TW202216779A - 治療性抗體類和彼等之用途 - Google Patents

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Abstract

本發明關於與B7-H4(B7同源性4，由基因VTCN1編碼)特異性結合之抗體類及與B7-H4及CD3(分化簇3)兩者特異性結合之雙特異性抗體類及彼等之多核苷酸及醫藥組成物和方法及用途。

Description

治療性抗體類和彼等之用途
本發明關於與B7-H4(B7同源性4)特異性結合之抗體、包含B7-H4抗體之組成物及彼等之方法及用途。本發明亦關於與B7-H4及CD3(分化簇3)特異性結合之雙特異性抗體、包含雙特異性B7-H4抗體之組成物及使用雙特異性B7-H4抗體治療與表現B7-H4之細胞相關聯之病況(例如癌症或自體免疫疾病)的方法。本發明亦提供用於生產及純化此類雙特異性抗體之方法及彼等於診斷及治療上之用途。
B7-H4(B7同源性4，由基因VTCN1編碼)亦稱為B7x、B7S1或VTCN1，其係第I型跨膜蛋白及B7家族蛋白之成員。B7-H4最早在超過十五年以前被識別(Sica GL, et al. Immunity. 2003；18: 849-861)。自那時起，發現B7-H4過度表現於乳癌及卵巢癌(Salceda S, et al., Exp Cell Res. 2005；306: 128-141)及許多其他癌細胞上。亦發現腫瘤內的B7-H4蛋白表現與較短預期壽命及疾病嚴重性相關(Podojil, J.R., Miller, S.D., Immunological Reviews 2017；276: 40-51)。雖然B7-H4係B7家族分子，但不與任何已知之B7家族受體即CTLA-4、ICOS、PD-1或CD28結合。識別B7-H4特異性受體之研究顯示此類受體係在活化T細胞上表現，且發現B7-H4融合蛋白與其在T細胞上之假定受體之結合顯著抑制T細胞增生及細胞介素(IL-2、IFN-γ及IL17)生產。(Podojil, J.R., Miller, S.D., Immunological Reviews 2017；276: 40-51)。 仍需要可特異性靶向且特異性結合乳癌細胞、卵巢癌細胞及其他類型癌細胞之分子及/或組成物。需要經改善之治療疑似罹患癌症之個體的方法。
本發明提供與B7-H4特異性結合之抗體及與B7-H4及CD3兩者特異性結合之雙特異性抗體(以下稱為「B7-H4xCD3雙特異性抗體」)。顯示一些在本文中揭示之抗體(包括雙特異性抗體)具有活體內預防及/或治療癌症之療效。 在一態樣中，本發明提供一種與B7-H4特異性結合之經單離之抗體，其包含(a)重鏈可變區(VH)之互補決定區(CDR) 1 (CDR1)、VH CDR2及VH CDR3，該VH具有選自由SEQ ID NO: 23、SEQ ID NO: 155、SEQ ID NO: 156、SEQ ID NO: 157、SEQ ID NO: 159、SEQ ID NO: 161、SEQ ID NO: 163、SEQ ID NO: 165、SEQ ID NO: 169、SEQ ID NO: 171、SEQ ID NO: 172、SEQ ID NO: 173、SEQ ID NO: 174、SEQ ID NO: 175及SEQ ID NO: 176所組成之群組的胺基酸序列；及(B)輕鏈可變區(VL)之互補決定區1 (CDR1)、VL CDR2及VL CDR3，該VL具有選自由SEQ ID NO: 27、SEQ ID NO: 139、SEQ ID NO: 141、SEQ ID NO: 167、SEQ ID NO: 168、SEQ ID NO: 169及SEQ ID NO: 170所組成之群組的胺基酸序列。 在一些實施態樣中，抗體係使(a) VH具有SEQ ID NO: 161之胺基酸序列；且VL具有SEQ ID NO: 167之胺基酸序列；(b) VH具有SEQ ID NO: 172之胺基酸序列；且VL具有SEQ ID NO: 139之胺基酸序列；(c) VH具有SEQ ID NO: 155之胺基酸序列；且VL具有SEQ ID NO: 139之胺基酸序列；(d) VH具有SEQ ID NO: 156之胺基酸序列；且VL具有SEQ ID NO: 139之胺基酸序列；(e) VH具有SEQ ID NO: 157之胺基酸序列；且VL具有SEQ ID NO: 141之胺基酸序列；(f) VH具有SEQ ID NO: 155之胺基酸序列；且VL具有SEQ ID NO: 141之胺基酸序列；(g) VH具有SEQ ID NO: 156之胺基酸序列；且VL具有SEQ ID NO: 141之胺基酸序列；(h) VH具有SEQ ID NO: 159之胺基酸序列；且VL具有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列；(i) VH具有SEQ ID NO: 161之胺基酸序列；且VL具有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列；(j) VH具有SEQ ID NO: 163之胺基酸序列；且VL具有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列；(k) VH具有SEQ ID NO: 165之胺基酸序列；且VL具有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列；(l) VH具有SEQ ID NO: 23之胺基酸序列；且VL具有SEQ ID NO: 167之胺基酸序列；(m) VH具有SEQ ID NO: 171之胺基酸序列；且VL具有SEQ ID NO: 141之胺基酸序列；(n) VH具有SEQ ID NO: 172之胺基酸序列；且VL具有SEQ ID NO: 141之胺基酸序列；(o) VH具有SEQ ID NO: 171之胺基酸序列；且VL具有SEQ ID NO: 139之胺基酸序列；(p) VH具有SEQ ID NO: 173之胺基酸序列；且VL具有SEQ ID NO: 139之胺基酸序列；(q) VH具有SEQ ID NO: 174之胺基酸序列；且VL具有SEQ ID NO: 139之胺基酸序列；(r) VH具有SEQ ID NO: 175之胺基酸序列；且VL具有SEQ ID NO: 139之胺基酸序列；(s) VH具有SEQ ID NO: 161之胺基酸序列；且VL具有SEQ ID NO: 168之胺基酸序列；(t) VH具有SEQ ID NO: 161之胺基酸序列；且VL具有SEQ ID NO: 169之胺基酸序列；(u) VH具有SEQ ID NO: 161之胺基酸序列；且VL具有SEQ ID NO: 170之胺基酸序列；或(v) VH具有SEQ ID NO: 172之胺基酸序列；且VL具有SEQ ID NO: 139之胺基酸序列。 在一些實施態樣中，抗體包含(a)具有SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的VH CDR2、具有SEQ ID NO: 160之胺基酸序列的VH CDR3、具有SEQ ID NO: 166之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO: 153之胺基酸序列的VL CDR3；(b)具有SEQ ID NO: 205之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的VH CDR2、具有SEQ ID NO: 160之胺基酸序列的VH CDR3、具有SEQ ID NO: 166之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO: 153之胺基酸序列的VL CDR3；(c)具有SEQ ID NO: 206之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO: 207之胺基酸序列的VH CDR2、具有SEQ ID NO: 160之胺基酸序列的VH CDR3、具有SEQ ID NO: 166之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO: 153之胺基酸序列的VL CDR3；(d)具有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的VH CDR2、具有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的VH CDR3、具有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO: 138之胺基酸序列的VL CDR3；(e)具有SEQ ID NO: 199之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的VH CDR2、具有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的VH CDR3、具有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO: 138之胺基酸序列的VL CDR3；(f)具有SEQ ID NO: 200之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO: 201之胺基酸序列的VH CDR2、具有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的VH CDR3、具有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO: 138之胺基酸序列的VL CDR3；(g)具有SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的VH CDR2、具有SEQ ID NO: 160之胺基酸序列的VH CDR3、具有SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO: 41之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO: 153之胺基酸序列的VL CDR3；(h)具有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的VH CDR1；具有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的VH CDR2、具有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的VH CDR3、具有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO: 138之胺基酸序列的VL CDR3；或(i)具有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO: 130之胺基酸序列的VH CDR2、具有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的VH CDR3、具有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO: 138之胺基酸序列的VL CDR3。 在一態樣中，本發明提供一種與B7-H4特異性結合之經單離之抗體，其包含具有SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的VH CDR2、具有SEQ ID NO: 160之胺基酸序列的VH CDR3、具有SEQ ID NO: 166之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO: 153之胺基酸序列的VL CDR3。 在一些實施態樣中，抗體包含(a)具有SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的VH；且具有SEQ ID NO: 167之胺基酸序列的VL；(b)具有SEQ ID NO: 172之胺基酸序列的VH；且具有SEQ ID NO: 139之胺基酸序列的VL；(c)具有SEQ ID NO: 155之胺基酸序列的VH；且具有SEQ ID NO: 139之胺基酸序列的VL；(d)具有SEQ ID NO: 156之胺基酸序列的VH；且具有SEQ ID NO: 139之胺基酸序列的VL；(e)具有SEQ ID NO: 157之胺基酸序列的VH；且具有SEQ ID NO: 141之胺基酸序列的VL；(f)具有SEQ ID NO: 155之胺基酸序列的VH；具有SEQ ID NO: 141之胺基酸序列的VL；(g)具有SEQ ID NO: 156之胺基酸序列的VH；且具有SEQ ID NO: 141之胺基酸序列的VL；(h)具有SEQ ID NO: 159之胺基酸序列的VH；且具有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的VL；(i)具有SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的VH；且具有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的VL；(j)具有SEQ ID NO: 163之胺基酸序列的VH；且具有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的VL；(k)具有SEQ ID NO: 165之胺基酸序列的VH；且具有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的VL；(l)具有SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的VH；且具有SEQ ID NO: 167之胺基酸序列的VL；(m)具有SEQ ID NO: 171之胺基酸序列的VH；且具有SEQ ID NO: 141之胺基酸序列的VL；(n)具有SEQ ID NO: 172之胺基酸序列的VH；且具有SEQ ID NO: 141之胺基酸序列的VL；(o)具有SEQ ID NO: 171之胺基酸序列的VH；且具有SEQ ID NO: 139之胺基酸序列的VL；(p)具有SEQ ID NO: 173之胺基酸序列的VH；且具有SEQ ID NO: 139之胺基酸序列的VL；(q)具有SEQ ID NO: 174之胺基酸序列的VH；且具有SEQ ID NO: 139之胺基酸序列的VL；(r)具有SEQ ID NO: 175之胺基酸序列的VH；且具有SEQ ID NO: 139之胺基酸序列的VL；(s)具有SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的VH；且具有SEQ ID NO: 168之胺基酸序列的VL；(t)具有SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的VH；且具有SEQ ID NO: 169之胺基酸序列的VL；(u)具有SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的VH；且具有SEQ ID NO: 170之胺基酸序列的VL；或(v)具有SEQ ID NO: 172之胺基酸序列的VH；且具有SEQ ID NO: 139之胺基酸序列的VL。 在一態樣中，本發明提供一種與B7-H4特異性結合之經單離之抗體，其包含具有SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO: 167之胺基酸序列的VL。 在一態樣中，本發明提供一種與B7-H4特異性結合之經單離之抗體，其包含具有SEQ ID NO: 172之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO: 139之胺基酸序列的VL。 在一些實施態樣中，抗體進一步包含恆定區。在一些實施態樣中，恆定區係IgG1或IgG2同型。在一些實施態樣中，抗體係人IgG2，其包含一或多個選自由A330S、P331S、D265A、C223E、P228E、L368E、C223R、E225R、P228R及K409R所組成之群組的取代，其中編號係根據人IgG2野生型及EU編號方案且如圖1所示。在一些實施態樣中，抗體包含取代C223E、P228E及L368E。 在一態樣中，本發明提供一種與B7-H4特異性結合之經單離之抗體，其包含具有SEQ ID NO: 190之胺基酸序列的重鏈及具有SEQ ID NO: 191之胺基酸序列的輕鏈。 在一態樣中，本發明提供一種與B7-H4特異性結合之經單離之抗體，其包含具有SEQ ID NO: 186之胺基酸序列的重鏈及具有SEQ ID NO: 187之胺基酸序列的輕鏈。 在一些實施態樣中，本發明提供一種與B7-H4特異性結合之經單離之抗體，其包含重鏈及輕鏈，該重鏈包含由ATCC寄存編號PTA-126779寄存之多核苷酸的開讀框(ORF)編碼之全長多肽的胺基酸序列，且該輕鏈包含由ATCC寄存編號PTA-126781寄存之多核苷酸的開讀框(ORF)編碼之全長多肽的胺基酸序列。 在一些實施態樣中，VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3之各者係根據CDR之Kabat定義、Chothia定義、AbM定義或接觸定義來定義。 在一態樣中，本發明提供一種與B7-H4特異性結合之經單離之第一抗體，其與第二抗體競爭與B7-H4之結合，該第二抗體包含(a)具有SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的VL；(b)具有SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的VL；(c)具有SEQ ID NO: 39之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO: 43之胺基酸序列的VL；(d)具有SEQ ID NO: 46之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO: 49之胺基酸序列的VL；(e)具有SEQ ID NO: 52之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO: 54之胺基酸序列的VL；(f)具有SEQ ID NO: 57之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO: 60之胺基酸序列的VL；(g)具有SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO: 19之胺基酸序列的VL；(h)具有SEQ ID NO: 64之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO: 67之胺基酸序列的VL；(i)具有SEQ ID NO: 69之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO: 70之胺基酸序列的VL；(j)具有SEQ ID NO: 74之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO: 77之胺基酸序列的VL；(k)具有SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO: 84之胺基酸序列的VL；(l)具有SEQ ID NO: 87之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO: 90之胺基酸序列的VL；(m)具有SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的VL；(n)具有SEQ ID NO: 94之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO: 96之胺基酸序列的VL；(o)具有SEQ ID NO: 100之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO: 77之胺基酸序列的VL；或(p)具有SEQ ID NO: 104之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO: 67之胺基酸序列的VL；其中第一抗體對人B7-H4之K D為介於約1微莫耳與0.1奈莫耳之間。在一些實施態樣中，第一抗體及第二抗體各包含全長IgG1恆定區。在一些實施態樣中，第一抗體及第二抗體皆為F(ab’) 2片段抗體。 在另一態樣中，本發明提供一種與B7-H4特異性結合之經單離之抗體，其中抗體與人B7-H4之表位結合，該表位包含選自由具有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之B7-H4胞外結構域之L44、K45、E46、G47、V48、L49、G50、L51、E64、D66、M68、T99及K101所組成之群組的至少二個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個或至少十二個胺基酸殘基。在一些實施態樣中，表位包含選自由L44、K45、E46、G47、V48、L49、G50及L51所組成之群組的至少一個、至少二個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個胺基酸殘基及選自由E64、D66、M68、T99及K101所組成之群組的至少一個、至少二個、至少三個或至少四個胺基酸殘基。在一些實施態樣中，表位包含下列胺基酸殘基或由下列胺基酸殘基組成：L44、K45、E46、G47、V48、L49、G50、L51、E64、D66、M68、T99及K101。 在另一態樣中，本發明提供一種與B7-H4特異性結合之經單離之抗體，其中抗體與人B7-H4之表位結合，該表位包含選自由具有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之B7-H4胞外結構域之V129、Y131、N132、S134、S135、E136、L138、V189、I191、V212、E214、S215、E216及I217所組成之群組的至少二個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個或至少十三個胺基酸殘基。在一些實施態樣中，表位包含選自由V129、Y131、N132、S134、S135、E136及L138所組成之群組的至少一個、至少二個、至少三個、至少四個、至少五個或至少六個胺基酸殘基及來自由V189、I191、V212、E214、S215、E216及I217所組成之群組的至少一個、至少二個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個胺基酸殘基。在一些實施態樣中，表位包含下列胺基酸殘基或由下列胺基酸殘基組成：V129、Y131、N132、S134、S135、E136、L138、V189、I191、V212、E214、S215、E216及I217。 在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含治療有效量的本發明之B7-H4抗體或其抗原結合片段及醫藥上可接受之載劑。 在另一態樣中，本發明提供一種經單離之多核苷酸，其編碼本發明之B7-H4抗體。 在另一態樣中，本發明提供一種經單離之多核苷酸，其編碼(i)本發明之B7-H4抗體的重鏈可變區或(ii)本發明之任一B7-H4抗體的輕鏈可變區。 在另一態樣中，本發明提供一種經單離之多核苷酸，其編碼(i)本發明之B7-H4抗體的重鏈或(ii)本發明之任一B7-H4抗體的輕鏈。 在另一態樣中，本發明提供一種載體，其包含本發明之任一多核苷酸。 在另一態樣中，本發明提供一種經單離之宿主細胞，其重組生產本發明之抗體。 在另一態樣中，本發明提供一種生產本發明之B7-H4抗體之方法，其包含在導致抗體生產之條件下培養本發明之宿主細胞及自宿主細胞或培養單離抗體。 在另一態樣中，本發明提供一種治療個體的與表現B7-H4之細胞相關聯的病況之方法，該方法包含向需要治療之個體投予有效量的本發明之醫藥組成物。在一些實施態樣中，病況係癌症。在一些實施態樣中，癌症係乳癌、卵巢癌、膀胱癌、子宮之癌症或膽管之癌症。 在另一態樣中，本發明提供一種抑制個體的腫瘤生長或進展之方法，該個體具有表現B7-H4之惡性細胞，該方法包含向有彼之需要之個體投予有效量的本發明之醫藥組成物。 在另一態樣中，本發明提供一種抑制個體的表現B7-H4之惡性細胞轉移之方法，該方法包含向有彼之需要之個體投予有效量的本發明之醫藥組成物。 在另一態樣中，本發明提供一種誘導個體的腫瘤消退之方法，該個體具有表現B7-H4之惡性細胞，該方法包含向有彼之需要之個體投予有效量的本發明之醫藥組成物。 在另一態樣中，本發明提供一種與B7-H4及CD3兩者特異性結合之雙特異性抗體，其包含第一重鏈及第一輕鏈和第二重鏈及第二輕鏈，其中第一重鏈及第一輕鏈形成第一臂，該第一臂包含與B7-H4結合之第一抗原結合結構域，且第二重鏈及第二輕鏈形成第二臂，該第二臂包含與CD3結合之第二抗原結合結構域，其中(a)第一重鏈包含具有SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的VH CDR2及具有SEQ ID NO: 160之胺基酸序列的VH CDR3且第一輕鏈包含具有SEQ ID NO: 166之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO: 153之胺基酸序列的VL CDR3；(b)第一重鏈包含具有SEQ ID NO: 205之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的VH CDR2及具有SEQ ID NO: 160之胺基酸序列的VH CDR3且第一輕鏈包含具有SEQ ID NO: 166之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO: 153之胺基酸序列的VL CDR3；(c)第一重鏈包含具有SEQ ID NO: 206之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO: 207之胺基酸序列的VH CDR2及具有SEQ ID NO: 160之胺基酸序列的VH CDR3且第一輕鏈包含具有SEQ ID NO: 166之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO: 153之胺基酸序列的VL CDR3；(d)第一重鏈包含具有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的VH CDR2及具有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的VH CDR3且第一輕鏈包含具有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO: 138之胺基酸序列的VL CDR3；(e)第一重鏈包含具有SEQ ID NO: 200之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO: 201之胺基酸序列的VH CDR2及具有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的VH CDR3且第一輕鏈包含具有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO: 138之胺基酸序列的VL CDR3；(f)第一重鏈包含具有SEQ ID NO: 199之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的VH CDR2及具有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的VH CDR3且第一輕鏈包含具有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO: 138之胺基酸序列的VL CDR3；(g)第一重鏈包含具有SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的VH CDR2及具有SEQ ID NO: 160之胺基酸序列的VH CDR3且第一輕鏈包含具有SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO: 41之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO: 153之胺基酸序列的VL CDR3；(h)第一重鏈包含具有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的VH CDR2及具有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的VH CDR3且第一輕鏈包含具有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO: 138之胺基酸序列的VL CDR3；或(i)第一重鏈包含具有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO: 130之胺基酸序列的VH CDR2及具有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的VH CDR3且第一輕鏈包含具有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO: 138之胺基酸序列的VL CDR3。 在雙特異性抗體之一些實施態樣中，(a)第一重鏈包含具有SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的VH且第一輕鏈包含具有SEQ ID NO: 167之胺基酸序列的VL；(b)第一重鏈包含具有SEQ ID NO: 172之胺基酸序列的VH且第一輕鏈包含具有SEQ ID NO: 139之胺基酸序列的VL；(c)第一重鏈包含具有SEQ ID NO: 155之胺基酸序列的VH且第一輕鏈包含具有SEQ ID NO: 139之胺基酸序列的VL；(d)第一重鏈包含具有SEQ ID NO: 156之胺基酸序列的VH且第一輕鏈包含具有SEQ ID NO: 139之胺基酸序列的VL；(e)第一重鏈包含具有SEQ ID NO: 157之胺基酸序列的VH且第一輕鏈包含具有SEQ ID NO: 141之胺基酸序列的VL；(f)第一重鏈包含具有SEQ ID NO: 155之胺基酸序列的VH且第一輕鏈包含具有SEQ ID NO: 141之胺基酸序列的VL；(g)第一重鏈包含具有SEQ ID NO: 156之胺基酸序列的VH且第一輕鏈包含具有SEQ ID NO: 141之胺基酸序列的VL；(h)第一重鏈包含具有SEQ ID NO: 159之胺基酸序列的VH且第一輕鏈包含具有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的VL；(i)第一重鏈包含具有SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的VH且第一輕鏈包含具有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的VL；(j)第一重鏈包含具有SEQ ID NO: 163之胺基酸序列的VH且第一輕鏈包含具有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的VL；(k)第一重鏈包含具有SEQ ID NO: 165之胺基酸序列的VH且第一輕鏈包含具有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的VL；(l)第一重鏈包含具有SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的VH且第一輕鏈包含具有SEQ ID NO: 167之胺基酸序列的VL；(m)第一重鏈包含具有SEQ ID NO: 171之胺基酸序列的VH且第一輕鏈包含具有SEQ ID NO: 141之胺基酸序列的VL；(n)第一重鏈包含具有SEQ ID NO: 172之胺基酸序列的VH且第一輕鏈包含具有SEQ ID NO: 141之胺基酸序列的VL；(o)第一重鏈包含具有SEQ ID NO: 171之胺基酸序列的VH且第一輕鏈包含具有SEQ ID NO: 139之胺基酸序列的VL；(p)第一重鏈包含具有SEQ ID NO: 173之胺基酸序列的VH且第一輕鏈包含具有SEQ ID NO: 139之胺基酸序列的VL；(q)第一重鏈包含具有SEQ ID NO: 174之胺基酸序列的VH且第一輕鏈包含具有SEQ ID NO: 139之胺基酸序列的VL；(r)第一重鏈包含具有SEQ ID NO: 175之胺基酸序列的VH且第一輕鏈包含具有SEQ ID NO: 139之胺基酸序列的VL；(s)第一重鏈包含具有SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的VH且第一輕鏈包含具有SEQ ID NO: 168之胺基酸序列的VL；(t)第一重鏈包含具有SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的VH且第一輕鏈包含具有SEQ ID NO: 169之胺基酸序列的VL；(u)第一重鏈包含具有SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的VH且第一輕鏈包含具有SEQ ID NO: 170之胺基酸序列的VL；或(v)第一重鏈包含具有SEQ ID NO: 172之胺基酸序列的VH且第一輕鏈包含具有SEQ ID NO: 139之胺基酸序列的VL。 在雙特異性抗體之一些實施態樣中，(a)第二重鏈包含具有SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO: 105之胺基酸序列的VH CDR2、具有SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的VH CDR3且第二輕鏈包含具有SEQ ID NO: 107之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO: 33之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO: 34之胺基酸序列的VL CDR3；(b)第二重鏈包含具有SEQ ID NO: 202之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO: 105之胺基酸序列的VH CDR2、具有SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的VH CDR3且第二輕鏈包含具有SEQ ID NO: 107之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO: 33之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO: 34之胺基酸序列的VL CDR3；(c)第二重鏈包含具有SEQ ID NO: 203之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO: 204之胺基酸序列的VH CDR2、具有SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的VH CDR3且第二輕鏈包含具有SEQ ID NO: 107之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO: 33之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO: 34之胺基酸序列的VL CDR3；(d)第二重鏈包含具有SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO: 105之胺基酸序列的VH CDR2、具有SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的VH CDR3且第二輕鏈包含具有SEQ ID NO: 107之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO: 33之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO: 116之胺基酸序列的VL CDR3；(e)第二重鏈包含具有SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO: 109之胺基酸序列的VH CDR2、具有SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的VH CDR3且第二輕鏈包含具有SEQ ID NO: 111之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO: 112之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO: 34之胺基酸序列的VL CDR3；或(f)第二重鏈包含具有SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的VH CDR2、具有SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的VH CDR3且第二輕鏈包含具有SEQ ID NO: 32之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO: 33之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO: 34之胺基酸序列的VL CDR3。 在雙特異性抗體之一些實施態樣中，(a)第二重鏈包含具有SEQ ID NO: 106之胺基酸序列的VH且第二輕鏈包含具有SEQ ID NO: 108之胺基酸序列的VL；(b)第二重鏈包含具有SEQ ID NO: 115之胺基酸序列的VH且第二輕鏈包含具有SEQ ID NO: 117之胺基酸序列的VL；(c)第二重鏈包含具有SEQ ID NO: 110之胺基酸序列的VH且第二輕鏈包含具有SEQ ID NO: 113之胺基酸序列的VL；或(d)第二重鏈包含具有SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的VH且第二輕鏈包含具有SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的VL。 在雙特異性抗體之一些實施態樣中，(a)第一重鏈包含具有SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的VH CDR2、具有SEQ ID NO: 160之胺基酸序列的VH CDR3且第一輕鏈包含具有SEQ ID NO: 166之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO: 153之胺基酸序列的VL CDR3；且(b)第二重鏈包含具有SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO: 105之胺基酸序列的VH CDR2、具有SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的VH CDR3且第二輕鏈包含具有SEQ ID NO: 107之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO: 33之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO: 34之胺基酸序列的VL CDR3。 在雙特異性抗體之一些實施態樣中，(a)第一重鏈包含具有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的VH CDR2、具有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的VH CDR3且第一輕鏈包含具有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO: 138之胺基酸序列的VL CDR3；且(b)第二重鏈包含具有SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO: 105之胺基酸序列的VH CDR2、具有SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的VH CDR3且第二輕鏈包含具有SEQ ID NO: 107之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO: 33之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO: 34之胺基酸序列的VL CDR3。 在雙特異性抗體之一些實施態樣中，(a)第一重鏈包含具有SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的VH且第一輕鏈包含具有SEQ ID NO: 167之胺基酸序列的VL；且(b)第二重鏈包含具有SEQ ID NO: 106之胺基酸序列的VH且第二輕鏈包含具有SEQ ID NO: 108之胺基酸序列的VL。 在雙特異性抗體之一些實施態樣中，(a)第一重鏈包含具有SEQ ID NO: 172之胺基酸序列的VH且第一輕鏈包含具有SEQ ID NO: 139之胺基酸序列的VL；且(b)第二重鏈包含具有SEQ ID NO: 106之胺基酸序列的VH且第二輕鏈包含具有SEQ ID NO: 108之胺基酸序列的VL。 在一些實施態樣中，雙特異性抗體進一步包含恆定區。在一些實施態樣中，恆定區係IgG1。在一些實施態樣中，恆定區係人IgG2，其包含一或多個選自由A330S、P331S、D265A、C223E、P228E、L368E、C223R、E225R、P228R及K409R所組成之群組的取代，其中編號係根據人IgG2野生型及EU編號方案且如圖1所示。 在雙特異性抗體之一些實施態樣中，第一臂進一步包含具有取代D265A、C223E、P228E及L368E之hIgG2ΔA恆定區的恆定區，第二臂進一步包含具有取代D265A、C223R、E225R、P228R及K409R之人IgG2ΔA恆定區，其中編號係根據人野生型IgG2及EU編號方案且如圖1所示。 在一態樣中，本發明提供與B7-H4及CD3兩者特異性結合之雙特異性抗體，其包含第一重鏈及第一輕鏈和第二重鏈及第二輕鏈，其中第一重鏈及第一輕鏈形成第一抗體臂，該第一抗體臂包含與B7-H4結合之第一抗原結合結構域，且第二重鏈及第二輕鏈形成與CD3結合之第二抗原結合結構域，其中(a)第一重鏈具有SEQ ID NO: 190之胺基酸序列，且第一輕鏈具有SEQ ID NO: 191之胺基酸序列；且(b)第二重鏈具有SEQ ID NO: 188之胺基酸序列，且第二輕鏈具有189之胺基酸序列。 在另一態樣中，本發明提供一種與B7-H4及CD3兩者特異性結合之雙特異性抗體，其包含第一重鏈及第一輕鏈和第二重鏈及第二輕鏈，其中第一重鏈及第一輕鏈形成第一抗體臂，該第一抗體臂包含與B7-H4結合之第一抗原結合結構域，且第二重鏈及第二輕鏈形成與CD3結合之第二抗原結合結構域，其中(a)第一重鏈具有SEQ ID NO: 186之胺基酸序列，且第一輕鏈具有SEQ ID NO: 187之胺基酸序列；且(b)第二重鏈具有SEQ ID NO: 188之胺基酸序列，且第二輕鏈具有189之胺基酸序列。 在另一態樣中，本發明提供一種與B7-H4及CD3特異性結合之雙特異性抗體，其包含第一重鏈及第一輕鏈和第二重鏈及第二輕鏈，其中第一重鏈及第一輕鏈形成第一抗體臂，該第一抗體臂包含與B7-H4結合之第一抗原結合結構域，且第二重鏈及第二輕鏈形成與CD3結合之第二抗原結合結構域，其中(a)第一重鏈包含由ATCC寄存編號PTA-126779寄存之開讀框(ORF)編碼之全長多肽的胺基酸序列，且第一輕鏈包含由ATCC寄存編號PTA-126781寄存之開讀框(ORF)編碼之全長多肽的胺基酸序列；且(b)第二重鏈包含由ATCC寄存編號PTA-126780之開讀框(ORF)編碼之全長多肽的胺基酸序列，且第二輕鏈包含由ATCC寄存編號PTA-126782之開讀框(ORF)編碼之全長多肽的胺基酸序列。 在另一態樣中，本發明提供一種與B7-H4及CD3兩者特異性結合之雙特異性抗體，其中抗體與人B7-H4之表位結合，該表位包含來自由SEQ ID NO: 1之B7-H4胺基酸序列之L44、K45、E46、G47、V48、L49、G50、L51、S63、E64、D66、M68、T99及K101所組成之群組的至少二個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個或至少十三個胺基酸殘基。在一些實施態樣中，表位包含來自由L44、K45、E46、G47、V48、L49、G50及L51所組成之群組的至少一個、至少二個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個胺基酸殘基及來自由S63、E64、D66、M68、T99及K101所組成之群組的至少一個、至少二個、至少三個、至少四個或至少五個胺基酸殘基。在一些實施態樣中，表位包含下列胺基酸殘基或由下列胺基酸殘基組成：L44、K45、E46、G47、V48、L49、G50、L51、S63、E64、D66、M68、T99及K101。 在另一態樣中，本發明提供一種與B7-H4及CD3兩者特異性結合之雙特異性抗體，其中抗體與人B7-H4之表位結合，該表位包含來自由SEQ ID NO: 1之B7-H4胺基酸序列之V129、Y131、N132、S134、S135、E136、L138、V189、I191、V212、E214、S215、E216及I217所組成之群組的至少二個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個或至少十三個胺基酸殘基。在一些實施態樣中，表位包含來自由V129、Y131、N132、S134、S135、E136及L138所組成之群組的至少一個、至少二個、至少三個、至少四個、至少五個或至少六個胺基酸殘基及來自由V189、I191、V212、E214、S215、E216及I217所組成之群組的至少一個、至少二個、至少三個、至少四個、至少五個或至少六個胺基酸殘基。在一些實施態樣中，表位包含下列胺基酸殘基或由下列胺基酸殘基組成：V129、Y131、N132、S134、S135、E136、L138、V189、I191、V212、E214、S215、E216及I217。 在另一態樣中，本發明提供一種多核苷酸，其編碼本發明之雙特異性抗體。 在另一態樣中，本發明提供一種多核苷酸，其編碼(i)本發明之雙特異性抗體的重鏈或(ii)本發明之雙特異性抗體的輕鏈。 在另一態樣中，本發明提供一種載體，其包含本發明之多核苷酸。 在另一態樣中，本發明提供一種宿主細胞，其包含在本文中揭示之多核苷酸或在本文中揭示之載體。 在另一態樣中，本發明提供一種在本文中揭示之雙特異性抗體，其係作為藥物使用。在一些實施態樣中，藥物可用於治療癌症。 在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體的癌症之方法，其包含向該個體投予在本文中揭示之雙特異性抗體。 在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含在本文中揭示之雙特異性抗體。 在另一態樣中，本發明提供一種治療個體的與表現B7-H4之惡性細胞相關聯的病況之方法，該方法包含向需要治療之個體投予治療有效量的在本文中揭示之醫藥組成物。 在另一態樣中，本發明提供在本文中揭示之B7-H4抗體、雙特異性抗體、醫藥組成物、多核苷酸、載體或宿主細胞，其係作為藥物使用。 在另一態樣中，本發明提供在本文中揭示之B7-H4抗體、雙特異性抗體、醫藥組成物、多核苷酸、載體或宿主細胞於製造藥物之用途。 在一些實施態樣中，病況係癌症。在一些實施態樣中，癌症係乳癌、卵巢癌、子宮之癌症、膀胱癌或膽管之癌症。在一些實施態樣中，方法或用途可進一步包含投予有效量的第二治療劑。在一些實施態樣中，第二治療劑係抗PD-1或抗PD-L1抗體或帕博西尼(palbociclib)。在一些實施態樣中，抗PD-1抗體係RN888。 在另一態樣中，本發明提供一種抑制個體的腫瘤生長或進展之方法，該個體具有表現B7-H4之惡性細胞，該方法包含向有彼之需要之個體投予治療有效量的在本文中揭示之醫藥組成物。 在另一態樣中，本發明提供在本文中揭示之B7-H4抗體、雙特異性抗體、醫藥組成物、多核苷酸、載體或宿主細胞，其用於抑制具有表現B7-H4之惡性細胞之個體的腫瘤生長或進展。 在另一態樣中，本發明提供在本文中揭示之B7-H4抗體、雙特異性抗體、醫藥組成物、多核苷酸、載體或宿主細胞於製造用於抑制具有表現B7-H4之惡性細胞之個體的腫瘤生長或進展之藥物的用途。 在一些實施態樣中，方法或用途可進一步包含投予有效量的第二治療劑。在一些實施態樣中，第二治療劑係抗PD-1或抗PD-L1抗體或帕博西尼(palbociclib)。在一些實施態樣中，抗PD-1抗體係RN888。 在另一態樣中，本發明提供一種誘導個體的腫瘤消退之方法，該個體具有表現B7-H4之惡性細胞，該方法包含向有彼之需要之個體投予有效量的在本文中揭示之醫藥組成物。 在另一態樣中，本發明提供在本文中揭示之B7-H4抗體、雙特異性抗體、醫藥組成物、多核苷酸、載體或宿主細胞，其用於誘導具有表現B7-H4之惡性細胞之個體的腫瘤消退。 在另一態樣中，本發明提供在本文中揭示之B7-H4抗體、醫藥組成物、多核苷酸、載體或宿主細胞於製造用於誘導具有表現B7-H4之惡性細胞之個體的腫瘤消退之藥物的用途。 在一些實施態樣中，方法或用途可進一步包含投予有效量的第二治療劑。在一些實施態樣中，第二治療劑係抗PD-1或抗PD-L1抗體或帕博西尼(palbociclib)。在一些實施態樣中，抗PD-1抗體係RN888。 在一些實施態樣中，本發明之抗體或雙特異性抗體顯示在增加B7-H4受體密度水準存在下較低的EC50值。較佳地，EC50值係介於0.0001nM與100nM之間、介於0.0001nM與10nM、0.0001nM與1nm、0.0001nM與0.1nm之間、介於0.0001nM與0.0010nM之間、介於0.001nM與100nM、0.01nM與100nM、0.1nM與100nM之間、介於0.001nM與10nM之間、介於0.001nM與1nM之間、介於0.01nM與1nM之間或介於0.001nM與0.1nM之間。較佳地，EC50值係小於10nM、小於1nM、小於0.5nM、小於0.1nM、小於0.01nM或小於0.001nm。 在一些實施態樣中，本發明之抗體或雙特異性抗體能夠活化溶細胞性T細胞反應。
本發明揭示與B7-H4特異性結合之抗體包括與B7-H4及CD3特異性結合之雙特異性抗體(「B7-H4xCD3雙特異性抗體」)、製造此類抗體之方法及使用此類抗體以包括抑制腫瘤進展及治療及/或預防癌症之方法。 一般技術 除非另外說明，本發明之實施將採用分子生物學(包括重組技術)、微生物學、細胞生物學、生物化學及免疫學之習用技術，這些技術係該領域之習知技藝。該等技術係於文獻中充分解釋，諸如Molecular Cloning: A Laboratory Manual, second edition (Sambrook et al., 1989) Cold Spring Harbor Press；Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait, ed., 1984)；Methods in Molecular Biology, Humana Press；Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Cellis, ed., 1998) Academic Press；Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed., 1987)；Introduction to Cell and Tissue Culture (J.P. Mather and P.E. Roberts, 1998) Plenum Press；Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J.B. Griffiths, and D.G. Newell, eds., 1993-1998) J. Wiley and Sons；Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.)；Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds.)；Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Miller and M.P. Calos, eds., 1987)；Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel et al., eds., 1987)；PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis et al., eds., 1994)；Current Protocols in Immunology (J.E. Coligan et al., eds., 1991)；Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999)；Immunobiology (C.A. Janeway and P. Travers, 1997)；Antibodies (P. Finch, 1997)；Antibodies: a practical approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989)；Monoclonal antibodies: a practical approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000)；Using antibodies: a laboratory manual (E. Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999)；The Antibodies (M. Zanetti and J.D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995)。 定義 「抗體」係免疫球蛋白分子，其可經由位於該免疫球蛋白分子之可變區的至少一個抗原辨識部位特異性地與目標諸如碳水化合物、多核苷酸、脂肪、多肽等結合。此處所使用之該用語不僅包含完整多株或單株抗體，但亦包含其抗原結合片段諸如例如Fab、Fab’、F(ab’) 2、Fv、單鏈抗體(ScFv)、結構域抗體(包括例如鯊魚及駱駝抗體)、包含抗體之融合蛋白(包括例如但不限於嵌合抗原受體(CAR)或抗體-細胞介素融合蛋白)及任何其他包含抗原辨識部位之免疫球蛋白分子之經修飾之組態。抗體包括任何類型之抗體，諸如IgG、IgA或IgM(或彼等之亞型)，且抗體不需要是任何特定類型。根據免疫球蛋白之重鏈的恆定區之抗體胺基酸序列，其可被分成不同類型。有五種主要的免疫球蛋白類型：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，其中某些類型可進一步分成亞型(同型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。對應不同免疫球蛋白類型之重鏈恆定區分別被稱為α、δ、ε、γ和μ。不同類型之免疫球蛋白的次單位結構及三維組態係廣為周知。 「經單離之抗體」係指實質上不含其他蛋白及細胞性材料之抗體。 如本文中所使用之抗體之用語「抗原結合片段」或「抗原結合部分」係指完整抗體之一或多個保留與給定抗原(例如B7-H4或CD3)特異性結合之能力的片段。抗體之抗原結合功能可藉由完整抗體之片段實現。抗體之用語「抗原結合片段」所涵蓋之結合片段之實例包括但不限於Fab、Fab’、F(ab’) 2、由VH及CH1結構域組成之Fd片段、由抗體單臂之VL及VH結構域組成之Fv片段、單一結構域抗體(dAb)片段(Ward et aI., Nature 341 : 544-546, 1989)及經單離之互補決定區(CDR)。 與目標(例如B7-H4蛋白或CD3蛋白)「優先結合」或「特異性結合」(在此處可互換使用)之抗體、抗體共軛體或多肽係該領域理解清楚之用語，測定該等特異性或優先結合之方法亦為該領域所廣為周知。若分子與特定細胞或物質反應或連結相較於其與替代性細胞或物質結合更頻繁、更快速、更長持續時間及/或更高親和力，則該分子被稱為展現「特異性結合」或「優先結合」。若抗體與目標之結合相較於其結合其他物質之親和力更高、親合力(avidity)更高、更快速及/或持續時間更長，則該抗體與該目標「特異性結合」或「優先結合」。舉例來說，與B7-H4表位或CD3表位特異性或優先結合之抗體係相較於其結合其他B7-H4表位、非B7-H4表位、CD3表位或非CD3表位以更高親和力、親合力、更快速及/或更長持續時間與此表位結合之抗體。藉由閱讀此定義亦可了解，舉例來說，與第一目標特異性或優先結合之抗體(或部分或表位)可能與第二目標或不與第二目標特異性或優先結合。因此，「特異性結合」或「優先結合」不一定需要(雖然可包括)排他性結合。一般來說(但不必然)，所謂的結合係指優先結合。 抗體之「可變區」係指抗體輕鏈之可變區或抗體重鏈之可變區(不論單獨或組合指稱)。如該領域所知，重鏈及輕鏈之可變區各由四個架構區(FR)及連接該四個架構區之三個互補決定區(CDR)組成，CDR亦稱為超變異區。各鏈中之CDR藉由FR被拉近，且與另一鏈之CDR形成抗體之抗原結合部位。有至少兩種用於判定CDR的技術：(1)基於跨種序列變異性之方法(即Kabat et al. Sequences of Proteins of Immunological Interest, (5th ed., 1991, National Institutes of Health, Bethesda MD))；及(2)基於抗原-抗體複合體之結晶學研究之方法(Al-lazikani et al., 1997, J. Molec. Biol. 273: 927-948)。此處所使用之CDR係指以任一方法或兩種方法之組合所定義之CDR。 可變結構域之「CDR」係在可變區內根據Kabat、Chothia、Kabat及Chothia兩者之累積、AbM、接觸定義及/或構形定義或該領域廣為周知之任何CDR測定方法識別之胺基酸殘基。抗體CDR可被識別為最初由Kabat et al.所定義之超變異區。見例如Kabat et al., 1992, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, NIH, Washington D.C.。CDR之位置亦可識別為最初由Chothia及其他人所描述之結構性圈環結構。見例如Chothia et al., Nature 342: 877-883, 1989。其他CDR識別方法包括「AbM定義」，其係Kabat及Chothia之折衷且係使用Oxford Molecular之AbM抗體建模軟體(現為Accelrys®)衍生，或如MacCallum et aI., J. Mol. BioI. 262: 732-745, 1996所示之基於抗原接觸觀察之CDR的「接觸定義」。在此處稱為CDR之「構形定義」之另一方法中，CDR之位置可能被識別為對抗原結合造成焓貢獻之殘基。見例如Makabe et al., Journal of Biological Chemistry, 283: 1156-1166, 2008。其他CDR邊界定義可能仍不嚴格遵守上述方法中之一者，但將與至少部分之Kabat CDR重疊，不過有鑑於特定殘基或殘基群或甚至整個CDR不顯著影響抗原結合之預測或實驗結果，可將它們縮短或延長。如本文中所使用之CDR可指由該領域已知之任何方法(包括方法之組合)定義之CDR。本文所使用之方法可利用根據這些方法中任一者所定義之CDR。以含有超過一個CDR之任何給定實施態樣而言，該等CDR可根據Kabat、Chothia、延伸、AbM、接觸及/或構形定義中任一者定義。 如本文中所使用之「單株抗體」係指自實質上同源之抗體族群獲得之抗體，即除了可少量存在之可能天然存在之突變以外，組成該族群之個別抗體係相同的。單株抗體具高度特異性，其以單一抗原部位為目標。另外，和通常包括針對不同決定簇(表位)之不同抗體的多株抗體製劑不同的是，各單株抗體係以抗原上之單一決定簇為目標。修飾語「單株」表示抗體係自實質上同源之抗體族群獲得之特徵，不應被視為需要藉由任何特定之方法產製該抗體。舉例來說，本發明所使用之單株抗體可藉由首先由Kohler and Milstein, Nature 256: 495, 1975所描述之融合瘤方法製造，或可藉由重組DNA方法諸如美國專利第4,816,567號所述者製造。單株抗體亦可自使用例如McCafferty et al., Nature 348: 552-554, 1990所述之技術產製之噬菌體庫單離。 如本文中所使用之「人化」抗體係指非人(例如鼠)抗體之形式，其為含有衍生自非人免疫球蛋白之最少序列之嵌合性免疫球蛋白、免疫球蛋白鏈或彼等之片段(諸如Fv、Fab、Fab’、F(ab’) 2或抗體之其他抗原結合子序列)。較佳地，人化抗體係其中來自接受者之互補決定區(CDR)的殘基經來自諸如小鼠、大鼠或兔之非人物種(供體抗體)之CDR的殘基置換而具有所欲特異性、親和力及能力之人免疫球蛋白(接受者抗體)。在一些情況中，人免疫球蛋白之Fv架構區(FR)殘基係經對應之非人殘基置換。另外，人化抗體可包含不見於接受者抗體或不見於經導入之CDR或架構序列中但被包括以進一步改善及最佳化抗體表現之殘基。整體而言，人化抗體將包含實質上所有至少一個且通常兩個可變結構域，其中所有或實質上所有CDR區對應非人免疫球蛋白之CDR區且所有或實質上所有FR區係人免疫球蛋白共通序列之FR區。人化抗體亦將理想地包含至少部分之免疫球蛋白恆定區或恆定結構域(Fc)，通常為人免疫球蛋白之恆定區或恆定結構域。較佳為具有如WO 99/58572所述修飾之Fc區的抗體。其他形式之人化抗體具有一或多個相對於原始抗體經改變之CDR(CDR L1、CDR L2、CDR L3、CDR H1、CDR H2或CDR H3)，該等CDR亦被稱為一或多個「衍生自」原始抗體之一或多個CDR之CDR。 如本文中所使用之「人抗體」係指抗體所具有的胺基酸序列對應由人生產之抗體的胺基酸序列及/或其係使用所屬技術領域中具有通常知識者已知或本文所揭示之用於製造人抗體之任何技術所製造之抗體。此定義之人抗體包括包含至少一個人重鏈多肽或至少一個人輕鏈多肽之抗體。一個此類實例係包含鼠輕鏈及人重鏈多肽之抗體。人抗體可使用該領域已知之各種技術生產。在一實施態樣中，人抗體係選自噬菌體庫，其中該噬菌體庫表現人抗體(Vaughan et al., Nature Biotechnology, 14: 309-314, 1996；Sheets et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 95: 6157-6162, 1998；Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227: 381, 1991；Marks et al., J. Mol. Biol., 222: 581, 1991)。人抗體亦可藉由免疫接種內源性基因座經基因轉殖導入之人免疫球蛋白基因座所代替之動物來製造，例如其內源性免疫球蛋白基因經部分或完全失活之小鼠。此方法係描述於美國專利第5,545,807、5,545,806、5,569,825、5,625,126、5,633,425及5,661,016號。替代地，人抗體可藉由使生產針對目標抗原之抗體的人B淋巴細胞永生化來製備(此類B淋巴細胞可自個體收集或自cDNA之單細胞選殖收集或可在活體外免疫)。見例如Cole et al. Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77, 1985；Boerner et al., J. Immunol., 147 (1): 86-95, 1991及美國專利第5,750,373號。 用語「嵌合抗體」係指其中可變區序列衍生自一物種且恆定區序列衍生自另一物種之抗體，諸如其中可變區序列衍生自小鼠抗體且恆定區序列衍生自人抗體之抗體。 用語「B7-H4」當作為名詞使用且單獨存在時，係指由基因VTCN1編碼之任何形式的B7同源性4蛋白及其保留B7同源性4蛋白之至少部分活性的變體。一個例示性人B7-H4序列係以UniProt識別符Q7Z7D3-1提供。所展示之Q7Z7D3-1序列進一步處理為成熟形式。 用語「B7-H4抗體」係指與B7-H4特異性結合之抗體。 用語「多肽」、「寡肽」、「肽」及「蛋白質」在此處可交換使用以指稱任何長度之胺基酸鏈，較佳地相對短(例如10至100個胺基酸)之胺基酸鏈。該鏈可為線性或分支，其可能包含經修飾之胺基酸及/或可能被非胺基酸中斷。該等用語亦包含經天然或人為干預修飾之胺基酸鏈；例如雙硫鍵形成、糖基化、脂化、乙醯化、磷酸化或任何其他操作或修飾，諸如與標示組分共軛。該定義亦包括例如包含一或多個胺基酸類似物(包括例如非天然胺基酸等)之多肽，以及包含該領域習知之其他修飾之多肽。應了解的是該多肽可以單鏈或相連之鏈存在。 「單價抗體」包含每分子(例如IgG或Fab)一個抗原結合部位。在一些情況下，單價抗體可具有超過一個抗原結合部位，但結合部位來自不同抗原。 「單特異性抗體」包含每分子(例如IgG)二個同一性抗原結合部位以使二個結合部位與抗原之同一表位結合。因此，它們彼此競爭與一個抗原分子之結合。大多見於自然界之抗體係單特異性。在一些情況下，單特異性抗體亦可為單價抗體(例如Fab)。 「雙價抗體」包含每分子(例如IgG)二個抗原結合部位。在一些情況下，二個結合部位具有相同抗原特異性。然而，雙價抗體可為雙特異性。 如本文中所使用之用語「雙特異性抗體(bispecific antibody或dual-specific antibody)」係指具有二種不同結合特異性之雜交抗體，例如二個不同重/輕鏈對，導致具有不同抗原特異性的二個抗原結合部位。 如本文中所使用，「鉸鏈區」、「鉸鏈序列」及其變異包括所屬技術領域中已知之意義，其說明於例如Janeway et al., ImmunoBiology: the immune system in health and disease, (Elsevier Science Ltd., NY) (4th ed., 1999)；Bloom et al., Protein Science(1997), 6: 407-415；Humphreys et al., J. Immunol. Methods(1997), 209: 193-202。 如本文中所使用，「免疫球蛋白樣鉸鏈區」、「免疫球蛋白樣鉸鏈序列」及其變異係指免疫球蛋白樣或抗體樣分子(例如免疫黏附素)之鉸鏈區及鉸鏈序列。在一些實施態樣中，免疫球蛋白樣鉸鏈區可來自或衍生自任何IgG1、IgG2、IgG3或IgG4亞型或來自IgA、IgE、IgD或IgM，包括其嵌合形式，例如嵌合IgG1/2鉸鏈區。 如本文中所使用，用語「免疫效應物細胞」或「效應物細胞」係指在人免疫系統之細胞天然貯庫內之可經活化以影響目標細胞之存活性的細胞。目標細胞之存活性可包括細胞存活、增生及/或與其他細胞交互作用之能力。 如該領域所知之「多核苷酸」或「核酸」在此處可交換使用，其係指任何長度之核苷酸之鏈，包括DNA及RNA。該核苷酸可為去氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、經修飾之核苷酸或鹼基及/或彼等之類似物，或任何可藉由DNA或RNA聚合酶被納入鏈中之物質。多核苷酸可包含經修飾的核苷酸，諸如甲基化核苷酸及其類似物。若存在的話，對核苷酸結構之修飾可在該鏈組合之前或之後進行。核苷酸之序列可被非核苷酸組分中斷。多核苷酸在聚合之後可經進一步修飾，諸如與標示組分共軛。其它類型之修飾包括例如「加蓋(caps)」、以類似物取代一或多個天然發生之核苷酸、核苷酸間修飾諸如舉例來說該些具有不帶電鍵結(例如甲基膦酸酯、磷酸三酯、胺基磷酸酯、胺基甲酸酯等)及帶電鍵結(例如硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯等)者、該些含有側接部分者，諸如例如蛋白質(例如核酸酶、毒素、抗體、信號肽、聚-L-離胺酸等)、該些具有嵌入劑(intercalator)者(例如吖啶、補骨脂素等)、該些含有螯合劑者(例如金屬、放射性金屬、硼、氧化性金屬等)、該些含有烷化劑者、該些具有經修飾之鍵結者(例如α異位性核酸等)以及未經修飾之多核苷酸形式。另外，任何通常存在於糖類中之羥基可能被例如膦酸基、磷酸基取代、被標準保護基保護或被活化以製備與其他核苷酸之額外鍵結，或可與固體撐體共軛。該5’及3’端OH可經磷酸化或經胺類或具有1至20個碳原子之有機加蓋基團部分取代。其他羥基亦可被衍生成為標準保護基。多核苷酸亦可包含該領域通常已知之核糖或去氧核糖糖類之類似形式，包括例如2’-O-甲基-核糖、2’-O-烯丙基核糖、2’-氟-核糖或2’-疊氮基-核糖、碳環糖類似物、α或β異位性糖類、差向異構體糖類諸如阿拉伯糖、木糖或來蘇糖、吡喃糖糖類、呋喃糖糖類、景天酮庚糖、非環類似物及無鹼基核苷類似物諸如甲基核糖苷。一或多個磷酸二酯鍵結可經替代性連接基團置換。該些替代性連接基團包括但不限於其中磷酸鹽經P(O)S(「硫代鹽」)、P(S)S(「二硫代鹽」)、(O)NR 2(「醯胺化物」)、P(O)R、P(O)OR’、CO或CH 2(「甲縮醛」)置換之實施態樣，其中各R或R’係獨立地H或經取代或未經取代之烷基(1至20個碳)，該烷基可選擇地含有醚(-O-)鍵結、芳基、烯基、環烷基、環烯基或芳烷基。多核苷酸中之所有鍵結不需要是同一的。前面的敘述適用於此處提及之所有多核苷酸，包括RNA及DNA。 所屬技術領域中所謂之抗體之「恆定區」係指單獨或經組合之抗體輕鏈之恆定區或抗體重鏈之恆定區。 此處所使用之「實質上純的」係指其為至少50%純的(也就是不含汙染物)，更佳地至少90%純的，更佳地至少95%純的，甚至更佳地至少98%純的，且最佳地至少99%純的物質。 「宿主細胞」包括可以或已經接受載體以導入多核苷酸插入物之個別細胞或細胞培養物。宿主細胞包括單一宿主細胞之後代，且該後代可能因為天然、意外或蓄意突變而不一定與原始親代細胞完全相同(在形態學或基因學DNA互補性上)。宿主細胞包括經本發明之多核苷酸在活體內轉染之細胞。 如該領域所知，用語「Fc區」係用於定義免疫球蛋白重鏈之C端區域。「Fc區」可為天然序列Fc區或變體Fc區。雖然免疫球蛋白重鏈之Fc區的邊界可能不同，人IgG重鏈Fc區通常被定義為從Cys226或Pro230位置之胺基酸殘基至彼之羧基端之片段。Fc區中之殘基編號係如Kabat中之EU索引(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991)。免疫球蛋白之Fc區通常包含兩個恆定區CH2及CH3。 該領域所使用之「Fc受體」或「FcR」描述與抗體之Fc區結合之受體。較佳之FcR係天然序列人FcR。另外，較佳FcR係與IgG抗體結合之受體(γ受體)且包括FcγRI、FcγRII及FcγRIII亞型之受體，包括等位基因變體及替代地該等受體之剪接形式。FCγRII受體包括FcγRIIA(「活化受體」)及FcγRIIB(「抑制受體」)，彼等具有類似之胺基酸序列但主要差異在於其細胞質結構域。FcR係於Ravetch and Kinet, Ann. Rev. Immunol., 9: 457-92, 1991；Capel et al., Immunomethods, 4: 25-34, 1994及de Haas et al., J. Lab. Clin. Med., 126: 330-41, 1995中回顧。FcR亦包括新生兒受體FcRn，該受體負責轉移母體IgG至胎兒(Guyer et al., J. Immunol. 117: 587, 1976及Kim et al., J. Immunol. 24: 249, 1994)。 本文中關於抗體所使用之用語「競爭」係指第一抗體或其抗原結合片段(或部分)與表位結合之方式充份類似於第二抗體或其抗原結合部分之結合，使得第一抗體與其同源表位在第二抗體存在時之結合結果呈可偵測地降低，相較於第二抗體不存在時該第一抗體與其同源表位之結合。或者，該情況可為但不一定是第二抗體與其表位之結合亦因第一抗體之存在而可偵測地降低。也就是說，第一抗體可抑制第二抗體與其表位結合，但第二抗體不抑制第一抗體與其個別表位結合。然而，當各種抗體不論以相同、較高或較低程度可偵測地抑制另一抗體與其同源表位或配體結合時，該等抗體被稱為彼此「交叉競爭」與彼等個別表位之結合。本發明包含競爭抗體及交叉競爭抗體。不論競爭或交叉競爭所藉以發生之機轉為何(例如空間位阻、構形變化或與共同表位或其部分結合)，所屬技術領域中具有通常知識者將了解根據本文所提供之揭示，本發明包含競爭及/或交叉競爭抗體且彼等可用於本文所揭示之方法。 「功能性Fc區」具有天然序列Fc區之至少一種效應物功能。例示性「效應物功能」包括C1q結合、補體依賴性細胞毒性、Fc受體結合、抗體依賴性細胞媒介性細胞毒性、吞噬作用、細胞表面受體(例如B細胞受體)之下調等。該等效應物功能通常需要該Fc區與結合結構域(例如抗體可變結構域)結合，且可利用該領域已知之各種用於評估該等抗體效應物功能之測定評估。 「天然序列Fc區」包含與見於自然界之Fc區的胺基酸序列完全相同之胺基酸序列。「變體Fc區」包含與天然序列Fc區有至少一個胺基酸修飾之差異的胺基酸序列，但仍保留該天然序列Fc區之至少一種效應物功能。在一些實施態樣中，該變體Fc區相較於天然序列Fc區或親代多肽之Fc區具有至少一個胺基酸取代，例如在天然序列Fc區或親代多肽之Fc區中自約1至約10個胺基酸取代，且較佳地自約1至約5個胺基酸取代。此處之變體Fc區將較佳地具有與天然序列Fc區及/或與親代多肽之Fc區至少約80%之序列一致性，最佳地具有至少約90%之序列一致性，更佳地具有至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%之序列一致性。 用語「效應物功能」係指可歸因於抗體之Fc區的生物活性。抗體效應物功能之實例包括但不限於抗體依賴性細胞媒介細胞毒性(ADCC)、Fc受體結合、補體依賴性細胞毒性(CDC)、吞噬作用、C1q結合及下調細胞表面受體(例如B細胞受體(BCR))。見例如美國專利第6,737,056號。該等效應物功能通常需要Fc區與結合結構域(例如抗體可變結構域)結合且可利用該領域已知之各種用於評估該等抗體效應物功能之測定評估。示範性效應物功能檢測係經由Fcγ3及/或C1q結合。 如本文中所使用之「抗體依賴性細胞媒介細胞毒性」或「ADCC」係指細胞媒介反應，其中表現Fc受體(FcR)之非特異性細胞毒性細胞(例如自然殺手(NK)細胞、嗜中性球及巨噬細胞)辨識目標細胞上之經結合抗體，後續造成目標細胞裂解。受關注分子之ADCC活性可利用活體外ADCC測定評估，諸如美國專利第5,500,362或5,821,337號中所述者。可用於此類測定之效應物細胞包括周邊血液單核細胞(PBMC)及NK細胞。替代地或額外地，受關注分子之ADCC活性可在活體內評估，例如於諸如Clynes et al., 1998, PNAS (USA), 95: 652-656中所揭示之動物模型中。 「補體依賴性細胞毒性」或「CDC」係指在補體存在時裂解目標。補體活化途徑係藉由補體系統之第一組分(C1q)與和同源抗原複合之分子(例如抗體)結合所起始。為了評估補體活化，可進行例如Gazzano-Santoro et al., J. Immunol. Methods, 202: 163 (1996)所述之CDC測定。 此處所使用之「治療」係指得到有益或所欲臨床結果之方法。就本發明之目的而言，有益或所欲臨床結果包括但不限於下列一或多者：減少(或摧毀)腫瘤或癌細胞之增生、抑制腫瘤性細胞轉移、緩解B7-H4相關疾病(例如癌症或自體免疫性疾病)、降低B7-H4相關疾病(例如癌症或自體免疫性疾病)所致之症狀、增加罹患B7-H4相關疾病(例如癌症或自體免疫性疾病)者之生活品質、降低治療B7-H4相關疾病(例如癌症或自體免疫性疾病)所需之其他藥物的劑量、延緩B7-H4相關疾病(例如癌症或自體免疫性疾病)的進展、治癒B7-H4相關疾病(例如癌症或自體免疫性疾病)及/或延長具有B7-H4相關疾病(例如癌症或自體免疫性疾病)之病患的存活期。 「改善(ameliorating)」係指相較於未投予B7-H4抗體或B7-H4抗體共軛體減輕或改善一或多種症狀。「改善」亦包括縮短或減少症狀之持續時間。 如本文中所使用之藥物、化合物或醫藥組成物之「有效劑量」或「有效量」係指足以致效任一或多種有益或所欲結果之量。就預防性用途而言，有益或所欲結果包括消除或減少風險、減輕嚴重性或延遲疾病之開始，包括疾病之生化學、組織學及/或行為學之症狀、彼之併發症及在疾病發展期間所表現之中間病理學表型。就治療性用途而言，有益或所欲結果包括諸如下列臨床結果：減少發生或改善多種B7-H4相關疾病或病況(諸如癌症)的一或多種症狀、降低治療疾病所需之其他藥物之劑量、增強其他藥物之效應及/或延緩病患之B7-H4相關疾病之進展。有效劑量可分一或多次投予。就本發明之目的而言，藥物、化合物或醫藥組成物之有效劑量係足以直接或間接完成預防性或治療性治療之量。如在臨床上所了解的，藥物、化合物或醫藥組成物之有效劑量可能與或可能不與另一藥物、化合物或醫藥組成物組合達成。因此，「有效劑量」可在投予一或多種治療劑之情況中被考慮，且可考慮給予有效量之單一劑(配合一或多種其他劑)，若可能或能達成所欲之結果。 「個體(individual或subject)」係哺乳動物，更佳地係人。哺乳動物亦包括但不限於農場動物、競賽動物、寵物、靈長動物、馬、犬、貓、小鼠及大鼠。 如本文中所使用，「載體(vector)」係指建構體，其能在宿主細胞中遞送及較佳地表現一或多種受關注基因或序列。載體之實例包括但不限於病毒性載體、裸DNA或RNA表現載體、質體載體、黏質體載體或噬菌體載體、與陽離子縮合劑有關之DNA或RNA表現載體、包封於脂質體中之DNA或RNA表現載體及某些真核細胞諸如生產細胞。 此處使用之「表現控制序列(expression control sequence)」係引導核酸轉錄之核酸序列。表現控制序列可為啟動子，諸如組成性或誘導性啟動子或增強子。表現控制序列係與所欲轉錄之核酸序列可操作地連接。 此處所使用之「醫藥上可接受之載劑(pharmaceutically acceptable carrier)」或「醫藥上可接受之賦形劑(pharmaceutical acceptable excipient)」包括任何當與活性成分組合時能使該成分保留生物活性且不與個體之免疫系統反應之任何物質。實例包括但不限於任何標準醫藥載劑諸如磷酸鹽緩衝鹽水溶液、水、乳液諸如油/水乳液及各種類型之潤濕劑。較佳之用於氣霧劑或腸胃外投予之稀釋劑係磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)或生理(0.9%)鹽水。包含該等載劑之組成物係由眾所周知之習知方法調製(見例如Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th edition, A. Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990；及Remington, The Science and Practice of Pharmacy 21st Ed. Mack Publishing, 2005)。 如本文中所使用之用語「k on」或「k a」係指抗體與抗原締合之速率常數。具體而言，速率常數(k on/k a及k off/k d)及平衡解離常數係使用整個抗體(即雙價)及單體B7-H4蛋白測量。 如本文中所使用之用語「k off」或「k d」係指抗體自抗體/抗原複合體解離之速率常數。 此處所使用之用語「K D」係指抗體-抗原交互作用之平衡解離常數。 在本文中指涉「約」某數值或參數時，其包括(且描述)與該數值或參數本身相關之實施態樣。例如，「約X」之敘述包括「X」之敘述。數字範圍包含界定該範圍之數字。 應了解的是，只要此處之實施態樣係以用語「包含」描述，其亦提供其他以「由...組成」及/或「基本上由...組成」之用語所描述之類似實施態樣。 本發明之態樣或實施態樣係以馬庫西群組或其他選擇性形式之群組描述，本發明不僅包含被標示為整體之整個群組，但亦包含該群組之個別成員及該主要群組中所有可能之亞群，且亦包含不含其中一或多個群組成員之主要群組。本發明亦設想明確排除該申請專利之發明中任何群組成員之一或多者。 除非另行定義，此處所使用之所有技術及科學用語和本發明所屬技術領域中具有通常知識者所通常瞭解之意義相同。若發生衝突，以本說明書(包括定義)為主。在本說明書及申請專利範圍中，用語「包含(comprise)」或變化用語諸如「包括(comprises)」或「含有(comprising)」將被理解為意指包括被敘述之整體或整體之群，但不排除任何其他整體或整體之群。除非上下文另外要求，單數用語應包括複數意義且複數用語應包括單數意義。 示範性方法及材料係於此處敘述，不過與此處所述之方法及材料類似或相等者亦可被用於實施或檢測本發明。該等材料、方法及實施態樣僅用來示例而非意圖限制。 製造抗體之常規方法 用於生產與目標抗原(例如本發明之B7-H4)特異性結合之人及小鼠抗體的常規技術係所屬技術領域中已知及/或係於本文描述。 噬菌體展示：在一些實施態樣中，抗體可藉由噬菌體展示技術製備及篩選。見例如美國專利第5,565,332、5,580,717、5,733,743及6,265,150號及Winter et al., Annu. Rev. Immunol. 12: 433-455, 1994。替代地，噬菌體展示技術(McCafferty et al., Nature 348: 552-553, 1990)可用於自未經免疫之供體的免疫球蛋白可變(V)結構域基因貯庫活體外生產人抗體及抗體片段。根據此技術，抗體V結構域基因被符合讀框地選殖至絲狀噬菌體(諸如M13或fd)之主要或次要外套蛋白基因中，且以功能性抗體片段被展示於該噬菌體顆粒之表面。由於該絲狀顆粒包含該噬菌體基因組之單股DNA拷貝，因此根據該抗體之功能性質所進行之篩選亦導致選擇展現該等性質之抗體的編碼基因。因此，該噬菌體模擬B細胞之若干性質。噬菌體展示可以各種形式進行；回顧文獻見例如Johnson, Kevin S. and Chiswell, David J., Current Opinion in Structural Biology 3: 564-571, 1993。不同來源之V基因區段可用於噬菌體展示。Clackson et al., Nature 352: 624-628, 1991自V基因之小型隨機組合庫分離出多種抗噁唑啉酮抗體，該等V基因係衍生自經免疫接種之小鼠的脾臟。可建構來自人供體的V基因貯庫，並遵照Mark et al., J. Mol. Biol. 222: 581-597, 1991或Griffith et al., EMBO J. 12: 725-734, 1993所述之技術基本上單離針對各式各樣抗原(包括自體抗原)之抗體。在天然免疫反應中，抗體基因以高比例累積突變(體細胞超突變)。若干經導入之變化將授予更高之親和力，且展示高親和力表面免疫球蛋白之B細胞在後續抗原挑戰期間優先複製及分化。此天然過程可藉由採用稱為「鏈替換」之技術模擬(Marks et al., Bio/Technol. 10: 779-783, 1992)。在此方法中，藉由噬菌體展示獲得之「一級」人抗體的親和力可藉由以獲自未經免疫接種之供體的V結構域基因之天然存在變體貯庫(貯庫)依序置換重鏈及輕鏈V區基因來改善。此技術允許生產親和力呈pM至nM範圍之抗體及抗體片段。製備非常大型噬菌體抗體貯庫(亦稱為「萬眾之母庫(the mother-of-all libraries)」)之策略已由Waterhouse et al., Nucl. Acids Res. 21: 2265-2266, 1993描述。基因替換亦可用於自囓齒動物抗體衍生人抗體，其中人抗體具有與起始囓齒動物抗體類似之親和力及特異性。根據此方法(又名「表位印記」)，由噬菌體展示技術獲得之囓齒動物抗體的重鏈或輕鏈V結構域基因係經人V結構域基因貯庫置換，從而產生囓齒動物-人嵌合體。選擇抗原導致單離能夠恢復功能性抗原結合部位之人可變區，即表位掌管(印記)伴之選擇。當重複過程以置換剩餘之囓齒動物V結構域時，獲得人抗體(見PCT公開號WO 93/06213)。和慣用之藉由CDR移植人化囓齒動物抗體不同的是，此技術提供全人抗體，其不具囓齒動物來源之架構或CDR殘基。 融合瘤技術：在一些實施態樣中，抗體可使用融合瘤技術製造。應考慮任何哺乳動物個體包括人或衍生自該個體之抗體生產細胞可經操作以作為生產哺乳動物(包括人)融合瘤細胞系之基礎。免疫接種宿主動物之途徑及時程通常與已建立及習知之抗體刺激及生產技術一致，如本文進一步描述。通常，宿主動物係經腹膜內、肌肉內、經口、皮下、腳掌內及/或皮內接種一定量之免疫原，包括如本文所述。 融合瘤可自淋巴細胞及永生化骨髓瘤細胞製備，其使用Kohler, B. and Milstein, C., 1975, Nature 256: 495-497之常規體細胞雜交技術或由Buck, D. W., et al., In Vitro, 18: 377-381, 1982所改良之技術。可用之骨髓瘤細胞系(包括但不限於X63-Ag8.653及該些來自Salk Institute, Cell Distribution Center, San Diego, Calif., USA之細胞)可用於雜交。通常，該技術涉及使用促融劑諸如聚乙二醇或藉由該領域之技藝人士眾所周知之電裝置使骨髓瘤細胞與淋巴樣細胞融合。在融合後，使該等細胞自融合培養基中分離並於選擇性生長培養基諸如次黃嘌呤-胺喋呤-胸苷(HAT)培養基中生長以消除未雜交之親代細胞。任何此處所描述之培養基不論有無添加血清皆可用於培養分泌單株抗體之融合瘤。在細胞融合技術之另一替代技術中，EBV永生化B細胞可被用於產製本發明之B7-H4單株抗體。融合瘤或其他永生化B細胞係經擴增及次選殖(若需要)，上清液之抗免疫原活性藉由習知之免疫測定程序(例如放射性免疫測定、酵素免疫測定或螢光免疫測定)測定。 可用來作為抗體來源之融合瘤包含生產對目標抗原(例如B7-H4)或其部分具特異性之單株抗體之親代融合瘤的所有衍生物、子細胞。 生產此類抗體之融合瘤可使用已知程序在活體外或活體內生長。單株抗體可藉由習知之免疫球蛋白純化程序諸如硫酸銨沉澱、膠體電泳、透析、色層分析及超過濾(若需要)自培養基或體液單離。非所欲之活性(若有的話)可被移除，例如藉由使製劑運行通過由免疫原連接固相所製成之吸附物且洗提或釋放所欲之抗體離開免疫原。以使用雙功能劑或衍生劑(例如順丁烯二醯亞胺基苄醯氧基磺基琥珀醯亞胺酯(經由半胱胺酸殘基共軛)、N-羥基琥珀醯亞胺(經由離胺酸殘基)、戊二醛、琥珀酐、SOCl 2或R 1N=C=NR，其中R及R 1係不同烷基)共軛至對免疫接種物種具免疫原性之蛋白(例如鑰孔狀帽貝血藍素、血清白蛋白、牛甲狀腺球蛋白或大豆胰蛋白酶抑制劑)之抗原(例如B7-H4多肽)或含有目標胺基酸序列之片段免疫接種宿主動物可產生抗體(例如單株抗體)族群。 重組抗體若有需要，可定序受關注抗體(單株或多株)，例如以融合瘤技術產製之抗體，接著可將多核苷酸序列選殖至載體中以表現或增殖。可將編碼受關注抗體之序列維持在宿主細胞中之載體中，接著可擴增及冷凍宿主細胞以供將來使用。在細胞培養中生產重組單株抗體可藉由該領域已知之手段經由選殖B細胞之抗體基因來進行。見例如Tiller et al., 2008, J. Immunol. Methods 329, 112；美國專利第7,314,622號。 在一些實施態樣中，多核苷酸序列可用於基因操作以「人化」抗體或改善抗體之親和力或其他特徵。抗體亦可經客製調整以用於例如犬、貓、靈長動物、馬及牛。 在一些實施態樣中，全人抗體可藉由使用自商業途徑獲得之小鼠得到，該小鼠已經工程改造以表現特定人免疫球蛋白。經設計以產生更為所欲(例如全人抗體)或更耐變之免疫反應的基因轉殖動物亦可被用於產製人化抗體或人抗體。此類技術之實例係Abgenix, Inc. (Fremont, CA)之Xenomouse TM及Medarex, Inc. (Princeton, NJ)之HuMAb-Mouse®及TC Mouse TM。 抗體可經重組製造，首先自宿主動物單離抗體及抗體生產細胞，接著取得基因序列，然後使用基因序列在宿主細胞(例如CHO細胞)中重組表現該抗體。另一可被採用之方法係於植物(例如菸草)或基因轉殖乳中表現抗體序列。於植物或乳中重組表現抗體之方法已被揭示。見例如Peeters, et al. Vaccine 19: 2756, 2001；Lonberg, N. and D. Huszar, Int. Rev. Immunol 13: 65, 1995及Pollock, et al., J Immunol Methods 231: 147, 1999。用於製造抗體之衍生物(例如結構域、單鏈等)之方法係該領域所知。 亦可採用免疫測定及流式細胞分選技術諸如螢光激活細胞分選(FACS)以單離對目標抗原(例如B7-H4)具特異性之抗體。 編碼單株抗體之DNA可使用習知程序輕易地單離及定序(例如藉由使用能夠與編碼單株抗體之重鏈及輕鏈之基因特異性結合之寡核苷酸探針)。融合瘤細胞作為此類DNA之較佳來源。一經單離後，可將DNA置入表現載體中(諸如PCT公開號WO 87/04462所揭示之表現載體)，接著將表現載體轉染至原本不生產免疫球蛋白之宿主細胞諸如大腸桿菌細胞、猴COS細胞、中國倉鼠卵巢(CHO)細胞或骨髓瘤細胞中，以在重組宿主細胞中獲得單株抗體之合成。見例如PCT公開號WO 87/04462。DNA亦可經修飾，例如藉由以人重鏈及輕鏈恆定結構域之編碼序列取代同源鼠序列(Morrison et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 81: 6851, 1984)，或藉由共價連接免疫球蛋白編碼序列與所有或部分之非免疫球蛋白多肽之編碼序列。在該方式中，製備對目標抗原(例如B7-H4)具有結合特異性之「嵌合」或「雜交」抗體。 抗體片段可藉由抗體之蛋白水解或其他降解、藉由上述重組方法(即單一或融合多肽)或藉由化學合成生產。抗體之多肽(特別是至多約50個胺基酸之較短多肽)係方便地藉由化學合成製造。化學合成之方法係該領域所知且可自商業途徑獲得。舉例來說，抗體可藉由採用固相方法之自動多肽合成儀生產。見例如美國專利第5,807,715號、第4,816,567號及第6,331,415號。 重組抗體 - 親和力成熟抗體可藉由通常稱為親和力成熟之方法修飾。舉例來說，親和力成熟抗體可藉由該領域已知之程序生產(Marks et al., 1992, Bio/Technology, 10: 779-783；Barbas et al., 1994, Proc Nat. Acad. Sci, USA 91: 3809-3813；Schier et al., 1995, Gene, 169: 147-155；Yelton et al., 1995, J. Immunol., 155: 1994-2004；Jackson et al., 1995, J. Immunol., 154(7): 3310-9；Hawkins et al., 1992, J. Mol. Biol., 226: 889-896；及PCT公開號WO2004/058184)。 下列方法可用於調整抗體之親和力及用於表徵CDR。一種表徵抗體之CDR及/或改變(諸如改善)多肽(諸如抗體)之結合親和力之方式稱為「庫掃描突變形成」。通常，庫掃描突變形成作用如下。CDR中之一或多個胺基酸位置係使用所屬技術領域公認之方法經二個或超過二個(諸如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)胺基酸置換。此產生小型選植株庫(在一些實施態樣中，每個經分析之胺基酸位置皆有一個選植株)，每個選植株具有二個或超過二個成員之複雜性(如果每個位置經二個或超過二個胺基酸取代)。通常，庫亦包括包含天然(未經取代)胺基酸之選植株。篩選各庫之少數選植株例如約20至80個選植株(依庫之複雜性而定)與目標多肽(或其他結合目標)之結合親和力，並識別具有增加、相同、降低或無結合之候選選植株。測定結合親和力之方法係該領域所廣為周知。結合親和力可使用例如Biacore TM表面電漿共振分析(其偵測約2倍或更高之結合親和力的差異)、Kinexa ®生物感測器、鄰近閃爍測定、ELISA、ORIGEN ®免疫測定、螢光淬熄、螢光轉移及/或酵母菌展示測定。結合親和力亦可使用合適生物測定篩選。Biacore TM特別適用於當起始抗體已經以相對高之親和力結合時，例如約10 nM或小於10 nM之K D。 在一些實施態樣中，CDR中之每個胺基酸位置(在一些實施態樣中一次一個位置)皆使用所屬技術領域公認之突變形成方法(某些方法於本文中描述)經所有20個天然胺基酸置換。此產生小型選植株庫(在一些實施態樣中，每個經分析之胺基酸位置皆有一個選植株)，每個選植株具有20個成員之複雜性(如果每個位置經所有20個胺基酸取代)。 在一些實施態樣中，經篩選之庫包含二個或超過二個位置之取代，彼等可位在相同CDR或在二個或超過二個CDR內。因此，庫可包含在一個CDR內之二個或超過二個位置之取代。庫可包含在二個或超過二個CDR內之二個或超過二個位置之取代。庫可包含3、4、5個或超過5個位置之取代，該等位置見於二、三、四、五或六個CDR內。取代可使用低多餘性密碼子製備。見例如Balint et al., 1993, Gene 137(1): 109-18之表2。 CDR可為重鏈可變區(VH) CDR3及/或輕鏈可變區(VL) CDR3。CDR可為VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及/或VL CDR3之一或多者。CDR可為Kabat CDR、Chothia CDR、延伸CDR、AbM CDR、接觸CDR或構形CDR。 具有改善結合之候選物可經定序，藉以識別導致改善親和力之CDR取代突變(亦稱為「改善」取代)。亦可定序結合之候選物，藉以識別保留結合之CDR取代。 可進行多回合篩選。舉例來說，具有改善結合之候選物(各者之一或多個CDR之一或多個位置包含胺基酸取代)亦可用於設計各經改善之CDR位置(即取代突變體顯示改善結合之CDR胺基酸位置)含有至少原始及經取代之胺基酸之第二庫。此庫之製備、篩選及選擇另於下討論。 庫掃描突變形成亦提供表徵CDR之方法，因為具有改善結合、相同結合、降低結合或無結合之選植株的頻率亦提供有關各胺基酸位置對抗體-抗原複合體之穩定性的重要性之資訊。舉例來說，如果CDR之一個位置被改變成所有20個胺基酸仍保留結合，該位置被認為不可能是抗原結合所必需之位置。相反地，如果CDR之一個位置只有在低比例取代才保留結合，則識別該位置為對CDR功能具重要性之位置。因此，庫掃描突變形成方法產生有關CDR中之位置的資訊，有些位置可被改變成許多不同之胺基酸(包括所有20個胺基酸)，有些位置無法被改變或僅能被改變成少數幾種胺基酸。 具有改善親和性之候選物可利用所希望之篩選或選擇方法被組合於第二庫中，該庫包括在該位置經改善之胺基酸及原始胺基酸，且可能另外包括該位置之其他取代，視所希望或所允許之該庫之複雜性而定。此外若有需要的話，鄰近之胺基酸位置可被隨機化成至少兩或多種胺基酸。鄰近胺基酸之隨機化可能允許該突變CDR之額外構型可塑性，此可能進而允許或促進導入更多之改善突變。該庫亦可能包含在第一次篩選時不顯示改善親和性之取代位置。 第二庫係使用該領域已知之任何方法篩選或選擇具有改善及/或改變之結合親和力之庫成員，包括使用Kinexa TM生物感測器分析篩選，及使用該領域已知之任何用於選擇之方法選擇，包括噬菌體展示、酵母菌展示及核糖體展示。 為了表現本發明之抗體，可先使用上述之任何方法獲得編碼VH及VL區之DNA片段。亦可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知之標準方法將各種修飾例如突變、刪除及/或添加導入DNA序列中。舉例來說，可使用標準方法進行突變形成，諸如PCR媒介突變形成，其中經突變之核苷酸被納入PCR引子以使PCR產物含有所欲之突變或定點突變形成。 抗體之胺基酸序列可經修飾以包含不顯著影響抗體性質之功能等效可變區及/或CDR之抗體以及具有增強或減低活性及/或親和力之變體。此類修飾之實例包括胺基酸殘基之保守性取代、不顯著有害改變抗體之功能活性或使抗體對其目標抗原之親合力成熟(增強)之一或多個胺基酸刪除或添加。 胺基酸序列插入包括長度範圍在一個殘基至含有一百或更多個殘基之多肽內的胺基端及/或羧基端融合、以及單一或多個胺基酸殘基的序列內插入。末端插入之實例包括具有N端甲硫胺醯基殘基之抗體或與表位標籤融合之抗體。抗體分子之其它插入變體包括在抗體之N端或C端融合酶或多肽以增加抗體於血液循環中之半衰期。 取代變體是指該抗體分子中之至少一個胺基酸殘基被移除且在該位置插入不同之殘基。最受到關注之取代性突變形成之位置包括超變異區，但亦可考慮架構之改變。保守性取代係顯示於表1中標題「保守性取代」之欄。若該等取代導致生物活性改變，則更實質之改變(表1稱為「示範性取代」)或如下參照胺基酸分類進一步描述者可被導入，然後篩選該產物。
Figure 02_image001
抗體之生物性質的實質修飾係藉由選擇在維持它們對下列者之效應上有顯著差異之取代加以完成：(a)取代區之多肽骨架結構，例如β-摺板狀或螺旋構形，(b)目標部位之分子的帶電或疏水性，或(c)側鏈之主體。天然存在殘基基於常見之側鏈性質分成下列群組： (1)非極性：正白胺酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile； (2)不帶電極性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln； (3)酸性(帶負電)：Asp、Glu； (4)鹼性(帶正電)：Lys、Arg； (5)影響鏈方向性之殘基：Gly、Pro；及 (6)芳香性：Trp、Tyr、Phe、His。 非保守性取代係藉由以這些分類中之一者的成員交換另一分類而發生。 可發生之一種取代類型舉例來說係改變抗體中一或多個半胱胺酸，其可能對另一殘基諸如但不限於丙胺酸或絲胺酸具化學反應性。舉例來說，可發生非典型半胱胺酸之取代。取代可發生於抗體之可變結構域之CDR或架構區或恆定區中。在一些實施態樣中，該半胱胺酸係典型半胱胺酸。任何與維持抗體之適當構型無關之半胱胺酸殘基亦可被取代(通常以絲胺酸取代)，以增進該分子之氧化穩定性及防止異常交聯。相反地，半胱胺酸鍵可被加入抗體以增進抗體之穩定性，特別是當該抗體係抗體片段諸如Fv片段時。 亦可在抗體之例如重鏈及/或輕鏈之可變結構域進行修飾，以例如改變該抗體之結合性質。可變區之變化可改變結合親和力及/或特異性。在一些實施態樣中，在一個CDR結構域內發生不超過一至五個保守性胺基酸取代。在其他實施態樣中，在一個CDR結構域內發生不超過一至三個保守性胺基酸取代。舉例來說，可在一或多個CDR區發生突變以增加或降低抗體對B7-H4之K D、增加或降低k off或改變抗體之結合特異性。定點突變形成之技術係該領域所廣為周知。見例如Sambrook et al. 及 Ausubel et al.(同上)。 修飾或突變亦可於架構區或恆定區發生以增加B7-H4抗體之半衰期。見例如PCT公開號WO 00/09560。在架構區或恆定區之突變亦可發生以改變抗體之免疫原性、提供與另一分子共價或非共價結合之部位或改變像是補體固定、FcR結合及抗體依賴性細胞媒介細胞毒性之性質。在一些實施態樣中，在架構區或恆定區內發生不超過一至五個保守性胺基酸取代。在其他實施態樣中，在架構區或恆定區內發生不超過一至三個保守性胺基酸取代。根據本發明，單一抗體可能在可變區之任一或多個CDR或架構區或恆定區中具有突變。 重組抗體 - 糖基化修飾：本文提供之抗體之修飾亦包括糖基化及非糖基化多肽，也包括具有其他轉譯後修飾之多肽，諸如舉例來說以不同之糖進行糖基化、乙醯化及磷酸化。抗體在彼等之恆定區的保守性位置係經糖基化(Jefferis and Lund, 1997, Chem. Immunol. 65: 111-128；Wright and Morrison, 1997, TibTECH 15: 26-32)。免疫球蛋白之寡醣側鏈影響蛋白之功能(Boyd et al., 1996, Mol. Immunol. 32: 1311-1318；Wittwe and Howard, 1990, Biochem. 29: 4175-4180)及糖蛋白之不同部分之間的分子內交互作用，其可影響糖蛋白之構形及所呈現之三維表面(Jefferis and Lund(同上)；Wyss and Wagner, 1996, Current Opin. Biotech. 7: 409-416)。根據特定辨識結構，寡醣亦可被用來使給定糖蛋白靶向某些分子。也有報告指出抗體之糖基化會影響抗體依賴性細胞性細胞毒性(ADCC)。特別是，由經四環素調節表現β(1,4)-N-乙醯葡萄胺基轉移酶III(GnTIII，一種酶催化形成平分型GlcNAc之糖基轉移酶)之CHO細胞所產製之抗體被報告具有增強之ADCC活性(Umana et al., 1999, Nature Biotech. 17: 176-180)。 抗體之糖基化通常不是N-連接就是O-連接。N-連接係指碳水化合物部分連接至天冬醯胺酸殘基之側鏈。三肽序列天冬醯胺酸-X-絲胺酸、天冬醯胺酸-X-蘇胺酸及天冬醯胺酸-X-半胱胺酸係供碳水化合物部分與天冬醯胺酸側鏈酶催化性連接之辨識序列，其中X係除脯胺酸以外之任何胺基酸。因此，多肽中有任何這些三肽序列之存在即產生可能的糖基化位點。O-連接糖基化係指連接糖類N-乙醯半乳糖胺、半乳糖或木糖之一者與羥基胺基酸，最常見為絲胺酸或蘇胺酸，不過5-羥基脯胺酸或5-羥基離胺酸亦可被使用。 添加糖基化位點至抗體係藉由改變胺基酸序列以使其含有一或多個上述之三肽序列(為了N-連接糖基化位點)而方便地完成。該改變亦可藉由在原始抗體之序列加入或取代一或多個絲胺酸或蘇胺酸殘基加以完成(為了O-連接糖基化位點)。 抗體之糖基化模式亦可在不改變基礎核苷酸序列下加以改變。糖基化大多取決於用來表現抗體之宿主細胞。由於用於表現重組糖蛋白(例如抗體)作為潛在治療劑之細胞類型鮮少為天然細胞，因此可預期抗體之糖基化模式的變化(見例如Hse et al., 1997, J. Biol. Chem. 272: 9062-9070)。 除了宿主細胞之選擇以外，在重組產製抗體期間可影響糖基化之因素包括生長模式、培養基配方、培養密度、氧化、pH、純化程序及該類似因素。各種方法已被提出以改變在特定宿主生物體中達成之糖基化模式，包括導入或過度表現與寡醣生產有關之某些酶(美國專利第5,047,335號、第5,510,261號及第5,278,299號)。糖基化(或某些類型之糖基化)可藉由酵素自糖蛋白移除，舉例來說利用內切糖苷酶H (Endo H)、N-糖苷酶F、內切糖苷酶F1、內切糖苷酶F2、內切糖苷酶F3。此外，該重組宿主細胞可經基因工程改造以無法處理某些種類之多醣。這些及類似之技術係該領域所廣為周知。 其他修飾之方法包括使用該領域已知之偶合技術，包括但不限於酵素方法、氧化性取代及螯合。修飾可用於例如連接免疫測定之標籤。經修飾之多肽係利用該領域已建立之方法製備，且可利用該領域已知之標準測定篩選，這些方法中有些係於下面及實施態樣中描述。 重組抗體 - 種系化： 在稱為「種系化」之過程中，在VH及VL序列中之某些胺基酸可經突變以符合在種系VH及VL序列中天然發現之胺基酸。特別是在VH及VL序列之架構區中之胺基酸序列可經突變成種系序列以降低抗體在投予時之免疫原性風險。人VH及VL基因之種系DNA序列係該領域所知(見例如「Vbase」人種系序列資料庫；亦見Kabat, E. A., et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242；Tomlinson et al., 1992, J. Mol. Biol. 227: 776-798；及Cox et al., 1994, Eur. J. Immunol. 24: 827-836)。 重組抗體 - 移除易感部位： 另一種可能產生之胺基酸取代係移除抗體中潛在之蛋白水解位置。該位置可能出現在抗體可變區之CDR或架構區中或在抗體恆定區中。取代半胱胺酸殘基及移除蛋白水解位置可能降低抗體產物之異質性之風險，因此增加彼之均質性。另一類型之胺基酸取代係消除天冬醯胺酸-甘胺酸對，其藉由改變該等殘基之一或兩者，該胺基酸對形成潛在之脫醯胺位置。在另一實例中，本發明之抗體之重鏈的C端離胺酸可經切割。在本發明之各種實施態樣中，抗體之重鏈及輕鏈可選地包括信號序列。 重組抗體 - 各種形式：當獲得編碼本發明之VH及VL區段之DNA片段後，可進一步利用標準重組DNA技術操縱該等DNA片段，例如轉換該可變區基因成為全長抗體鏈基因、Fab片段基因或scFv基因。在該等操作中，編碼VL或VH之DNA片段係與編碼另一蛋白之另一DNA片段可操作地連接，諸如抗體恆定區或可彎折之連接子。在此上下文所使用之用語「可操作地連接」係意圖指涉兩個DNA片段係經連接以使由該兩個DNA片段所編碼之胺基酸序列維持讀框順序。 編碼VH區之經單離之DNA可藉由可操作地連接編碼該VH之DNA與另一編碼重鏈恆定區(CH1、CH2及CH3)之DNA分子以轉換成全長重鏈基因。人重鏈恆定區基因之序列係該領域所知(見例如Kabat, E. A., et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242)且涵蓋這些區之DNA片段可藉由標準PCR擴增獲得。重鏈恆定區可為IgG 1、IgG 2、IgG 3、IgG 4、IgA、IgE、IgM或IgD恆定區，但最佳為IgG 1或IgG 2恆定區。IgG恆定區序列可為任何已知存在不同個體之各種等位基因或同種異型，諸如Gm(1)、Gm(2)、Gm(3)及Gm(17)。這些同種異型代表在IgG1恆定區中天然存在之胺基酸取代。以Fab片段重鏈基因而言，編碼VH之DNA可與另一僅編碼重鏈CH1恆定區之DNA分子可操作地連接。該CH1重鏈恆定區可衍生任何重鏈基因。 編碼VL區之經單離之DNA可藉由可操作地連接編碼VL之DNA與另一編碼輕鏈恆定區(CL)之DNA分子以轉換成全長輕鏈基因(以及Fab輕鏈基因)。人輕鏈恆定區基因之序列係該領域所知(見例如Kabat, E. A., et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242)且涵蓋這些區之DNA片段可藉由標準PCR擴增獲得。輕鏈恆定區可為κ或λ恆定區。κ恆定區序列可為任何已知存在不同個體之各種等位基因，諸如Inv(1)、Inv(2)及Inv(3)。λ恆定區可衍生三個λ基因中之任一基因。 為了產生scFv基因，編碼VH及VL之DNA片段係與另一編碼可彎折連接子之片段可操作地連接，以使得該VH及VL序列可被表現為連續單鏈蛋白，且該VL及VH區藉由可彎折之連接子連接(見例如Bird et al., 1988, Science 242: 423-426；Huston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 5879-5883；McCafferty et al., 1990, Nature 348: 552-554)。一種連接肽之實例係(GGGGS) 3，其橋接一可變區之羧基端與另一可變區之胺基端之間大約3.5 nm。其它序列之連接子已被設計及使用(Bird et al., 1988，同上)。連接子亦可經修飾以得到額外功能，諸如與藥物連接或與固體撐體連接。單鏈抗體可為單價(若僅使用單一VH及VL)、雙價(若使用二個VH及VL)或多價(若使用超過二個VH及VL)。可產生與目標抗原(例如B7-H4)及另一分子特異性結合之雙特異性或多價抗體。可重組或合成生產單鏈變體。以scFv之合成生產而言，可使用自動化合成儀。以scFv之重組生產而言，含有編碼scFv之多核苷酸之合適質體可被導入合適宿主細胞中，不論是真核細胞諸如酵母菌、植物、昆蟲或哺乳動物細胞，抑或是原核細胞諸如大腸桿菌。編碼受關注scFv之多核苷酸可藉由例行操作來製造，諸如接合多核苷酸。該形成之scFv可利用該領域已知之標準蛋白質純化技術分離。 亦涵蓋其他形式之單鏈抗體諸如雙體抗體(diabody)。雙體抗體係雙價、雙特異性之抗體，其中VH及VL係表現於單一多肽鏈上，但使用過短以防止該同一鏈上之兩個結構域配對之連接子，藉此強迫該等結構域與另一鏈之互補結構域配對並產生兩個抗原結合部位(見例如Holliger, P., et al., 1993, Proc. Natl. Acad Sci. USA 90: 6444-6448；Poljak, R. J., et al., 1994, Structure 2: 1121-1123)。 包含兩個共價連接抗體之異源共軛抗體亦屬於本發明之範圍內。該等抗體被用於靶向免疫系統細胞至非所欲之細胞(美國專利第4,676,980號)及用於治療HIV感染(PCT公開號WO 91/00360及WO 92/200373及EP 03089)。異源共軛抗體可利用任何方便之交聯方法製備。合適交聯劑及技術係該領域所廣為周知且描述於美國專利第4,676,980號。 嵌合或雜交抗體亦可利用已知之合成蛋白質化學方法於活體外製備，包括該些涉及交聯劑之方法。舉例來說，免疫毒素可利用雙硫交換反應或藉由形成硫醚鍵加以建構。為達此目的之適當試劑實例包括亞胺基硫醇鹽及甲基-4-巰基丁醯亞胺酸酯。 可製造融合抗體，其包含與另一多肽連接之所有或部分之單株抗體。在一些實施態樣中，只有抗體之可變結構域與其他多肽連接。在另一實施態樣中，抗體之VH結構域係與第一多肽連接，同時抗體之VL結構域係與第二多肽連接，該第二多肽與第一多肽係以使該VH及VL結構域得以彼此交互作用以形成抗原結合部位之方式相連結。在另一較佳之實施態樣中，VH結構域與VL結構域被連接子分開，以使該VH及VL結構域可彼此交互作用。接著將VH-連接子-VL抗體與其他受關注多肽連接。此外，可產生融合抗體，其中二個(或超過二個)單鏈抗體係彼此相連。這可用於若想在單一多肽鏈上產生雙價或多價抗體或想產生雙特異性抗體。 融合多肽可藉由該領域已知之方法產生，例如合成或重組。通常，融合抗體係藉由使用本文所述之重組方法製備及表現編碼彼等之多核苷酸來製造，不過亦可藉由該領域所知之其他方法製備，包括例如化學合成。 在其他實施態樣中，其他經修飾之抗體可使用編碼抗體之核酸分子製備。舉例來說，「κ抗體」(Ill et al., 1997, Protein Eng. 10: 949-57)、「迷你抗體」(Martin et al., 1994, EMBO J. 13: 5303-9)、「雙體抗體」(Holliger et al., 同上)或「傑魯斯抗體(Janusins)」(Traunecker et al., 1991, EMBO J. 10: 3655-3659及Traunecker et al., 1992, Int. J. Cancer (Suppl.) 7: 51-52)可依照本說明書之揭示使用標準分子生物技術製備。 雙特異性抗體製造雙特異性抗體之方法係該領域所知(見例如Suresh et al., 1986, Methods in Enzymology 121: 210)。例如，雙特異性抗體或抗原結合片段可藉由融合瘤之融合或連接Fab’片段來生產。見例如Songsivilai & Lachmann, 1990, Clin. Exp. Immunol. 79: 315-321、Kostelny et al., 1992, J. Immunol. 148: 1547-1553。傳統上，雙特異性抗體之重組生產係基於共表現二個免疫球蛋白重鏈-輕鏈對，其中該二個重鏈具有不同特異性(Millstein and Cuello, 1983, Nature 305, 537-539)。此外，雙特異性抗體可形成為「雙體抗體」或「傑魯斯抗體」。 根據一種製造雙特異性抗體之方法，具有所欲結合特異性之抗體可變結構域(抗體-抗原結合部位)係與免疫球蛋白恆定區序列融合。該融合較佳地係利用免疫球蛋白重鏈恆定區，包含至少部分之鉸鏈區、CH2區及CH3區。較佳地是使第一重鏈恆定區(CH1)(其包含輕鏈結合所需之部位)存在於該等融合之至少一者。編碼免疫球蛋白重鏈融合及若需要之免疫球蛋白輕鏈之DNA被插入分開之表現載體，並被共轉染至合適宿主有機體。在使用不等比例之三個多肽鏈建構以提供最佳產量之實施態樣中，此提供調整三個多肽片段之相互比例的高度靈活性。然而，當以相等比例表現至少二個多肽鏈導致高產量，或該比例不具特別顯著性時，有可能在一個表現載體中插入二個或所有三個多肽鏈之編碼序列。 在一方法中，雙特異性抗體係由一臂為具有第一結合特異性之雜交免疫球蛋白重鏈與另一臂為雜交免疫球蛋白重鏈-輕鏈對(提供第二結合特異性)所組成。此種免疫球蛋白輕鏈僅位於雙特異性分子之一半的不對稱結構有利於分離非所要之免疫球蛋白鏈組合與所欲之雙特異性化合物。此方法係描述於PCT公開號WO 94/04690。 與劑共軛以偶合固體撐體之抗體本發明亦提供組成物，其包含與有利於偶合固體撐體之劑(諸如生物素或抗生物素蛋白)共軛(例如連接)之抗體。為了簡單起見大致將以抗體為例，但應了解這些方法適用於本文所述之任何抗體實施態樣。共軛一般係指如本文所述之連接該些組分。該連接(通常以近距離相連固定該些組分以至少供投予)可以數種方式達成。舉例來說，當劑與抗體各自具有能與彼此反應之取代基時，兩者間之直接反應係可能的。例如，一者之親核基團(諸如胺基或氫硫基)可能能與另一者之含有羰基之基團(諸如酐或酸性鹵化物)或含有良好離去基(例如鹵化物)之烷基反應。 抗體可與許多不同之載劑結合。載劑可為活性及/或惰性。廣為周知之載劑實例包括聚丙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、葡聚糖、尼龍、澱粉酶、玻璃、天然纖維素、經改質之纖維素、聚丙烯醯胺、洋菜糖及磁鐵礦。載劑之本質就本發明之目的而言可為可溶或不可溶的。該領域之技藝人士知道其他用於結合抗體之適當載劑，或可利用例行實驗加以確認。在一些實施態樣中，載劑包含靶向肺、心或心瓣膜之部分。 本發明之抗體或多肽可與標示劑諸如螢光分子、放射性分子或該領域已知之任何其他標籤連接。該領域已知之標籤通常提供(直接或間接)信號。 B7-H4抗體 本發明提供與B7-H4特異性結合之抗體(「B7-H4抗體」)。本發明之B7-H4抗體應展現下列特徵中任一項：(a)在ELISA測定中與板結合B7-H4結合；(b)在基於細胞之測定中與表現B7-H4之腫瘤細胞結合；(c)在T細胞媒介之腫瘤細胞殺滅中展現活性，其中腫瘤細胞表現B7-H4；(d)抑制具有表現B7-H4之惡性腫瘤之個體的腫瘤生長或進展；(e)治療、預防、改善個體之與表現B7-H4之惡性細胞相關聯之病況的一或多個症狀。 B7-H4抗體可藉由該領域中已知之任何方法製造。表2描述本發明之例示性B7-H4抗體。表2所列之VH CDR1(重鏈可變區CDR1)之各者係根據AbM CDR定義。表2所列之VH CDR2(重鏈可變區CDR2)、VH CDR3(重鏈可變區CDR3)、VLCDR1(輕鏈可變區CDR1)、VL CDR2(輕鏈可變區CDR2)、VLCDR3(輕鏈可變區CDR3)序列之各者係根據Kabat CDR定義。 因此，在一些實施態樣中，本發明提供表2所述之B7-H4抗體中任一項。 在一些實施態樣中，本發明提供B7-H4抗體或其與B7-H4結合之變體或其與B7-H4結合之抗原結合片段，其中B7-H4抗體包含VH及VL，該VH及VL具有與表2所述之抗體的VH及VL相同之胺基酸序列。 在一些實施態樣中，本發明提供B7-H4抗體或其與B7-H4結合之變體或其與B7-H4結合之抗原結合片段，其中B7-H4抗體包含 (i) VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3，其中六個CDR各具有與表2所述之抗體的VH及VL之對應CDR相同之胺基酸序列， (ii) 表2所述之任一抗體的VH之三個CDR，或 (iii) 表2所述之任一抗體的VL之三個CDR， 其中CDR係根據Kabat定義、Chothia定義、AbM定義或Kabat及Chothia CDR之組合(亦稱為「組合CDR」或「延伸CDR」)定義。 在一些實施態樣中，本發明提供B7-H4抗體或其與B7-H4結合之變體或其與B7-H4結合之抗原結合片段，其中B7-H4抗體包含VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3，彼等各者具有與表2所述之任一抗體之列於表2的對應CDR相同之胺基酸序列。 在一些實施態樣中，本發明提供與表2所述之任一抗體競爭結合B7-H4之B7-H4抗體。
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表3顯示本發明之例示性抗體的序列和對應之序列識別符，包括表2所列之B7-H4抗體、表4所列之CD3抗體及表5所列之B7-H4xCD3雙特異性抗體，及用於產生或測試本發明之抗體的B7-H4胞外結構域之序列。數個VH及VL序列之Kabat CDR也就是SEQ ID NO 106、108、139、161、167及172係標記為畫底線之胺基酸序列，且Chothia CDR係標記為粗體之胺基酸序列。除了表2、表4及表5所述之序列之外，以下係表3包括之一些額外序列的說明。 SEQ ID NO: 1係人B7-H4蛋白之胞外結構域的胺基酸序列。 SEQ ID NO: 2係食蟹獼猴B7-H4蛋白之胞外結構域的胺基酸序列。 SEQ ID NO: 3係小鼠B7-H4蛋白之胞外結構域的胺基酸序列。 SEQ ID NO: 4係大鼠B7-H4蛋白之胞外結構域的胺基酸序列。 抗體1156及抗體1167係B7-H4xCD3雙特異性抗體；兩者皆描述於表5。 SEQ ID NO: 186及187分別係雙特異性抗體1156之第一臂(B7-H4臂)的全長重鏈及全長輕鏈之胺基酸序列。 SEQ ID NO: 188及189分別係雙特異性抗體1156及雙特異性抗體1167之第二臂(CD3臂)的分別全長重鏈及全長輕鏈之胺基酸序列。 SEQ ID NO: 190及191分別係雙特異性抗體1167之第一臂(B7-H4臂)的分別全長重鏈及全長輕鏈之胺基酸序列。 SEQ ID NO: 192係編碼雙特異性抗體1156之第一臂(B7-H4臂)的全長重鏈之核苷酸序列。 SEQ ID NO: 193係編碼雙特異性抗體1156之第一臂(B7-H4臂)的全長輕鏈之核苷酸序列。 SEQ ID NO: 194係編碼雙特異性抗體1156及1167之第二臂(CD3臂)的全長重鏈之核苷酸序列。 SEQ ID NO: 195係編碼雙特異性抗體1156及1167之第二臂(CD3臂)的全長輕鏈之核苷酸序列。 SEQ ID NO: 196係編碼雙特異性抗體1167之第一臂(B7-H4臂)的全長重鏈之核苷酸序列。 SEQ ID NO: 197係編碼雙特異性抗體1167之第一臂(B7-H4臂)的全長輕鏈之核苷酸序列。 SEQ ID NO: 198係本文中之製造抗體之常規方法所述之(GGGGS) 3肽連接子的胺基酸序列。 SEQ ID NO: 199係編碼雙特異性抗體1156之第一臂(B7-H4臂)的Kabat VH CDR1之序列。 SEQ ID NO: 200係編碼雙特異性抗體1156之第一臂(B7-H4臂)的Chothia VH CDR1之序列。 SEQ ID NO: 201係編碼雙特異性抗體1156之第一臂(B7-H4臂)的Chothia VH CDR2之序列。 SEQ ID NO: 202係編碼雙特異性抗體1156及雙特異性抗體1167之第二臂(CD3臂)的Kabat VH CDR1之序列。 SEQ ID NO: 203係編碼雙特異性抗體1156及雙特異性抗體1167之第二臂(CD3臂)的Chothia VH CDR1之序列。 SEQ ID NO: 204係編碼雙特異性抗體1156及雙特異性抗體1167之第二臂(CD3臂)的Chothia VH CDR2之序列。 SEQ ID NO: 205係編碼雙特異性抗體1167之第一臂(B7-H4臂)的Kabat VH CDR1之序列。 SEQ ID NO: 206係編碼雙特異性抗體1167之第一臂(B7-H4臂)的Chothia VH CDR1之序列。 SEQ ID NO: 207係編碼雙特異性抗體1167之第一臂(B7-H4臂)的Chothia VH CDR2之序列。 SEQ ID NO: 208係人IgG2野生型IGHG2*01之恆定區1 (CH1)、鉸鏈、CH2及CH3區的胺基酸序列。 SEQ ID NO: 209係人IgG1野生型IGHG1*01之CH1、鉸鏈、CH2及CH3區的胺基酸序列。 SEQ ID NO: 210係人IgG4野生型IGHG4*01之CH1、鉸鏈、CH2及CH3區的胺基酸序列。 IGHG2*01、IGHG1*01及IGHG4*01係根據IMGT/Gene-DB之人IGHC群組(Giudicelli, V. et al. Nucleic Acids Res., 33: D256 - D261 (2005))。
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在一些實施態樣中，本發明亦提供基於CDR接觸區之B7-H4之抗體之CDR部分。CDR接觸區係給予抗體對抗原之特異性的抗體之區。通常，CDR接觸區包括CDR中之殘基位置及游標區，該游標區係經限制以維持適當圈環結構供抗體與特定抗原結合。見例如Makabe et al., J. Biol. Chem., 283: 1156-1166, 2007。CDR接觸區之測定係屬該領域所熟知之技藝。 本文所述之B7-H4抗體與B7-H4(諸如hB7-H4之胞外結構域)之結合親和力(K D)可為約0.002 nM至約6500 nM。在一些實施態樣中，結合親和力係約6500 nm、6000 nm、5986 nm、5567 nm、5500 nm、4500 nm、4000 nm、3500 nm、3000 nm、2500 nm、2134 nm、2000 nm、1500 nm、1000 nm、750 nm、500 nm、400 nm、300 nm、250 nm、200 nM、193 nM、100 nM、90 nM、50 nM、45 nM、40 nM、35 nM、30 nM、25 nM、20 nM、19 nm、18 nm、17 nm、16 nm、15 nM、10 nM、8 nM、7.5 nM、7 nM、6.5 nM、6 nM、5.5 nM、5 nM、4 nM、3 nM、2 nM、1 nM、0.5 nM、0.3 nM、0.1 nM、0.01 nM或0.002 nM之任一者。在一些實施態樣中，結合親和力係小於約6500 nm、6000 nm、5500 nm、5000 nm、4000 nm、3000 nm、2000 nm、1000 nm、900 nm、800 nm、250 nM、200 nM、100 nM、50 nM、30 nM、20 nM、10 nM、7.5 nM、7 nM、6.5 nM、6 nM、5 nM、4.5 nM、4 nM、3.5 nM、3 nM、2.5 nM、2 nM、1.5 nM、1 nM或0.5 nM之任一者。 在一些實施態樣中，本發明之B7-H4抗體係全長人抗體。 在一些實施態樣中，本發明之B7-H4抗體係單鏈可變區抗體(scFv)。 在一些實施態樣中，本發明之B7-H4抗體係雙體抗體或迷你抗體。 在一些實施態樣中，本發明之B7-H4抗體係融合蛋白，其包含與B7-H4結合之抗原結合部分，其中該抗原結合部分包含VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3，其中六個CDR各具有與表2所述之抗體的對應CDR相同之胺基酸序列。 在一些實施態樣中，本發明提供嵌合抗原受體(CAR)，其包含特異性結合B7-H4之胞外結構域、第一跨膜結構域及胞內信號傳導結構域。在一些實施態樣中，胞外結構域包含單鏈Fv片段(scFv)，其包含VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3，其中六個CDR各具有與表2所述之抗體的對應CDR相同之胺基酸序列， 本發明亦提供製造在本文中揭示之任何抗體之方法。本文提供之抗體可藉由該領域已知之方法製造。 B7-H4抗體共軛體 本發明亦提供一種如本文所述之B7-H4抗體或其抗原結合片段之共軛體(或免疫共軛體)，其中該抗體或抗原結合片段係經由連接子直接或間接與劑(例如細胞毒性劑)共軛以用於靶向性免疫療法(例如抗體-藥物共軛體)。舉例來說，細胞毒性劑可與如本文所述之B7-H4抗體或其抗原結合片段連接或共軛以用於靶向性局部遞送細胞毒性劑部分至腫瘤(例如表現B7-H4之腫瘤)。 用於將細胞毒性劑或其他治療劑與共軛抗體之方法已於許多文獻中說明。舉例來說，抗體之化學修飾可經由離胺酸側鏈胺或藉由還原鏈間雙硫鍵而被活化之半胱胺酸氫硫基進行，以使共軛反應得以發生。見例如Tanaka et al., FEBS Letters 579: 2092-2096, 2005及Gentle et al., Bioconjugate Chem. 15: 658-663, 2004。亦已描述經工程改造於抗體之特定位點之反應性半胱胺酸殘基，該等殘基用於以經定義之化學計量進行特定藥物共軛。見例如Junutula et al., Nature Biotechnology, 26: 925-932, 2008。在轉麩醯胺酸酶及胺(例如包含或連接至反應性胺之細胞毒性劑)存在時，使用藉由多肽工程改造之含有醯基供體麩醯胺酸之標籤或使成反應性之內源性麩醯胺酸(即形成共價鍵以作為醯基供體之能力)之共軛亦描述於國際專利申請案WO2012/059882及WO2015015448。 可與本發明之B7-H4抗體或抗原結合片段共軛之劑包括但不限於細胞毒性劑、免疫調節劑、顯影劑、治療性蛋白、生物聚合物或寡核苷酸。 可與B7-H4抗體或其抗原結合片段共軛之細胞毒性劑之實例包括但不限於蒽環、耳抑素(auristatin)、海兔毒素(dolastatin)、考布他丁(combretastatin)、雙聯黴素(duocarmycin)、吡咯并苯并二氮呯二聚體、吲哚啉并-苯并二氮呯二聚體、烯二炔、膠達納黴素(geldanamycin)、美坦素(maytansine)、嘌呤黴素(puromycin)、紫杉烷、長春花生物鹼、喜樹鹼、微管溶素(tubulysin)、半星芒體(hemiasterlin)、司普力西歐他汀(spliceostatin)、普拉二烯內酯(pladienolide)及彼等之立體異構物、同電子排列體、類似物或衍生物。 可與B7-H4抗體或其抗原結合片段共軛之免疫調節劑之實例包括但不限於更昔洛韋(gancyclovier)、依那西普(etanercept)、他克莫司(tacrolimus)、西羅莫司(sirolimus)、伏環孢素(voclosporin)、環孢靈(cyclosporine)、雷帕黴素(rapamycin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、硫唑嘌呤(azathioprine)、黴酚酸酯(mycophenolate mofetil)、甲胺喋呤(methotrexate)、糖皮質素、糖皮質素類似物、細胞介素、幹細胞生長因子、淋巴毒素、腫瘤壞死因子(TNF)、造血因子、介白素(例如介白素-1 (IL-1)、IL-2、IL-3、IL-6、IL-10、IL-12、IL-18及IL-21)、集落刺激因子(例如顆粒球集落刺激因子(G-CSF)及顆粒球巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF))、干擾素(例如干擾素-α、干擾素-β及干擾素-γ)、命名為「S1因子」之幹細胞生長因子、紅血球生成素、血小板生成素或彼等之組合。 可與B7-H4抗體或其抗原結合片段共軛之顯影劑(例如螢光團或螯合劑)之實例，諸如螢光素、玫瑰紅、鑭系元素磷光體及其衍生物或與螯合劑結合之放射性同位素。螢光團之實例包括但不限於螢光素異硫氰酸酯(FITC)(例如5-FITC)、螢光素胺基磷酸酯(fluorescein amidite) (FAM)(例如5-FAM)、伊紅素、羧基螢光素、紅螢素(erythrosine)、Alexa Fluor ®(例如Alexa 350、405、430、488、500、514、532、546、555、568、594、610、633、647、660、680、700或750)、羧基四甲基玫瑰紅(TAMRA)(例如5,-TAMRA)、四甲基玫瑰紅(TMR)及磺基玫瑰紅(SR)(例如SR101)。螯合劑之實例包括但不限於1,4,7,10-四氮雜環十二烷-N,N’,N’’,N’’’-四乙酸(DOTA)、1,4,7-三氮雜環壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)、1,4,7-三氮雜環壬烷、1-戊二酸-4,7-乙酸(去鐵胺)、二伸乙三胺五乙酸(DTPA)及1,2-雙(鄰胺基苯氧基)乙烷-N,N,N’,N’-四乙酸) (BAPTA)。 在一些實施態樣中，該劑係治療性蛋白質，包括但不限於毒素、荷爾蒙、酶及生長因子。 毒素蛋白質(或多肽)之實例包括但不限於白喉毒素(例如白喉毒素A鏈)、假單胞菌外毒素及內毒素、蓖麻毒蛋白(ricin)(例如蓖麻毒蛋白A鏈)、相思豆毒素(abrin)(例如相思豆毒素A鏈)、莫迪素(modeccin)(例如莫迪素A鏈)、α-次黃嘌呤(sarcin)、油桐(Aleurites fordii)蛋白質、石竹素(dianthin)蛋白質、核糖核酸酶(RNase)、DNA酶I、葡萄球菌腸毒素A、商陸(pokeweed)抗病毒蛋白、白樹毒素(gelonin)、白喉毒素、美洲商陸(Phytolaca americana)蛋白質(PAPI、PAPII及PAP-S)、苦瓜(momordica charantia)抑制劑、瀉果素(curcin)、巴豆素(crotin)、肥皂草(Saponaria officianalis)抑制劑、絲裂膠素(mitogellin)、局限曲菌素(restrictocin)、酚黴素(phenomycin)、伊諾黴素(enomycin)、新月毒素(tricothecene)、抑制劑胱胺酸結(ICK)肽(例如角毒素(ceratotoxin))及芋螺毒素(conotoxin)(例如KIIIA或SmIIIa)。 在一些實施態樣中，該劑係生物相容性聚合物。本文所述之B7-H4抗體或抗原結合片段可與生物相容性聚合物共軛以增加血清半衰期及生物活性及/或延長活體內半衰期。生物相容性聚合物之實例包括水溶性聚合物，諸如聚乙二醇(PEG)或彼之衍生物及含有兩性離子之生物相容性聚合物(例如含有磷醯膽鹼之聚合物)。 在一些實施態樣中，該劑係寡核苷酸，諸如反義寡核苷酸。 CD3抗體 本發明進一步提供與CD3(例如人CD3)結合之抗體。 在一些實施態樣中，本發明提供經單離之抗體，其與CD3特異性結合，其中該抗體包含： a)具有SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的VH、具有SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的VL、SEQ ID NO: 178之胺基酸序列之重鏈恆定區(CH)及SEQ ID NO: 12之胺基酸序列之輕鏈恆定區(CL)； b)具有SEQ ID NO: 110之胺基酸序列的VH、具有SEQ ID NO: 113之胺基酸序列的VL、SEQ ID NO: 180之胺基酸序列之CH及SEQ ID NO: 12之胺基酸序列之CL； c)具有SEQ ID NO: 115之胺基酸序列的VH、具有SEQ ID NO: 117之胺基酸序列的VL、SEQ ID NO: 180之胺基酸序列之CH及SEQ ID NO: 12之胺基酸序列之CL； d)具有SEQ ID NO: 106之胺基酸序列的VH、具有SEQ ID NO: 108之胺基酸序列的VL、SEQ ID NO: 182之胺基酸序列之CH及SEQ ID NO: 12之胺基酸序列之CL； e)具有SEQ ID NO: 106之胺基酸序列的VH、具有SEQ ID NO: 108之胺基酸序列的VL、SEQ ID NO: 184之胺基酸序列之CH及SEQ ID NO: 12之胺基酸序列之CL；或 f)具有SEQ ID NO: 106之胺基酸序列的VH、具有SEQ ID NO: 108之胺基酸序列的VL、SEQ ID NO: 178之胺基酸序列之CH及SEQ ID NO: 12之胺基酸序列之CL。 在另一實施態樣中，本發明提供與CD3特異性結合之抗體，其中該抗體包含VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2及VLCDR3，各具有表4所列之任一抗體之對應CDR相同之胺基酸序列。 在另一實施態樣中，本發明提供與CD3特異性結合之抗體，其中該抗體包含VH及VH，各具有表4所列之任一抗體之VH及VL相同之胺基酸序列。 表4描述本發明之例示性CD3抗體。
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B7-H4雙特異性抗體 本發明亦提供與B7-H4及第二抗原特異性結合之雙特異性抗體。 第二抗原在一些實施態樣中，第二抗原係位於人免疫效應物細胞上之效應物抗原。在人效應物細胞上之效應物抗原的概念係所屬技術領域中廣知的。例示性效應物抗原包括但不限於CD3、CD16、NKG2D、NKp-46、CD2、CD28、CD25、CD64及CD89。 在一些實施態樣中，第二抗原係CD3。 在一些實施態樣中，第二抗原可為在目標細胞上之目標抗原(除B7-H4以外)，其中目標細胞可為對人係天然或外來之細胞。在天然目標細胞中，細胞可經轉形成為惡性細胞或經病理修飾(例如經病毒、瘧原蟲屬或細菌感染之天然目標細胞)。在外來目標細胞中，細胞係侵入性病原體，諸如細菌、瘧原蟲屬或病毒。 目標抗原係表現在疾病病況中(例如發炎性疾病、增生性疾病(例如癌症)、免疫病症、神經性疾病、神經退化性疾病、自體免疫疾病、感染性疾病(例如病毒感染或寄生蟲感染)、過敏反應、移植物抗宿主病或宿主抗移植物病)之目標細胞上。目標抗原不是效應物抗原。目標抗原之實例包括但不限於B7-H4、EpCAM(上皮細胞黏著性分子)、CCR5(趨化激素受體第5型)、CD19、HER(人表皮生長因子受體)-2/neu、HER-3、HER-4、EGFR(表皮生長因子受體)、PSMA、CEA、MUC-1(黏液素)、MUC2、MUC3、MUC4、MUC5AC、MUC5B、MUC7、CIhCG、Lewis-Y、CD20、CD33、CD30、神經節苷酯GD3、9-O-乙醯基-GD3、GM2、Globo H、岩藻糖基GM1、聚SA、GD2、碳酸酐酶IX (MN/CA IX)、CD44v6、Shh(音蝟因子)、Wue-1、漿細胞抗原、(膜結合)IgE、MCSP(黑色素瘤硫酸軟骨素蛋白聚醣)、CCR8、TNF-α前驅物、STEAP、間皮素、A33抗原、PSCA(前列腺幹細胞抗原)、Ly-6；橋粒黏蛋白4、E-鈣黏素新表位、胎兒乙醯膽鹼受體、CD25、CA19-9標記、CA-125標記及MIS(密拉氏管抑制物質)受體第II型、sTn(唾液酸化Tn抗原；TAG-72)、FAP(纖維母細胞活化抗原)、內皮唾液酸蛋白、EGFRvIII、LG、SAS及CD63。 B7-H4xCD3 雙特異性抗體下表5提供本發明之與B7-H4及CD3兩者特異性結合之例示性雙特異性抗體(「B7-H4xCD3雙特異性抗體」)的第一臂及第二臂兩者的CDR、恆定區及可變區之SEQ ID NO。
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表5之雙特異性抗體之各者包含二臂：與B7-H4結合之第一臂及與CD3結合之第二臂。第一臂及第二臂兩者之重鏈CDR (VH CDR)、輕鏈CDR (VL CDR)、重鏈可變區(VH)、輕鏈可變區(VL)、重鏈恆定區(CH)及輕鏈恆定區(CL)之各者的胺基酸序列之SEQ ID NO係顯示於表5。(表5所列之SEQ ID NO各者的胺基酸序列係描述於本文先前部分中的表3。)表5中之VH CDR1序列之各者係根據AbM定義，且表5所列之VH CDR2、VH CDR3、VLCDR1、VL CDR2、VLCDR3序列之各者係根據Kabat定義。 在一些實施態樣中，本發明提供一種與B7-H4及CD3兩者特異性結合之雙特異性抗體，其包含第一輕鏈及第一重鏈及第二輕鏈及第二重鏈，其中該第一輕鏈及該第一重鏈形成第一臂，該第一臂包含與B7-H4結合之第一抗原結合結構域，且該第二輕鏈及該第二重鏈形成第二臂，該第二臂包含與CD3結合之第二抗原結合結構域。 在一些實施態樣中，第一重鏈包含VH及CH，第一輕鏈包含VL及CL，第二重鏈包含VH及CH且第二輕鏈包含VL及CL，其中第一及第二重鏈VH及CH及第一及第二輕鏈VL及CL包含與表5所列之雙特異性抗體之任一者相同之胺基酸序列。 在一些實施態樣中，第一輕鏈包含VL，第一重鏈包含VH，第二輕鏈包含VL且第二重鏈包含VH，其中第一及第二重鏈及及第一及第二輕鏈之VH及VL之各者具有與表5所列之雙特異性抗體之任一者相同之胺基酸序列。 在一些實施態樣中，第一輕鏈包含VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3，第一重鏈包含VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3，第二輕鏈包含VL CDR1、VL CDR2及VL CDR3，且第二重鏈包含VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3，其中本發明之雙特異性抗體之第一臂及第二臂之VL CDR1、VL CDR2、VL CDR3、VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3之各者具有與表5所述之雙特異性抗體之任一者的分別第一臂及第二臂之VL CDR1、VL CDR2、VL CDR3、VH CDR1、VH CDR2及VH CDR3相同之胺基酸序列。在一些實施態樣中，CDR係根據Kabat定義、Chothia定義、AbM定義或Kabat及Chothia CDR之組合(亦稱為「組合CDR」或「延伸CDR」)定義。 B7-H4抗體、CD3抗體及B7-H4xCD3雙特異性抗體之恆定區 在一些實施態樣中，本文提供之抗體包含一或多個恆定區。在一些實施態樣中，抗體可為例如全長人抗體。在一些實施態樣中，全長人抗體具有IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同型。在一些實施態樣中，抗體可包含免疫惰性Fc區。 除非另行指明，人IgG1、IgG2及IgG4之恆定區在本文的所有編號係根據EU編號方案且分別參照野生型人IgG1、IgG2及IgG4。人IgG1、IgG2及IgG4之鉸鏈-CH2區之編號係描述及例示於圖1。圖1使用之IgG2、IgG1及IgG4之序列係來自IMGT/Gene-DB之人IGHC群組的IGHG2*01、IGHG1*01及IGHG4*01之CH1、H、CH2及CH3區(IMGT/GENE-DB: Giudicelli, V. et al. Nucleic Acids Res., 33: D256 - D261 (2005). PMID: 15608191)。 在一些實施態樣中，Fc係人IgG4 Fc。在一些實施態樣中，本文提供之抗體可包含IgG4之恆定區，其包含下列突變(Armour et al., 2003, Molecular Immunology 40 585-593)：E233F234L235至P233V234A235 (IgG4Δc)。在另一實施態樣中，Fc可為人IgG4 E233F234L235至P233V234A235並刪除G236 (IgG4Δb)。在一些實施態樣中，Fc可為含有絞鏈穩定突變S228至P228之任何人IgG4 Fc (IgG4、IgG4Δb或IgG4Δc) (Aalberse et al., 2002, Immunology 105, 9-19)。 在一些實施態樣中，Fc係人IgG2 Fc。在一些實施態樣中，Fc係含有突變A330P331至S330S331之人IgG2 (IgG2Δa)，其中及在本段其餘部分胺基酸殘基係參照野生型人IgG2序列編號且遵照EU編號方案。(Eur. J. Immunol., 1999, 29: 2613-2624)。在一些實施態樣中，Fc係具有D265A取代之人IgG2Δa Fc。在一些實施態樣中，抗體進一步含有人IgG2之鉸鏈區之位置223、225及228之突變(例如(C223E或C223R)、(E225R)及(P228E或P228R))及Fc中CH3區之位置409或368之突變(例如K409R或L368E)。 圖1顯示併入EU編號方案之本文所使用之人IgG2恆定區之特定編號。 在一些實施態樣中，本發明之抗體包含經修飾之恆定區，其對人Fcγ受體之結合親和力增加或減少、呈免疫惰性或部分惰性(例如不觸發補體媒介性裂解、不刺激抗體依賴性細胞媒介細胞毒性(ADCC)或不活化小神經膠質細胞)或在下列任一或多項具有減少之活性(相較於未經修飾之抗體)：觸發補體媒介性裂解、刺激ADCC、或活化小神經膠質細胞。恆定區之不同修飾可被用於達到效應物功能之最佳量及/或組合。見例如Morgan et al., Immunology 86: 319-324, 1995、Lund et al., J. Immunology 157: 4963-9 157: 4963-4969, 1996、Idusogie et al., J. Immunology 164: 4178-4184, 2000、Tao et al., J. Immunology 143: 2595-2601, 1989及Jefferis et al., Immunological Reviews 163: 59-76, 1998。在一些實施態樣中，恆定區係經如Eur. J. Immunol., 1999, 29: 2613-2624；PCT公開號WO99/058572所述之修飾。 在一些實施態樣中，本發明之抗體的恆定區可經修飾以避免與Fcγ受體及補體及免疫系統之交互作用。用於製備具有此類恆定區之抗體之技術係描述於WO 99/58572。舉例來說，恆定區可經工程改造以更類似於人恆定區，以在抗體用於人之臨床試驗及治療時避免免疫反應。見例如美國專利第5,997,867號及第5,866,692號。 在一些實施態樣中，為了N-連接糖基化將恆定區去糖基化。在一些實施態樣中，為了N-連接糖基化將恆定區藉由使寡醣連接殘基及/或作為恆定區之N-糖基化辨識序列之部分的側接殘基突變而去糖基化。例如，N-糖基化位點N297可經突變為例如A、Q、K或H。見Tao et al., J. Immunology 143: 2595-2601, 1989；及Jefferis et al., Immunological Reviews 163: 59-76, 1998。在一些實施態樣中，為了N-連接糖基化將恆定區去糖基化。為了N-連接糖基化，可藉由酶(諸如藉由酶PNGase移除碳水化合物)或藉由在糖基化缺陷宿主細胞中表現來將恆定區去糖基化。 在一些實施態樣中，本發明之抗體包含如PCT公開號WO 99/58572所述之恆定區修飾。除了針對目標分子之結合結構域之外，該等抗體還包含具有實質上與人免疫球蛋白重鏈之恆定區的所有或部分同源之胺基酸序列的效應物結構域。該等抗體能夠結合目標分子但不觸發顯著之補體依賴性裂解或細胞媒介目標破壞。在一些實施態樣中，效應物結構域能夠與FcRn及/或FcγRIIb特異性結合。這些通常是基於衍生自二個或超過二個人免疫球蛋白重鏈CH2結構域之嵌合結構域。以此方式修飾之抗體特別適用於慢性抗體治療，以避免傳統抗體治療所引發之發炎及其他不良反應。 在一些實施態樣中，本發明之抗體包含具有相較於未經修飾之抗體增加FcRn結合親和力及/或增加血清半衰期之經修飾之恆定區。 在一些實施態樣中，本發明之抗體包含重鏈恆定區，其包含選自由SEQ ID NO: 177、SEQ ID NO: 178、SEQ ID NO: 179、SEQ ID NO: 180、SEQ ID NO: 181、SEQ ID NO: 182、SEQ ID NO: 183、SEQ ID NO: 184及SEQ ID NO: 185所組成之群組的胺基酸序列。 在一些實施態樣中，本發明之抗體包含輕鏈恆定區，其包含SEQ ID NO: 12或SEQ ID NO: 121之胺基酸序列。 在一些實施態樣中，本發明之B7-H4xCD3雙特異性抗體包含第一重鏈及第二重鏈，且各重鏈含有鉸鏈區。在一些實施態樣中，重鏈之一的鉸鏈區含有胺基酸修飾，其中取代胺基酸與雙特異性抗體之另一重鏈的鉸鏈區中之對應胺基酸具有相反電荷。此方法係描述於國際專利申請案PCT/US2011/036419 (WO2011/143545)。 在一些實施態樣中，本發明之B7-H4xCD3雙特異性抗體包含第一及第二免疫球蛋白樣Fc區，且藉由改變或工程改造介於第一與第二免疫球蛋白樣Fc區之間的界面(例如鉸鏈區及/或CH3區)來增強雙特異性抗體。在此方法中，雙特異性抗體可由CH3區構成，其中CH3區包含第一CH3多肽及第二CH3多肽，彼等一起交互作用以形成CH3界面，其中在CH3界面內之一或多個胺基酸去穩定同型二聚體形成且靜電不利於同型二聚體形成。此方法係描述於國際專利申請案PCT/US2011/036419 (WO2011/143545)。 在一些實施態樣中，本發明之B7-H4xCD3雙特異性抗體包含經含有麩醯胺酸肽標籤工程改造之針對B7-H4之抗體臂及經另一肽標籤(例如含有Lys肽標籤或反應性內源性Lys)工程改造之針對第二抗原之抗體臂。此方法係描述於國際專利申請案PCT/IB2011/054899 (WO2012/059882)。 在一些實施態樣中，本發明之雙特異性抗體包含全長人抗體，其包含第一輕鏈及第一重鏈及第二輕鏈及第二重鏈，其中該第一輕鏈及該第一重鏈形成第一抗體臂，該第一抗體臂包含與B7-H4結合之第一抗原結合結構域，且該第二輕鏈及該第二重鏈形成第二抗體臂，該第二抗體臂形成與CD3結合之第二抗原結合結構域。在一些實施態樣中，雙特異性抗體係全長人IgG2。在一些實施態樣中，雙特異性抗體係含有突變A330P331至S330S331之全長IgG2 (IgG2Δa)。在一些實施態樣中，雙特異性抗體係進一步包含D265A之突變之人IgG2Δa。在一些實施態樣中，第一重鏈包含位置223、228及/或368之胺基酸修飾。在一些實施態樣中，第一重鏈之位置223、228及368的胺基酸修飾係C223E、P228E及/或L368E。在一些實施態樣中，第二重鏈包含位置223、225、228及/或409之胺基酸修飾。在一些實施態樣中，第二重鏈之位置223、225、228及409的胺基酸修飾係C223R、E225R、P228R及/或K409R。 在一些實施態樣中，雙特異性抗體係全長人IgG2Δa D265A，其中第一重鏈進一步包含C223E、P228E及L368E之胺基酸修飾，且第二重鏈進一步包含C223R、E225R、P228R及K409R之胺基酸修飾。本文所有胺基酸編號係根據人IgG2野生型及EU編號方案(Eur. J. Immunol., 1999, 29: 2613-2624)且如 圖1所示。 圖 1描繪下列胺基酸序列之比對：第一重鏈恆定區(B7-H4結合臂，上)、第二重鏈恆定區(CD3結合臂，中)(兩者皆如本段所述)及人IgG2野生型恆定區(下)。 在一些實施態樣中，雙特異性抗體之第一重鏈包含恆定區，該恆定區包含SEQ ID NO: 181或SEQ ID NO: 177之胺基酸序列，且雙特異性抗體之第二重鏈包含恆定區，該恆定區包含SEQ ID NO: 178之胺基酸序列。 在一些實施態樣中，雙特異性抗體之第一重鏈及第二重鏈包含人IgG1之鉸鏈區之位置221及228之胺基酸修飾(例如(D221R或D221E)及(P228R或P228E))及CH3區之位置409或368之胺基酸修飾(例如K409R或L368E(EU編號方案))。 在一些實施態樣中，雙特異性抗體之第一重鏈及第二重鏈包含人IgG4之鉸鏈區之位置228之胺基酸修飾(例如(P228E或P228R))及CH3區之位置409或368之胺基酸修飾(例如R409或L368E(EU編號方案))。 本發明之抗體(包括B7-H4抗體、B7-H4xCD3雙特異性抗體及B7-H4xCD3雙特異性抗體)涵蓋單株抗體、多株抗體、抗體片段(例如Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、Fc等)、嵌合抗體、單鏈可變區片段(ScFv)、彼等之突變體、包含抗體部分之融合蛋白(例如結構域抗體)、人化抗體及包含所需特異性之抗原辨識部位的免疫球蛋白分子之任何其他經修飾組態，包括抗體之糖基化變體、抗體之胺基酸序列變異體及經共價修飾之抗體。該抗體可為小鼠、大鼠、人或任何其他來源(包括嵌合或人化抗體)。 多核苷酸、載體及宿主細胞 多核苷酸本發明亦提供編碼本發明之B7-H4抗體(包括B7-H4xCD3雙特異性抗體)及CD3抗體之多核苷酸及包含多核苷酸之載體及宿主細胞。 本發明亦提供組成物，諸如包含本發明之任何多核苷酸之醫藥組成物。在一些實施態樣中，該組成物包含表現載體，該表現載體包含編碼本文所述之任何抗體之多核苷酸。在一些實施態樣中，該組成物包含表現載體，該表現載體包含SEQ ID NO: 196及SEQ ID NO: 197所示之多核苷酸之任一或兩者。在一些實施態樣中，該組成物包含SEQ ID NO: 192及SEQ ID NO: 193所示之多核苷酸之任一或兩者。在仍一些實施態樣中，該組成物包含SEQ ID NO: 194及SEQ ID NO: 195所示之多核苷酸之任一或兩者。 與任何該等序列互補之多核苷酸亦包含於本發明中。多核苷酸可能為單股(編碼或反義)或雙股，且可能為DNA(基因組、cDNA或合成性)或RNA分子。RNA分子包括HnRNA分子及mRNA分子，該HnRNA分子包含內含子且以一對一之方式對應DNA分子，該mRNA分子不包含內含子。額外編碼或非編碼序列可能但不是必要存在於本發明之多核苷酸內，且多核苷酸可能但不是必要與其他分子及/或支持物質連接。 多核苷酸可能包含天然序列(即編碼抗體或彼之部分之內源性序列)或可能包含該序列之變體。多核苷酸變體包含一或多個取代、添加、刪除及/或插入，以使該經編碼之多肽的免疫反應性相對於天然免疫反應性分子不被減少。對該經編碼之多肽的免疫反應性之影響通常係如此處所述檢測。變體較佳地展現與編碼天然抗體或彼之部分之多核苷酸序列具有至少約70%之同一性，更佳地至少約80%之同一性，甚至更佳地至少約90%之同一性及最佳地至少約95%之同一性。 若二個多核苷酸或多肽序列如下所述對齊以得到最高對應性時該二個序列中之核苷酸或胺基酸序列相同，則該二個序列被稱為「同一(identical)」。兩序列之間的比較通常藉由在比較窗中比較序列加以進行，以識別及比較具有序列相似性之局部區域。此處所使用之「比較窗(comparison window)」係指至少約20個、通常30個至約75個、或40個至約50個連續位置之區段，在該窗中一序列可與具有相同連續位置數量之參考序列在該二序列經最佳對齊後比較。 供比較之序列的最佳比對可使用Lasergene生物資訊套裝軟體中之Megalign程式(DNASTAR, Inc., Madison, WI)使用內建參數進行。此程式具體化下列文獻中描述之數種比對法：Dayhoff, M.O., 1978, A model of evolutionary change in proteins - Matrices for detecting distant relationships.  In Dayhoff, M.O. (ed.) Atlas of Protein Sequence and Structure, National Biomedical Research Foundation, Washington DC Vol. 5, Suppl. 3, pp. 345-358；Hein J., 1990, Unified Approach to Alignment and Phylogenes pp. 626-645 Methods in Enzymology vol. 183, Academic Press, Inc., San Diego, CA；Higgins, D.G. and Sharp, P.M., 1989, CABIOS 5: 151-153；Myers, E.W. and Muller W., 1988, CABIOS 4: 11-17；Robinson, E.D., 1971, Comb. Theor. 11: 105；Santou, N., Nes, M., 1987, Mol. Biol. Evol. 4: 406-425；Sneath, P.H.A. and Sokal, R.R., 1973, Numerical Taxonomy the Principles and Practice of Numerical Taxonomy, Freeman Press, San Francisco, CA；Wilbur, W.J. and Lipman, D.J., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80: 726-730。 較佳地，「序列同一性之百分比(percentage of sequence identity)」係藉由在至少20個位置之比較窗中比較二個經最佳對齊之序列加以決定，其中在比較窗中多核苷酸或多肽序列之部分相較於供二序列最佳比對之參考序列(其不包含添加或刪除)可能包含20%或低於20%、通常5%至15%、或10%至12%之添加或刪除(即缺口)。百分比之計算係藉由測定二個序列中出現相同之核酸鹼基或胺基酸殘基之位置的數目，以得到匹配位置之數目，將該匹配位置之數目除以參考序列之位置總數(即窗之大小)，並將該結果乘以100以得到序列同一性之百分比。 變體亦可或替代地與天然基因或彼之部分或互補物實質上同源。該等多核苷酸變體能在中度嚴謹度條件下與編碼天然抗體之天然發生之DNA序列(或互補序列)雜交。 合適「中度嚴謹度條件」包括在5 X SSC、0.5% SDS、1.0 mM EDTA (pH 8.0)之溶液中預先洗滌；於50℃至65℃ 5 X SSC中隔夜雜交；隨後在65℃下各以含有0.1 % SDS之2X、0.5X及0.2X SSC洗滌20分鐘兩次。 如本文中所使用，「高度嚴謹條件」或「高嚴謹度條件」係指：(1)採用低離子張力及高溫清洗，例如於50℃之0.015莫耳濃度(M)氯化鈉/0.0015 M檸檬酸鈉/0.1%十二基硫酸鈉；(2)在42℃之雜交期間採用變性劑，諸如甲醯胺，例如具有0.1%牛血清白蛋白/0.1% Ficoll/0.1%聚乙烯基吡咯烷酮/含有750毫莫耳濃度(mM)氯化鈉、75 mM檸檬酸鈉之pH 6.5之50 mM磷酸鈉緩衝液之50%(體積/體積)甲醯胺；或(3)於42℃採用50%甲醯胺、5倍SSC(0.75 M NaCl、0.075 M檸檬酸鈉)、50 mM磷酸鈉(pH 6.8)、0.1%焦磷酸鈉、5倍丹哈德(Denhardt’s)溶液、經超音波化之鮭魚精子DNA(50微克/毫升)、0.1% SDS及10%硫酸葡聚糖，並於42℃以0.2倍SSC(氯化鈉/檸檬酸鈉)清洗及於55℃以50%甲醯胺清洗，之後於55℃以含有EDTA之0.1倍SSC進行高嚴謹度清洗。所屬技術領域中具有通常知識者將知道如何視需要調整溫度、離子強度等條件以配合像是探針長度之因子及類似因子。 該領域之一般技藝人士將瞭解的是，由於基因密碼簡併之結果，有許多核苷酸序列編碼此處所描述之多肽。這些多核苷酸中有些與任何天然基因之核苷酸序列具有極低之同源性。然而，本發明特別考慮因為使用不同的密碼子而有所差異之多核苷酸。另外，包含此處所提供之多核苷酸序列之基因的等位基因係屬於本發明之範圍內。等位基因係因為一或多個突變，諸如核苷酸之刪除、添加及/或取代而被改變之內源性基因。該形成之mRNA及蛋白質可能但不一定具有經改變之結構或功能。等位基因可利用標準技術(諸如雜交、擴增及/或資料庫序列比較)加以識別。 本發明之多核苷酸可利用化學合成、重組方法或PCR獲得。化學多核苷酸合成之方法係該領域所廣為周知，不須在此詳細說明。該領域之技藝人士可利用此處所提供之序列及商用DNA合成儀產製所欲之DNA序列。 在利用重組方法製備多核苷酸時，包含所欲序列之多核苷酸可被插入適當之載體中，該載體接著可被導入適當之宿主細胞以供複製及擴增，在下面進一步討論。多核苷酸可藉由該領域所知之任何方法被插入宿主細胞中。細胞之轉形係藉由直接攝取、胞飲作用、轉染、F交配(F-mating)或電穿孔導入外源性多核苷酸。一旦導入後，該外源性多核苷酸可以非整合性載體(諸如質體)或整合至該宿主細胞之基因組中而被維持於該細胞內。經此放大之多核苷酸可利用該領域所熟習之方法自該宿主細胞分離。見例如Sambrook et al., 1989。 替代地，PCR允許複製DNA序列。PCR技術係該領域所廣為周知，且於美國專利第4,683,195、4,800,159、4,754,065及4,683,202號及PCR: The Polymerase Chain Reaction, Mullis et al. eds., Birkauswer Press, Boston, 1994中描述。 RNA可藉由使用適當載體中經分離之DNA且將其插入適當之宿主細胞中獲得。當細胞複製且DNA被轉錄成為RNA時，接著可使用該領域之技藝人士所廣為周知之方法單離RNA，例如於Sambrook et al., 1989(同上)所述。 載體適當之選殖載體可根據標準技術建構，或可選自該領域為數眾多之可用選殖載體。雖然該經選擇之選殖載體可能因所意圖使用之宿主細胞而異，適用之選殖載體通常具有自我複製之能力、可能具有特定限制內切酶之單一目標及/或可能帶有可用於選擇含有該載體之選植株的標記基因。適當實例包括質體及細菌性病毒，例如pUC18、pUC19、Bluescript(例如pBS SK+)及其衍生物、mp18、mp19、pBR322、pMB9、ColE1、pCR1、RP4、噬菌體DNA及穿梭載體諸如pSA3及pAT28。這些及許多其他選殖載體可購自商業賣方諸如BioRad、Stratagene及Invitrogen公司。 表現載體通常是可複製之多核苷酸建構體，其包含本發明之多核苷酸。這表示表現載體必需能在宿主細胞中以附加體或染色體DNA之組成部分被複製。合適表現載體包括但不限於質體、病毒載體(包括腺病毒、腺病毒相關病毒、反轉錄病毒)、黏質體及PCT公開號WO 87/04462中所揭示之表現載體。載體組分通常包括但不限於下列一或多項：信號序列、複製起點、一或多種標記基因、合適轉錄控制元件(諸如啟動子、增強子及終止子)。就表現(即轉譯)而言，通常也需要一或多種轉譯控制元件，諸如核糖體結合位置、轉譯起始位置及終止密碼子。 含有受關注多核苷酸之載體可藉由任何適當之方法導入宿主細胞，包括電穿孔、使用氯化鈣、氯化銣、磷酸鈣、DEAE-葡聚糖或其他物質之轉染、微彈撞擊、微脂體(lipofection)轉染及感染(例如載體為感染性劑諸如痘瘡病毒)。導入載體或多核苷酸之選擇通常將視該宿主細胞之特徵而定。 宿主細胞本發明亦提供包含此處所述之任何多核苷酸之宿主細胞。任何能過度表現異源性DNA之宿主細胞可被使用以分離編碼受關注抗體、多肽或蛋白質之基因。哺乳動物宿主細胞之非限制性實例包括但不限於COS、HeLa及CHO細胞。亦見PCT公開號WO 87/04462。合適非哺乳動物宿主細胞包括原核生物(諸如大腸桿菌( E. coli)或枯草桿菌( B. subtillis))及酵母菌(諸如啤酒酵母菌( S. cerevisae)、分裂酵母菌( S. pombe)或乳酸克魯維酵母菌( K. lactis))。較佳地，宿主細胞以相較於對應之受關注內源性抗體或蛋白質(若存在於宿主細胞)中高出約5倍、更佳為高出10倍、甚至更佳為高出20倍之量表現cDNA。篩選與B7-H4或B7-H4結構域(例如結構域1至4)特異性結合之宿主細胞係利用免疫測定或FACS進行。可識別過度表現受關注抗體或蛋白之細胞。 蛋白表現及 / 或遞送表現載體可用於直接表現B7-H4、CD3或其他腫瘤抗原抗體。該領域之技藝人士通曉投予表現載體以獲得外源性蛋白於活體內之表現。見例如美國專利第6,436,908、6,413,942及6,376,471號。表現載體之投予包括局部或系統性投予，包括注射、經口投予、粒子槍或經導管投予及局部投予。在另一實施態樣中，該表現載體係直接投予至交感神經幹或神經節，或投予至冠狀動脈、心房、心室或心包膜中。 亦可使用靶向性遞送含有表現載體之治療性組成物或次基因組多核苷酸。受體媒介性DNA遞送技術係描述於例如Findeis et al., Trends Biotechnol., 1993, 11: 202；Chiou et al., Gene Therapeutics: Methods And Applications Of Direct Gene Transfer, J.A. Wolff, ed., 1994；Wu et al., J. Biol. Chem., 263: 621, 1988；Wu et al., J. Biol. Chem., 269: 542, 1994；Zenke et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87: 3655, 1990；及Wu et al., J. Biol. Chem., 266: 338, 1991。含有多核苷酸之治療性組成物係以約100奈克至約200毫克之DNA範圍投予以供基因治療計畫中之局部投予。約500 ng至約50 mg、約1 μg至約2 mg、約5 μg至約500 μg及約20 μg至約100 μg之DNA濃度範圍亦可被用於基因治療計畫。治療性多核苷酸及多肽可使用基因遞送媒劑遞送。基因遞送媒劑可為病毒性或非病毒性來源(通常見Jolly, Cancer Gene Therapy,1: 51, 1994；Kimura, Human Gene Therapy, 5: 845, 1994；Connelly, Human Gene Therapy, 1995, 1: 185；及Kaplitt, Nature Genetics, 6: 148, 1994)。此類編碼序列之表現可使用內源性哺乳動物或異源性啟動子誘導。編碼序列之表現可為組成性或經調節的。 用於遞送所欲多核苷酸及在所欲細胞中表現之基於病毒之載體係該領域所熟知。例示性基於病毒之媒劑包括但不限於重組反轉錄病毒(見例如PCT公開號WO 90/07936、WO 94/03622、WO 93/25698、WO 93/25234、WO 93/11230、WO 93/10218、WO 91/02805、美國專利第5, 219,740及4,777,127號、GB專利第2,200,651號及EP專利第0 345 242號)、基於阿爾法病毒之載體(例如辛德比(Sindbis)病毒載體、塞姆利基森林病毒(Semliki forest virus) (ATCC VR-67、ATCC VR-1247)、羅斯河病毒(Ross River virus) (ATCC VR-373、ATCC VR-1246)及委內瑞拉馬腦炎病毒(Venezuelan equine encephalitis virus) (ATCC VR-923、ATCC VR-1250、ATCC VR 1249、ATCC VR-532))及腺病毒相關病毒(AAV)載體(見例如PCT公開號WO 94/12649、WO 93/03769、WO 93/19191、WO 94/28938、WO 95/11984及WO 95/00655)。投予如Curiel, Hum. Gene Ther., 1992, 3: 147所述之與死腺病毒連接之DNA亦可被採用。 亦可採用非病毒性遞送媒劑及方法，包括但不限於不論有無與單獨死腺病毒連接之經聚陽離子縮合之DNA(見例如Curiel, Hum. Gene Ther., 3: 147, 1992)、與配體連接之DNA(見例如Wu, J. Biol. Chem., 264: 16985, 1989)、真核細胞遞送媒劑細胞(見例如美國專利第5,814,482號、PCT公開號WO 95/07994、WO 96/17072、WO 95/30763及WO 97/42338)及核電荷中和或與細胞膜融合。裸DNA亦可被採用。示範性裸DNA導入方法係於PCT公開號WO 90/11092及美國專利第5,580,859號中描述。可用來作為基因遞送媒劑之脂質體描述於美國專利第5,422,120號、PCT公開號WO 95/13796、 WO 94/23697、WO 91/14445及EP 0524968。其他方法係描述於Philip, Mol. Cell Biol., 14: 2411, 1994及Woffendin, Proc. Natl. Acad. Sci., 91: 1581, 1994中。 ATCC寄存物 本發明之代表性材料係於2020年6月19日寄存於美國菌種保存中心(ATCC)。ATCC編號PTA-126779之載體含有編碼雙特異性抗體1167之全長第一重鏈(B7-H4臂)的多核苷酸。ATCC編號PTA-126781之載體含有編碼雙特異性抗體1167之全長第一輕鏈(B7-H4臂)的多核苷酸。ATCC編號PTA-126780之載體含有編碼雙特異性抗體1167之全長第二重鏈(CD3臂)的多核苷酸。ATCC編號PTA-126782之載體含有編碼雙特異性抗體1167之全長第二輕鏈(CD3臂)的多核苷酸。 該等寄存係根據國際承認用於專利程序的微生物寄存布達佩斯條約之規定及其細則進行。此確保自寄存日開始30年內維持存活的寄存物培養物。該寄存物將依照布達佩斯條約之規定由ATCC提供，且將受限於輝瑞(Pfizer, Inc.)與ATCC之合約，該合約確保當核准相關美國專利或公開任何美國或外國專利申請案時(以先到者為主)，該寄存物之培養子代可永久且不受限制地供公眾使用，且確保由美國專利商標局專員依據35 U.S.C. 122及該專員據此制定之法則(包括37 C.F.R. 1.14，特別參照886 OG 638)判定有權獲得該子代者之可得性。 本申請案之代理人同意，若該寄存中之材料的培養物在適當條件培養下死亡或遺失或毀損，一經通知應立即以另一相同材料置換該材料。不得將該寄存材料之可得性視為可藉以實施本發明而侵犯由任何政府機關依據該國專利法所授予之權利之許可。 製造本發明之抗體之方法 本發明之抗體可藉由所屬技術領域中已知及如本文所述之任何方法製造。 例如，本文所述之B7-H4抗體可使用該領域已知之方法識別或表徵，藉此偵測及/或測量與B7-H4之結合。在一些實施態樣中，B7-H4抗體係藉由進行候選劑與B7-H4之結合測定來識別。結合測定可使用經純化之B7-H4多肽或使用天然表現或經轉染以表現B7-H4多肽之細胞實施。在一實施態樣中，結合測定係競爭性結合測定，其中評估候選抗體與已知B7-H4抗體競爭B7-H4結合之能力。測定可以各種格式實施，包括ELISA格式。 在初步識別之後，候選B7-H4抗體之活性可藉由已知測試靶向性生物活性之生物測定進一步證實及精細化。替代地，生物測定可用於直接篩選候選物。若干用於識別及表徵抗體之方法詳細描述於實例中。 B7-H4抗體可使用該領域眾所周知之方法表徵。舉例來說，一種方法係識別其所結合之表位，或稱「表位定位」。該領域有許多已知之用於定位及特徵化蛋白質上表位的位置之方法，包括解出抗體-抗原複合體之晶體結構、競爭測定、基因片段表現測定及合成性肽基底測定，例如於Harlow and Lane, Using Antibodies, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 1999第11章所述。在額外實例中，表位定位可用於測定與抗體結合之序列。表位定位可自不同之商業來源獲得，例如Pepscan Systems (Edelhertweg 15, 8219 PH Lelystad, The Netherlands)。表位可為線性表位(即包含於單一胺基酸片段中)，或由不一定包含在單一片段中之胺基酸的三維交互作用所形成之構形表位。各種長度之肽(例如至少4至6個胺基酸長)可經單離或合成(例如重組合成)且與B7-H4、CD3或其他腫瘤抗原抗體用於結合測定。在另一實例中，與B7-H4、CD3或其他腫瘤抗原抗體結合之表位可於系統性篩選中藉由使用衍生自B7-H4、CD3或其他腫瘤抗原序列之重疊肽並測定與B7-H4、CD3或其他腫瘤抗原抗體之結合來測定。根據基因片段表現測定，將編碼B7-H4、CD3或其他腫瘤抗原之開讀框隨機或按特定基因建構分段，且測定經表現之B7-H4、CD3或其他腫瘤抗原片段與所欲測試之抗體的反應性。基因片段舉例來說可藉由PCR生產，接著於活體外在放射性胺基酸存在下被轉錄及轉譯成蛋白質。抗體與經放射性標示之B7-H4、CD3或其他腫瘤抗原片段之結合接著藉由免疫沉澱及膠體電泳測定。某些表位亦可藉由使用在噬菌體顆粒(噬菌體庫)之表面上所展示之隨機肽序列的大型庫來識別。替代地，可在簡單結合測定中測試經定義之重疊肽片段庫與測試抗體之結合。在額外實例中，可實施抗原結合結構域之突變形成、結構域交換實驗及丙胺酸篩選突變形成以識別表位結合所需、足夠及/或必要之殘基。舉例來說，結構域交換實驗可使用突變B7-H4、CD3或其他腫瘤抗原實施，其中B7-H4、CD3或其他腫瘤抗原蛋白之各種片段已經來自另一物種(例如小鼠)之B7-H4的序列或密切相關但抗原性不同之蛋白(例如B7-H3)取代(交換)。藉由評估抗體與突變B7-H4、CD3或其他腫瘤抗原之結合，可評估特定B7-H4、CD3或其他腫瘤抗原片段對抗體結合之重要性。 另一可用於表徵B7-H4、CD3或其他腫瘤抗原抗體之方法係使用已知和相同抗原(即B7-H4、CD3或其他腫瘤抗原之各種片段)結合之其他抗體的競爭測定，以測定B7-H4、CD3或其他腫瘤抗原抗體是否與和其他抗體相同之表位結合。競爭測定為所屬技術領域中具有通常知識者所廣為周知。 醫藥組成物及調配物 本發明提供包含有效量的本發明之B7-H4抗體或B7-H4xCD3雙特異性抗體之醫藥組成物。醫藥組成物可為各種調配物。 可使用本發明之B7-H4抗體(包括B7-H4xCD3雙特異性抗體)之各種調配物投予。在一些實施態樣中，可僅投予抗體。在一些實施態樣中，抗體及醫藥上可接受之賦形劑可為各種調配物。醫藥上可接受之賦形劑為該領域所知。合適賦形劑包括但不限於安定劑、潤濕劑、乳化劑、用於改變滲透性之鹽類、包封劑、緩衝劑及皮膚穿透增進劑。用於腸胃外及非腸胃外藥物遞送之賦形劑以及調配物係闡述於Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Mack Publishing, 2005。在一些實施態樣中，這些劑(賦形劑)係經調配為供注射投予(例如腹膜內、靜脈、皮下、肌肉內等)。因此，這些劑可與醫藥上可接受之媒劑(諸如鹽水、Ringer氏液、葡萄糖溶液及類似物)組合。特定給藥方案(即劑量、時間及重複性)將依特定個體及該個體之醫學病史而定。 本發明之根據本發明之方法所使用之B7-H4抗體(包括B7-H4xCD3雙特異性抗體)之治療性調配物係藉由混合具有所欲純度之抗體與可選的醫藥上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑(Remington, The Science and Practice of Pharmacy 21st Ed. Mack Publishing, 2005)來製備成供儲存之冷凍乾燥調配物或水性溶液之形式。可接受之載劑、賦形劑或穩定劑在所採用之劑量及濃度下對接受者不具毒性且可包含緩衝劑諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；鹽諸如氯化鈉；抗氧化劑包括抗壞血酸及甲硫胺酸；保存劑(諸如十八基二甲基苄基氯化銨、六甲氯胺、氯化苯甲烴銨、氯化苄乙氧銨、酚醇、丁醇、苄醇、烷基對羥苯甲酸酯類諸如對羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯、兒茶酚、間苯二酚、環己醇、3-戊醇及間甲酚)；低分子量(小於約10個殘基)多肽；蛋白質諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物諸如聚乙烯基吡咯烷酮；胺基酸諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物包括葡萄糖、甘露糖或葡聚糖；螯合劑諸如EDTA；糖類諸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；鹽形成反離子諸如鈉；金屬錯合物(例如鋅蛋白錯合物)；及/或非離子性界面活性劑諸如TWEEN TM、PLURONICS TM或聚乙二醇(PEG)。 含有本發明之B7-H4抗體(包括B7-H4xCD3雙特異性抗體)之脂質體係藉由該領域已知之方法製備，諸如Epstein, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82: 3688, 1985；Hwang, et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA 77: 4030, 1980；及美國專利第4,485,045號及第4,544,545號所述。循環時間延長之脂質體係揭示於美國專利第5,013,556號。特別有用之脂質體可藉由逆相蒸發方法使用包含磷脂醯膽鹼、膽固醇及PEG-衍生性磷脂醯乙醇胺(PEG-PE)之脂質組成物產生。脂質體被擠壓通過定義孔徑大小之濾網以產生具有所欲直徑之脂質體。 該活性成分亦可被包封於藉由例如凝聚技術或藉由界面聚合化所製備之微膠囊中，例如分別於羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊中、於膠體藥物遞送系統中(例如脂質體、白蛋白微球、微乳化液、奈米微粒及奈米微囊)或於巨乳化液中。該等技術係揭示於Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Mack Publishing, 2005。 可製備持續釋放性製劑。持續釋放製劑之適當實例包括含有該抗體之固相疏水性聚合物之半透性基體，該基體係呈形狀物件之形式(例如膜或微膠囊)。持續釋放基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)或聚乙烯醇)、聚交酯(美國專利第3,773,919號)、L-麩胺酸及7乙基-L-麩胺酸鹽之共聚物、不可降解之乙烯-乙酸乙烯酯、可降解之乳酸-乙醇酸共聚物諸如LUPRON DEPOT TM(由乳酸-乙醇酸共聚物及柳菩林(leuprolide acetate)所組成之注射型微球)、蔗糖乙酸異丁酸酯及聚-D-(-)-3-羥丁酸。 欲用於活體內投予之調配物必須為無菌。此可輕易地藉由例如無菌過濾膜之過濾達成。本發明組成物之治療性抗體(例如B7-H4抗體，包括B7-H4xCD3雙特異性抗體)通常被置放於具有無菌接口之容器中，例如具有可被皮下注射針穿刺之塞子的靜脈溶液袋或小瓶。 本發明之組成物可呈單位劑量形式，諸如錠劑、丸劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、溶液、懸浮液或栓劑，以供口服、腸胃外或經直腸投予，或藉由吸入或噴入投予。 為了製備固體組成物諸如錠劑，主要活性成分係與醫藥載劑(例如習用之製錠成分諸如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或膠)及其他醫藥稀釋劑(例如水)混合，以形成含有本發明之化合物或彼之非毒性醫藥上可接受之鹽的均質混合物之固體預調製組成物。當提到這些均質之預調製組成物，表示該活性成分係均勻分散於該組成物內，以使該組成物可被輕易地細分為同樣有效之單位劑量形式諸如錠劑、丸劑及膠囊。此固體預調製組成物接著被細分為上述類型之單位劑量形式，其含有自0.1至約500 mg之本發明之活性成分。該新穎組成物之錠劑或丸劑可經包覆或經其他方式複合以提供具有長效優點之劑型。舉例來說，錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組分，後者係呈包封前者之形式。兩種組分可以腸溶層分開，該腸溶層用來抵抗胃中之崩解，以使該內部組分完整通過到達十二指腸或被延遲釋放。多種物質可被用於該腸溶層或包覆層，該等物質包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨臘醇及醋酸纖維素之物質之混合物。 適當之表面活性劑包括特別是非離子性劑，諸如聚氧乙烯去水山梨醇(例如Tween TM20、40、60、80或85)及其他去水山梨醇(例如Span TM20、40、60、80或85)。含有表面活性劑之組成物將方便地方包含自0.05至5%之表面活性劑，且可介於0.1至2.5%。將了解若需要的話可添加其他成分，例如甘露醇或其他醫藥上可接受之媒劑。 適當之乳液可利用自商業途徑獲得之脂質乳液製備，如Intralipid TM、Liposyn TM、Infonutrol TM、Lipofundin TM及Lipiphysan TM。活性成分可被溶解於預先混合之乳液組成物中，或替代地可被溶解於油中(例如大豆油、紅花籽油、棉花籽油、芝麻油、玉米油或杏仁油)且在與磷脂(例如卵磷脂、大豆磷脂或大豆卵磷脂)及水混合時形成乳液。將瞭解的是可添加其他成分例如甘油或葡萄糖以調整該乳液之張力。適當之乳液通常將含有最高20%例如介於5至20%之油。該脂肪乳液可包含介於0.1至1.0μm，特別是0.1至0.5μm之脂肪液滴，且具有介於5.5至8.0之pH。 乳液組成物可為該些藉由混合B7-H4抗體(包括本發明之B7-H4xCD3雙特異性抗體)與Intralipid TM或其組分(大豆油、卵磷脂、甘油及水)所製備者。 用於吸入或噴入之組成物包括在醫藥上可接受之水性或有機溶劑中之溶液及懸浮液，或彼等之混合物，以及粉末。該液體或固體組成物可能包含如前述之適當之醫藥上可接受之賦形劑。在一些實施態樣中，該組成物係以經口或經鼻呼吸途徑投予以提供局部或系統性效應。在較佳無菌之醫藥上可接受之溶劑中之組成物可藉由使用氣體來噴霧化。經噴霧化之溶液可從噴霧裝置直接吸入，或噴霧裝置可與面罩、帷幕或間歇性正壓呼吸器連接。溶液、懸浮液或粉末組成物可自裝置較佳地經口或經鼻投予，該裝置以適當方式遞送調配物。 使用本發明之抗體之方法 本發明之抗體可用於許多應用，包括但不限於治療性處理方法及診斷性處理方法。 治療性處理：在一態樣中，本發明提供一種用於治療個體之與B7-H4表現相關聯之病況之方法。在另一態樣中，本發明提供本發明之B7-H4抗體(包括B7-H4xCD3雙特異性抗體)或包含B7-H4抗體(包括B7-H4xCD3雙特異性抗體)之醫藥組成物以治療個體之與B7-H4表現相關聯之病況。在一些實施態樣中，治療個體之與B7-H4表現相關聯之病況之方法包含向需要治療之個體投予有效量之醫藥組成物，其包含本發明之B7-H4抗體(包括B7-H4xCD3雙特異性抗體)。在一些實施態樣中，病況係癌症。如本文中所使用，癌症包括但不限於膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、絨毛膜癌、結腸癌、食道癌、胃癌、神經膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、腦腫瘤、頭頸癌、腎癌、肺癌、口腔癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、肝癌、子宮癌、骨癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、血癌、甲狀腺癌、胸腺癌、眼癌及皮膚癌。在一些實施態樣中，癌症係乳癌、膀胱癌、子宮之癌症或卵巢癌。 在一些實施態樣中，提供用於(1)抑制具有表現B7-H4之惡性細胞之個體的腫瘤生長或進展、(2)抑制個體之表現B7-H4之細胞轉移或(3)誘導個體之惡性細胞腫瘤消退之方法及B7-H4抗體(包括B7-H4xCD3雙特異性抗體)或醫藥組成物，其包含向有此需要之個體投予有效量的包含如本文所述之B7-H4抗體(包括B7-H4xCD3雙特異性抗體)之醫藥組成物。 在一些實施態樣中，提供用於治療個體之自體免疫疾病之方法及B7-H4抗體(包括B7-H4xCD3雙特異性抗體)或醫藥組成物，其包含向有此需要之個體投予有效量的包含如本文所述之B7-H4抗體(包括B7-H4xCD3雙特異性抗體)之醫藥組成物。如本文中所使用，自體免疫病症包括但不限於：全身性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、糖尿病(第一型)、多發性硬化症、Addison氏病、乳糜瀉、皮肌炎、Graves氏病、橋本氏甲狀腺炎、橋本氏腦病變、重症肌無力、惡性貧血、反應性關節炎、Sjogren氏症候群、急性瀰漫性腦脊髓炎、γ球蛋白缺乏症、肌萎縮性脊髓側索硬化、關節黏連性脊椎炎、抗磷脂症候群、抗合成酶症候群、異位性過敏、異位性皮膚炎、自體免疫性腸病變、自體免疫溶血性貧血、自體免疫性肝炎、自體免疫性內耳疾病、自體免疫性淋巴細胞增生症候群、自體免疫性週邊神經病、自體免疫性胰臟炎、自體免疫性多內分泌腺病症候群、自體免疫性黃體酮皮膚炎、自體免疫性血小板減少紫瘢病、自體免疫性蕁麻疹、自體免疫性葡萄膜炎、Bechet氏病、Castleman氏病、冷凝集素症、選植株氏病、皮肌炎、嗜酸性筋膜炎、胃腸道類天皰瘡、Goodpasture氏症候群、Guillain-Barré症候群、化膿性汗腺炎、自發性血小板減少紫瘢病、猝睡症、尋常天皰瘡、惡性貧血、多發性肌炎、原發性膽道性肝硬化、復發性多軟骨炎、風濕熱、顳動脈炎、橫貫性脊髓炎、潰瘍性結腸炎、未分化結締組織疾病、血管炎及Wegener氏肉芽腫病。 診斷性處理： 在另一態樣中，本發明提供一種偵測、診斷及/或監測與B7-H4表現相關聯之病況之方法。舉例來說，本文所述之B7-H4抗體包括B7-H4xCD3雙特異性抗體可經可檢測之部分(諸如顯影劑及酶-受質標籤)標示。此處所述之抗體亦可被用於活體內診斷性試驗，諸如活體內顯影(例如PET或SPECT)或染色試劑。替代地，方法可用於活體外或離體診斷測定。 在一態樣中，提供用於診斷、較佳地用於診斷與B7-H4表現相關聯之病況的如本文所述之B7-H4抗體(包括B7-H4xCD3雙特異性抗體)。 遞送途徑：本發明之B7-H4抗體(包括B7-H4xCD3雙特異性抗體)可經由任何合適途徑向個體投予。因此在一些實施態樣中，抗體係根據已知方法向個體投予，諸如靜脈內投予例如推注(bolus)或在一段時間內連續輸注、肌肉內、腹腔內、腦脊髓腔內、顱內、經皮、皮下、關節內、舌下、滑膜內、經噴入、脊椎鞘內、經口、吸入或局部途徑。投予可為系統性例如靜脈內投予或局部投予。自商業途徑獲得之液體調配物噴霧器(包括噴射噴霧器及超音波噴霧器)可用於投予。液體調配物可經直接噴霧，冷凍乾燥之粉末可在重構後經噴霧投予。替代地，抗體可使用氟碳調配物及定量吸入器氣霧化或作為經冷凍乾燥及磨細之粉末吸入。 在一實施態樣中，抗體係經定點或靶向性局部遞送技術投予。定點或靶向性局部遞送技術之實例包括各種抗體之植入式貯劑來源或局部遞送導管，諸如輸注導管、留置導管、或針頭導管、合成性移植物、外膜層包覆、分流器及支架或其他植入式裝置、定點載劑、直接注射或直接施用。見例如PCT公開號WO 00/53211及美國專利第5,981,568號。 劑量：本發明之B7-H4抗體(包括B7-H4xCD3雙特異性抗體)可使用任何合適方法投予，包括注射(例如腹腔注射、靜脈注射、皮下注射、肌肉注射等)。抗體亦可經由本文所述之吸入投予。通常以投予抗體而言，初始候選劑量可為約2 mg/kg。以本發明之目的而言，典型每日劑量之範圍可根據上述因子自約任何3 µg/kg至30 µg/kg至300 µg/kg至3 mg/kg、至30 mg/kg、至100 mg/kg或超過100 mg/kg。舉例來說，可使用約1 mg/kg、約2.5 mg/kg、約5 mg/kg、約10 mg/kg及約25 mg/kg之劑量。視病況而在數天或更久期間內重複投予時，該治療係持續進行直到發生所欲之症狀抑制或達成足夠之治療量，例如抑制或延緩腫瘤生長/進展或癌細胞轉移。例示性給藥方案包含投予初始劑量約2 mg/kg之抗體，隨後每週約1 mg/kg之維持劑量，或隨後隔週約1 mg/kg之維持劑量。其他例示性給藥方案包含投予增加之劑量(例如初始劑量1 mg/kg，逐漸增加至每周或更長期間給予一或多個更高之劑量)。其他給藥方案亦可根據醫師所希望達成之藥物動力學衰減模式使用。舉例來說，在一些實施態樣中，考慮每週投藥一至四次。在其他實施態樣中，考慮每月投藥一次或隔月或每三個月投藥一次。此治療之進展可藉由習知技術及檢測加以輕易地監測。投藥配方(包括所使用之抗體)可隨時間而異。 以本發明之目的而言，本發明之B7-H4抗體(包括B7-H4xCD3雙特異性抗體)之適當劑量將取決於所欲治療之症狀的類型及嚴重性、該劑是否以治療性目的投予、先前療法、病患之臨床病史及對該劑之反應、病患廓清經投予之劑之速率及主治醫師之考量。通常醫師將投予抗體直到達到可完成所欲結果之劑量。劑量及/或頻率可依治療療程而異。經驗性考量(諸如半衰期)通常將影響劑量之決定。舉例來說，可相容於人免疫系統之抗體諸如人化抗體或全人抗體可被用以延長該抗體之半衰期及防止該抗體被宿主之免疫系統攻擊。投予頻率可在療程當中決定及調整，通常但不一定基於症狀之治療及/或壓制及/或改善及/或延緩，例如腫瘤生長抑制或延緩等。替代地，抗體之持續性連續釋放調配物可為適當。各種用於達成持續釋放之調配物及裝置係所屬技術領域所知。 在一實施態樣中，本發明之B7-H4抗體(包括B7-H4xCD3雙特異性抗體)之劑量在已經給予一或多次抗體投予之個體中可憑經驗決定。可給予個體漸增劑量之抗體。為了評估療效，可追蹤疾病之指標。 根據本發明之方法投予本發明之B7-H4抗體(包括B7-H4xCD3雙特異性抗體)可為連續性或間歇性，取決於例如接受者之生理狀況、投予之目的係治療性或預防性及該領域之技藝人士所知之其他因子。抗體之投予可為基本上連續一段預先選擇的時間，或可為一系列間隔劑量。 在一些實施態樣中，可存在超過一種本發明之B7-H4抗體(包括B7-H4xCD3雙特異性抗體)。可存在至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種、至少五種不同或更多的B7-H4抗體，包括B7-H4xCD3雙特異性抗體。通常，該些抗體可具有不互相不良影響之互補活性。舉例來說，可使用下列抗體之一或多者：針對B7-H4或CD3之一種表位之第一B7-H4或CD3抗體及針對B7-H4或CD3之不同表位之第二B7-H4或CD3抗體。 組合 在一些實施態樣中，本發明之B7-H4抗體(包括B7-H4xCD3雙特異性抗體)可與一或多種額外治療劑之投予組合投予。額外治療劑包括但不限於生物治療劑及/或化學治療劑，諸如但不限於疫苗、基於CAR-T細胞之療法、放射療法、細胞介素療法、CD3雙特異性抗體、其他免疫抑制途徑抑制劑、血管生成抑制劑、T細胞活化劑、代謝途徑抑制劑、mTOR抑制劑、腺苷途徑抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑包括但不限於Inlyta、ALK抑制劑及舒尼替尼(sunitinib)、BRAF抑制劑、非遺傳性修飾劑、IDO1抑制劑、JAK抑制劑、STAT抑制劑、週期蛋白依賴性激酶抑制劑、生物治療劑(包括但不限於抗VEGF、VEGFR、EGFR、Her2/neu、其他生長因子受體、CD40、CD-40L、CTLA-4、OX-40、4-1BB、TIGIT及ICOS之抗體)、免疫原性劑(例如減弱的癌細胞、腫瘤抗原、抗原呈現細胞諸如以腫瘤衍生抗原或核酸脈衝之樹突細胞、免疫刺激細胞介素(例如IL-2、IFNα2、GM-CSF)及經編碼免疫刺激細胞介素諸如但不限於GM-CSF之基因轉染之細胞)。 生物治療劑之實例包括治療性抗體、免疫調節劑及治療性免疫細胞。 治療性抗體可具有針對多種不同抗原之特異性。例如，治療性抗體可針對腫瘤相關抗原，以使抗體與抗原之結合促進表現抗原之細胞的死亡。在其他實例中，治療性抗體可針對在免疫細胞上之抗原(例如PD-1)，以使抗體之結合預防表現抗原之細胞的活性下調(且藉此促進表現抗原之細胞的活性)。在一些狀況中，治療性抗體可經由多種不同機制作用(例如，其可i)促進表現抗原之細胞的死亡，及ii)預防抗原造成與表現抗原之細胞接觸之免疫細胞的活性下調)。 治療性抗體可針對例如以下列出之抗原。以一些抗原而言，以下亦包括針對抗原之例示性抗體(在抗原後的方括號/圓括號中)。以下之抗原在本文中亦可稱為「目標抗原」或類似物。本文所述之治療性抗體的目標抗原包括例如：4-1BB(例如烏圖木單抗(utomilumab))；5T4；A33；α-葉酸受體1(例如，米維妥昔單抗索拉文辛(mirvetuximab soravtansine))；Alk-1；B7-H4 [例如，PF-06863135(見US9969809)]；BTN1A1(例如見WO2018222689)；CA-125(例如，阿巴伏單抗(abagovomab))；碳酸酐酶IX；CCR2、CCR4(例如，莫格利珠單抗(mogamulizumab))；CCR5(例如，勒隆利單抗(leronlimab))；CCR8；CD3 [例如，蘭妥莫單抗(blinatumomab)(CD3/CD19雙特異性)、PF-06671008(CD3/P-鈣黏素雙特異性)、PF-06863135 (CD3/B7-H4雙特異性)]；CD19(例如，蘭妥莫單抗、MOR208)；CD20(例如，替伊莫單抗(Ibritumomab tiuxetan)、阿托珠單抗(obinutuzumab)、歐福杜單抗(ofatumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、烏妥昔單抗(ublituximab))；CD22(英妥珠單抗奧米欣(inotuzumab ozogamicin)、莫昔土莫單抗帕蘇多托克斯(moxetumomab pasudotox))；CD25；CD28；CD30(例如，布吐西單抗維多汀(brentuximab vedotin))；CD33(例如，吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin))；CD38(例如，達拉單抗(daratumumab)、伊沙妥單抗(isatuximab))、CD40；CD-40L；CD44v6；CD47；CD52(例如，阿來組單抗(alemtuzumab))；CD63；CD79(例如，保納珠單抗維多汀(polatuzumab vedotin))；CD80；CD123；CD276/B7-H3(例如，奧姆單抗(omburtamab))；CDH17；CEA；ClhCG；CTLA-4(例如，伊匹單抗(ipilimumab)、曲美木單抗(tremelimumab))、CXCR4；橋粒黏蛋白4；DLL3(例如，洛伐妥珠單抗特西林(rovalpituzumab tesirine))；DLL4；E-鈣黏素；EDA；EDB；EFNA4；EGFR(例如，西妥昔單抗(cetuximab)、德帕妥昔珠單抗莫福汀(depatuxizumab mafodotin)、耐昔妥珠單抗(necitumumab)、帕尼單抗(panitumumab))；EGFRvIII；內皮唾液酸蛋白(Endosialin)；EpCAM(例如，奧普珠單抗莫那毒素(oportuzumab monatox))；FAP；胎兒乙醯膽鹼受體；FLT3(例如見WO2018/220584)；GD2(例如，地努圖希單抗(dinutuximab)、3F8)；GD3；GITR；GloboH；GM1；GM2；GUCY2C(例如，PF-07062119)；HER2/neu [例如，馬格土希單抗(margetuximab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)；ado-曲妥珠單抗恩他新(ado-trastuzumab emtansine)、曲妥珠單抗度卡瑪辛(trastuzumab duocarmazine)、PF-06804103(見US8828401)]；HER3；HER4；ICOS；IL-10；ITG-AvB6；LAG-3(例如，瑞拉單抗(relatlimab))；Lewis-Y；LG；Ly-6；M-CSF [例如，PD-0360324(見US7326414)]；MCSP；間皮素(mesothelin)；MUC1；MUC2；MUC3；MUC4；MUC5AC；MUC5B；MUC7；MUC16；缺口1 (Notch1)；缺口3；連接蛋白-4(例如，因福土單抗維多汀)；OX40 [例如，PF-04518600(見US7960515)]；P-鈣黏素(P-Cadherein) [例如，PF-06671008(見WO2016/001810)]；PCDHB2；PD-1 [例如，BCD-100、卡瑞利珠單抗(camrelizumab)、賽米單抗(cemiplimab)、傑諾珠單抗(genolimzumab) (CBT-501)、MEDI0680、尼沃魯單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、薩善利單抗(sasanlimab)(見WO2016/092419)、信迪利單抗(sintilimab)、斯巴達利珠單抗(spartalizumab)、STI-A1110、替雷利珠單抗、TSR-042]；PD-L1(例如，阿特珠單抗、德瓦魯單抗、BMS-936559 (MDX-1105)或LY3300054)；PDGFRA(例如，奧拉單抗(olaratumab))；漿細胞抗原；PolySA；PSCA；PSMA；PTK7 [例如，PF-06647020(見US9409995)]；Ror1；SAS；SCRx6；SLAMF7(例如，埃洛妥珠單抗(elotuzumab))；SHH；SIRPa(例如，ED9、Effi-DEM)；STEAP；TGF-β；TIGIT；TIM-3；TMPRSS3；TNF-α前驅物；TROP-2(例如，薩西土珠單抗戈維特坎(sacituzumab govitecan))；TSPAN8；VEGF(例如，貝伐珠單抗(bevacizumab)、布羅盧西珠單抗(brolucizumab))；VEGFR1(例如，蘭比珠單抗(ranibizumab))；VEGFR2(例如，雷莫蘆單抗(ramucirumab)、蘭比珠單抗)；Wue-1。 免疫調節劑包括可刺激個體免疫反應之多種不同分子類型，諸如模式辨識受體(PRR)促效劑、免疫刺激細胞介素及癌症疫苗。 模式辨識受體(PRR)係由免疫系統之細胞表現之受體，其辨識與病原體及/或細胞損害或死亡相關聯之多種分子。PRR涉及先天免疫反應及適應性免疫反應兩者。PRR促效劑可用於刺激個體的免疫反應。有多種類型的PRR分子，包括類鐸受體(TLR)、RIG-I樣受體(RLR)、核苷酸結合寡聚結構域(NOD)樣受體(NLR)、C型凝集素受體(CLR)及干擾素基因之刺激因子(STING)蛋白。 用語「TLR」及「類鐸受體」係指任何類鐸受體。類鐸受體係涉及活化免疫反應之受體。TLR辨識例如在微生物中表現之病原體相關分子模式(PAMP)以及自死亡或死亡中的細胞釋放之內源性損害相關分子模式(DAMP)。 活化TLR(且藉此活化免疫反應)之分子在本文中稱為「TLR促效劑」。TLR促效劑可包括例如小分子(例如分子量小於約1000道爾頓之有機分子)以及大分子(例如寡核苷酸及蛋白)。一些TLR促效劑對單一類型之TLR(例如TLR3或TLR9)具特異性，而一些TLR促效劑活化二種或超過二種類型之TLR(例如TLR7及TLR8兩者)。 本文提供之例示性TLR促效劑包括TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8及TLR9之促效劑。 例示性小分子TLR促效劑包括例如該些揭示於下者：美國專利號4,689,338；4,929,624；5,266,575；5,268,376；5,346,905；5,352,784；5,389,640；5,446,153；5,482,936；5,756,747；6,110,929；6,194,425；6,331,539；6,376,669；6,451,810；6,525,064；6,541,485；6,545,016；6,545,017；6,573,273；6,656,938；6,660,735；6,660,747；6,664,260；6,664,264；6,664,265；6,667,312；6,670,372；6,677,347；6,677,348；6,677,349；6,683,088；6,756,382；6,797,718；6,818,650；及7,7091,214；美國專利公開號2004/0091491、2004/0176367及2006/0100229；及國際公開號WO 2005/18551、WO 2005/18556、WO 2005/20999、WO 2005/032484、WO 2005/048933、WO 2005/048945、WO 2005/051317、WO 2005/051324、WO 2005/066169、WO 2005/066170、WO 2005/066172、WO 2005/076783、WO 2005/079195、WO 2005/094531、WO 2005/123079、WO 2005/123080、WO 2006/009826、WO 2006/009832、WO 2006/026760、WO 2006/028451、WO 2006/028545、WO 2006/028962、WO 2006/029115、WO 2006/038923、WO 2006/065280、WO 2006/074003、WO 2006/083440、WO 2006/086449、WO 2006/091394、WO 2006/086633、WO 2006/086634、WO 2006/091567、WO 2006/091568、WO 2006/091647、WO 2006/093514及WO 2006/098852。 小分子TLR促效劑之額外實例包括某些嘌呤衍生物(諸如該些於美國專利第6,376,501號及第6,028,076號中描述者)、某些咪唑并喹啉醯胺衍生物(諸如該些於美國專利第6,069,149號中描述者)、某些咪唑并吡啶衍生物(諸如該些於美國專利第6,518,265號中描述者)、某些苯并咪唑衍生物(諸如該些於美國專利第6,387,938號中描述者)、某些4-胺基嘧啶稠合至五員含氮雜環之衍生物(諸如美國專利第6,376,501號；第6,028,076號及第6,329,381號；及WO 02/08905中描述之腺嘌呤衍生物)及某些3-β-D-核呋喃糖基噻唑并[4,5-d]嘧啶衍生物(諸如該些於美國公開號2003/0199461中描述者)及某些小分子免疫增強劑化合物諸如該些描述於例如美國專利公開號2005/0136065中者。 例示性大分子TLR促效劑包括寡核苷酸序列。一些TLR促效劑寡核苷酸序列含有胞嘧啶-鳥嘌呤二核苷酸(CpG)且描述於例如美國專利第6,194,388號；第6,207,646號；第6,239,116號；第6,339,068號；及第6,406,705號。一些含CpG寡核苷酸可包括合成的免疫調控性結構模體諸如該些描述於例如美國專利第6,426,334號及第6,476,000號者。其他TLR促效劑核苷酸序列缺乏CpG序列且係描述於例如國際專利公開號WO 00/75304。仍其他TLR促效劑核苷酸序列包括富含鳥苷及尿苷單股RNA (ssRNA)，諸如該些描述於例如Heil et ah, Science, vol. 303, pp. 1526-1529, Mar. 5, 2004中者。 其他TLR促效劑包括生物分子諸如胺基烷基葡萄胺糖苷磷酸鹽(AGP)且描述於例如美國專利第6,113,918號；第6,303,347號；第6,525,028號；及第6,649,172號。 TLR促效劑亦包括失活病原體或其部分，其可活化多種不同類型之TLR受體。例示性病原體衍生性TLR促效劑包括BCG、奧布分枝桿菌(mycobacterium obuense)萃取物、塔利拉維(Talimogene laherparepvec) (T-Vec)(衍生自HSV-1)及Pexa-Vec(衍生自痘瘡病毒)。 在一些實施態樣中，TLR促效劑可為與TLR特異性結合之促效劑抗體。 RLR包括偵測例如dsRNA之各種胞質液PRR。RLR之實例包括例如視黃酸誘導性基因I (RIG-I)、黑色素瘤分化相關基因5 (MDA-5)及遺傳學及生理學實驗室蛋白2 (LGP2)。 如本文中所使用之「RLR促效劑」係指任何當與RLR結合時，(1)刺激或活化RLR，(2)增強、增加、促進、誘導或延長RLR之活性、功能或存在或(3)增強、增加、促進或誘導RLR表現之分子。可用於本發明之治療方法、藥物及用途中任一者之RLR促效劑包括例如結合RLR之核酸及其衍生物及與RLR特異性結合之促效性單株抗體(mAb)。 可用於本發明之治療方法、藥物及用途之RLR促效劑之實例包括例如具有未加蓋5’三磷酸鹽之短雙股RNA(RIG-I促效劑)；聚I:C(MDA-5促效劑)及BO-112(MDA-A促效劑)。 NLR包括偵測例如損害相關分子模式(DAMP)分子之各種PRR。NLR包括亞家族NLRA-A、NLRB-B、NLRC-C及NLRP-P。NLR之實例包括例如NOD1、NOD2、NAIP、NLRC4及NLRP3。 如本文中所使用之「NLR促效劑」係指任何當與NLR結合時，(1)刺激或活化NLR，(2)增強、增加、促進、誘導或延長NLR之活性、功能或存在或(3)增強、增加、促進或誘導NLR表現之分子。可用於本發明之治療方法、藥物及用途中任一者之NLR促效劑包括例如結合NLR之DAMP及其衍生物及與NLR特異性結合之促效性單株抗體(mAb)。 可用於本發明之治療方法、藥物及用途之NLR促效劑之實例包括例如脂質體胞壁醯三肽/米法莫肽(NOD2促效劑)。 CLR包括偵測例如碳水化合物及糖蛋白之各種PRR。CLR包括跨膜CLR及經分泌之CLR兩者。CLR之實例包括例如DEC-205/CD205、巨噬細胞甘露糖受體(MMR)、Dectin-1、Dectin-2、mincle、DC-SIGN、DNGR-1及甘露糖結合凝集素(MBL)。 如本文中所使用之「CLR促效劑」係指任何當與CLR結合時，(1)刺激或活化CLR，(2)增強、增加、促進、誘導或延長CLR之活性、功能或存在或(3)增強、增加、促進或誘導CLR表現之分子。可用於本發明之治療方法、藥物及用途中任一者之CLR促效劑包括例如結合CLR之碳水化合物及其衍生物及與CLR特異性結合之促效性單株抗體(mAb)。 可用於本發明之治療方法、藥物及用途之CLR促效劑之實例包括例如MD部分(來自多葉奇果菌(Grifola frondosa)之經純化之可溶性β-葡聚糖萃取物)及imprime PGG(衍生自酵母菌之β 1,3/1,6-葡聚糖PAMP)。 STING蛋白同時作用為第1型干擾素信號傳導中之胞質液DNA感測器及轉接蛋白。用語「STING」及「干擾素基因刺激子」係指任何形式之STING蛋白以及保留STING之至少部分活性之變體、異構體及物種同源物。除非不同地指明諸如特別指涉人STING，否則STING包括所有哺乳動物物種之天然序列STING，例如人、猴及小鼠。一個例示性人TLR9係以UniProt登錄號Q86WV6提供。STING又名TMEM173。 如本文中所使用之「STING促效劑」係指任何當與TLR9結合時，(1)刺激或活化STING，(2)增強、增加、促進、誘導或延長STING之活性、功能或存在或(3)增強、增加、促進或誘導STING表現之分子。可用於本發明之治療方法、藥物及用途中任一者之STING促效劑包括例如結合STING之核酸配體。 可用於本發明之治療方法、藥物及用途之STING促效劑之實例包括各種免疫刺激核酸，諸如合成雙股DNA、環狀二-GMP、環狀-GMP-AMP (cGAMP)、合成環狀二核苷酸(CDN)諸如MK-1454及ADU-S100 (MIW815)及小分子諸如P0-424。 其他PRR包括例如DNA依賴性IFN調節因子活化蛋白(DAI)及黑色素瘤不存在蛋白2 (AIM2)。 免疫刺激細胞介素包括刺激免疫反應之各種信號傳導蛋白，諸如干擾素、介白素及造血生長因子。 例示性免疫刺激細胞介素包括GM-CSF、G-CSF、IFN-α、IFN-γ、IL-2(例如地尼白介素-毒素連接物(denileukin difitox))、IL-6、IL-7、IL-11、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21及TNF-α。 免疫刺激細胞介素可具有任何合適格式。在一些實施態樣中，免疫刺激細胞介素可為重組版本之野生型細胞介素。在一些實施態樣中，免疫刺激細胞介素可為相較於對應野生型細胞介素具有一或多個胺基酸變化之突變蛋白。在一些實施態樣中，免疫刺激細胞介素可併入含有細胞介素及至少一個其他功能性蛋白(例如抗體)之嵌合蛋白中。在一些實施態樣中，免疫刺激細胞介素可共價連接至藥物/藥劑(例如本文他處所述之任何藥物/藥劑作為可能的ADC組分)。 癌症疫苗包括含有腫瘤相關抗原之各種組成物(或其可用於在個體中產生腫瘤相關抗原)且因此可用於引起個體的將針對含有腫瘤相關抗原之腫瘤細胞的免疫反應。 可包括於癌症疫苗中之實例材料包括減毒的癌細胞、腫瘤抗原、抗原呈現細胞諸如經腫瘤衍生性抗原或編碼腫瘤相關抗原之核酸脈衝之樹突細胞。在一些實施態樣中，癌症疫苗可使用病患自己的癌細胞製備。在一些實施態樣中，癌症疫苗可使用不是來自病患自己的癌細胞之生物材料製備。 癌症疫苗包括例如sipuleucel-T及塔利拉維(talimogene laherparepvec) (T-VEC)。 免疫細胞療法涉及使用能夠靶向癌細胞之免疫細胞治療病患。免疫細胞療法包括例如腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)及嵌合抗原受體T細胞(CAR-T細胞)。 化學治療劑之實例包括烷化劑，諸如塞替派(thiotepa)及環磷醯胺(cyclosphosphamide)；烷基磺酸酯，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮環丙烷，諸如苯多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、甲基優瑞多巴(meturedopa)及優瑞多巴(uredopa)；伸乙亞胺及甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺(altretamine)、三伸乙基三聚氰胺(triethylenemelamine)、三伸乙基磷醯胺(triethylenephosphoramide)、三伸乙基硫磷醯胺(triethylenethiophosphoramide)及三羥甲基三聚氰胺(trimethylolomelamine)；番荔枝內酯(acetogenin)(特別是布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone))；喜樹鹼(包括合成的類似物托泊替康(topotecan))；苔蘚蟲素(bryostatin)；卡利斯他汀(callystatin)；CC-1065(包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物)；念珠藻素(cryptophycin)(特別是念珠藻素1及念珠藻素8)；海兔毒素(dolastatin)；雙聯黴素(duocarmycin)(包括合成類似物KW-2189及CBI-TMI)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉鹼(pancratistatin)；珊瑚素(sarcodictyin)；海綿抑素(spongistatin)；氮芥(nitrogen mustard)諸如氯芥苯丁酸(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷醯胺(cholophosphamide)、雌二醇氮芥(estramustine)、依弗醯胺(ifosfamide)、甲基二(氯乙基)胺(mechlorethamine)、鹽酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、黴法蘭(melphalan)、新氮芥(novembichin)、膽甾醇苯乙酸氮芥(phenesterine)、松龍苯芥(prednimustine)、氯乙環磷醯胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亞硝基脲(nitrosourea)，諸如卡莫司汀(carmustine)、吡葡亞硝脲(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼氮芥(nimustine)、雷莫司汀(animustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如，卡利奇黴素(calicheamicin)，特別是卡利奇黴素γ1I及卡利奇黴素phiI1，見例如Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)；達內黴素(dynemicin)，包括達內黴素A；雙膦酸鹽，諸如氯屈膦酸鹽(clodronate)；埃斯培拉黴素(esperamicin)；以及新抑癌素(neocarzinostatin)發色團及相關色素蛋白烯二炔抗生素發色團)、阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素(actinomycin)、安曲黴素(authramycin)、氮絲胺酸(azaserine)、博萊黴素(bleomycin)、放線菌素C (cactinomycin)、卡拉星(carabicin)、洋紅黴素(caminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycin)、放線菌素D (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、多柔比星(doxorubicin)(包括N-嗎啉基-多柔比星、氰基N-嗎啉基-多柔比星、2-吡咯啉-多柔比星及去氧多柔比星)、聚乙二醇化脂質體多柔比星、表柔比星(epirubicin)、伊索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin)諸如絲裂黴素C、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、波弗黴素(porfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈佐星(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、鳥苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如甲胺蝶呤(methotrexate)及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如二甲葉酸(denopterin)、甲胺蝶呤、蝶羅呤(pteropterin)、三甲喋呤(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱、6-巰嘌呤、硫咪嘌呤、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-硫唑脲嘧啶(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二去氧尿苷、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷；雄性激素，諸如卡普睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、硫雄甾醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯(testolactone)；抗腎上腺劑，諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸；醋葡醛內酯；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；胺基酮戊酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；貝斯特氮芥(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatrexate)；得弗伐胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；艾弗尼辛(elformithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃博黴素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸鎵；羥基尿素；香菇糖(lentinan)；氯尼達明(lonidamine)；類美坦素(maytansinoid)，諸如美坦素(maytansine)及安絲菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；噴司他丁(pentostatin)；蛋胺氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙醯肼；甲基苄肼(procarbazine)；雷佐生(razoxane)；利索新(rhizoxin)；西佐喃(sizofuran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2’,2’’-三氯三乙胺；新月毒素(trichothecene)(特別是T-2毒素、韋拉庫林A (verracurin A)、桿孢菌素A (roridin A)及安奎定(anguidine))；烏拉坦(urethan)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；伽托辛(gacytosine)；阿糖胞苷(「Ara-C」)；環磷醯胺；塞替派；類紫杉醇(taxoid)，例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多西紫杉醇(doxetaxel)；氯芥苯丁酸；吉西他濱(gemcitabine)；6-硫鳥嘌呤；巰嘌呤；甲胺蝶呤；鉑類似物，諸如順鉑(cisplatin)及卡鉑(carboplatin)；長春鹼(vinblastine)；鉑；依扥泊苷(etoposide) (VP-16)；依弗醯胺(ifosfamide)；米托蒽醌(mitoxantrone)；長春新鹼(vincristine)；長春瑞濱(vinorelbine)；諾安托(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依達曲沙(edatrexate)；柔紅黴素(daunomycin)；胺喋呤(aminopterin)；截瘤達(xeloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT-11；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視色素，諸如視黃酸；卡培他濱(capecitabine)；及醫藥上可接受之鹽、酸或上述任一者之衍生物。亦包括作用以調節或抑制荷爾蒙對腫瘤之作用的抗荷爾蒙劑，諸如抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，包括例如它莫西芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)、曲洛昔芬(droloxifene)、4-羥基它莫西芬、曲沃昔芬(trioxifene)、鹽酸雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)及托瑞米芬(toremifene) (Fareston)；抑制酶芳香酶之芳香酶抑制劑，其調節雌激素在腎上腺中之生產，諸如例如4(5)-咪唑、胺魯米特、甲地孕酮乙酸酯(megestrol acetate)、依西美坦(exemestane)、福美坦(formestane)、法倔唑(fadrozole)、伏氯唑(vorozole)、來曲唑(letrozole)及阿那曲唑(anastrozole)；及抗雄性激素諸如氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)及戈舍瑞林(goserelin)；KRAS抑制劑；MCT4抑制劑；MAT2a抑制劑；酪胺酸激酶抑制劑諸如舒尼替尼(sunitinib)、阿西替尼(axitinib)；alk/c-Met/ROS抑制劑諸如克唑替尼(crizotinib)、洛拉替尼(lorlatinib)；mTOR抑制劑諸如坦羅莫司(temsirolimus)、吉達妥里斯(gedatolisib)；src/abl抑制劑諸如伯舒替尼(bosutinib)；週期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑諸如帕博西尼(palbociclib)、PF-06873600；erb抑制劑諸如達可替尼(dacomitinib)；PARP抑制劑諸如他拉帕瑞(talazoparib)；SMO抑制劑諸如格拉斯代吉(glasdegib)、PF-5274857；EGFR T790M抑制劑諸如PF-06747775；EZH2抑制劑諸如PF-06821497；PRMT5抑制劑諸如PF-06939999；TGFRβr1抑制劑諸如PF-06952229；及上述任一者之醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物。在具體實施態樣中，此類額外治療劑係貝伐珠單抗(bevacizumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、西羅莫司(sirolimus)、帕尼單抗(panitumumab)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil) (5-FU)、卡培他濱(capecitabine)、替沃紮尼(tivozanib)、伊立替康(irinotecan)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、順鉑、曲氟尿苷(trifluridine)、替吡嘧啶(tipiracil)、菊白葉酸(leucovorin)、吉西他濱(gemcitabine)、瑞格非尼(regorafinib)或埃羅替尼(erlotinib)鹽酸鹽。 在一些實施態樣中，本發明之B7-H4抗體(包括B7-H4xCD3雙特異性抗體)係與一或多種靶向免疫檢查點調節劑或共刺激劑之其他治療劑搭配使用，諸如例如但不限於靶向下列之劑：CTLA-4、LAG-3、B7-H3、B7-H4、B7-DC (PD-L2)、B7-H5、B7-H6、B7-H8、B7-H2、B7-1、B7-2、ICOS、ICOS-L、TIGIT、CD2、CD47、CD80、CD86、CD48、CD58、CD226、CD155、CD112、LAIR1、2B4、BTLA、CD160、TIM1、TIM-3、TIM4、VISTA (PD-H1)、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、4-1BB、4-BBL、DR3、TL1A、CD40、CD40L、CD30、CD30L、LIGHT、HVEM、SLAM (SLAMF1、CD150)、SLAMF2 (CD48)、SLAMF3 (CD229)、SLAMF4 (2B4、CD244)、SLAMF5 (CD84)、SLAMF6 (NTB-A)、SLAMCF7 (CS1)、SLAMF8 (BLAME)、SLAMF9 (CD2F)、CD28、CEACAM1(CD66a)、CEACAM3、CEACAM4、CEACAM5、CEACAM6、CEACAM7、CEACAM8、CEACAM1-3AS CEACAM3C2、CEACAM1-15、PSG1-11、CEACAM1-4C1、CEACAM1-4S、CEACAM1-4L、IDO、TDO、CCR2、CD39-CD73-腺苷途徑(A2AR)、BTKs、TIKs、CXCR2、CXCR4、CCR4、CCR8、CCR5、CSF-1或先天免疫反應調節劑。 在一些實施態樣中，本發明之B7-H4抗體(包括B7-H4xCD3雙特異性抗體)係搭配使用例如抗CTLA-4拮抗劑抗體諸如例如伊匹單抗；抗LAG-3拮抗劑抗體諸如BMS-986016及IMP701；抗TIM-3拮抗劑抗體；抗B7-H3拮抗劑抗體諸如例如MGA271；抗VISTA拮抗劑抗體；抗TIGIT拮抗劑抗體；抗體；抗CD80抗體；抗CD86抗體；抗B7-H4拮抗劑抗體；抗ICOS促效劑抗體；抗CD28促效劑抗體；先天免疫反應調節劑(例如TLR、KIR、NKG2A)及IDO抑制劑。 在一些實施態樣中，本發明之B7-H4抗體(包括B7-H4xCD3雙特異性抗體)係與OX40促效劑(諸如例如抗OX-40促效抗體)搭配使用。在一些實施態樣中，本發明之B7-H4抗體(包括B7-H4xCD3雙特異性抗體)係與GITR促效劑(諸如例如抗GITR促效抗體，諸如例如但不限於TRX518)搭配使用。在一些實施態樣中，本發明之B7-H4抗體(包括B7-H4xCD3雙特異性抗體)係與IDO抑制劑搭配使用。在一些實施態樣中，GUCY2c抗體或CD3-GUCY2c雙特異性抗體係與細胞介素療法(諸如例如IL-15、CSF-1、MCSF-1等)搭配使用。 在一些實施態樣中，本發明之B7-H4抗體(包括B7-H4xCD3雙特異性抗體)係與一或多種治療性抗體(諸如例如但不限於靶向CD19、CD22、CD40、CD52或CCR4之抗體)搭配使用。 在某些實施態樣中，本發明之B7-H4抗體(包括B7-H4xCD3雙特異性抗體)之組成物包含至少一種額外劑，諸如貝伐珠單抗(bevacizumab)、西妥昔單抗(cetuximb)、西羅莫司(sirolimus)、帕尼單抗(panitumumab)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他濱(capecitabine)、替沃紮尼(tivozanib)、伊立替康(irinotecan)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、順鉑、曲氟尿苷(trifluridine)、替吡嘧啶(tipiracil)、菊白葉酸(leucovori)、吉西他濱(gemcitabine)及埃羅替尼(erlotinib)鹽酸鹽。 在一些實施態樣中，本發明之B7-H4抗體(包括B7-H4xCD3雙特異性抗體)可與其他劑治療共投，或依序在其他劑治療之前或之後間隔數分鐘至數週不等投予。在其中其他劑及/或蛋白質或多核苷酸分開投予之實施態樣中，通常會確保在各次遞送之間不會超過顯著時間期間，使得本發明之劑及該組成物仍然能夠對個體發揮有利的組合效應。在這種例子中，所考慮的是可將兩種模態在彼此投予的約12至24 h內且更佳的是在約6至12 h內投予。然而在一些情況下，所欲的可能是顯著延長投予的時間期間，其中在各別投予之間經過數天(2、3、4、5、6或7)至數週(1、2、3、4、5、6、7或8)。 在一些實施態樣中，本發明之B7-H4抗體(包括B7-H4xCD3雙特異性抗體)之治療方案係與進一步包含選自由手術、放射療法、化學療法、靶向性療法、免疫療法、荷爾蒙療法、血管生成抑制及姑息療法所組成之群組之傳統療法的治療方案組合。 套組 本發明亦提供用於本方法之套組。本發明之套組包括一或多個容器，該一或多個容器包含本發明之B7-H4抗體(包括B7-H4xCD3雙特異性抗體)及根據本文所述之本發明之任一方法之使用說明。通常，這些說明包含投予本發明之B7-H4抗體(包括B7-H4xCD3雙特異性抗體)以用於上述治療性治療之描述。 有關使用如本文所述之本發明之B7-H4抗體(包括B7-H4xCD3雙特異性抗體)之說明通常包括用於該意圖治療之劑量、投藥計畫及投予途徑之資訊。該等容器可為單位劑量、大量包裝(例如多劑量包裝)或次單位劑量。本發明之套組所提供之說明通常為在標籤或包裝仿單上之書面說明(例如包含在套組中之紙張)，但機器讀取之說明(例如磁性或光學儲存磁碟上攜有之說明)亦可被接受。 本發明之套組係經適當包裝。合適包裝包括但不限於小瓶、瓶子、罐、可彎折之包裝(例如密封之美拉(Mylar)或塑膠袋)、及類似物。亦考慮的是與特殊裝置組合使用之包裝，諸如吸入器、經鼻投予裝置(例如霧化器)或輸注裝置諸如小型泵。套組可能具有無菌接口(例如該容器可能為具有可被皮下注射針穿刺之塞子的靜注溶液袋或小瓶)。該容器也可能具有無菌接口(例如該容器可能為具有可被皮下注射針穿刺之塞子的靜注溶液袋或小瓶)。組成物中至少一種活性劑係本發明之B7-H4抗體(包括B7-H4xCD3雙特異性抗體)。該容器可能另包含第二醫藥活性劑。 套組可選地提供額外組分諸如緩衝劑及解說資訊。通常，該套組包含容器及在該容器上或與該容器相關之標籤或包裝仿單。 下列實施態樣僅作為示範之用，無意在任何方面限制本發明之範圍。事實上，除了在此處顯示及說明之修飾之外，本發明之許多修飾將為該領域之技藝人士自前述說明所顯而易見且屬於隨附之申請項之範圍內。 實例 實例1.B7-H4抗體及B7-H4xCD3雙特異性抗體之高通量表現及純化。 使用ExpiFectamine TM293轉染套組(Life Technologies)，將B7-H4同型二聚體抗體之互補建構體對(12.5 µg之重鏈及輕鏈各者)共轉染至含有1百萬個細胞/ml之HEK 293細胞之25 mL對數期培養。在轉染後24小時，添加ExpiFectamine轉染增強子並允許細胞生長額外4至5天然後收集。接著收集用過的培養，離心以移除細胞殘渣接著通過20 µm過濾器。 接著使用蛋白A親和性層析法純化含有B7-H4同型二聚體之澄清條件培養基。使用液體處理器(Tecan)將樣本裝載至預先裝填MabSelect SuRe TM蛋白A樹脂(GE Healthcare)之0.45 mL微管柱(Repligen)上。經結合之蛋白用PBS pH7.2洗滌，接著用20 mM檸檬酸、150 mM氯化鈉pH 3.5洗提，並用2M tris, pH 8.0中和。使用分析型粒徑排阻層析法，以在Aglient 1200 HPLC上之Mab HTP管柱(Tosoh Bioscience)遵照製造商規程分析蛋白純度。藉由使用微量分光光度計(Trinean)測量OD280 nm來測定濃度。 CD3同型二聚體抗體係如上類似地製備且自如實例2所述之2 L培養純化。簡言之，根據製造商規程將2 L之expi293細胞(Invitrogen)以0.5 µg/ml之重鏈及輕鏈各者轉染。在第5天收集條件培養基並藉由MAB Select SuRe LX樹脂(GE healthcare)捕捉。 雙特異性抗體係藉由混合等莫耳量的B7-H4同型二聚體及CD3同型二聚體而形成，並將彼等與1 mM GSH在37C下培育24 h。接著根據製造商方法，使用G25 Sephadex drip管柱(GE Healthcare)將樣本脫鹽至PBS pH 7.2中。經控制之Fab臂交換(形成異二聚體)的效率係使用WCX管柱(GE Healthcare)以淺層鹽梯度(20 mM MES pH 5.4, 0-1 M NaCl)分析。 表2之B7-H4抗體及表5之B7-H4xCD3雙特異性抗體係根據本發明之方法製造。 實例2.生產B7-H4xCD3雙特異性抗體1167及1156。 將編碼B7-H4xCD3雙特異性抗體1167抗B7-H4臂重鏈(SEQ ID NO: 196)、抗B7-H4輕鏈(SEQ ID NO: 197)、B7-H4xCD3雙特異性抗體1156抗B7-H4臂重鏈(SEQ ID NO: 192)、抗B7-H4輕鏈(SEQ ID NO: 193)、抗CD3臂重鏈(SEQ ID NO: 194)及抗CD3輕鏈(SEQ ID NO: 195)之cDNA選殖至哺乳動物表現載體中。將具有三個額外取代C223E、P228E及L368E(統稱「EEE」)之抗B7-H4 IgG2 dA D265A重鏈及具有四個額外取代C223R、E225R、P228R、K409R(統稱「RRR」)之抗CD3 IgG2 dA D265A與對應輕鏈一起轉染，且整個「EEE」及「RRR」臂使用2 L之expi293細胞(Invitrogen)根據製造商規程分開表現。用於轉染之重鏈及輕鏈之DNA比例依重量計係1:1(1 ug/ml之培養，總DNA)。在第5天收集兩種同型二聚體(RRR及EEE)之條件培養基並藉由MAB Select SuRe LX樹脂(GE healthcare)分開捕捉。雙特異性分子之異二聚化係使用來自mAb Select SuRe LX樹脂之洗提液在活體外進行。簡言之，RRR及EEE同型二聚體係分別在20倍及10倍莫耳過剩之半胱胺酸存在下以1:1莫耳比混合用於雙特異性抗體1156及1167。將混合物溶液在室溫pH 8.0下培育18小時。將後氧化還原(post-RedOx)以50 mM MES緩衝劑pH 5.6分別以1: 4及1: 9稀釋用於雙特異性抗體1156及1167，接著在室溫下運行經過Mono-S管柱(CEX純化，GE Healthcare Life Sciences)。將蛋白以陽離子交換洗提緩衝劑(50mM MES, 1000mM NaCl, pH 5.6)梯度洗提脫離管柱。純化係在AKTA Pure及Avant (GE Healthcare Life Sciences)上實施。最終緩衝劑交換成PBS-CMF(磷酸鹽緩衝鹽水；無鈣及鎂)係使用Sephadex G-25 Fine (GE Healthcare Life Sciences)實施。蛋白定量係藉由測量在280 nm下之吸光度使用自胺基酸序列計算之莫耳吸收係數達成。 實例3.測試針對板結合huB7-H4之IC50的競爭型ELISA 下表7中描述之種系化及最佳化變體的結合強度係藉由與親代B7-H4抗體0052或0058競爭之ELISA評估。將ELISA板(Thermo Fisher；384孔)用1 µg/mL(25 ug/孔)之B7-H4胞外結構域(「ECD」)(6xhis F29-A258)於PBS緩衝劑中在4℃下輕柔震盪隔夜塗佈。將塗佈溶液丟棄，且將板在室溫下以每孔50 µL PBS-1% BSA阻斷1 h。將阻斷溶液丟棄，且將板以TBST洗滌4次。製備經分析之mAb的一系列2倍稀釋液並與對應生物素化B7-H4抗體0052(28D10最佳化系列)或B7-H4抗體0058(37D4最佳化系列)之EC 80的濃度混合。將25 ul經稀釋之測試mAb與生物素化親代mAb之1:1混合物以二重複添加至板。將板藉由緩慢震盪在室溫下培育2小時。將板以每孔100 µL之洗滌緩衝劑(TBST)洗滌4次，且用20 µL經1: 4000稀釋於PBS/BSA緩衝劑中之鏈黴抗生物素蛋白-HRP共軛體培育1小時。將板如之前洗滌7次且用20 µL之TNB受質培育10分鐘。藉由添加0.18 M硫酸終止反應。接著遵照製造商規程使用EnVision®板讀取儀(EnVision® Multilabel Plate Reader, Perkin Elmer)測量在450 nm下之吸光度。親代抗體0052及0058之EC 80係藉由在室溫下以經如上述製備之人B7-H4 ECD塗佈之板培育生物素化0052及0058來測定。製備抗體的一系列2倍稀釋液並添加25 ul至孔。在2 h培育後，將板洗滌且用經1: 4000稀釋於PBS/BSA緩衝劑中之鏈黴抗生物素蛋白-HRP共軛體培育，隨後如上述洗滌並添加TNB受質。以0.18 M硫酸終止反應，接著使用EnVision®板讀取儀(EnVision® Multilabel Plate Reader, Perkin Elmer)測量在450 nm下之吸光度。使用四參數非線性迴歸分析於Graphpad PRISM中計算EC 80值。 根據此方法測試表2及表5所選擇之抗體且所得資料顯示於表7。 實例4.親和力捕捉自交互作用奈米粒子光譜學(AC-SINS) 抗體及抗體樣蛋白具有與自己交互作用的可能性，特別是在增加濃度下。此自交互作用可導致在藥物開發期間與調配物相關聯之黏度挑戰以及增加廓清風險。(Avery et al. MAbs. 2018；10(2): 244-255)。AC-SINS測定度量自交互作用且係用於幫助預測高黏度及不良藥物動力學性質的可能性。 AC-SINS測定在Perkin-Elmer Janus液體操作機器人上經標準化為384孔格式。20 nm金奈米粒子(Ted Pella, Inc., #15705)係經80%山羊抗人Fc (Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc. # 109-005-098)及20%非特異性山羊多株抗體(Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc. # 005-000-003)之混合物塗佈，該混合物經緩衝劑交換成20 mM乙酸鈉pH 4.3且經稀釋至0.4 mg/ml。在室溫下培育一小時之後，金奈米粒子上未經佔據之位點以硫醇化聚乙二醇(2 kD)阻斷。接著使用注射筒過濾器將經塗佈之奈米粒子濃縮10倍並將10 µl添加至100 µl之於PBS pH 7.2中之0.05 mg/ml之mAb。將經塗佈之奈米粒子與受關注抗體在96孔聚丙烯板中培育2 hrs，接著轉移至384孔聚苯乙烯板並在Tecan M1000分光光度計上讀取。吸光度自450至650 nm以2 nm增量讀取，且使用Microsoft Excel巨集識別最大吸光度、平滑資料及使用二階多項式擬合資料。將抗體樣本的平滑化最大吸光度減去平均空白(單獨PBS緩衝劑)之平滑化最大吸光度以判定抗體AC-SINS分數。 根據此方法測試表2及表5所選擇之抗體且所得資料顯示於表7。 實例5.DNA及胰島素多特異性ELISA 將384孔ELISA板(Nunc Maxisorp)在4℃下以DNA (10 µg/ml)及胰島素(5 µg/ml)於PBS pH 7.5中塗佈隔夜。ELISA(改編自Tiller et al., J. Immunol. Methods 329, 112, 2008；美國專利第7,314,622號描述的測定)在PerkinElmer Janus液體操作機器人上進行。將孔用水洗滌，用50 µl之多反應性ELISA緩衝劑(PEB；PBS 含有 0.5% Tween-20, 1 mM EDTA)在室溫下阻斷1小時，且用水潤洗三次。將25 µl經連續稀釋之mAb以四重複添加至孔且在室溫下培育1h。將板用水洗滌3次，且將25 µl之與辣根過氧化酶(Jackson ImmunoResearch)共軛之10 ng/ml山羊抗人IgG(Fcγ片段特異性)添加至各孔。將板在室溫下培育1h，用80 µl之水洗滌3次，且將25 µl之TMB受質(Sigma Aldrich)添加至各孔。反應在6分鐘50秒之後藉由添加25 µl之0.18 M正磷酸至各孔來停止且在450nm下讀取吸光度。DNA及胰島素結合分數係計算為10 µg/ml之抗體的ELISA信號對含有緩衝劑之孔的信號之比例。測試表2及表5所選擇之抗體以獲得根據本文所述之DNA及胰島素結合ELISA程序所顯示其中之多特異性分數且資料顯示於表7。
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實例6.示差掃描量熱儀(DSC)分析 將抗體用磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)溶液稀釋成0.6 mg/ml於400 µl之體積中。PBS係用於參照池作為緩衝劑空白。PBS含有137 mM NaCl、2.7 mM KCl、8.1 mM Na 2HPO 4及1.47 mM KH 2PO 4, pH 7.2。樣本利用自動取樣器(Malvern Instruments Ltd, Malvern, UK)分配至MicroCal VP-Capillary DSC之樣本盤。樣本係於10℃平衡5分鐘，接著以每小時100℃之速率掃瞄至110℃。選擇16秒之過濾期。原始資料係經基準校正，該蛋白濃度係經標準化。Origin軟體7.0 (OriginLab Corporation, Northampton, MA)被用於擬合該資料至具有適當數量之轉換(transition)之MN2-State模型。呈IgG1格式之最佳化抗B7-H4結合結構域之微差掃描熱量法的結果顯示於表8。
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實例7.B7-H4 IgG1 mAb之表面電漿共振(SPR)分析 藉由使用BIACORE TM 8K儀器(GE Healthcare)之表面電漿共振，評估獲自融合瘤之抗B7-H4選殖株的IgG1 mAb格式在25℃下與人B7-H4 ECD(胞外結構域)之結合。首先遵照製造商規程將抗人Fc (GE BR-1008-39)塗佈在CM5感測器晶片上。使人抗B7-H4 IgG1 mAb以0.75 ug/mL，50 uL/min於Hank氏緩衝鹽水(HBS)-EP+pH=7.4中運行通過晶片20 sec。接下來，允許人B7-H4 ECD之始於900 nM(選殖株：7H7、33G4、11F12、33A4、13F4、37D4、19D3、27C12、42E2、28D10、46E10及32F3)及始於100 nM(選殖株：29G6及47A1)之3倍稀釋在5種不同濃度下藉由以50 uL/min運行通過晶片60 sec來締合，接著解離300 sec。結合親和力及速率常數係藉由將所得感測曲線圖資料擬合至BIACORE TM T200 Evaluation軟體版本3.0 (GE Healthcare)中之1:1 Langmuir模型來判定。每次運行之間用3X 3 M MgCl 2再生晶片。結果顯示於表9-A。
Figure 02_image059
藉由使用BIACORE TM 8K儀器(GE Healthcare)之表面電漿共振，測試最佳化抗B7-H4抗體及對應親代抗體的IgG1 mAb格式在37℃下與人B7-H4 ECD之結合。首先遵照製造商規程將抗人Fc (GE BR-1008-39)塗佈在CM5感測器晶片上。使人抗B7-H4 IgG1 mAb以0.75 ug/mL，50 uL/min於Hank氏緩衝鹽水(HBS)-EP+pH=7.4中運行通過晶片30 sec。接下來，允許人B7-H4 ECD之始於300 nM之3倍稀釋在5種不同濃度下藉由以50 uL/min運行通過晶片65 sec來締合，接著解離600 sec。結合親和力及速率常數係藉由將所得感測曲線圖資料擬合至BIACORE TM T200 Evaluation軟體版本3.0 (GE Healthcare)中之1:1 Langmuir模型來判定。每次運行之間用3X 3 M MgCl 2以50 uL/min再生晶片30 sec。結果顯示於表9-B。
Figure 02_image061
藉由使用BIACORE TM 8K儀器(GE Healthcare)之表面電漿共振，測試最佳化抗B7-H4抗體及對應親代抗體的IgG1 mAb格式在37℃下與食蟹獼猴及小鼠B7-H4 ECD之交叉反應性。首先遵照製造商規程將抗人Fc (GE BR-1008-39)塗佈在CM5感測器晶片上。使人抗B7-H4 IgG1 mAb以0.75 ug/mL，50 uL/min於Hank氏緩衝鹽水(HBS)-EP+pH=7.4中運行通過晶片30 sec。接下來，允許食蟹獼猴及小鼠B7-H4 ECD之始於900 nM之3倍稀釋在5種不同濃度下藉由以50 uL/min運行通過晶片65 sec來締合，接著解離600 sec。結合親和力及速率常數係藉由將所得感測曲線圖資料擬合至BIACORE TM T200 Evaluation軟體版本3.0 (GE Healthcare)中之1:1 Langmuir模型來判定。每次運行之間用3X 3 M MgCl 2以50 uL/min再生晶片30 sec。結果顯示於表9-C。
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實例8：B7-H4xCD3雙特異性抗體之表面電漿共振(SPR)分析 親代融合瘤選殖株之B7-H4xCD3雙特異性抗體與人、食蟹獼猴及小鼠B7-H4 ECD的結合親和力係使用BIACORE TM T200儀器(GE Healthcare)在25℃或37℃下以10 Hz之收集速率測定。首先遵照製造商規程將抗人Fc (GE BR-1008-39)塗佈在CM5感測器晶片上。使B7-H4-CD3 IgG2 EEE/RRR雙特異性抗體以0.5 ug/mL，50 uL/min於Hank氏緩衝鹽水(HBS)-EP+pH=7.4中運行通過晶片20至25 sec。允許人、食蟹獼猴及小鼠B7-H4 ECD藉由以50 uL/min運行通過晶片65 sec來締合，接著解離300 sec。使用5種不同濃度的抗原，以3倍稀釋，食蟹獼猴始於400 nM且人及小鼠抗原始於900 nM。監測解離600秒且用3 M MgCl 2以50uL/min再生表面30 sec共3次。結合親和力及速率常數係藉由將所得感測曲線圖資料擬合至BIACORE TM T200 Evaluation軟體版本3.0 (GE Healthcare)中之1:1 Langmuir模型來判定。結果顯示於表10-A。
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親代融合瘤選殖株之B7-H4xCD3雙特異性抗體與人及食蟹獼猴CD3的結合親和力係使用BIACORE TM T200儀器(GE Healthcare)在25℃下以10 Hz之收集速率測定。首先遵照製造商規程將抗His (GE 10260125)塗佈在CM5感測器晶片上。使人CD3(δ/ε異二聚體)以0.50 ug/mL，10 uL/min於Hank氏緩衝鹽水(HBS)-EP+pH=7.4中運行通過晶片30 sec。將濃度範圍150 nM至5.6 nM的B7-H4xCD3雙特異性蛋白三倍稀釋系列以50 µl/min之流速注射至感測器表面72秒。監測解離300秒且用10 mM甘胺酸pH 1.5以50uL/min再生表面20 sec。結合親和力及速率常數係藉由將所得感測曲線圖資料擬合至BIACORE TM T200 Evaluation軟體版本3.0 (GE Healthcare)中之1:1 Langmuir模型來判定。結果顯示於表10-B。
Figure 02_image067
B7-H4xCD3雙特異性抗體與人、食蟹獼猴及鼠B7-H4 ECD的結合親和力係使用BIACORE TM T200儀器(GE Healthcare)在37℃下以10 Hz之收集速率測定。首先遵照製造商規程將抗人Fc (GE BR-1008-39)塗佈在CM5感測器晶片上。使B7-H4xCD3 IgG2 EEE/RRR雙特異性抗體以0.75 ug/mL，50 uL/min於Hank氏緩衝鹽水(HBS)-EP+pH=7.4中運行通過晶片30 sec。允許人、食蟹獼猴、小鼠及大鼠B7-H4 ECD藉由以50 uL/min運行通過晶片60 sec來締合，接著解離300 sec。使用5種不同濃度的抗原，以3倍稀釋，人及食蟹獼猴始於270 nM且大鼠及小鼠抗原始於2100 nM。監測解離600秒且用3 M MgCl2以50uL/min再生表面30 sec共3次。結合親和力及速率常數係藉由將所得感測曲線圖資料擬合至BIACORE TM T200 Evaluation軟體版本3.0 (GE Healthcare)中之1:1 Langmuir模型來判定。結果顯示於表10-C。
Figure 02_image069
B7-H4-CD3雙特異性抗體與人及食蟹獼猴CD3的結合親和力係使用BIACORE TM T200儀器(GE Healthcare)在37℃下以10 Hz之收集速率測定。首先遵照製造商規程將抗His (GE 10260125)塗佈在CM5感測器晶片上。使人及食蟹獼猴CD3(δ/ε異二聚體)以0.50 ug/mL，10 uL/min於Hank氏緩衝鹽水(HBS)-EP+pH=7.4中運行通過晶片36 sec。將濃度範圍300 nM至3.7 nM的B7-H4-CD3雙特異性蛋白三倍稀釋系列以50 µl/min之流速注射至感測器表面72秒。監測解離200秒且用10 mM甘胺酸pH 1.5以50uL/min再生表面20 sec。結合親和力及速率常數係藉由將所得感測曲線圖資料擬合至BIACORE TM T200 Evaluation軟體版本3.0 (GE Healthcare)中之1:1 Langmuir模型來判定。結果顯示於表10-D。
Figure 02_image071
當CD3-B7-H4xCD3雙特異性抗體係由暫時expi293或穩定CHO細胞生產時，該等雙特異性抗體與人B7-H4及CD3的結合親和力係使用BIACORE TM T200儀器(GE Healthcare)在37℃下以10 Hz之收集速率進行比較。為了測試B7-H4之結合，如上述實施類似實驗，但使B7-H4-CD3 IgG2 EEE/RRR雙特異性抗體以0.5 ug/mL、50 uL/min運行通過晶片36 sec，且允許人B7-H4 ECD藉由以50 uL/min運行通過晶片72 sec來締合，接著解離200 sec。使用相同濃度組。為了測試CD3之結合，如上述實施具有相同參數之類似實驗。結果顯示於表10-E。
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含有各種CD3變體之CD3-B7-H4xCD3雙特異性抗體與人B7-H4及CD3的結合親和力係使用BIACORE TM T200儀器(GE Healthcare)在37℃下以10 Hz之收集速率進行比較。為了測試CD3之結合，如上述實施具有下列變化之類似實驗。將濃度範圍900 nM至3.7 nM的B7-H4-CD3雙特異性蛋白三倍稀釋系列以50 µl/min之流速注射至感測器表面60秒。結合親和力及速率常數係藉由將所得感測曲線圖資料擬合至BIACORE TM T200 Evaluation軟體版本3.0 (GE Healthcare)中之1:1 Langmuir模型來判定。結果顯示於表10-F。
Figure 02_image075
基於IgG2或IgG1 EEE/RRR之CD3-B7-H4xCD3雙特異性抗體與人B7-H4及CD3的結合親和力係使用BIACORE TM T200儀器(GE Healthcare)在37℃下以10 Hz之收集速率進行比較。為了測試B7-H4之結合，如上述實施類似實驗，但使B7-H4-CD3 IgG2 EEE/RRR雙特異性抗體以0.75 ug/mL、10 uL/min運行通過晶片40 sec，且允許人B7-H4 ECD藉由以50 uL/min運行通過晶片65 sec來締合，接著解離600 sec。使用範圍300 nM至11 nM之濃度。為了測試CD3之結合，如上述實施具有下列變化之類似實驗。將濃度範圍900 nM至3.7 nM的B7-H4-CD3雙特異性蛋白三倍稀釋系列以50 µl/min之流速注射至感測器表面60秒。結合親和力及速率常數係藉由將所得感測曲線圖資料擬合至BIACORE TM T200 Evaluation軟體版本3.0 (GE Healthcare)中之1:1 Langmuir模型來判定。結果顯示於表10-G。
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實例9.抗體與B7-H4及CD3基於細胞之結合。 實施B7-H4xCD3雙特異性分子基於細胞之結合。將B7-H4xCD3雙特異性分子始於700nM濃度之十二步連續稀釋與多個表現人B7-H4的細胞系包括MX1、HCC1954-Luc、T47D及HEK293-huB7-H4、表現食蟹獼猴B7-H4的細胞系CHO-cyB7-H4及表現小鼠B7-H4的細胞系HEK293-msB7-H4培育。 此外，實施與自健康供體PBMC單離之表現CD3的初代人T細胞及自食蟹獼猴PBMC單離之表現CD3的細胞以及來自大鼠脾臟及C57及BalbC小鼠脾臟之表現CD3的細胞的結合。人泛T細胞係藉由使用T細胞富集套組(StemCell Technologies)之負向選擇自PBMC單離。大鼠及小鼠脾臟係經由機械均質化、紅血球裂解(Roche)及過濾步驟處理。 將所有細胞以含有1% BSA (Fisher Scientific)及0.01%疊氮化鈉(Ricca Chemical Company)於DPBS (Gibco)中之Flow緩衝劑洗滌二次且以每孔100K個細胞密度接種於Flow緩衝劑中。所有離心步驟以300g進行5分鐘。 培育係在37℃下進行2小時，疊氮化鈉作用以抑制抗體內化。將未結合之B7-H4xCD3雙特異性分子於二輪37℃ Flow緩衝劑洗滌/離心步驟中洗滌去除。經結合之B7-H4xCD3雙特異性分子係以經PE標示之山羊抗人Fcγ二級抗體(Jackson Immuno Research)偵測。二級抗體培育係在37℃下以1: 200稀釋進行30分鐘。將未結合之二級抗體於二輪37℃ Flow緩衝劑洗滌/離心步驟中洗滌去除。將細胞重懸於含有Flow緩衝劑之7-AAD存活性染色溶液(Bio Legend)中且在流式細胞儀上取得資料。所測量之結合飽和之EC50列示於下表11-A及表11-B。在細胞上，雙特異性抗體1167結合人B7-H4的親和力高於結合人CD3，其結合食蟹獼猴B7-H4的親和力與結合人B7-H4係可相比的且不結合鼠或大鼠B7-H4。 不具有B7-H4(或CD3)表現之負向細胞系(包括HCC1806-Luc、HEK293及CHO細胞)顯示無結合。
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實例10.最佳化CD3-B7-H4xCD3雙特異性抗體之T細胞媒介之細胞殺滅活性 人PBMC係使用Ficoll Paque (GE Healthcare)自健康供體血液單離。泛T細胞係使用來自Stem Cell Technologies之T細胞富集套組自PBMC單離(負向選擇T細胞)。將經螢光素酶表現建構體轉染之表現B7-H4之人腫瘤細胞HCC1954-Luc、OVCAR3-Luc或HCT116-Luc重懸於R10培養基(RPMI、10% FBS、1% Penn/Strep、3 ml之45%葡萄糖)。亦將T細胞重懸於R10培養基且以效應物對目標比例(E:T比例)5:1或2.5:1添加至腫瘤細胞。將細胞以B7-H4xCD3雙特異性抗體或陰性對照CD3雙特異性分子之連續稀釋處理，以250 x g離心四分鐘以起始接觸並在37℃下培育48小時。 以螢光素酶測定而言，使用neolite試劑(Perkin Elmer)使用Victor (Perkin Elmer)測量螢光素酶信號。使用四參數非線性迴歸分析於Graphpad PRISM中計算EC 50值。 以乳酸去氫酶(LDH)測定而言，自經破壞之目標細胞釋放的LDH使用Cytotox 96非放射性細胞毒性試驗套組(Promega, G1780)及Victor微量板讀取儀(Perkin Elmer)。使用四參數非線性迴歸分析於Graphpad PRISM中計算EC 50值。 結果顯示於表12。這些結果顯示B7-H4xCD3雙特異性抗體重新導向活體外細胞毒性T細胞殺滅表現人B7-H4之各種細胞系。除了卵巢癌細胞系之外，這些細胞系包括HR+HER2-、HER2+及TNBC亞型之乳癌細胞系。此外，抗體1156及1167亦顯示與食蟹獼猴之交叉反應性。
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實例11.活體內評估B7-H4xCD3雙特異性抗體媒介之活性-過繼性轉移或PBMC模型 將人PBMC以每mL大約1千萬個細胞解凍於含有5%人血清白蛋白(Gemini #100-318)、1% Penn/Strep、0.01 mM 2-巰乙醇且補充有無血清PBMC解凍溶液(CTL # AA-005)之培養基X-VIVO 15 (Lonza)中。在室溫下培育5分鐘之後將細胞離心，且以每ml 5千萬個細胞之濃度重懸於Robosep緩衝劑(Stem Cell Technologies)。使用EasySep人T細胞富集套組(Stem Cell Technologies)單離T細胞。使用人T細胞活化/擴增套組(Miltenyi)活化及擴增T細胞。在第2天，將T細胞轉移至G-Rex細胞培養裝置以進行擴增，且將IL-2 (Stem Cell Technologies)添加至培養基並在3天後補充。在活化/擴增之後1週收集T細胞。在收集時，用磁鐵將珠移除，且將細胞以1x107或1.5x107個細胞/mL重懸於DPBS以進行活體內接種。 以異種移植研究而言，NSG小鼠係經皮下接種乳癌細胞系(MDA-MB468、HCC1954、MX1-Luc、ZR75-1及T47D)或病患衍生性異種移植(PDX-BRX-11380、PDX-BRX-12351、PDX-BRX-24301、PDX-BRX-24305、PDX-BRX-26302、PDX-BRX-26305、PDX-BRX-26360、PDX-OVX-24409)片段於脇部。使用數位Vernier卡尺收集腫瘤測量值，且使用經修飾之橢球體公式1/2×長度×寬度2計算體積。在200至400 mm 3之腫瘤大小時將小鼠隨機分組且分級。 以人PBMC植入實驗(「PMBC模型」)而言，在第一劑之前6天靜脈注射5百萬個人PBMC。 以人T細胞過繼性轉移實驗而言，在第一劑之後一天接種2.5百萬個經培養之人T細胞。小鼠係經B7-H4xCD3雙特異性分子或對照給藥，以0.2 mL推注注射每週至多3次。 每週收集二次腫瘤測量值，同時連續監測移植物抗宿主反應之徵候。所有B7-H4xCD3雙特異性分子在細胞系異種移植及病患衍生性異種移植模型中皆顯示劑量依賴性T細胞媒介之抗腫瘤活性。以下表格顯示本發明進行之各種實驗的劑量、腫瘤體積、SEM(平均之標準誤差)及腫瘤生長抑制(TGI)百分比。 結果描述於以下表13A至表13N。這些結果顯示靜脈內及皮下投藥之B7-H4xCD3雙特異性抗體在活體內乳癌之人細胞系異種移植及病患衍生性異種移植模型中皆劑量依賴性誘導殺腫瘤活性。這些模型包括HR+HER2-、HER2+及TNBC分子亞型之乳癌。
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實例12：B7-H4受體密度測定 收集表現B7-H4的人腫瘤細胞且用經抗體-PE 1:1共軛之抗B7-H4抗體之連續稀釋及陰性對照抗體染色。使用BD LSRFortessa X-20取得經染色之細胞連同BD Quantibrite TM藻紅素(PE)定量套組(BD Biosciences，目錄編號340495)。使用來自Quantibrite PE套組之標準曲線計算在抗體飽和濃度下每細胞的平均B7-H4受體密度。 結果顯示於表14。結果顯示腫瘤細胞上之B7-H4密度與抗體1167在活體外誘導經重新導向之T細胞殺滅腫瘤細胞的活體外效力之間有強烈相關性，也就是B7-H4密度越高，效力越高，如較小EC50值所示。
Figure 02_image115
實例13：B7-H4抗體之表位分倉。 使用OctetRED 384 (ForteBio)的串聯分倉測定評估呈單株IgG1形式之B7-H4抗體針對人B7-H4的競爭性及非競爭性結合。Octet測定係在室溫下進行。首先，胺反應性第2代感測器(AR2G)經EDC(1-乙基-3-[3-二甲基胺基丙基]碳二亞胺鹽酸鹽)及s-NHS(N-羥基磺基琥珀醯亞胺)活化300 s。接著將預活化之感測器以經稀釋於乙酸鈉pH 5.0中之第一組抗B7-H4抗體(mAb 1)塗佈300 s，接著再用乙醇胺淬熄300 s。在動力學緩衝劑中平衡感測器60 s之後，允許人B7-H4結合經捕捉之mAb 1達300 s。接著將感測器浸蘸至動力學緩衝劑中60 s，隨後與第二抗體(mAb 2)培育300 s。各抗體以此成對組合方式測試。將競爭人B7-H4 ECD上之相同結合區的mAb分群至單一倉。抗B7-H4抗體藉由Octet之表位分倉顯示二個由B7-H4抗體所辨識之獨特表位群組(表15)。
Figure 02_image117
實例14：與B7-H4胞外結構域(ECD)複合之抗B7-H4抗體0052 scFv、抗B7-H4抗體0058 Fab及抗體1114 Fab的結晶及結構測定 抗體 0052 scFv 與 B7-H4 ECD 共晶體結構：以結晶試驗而言，B7-H4抗體0052 scFv與B7-H4 ECD之間的複合體係以1:1.2莫耳比形成且濃縮為15.2 mg/ml之含有TBS之蛋白溶液且pH為7.5。結晶係藉由懸滴蒸氣擴散方法自含有100 mM HEPES pH 7.5、200 mM硫酸鋰、25% PEG 3350之條件獲得。結晶具有與斜方空間群= P2 12 12 1一致之對稱性，其晶胞參數a=59.33 Å；b=169.60 Å；c=213.98 Å，且結晶學不對稱單位中有二拷貝數的B7-H4抗體0052 scFv與B7-H4 ECD複合體。結晶在液態氮中急速冷凍。於Argonne National Laboratory (APS)以IMCA射束線17-ID自單一冷凍結晶收集解析度設為2.6 Å之資料。資料使用autoPROC處理及調整規模，且最終資料集為60.3 %完成度。 結構藉由PHASER進行分子置換來解出。使用COOT進行數個反覆回合之手動調整及模型重建，且使用autoBUSTER之結晶學精細化產生抗體0052 scFv+B7-H4 ECD之最終模型，其結晶學R work為22.2%且R free為25.0%，其中R work= ||F obs| - |F calc||/|F obs|且R free等於R work，但計算自精細化過程省略之隨機選擇的5%反射。 與B7-H4 ECD複合之B7-H4抗體0052 scFV的晶體結構顯示於圖2A。如圖2A所示，B7-H4抗體0052結合B7-H4 ECD之V2結構域，且遠離B7-H4 V1結構域之前β摺板。 在B7-H4 ECD上之表位胺基酸殘基係經識別為與抗體0052胺基酸殘基接觸3.8埃或小於3.8埃之胺基酸殘基。 表 16-A列出B7-H4 ECD之涉及抗體0052所辨識之表位的胺基酸殘基。在這些當中，(1)與對應抗體胺基酸殘基形成氫鍵，或(2)在目標-抗體交互作用時埋住之B7-H4 ECD表位胺基酸殘基係進一步注釋於表中。
Figure 02_image119
抗體 0058 Fab 與 B7-H4 ECD 共晶體結構：類似地，B7-H4抗體0058 Fab與B7-H4 ECD之間的複合體係以1:1.2莫耳比形成且濃縮為9.1 mg/ml之含有TBS之蛋白溶液且pH為7.5。結晶係藉由懸滴蒸氣擴散方法自含有100 mM HEPES pH 7.5、100 mM氯化鉀、15% PEG 6000之條件獲得。結晶具有與單斜空間群= P2 1一致之對稱性，其晶胞參數a=81.07 Å；b=96.99 Å；c=116.08 Å；α=90.00°；β=103.19°；γ=90.00°，且結晶學不對稱單位中有二拷貝數的B7H4抗體0058 Fab-B7-H4複合體。結晶係使用含有20%乙二醇之貯槽溶液冷凍保護且在液態氮中急速冷凍。於Argonne National Laboratory (APS)以IMCA射束線17-ID自單一冷凍結晶收集解析度設為2.2 Å之資料。資料使用autoPROC處理及調整規模，且最終資料集為52.9 %完成度。 結構藉由PHASER進行分子置換來解出。使用COOT進行數個反覆回合之手動調整及模型重建，且使用autoBUSTER之結晶學精細化產生B7H4抗體0058 Fab+B7-H4 ECD之最終模型，其結晶學R work為21.6%且R free為23.7%，其中R work=||F obs| - |F calc||/|F obs|且R free等於R work，但計算自精細化過程省略之隨機選擇的5%反射。 與B7-H4 ECD複合之B7-H4抗體0058 Fab的晶體結構顯示於圖2B。如圖2B所示，B7-H4抗體0058在B7-H4 ECD之V1結構域之前β摺板處及附近結合B7-H4 ECD。 在B7-H4 ECD上之表位胺基酸殘基係經識別為與抗體0058胺基酸殘基接觸3.8埃或小於3.8埃之胺基酸殘基。 表 16-B列出B7-H4 ECD之涉及抗體0058所辨識之表位的胺基酸殘基。在這些當中，(1)與對應抗體胺基酸殘基形成氫鍵，或(2)在目標-抗體交互作用時埋住之B7-H4 ECD表位胺基酸殘基係進一步注釋於表中。 抗體 1114 Fab 與 B7-H4 ECD 共晶體結構：B7H4抗體1114 Fab與B7-H4 ECD之間的複合體係以1:1莫耳比形成且濃縮為9.27 mg/ml之含有TBS之蛋白溶液且pH為7.5。結晶係藉由懸滴蒸氣擴散方法自含有100 mM HEPES pH 7.5、100 mM氯化鉀、15% PEG 6000之條件獲得。結晶具有與單斜空間群= P2 1一致之對稱性，其晶胞參數a=96.43 Å；b=78.19 Å；c=116.21, α=90.00；β=90.13.19；γ=90.00 Å，且結晶學不對稱單位中有二拷貝數的B7-H4抗體1114 Fab與B7-H4 EDC複合體。結晶係使用含有20%甘油之貯槽溶液冷凍保護且在液態氮中急速冷凍。於Argonne National Laboratory (APS)以IMCA射束線17-ID自單一冷凍結晶收集解析度設為2.32 Å之資料。資料使用autoPROC處理及調整規模，且最終資料集為47.6 %完成度。 結構藉由PHASER進行分子置換來解出。使用COOT進行數個反覆回合之手動調整及模型重建，且使用Phenix之結晶學精細化產生B7-H4抗體1114 Fab+B7-H4 ECD之最終模型，其結晶學R work為22.4%且R free為27.6%，其中R work=||F obs| - |F calc||/|F obs|且R free等於R work，但計算自精細化過程省略之隨機選擇的5%反射。 與B7-H4 ECD複合之B7-H4抗體1114 Fab的晶體結構顯示於圖2C。如圖2C所示，B7-H4抗體1114在B7-H4 ECD之V1結構域之前β摺板處及附近結合B7-H4 ECD。 在B7-H4 ECD上之表位胺基酸殘基係經識別為與抗體1114胺基酸殘基接觸3.8埃或小於3.8埃之胺基酸殘基。 表 16-B列出B7-H4 ECD之涉及抗體1114所辨識之表位的胺基酸殘基。在這些當中，(1)與對應抗體胺基酸殘基形成氫鍵，或(2)在目標-抗體交互作用時埋住之B7-H4 ECD表位胺基酸殘基係進一步注釋於表中。
Figure 02_image121
[圖1]描繪本文提供之雙特異性抗體的例示性IgG2恆定區之胺基酸序列，該恆定區之根據人IgG2野生型序列且使用EU編號方案編號之不同位置具有修飾。人IgG1及IgG4野生型序列及編號亦提供於圖1。 [圖2A]描繪B7-H4抗體0052 scFv及人B7-H4胞外結構域之共晶體結構。 [圖2B]描繪B7-H4抗體0058 Fab及人B7-H4胞外結構域之共晶體結構。 [圖2C]描繪B7-H4抗體1114 Fab及人B7-H4胞外結構域之共晶體結構。 
<![CDATA[<110>  美商輝瑞股份有限公司(PFIZER INC.)]]>
          <![CDATA[<120>  治療性抗體類和彼等之用途]]>
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          <![CDATA[<170>  PatentIn  3.5 版]]>
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          <![CDATA[<213>  智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400>  1]]>
          Phe Gly Ile Ser Gly Arg His Ser Ile Thr Val Thr Thr Val Ala Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Asn Ile Gly Glu Asp Gly Ile Leu Ser Cys Thr Phe Glu Pro 
                      20                  25                  30          
          Asp Ile Lys Leu Ser Asp Ile Val Ile Gln Trp Leu Lys Glu Gly Val 
                  35                  40                  45              
          Leu Gly Leu Val His Glu Phe Lys Glu Gly Lys Asp Glu Leu Ser Glu 
              50                  55                  60                  
          Gln Asp Glu Met Phe Arg Gly Arg Thr Ala Val Phe Ala Asp Gln Val 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Val Gly Asn Ala Ser Leu Arg Leu Lys Asn Val Gln Leu Thr Asp 
                          85                  90                  95      
          Ala Gly Thr Tyr Lys Cys Tyr Ile Ile Thr Ser Lys Gly Lys Gly Asn 
                      100                 105                 110         
          Ala Asn Leu Glu Tyr Lys Thr Gly Ala Phe Ser Met Pro Glu Val Asn 
                  115                 120                 125             
          Val Asp Tyr Asn Ala Ser Ser Glu Thr Leu Arg Cys Glu Ala Pro Arg 
              130                 135                 140                 
          Trp Phe Pro Gln Pro Thr Val Val Trp Ala Ser Gln Val Asp Gln Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Asn Phe Ser Glu Val Ser Asn Thr Ser Phe Glu Leu Asn Ser Glu 
                          165                 170                 175     
          Asn Val Thr Met Lys Val Val Ser Val Leu Tyr Asn Val Thr Ile Asn 
                      180                 185                 190         
          Asn Thr Tyr Ser Cys Met Ile Glu Asn Asp Ile Ala Lys Ala Thr Gly 
                  195                 200                 205             
          Asp Ile Lys Val Thr Glu Ser Glu Ile Lys Arg Arg Ser His Leu Gln 
              210                 215                 220                 
          Leu Leu Asn Ser Lys Ala 
          225                 230 
          <![CDATA[<210>  2]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  2]]>
          Phe Gly Ile Ser Gly Arg His Ser Ile Thr Val Thr Thr Val Ala Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Asn Ile Gly Glu Asp Gly Ile Leu Ser Cys Thr Phe Glu Pro 
                      20                  25                  30          
          Asp Ile Lys Leu Ser Asp Ile Val Ile Gln Trp Leu Lys Glu Gly Val 
                  35                  40                  45              
          Ile Gly Leu Val His Glu Phe Lys Glu Gly Lys Asp Glu Leu Ser Glu 
              50                  55                  60                  
          Gln Asp Glu Met Phe Arg Gly Arg Thr Ala Val Phe Ala Asp Gln Val 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Val Gly Asn Ala Ser Leu Arg Leu Lys Asn Val Gln Leu Thr Asp 
                          85                  90                  95      
          Ala Gly Thr Tyr Lys Cys Tyr Ile Ile Thr Ser Lys Gly Lys Gly Asn 
                      100                 105                 110         
          Ala Asn Leu Glu Tyr Lys Thr Gly Ala Phe Ser Met Pro Glu Val Asn 
                  115                 120                 125             
          Val Asp Tyr Asn Ala Ser Ser Glu Thr Leu Arg Cys Glu Ala Pro Arg 
              130                 135                 140                 
          Trp Phe Pro Gln Pro Thr Val Val Trp Ala Ser Gln Val Asp Gln Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Asn Phe Ser Glu Val Ser Asn Thr Ser Phe Glu Leu Asn Ser Glu 
                          165                 170                 175     
          Asn Val Thr Met Lys Val Val Ser Val Leu Tyr Asn Val Thr Ile Asn 
                      180                 185                 190         
          Asn Thr Tyr Ser Cys Met Ile Glu Asn Asp Ile Ala Lys Ala Thr Gly 
                  195                 200                 205             
          Asp Ile Lys Val Thr Glu Ser Glu Ile Lys Arg Arg Ser His Leu Gln 
              210                 215                 220                 
          Leu Leu Asn Ser Lys Ala 
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          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Asn Ile Gly Glu Asp Gly Thr Leu Ser Cys Thr Phe Glu Pro 
                      20                  25                  30          
          Asp Ile Lys Leu Asn Gly Ile Val Ile Gln Trp Leu Lys Glu Gly Ile 
                  35                  40                  45              
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                          85                  90                  95      
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          <![CDATA[<213>  溝鼠(Rattus norvegicus)]]>
          <![CDATA[<400>  4]]>
          Phe Gly Ile Ser Gly Lys His Phe Ile Thr Val Thr Thr Phe Thr Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Asn Ile Gly Glu Asp Gly Thr Leu Ser Cys Thr Phe Glu Pro 
                      20                  25                  30          
          Asp Ile Lys Leu Asn Gly Ile Val Ile Gln Trp Leu Lys Glu Gly Ile 
                  35                  40                  45              
          Lys Gly Leu Val His Glu Phe Lys Glu Gly Lys Asp Asp Leu Ser Gln 
              50                  55                  60                  
          Gln His Glu Met Phe Arg Gly Arg Thr Ala Val Phe Ala Asp Gln Val 
          65                  70                  75                  80  
          Val Val Gly Asn Ala Ser Leu Arg Leu Lys Asn Val Gln Leu Thr Asp 
                          85                  90                  95      
          Ala Gly Thr Tyr Thr Cys Tyr Ile His Thr Ser Lys Gly Lys Gly Asn 
                      100                 105                 110         
          Ala Asn Leu Glu Tyr Lys Thr Gly Ala Phe Ser Met Pro Glu Ile Asn 
                  115                 120                 125             
          Val Asp Tyr Asn Ala Ser Ser Glu Ser Leu Arg Cys Glu Ala Pro Arg 
              130                 135                 140                 
          Trp Phe Pro Gln Pro Thr Val Ala Trp Ala Ser Gln Val Asp Gln Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Asn Phe Ser Glu Val Ser Asn Thr Ser Phe Glu Leu Asn Ser Glu 
                          165                 170                 175     
          Asn Val Thr Met Lys Val Val Ser Val Leu Tyr Asn Val Thr Ile Asn 
                      180                 185                 190         
          Asn Thr Tyr Ser Cys Met Ile Glu Asn Asp Ile Ala Lys Ala Thr Gly 
                  195                 200                 205             
          Asp Ile Lys Val Thr Asp Ser Glu Val Lys Arg Arg Ser Gln Leu Glu 
              210                 215                 220                 
          Leu Leu Asn Ser Gly 
          225                 
          <![CDATA[<210>  5]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  5]]>
          Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr Tyr Trp Asn 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  6]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  6]]>
          Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Ala Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  7]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  7]]>
          Gly Leu Tyr Asn Trp Asn Val Asp His 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  8]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  8]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Pro Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Ala Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn His Phe Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Gly Leu Tyr Asn Trp Asn Val Asp His Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210>  9]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  9]]>
          Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp Leu Gly 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  10]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  10]]>
          Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  11]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  11]]>
          Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Arg Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  12]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  12]]>
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
              50                  55                  60                  
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  13]]>
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          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  13]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
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          <![CDATA[<400>  14]]>
          Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  15]]>
          Gly Leu Tyr Asn Trp Asn Val Asp Ser 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  16]]>
          <![CDATA[<211>  117]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  16]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Gly Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val 
                          85                  90                  95      
          Arg Gly Leu Tyr Asn Trp Asn Val Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210>  17]]>
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          <![CDATA[<400>  17]]>
          Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  18]]>
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          Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr 
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          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  19]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  20]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  20]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  21]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  21]]>
          Ala Ile Ser Gly Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  22]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  22]]>
          Asp Ile Gln Trp Phe Gly Glu Ser Thr Leu Phe Asp Tyr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  23]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  23]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Ser Gly Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Ile Gln Trp Phe Gly Glu Ser Thr Leu Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210>  24]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  24]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Ser Trp Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  25]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  25]]>
          Lys Ala Ser Ser Leu Glu Gly 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  26]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  26]]>
          Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Arg Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  27]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  27]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Ser Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  28]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  28]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  29]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  29]]>
          Phe Ile Arg Asn Arg Ala Arg Gly Tyr Thr Ser Asp His Asn Pro Ser 
          1               5                   10                  15      
          Val Lys Gly 
          <![CDATA[<210>  30]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  30]]>
          Asp Arg Pro Ser Tyr Tyr Val Leu Asp Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  31]]>
          <![CDATA[<211>  121]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  31]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Phe Ile Arg Asn Arg Ala Arg Gly Tyr Thr Ser Asp His Asn Pro 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Pro Ser Tyr Tyr Val Leu Asp Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210>  32]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  32]]>
          Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Val Arg Ser Arg Lys Asn Tyr Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ala 
          <![CDATA[<210>  33]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  33]]>
          Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  34]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  34]]>
          Lys Gln Ser Tyr Asp Leu Phe Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  35]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  35]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Val 
                      20                  25                  30          
          Arg Ser Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 
                  35                  40                  45              
          Pro Pro Lys Leu Leu Ile Ser Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln 
                          85                  90                  95      
          Ser Tyr Asp Leu Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  36]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  36]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  37]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  37]]>
          Thr Thr Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  38]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  38]]>
          Ala Gly Trp Ala Ala Ala Phe Asp Tyr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  39]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
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          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Lys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Thr Thr Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Ala Gly Trp Ala Ala Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  40]]>
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          Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Trp Leu Ala 
          1               5                   10      
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          Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser 
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          Gln Gln Cys Asn Ser Tyr Trp Thr 
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          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Phe Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Ile Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Cys Asn Ser Tyr Trp Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105     
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          Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
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          Asp Ile Gln Trp Phe Gly Glu Ser Val Phe Asp Tyr 
          1               5                   10          
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          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Leu His Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Ile Gln Trp Phe Gly Glu Ser Val Phe Asp Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
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          Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala 
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          Gln Tyr Tyr Asn Ser Tyr Ser Arg Thr 
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Asn Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Asp Leu Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Tyr Tyr Asn Ser Tyr Ser Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
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          Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Ala Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 
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          Gly Leu Tyr Asn Trp Asn Val Asp Arg 
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          Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Leu Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Ala Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 
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          Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Gly Leu Tyr Asn Trp Asn Val Asp Arg Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
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          <![CDATA[<211>  9]]>
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          Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Leu Thr 
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
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          <![CDATA[<400>  55]]>
          Ser Ile Ser Gly Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  56]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  56]]>
          Val Gly Trp Arg Thr Gly Asp Tyr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  57]]>
          <![CDATA[<211>  117]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  57]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Ser Gly Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Val Gly Trp Arg Thr Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210>  58]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  58]]>
          Lys Ala Ser Asp Leu Glu Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  59]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  59]]>
          Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Trp Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  60]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  60]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Lys Ala Ser Asp Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Ile Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  61]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  61]]>
          Gly Gly Pro Phe Ser Gly Tyr Phe Trp Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  62]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  62]]>
          Glu Ile Asn His Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  63]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  63]]>
          Ala Gly Gly Asp Tyr Gly Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  64]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  64]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Pro Phe Ser Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Ala Gly Gly Asp Tyr Gly Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120             
          <![CDATA[<210>  65]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  65]]>
          Lys Ala Ser Arg Leu Glu Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  66]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  66]]>
          Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  67]]>
          <![CDATA[<211>  104]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  67]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Glu Leu Leu Val 
                  35                  40                  45              
          Tyr Lys Ala Ser Arg Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Phe Gly 
                          85                  90                  95      
          Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 
          <![CDATA[<210>  68]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  68]]>
          Gly Leu Tyr Asn Trp Asn Val Asp Cys 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  69]]>
          <![CDATA[<211>  117]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  69]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Ala Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn His Phe Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Gly Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Gly Leu Tyr Asn Trp Asn Val Asp Cys Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210>  70]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  70]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  71]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  71]]>
          Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  72]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  72]]>
          Thr Ile Tyr Phe Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  73]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  73]]>
          Leu Arg Val Thr Met Val Arg Gly Val Ile Ile Gly Val Phe Asp Tyr 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  74]]>
          <![CDATA[<211>  126]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  74]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Ile Gly Thr Ile Tyr Phe Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Ser Gln Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Lys Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 
                          85                  90                  95      
          Cys Ala Arg Leu Arg Val Thr Met Val Arg Gly Val Ile Ile Gly Val 
                      100                 105                 110         
          Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125     
          <![CDATA[<210>  75]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  75]]>
          Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ala 
          <![CDATA[<210>  76]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  76]]>
          Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Pro Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  77]]>
          <![CDATA[<211>  113]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  77]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 
                  35                  40                  45              
          Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Ser Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 
                      100                 105                 110         
          Lys 
          <![CDATA[<210>  78]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  78]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Ala Met Asn 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  79]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  79]]>
          Val Asp Val Val Ala Arg Tyr Tyr Gly Met Asp Val 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  80]]>
          <![CDATA[<211>  121]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  80]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Ala Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Val Asp Val Val Ala Arg Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210>  81]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  81]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Trp Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  82]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  82]]>
          Glu Ala Ser Ser Leu Glu Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  83]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  83]]>
          Gln Gln Tyr Lys Ser Tyr Ser Trp Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  84]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  84]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Glu Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Lys Ser Tyr Ser Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  85]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  85]]>
          Ala Ile Ser Gly Arg Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  86]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  86]]>
          Asp Leu Gln Trp Phe Gly Glu Ser Thr Leu Phe Asp Tyr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  87]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  87]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Ser Gly Arg Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ile Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Leu Gln Trp Phe Gly Glu Ser Thr Leu Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210>  88]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  88]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ala Trp Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  89]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  89]]>
          Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Arg Ser 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  90]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  90]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ala Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Arg 
                          85                  90                  95      
          Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  91]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  91]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Leu Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  92]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  92]]>
          Thr Ile Asn Val Gly Gly Val Asp Thr Asn Tyr Ala Gly Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  93]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  93]]>
          Ala Arg Ile Thr Met Val Arg Gly Val Ile Ile Pro Leu Phe Asp Tyr 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  94]]>
          <![CDATA[<211>  125]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  94]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Thr Ile Asn Val Gly Gly Val Asp Thr Asn Tyr Ala Gly Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Pro Lys Asn Thr Leu Cys 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr His Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Ala Arg Ile Thr Met Val Arg Gly Val Ile Ile Pro Leu Phe 
                      100                 105                 110         
          Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ala Ser 
                  115                 120                 125 
          <![CDATA[<210>  95]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  95]]>
          Gln Gln Phe Tyr Ser Thr Pro Val Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  96]]>
          <![CDATA[<211>  113]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  96]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 
                  35                  40                  45              
          Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 
                          85                  90                  95      
          Phe Tyr Ser Thr Pro Val Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 
                      100                 105                 110         
          Lys 
          <![CDATA[<210>  97]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  97]]>
          Thr Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  98]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  98]]>
          Thr Ile Tyr Phe Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  99]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  99]]>
          Leu Arg Val Thr Met Val Arg Gly Val Ile Ile Gly Val Phe Asp Phe 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  100]]>
          <![CDATA[<211>  126]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  100]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Thr Gly Ser Ile Ser Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Ile Gly Thr Ile Tyr Phe Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Lys Leu Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 
                          85                  90                  95      
          Cys Ala Arg Leu Arg Val Thr Met Val Arg Gly Val Ile Ile Gly Val 
                      100                 105                 110         
          Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125     
          <![CDATA[<210>  101]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  101]]>
          Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr Phe Trp Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  102]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  102]]>
          Glu Phe Asn His Ser Gly Gly Thr Asn Ser Asn Pro Ser Leu Lys Ser 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  103]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  103]]>
          Ala Gly Gly Asp Tyr Gly Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Leu Asp Val 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  104]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  104]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Phe Asn His Ser Gly Gly Thr Asn Ser Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Ala Gly Gly Asp Tyr Gly Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Leu Asp Val 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120             
          <![CDATA[<210>  105]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  105]]>
          Phe Ile Arg Asn Gln Ala Arg Gly Tyr Thr Ser Asp His Asn Pro Ser 
          1               5                   10                  15      
          Val Lys Gly 
          <![CDATA[<210>  106]]>
          <![CDATA[<211>  121]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  106]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Phe Ile Arg Asn Gln Ala Arg Gly Tyr Thr Ser Asp His Asn Pro 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Pro Ser Tyr Tyr Val Leu Asp Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210>  107]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  107]]>
          Thr Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Val Arg Ser Gln Lys Asn Tyr Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ala 
          <![CDATA[<210>  108]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  108]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Val 
                      20                  25                  30          
          Arg Ser Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 
                  35                  40                  45              
          Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Lys Gln 
                          85                  90                  95      
          Ser Tyr Asp Leu Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  109]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  109]]>
          Phe Ile Arg Asn Gln Asp Arg Gly Tyr Thr Ser Asp His Gln Pro Ser 
          1               5                   10                  15      
          Val Lys Gly 
          <![CDATA[<210>  110]]>
          <![CDATA[<211>  121]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  110]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Phe Ile Arg Asn Gln Asp Arg Gly Tyr Thr Ser Asp His Gln Pro 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Pro Ser Tyr Tyr Val Leu Asp Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210>  111]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  111]]>
          Thr Ser Asp Gln Ser Leu Phe Asn Val Arg Ser Gly Lys Asn Tyr Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ala 
          <![CDATA[<210>  112]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  112]]>
          Trp Ala Ser Asp Arg Glu Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  113]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  113]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ser Asp Gln Ser Leu Phe Asn Val 
                      20                  25                  30          
          Arg Ser Gly Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 
                  35                  40                  45              
          Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Asp Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Lys Gln 
                          85                  90                  95      
          Ser Tyr Asp Leu Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  114]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  114]]>
          Asp Arg His Ser Tyr Tyr Val Leu Asp Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  115]]>
          <![CDATA[<211>  121]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  115]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Phe Ile Arg Asn Gln Ala Arg Gly Tyr Thr Ser Asp His Asn Pro 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Ala Arg Asp Arg His Ser Tyr Tyr Val Leu Asp Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210>  116]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  116]]>
          Lys Gln Ser Tyr Tyr Leu Phe Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  117]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  117]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Val 
                      20                  25                  30          
          Arg Ser Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 
                  35                  40                  45              
          Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Lys Gln 
                          85                  90                  95      
          Ser Tyr Tyr Leu Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  118]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  118]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Ser Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  119]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  119]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  120]]>
          <![CDATA[<211>  117]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  120]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Phe Thr Ile Ser Gly Asp Asn Ala Lys Asn Ser Phe Tyr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val 
                          85                  90                  95      
          Arg Gly Leu Tyr Asn Trp Asn Val Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210>  121]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  121]]>
          Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg 
                  35                  40                  45              
          Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
              50                  55                  60                  
          Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser 
                          85                  90                  95      
          Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  122]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  122]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
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          <![CDATA[<211>  107]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  123]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Ser Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  124]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  124]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Ala Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Gly Leu Tyr Asn Trp Asn Val Asp His Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210>  125]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  125]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
          Ser Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Thr Ala Lys Asn Ser Phe Tyr Leu 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
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          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  126]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
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                      100                 105         
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          <![CDATA[<400>  127]]>
          Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr Tyr Trp Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  128]]>
          <![CDATA[<211>  117]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  128]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Ala Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Thr Ala Lys Asn Ser Phe Tyr Leu 
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          Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210>  129]]>
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          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
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          Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Ala Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Thr Ala Lys Asn Ser Phe Tyr Leu 
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          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
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          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Asp His Gln Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Thr Ala Lys Asn Ser Phe Tyr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
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          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
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          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
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          Val Thr Val Ser Ser 
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          1               5                   10                  15      
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
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                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
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          Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Ala Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Thr Ala Lys Asn Ser Phe Tyr Leu 
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          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
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          <![CDATA[<220>]]>
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ala Tyr Pro Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
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          Leu Gln His Ser Ser Tyr Pro Arg Thr 
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          <![CDATA[<400>  141]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Ser Ser Tyr Pro Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Gln Ser Tyr Pro Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
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          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
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          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
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          1               5                   10                  15      
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              50                  55                  60                  
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
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          Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 
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          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Thr Arg Ser Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
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                      100                 105         
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
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          Gly Glu Ile Asp His Gln Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Gly Leu Tyr Asn Trp Asn Val Asp His Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210>  156]]>
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          <![CDATA[<400>  156]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Asp His Gln Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Glu Leu Tyr Asn Trp Asn Val Asp His Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Asp His Gln Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Glu Leu Tyr Asn Trp Asn Val Asp His Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210>  158]]>
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          Ala Ile Ser Gly Gly Gly Gly Ser Thr Gln Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  159]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Ser Gly Gly Gly Gly Ser Thr Gln Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Ile Gln Trp Phe Gly Glu Ser Thr Leu Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
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          Asp Ile Gln Trp Tyr Gly Glu Ser Thr Leu Phe Asp Tyr 
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          <![CDATA[<210>  161]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  161]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Ser Gly Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Ile Gln Trp Tyr Gly Glu Ser Thr Leu Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  162]]>
          Asp Ile Gln Trp His Gly Glu Ser Thr Leu Phe Asp Tyr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  163]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  163]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Ser Gly Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Ile Gln Trp His Gly Glu Ser Thr Leu Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  164]]>
          Asp Ile Gln Trp Phe Gly Arg Ser Thr Leu Phe Asp Tyr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  165]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  165]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Ser Gly Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Ile Gln Trp Phe Gly Arg Ser Thr Leu Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210>  166]]>
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          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  166]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Thr Arg Ser His Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  167]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  167]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Thr Arg Ser His 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Tyr Ser Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
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          <![CDATA[<211>  107]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  168]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Thr Arg Ser Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Tyr Ser Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  169]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  169]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Thr Arg Ser Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp His Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  170]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Thr Arg Ser Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105         
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
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          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
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                  35                  40                  45              
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                          85                  90                  95      
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          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
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          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
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                  115         
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210>  174]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  174]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
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                  115         
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
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              50                  55                  60                  
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          65                  70                  75                  80  
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                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
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          <![CDATA[<400>  176]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Ala Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Gly Leu Tyr Asn Trp Asn Val Asp His Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210>  177]]>
          <![CDATA[<211>  326]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  177]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Thr Val Glu Arg Lys Cys Glu Val Glu Cys Pro Glu Cys Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 
                  115                 120                 125             
          Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ala 
              130                 135                 140                 
          Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp 
                      180                 185                 190         
          Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro 
                  195                 200                 205             
          Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu 
              210                 215                 220                 
          Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 
          225                 230                 235                 240 
          Gln Val Ser Leu Thr Cys Glu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 
                          245                 250                 255     
          Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 
                      260                 265                 270         
          Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 
                  275                 280                 285             
          Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325     
          <![CDATA[<210>  178]]>
          <![CDATA[<211>  326]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  178]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Thr Val Glu Arg Lys Cys Arg Val Arg Cys Pro Arg Cys Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 
                  115                 120                 125             
          Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ala 
              130                 135                 140                 
          Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp 
                      180                 185                 190         
          Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro 
                  195                 200                 205             
          Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu 
              210                 215                 220                 
          Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 
          225                 230                 235                 240 
          Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 
                          245                 250                 255     
          Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 
                      260                 265                 270         
          Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg 
                  275                 280                 285             
          Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325     
          <![CDATA[<210>  179]]>
          <![CDATA[<211>  329]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  179]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                          325                 
          <![CDATA[<210>  180]]>
          <![CDATA[<211>  325]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  180]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Thr Val Glu Arg Lys Cys Arg Val Arg Cys Pro Arg Cys Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 
                  115                 120                 125             
          Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ala 
              130                 135                 140                 
          Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp 
                      180                 185                 190         
          Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro 
                  195                 200                 205             
          Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu 
              210                 215                 220                 
          Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 
          225                 230                 235                 240 
          Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 
                          245                 250                 255     
          Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 
                      260                 265                 270         
          Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg 
                  275                 280                 285             
          Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Leu Ser Pro Gly 
                          325 
          <![CDATA[<210>  181]]>
          <![CDATA[<211>  325]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  181]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Thr Val Glu Arg Lys Cys Glu Val Glu Cys Pro Glu Cys Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 
                  115                 120                 125             
          Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ala 
              130                 135                 140                 
          Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp 
                      180                 185                 190         
          Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro 
                  195                 200                 205             
          Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu 
              210                 215                 220                 
          Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 
          225                 230                 235                 240 
          Gln Val Ser Leu Thr Cys Glu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 
                          245                 250                 255     
          Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 
                      260                 265                 270         
          Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 
                  275                 280                 285             
          Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Leu Ser Pro Gly 
                          325 
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  182]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Arg Lys Thr His Thr Cys Pro Arg Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                          325                 
          <![CDATA[<210>  183]]>
          <![CDATA[<211>  329]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  183]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Glu Lys Thr His Thr Cys Pro Glu Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Glu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                          325                 
          <![CDATA[<210>  184]]>
          <![CDATA[<211>  329]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  184]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                          325                 
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  185]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Glu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                          325                 
          <![CDATA[<210>  186]]>
          <![CDATA[<211>  443]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  186]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Ala Thr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Gly Leu Tyr Asn Trp Asn Val Asp His Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 
                  115                 120                 125             
          Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys 
              130                 135                 140                 
          Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn 
                      180                 185                 190         
          Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Glu Val Glu Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Glu Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 
                          245                 250                 255     
          Cys Val Val Val Ala Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn 
                      260                 265                 270         
          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 
                  275                 280                 285             
          Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 
              290                 295                 300                 
          Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys 
                          325                 330                 335     
          Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu 
                      340                 345                 350         
          Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Glu Val Lys Gly Phe 
                  355                 360                 365             
          Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 
              370                 375                 380                 
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 
                          405                 410                 415     
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 
                      420                 425                 430         
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440             
          <![CDATA[<210>  187]]>
          <![CDATA[<211>  214]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  187]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ala Tyr Pro Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210>  188]]>
          <![CDATA[<211>  447]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  188]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Phe Ile Arg Asn Gln Ala Arg Gly Tyr Thr Ser Asp His Asn Pro 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Pro Ser Tyr Tyr Val Leu Asp Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala 
              130                 135                 140                 
          Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His 
                  195                 200                 205             
          Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Arg 
              210                 215                 220                 
          Val Arg Cys Pro Arg Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 
                          245                 250                 255     
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ala Val Ser His Glu Asp Pro Glu 
                      260                 265                 270         
          Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 
                  275                 280                 285             
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser 
              290                 295                 300                 
          Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 
                          325                 330                 335     
          Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 
                      340                 345                 350         
          Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 
                  355                 360                 365             
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 
              370                 375                 380                 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 
                          405                 410                 415     
          Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 
                      420                 425                 430         
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 445         
          <![CDATA[<210>  189]]>
          <![CDATA[<211>  219]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  189]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Thr Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Val 
                      20                  25                  30          
          Arg Ser Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 
                  35                  40                  45              
          Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Lys Gln 
                          85                  90                  95      
          Ser Tyr Asp Leu Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
                  115                 120                 125             
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
              130                 135                 140                 
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
                      180                 185                 190         
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                  195                 200                 205             
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215                 
          <![CDATA[<210>  190]]>
          <![CDATA[<211>  448]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  190]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Ser Gly Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Ile Gln Trp Tyr Gly Glu Ser Thr Leu Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 
                  115                 120                 125             
          Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr 
              130                 135                 140                 
          Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 
                          165                 170                 175     
          Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp 
                  195                 200                 205             
          His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys 
              210                 215                 220                 
          Glu Val Glu Cys Pro Glu Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ala Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 
                  355                 360                 365             
          Glu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 445             
          <![CDATA[<210>  191]]>
          <![CDATA[<211>  214]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  191]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Thr Arg Ser His 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Tyr Ser Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210>  192]]>
          <![CDATA[<211>  1329]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  192]]>
          gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc       60
          tcctgtgcag tgtctggagg gtcctttagt ggttattact ggaactgggt gcgccaggcc      120
          ccagggaagg ggctggagtg gattggggaa ataaaccact ccggaagcgc cacctataac      180
          ccgtctctca agagtcgagt gaccatctcc gtagacacgg ccaagaactc actgtatctg      240
          caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag aggcctttac      300
          aactggaacg tggaccactg gggccagggc accctggtca ccgtctcctc agcgtcgacc      360
          aagggcccat cggtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcg      420
          gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca      480
          ggcgctctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac      540
          tccctcagca gcgtagtgac cgtgccctcc agcaacttcg gcacccagac ctacacctgc      600
          aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga cagttgagcg caaatgtgag      660
          gtcgagtgcc cagagtgccc agcaccacct gtggcaggac cgtcagtctt cctcttcccc      720
          ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacgtg cgtggtggtg      780
          gccgtgagcc acgaagaccc cgaggtccag ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg      840
          cataatgcca agacaaagcc acgggaggag cagttcaaca gcacgttccg tgtggtcagc      900
          gtcctcaccg tcgtgcacca ggactggctg aacggcaagg agtacaagtg caaggtctcc      960
          aacaaaggcc tcccatcctc catcgagaaa accatctcca aaaccaaagg gcagccccga     1020
          gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc     1080
          ctgacctgcg aggtcaaagg cttctacccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat     1140
          gggcagccgg agaacaacta caagaccaca cctcccatgc tggactccga cggctccttc     1200
          ttcctctaca gcaagctcac cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca     1260
          tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacac agaagagcct ctccctgtcc     1320
          cccggaaaa                                                             1329
          <![CDATA[<210>  193]]>
          <![CDATA[<211>  642]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  193]]>
          gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc       60
          atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca      120
          gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca      180
          aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct      240
          gaagattttg caacttacta ctgtctacag cataatgcct accctcgcac tttcggcgga      300
          gggaccaagg tggagatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca      360
          tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat      420
          cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag      480
          gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg      540
          ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc      600
          ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt                         642
          <![CDATA[<210>  194]]>
          <![CDATA[<211>  1341]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  194]]>
          gaagtgcagc ttgtggagtc cggtggcgga ctcgtgcagc cgggcggatc cctgagactg       60
          tcgtgtgccg catcaggatt caccttttcc gactattaca tgacctgggt ccgccaagct      120
          cccgggaagg gcctggaatg ggtggccttc atccgcaacc aggcccgggg ctacacttcc      180
          gatcacaacc ctagcgtgaa gggaaggttc accatttcgc gggacaacgc gaagaattcc      240
          ctgtacctcc aaatgaacag cctgcgggcc gaggacactg ccgtctacta ctgcgcccgc      300
          gatagaccaa gctactacgt gttggactac tggggacagg ggaccacggt caccgtctcc      360
          tcagcctcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcgc cctgctccag gagcacctcc      420
          gagagcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg      480
          tcgtggaact caggcgctct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc      540
          tcaggactct actccctcag cagcgtagtg accgtgccct ccagcaactt cggcacccag      600
          acctacacct gcaacgtaga tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gacagttgag      660
          cgcaaatgtc gtgtcaggtg cccaaggtgc ccagcaccac ctgtggcagg accgtcagtc      720
          ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcacg      780
          tgcgtggtgg tggccgtgag ccacgaagac cccgaggtcc agttcaactg gtacgtggac      840
          ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccacgggagg agcagttcaa cagcacgttc      900
          cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcgtgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag      960
          tgcaaggtct ccaacaaagg cctcccatcc tccatcgaga aaaccatctc caaaaccaaa     1020
          gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag     1080
          aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag     1140
          tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cacctcccat gctggactcc     1200
          gacggctcct tcttcctcta cagcaggctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg     1260
          aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac acagaagagc     1320
          ctctccctgt ctccgggtaa a                                               1341
          <![CDATA[<210>  195]]>
          <![CDATA[<211>  657]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  195]]>
          gacatccaaa tgacccagtc accgtcatcg ctctcggctt ccgtgggcga tagagtgacc       60
          attacttgca cgagctccca gtccctgttc aacgtgcgca gccagaagaa ctacctcgcc      120
          tggtaccagc agaagcctgg aaaagccccg aagcttctga tctactgggc ctcgacccgg      180
          gagtctggtg tcccatcccg gttctccgga tccggctccg ggaccgactt cactctgacc      240
          attagcagcc tgcagcccga agatttcgcg acctattact gcaagcaatc ctacgacttg      300
          ttcacttttg gcgggggaac caaggtcgag atcaaacgaa ctgtggctgc accatctgtc      360
          ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg      420
          ctgaataact tctatcccag agaggccaaa gtacagtgga aggtggataa cgccctccaa      480
          tcgggtaact cccaggagag tgtcacagag caggacagca aggacagcac ctacagcctc      540
          agcagcaccc tgacgctgag caaagcagac tacgagaaac acaaagtcta cgcctgcgaa      600
          gtcacccatc agggcctgag ctcgcccgtc acaaagagct tcaacagggg agagtgt         657
          <![CDATA[<210>  196]]>
          <![CDATA[<211>  1344]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  196]]>
          gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc       60
          tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct      120
          ccagggaagg ggctggaatg ggtctcagct attagtggtg gtggtggtag cacatactac      180
          gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat      240
          ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gagggacata      300
          cagtggtacg gggagtcaac cctctttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc      360
          tcctcagcgt cgaccaaggg cccatcggtc ttccccctgg cgccctgctc caggagcacc      420
          tccgagagca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg      480
          gtgtcgtgga actcaggcgc tctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag      540
          tcctcaggac tctactccct cagcagcgta gtgaccgtgc cctccagcaa cttcggcacc      600
          cagacctaca cctgcaacgt agatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagacagtt      660
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          gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac accctcatga tctcccggac ccctgaggtc      780
          acgtgcgtgg tggtggccgt gagccacgaa gaccccgagg tccagttcaa ctggtacgtg      840
          gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca aagccacggg aggagcagtt caacagcacg      900
          ttccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcgtg caccaggact ggctgaacgg caaggagtac      960
          aagtgcaagg tctccaacaa aggcctccca tcctccatcg agaaaaccat ctccaaaacc     1020
          aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac accctgcccc catcccggga ggagatgacc     1080
          aagaaccagg tcagcctgac ctgcgaggtc aaaggcttct accccagcga catcgccgtg     1140
          gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac aactacaaga ccacacctcc catgctggac     1200
          tccgacggct ccttcttcct ctacagcaag ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag     1260
          gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc acaaccacta cacacagaag     1320
          agcctctccc tgtcccccgg aaaa                                            1344
          <![CDATA[<210>  197]]>
          <![CDATA[<211>  642]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  197]]>
          gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc       60
          atcacttgcc gggcaagtca gagcacccgt agccacttag cctggtatca gcagaaacca      120
          gggaaagccc ctaagctcct gatctataag gcatccagtt tggaaggtgg ggtcccatca      180
          aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct      240
          gaagattttg caacttacta ctgtcaacag tatggcagtt attctcggac gttcggccaa      300
          gggaccaagg tggaaatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca      360
          tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat      420
          cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag      480
          gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg      540
          ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc      600
          ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt                         642
          <![CDATA[<210>  198]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  198]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  199]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  199]]>
          Gly Tyr Tyr Trp Asn 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  200]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  200]]>
          Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  201]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  201]]>
          Asn His Ser Gly Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  202]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  202]]>
          Asp Tyr Tyr Met Thr 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  203]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  203]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  204]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  204]]>
          Arg Asn Gln Ala Arg Gly Tyr Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  205]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  205]]>
          Ser Tyr Ala Met Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  206]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  206]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  207]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  207]]>
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  208]]>
          <![CDATA[<211>  326]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  208]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 
                  115                 120                 125             
          Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 
              130                 135                 140                 
          Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp 
                      180                 185                 190         
          Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro 
                  195                 200                 205             
          Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu 
              210                 215                 220                 
          Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 
          225                 230                 235                 240 
          Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 
                          245                 250                 255     
          Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 
                      260                 265                 270         
          Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 
                  275                 280                 285             
          Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325     
          <![CDATA[<210>  209]]>
          <![CDATA[<211>  330]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  209]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210>  210]]>
          <![CDATA[<211>  326]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成性建構體]]>
          <![CDATA[<400>  210]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Ser Cys Pro Ala Pro Glu 
                      100                 105                 110         
          Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 
                  115                 120                 125             
          Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 
              130                 135                 140                 
          Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 
                      180                 185                 190         
          Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro 
                  195                 200                 205             
          Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 
              210                 215                 220                 
          Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn 
          225                 230                 235                 240 
          Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 
                          245                 250                 255     
          Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 
                      260                 265                 270         
          Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg 
                  275                 280                 285             
          Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Leu Ser Leu Gly Lys 
                          325
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
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Claims (53)

  1. 一種與B7-H4特異性結合之經單離之抗體，其包含 (a) 重鏈可變區(VH)之互補決定區(CDR) 1 (CDR1)、VH CDR2及VH CDR3，該VH具有選自由SEQ ID NO: 23、SEQ ID NO:155、SEQ ID NO: 156、SEQ ID NO: 157、SEQ ID NO: 159、SEQ ID NO:161、SEQ ID NO:163、SEQ ID NO:165、SEQ ID NO:169、SEQ ID NO: 171、SEQ ID NO: 172、SEQ ID NO: 173、SEQ ID NO: 174、SEQ ID NO: 175及SEQ ID NO: 176所組成之群組的胺基酸序列；及 (b) 輕鏈可變區(VL)之互補決定區1 (CDR1)、VL CDR2及VL CDR3，該VL具有選自由SEQ ID NO:27、SEQ ID NO: 139、SEQ ID NO:141、SEQ ID NO:167、SEQ ID NO:168、SEQ ID NO:169及SEQ ID NO:170所組成之群組的胺基酸序列。
  2. 如請求項1之抗體，其中該抗體包含來自抗體之VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VLCDR2及VL CDR3，所述抗體包含 (a) 具有SEQ ID NO:161之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:167之胺基酸序列的VL； (b) 具有SEQ ID NO:172之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:139之胺基酸序列的VL； (c) 具有SEQ ID NO:155之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:139之胺基酸序列的VL； (d) 具有SEQ ID NO:156之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:139之胺基酸序列的VL； (e) 具有SEQ ID NO:157之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:141之胺基酸序列的VL； (f) 具有SEQ ID NO:155之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:141之胺基酸序列的VL； (g) 具有SEQ ID NO:156之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:141之胺基酸序列的VL； (h) 具有SEQ ID NO:159之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:27之胺基酸序列的VL； (i) 具有SEQ ID NO:161之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:27之胺基酸序列的VL； (j) 具有SEQ ID NO:163之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:27之胺基酸序列的VL； (k) 具有SEQ ID NO:165之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:27之胺基酸序列的VL； (l) 具有SEQ ID NO:23之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:167之胺基酸序列的VL； (m) 具有SEQ ID NO:171之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:141之胺基酸序列的VL； (n) 具有SEQ ID NO:172之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:141之胺基酸序列的VL； (o) 具有SEQ ID NO:171之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:139之胺基酸序列的VL； (p) 具有SEQ ID NO:173之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:139之胺基酸序列的VL； (q) 具有SEQ ID NO:174之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:139之胺基酸序列的VL； (r) 具有SEQ ID NO:175之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:139之胺基酸序列的VL； (s) 具有SEQ ID NO:161之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:168之胺基酸序列的VL； (t) 具有SEQ ID NO:161之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:169之胺基酸序列的VL； (u) 具有SEQ ID NO:161之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:170之胺基酸序列的VL；或 (v) 具有SEQ ID NO:172之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:139之胺基酸序列的VL。
  3. 如請求項1之抗體，其包含 (a) 具有SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:21之胺基酸序列的VH CDR2、具有SEQ ID NO:160之胺基酸序列的VH CDR3、具有SEQ ID NO: 166之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:25之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO:153之胺基酸序列的VL CDR3； (b) 具有SEQ ID NO: 205之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:21之胺基酸序列的VH CDR2、具有SEQ ID NO:160之胺基酸序列的VH CDR3、具有SEQ ID NO: 166之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:25之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO:153之胺基酸序列的VL CDR3； (c) 具有SEQ ID NO: 206之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:207之胺基酸序列的VH CDR2、具有SEQ ID NO:160之胺基酸序列的VH CDR3、具有SEQ ID NO: 166之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:25之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO:153之胺基酸序列的VL CDR3； (d) 具有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:6之胺基酸序列的VH CDR2、具有SEQ ID NO:7之胺基酸序列的VH CDR3、具有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:10之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO:138之胺基酸序列的VL CDR3； (e) 具有SEQ ID NO: 199之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:6之胺基酸序列的VH CDR2、具有SEQ ID NO:7之胺基酸序列的VH CDR3、具有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:10之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO:138之胺基酸序列的VL CDR3； (f) 具有SEQ ID NO: 200之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:201之胺基酸序列的VH CDR2、具有SEQ ID NO:7之胺基酸序列的VH CDR3、具有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:10之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO:138之胺基酸序列的VL CDR3； (g) 具有SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:21之胺基酸序列的VH CDR2、具有SEQ ID NO:160之胺基酸序列的VH CDR3、具有SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:41之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO:153之胺基酸序列的VL CDR3； (h) 具有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:6之胺基酸序列的VH CDR2、具有SEQ ID NO:7之胺基酸序列的VH CDR3、具有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:10之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO:138之胺基酸序列的VL CDR3；或 (i) 具有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:130之胺基酸序列的VH CDR2、具有SEQ ID NO:7之胺基酸序列的VH CDR3、具有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:10之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO:138之胺基酸序列的VL CDR3。
  4. 一種與B7-H4特異性結合之經單離之抗體，其包含具有SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:21之胺基酸序列的VH CDR2、具有SEQ ID NO:160之胺基酸序列的VH CDR3、具有SEQ ID NO: 166之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:25之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO:153之胺基酸序列的VL CDR3。
  5. 如請求項1之抗體，其包含 (a) 具有SEQ ID NO:161之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:167之胺基酸序列的VL； (b) 具有SEQ ID NO:172之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:139之胺基酸序列的VL； (c) 具有SEQ ID NO:155之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:139之胺基酸序列的VL； (d) 具有SEQ ID NO:156之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:139之胺基酸序列的VL； (e) 具有SEQ ID NO:157之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:141之胺基酸序列的VL； (f) 具有SEQ ID NO:155之胺基酸序列的VH；具有SEQ ID NO:141之胺基酸序列的VL； (g) 具有SEQ ID NO:156之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:141之胺基酸序列的VL； (h) 具有SEQ ID NO:159之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:27之胺基酸序列的VL； (i) 具有SEQ ID NO:161之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:27之胺基酸序列的VL； (j) 具有SEQ ID NO:163之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:27之胺基酸序列的VL； (k) 具有SEQ ID NO:165之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:27之胺基酸序列的VL； (l) 具有SEQ ID NO:23之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:167之胺基酸序列的VL； (m) 具有SEQ ID NO:171之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:141之胺基酸序列的VL； (n) 具有SEQ ID NO:172之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:141之胺基酸序列的VL； (o) 具有SEQ ID NO:171之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:139之胺基酸序列的VL； (p) 具有SEQ ID NO:173之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:139之胺基酸序列的VL； (q) 具有SEQ ID NO:174之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:139之胺基酸序列的VL； (r) 具有SEQ ID NO:175之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:139之胺基酸序列的VL； (s) 具有SEQ ID NO:161之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:168之胺基酸序列的VL； (t) 具有SEQ ID NO:161之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:169之胺基酸序列的VL； (u) 具有SEQ ID NO:161之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:170之胺基酸序列的VL；或 (v) 具有SEQ ID NO:172之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:139之胺基酸序列的VL。
  6. 一種與B7-H4特異性結合之經單離之抗體，其包含具有SEQ ID NO:161之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:167之胺基酸序列的VL。
  7. 一種與B7-H4特異性結合之經單離之抗體，其包含具有SEQ ID NO:172之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:139之胺基酸序列的VL。
  8. 如請求項1至7中任一項之抗體，其進一步包含恆定區。
  9. 如請求項8之抗體，其中該恆定區係IgG1或IgG2同型。
  10. 如請求項1至9中任一項之抗體，其中該抗體係人IgG2，其包含一或多個選自由A330S、P331S、D265A、C223E、P228E、L368E、C223R、E225R、P228R及K409R所組成之群組的取代，其中編號係根據人IgG2野生型及EU編號方案且如圖1所示。
  11. 如請求項10之抗體，其中該抗體包含取代C223E、P228E及L368E。
  12. 如請求項10或11之抗體，其中該抗體包含取代A330S、P331S及D265A。
  13. 一種與B7-H4特異性結合之經單離之抗體，其包含具有SEQ ID NO: 190之胺基酸序列的重鏈及具有SEQ ID NO: 191之胺基酸序列的輕鏈。
  14. 一種與B7-H4特異性結合之經單離之抗體，其包含具有SEQ ID NO:186之胺基酸序列的重鏈及具有SEQ ID NO: 187之胺基酸序列的輕鏈。
  15. 一種與B7-H4特異性結合之經單離之抗體，其包含重鏈及輕鏈，該重鏈包含由ATCC寄存編號PTA-126779寄存之多核苷酸的開讀框(ORF)編碼之全長多肽的胺基酸序列，且該輕鏈包含由ATCC寄存編號PTA-126781寄存之多核苷酸的開讀框(ORF)編碼之全長多肽的胺基酸序列。
  16. 如請求項1或2之抗體，其中該VH CDR1、該VH CDR2、該VH CDR3、該VL CDR1、該VL CDR2及該VL CDR3之各者係根據CDR之Kabat定義、Chothia定義、AbM定義或接觸定義來定義。
  17. 一種與B7-H4特異性結合之經單離之第一抗體，其與第二抗體競爭與B7-H4之結合，該第二抗體包含 (a) 具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:13之胺基酸序列的VL； (b) 具有SEQ ID NO:8之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:13之胺基酸序列的VL； (c) 具有SEQ ID NO:39之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:43之胺基酸序列的VL； (d) 具有SEQ ID NO:46之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:49之胺基酸序列的VL； (e) 具有SEQ ID NO:52之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:54之胺基酸序列的VL； (f) 具有SEQ ID NO:57之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:60之胺基酸序列的VL； (g) 具有SEQ ID NO:16之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:19之胺基酸序列的VL； (h) 具有SEQ ID NO:64之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:67之胺基酸序列的VL； (i) 具有SEQ ID NO:69之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:70之胺基酸序列的VL； (j) 具有SEQ ID NO:74之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:77之胺基酸序列的VL； (k) 具有SEQ ID NO:80之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:84之胺基酸序列的VL； (l) 具有SEQ ID NO:87之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:90之胺基酸序列的VL； (m) 具有SEQ ID NO:23之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:27之胺基酸序列的VL； (n) 具有SEQ ID NO:94之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:96之胺基酸序列的VL； (o) 具有SEQ ID NO:100之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:77之胺基酸序列的VL；或 (p) 具有SEQ ID NO:104之胺基酸序列的VH及具有SEQ ID NO:67之胺基酸序列的VL； 其中該第一抗體對人B7-H4之K D為介於約1微莫耳與0.1奈莫耳之間。
  18. 一種與B7-H4特異性結合之經單離之抗體，其中該抗體與人B7-H4之表位結合，該表位包含選自由具有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之B7-H4胞外結構域之L44、K45、E46、G47、V48、L49、G50、L51、E64、D66、M68、T99及K101所組成之群組的至少二個胺基酸殘基。
  19. 一種醫藥組成物，其包含治療有效量的如請求項1至18中任一項之抗體或抗原結合片段及醫藥上可接受之載劑。
  20. 一種經單離之多核苷酸，其編碼：(i)如請求項1至16中任一項之抗體的重鏈；或(ii)如請求項1至16中任一項之抗體的輕鏈。
  21. 一種載體，其包含如請求項20之多核苷酸。
  22. 一種經單離之宿主細胞，其重組生產如請求項1至16中任一項之抗體。
  23. 一種治療個體的與表現B7-H4之細胞相關聯的病況之方法，該方法包含向需要治療之個體投予有效量的如請求項19之醫藥組成物。
  24. 如請求項23之方法，其中該病況係癌症。
  25. 如請求項24之方法，其中該癌症係乳癌、卵巢癌、膀胱癌、子宮之癌症或膽管之癌症。
  26. 一種與B7-H4及CD3兩者特異性結合之雙特異性抗體，其包含第一重鏈及第一輕鏈和第二重鏈及第二輕鏈，其中該第一重鏈及該第一輕鏈形成第一臂，該第一臂包含與B7-H4結合之第一抗原結合結構域，且該第二重鏈及該第二輕鏈形成第二臂，該第二臂包含與CD3結合之第二抗原結合結構域，其中 (a) 該第一重鏈包含具有SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:21之胺基酸序列的VH CDR2及具有SEQ ID NO:160之胺基酸序列的VH CDR3，且該第一輕鏈包含具有SEQ ID NO: 166之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:25之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO:153之胺基酸序列的VL CDR3； (b) 該第一重鏈包含具有SEQ ID NO: 205之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:21之胺基酸序列的VH CDR2及具有SEQ ID NO:160之胺基酸序列的VH CDR3，且該第一輕鏈包含具有SEQ ID NO: 166之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:25之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO:153之胺基酸序列的VL CDR3； (c) 該第一重鏈包含具有SEQ ID NO: 206之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:207之胺基酸序列的VH CDR2及具有SEQ ID NO:160之胺基酸序列的VH CDR3，且該第一輕鏈包含具有SEQ ID NO: 166之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:25之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO:153之胺基酸序列的VL CDR3； (d) 該第一重鏈包含具有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:6之胺基酸序列的VH CDR2及具有SEQ ID NO:7之胺基酸序列的VH CDR3，且該第一輕鏈包含具有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:10之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO:138之胺基酸序列的VL CDR3； (e) 該第一重鏈包含具有SEQ ID NO: 200之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:201之胺基酸序列的VH CDR2及具有SEQ ID NO:7之胺基酸序列的VH CDR3，且該第一輕鏈包含具有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:10之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO:138之胺基酸序列的VL CDR3； (f) 該第一重鏈包含具有SEQ ID NO: 199之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:6之胺基酸序列的VH CDR2及具有SEQ ID NO:7之胺基酸序列的VH CDR3，且該第一輕鏈包含具有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:10之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO:138之胺基酸序列的VL CDR3； (g) 該第一重鏈包含具有SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:21之胺基酸序列的VH CDR2及具有SEQ ID NO:160之胺基酸序列的VH CDR3，且該第一輕鏈包含具有SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:41之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO:153之胺基酸序列的VL CDR3； (h) 該第一重鏈包含具有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:6之胺基酸序列的VH CDR2及具有SEQ ID NO:7之胺基酸序列的VH CDR3，且該第一輕鏈包含具有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:10之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO:138之胺基酸序列的VL CDR3；或 (i) 該第一重鏈包含具有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:130之胺基酸序列的VH CDR2及具有SEQ ID NO:7之胺基酸序列的VH CDR3，且該第一輕鏈包含具有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:10之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO:138之胺基酸序列的VL CDR3。
  27. 如請求項26之雙特異性抗體，其中 (a) 該第一重鏈包含具有SEQ ID NO:161之胺基酸序列的VH，且該第一輕鏈包含具有SEQ ID NO:167之胺基酸序列的VL； (b) 該第一重鏈包含具有SEQ ID NO:172之胺基酸序列的VH，且該第一輕鏈包含具有SEQ ID NO:139之胺基酸序列的VL； (c) 該第一重鏈包含具有SEQ ID NO:155之胺基酸序列的VH，且該第一輕鏈包含具有SEQ ID NO:139之胺基酸序列的VL； (d) 該第一重鏈包含具有SEQ ID NO:156之胺基酸序列的VH，且該第一輕鏈包含具有SEQ ID NO:139之胺基酸序列的VL； (e) 該第一重鏈包含具有SEQ ID NO:157之胺基酸序列的VH，且該第一輕鏈包含具有SEQ ID NO:141之胺基酸序列的VL； (f) 該第一重鏈包含具有SEQ ID NO:155之胺基酸序列的VH，且該第一輕鏈包含具有SEQ ID NO:141之胺基酸序列的VL； (g) 該第一重鏈包含具有SEQ ID NO:156之胺基酸序列的VH，且該第一輕鏈包含具有SEQ ID NO:141之胺基酸序列的VL； (h) 該第一重鏈包含具有SEQ ID NO:159之胺基酸序列的VH，且該第一輕鏈包含具有SEQ ID NO:27之胺基酸序列的VL； (i) 該第一重鏈包含具有SEQ ID NO:161之胺基酸序列的VH，且該第一輕鏈包含具有SEQ ID NO:27之胺基酸序列的VL； (j) 該第一重鏈包含具有SEQ ID NO:163之胺基酸序列的VH，且該第一輕鏈包含具有SEQ ID NO:27之胺基酸序列的VL； (k) 該第一重鏈包含具有SEQ ID NO:165之胺基酸序列的VH，且該第一輕鏈包含具有SEQ ID NO:27之胺基酸序列的VL； (l) 該第一重鏈包含具有SEQ ID NO:23之胺基酸序列的VH，且該第一輕鏈包含具有SEQ ID NO:167之胺基酸序列的VL； (m) 該第一重鏈包含具有SEQ ID NO:171之胺基酸序列的VH，且該第一輕鏈包含具有SEQ ID NO:141之胺基酸序列的VL； (n) 該第一重鏈包含具有SEQ ID NO:172之胺基酸序列的VH，且該第一輕鏈包含具有SEQ ID NO:141之胺基酸序列的VL； (o) 該第一重鏈包含具有SEQ ID NO:171之胺基酸序列的VH，且該第一輕鏈包含具有SEQ ID NO:139之胺基酸序列的VL； (p) 該第一重鏈包含具有SEQ ID NO:173之胺基酸序列的VH，且該第一輕鏈包含具有SEQ ID NO:139之胺基酸序列的VL； (q) 該第一重鏈包含具有SEQ ID NO:174之胺基酸序列的VH，且該第一輕鏈包含具有SEQ ID NO:139之胺基酸序列的VL； (r) 該第一重鏈包含具有SEQ ID NO:175之胺基酸序列的VH，且該第一輕鏈包含具有SEQ ID NO:139之胺基酸序列的VL； (s) 該第一重鏈包含具有SEQ ID NO:161之胺基酸序列的VH，且該第一輕鏈包含具有SEQ ID NO:168之胺基酸序列的VL； (t) 該第一重鏈包含具有SEQ ID NO:161之胺基酸序列的VH，且該第一輕鏈包含具有SEQ ID NO:169之胺基酸序列的VL； (u) 該第一重鏈包含具有SEQ ID NO:161之胺基酸序列的VH，且該第一輕鏈包含具有SEQ ID NO:170之胺基酸序列的VL；或 (v) 該第一重鏈包含具有SEQ ID NO:172之胺基酸序列的VH，且該第一輕鏈包含具有SEQ ID NO:139之胺基酸序列的VL。
  28. 如請求項26或27之雙特異性抗體，其中 (a) 該第二重鏈包含具有SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:105之胺基酸序列的VH CDR2及具有SEQ ID NO:30之胺基酸序列的VH CDR3，且該第二輕鏈包含具有SEQ ID NO: 107之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:33之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO:34之胺基酸序列的VL CDR3； (b) 該第二重鏈包含具有SEQ ID NO: 202之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:105之胺基酸序列的VH CDR2及具有SEQ ID NO:30之胺基酸序列的VH CDR3，且該第二輕鏈包含具有SEQ ID NO: 107之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:33之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO:34之胺基酸序列的VL CDR3； (c) 該第二重鏈包含具有SEQ ID NO: 203之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:204之胺基酸序列的VH CDR2及具有SEQ ID NO:30之胺基酸序列的VH CDR3，且該第二輕鏈包含具有SEQ ID NO: 107之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:33之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO:34之胺基酸序列的VL CDR3； (d) 該第二重鏈包含具有SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:105之胺基酸序列的VH CDR2及具有SEQ ID NO:30之胺基酸序列的VH CDR3，且該第二輕鏈包含具有SEQ ID NO: 107之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:33之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO:116之胺基酸序列的VL CDR3； (e) 該第二重鏈包含具有SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:109之胺基酸序列的VH CDR2及具有SEQ ID NO:30之胺基酸序列的VH CDR3，且該第二輕鏈包含具有SEQ ID NO: 111之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:112之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO:34之胺基酸序列的VL CDR3；或 (f) 該第二重鏈包含具有SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:29之胺基酸序列的VH CDR2及具有SEQ ID NO:30之胺基酸序列的VH CDR3，且該第二輕鏈包含具有SEQ ID NO: 32之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:33之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO:34之胺基酸序列的VL CDR3。
  29. 如請求項26或27中任一項之雙特異性抗體，其中 (a) 該第二重鏈包含具有SEQ ID NO: 106之胺基酸序列的VH，且該第二輕鏈包含具有SEQ ID NO: 108之胺基酸序列的VL； (b) 該第二重鏈包含具有SEQ ID NO: 115之胺基酸序列的VH，且該第二輕鏈包含具有SEQ ID NO: 117之胺基酸序列的VL； (c) 該第二重鏈包含具有SEQ ID NO: 110之胺基酸序列的VH，且該第二輕鏈包含具有SEQ ID NO: 113之胺基酸序列的VL；或 (d) 該第二重鏈包含具有SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的VH，且該第二輕鏈包含具有SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的VL。
  30. 如請求項26之雙特異性抗體，其中 (a) 該第一重鏈包含具有SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:21之胺基酸序列的VH CDR2及具有SEQ ID NO:160之胺基酸序列的VH CDR3，且該第一輕鏈包含具有SEQ ID NO: 166之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:25之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO:153之胺基酸序列的VL CDR3；且 (b) 該第二重鏈包含具有SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:105之胺基酸序列的VH CDR2及具有SEQ ID NO:30之胺基酸序列的VH CDR3，且該第二輕鏈包含具有SEQ ID NO: 107之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:33之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO:34之胺基酸序列的VL CDR3。
  31. 如請求項26之雙特異性抗體，其中 (a) 該第一重鏈包含具有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:6之胺基酸序列的VH CDR2及具有SEQ ID NO:7之胺基酸序列的VH CDR3，且該第一輕鏈包含具有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:10之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO:138之胺基酸序列的VL CDR3；且 (b) 該第二重鏈包含具有SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO:105之胺基酸序列的VH CDR2及具有SEQ ID NO:30之胺基酸序列的VH CDR3，且該第二輕鏈包含具有SEQ ID NO: 107之胺基酸序列的VL CDR1、具有SEQ ID NO:33之胺基酸序列的VL CDR2及具有SEQ ID NO:34之胺基酸序列的VL CDR3。
  32. 如請求項26之雙特異性抗體，其中 (a) 該第一重鏈包含具有SEQ ID NO:161之胺基酸序列的VH，且該第一輕鏈包含具有SEQ ID NO:167之胺基酸序列的VL；且 (b) 該第二重鏈包含具有SEQ ID NO: 106之胺基酸序列的VH，且該第二輕鏈包含具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的VL。
  33. 如請求項26之雙特異性抗體，其中 (c) 該第一重鏈包含具有SEQ ID NO:172之胺基酸序列的VH，且該第一輕鏈包含具有SEQ ID NO:139之胺基酸序列的VL；且 (d) 該第二重鏈包含具有SEQ ID NO: 106之胺基酸序列的VH，且該第二輕鏈包含具有SEQ ID NO:108之胺基酸序列的VL。
  34. 如請求項26至33中任一項之雙特異性抗體，其進一步包含恆定區。
  35. 如請求項34之雙特異性抗體，其中該恆定區係IgG1。
  36. 如請求項34之雙特異性抗體，其中該恆定區係人IgG2，其包含一或多個選自由A330S、P331S、D265A、C223E、P228E、L368E、C223R、E225R、P228R及K409R所組成之群組的取代，其中編號係根據人IgG2野生型及EU編號方案且如圖1所示。
  37. 如請求項26至34及36中任一項之雙特異性抗體，其中該第一臂進一步包含具有取代D265A、C223E、P228E及L368E之人IgG2ΔA恆定區，且該第二臂進一步包含具有取代D265A、C223R、E225R、P228R及K409R之人IgG2ΔA恆定區，其中編號係根據人野生型IgG2及EU編號方案且如圖1所示。
  38. 一種與B7-H4及CD3兩者特異性結合之雙特異性抗體，其包含第一重鏈及第一輕鏈和第二重鏈及第二輕鏈，其中該第一重鏈及該第一輕鏈形成第一抗體臂，該第一抗體臂包含與B7-H4結合之第一抗原結合結構域，且該第二重鏈及該第二輕鏈形成與CD3結合之第二抗原結合結構域，其中 (a) 該第一重鏈具有SEQ ID NO: 190之胺基酸序列，且該第一輕鏈具有SEQ ID NO: 191之胺基酸序列；且 (b) 該第二重鏈具有SEQ ID NO:188之胺基酸序列，且該第二輕鏈具有SEQ ID NO: 189之胺基酸序列。
  39. 一種與B7-H4及CD3兩者特異性結合之雙特異性抗體，其包含第一重鏈及第一輕鏈和第二重鏈及第二輕鏈，其中該第一重鏈及該第一輕鏈形成第一抗體臂，該第一抗體臂包含與B7-H4結合之第一抗原結合結構域，且該第二重鏈及該第二輕鏈形成與CD3結合之第二抗原結合結構域，其中 (a) 該第一重鏈具有SEQ ID NO: 186之胺基酸序列，且該第一輕鏈具有SEQ ID NO: 187之胺基酸序列；且 (b) 該第二重鏈具有SEQ ID NO:188之胺基酸序列，且該第二輕鏈具有SEQ ID NO:189之胺基酸序列。
  40. 一種與B7-H4及CD3特異性結合之雙特異性抗體，其包含第一重鏈及第一輕鏈和第二重鏈及第二輕鏈，其中該第一重鏈及該第一輕鏈形成第一抗體臂，該第一抗體臂包含與B7-H4結合之第一抗原結合結構域，且該第二重鏈及該第二輕鏈形成與CD3結合之第二抗原結合結構域，其中 (a) 該第一重鏈包含由ATCC寄存編號PTA-126779寄存之開讀框(ORF)編碼之全長多肽的胺基酸序列，且該第一輕鏈包含由ATCC寄存編號寄存PTA-126781之開讀框(ORF)編碼之全長多肽的胺基酸序列；且 (b) 該第二重鏈包含由ATCC寄存編號PTA-126780寄存之開讀框(ORF)編碼之全長多肽的胺基酸序列，且該第二輕鏈包含由ATCC寄存編號寄存PTA-126782之開讀框(ORF)編碼之全長多肽的胺基酸序列。
  41. 一種與B7-H4及CD3兩者特異性結合之雙特異性抗體，其中該抗體與人B7-H4之表位結合，該表位包含來自由SEQ ID NO: 1之B7-H4胺基酸序列之L44、K45、E46、G47、V48、L49、G50、L51、S63、E64、D66、M68、T99及K101所組成之群組的至少二個胺基酸殘基。
  42. 一種經單離之多核苷酸分子，其編碼(i)如請求項26至40中任一項之抗體的重鏈；或(ii)如請求項26至40中任一項之抗體的輕鏈。
  43. 一種載體，其包含如請求項42之多核苷酸分子。
  44. 一種宿主細胞，其包含如請求項42之多核苷酸分子或如請求項43之載體。
  45. 如請求項26至40中任一項之雙特異性抗體，其係作為藥物使用。
  46. 如請求項45之雙特異性抗體，其中該藥物係用於治療癌症。
  47. 一種治療有需要之個體的癌症之方法，其包含向該個體投予如請求項26至40中任一項之雙特異性抗體。
  48. 一種醫藥組成物，其包含如請求項26至40中任一項之雙特異性抗體。
  49. 一種治療個體的與表現B7-H4之惡性細胞相關聯的病況之方法，該方法包含向該需要治療之個體投予治療有效量的如請求項48之醫藥組成物。
  50. 如請求項49之方法，其中該病況係癌症。
  51. 如請求項50之方法，其中該癌症係乳癌、卵巢癌、子宮之癌症、膀胱癌或膽管之癌症。
  52. 一種抑制個體的腫瘤生長或進展之方法，該個體具有表現B7-H4之惡性細胞，該方法包含向該需要治療之個體投予治療有效量的如請求項48之醫藥組成物。
  53. 一種誘導個體的腫瘤消退之方法，該個體具有表現B7-H4之惡性細胞，該方法包含向該需要治療之個體投予有效量的如請求項48之醫藥組成物。
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