KR20200115596A - Cd70에 특이적인 항체 및 이의 용도 - Google Patents

Cd70에 특이적인 항체 및 이의 용도 Download PDF

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타오 사이
바브라 존슨 사수
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블라콤 토마스 존 반
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화이자 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 CD70(분화 클러스터 70)에 특이적으로 결합하는 항체를 제공한다. 추가로, 본 발명은 CD70 및 또 다른 항원(예: CD3)에 결합하는 이중특이적 항체를 제공한다. 추가로, 본 발명은 핵산을 암호화하는 항체, 및 이러한 (단일 특이적 및 이중 특이적) 항체를 수득하는 방법에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 암을 포함하여, CD70 매개 병리(pathology)의 치료에 이들 항체를 사용하기 위한 치료 방법에 관한 것이다.

Description

CD70에 특이적인 항체 및 이의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 3월 12일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/641,873호, 및 2018년 2월 1일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/625,019호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각각은 그 전체가 참조로써 본원에 통합된다.
서열 목록에 대한 참조
본 출원은 EFS-Web을 통해 전자적으로 출원되며, .txt 포맷으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함한다. .txt 파일은 2019년 1월 3일에 생성된 "ALGN-015_02WO_SL.txt"라는 제목의 서열 목록을 포함하며, 그 크기는 234,861바이트이다. 이 .txt 파일에 포함된 서열 목록은 본 명세서의 일부이며 그 전체가 참조로써 본원에 통합된다.
기술분야
본 발명은 분화 클러스터 70(CD70)에 특이적으로 결합하는 항체, 예를 들어, 전장 항체 및 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 CD70을 하나의 아암에 포함하는 이종다량체 항체(예: 이중특이적 항체)에 관한 것이다. CD70 항체를 포함하는 조성물, 이러한 항체를 제조 및 정제하는 방법, 및 진단 및 치료제에 있어서 이들의 용도가 또한 제공된다.
신세포 암종(RCC: Renal Cell Carcinoma)은 신피질(renal cortex)에서 기원하는 암이며, 신장암의 약 90%를 차지한다. 조직학에 기초하면, RCC는 여러 아형으로 분류될 수 있으며, 이들 중 투명 세포 신장 세포 암종(ccRCC: Clear Cell Renal Cell Carcinoma)은 가장 흔하며 대부분 사망으로 이어진다. 매년, 320,000건이 넘는 RCC가 전 세계적으로 보고되고 대략 140,000명이 사망한다. RCC의 발병은 지난 10년 동안 꾸준히 상승해 왔으며, 모든 성인 악성 종양의 2~3%를 차지한다. 초기 단계의 국소화된 종양을 갖는 환자들은 외과적 수술을 통한 절제를 택할 수 있지만, 국소화된 질환은 초기 혈행 파종(hematogenous dissemination)을 겪을 수 있고 이는 전파로 이어질 수 있다. 초기 전이의 부위는 폐, 림프절, 간, 뼈, 및 뇌를 포함하고; 드물게는 부신과 대측성 신장(contralateral kidney)을 포함한다. 진행된 병기의 질환을 가진 환자는 높은 이환율(morbidity rate)에 직면하는데, 이들의 5년 중앙 값 생존율은 III기 질환의 경우 53%이고 전이성 질환의 경우 8%에 불과하다. 진행된 병기에 대해 현재 1선 치료 옵션은: 소분자 티로신 키나아제 억제제(TKI), 예컨대 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 수용체를 표적으로 하는 수니티닙(sunitinib)과 파조파닙(pazopanib); VEGF를 표적으로 하는 단클론 항체, 예컨대 베바시주맙(bevacizumab)과 같은 VEGF 타겟화, 라파마이신의 포유동물 표적(mTOR: mammalian target of Rapamycin) 억제제인 템시롤리무스(temsirolimus); 뿐만 아니라 고투여량 IL-2를 포함한다. 이러한 VEGF-표적 요법이 전반적인 생존율을 개선하였지만, 장기적인 약물 내성은 질환 재발을 초래하고, 진행된 병기의 질환에 대한 치료는 여전히 충족되지 않은 요구로 남아있다(예: Zarrabi, K. 등, Journal of Hematology and Oncology, 10:38 (2017) 참조).
분화 클러스터 70(CD70, CD27LG 또는 TNFSF7)은 종양 괴사 인자(TNF) 상과의 구성원이고, TNF 상과 수용체인 CD27의 리간드이다. CD27과 CD70간의 일시적인 상호작용은 T 세포 보조자극을 제공하는데 이는 CD28에 의해 제공되는 보조자극에 대해 상보적이다. CD70은 비호지킨 림프종 및 호지킨 질환과 같은 혈액암에서 발현될 뿐만 아니라, 교모세포종 및 신장 세포 암종과 같은 고형 종양에서도 발현되며; ccRCC 상에서 이의 발현은 거의 균일하다(예: Grewal I., 등, Expert Opinion on Therapeutic Targets, 12(3): 341-351 (2008) 참조).
T 세포 결합 이중특이적 접근법의 형태로 CD70 이중특이적 항체가 최근에 개발되었다. 그러나, 많은 이중특이적 포맷의 한계는 이들 포맷의 분자량이 작고 반감기가 짧기 때문에 연속 주입을 필요로 한다는 것이다. 따라서, CD70이 발현되고, 특히 효능과 안전성 프로파일이 개선되고 인간 환자에게 사용하기에 적합한 mRCC가 발현되는 암 치료 항체(예: 단일특이적 또는 이중특이적)에 대한 요구가 남아있다.
본원에 개시된 발명은 분화 클러스터 70(CD70)에 특이적으로 결합하는 항체(예: 단일특이적 또는 이중특이적 항체)에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 전장 이중특이적 포맷의 CD70 항체는 더 긴 반감기를 갖고, Fc-상호작용이 최소화되고, 면역 세포와의 상호작용을 통해 생체 내 비-특이적 사이토카인 방출을 최소화한다.
따라서, 일 양태에서, 본 발명은 CD70에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공하며, 상기 항체는 (a) (i) 서열번호 49, 50, 51, 55, 56, 57, 61, 62, 63, 67, 68, 69, 73, 74, 75, 79, 80, 81, 85, 86, 87, 91, 92, 93, 97, 98, 99, 103, 104, 105, 109, 110, 111, 115, 116, 117, 121, 122, 123, 127, 128, 129, 133, 134, 135, 139, 140, 141, 145, 146, 147, 151, 152, 153, 157, 158, 159, 163, 164, 165, 169, 170, 171, 175, 176, 177, 181, 182, 183, 187, 188, 189, 332, 333, 334, 338, 339, 340, 344, 345, 346, 350, 351, 352, 356, 357, 358, 362, 363, 364, 368, 369, 370, 374, 375, 376, 380, 381, 382, 386, 387, 388, 392, 393, 394, 398, 399, 400, 404, 405, 406, 410, 411, 412, 416, 437, 418, 422, 423, 424, 428, 429, 430, 434, 435, 436, 440, 441, 442, 446, 447, 448, 452, 453, 454, 458, 459 또는 460에 표시된 서열을 포함하는 VH 상보성 결정 영역 1(CDR1); (ii) 서열번호 52, 53, 58, 59, 64, 65, 70, 71, 76, 77, 82, 83, 88, 89, 94, 95, 100, 101, 106, 107, 112, 113, 118, 119, 124, 125, 130, 131, 136, 137, 142, 143, 148, 149, 154, 155, 160, 161, 166, 167, 172, 173, 178, 179, 184, 185, 190, 191, 335, 336, 341, 342, 347, 348, 353, 354, 359, 360, 365, 366, 371, 372, 377, 378, 383, 384, 389, 390, 395, 396, 401, 402, 407, 408, 413, 414, 419, 420, 425, 426, 431, 432, 437, 438, 443, 444, 449, 450, 455, 456, 461 또는 462에 표시된 서열을 포함하는 VH CDR2; 및 (iii) 서열번호 54, 60, 66, 72, 78, 84, 90, 96, 102, 108, 114, 120, 126, 132, 138, 144, 150, 156, 162, 168, 174, 180, 186, 192, 337, 343, 349, 355, 361, 367, 373, 379, 385, 391, 397, 403, 409, 415, 421, 427, 433, 439, 445, 451, 457 또는 463에 표시된 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및/또는 (i) 서열번호 193, 196, 199, 202, 205, 208, 211, 214, 217, 220, 223, 226, 229, 232, 235, 238, 241, 244, 247, 250, 253, 256, 259, 262, 464, 467, 470, 473, 476, 479, 482, 485, 488, 491, 494, 497, 500, 503, 506, 509, 512, 515, 518, 521, 524 또는 527에 표시된 서열을 포함하는 VL CDR1; (ii) 서열번호 194, 197, 200, 203, 206, 209, 212, 215, 218, 221, 224, 227, 230, 233, 236, 239, 242, 245, 248, 251, 254, 257, 260, 263, 465, 468, 471, 474, 477, 480, 483, 486, 489, 492, 495, 498, 501, 504, 507, 510, 513, 516, 519, 522, 525 또는 528에 표시된 서열을 포함하는 VL CDR2; 및 (iii) 서열번호 195, 198, 201, 204, 207, 210, 213, 216, 219, 222, 225, 228, 231, 234, 237, 240, 243, 246, 249, 252, 255, 258, 261, 264, 466, 469, 472, 475, 478, 481, 484, 487, 490, 493, 496, 499, 502, 505, 508, 511, 514, 517, 520, 523, 526 또는 529에 표시된 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
또 다른 양태에서, CD70에 특이적으로 결합하는 단리된 항체가 제공되며, 상기 항체는 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329 또는 331에 표시된 VH 서열의 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3을 포함하는 VH 영역; 및/또는 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 288, 290, 292, 294, 296, 298, 300, 302, 304, 306, 308, 310, 312, 314, 316, 318, 320, 322, 324, 326, 328 또는 330에 표시된 VL 서열의 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함하는 VL 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 것과 같은 VH 영역은 CDR 내에 존재하지 않는 잔기에서 하나 또는 여러 개의 보존적 아미노산 치환을 갖는 변이체를 포함하고/하거나, 본원에 기술된 것과 같은 VL 영역은 CDR 내에 존재하지 않는 아미노산에서 하나 또는 여러 개의 아미노산 치환을 갖는 변이체를 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, VH 또는 VL 영역은 CDR 내에 존재하지 않는 잔기에서 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 보존적 치환을 갖는 전술한 아미노산 서열 또는 그의 변이체를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, CD70에 특이적으로 결합하는 단리된 항체가 제공되며, 상기 항체는 서열번호 18에 표시된 서열을 포함하는 VH 영역; 및/또는 서열번호 17에 표시된 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, CD70에 특이적으로 결합하는 항체로서, CD70에 특이적으로 결합하는 본원에 제공된 단리된 항체와 경쟁하는 항체가 제공된다.
또 다른 양태에서, 전장 항체인 이중특이적 항체가 제공되며, 상기 이중특이적 항체는 표적 항원(예: CD70)에 특이적으로 결합하는 이중특이적 항체의 제1 항체 가변 도메인을 포함하고, 인간 면역 작동자 세포 상에 위치된 작동자 항원(예: 분화 클러스터 3(CD3))에 특이적으로 결합함으로써 인간 면역 작동자 세포의 활성을 동원할 수 있는 이중특이적 항체의 제2 항체 가변 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 항체 가변 도메인은 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329 또는 331에 표시된 VH 서열의 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및/또는 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 288, 290, 292, 294, 296, 298, 300, 302, 304, 306, 308, 310, 312, 314, 316, 318, 320, 322, 324, 326, 328 또는 330에 표시된 VH 서열의 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다. 일부 구현예에서,제1 항체 가변 도메인은 (a) (i) 서열번호 49, 50, 51, 55, 56, 57, 61, 62, 63, 67, 68, 69, 73, 74, 75, 79, 80, 81, 85, 86, 87, 91, 92, 93, 97, 98, 99, 103, 104, 105, 109, 110, 111, 115, 116, 117, 121, 122, 123, 127, 128, 129, 133, 134, 135, 139, 140, 141, 145, 146, 147, 151, 152, 153, 157, 158, 159, 163, 164, 165, 169, 170, 171, 175, 176, 177, 181, 182, 183, 187, 188, 189, 332, 333, 334, 338, 339, 340, 344, 345, 346, 350, 351, 352, 356, 357, 358, 362, 363, 364, 368, 369, 370, 374, 375, 376, 380, 381, 382, 386, 387, 388, 392, 393, 394, 398, 399, 400, 404, 405, 406, 410, 411, 412, 416, 437, 418, 422, 423, 424, 428, 429, 430, 434, 435, 436, 440, 441, 442, 446, 447, 448, 452, 453, 454, 458, 459 또는 460에 표시된 서열을 포함하는 VH 상보성 결정 영역 1(CDR1); (ii) 서열번호 52, 53, 58, 59, 64, 65, 70, 71, 76, 77, 82, 83, 88, 89, 94, 95, 100, 101, 106, 107, 112, 113, 118, 119, 124, 125, 130, 131, 136, 137, 142, 143, 148, 149, 154, 155, 160, 161, 166, 167, 172, 173, 178, 179, 184, 185, 190, 191, 335, 336, 341, 342, 347, 348, 353, 354, 359, 360, 365, 366, 371, 372, 377, 378, 383, 384, 389, 390, 395, 396, 401, 402, 407, 408, 413, 414, 419, 420, 425, 426, 431, 432, 437, 438, 443, 444, 449, 450, 455, 456, 461 또는 462에 표시된 서열을 포함하는 VH CDR2; 및 (iii) 서열번호 54, 60, 66, 72, 78, 84, 90, 96, 102, 108, 114, 120, 126, 132, 138, 144, 150, 156, 162, 168, 174, 180, 186, 192, 337, 343, 349, 355, 361, 367, 373, 379, 385, 391, 397, 403, 409, 415, 421, 427, 433, 439, 445, 451, 457 또는 463에 표시된 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및/또는 (b) (i) 서열번호 193, 196, 199, 202, 205, 208, 211, 214, 217, 220, 223, 226, 229, 232, 235, 238, 241, 244, 247, 250, 253, 256, 259, 262, 464, 467, 470, 473, 476, 479, 482, 485, 488, 491, 494, 497, 500, 503, 506, 509, 512, 515, 518, 521, 524 또는 527에 표시된 서열을 포함하는 VL CDR1; (ii) 서열번호 194, 197, 200, 203, 206, 209, 212, 215, 218, 221, 224, 227, 230, 233, 236, 239, 242, 245, 248, 251, 254, 257, 260, 263, 465, 468, 471, 474, 477, 480, 483, 486, 489, 492, 495, 498, 501, 504, 507, 510, 513, 516, 519, 522, 525 또는 528에 표시된 서열을 포함하는 VL CDR2; 및 (iii) 서열번호 195, 198, 201, 204, 207, 210, 213, 216, 219, 222, 225, 228, 231, 234, 237, 240, 243, 246, 249, 252, 255, 258, 261, 264, 466, 469, 472, 475, 478, 481, 484, 487, 490, 493, 496, 499, 502, 505, 508, 511, 514, 517, 520, 523, 526 또는 529에 표시된 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 제2 항체 가변 도메인은 CD3에 대해 특이적인 VH 및/또는 VL 영역을 포함한다. 예를 들어, 제2 항체 가변 도메인은 서열번호 266에 표시된 VH 서열의 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 영역; 및/또는 서열번호 265에 표시된 VL 서열의 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 항체 가변 도메인은 (a) (i) 서열번호 267, 268 또는 269에 표시된 서열을 포함하는 VH CDR1; (ii) 서열번호 270 또는 271에 표시된 서열을 포함하는 VH CDR2; 및/또는 (iii) 서열번호 272에 표시된 서열을 포함하는 VH CDR3를 포함하는 VH 영역; 및/또는 (i) 서열번호 273에 표시된 서열을 포함하는 VL CDR1; (ii) 서열번호 274에 표시된 서열을 포함하는 VL CDR2; 및 (iii) 서열번호 275에 표시된 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 VL 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 항체는 불변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 항체는 인간 IgG1, IgG2 또는 IgG2Δa, IgG3 또는 IgG4 하위 클래스이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 항체는 글리코실화된 불변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 항체는 하나 이상의 인간 Fc 감마 수용체(들)에 대한 결합 친화도가 감소된 불변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항체의 제1 및 제2 항체 가변 도메인 둘 다는 인간 IgG2(서열번호 279)의 힌지 영역 내 위치 223, 225 및 228에서 아미노산 변형을 포함하고(예를 들어, (C223E 또는 C223R), (E225R), 및 (P228E 또는 P228R)), CH3 영역 내 위치 409 또는 368에서 아미노산 변형(예를 들어, K409R 또는 L368E(EU 넘버링 체계))을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항체의 제1 및 제2 항체 가변 도메인 둘 다는 인간 IgG2의 위치 265에서 아미노산 변형(예: D265A)을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중특이적 항체의 제1 및 제2 항체 가변 도메인 둘 다는 인간 IgG2의 위치 265(예: D265A), 330(예: A330S) 및 331(예: P331S) 중 하나 이상에서 아미노산 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체의 제1 및 제2 항체 가변 도메인 둘 다는 인간 IgG2의 위치 265(예: D265A), 330(예: A330S) 및 331(예: P331S) 각각에서 아미노산 변형을 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 기술된 항체 중 어느 하나를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 항체 중 어느 하나를 재조합적으로 생산하는 세포주를 제공한다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 항체 중 어느 하나를 암호화하는 핵산을 제공한다. 본 발명은 또한 본원에 기술된 항체 중 어느 하나의 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역을 암호화하는 핵산을 제공한다.
본 발명은 또한 본원에서 제공된 핵산 또는 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다. 본원에 제공된 항체(예: 단일특이적 또는 이중특이적)를 생산하는 방법이 또한 제공되며, 상기 방법은 항체 생성을 유발하는 조건 하에서 본원에 제공된 숙주 세포를 클러스터링하는 단계; 및 숙주 세포 또는 배양물로부터 항체를 단리하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 항체 또는 항체 접합체 중 어느 하나의 유효량을 포함하는 키트를 제공한다.
의약으로서 사용하기 위해 본원에서 제공되는 항체 또는 이중특이적 항체가 또한 제공된다.
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 기술된 단리된 항체 또는 이중특이적 항체를 제공하는 단계, 및 상기 항체를 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
대상체에서 CD70을 발현하는 악성 세포와 관련된 병태를 치료하는 방법이 또한 제공되며, 상기 방법은 본원에 기술된 바와 같은 항체를 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 병태는 암이다. 일부 구현예에서, 암은 신세포 암종, 교모세포종, 저등급 교종과 같은 교종, 비호지킨 림프종(NHL), 호지킨병(HD), 발덴스트롬 마크로글로불린 혈증, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 미만성 거대세포 림프종, 여포성 림프종 또는 비소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 CD70 관련 암(예를 들어, CD70을 발현하는 임의의 암)이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 CD70을 발현하는 악성 세포를 가진 대상체에서 종양 성장 또는 진행을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 기술된 바와 같은 단리된 항체 또는 이중특이적 항체를 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 CD70을 발현하는 악성 세포의 전이를 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 기술된 바와 같은 단리된 항체 또는 이중특이적 항체를 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 CD70을 발현하는 악성 세포를 가진 대상체에서 종양 퇴행을 유도하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 기술된 바와 같은 단리된 항체 또는 이중특이적 항체를 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 개시된 발명은 CD70(예: 인간 CD70)에 특이적으로 결합하는 항체(예: 단일특이적 또는 이중특이적)를 제공한다. 본 발명은 또한 이들 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드, 이들 항체를 포함하는 조성물, 및 이들 항체를 제조 및 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 대상체에서 CD70 매개 병리 관련 병태, 예컨대 암을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 발명자들은 본원에 기술된 바와 같은 전장 이중특이적 포맷의 CD70 항체는 더 긴 반감기를 갖고, Fc-상호작용이 최소화되고, 면역 세포와의 상호작용을 통해 생체 내 비-특이적 사이토카인 방출을 최소화한다는 것을 발견하였다.
일반 기술
본 발명의 실시에는, 달리 명시되지 않는 한, 당업계의 기술 범위에 속하는 분자 생물학(재조합 기술 포함), 미생물학, 세포 생물학, 생화학, 면역학, 바이러스학, 단클론 항체 생성 및 조작의 통상적인 기술이 일반적으로 사용된다. 이러한 기술은 Molecular Cloning: A Laboratory Manual, second edition (Sambrook 등 1989) Cold Spring Harbor Press; Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait, ed., 1984); Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Cellis, ed., 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed., 1987); Introduction to Cell and Tissue Culture (J.P. Mather 및 P.E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J.B. Griffiths, 및 D.G. Newell, eds., 1993-1998) J. Wiley and Sons; Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.); Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir 및 C.C. Blackwell, eds.); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Miller 및 M.P. Calos, eds., 1987); Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel 등, eds., 1987); PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis 등, eds., 1994); Current Protocols in Immunology (J.E. Coligan 등, eds., 1991); Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999); Immunobiology (C.A. Janeway 및 P. Travers, 1997); Antibodies (P. Finch, 1997); Antibodies: a practical approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989); Monoclonal antibodies: a practical approach (P. Shepherd 및 C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000); Using antibodies: a laboratory manual (E. Harlow 및 D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999); The Antibodies (M. Zanetti 및 J.D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995)와 같은 문헌에 충분히 설명되어 있다.
정의
"항체(antibody)"는 면역글로불린 분자의 가변 영역에 위치한 적어도 하나의 항원 인식 부위를 통해 탄수화물, 폴리뉴클레오티드, 지질, 폴리펩티드 등과 같은 표적에 특이적으로 결합할 수 있는 면역글로불린 분자이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 상기 용어는 온전한 다클론 또는 단클론 항체뿐만 아니라 이의 항원 결합 단편(예컨대 Fab, Fab', F(ab')2, Fv), 단쇄(ScFv) 및 도메인 항체(예를 들어, 상어 및 낙하과 항체를 포함함), 및 항원 인식 부위를 포함하는 면역글로불린 분자의 임의의 다른 변형된 구성과 항체를 포함하는 융합 단백질를 포함한다. 항체는 임의 클래스의 항체, 예컨대 IgG, IgA, 또는 IgM(또는 그의 하위 클래스)을 포함하며, 항체가 임의의 특정 클래스일 필요는 없다. 항체의 중쇄 불변 영역의 항체 아미노산 서열에 따라, 면역글로불린은 상이한 클래스에 할당될 수 있다. 면역글로불린에는 5개의 주요 클래스가 있으며: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM, 이들 중 몇 가지는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2와 같은 하위 클래스(이소형)로 더 세분화될 수 있다. 상이한 클래스의 면역글로불린에 상응하는 중쇄 불변 영역은 각각 알파, 델타, 엡실론, 감마 및 뮤로 불린다. 상이한 클래스의 면역글로불린의 서브유닛 구조 및 3차원 구성은 잘 알려져 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 항체의 "항원 결합 단편(antigen binding fragment)" 또는 "항원 결합 부분(antigen binding portion)"이라는 용어는 주어진 항원(예: CD70)에 특이적으로 결합하는 능력을 보유한, 온전한 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 항체의 항원 결합 기능은 온전한 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다. 항체의 "항원 결합 단편"이라는 용어에 포함된 결합 단편의 예는 Fab; Fab'; F(ab')2; VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; 단일 도메인 항체(dAb) 단편(Ward 등, 1989, Nature 341:544-546 참조), 및 단리된 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다.
표적(예: CD70 단백질)에 "우선적으로 결합"하거나 "특이적으로 결합"하는(본원에서 상호 교환적으로 사용됨) 항체 또는 폴리펩티드는 당업계에서 잘 이해되는 용어이며, 이러한 특이적 또는 우선적 결합을 결정하는 방법도 당업계에 잘 알려져 있다. 분자가 대안적인 세포나 물질과 반응하거나 결합하는 것보다 더 빈번하게, 더 신속하게, 더 오랜 지속 기간 동안 및/또는 더 큰 친화도로 특정 세포나 물질과 반응하거나 결합하는 경우, 분자는 "특이적 결합" 또는 "우선적 결합"을 나타내는 것으로 언급된다. 항체가 다른 물질에 결합하는 것보다 더 큰 친화도와 결합력으로, 더 쉽게 및/또는 더 오랜 지속 기간 동안 표적에 결합하는 경우, 항체는 표적에 대해 "특이적으로 결합"하거나 "우선적으로 결합"하는 것이다. 예를 들어, CD70 에피토프에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하는 항체는 다른 CD70 에피토프 또는 비-CD70 에피토프에 결합하는 것보다 더 큰 친화도와 결합력으로, 더 쉽게 및/또는 더 오랜 지속 기간 동안 이러한 에피토프를 결합하는 항체이다. 이러한 정의를 읽음으로써, 예를 들어, 제1 표적에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하는 항체(또는 모이어티 또는 에피토프)는 제2 표적에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하거나 결합하지 않을 수 있다는 것도 이해할 수 있을 것이다. 이와 같이, "특이적 결합" 또는 "우선적 결합"은 배타적 결합을 (포함할 수는 있지만) 반드시 필요로 하는 것은 아니다. 결합을 지칭하는 것은 우선적 결합을 일반적으로 의미하지만, 반드시 그런 것은 아니다.
항체의 "가변 영역(variable region)"은 항체 경쇄의 가변 영역 또는 항체 중쇄의 가변 영역을 단독으로 지칭하거나 합쳐서 지칭한다. 당업계에 공지된 바와 같이, 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 초가변 영역으로도 알려진 3개의 상보성 결정 영역(CDR)에 의해 연결된 4개의 프레임워크 영역(FR)으로 각각 이루어진다. 각 사슬 내의 CDR은 다른 사슬의 CDR과 함께 FR에 의해 서로 밀접한 근위에 유지되고, 항체의 항원 결합 부위를 형성하는 데 기여한다. CDR을 결정하는 데는 적어도 2가지 기술이 있다: (1) 종간 서열 가변성(cross-species sequence variability)에 기초한 접근법(즉, Kabat 등, Sequences of Proteins of Immunological Interest, (5th ed., 1991, National Institutes of Health, Bethesda MD)); 및 (2) 항원-항체 복합체의 결정학적 연구에 기초한 접근법(Al-lazikani 등, 1997, J. Molec. Biol. 273:927-948). 본원에서 사용되는 바와 같이, CDR은 이 중 하나의 접근법에 의해 정의되거나 두 가지 접근법의 조합에 의해 정의된 CDR을 지칭할 수 있다.
가변 도메인의 "CDR"은 Kabat의 정의, Chothia의 정의, Kabat 및 Chothia 둘 다의 축적, AbM, 접촉 및/또는 형태적 정의에 따라 식별되거나 당업계에 잘 알려진 임의의 CDR 결정 방법을 따라 식별되는 가변 영역 내의 아미노산 잔기이다. 항체 CDR은 Kabat 등에 의해 원래 정의된 초가변 영역으로서 식별될 수 있다. (예를 들어, Kabat 등, 1992, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, NIH, Washington D.C. 참조) CDR의 위치는 Chothia와 동료들에 의해 원래 정의된 구조적 루프 구조로서 식별될 수도 있다. (예를 들어, Chothia 등, Nature 342:877-883, 1989 참조) CDR 식별에 대한 다른 접근법은, Kabat와 Chothia 간의 절충안으로서 Oxford Molecular의 AbM 항체 모델링 소프트웨어(현재의 Accelrys®)를 사용해 도출된 "AbM 정의", 또는 관찰된 항원 접촉에 기초한 CDR의 "접촉 정의(contact definition)"(MacCallum 등, J. Mol. Biol., 262:732-745, 1996에 제시되어 있음)를 포함한다. CDR의 "형태적 정의(conformational definition)"로서 본원에서 지칭되는 또 다른 접근법에서, CDR의 위치는 항원 결합에 엔탈피 기여를 하는 잔기로서 식별될 수 있다. (예를 들어, Makabe 등, Journal of Biological Chemistry, 283:1156-1166, 2008 참조). 또 다른 CDR 경계 정의는 상기 접근법 중 하나를 엄격하게 따르지 않을 수 있지만, 그럼에도 불구하고, 특정 잔기 또는 잔기의 그룹 또는 심지어 전체 CDR이 항원 결합에 상당한 영향을 미치지 않는다는 예측 또는 실험 소견에 비추어 이들 CDR이 더 짧거나 길 순 있어도 Kabat CDR의 적어도 일부와 중첩될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, CDR은 접근법의 조합을 포함하여, 당업계에 알려진 임의의 접근법에 의해 정의되는 CDR을 지칭할 수 있다. 본원에서 사용되는 방법은 이들 접근법 중 어느 하나에 따라 정의된 CDR을 이용할 수 있다. 둘 이상의 CDR이 포함되는 임의의 주어진 구현예의 경우, CDR은 Kabat, Chothia, 확장, AbM, 접촉 및/또는 형태적 정의 중 어느 하나에 따라 정의될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "단클론 항체(monoclonal antibody)"는 실질적으로 동종 항체(homogeneous antibody)의 모집단으로부터 수득된 항체를 지칭하며, 모집단을 포함하는 개별 항체들은 소량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이를 제외하고는 동일하다. 단클론 항체는 고도로 특이적이며, 단일 항원 부위에 대해 유도된다. 또한, 상이한 결정기(에피토프)에 대해 유도되는 상이한 항체를 일반적으로 포함하는 다클론 항체 제제와 대조적으로, 각각의 단클론 항체는 항원 상의 단일 결정기(determinant)에 대해 유도된다. 수식어로서의 "단클론성(monoclonal)"은 실질적으로 동종 항체의 모집단으로부터 수득되는 항체의 특성을 나타내며, 항체가 임의의 특정 방법에 의해 생산되어야 하는 것으로 해석되지는 않아야 한다. 예를 들어, 본 발명에 따라 사용될 단클론 항체는 Kohler 및 Milstein에 의해 처음 기술된 하이브리도마 방법(Nature 256:495, 1975 참조)에 의해 제조되거나, 미국 특허 제4,816,567호에 기술된 것과 같은 재조합 DNA 방법에 의해 제조될 수 있다. 단클론 항체는, 예를 들어, McCafferty 등의 문헌[Nature 348:552-554, 1990]에 기술된 기술을 사용해 생성된 파지 라이브러리로부터 단리될 수도 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "인간화(humanized)" 항체는 비인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 키메라 면역글로불린, 면역글로불린 사슬, 또는 이들의 단편(예컨대, Fv, Fab, Fab', F(ab')2, 또는 항체의 다른 항원 결합 하위 서열)인 비인간(예: 쥣과) 항체의 형태를 지칭한다. 바람직하게는, 인간화 항체는 수용자의 상보성 결정 영역(CDR)으로부터의 잔기가 바람직한 특이성, 친화도 및 용량을 갖는 비인간 종, 예컨대 마우스, 랫트 또는 토끼의 CDR로부터의 잔기(공여자 항체)로 치환되는 인간 면역글로불린(수용자 항체)이다. 일부 경우에, 인간 면역글로불린의 Fv 프레임워크 영역(FR) 잔기는 상응하는 비-인간 잔기로 대체된다. 또한, 인간화 항체는, 수령자 항체에서도 발견되지 않고 도입된 CDR 또는 프레임워크 서열에서도 발견되지 않지만 항체 성능을 더 개선하고 최적화하기 위해 포함된 잔기를 포함할 수 있다. 일반적으로, 인간화 항체는 CDR 영역의 전부 또는 실질적으로 전부가 비인간 면역글로불린의 CDR 영역의 전부 또는 실질적으로 전부와 상응하고 FR 영역의 전부 또는 실질적으로 전부가 인간 면역글로불린 공통 서열의 FR 영역의 전부 또는 실질적으로 전부와 상응하는 적어도 하나, 일반적으로는 2개의 가변 도메인을 포함하게 된다. 인간화 항체는 면역글로불린 불변 영역 또는 도메인(Fc)의 적어도 일부, 일반적으로는 인간 면역글로불린의 적어도 일부를 또한 포함하게 된다. WO 99/58572에 기술된 바와 같이 변형된 Fc 영역을 갖는 항체들이 바람직하다. 인간화 항체의 다른 형태는 원래의 항체에 대해 변경된 하나 이상의 CDR(CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR H2, 또는 CDR H3)을 갖는데, 이들은 원래 항체의 하나 이상의 CDR로부터 "유래된" 하나 이상의 CDR로도 지칭된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "인간 항체(human antibody)"는 인간에 의해 생산된 항체 및/또는 당업자에게 공지되었거나 본원에 개시된 인간 항체를 만드는 기술 중 어느 하나를 사용해 제조된 항체의 아미노산 서열에 상응하는 아미노산 서열을 갖는 항체를 의미한다. 인간 항체의 이러한 정의는, 적어도 하나의 인간 중쇄 폴리펩티드 또는 적어도 하나의 인간 경쇄 폴리펩티드를 포함하는 항체를 포함한다. 하나의 이러한 예는 쥣과 경쇄 폴리펩티드 및 인간 중쇄 폴리펩티드를 포함하는 항체이다. 인간 항체는 당업계에 공지된 다양한 기술을 사용하여 생산될 수 있다. 일 구현예에서, 인간 항체는 파지 라이브러리로부터 선택되는데, 해당 파지 라이브러리는 인간 항체를 발현한다(Vaughan 등, Nature Biotechnology, 14:309-314, 1996; Sheets 등, Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 95:6157-6162, 1998; Hoogenboom 및 Winter, J. Mol. Biol., 227:381, 1991; Marks 등, J. Mol. Biol., 222:581, 1991 참조). 인간 항체는, 내인성 유전자좌의 자리에 인간 면역글로불린 유전자좌가 유전자 이식에 의해 도입된 동물, 예를 들어 내인성 면역글로불린 유전자가 부분적으로 또는 완전히 불활성화된 마우스의 면역화에 의해 만들 수도 있다. 이러한 접근법은 미국 특허 제5,545,807호; 제5,545,806호; 제5,569,825호; 제5,625,126호; 제5,633,425호; 및 제5,661,016호에 기술되어 있다. 대안적으로, 인간 항체는 표적 항원에 대해 유도된 항체를 생산하는 인간 B 림프구를 불멸화시킴으로써 제조될 수 있다(이러한 B 림프구는 개체로부터 또는 cDNA의 단세포 클로닝으로부터 회수될 수 있거나, 시험관 내에서 면역화된 것일 수 있다). 예를 들어, Cole 등 Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77, 1985; Boerner 등, J. Immunol., 147 (1):86-95, 1991; 및 미국 특허 제5,750,373호를 참조한다.
용어 "키메라 항체"는 가변 영역 서열이 하나의 종으로부터 유래되고 불변 영역 서열이 다른 종으로부터 유래되는 항체, 예컨대, 가변 영역 서열이 마우스 항체로부터 유래되고 불변 영역 서열이 인간 항체로부터 유래되는 항체를 지칭하도록 의도된다.
용어 "폴리펩티드(polypeptide)", "올리고펩티드(oligopeptide)", "펩티드(peptide)" 및 "단백질(protein)"은 임의의 길이의 아미노산 사슬을 지칭하도록 본원에서 상호 교환적으로 사용된다. 예를 들어, 사슬은 상대적으로 짧거나(예를 들어, 10~100 아미노산) 더 길 수 있다. 사슬은 선형 또는 분지형일 수 있으며, 변형된 아미노산을 포함할 수 있고/있거나 비-아미노산에 의해 중단될 수 있다. 상기 용어는 자연적으로 변형되었거나 개입에 의해, 예를 들어, 이황화 결합 형성, 글리코실화(glycosylation), 지질화(lipidation), 아세틸화(acetylation), 인산화(phosphorylation), 또는 표지화 성분과의 접합과 같은 임의의 다른 조작이나 변형에 의해 변형된 아미노산 사슬도 포함한다. 또한, 상기 정의에는, 예를 들어, 아미노산(예를 들어, 비천연 아미노산 등을 포함함)의 하나 이상의 유사체를 함유하는 폴리펩티드뿐만 아니라, 당업계에 공지된 다른 변형이 포함된다. 폴리펩티드는 단일 사슬 또는 결합 사슬로서 발생할 수 있는 것으로 이해된다.
"1가 항체(monovalent antibody)"는 분자 당 하나의 항원 결합 부위를 포함한다(예: IgG 또는 Fab). 일부 경우에서, 1가 항체는 둘 이상의 항원 결합 부위를 가질 수 있지만, 결합 부위는 상이한 항원으로부터 유래된 것이다.
"단일특이적 항체(monospecific antibody)"는, 2개의 결합 부위가 항원 상의 동일한 에피토프에 결합하도록 분자 당 2개의 동일한 항원 결합 부위를 포함한다(예: IgG). 따라서, 그들은 하나의 항원 분자에 결합하기 위해 서로 경쟁한다. 자연에서 발견되는 대부분의 항체는 단일특이적이다. 일부 경우에, 단일특이적 항체는 1가 항체일 수도 있다(예: Fab).
"2가 항체(bivalent antibody)"는 분자 당 2개의 항원 결합 부위를 포함한다(예: IgG). 일부 경우에, 2개의 결합 부위는 동일한 항원 특이성을 갖는다. 그러나, 2가 항체는 이중특이적일 수 있다.
"이중특이적(bispecific 또는 dual-specific)"은 2개의 상이한 항원 결합 부위를 갖는 하이브리드 항체이다. 이중특이적 항체의 2개의 항원 결합 부위는 동일하거나 상이한 단백질 표적 상에 상주할 수 있는 2개의 상이한 에피토프에 결합한다.
"이기능성(bifunctional)" 항체는, 2개의 아암에서 동일한 항원 결합 부위(즉, 동일한 아미노산 서열)를 갖지만, 각각의 결합 부위가 2개의 상이한 항원을 인식할 수 있는 항체이다.
"이종다량체(heteromultimer)", "이종다량체 복합체(heteromultemeric complex)", 또는 "이종다량체 폴리펩티드(heteromultimeric polypeptide)"는 적어도 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드를 포함하는 분자로서, 여기서 제2 폴리펩티드는 제1 폴리펩티드와 적어도 하나의 아미노산 잔기만큼 아미노산 서열이 상이하다. 이종다량체는 제1 및 제2 폴리펩티드에 의해 형성된 "이종 이량체(heterodimer)"를 포함할 수 있거나, 제1 및 제2 폴리펩티드 이외에 폴리펩티드가 존재하는 더 높은 삼차 구조를 형성할 수 있다.
"이종이량체", "이종이량체 복합체", 또는 "이종이량체 폴리펩티드"는 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드를 포함하는 분자로서, 여기서 제2 폴리펩티드는 제1 폴리펩티드와 적어도 하나의 아미노산 잔기만큼 아미노산 서열이 상이하다.
본원에서 사용된 "힌지 영역(hinge region)", "힌지 서열(hinge sequence)" 및 이의 변형은 당업계에 알려진 의미를 포함하는데, 이는 예를 들어, Janeway 등, ImmunoBiology: the immune system in health and disease, (Elsevier Science Ltd., NY) (4th ed., 1999); Bloom 등, Protein Science (1997), 6:407-415; Humphreys 등, J. Immunol. Methods (1997), 209:193-202 등에 예시되어 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "면역글로불린-유사 힌지 영역", "면역글로불린-유사 힌지 서열" 및 이의 변형은 면역글로불린-유사 분자 또는 항체-유사 분자(예: 면역접합체(immunoadhesin))의 힌지 영역 및 힌지 서열을 지칭한다. 일부 구현예에서, 면역글로불린-유사 힌지 영역은 임의의 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 아형으로부터 유래되거나, 이들의 키메라 형태(예: 키메라 IgG1/2 힌지 영역)를 포함하는 IgA, IgE, IgD 또는 IgM으로부터 유래될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "면역 작동자 세포(immune effector cell)" 또는 "작동자 세포"는 인간 면역 체계에서 세포의 천연 레파토리 내에 존재하고 표적 세포의 생존력에 영향을 미칠 수 있는 세포를 지칭한다. 표적 세포의 생존력(viability)은 세포의 생존, 증식 및/또는 다른 세포와 상호 작용하는 능력을 포함할 수 있다.
본 발명의 항체는 당업계에 잘 알려진 기술, 예를 들어, 재조합 기술, 파지 디스플레이 기술, 합성 기술 또는 이러한 기술의 조합 또는 당업계에 널리 알려진 다른 기술을 사용해 생성될 수 있다(예를 들어, Jayasena, S.D., Clin. Chem., 45: 1628-50, 1999 and Fellouse, F.A., et al, J. MoI. Biol., 373(4):924-40, 2007 참조).
본원에서 상호 교환적으로 사용되는 바와 같이, 당업계에 알려진 것과 같은 "폴리뉴클레오티드" 또는 "핵산"은 임의의 길이의 뉴클레오티드 사슬을 지칭하며, DNA 및 RNA를 포함한다. 뉴클레오티드는 데옥시리보뉴클레오티드, 리보뉴클레오티드, 변형된 뉴클레오티드 또는 염기 및/또는 이들의 유사체이거나 DNA 또는 RNA 중합효소에 의해 사슬 내에 혼입될 수 있는 임의의 기질일 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드, 예컨대 메틸화 뉴클레오티드 및 이들의 유사체를 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 뉴클레오티드 구조에 대한 변형은 사슬의 조립 전 또는 후에 가해질 수 있다. 뉴클레오티드의 서열은 비-뉴클레오티드 성분에 의해 중단될 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 중합화 후에, 예컨대 표지화 성분과의 접합 후에 추가로 변형될 수 있다. 다른 유형의 변형은, 예를 들어, "캡핑(cap)"; 유사체와 하나 이상의 자연 발생 뉴클레오티드의 치환; 뉴클레오티드 간 변형, 예컨대, 하전되지 않은 연결기(예: 메틸 포스포네이트, 포스포트리에스테르, 포스포아미데이트, 카르바메이트 등) 및 하전된 연결기를 갖는 것(예: 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트 등); 단백질(예: 뉴클레아제, 독소, 항체, 신호 펩티드, 폴리-L-리신 등)과 같은 펜던트 모이어티를 갖는 것; 삽입체(예: 아크리딘, 소랄렌 등)를 갖는 것; 킬레이트제(예: 금속, 방사성 금속, 붕소, 산화 금속 등)를 함유하는 것; 알킬화제를 함유하는 것; 변형된 연결기(예: 알파 아노머 핵산 등)를 갖는 것; 및 변형되지 않은 형태의 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 또한, 당류에 통상적으로 존재하는 하이드록실기는, 예를 들어, 포스포네이트기, 인산기에 의해 치환되거나, 표준 보호기에 의해 보호되거나, 추가 뉴클레오티드에 대한 추가 결합을 준비하도록 활성화되거나, 또는 고형 지지체에 접합될 수 있다. 5' 및 3' 말단 OH는 인산화되거나 아민 또는 탄소수가 1 내지 20인 유기 캡핑기 모이어티로 치환딜 수 있다. 다른 하이드록실은 표준 보호기로 유도체화될 수도 있다. 폴리뉴클레오티드는, 예를 들어, 2'-O-메틸-, 2'-O-알릴, 2'-플루오로- 또는 2'-아지도-리보오스를 포함하여 당업계에 일반적으로 알려진 리보오스 또는 데옥시리보오스 당류의 유사체 형태, 카르복시기 당류 유사체, 알파- 또는 베타-아노머 당류, 아라비노오스와 같은 에피머 당류, 크실로오스(들), 피라노스 당류, 세도헵툴로오스, 아실기 유사체, 및 메틸 리보시드와 같은 뉴클레오시드 유사체를 함유할 수도 있다. 하나 이상의 포스포디에스테르 결합은 대안적인 연결기로 치환될 수 있다. 이들 대안적인 연결기는 인산염이 P(O)S("티오에이트"), P(S)S("디티오에이트"), (O)NR2 ("아미데이트"), P(O)R, P(O)OR', CO 또는 CH2("포름아세탈")로 치환되는 구현예를 포함하되 이들로 한정되지는 않으며, 여기서 각각의 R 또는 R'은 독립적으로 H이거나, 에테르(-O-) 결합, 아릴, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 아랄딜을 임의로 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 알킬(1-20 C)이다. 폴리뉴클레오티드의 모든 결합이 동일할 필요는 없다. 앞의 설명은 RNA 및 DNA를 포함하여, 본원에서 지칭되는 모든 폴리뉴클레오티드에 적용된다.
당업계에 알려진 바와 같이, 항체의 "불변 영역(constant region)"은 항체 경쇄의 불변 영역 또는 항체 중쇄의 불변 영역을 단독으로 지칭하거나 합쳐서 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "실질적으로 순수한"은 적어도 50% 순수한(즉, 오염물이 없는), 보다 바람직하게는 적어도 90% 순수한, 보다 바람직하게는 적어도 95% 순수한, 더욱 더 바람직하게는 적어도 98% 순수한, 및 가장 바람직하게는 적어도 99% 순수한 물질을 지칭한다.
"숙주 세포(host cell)"는 폴리뉴클레오티드 삽입체의 혼입을 위한 벡터(들)의 수용자일 수 있거나 수용자였던 개별 세포 또는 세포 배양물을 포함한다. 숙주 세포는 단일 숙주 세포의 자손을 포함하며, 자손은 자연적인, 우발적인 또는 고의적인 돌연변이로 인해 (형태 또는 게놈 DNA 보체가) 원래의 모세포와 완전히 동일해야 하는 것은 아니다. 숙주 세포는 본 발명의 폴리뉴클레오티드(들)로 생체 내에서 형질감염된 세포를 포함한다.
당업계에 알려진 바와 같이, 용어 "Fc 영역"은 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하는데 사용된다. "Fc 영역"은 원시 서열 Fc 영역 또는 변이체 Fc 영역일 수 있다. 면역글로불린 중쇄의 Fc 영역의 경계는 달라질 수 있지만, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 일반적으로 위치 Cys226에 있는 아미노산 잔기(또는 Pro230)으로부터 이의 카르복실-말단까지 신장되는 것으로 정의된다. Fc 영역 내 잔기의 넘버링은 Kabat에서와 같은 EU 지수의 넘버링이다. Kabat 등의 문헌[Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991] 참조. 면역글로불린의 Fc 영역은 일반적으로 2개의 불변 영역인 CH2 및 CH3을 포함한다.
당업계에서 사용되는 바와 같이, "Fc 수용체" 및 "FcR"은 항체의 Fc 영역에 결합하는 수용체를 의미한다. 바람직한 FcR은 원시 서열 인간 FcR이다. 또한, 바람직한 FcR은 IgG 항체에 결합하고(감마 수용체) FcγRI, FcγRII, 및 FcγRIII 하위 클래스의 수용체를 포함하는 것으로서, 이들 수용체의 대립유전자 변이체 및 대안적으로 스플라이싱된 형태를 포함한다. FcγRII 수용체는 FcγRIIA("활성화 수용체") 및 FcγRIIB("억제 수용체")를 포함하는데, 이들은 유사한 아미노산 서열을 갖지만 주로 이들의 세포질 도메인이 상이하다. FcR은 Ravetch 및 Kinet, Ann. Rev. Immunol., 9:457-92, 1991; Capel 등, Immunomethods, 4:25-34, 1994; 및 de Haas 등, J. Lab. Clin. Med., 126:330-41, 1995에서 검토된다. "FcR"은 태아에 대한 모체 IgG의 전달을 담당하는 신생아 수용체 FcRn도 포함한다(Guyer 등, J. Immunol., 117:587, 1976; 및 Kim 등, J. Immunol., 24:249, 1994 참조).
항체와 관련해 본원에서 사용된 용어 "경쟁(compete)"은 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편(또는 부분)이 제2 항체 또는 이의 항원 결합 부분이 결합하는 것과 충분히 유사한 방식으로 에피토프에 결합하여, 제2 항체가 있을 때 동족 에피토프에 대한 제1 항체의 결합이 제2 항체가 없을 때 제1 항체의 결합에 비해 검출 가능하게 감소되는 것을 의미한다. 제1 항체가 있을 때 제2 항체의 그 에피토프에 대한 결합이 검출 가능하게 감소되는 대안도 있을 수 있지만, 그럴 필요는 없다. 즉, 제1 항체가 이의 해당 에피토프에 결합하는 것을 제2 항체가 억제하지 않아도, 제1 항체는 제2 항체가 이의 에피토프에 결합하는 것을 억제할 수 있다. 그러나, 각각의 항체가 타 항체의 그의 동족 에피토프 또는 리간드에 대한 결합을 검출 가능하게 억제하는 경우, 그 정도가 동일하거나 더 크거나 적은 것과 상관 없이, 이들 항체는 이들 각각의 에피토프(들)에 결합하기 위해 서로 "교차-경쟁"하는 것으로 언급된다. 경쟁 항체 및 교차 경쟁 항체 둘 다가 본 발명에 포함된다. 이러한 경쟁 또는 교차 경쟁이 발생하는 메커니즘(예, 입체적 방해, 형태 변화, 또는 공통 에피토프 또는 그의 일부에 대한 결합)에 상관 없이, 당업자는 본원에 제공된 교시에 기초하여 이러한 경쟁 및/또는 교차-경쟁 항체가 본원에 개시된 방법에 포함되고 이에 유용할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
"기능적 Fc 영역"은 원시 서열 Fc 영역의 적어도 하나의 작동자 기능을 보유한다. 예시적인 "작동자 기능(effector function)"은 C1q 결합; 보체 의존적 세포독성; Fc 수용체 결합; 항체 의존적 세포 매개 세포독성; 식균작용; 세포 표면 수용체(예: B 세포 수용체)의 하향 조절 등을 포함한다. 이러한 작동자 기능은 일반적으로 Fc 영역이 결합 도메인(예: 항체 가변 도메인)과 조합되는 것을 필요로 하며, 이러한 항체 작동자 기능을 평가하기 위한 당업계에 공지된 다양한 검정을 사용하여 평가될 수 있다.
"원시 서열 Fc 영역"은 자연에서 발견되는 Fc 영역의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함한다. "변이체 Fc 영역"은, 적어도 하나의 아미노산 변형에 의해 원시 서열 Fc 영역의 서열과 상이하지만 원시 서열 Fc 영역의 적어도 하나의 작동자 기능을 여전히 보유하는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 변이체 Fc 영역은 천연 서열 Fc 영역 또는 부모 폴리펩티드의 Fc 영역과 비교해 적어도 하나의 아미노산 치환, 예를 들어, 천연 서열 Fc 영역 또는 부모 폴리펩티드의 Fc 영역에서 약 1개 내지 약 10개의 아미노산 치환, 및 바람직하게는 약 1개 내지 약 5개의 아미노산 치환을 갖는다. 본원의 변이체 Fc 영역은 바람직하게는 천연 서열 Fc 영역 및/또는 부모 폴리펩티드의 Fc 영역과 적어도 약 80% 서열 동일성을 갖고, 가장 바람직하게는 이들과 적어도 약 90%의 서열 동일성을 갖고, 더 바람직하게는 이들과 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 서열 동일성을 가질 것이다.
용어 "작동자 기능"은 항체의 Fc 영역에 기인하는 생물학적 활성을 지칭한다. 항체 작동자 기능의 예는 항체 의존적 세포-매개 세포독성(ADCC), Fc 수용체 결합, 보체 의존적 세포독성(CDC), 식균작용, C1q 결합, 및 세포 표면 수용체(예: B 세포 수용체; BCR)의 하향 조절을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 예를 들어, 미국 특허 제6,737,056호를 참조한다. 이러한 작동자 기능은 일반적으로 Fc 영역이 결합 도메인(예: 항체 가변 도메인)과 조합되는 것을 필요로 하며, 이러한 항체 작동자 기능을 평가하기 위한 당업계에 공지된 다양한 검정을 사용하여 평가될 수 있다. 작동자 기능의 예시적인 측정은 Fcγ3 및/또는 C1q 결합을 통한 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "항체 의존적 세포 매개 세포독성" 또는 "ADCC"는 Fc 수용체(FcR)를 발현하는 비특이적 세포독성 세포(예를 들어, 자연 살해(NK) 세포, 호중구, 및 대식 세포)가 표적 세포 상에서 결합된 항체를 인식하고 이어서 표적 세포를 용해시키는 세포-매개 반응을 지칭한다. 관심 분자의 ADCC 활성은 미국 특허 제5,500,362호 또는 제5,821,337호에 기재된 것과 같은 시험관 내 ADCC 검정을 사용해 평가될 수 있다. 이러한 검정에 유용한 작동자 세포는 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 및 NK 세포를 포함한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 관심 분자의 ADCC 활성은 생체 내에서, 예를 들어, Clynes 등의 문헌[1998, PNAS (USA), 95:652-656]에 개시된 것과 같이 동물 모델에서 평가될 수 있다.
"보체 의존적 세포독성" 또는 "CDC"는 보체의 존재 하에 표적을 용해시키는 것을 지칭한다. 보체 활성화 경로는 보체 시스템(C1q)의 제1 성분이 동족 항원과 복합체화된 분자(예: 항체)에 결합함으로써 개시된다. 보체 활성화를 평가하기 위해, 예를 들어, Gazzano-Santoro 등의 문헌[J. Immunol. Methods, 202: 163 (1996)]에 기술된 것과 같은 CDC 검정이 수행될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료(treatment)"는 유익하거나 바람직한 임상 결과를 얻기 위한 접근법이다. 본 발명의 목적을 위해, 유익하거나 바람직한 임상 결과는: 종양 세포(neoplastic cell) 또는 암 세포의 증식 감소(또는 파괴); 종양 세포의 전이 억제; CD70 발현 종양의 크기 축소 또는 감소; CD70 관련 질환(예: 암)의 관해; CD70 관련 질환(예: 암)으로 인한 증상의 감소; CD70 관련 질환(예: 암)을 앓고 있는 환자들의 삶의 질 개선; CD70 관련 질환(예: 암)을 치료하기 위해 필요한 다른 의약 투여량의 감소; CD70 관련 질환(예: 암)의 진행 지연; CD70 관련 질환(예: 암)의 치유; 및/또는 CD70 관련 질환(예: 암)을 가진 환자의 생존 기간 연장 중 하나 이상을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
"완화(ameliorating)"는 CD70 항체(단일특이적 또는 이중특이적)를 투여하지 않는 것에 비해 하나 이상을 증상을 경감시키는 것(lessening) 또는 개선시키는 것(improvement)을 의미한다. "완화"는 또한 증상의 지속기간을 줄이거나 감소시키는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 약물, 화합물 또는 약학적 조성물의 "유효 투여량(effective dosage)" 또는 "유효량(effect amount)"은 임의의 하나 이상의 유익하거나 바람직한 결과를 초래하기에 충분한 양이다. 예방적 사용의 경우, 유익하거나 바람직한 결과는, 질환이 발생하는 동안 나타나는 질환의 생화학적, 조직학적 및/또는 거동적 증상, 이의 합병증 및 중간 병리학적 표현형을 포함하여, 질환의 위험을 제거하거나 감소시키는 것, 질환의 중증도를 경감시키는 것, 또는 발병을 지연시키는 것을 포함한다. 치료적으로 사용하는 경우, 유익하거나 바람직한 결과는, 환자의 다양한 CD70 관련 질환 또는 병태(예를 들어, 다발성 골수종)의 하나 이상의 증상의 발생 감소 또는 완화; 질환를 치료하는 데 필요한 다른 의약의 투여량 감소; 또 다른 의약의 효과 강화; 및/또는 CD70 관련 질환 또는 병태의 진행 지연과 같은 임상적 결과를 포함한다. 유효 투여량은 1회 이상 나눠서 투여될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 약물, 화합물, 또는 약학적 조성물의 유효 투여량은 예방적 치료 또는 치료적 치료를 직간접적으로 달성하기에 충분한 양이다. 임상적 맥락에서 이해되는 바와 같이, 약물, 화합물 또는 약학적 조성물의 유효 투여량은 다른 약물, 화합물 또는 약학적 조성물과 함께 달성되거나 달성되지 않을 수 있다. 따라서, "유효 투여량"은 하나 이상의 치료제를 투여하는 맥락에서 고려될 수 있고, 단일 제제가 하나 이상의 다른 제제와 함께 바람직한 결과를 달성할 수 있거나 달성하는 경우, 단일 제제는 유효량으로 투여된 것으로 간주될 수 있다.
"개체(individual)" 또는 "대상체(subject)"는 포유동물, 더 바람직하게는 인간이다. 포유동물은 영장류, 말, 개, 고양이, 마우스 및 랫트를 또한 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "벡터(vector)"는 숙주 세포에서 하나 이상의 관심 유전자(들) 또는 관심 서열(들)을 전달할 수 있는, 바람직하게는 발현할 수 있는 작제물을 의미한다. 벡터의 예는 바이러스 벡터, 네이키드 DNA 또는 RNA 발현 벡터, 플라스미드, 코스미드 또는 파지 벡터, 양이온성 응축제와 결합된 DNA 또는 RNA 발현 벡터, 리포좀에 캡슐화된 DNA 또는 RNA 발현 벡터, 및 특정 진핵 세포, 예컨대 생산자 세포를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "발현 조절 서열(expression control sequence)"은 핵산의 전사를 유도하는 핵산 서열을 의미한다. 발현 조절 서열은 구성적 또는 유도성 프로모터와 같은 프로모터, 또는 인핸서일 수 있다. 발현 조절 서열은 전사될 핵산 서열에 작동 가능하게 연결된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한 담체" 또는 "약학적으로 허용 가능한 부형제"는, 활성 성분과 조합될 때 성분이 생물학적 활성을 갖게 하는 물질로서, 대상체의 면역 체계와는 비반응성인 임의의 물질을 포함한다. 예는 표준 약학적 담체, 예컨대 인산 완충 식염수 용액, 물, 유/수 유화액과 같은 유화액 및 다양한 유형의 습윤제 중 어느 하나를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 에어로졸 또는 비경구 투여용으로 바람직한 희석제는 인산 완충 식염수(PBS) 또는 보통의 (0.9%) 식염수이다. 이러한 담체를 포함하는 조성물은 널리 공지된 종래 방법에 의해 제형화된다(예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, A. Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990; 및 Remington, The Science and Practice of Pharmacy 21st Ed. Mack Publishing, 2005 참조).
본원에서 사용된 용어 "아실 공여자 글루타민 함유 태그" 또는 "글루타민 태그"는 트랜스글루타미나제 아민 수용자로서 작용하는 하나 이상의 Gln 잔기(들)를 함유하는 폴리펩티드 또는 단백질을 지칭한다. 예를 들어, WO 2012059882 및 WO 2015015448 참조.
본원에서 사용된 용어 "kon" 또는 "ka"는 항원에 대한 항체의 결합에 대한 속도 상수를 지칭한다. 구체적으로, 속도 상수(kon/ka 및 koff/kd) 및 평형 해리 상수는 전체 항체(2가 항체) 및 단량체 CD70 단백질(예: 히스티딘-태그된 CD70 융합 단백질)을 사용해 측정된다.
본원에서 사용된 용어 "koff" 또는 "kd"는 항체/항원 복합체로부터 항체의 해리에 대한 위한 속도를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "KD"는 항체-항원 상호작용의 평형 해리 상수를 지칭한다.
본원에서 "약(about)"의 값 또는 파라미터에 대한 참조는 해당 값 또는 파라미터 그 자체에 관한 구현예를 포함하고 이를 기술한다. 예를 들어, "약 X"를 지칭하는 설명은 "X"의 설명을 포함한다. 숫자 범위는 범위를 정의하는 숫자들을 포함한다. 일반적으로, 용어 "약"은 지시된 값의 실험 오차 이내에 있거나 (예를 들어, 평균에 대한 95% 신뢰 구간 이내에 있거나) 지시된 값의 10% 이내에 있는 변수의 지시된 값 및 변수의 모든 값 중 더 큰 것을 지칭한다. 용어 "약"이 기간(연, 월, 주, 일 등)의 맥락에서 사용되는 경우, "약"이라는 용어는 해당 기간에서 하나의 다음 하위 기간의 양을 더하거나 뺀 기간 (예를 들어, 약 1년은 11~13개월을 의미하고; 약 6개월은 6개월 +/- 1주를 의미하고; 약 1주일은 6~8일을 의미하는 것 등) 또는 표시된 값의 10% 이내인 기간 중 더 큰 것을 의미한다.
본원에서, "포함하는(comprising)"이라는 말로 구현예가 기술되는 곳 마다, 이와는 달리 "이루어지는(consisting of)" 및/또는 "본질적으로 이루어지는(consisting essentially of)"이라는 용어로 기술되는 유사한 구현예가 또한 제공된다는 것을 이해할 것이다.
본 발명의 양태 또는 구현예가 마쿠쉬 그룹 또는 다른 대안의 그룹화의 측면에서 기술되는 경우, 본 발명의 전체로서 열거된 전 그룹뿐만 아니라 그룹의 각 구성원도 개별적으로 포함하며, 주 그룹의 모든 가능한 하위 그룹뿐만 아니라 그룹 구성원 중 하나 이상의 없는 주 그룹도 포함한다. 본 발명은 청구된 발명 중의 그룹 구성원 중 하나 이상을 명시적으로 배제하는 것도 예상한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어 및 문구는 당업자가 공통적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 상충되는 경우, 정의를 포함하여 본 명세서가 우선할 것이다. 본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, "포함하는(comprise 또는 comprises, comprising과 같은 변형)"은 명시된 정수 또는 정수의 그룹을 포함하되, 임의의 다른 정수 또는 정수의 그룹을 배제하는 것이 아님을 이해할 것이다. 문맥에서 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수형을 포함하고 복수형은 단수형을 포함할 것이다.
본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명을 실시하거나 시험하는 데 사용될 수도 있지만, 예시적인 방법과 물질이 본원에 기술된다. 물질, 방법 및 예는 예시적인 것에 불과하며 제한하도록 의도되지 않는다.
CD70 항체 및 이의 제조 방법
본 발명은 CD70[예: 인간 CD70(예: 수탁번호: NP_004110 또는 서열번호 235)]에 결합하고, 다음 중 어느 하나 또는 그 이상을 특징으로 하는 항체를 제공한다: (a) 대상체에서 CD70을 발현하는 악성 세포와 관련된 병태(예: AML과 같은 암)의 하나 이상의 증상을 치료, 예방, 개선함; (b) (CD70을 발현하는 악성 종양을 갖는) 대상체에서 종양 성장 또는 진행을 억제함; (c) (CD70을 발현하는 하나 이상의 악성 세포를 갖는) 대상체에서 CD70을 발현하는 암(악성) 세포의 전이를 억제함; (d) CD70을 발현하는 종양의 퇴행(예: 장기간의 퇴행)을 유도함; (e) CD70을 발현하는 악성 세포에서 세포독성 활성을 가함; (f) 아직 식별되지 않은 다른 인자와 CD70의 상호작용을 차단함; 및/또는 (g) 비-CD70 발현 악성 세포의 근위에서 이를 살해하거나 이의 성장을 억제하는 방관자 효과를 유도함.
일 양태에서, CD70에 특이적으로 결합하는 단리된 항체가 제공되며, 상기 항체는 (a) (i) 서열번호 49, 50, 51, 55, 56, 57, 61, 62, 63, 67, 68, 69, 73, 74, 75, 79, 80, 81, 85, 86, 87, 91, 92, 93, 97, 98, 99, 103, 104, 105, 109, 110, 111, 115, 116, 117, 121, 122, 123, 127, 128, 129, 133, 134, 135, 139, 140, 141, 145, 146, 147, 151, 152, 153, 157, 158, 159, 163, 164, 165, 169, 170, 171, 175, 176, 177, 181, 182, 183, 187, 188, 189, 332, 333, 334, 338, 339, 340, 344, 345, 346, 350, 351, 352, 356, 357, 358, 362, 363, 364, 368, 369, 370, 374, 375, 376, 380, 381, 382, 386, 387, 388, 392, 393, 394, 398, 399, 400, 404, 405, 406, 410, 411, 412, 416, 437, 418, 422, 423, 424, 428, 429, 430, 434, 435, 436, 440, 441, 442, 446, 447, 448, 452, 453, 454, 458, 459 또는 460에 표시된 서열을 포함하는 VH 상보성 결정 영역 1(CDR1); (ii) 서열번호 52, 53, 58, 59, 64, 65, 70, 71, 76, 77, 82, 83, 88, 89, 94, 95, 100, 101, 106, 107, 112, 113, 118, 119, 124, 125, 130, 131, 136, 137, 142, 143, 148, 149, 154, 155, 160, 161, 166, 167, 172, 173, 178, 179, 184, 185, 190, 191, 335, 336, 341, 342, 347, 348, 353, 354, 359, 360, 365, 366, 371, 372, 377, 378, 383, 384, 389, 390, 395, 396, 401, 402, 407, 408, 413, 414, 419, 420, 425, 426, 431, 432, 437, 438, 443, 444, 449, 450, 455, 456, 461 또는 462에 표시된 서열을 포함하는 VH CDR2; 및 (iii) 서열번호 54, 60, 66, 72, 78, 84, 90, 96, 102, 108, 114, 120, 126, 132, 138, 144, 150, 156, 162, 168, 174, 180, 186, 192, 337, 343, 349, 355, 361, 367, 373, 379, 385, 391, 397, 403, 409, 415, 421, 427, 433, 439, 445, 451, 457 또는 463에 표시된 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및/또는 (i) 서열번호 193, 196, 199, 202, 205, 208, 211, 214, 217, 220, 223, 226, 229, 232, 235, 238, 241, 244, 247, 250, 253, 256, 259, 262, 464, 467, 470, 473, 476, 479, 482, 485, 488, 491, 494, 497, 500, 503, 506, 509, 512, 515, 518, 521, 524 또는 527에 표시된 서열을 포함하는 VL CDR1; (ii) 서열번호 194, 197, 200, 203, 206, 209, 212, 215, 218, 221, 224, 227, 230, 233, 236, 239, 242, 245, 248, 251, 254, 257, 260, 263, 465, 468, 471, 474, 477, 480, 483, 486, 489, 492, 495, 498, 501, 504, 507, 510, 513, 516, 519, 522, 525 또는 528에 표시된 서열을 포함하는 VL CDR2; 및 (iii) 서열번호 195, 198, 201, 204, 207, 210, 213, 216, 219, 222, 225, 228, 231, 234, 237, 240, 243, 246, 249, 252, 255, 258, 261, 264, 466, 469, 472, 475, 478, 481, 484, 487, 490, 493, 496, 499, 502, 505, 508, 511, 514, 517, 520, 523, 526 또는 529에 표시된 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
또 다른 양태에서, CD70에 특이적으로 결합하는 단리된 항체가 제공되며, 상기 항체는 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329 또는 331에 표시된 VH 서열의 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3을 포함하는 VH 영역; 및/또는 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 288, 290, 292, 294, 296, 298, 300, 302, 304, 306, 308, 310, 312, 314, 316, 318, 320, 322, 324, 326, 328 또는 330에 표시된 VL 서열의 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함하는 VL 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 표 1에 열거된 바와 같은 부분 경쇄 서열 중 어느 하나 및/또는 표 1에 열거된 바와 같은 부분 중쇄 서열 중 어느 하나를 갖는 항체가 제공된다. 표 1에서, 밑줄친 서열은 Kabat에 따른 CDR 서열이며 굵은 글씨체는 Chothia에 따른 CDR 서열이다.
mAb 경쇄 중쇄
31H1 DIVMTQNPLSSPVTLGQPASISC RSSQSLVHSDGNTYLS WLQQRPGQSPRLLIY KISNRFS GVPDRFSGSGAGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC MQATQFPLT IGGGSKVEIK (서열번호 1) QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFS SY GFSWVRQAPGQGLEWMGGI IPIFGS ANYAQKFQGRVTITADKSTSTVYMELISLRSEDTAVYYCAR GGSSSPFAY WGQGTLVTVSS
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63B2 DIVMTQTPLSSPVTLGQPASISC RSSQSLVHSDGNTYLS WLQQRPGQSPRLLIY KISNRFS GVPDRFSGSGAGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC MQATQFPLT IGGGSKVEIK (서열번호 3) QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFS SY GFSWVRQAPGQGLEWMGGI IPIFGT ANYAQKFQGRVTITADKSTSTVFMELISLRSEYTAVYYCAR GGSSSPFAY WGQGTLVTVSS
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4F11 DIQMTQSPSAMSASVGDRVTITC RASQDISNYLA WFQQKPGKVPKRLIY AASSLQS GVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLLPEDFATYYC LQLNSFPFT FGGGTKVEIN (서열번호 17) QVTLKESGPVLVKPTETLTLTCTVSGFSLS NARM GVTWIRQPPGKALEWLAHI FSNDE KSYSTSLKSRLTISKDTSKTQVVLTMTNMDPVDTATYYCAR IRDYYDISSYYDY WGQGTLVSVSS
(서열번호 18)
10H10 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITC RASQGISSWLA WYQQKPGKAPKVLIY AASSLQS GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQAFSFPFT FGPGTKVDIK (서열번호 19) EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFS NH NIHWVRQAPGKGLEWISYI SRSSST IYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRDEDTAVYYCAR DHAQWYGMDV WGQGTTVTVSS
(서열번호 20)
17G6 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC KSSQSVLYSYNNKNYVA WYQQKPGQPPNLLIF WASTRES GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC QQYYSTLT FGGGTKVEIK (서열번호 21) EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCVASGFTFS SY WMSWVRQAPGKGLEWVASI KQDGSE KYYVDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTGVYYCAR EGVNWGWRLYWHFDL WGRGTLVTVSS
(서열번호 22)
65E11 EIVLTQSPGTLSLSPGERVTLSC RASQSVSSSYLA WYQQKPGQAPRLLIY DASSRAT GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC QQYGSSPLT FGGGTKVEIK (서열번호 23) EVQVVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS SY SMNWVRQAPGKGLEWVSHS SISRGN IYFADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRDEDTAVYYCAR GSGWYGDYFDY WGQGTLVTVSS
(서열번호 24)
P02B10 ELQSVLTQPPSASGTPGQRVTISC SGSSSNIGSNYVY WYQQLPGTAPKLLIY RNNQRPS GVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYC AAWDDSLSGVV FGGGTKLTVL(서열번호 25) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFAFS NY AMSWVRQAPGKGLEWVSAI RGGGGS TYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR DFISGTWYPDY WGQGTLVTVSS
(서열번호 26)
P07D03 ELQSVLTQPPSASGTPGQRVTISC SGSRSNIGSNYVY WYQQLPGTAPKLLIY RNNQRPS GVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYC ASWDGSLSAVV FGTGTKLTVL (서열번호 27) EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYRFT SY WIGWVRQMPGKGLEWMGSI YPDDSD TRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCAS STVDYPGYSYFDY WGQGTLVTVSS
(서열번호 28)
P08A02 ELQSVLTQPPSASGTPGQRVTISC SGSSSNIGSNYVY WYQQLPGTAPKLLIY RNNQRPS GVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYC ATWDDSLGSPV FGTGTKLTVL (서열번호 29) EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYTFT NY WIAWVRQMPGKGLEWMGII YPDGSD TRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCAR DITSWYYGEPAFDI WGQGTLVTVSS
(서열번호 30)
P08E02 ELDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQSISRYLN WYQQKPGKAPKLLIY AASILQT GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQSYSTTMWT FGQGTKVEIK (서열번호 31) EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFT SS WIGWVRQMPGKGLEWMGII YPGDSD TRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCAK GLSQAMTGFGFDY WGQGTLVTVSS
(서열번호 32)
P08F08 ELQSVLTQPPSASGTPGQRVTISC SGSSSNIGSNYVN WYQQLPGTAPKLLIY GDYQRPS GVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYC ATRDDSLSGSVV FGTGTKLTVL (서열번호 33) EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYGFT SY WIGWVRQMPGKGLEWMGII HPDDSD TKYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCAS SYLRGLWGGYFDY WGQGTLVTVSS
(서열번호 34)
P08G02 ELDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQSIYDYLH WYQQKPGKAPKLLIY DASNLQS GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQSYTTPLFT FGQGTKVEIK
(서열번호 35)		 EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYTFP SS WIGWVRQMPGKGLEWMGII YPDTSH TRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCAR ASYFDRGTGYSSWWMDV WGQGTLVTVSS
(서열번호 36)
P12B09 ELDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQYIGRYLN WYQQKRGKAPKLLIH GATSLAS GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQSYSTTSPT FGQGTKVEIK (서열번호 37) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS QY SMSWVRQAPGKGLEWVSAI SGGGVS TYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAS DISDSGGSHWYFDY WGQGTLVTVSS
(서열번호 38)
P12F02 ELQSVLTQPPSASGTPGQRVTISC SGSTSNIGRNYVY WYQQLPGTAPKLLIY RTNQRPS GVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYC AAWDDSLSGRV FGTGTKLTVL (서열번호 39) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS SY AMSWVRQAPGKGLEWVSTI SGTGGT TYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAK VRAGIDPTASDV WGQGTLVTVSS
(서열번호 40)
P12G07 ELQSVLTQPPSASGTPGQRVTISC SGSSSNIGSNYVY WYQQLPGTAPKPLIY MNNQRPS GVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYC AAWDDSLSAVV FGTGTKLTVL (서열번호 41) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFN NF AMSWVRQAPGKGLEWVSGI SGSGDN TYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAK DRDIGLGWYSYYLDV WGQGTLVTVSS
(서열번호 42)
P13F04 ELQSVLTQPPSASGTPGQRVTISC SGSNSNIGTNYVS WYQQLPGTAPKLLIY RSSRRPS GVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYC AAWDGSLSGHWV FGTGTKLTVL (서열번호 43) QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFS SY AISWVRQAPGQGLEWMGEI IPIFGT ASYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR AGWDDSWFDY WGQGTLVTVSS
(서열번호 44)
P15D02 ELDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQSIDTYLN WYQQKPGKAPKLLIY SASSLHS GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQSYSTTAWT FGQGTKVEIK (서열번호 45) EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFA SY WIGWVRQMPGKGLEWMGVI YPGTSE TRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCAK GLSASASGYSFQY WGQGTLVTVSS
(서열번호 46)
P16C05 ELDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQSIGQSLN WYQQKPGKAPKLLIY GASSLQS GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQSYSTPIT FGQGTKVEIK (서열번호 47) EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFT DY WIGWVRQMPGKGLEWMGMI SPGGST TIYRPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCAR EMYTGGYGGSWYFDY WGQGTLVTVSS (서열번호 48)
10A1 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITC RASQSISTWLA WYQQKPGKAPKVLIY KASSLES GVPSRFSGSGSGTEFILTINSLQPDDFASYYC QQYKSYSHT FGQGTKLEIK
(서열번호 288)		 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSIS YY YWTWIRQPPGKGLEWIGHI YYSGS TNYNPSLKSRVTISIDTSKNLFSLKLSSVTAADTAVYYCAR AEGSlDAFDF WGQGTMVTVSS
(서열번호 289)
10E2 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITC RASQSISSWLA WYQQKPGKAPKVLIY KASSLES GVPSRFSGSGSGTEFTLTINSLQPDDFATYYC QQYKSFSLT FGQGTKLEIK(서열번호 290) EVQLVESGGGLIQPGGSLRLSCAASGFTVS SN YMTWVRQAPGKGLEWVSVI YSGGS TYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR NWGDYW GQGTLVTVSS
(서열번호 291)
11A1 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITC RASQSISSWLA WYQQKPGKAPKVLIY KASTLES GVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYC QQYNSYSYT FGHGTKLEIK(서열번호 292) QVQLQESGPGLVKPSGTLSLTCTVSGGSID YY FWNWFRQSPVKGLEWIGHV YDIGN TKYNPSLKSRVTISIDTSENQFSLKLNSVTAADTAVYYCAR GEGAlDAFDI WGQGTMVTVSS
(서열번호 293)
11C1 DIQMTQSPSILSASVGDRVTITC RASQSVSSWLA WYQQKPGKAPKVLIY KASSLES GVPSRFSGTGSGTEFTLTISSLQSDDFATYYC QQYNTYSHT FGQGTKLEIK(서열번호 294) QVQLQESGPGLVKPSETLSLNCTVSGGSIS YY YWTWIRQPPGKGLEWIGHV IYSGT TNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLNSVTAADTAVYYCVR AEGSlDAFDL WGQGTMVTVSS
(서열번호 295)
11D1 AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQGIRNDLG WYQQKPGKAPKLLIY AASSLQS GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC LQDYNYPFT FGPGTKVDIK(서열번호 296) QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCVASGFTFS DY GIHWVRQAPGMGQEWVAVI WYDGSi KKYSDSVKGRFIISRDNSENTVYLQMNSLRGEDTAIYYCAR DEVGtfGAFDF WGQGTKVTVSS
(서열번호 297)
11E1 DIQMTQSPSSLSASVGDSITITC RASQDIDNYLA WYQQKTGKVPKVLIY AASALQS GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYC QNYNSGPRT FGQGTKVEIK(서열번호 298) QVQLQESGPGLVKPLQTLSLTCTVSGGSIS SdgY YWSWIRQNPGKGLEWIGYM YYSGS TYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCTR DFGWYFDL WGRGTLVTVSS
(서열번호 299)
12A2 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQDISNYLT WYQQKPGRVPEVLIY AASALQS GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYC QNYNSAPRT FGQGTKVEIK(서열번호 300) QVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCSVSGGSVS SdgY YWSWIRQHPGKGLEWIGYI YYRRI TDYNPSLKSRVNISLDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR DFGWYFDL WGRGTLVAVSS
(서열번호 301)
12C4 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISC RSSQSLLHSNGYNYLD WYLQKPGQSPQVLIL LGSNRAS GVPDRVSASGSGTDFTLKISRMQAEDVGIYYC MQTLQTPFT FGQGTKLEIK(서열번호 302) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT GY YLHWVRQAPGQGLEWMGWI NpNSGG TNYAQKFQGRVTMTRDTSITTAYMELSRLRIDDTAVYYCAR DRGVtmivDGMDD WGQGTTVTVSS
(서열번호 303)
12C5 DIQLTQSPSFLSASVGDRVIITC RASQGINSHLA WYQQKPGKAPKLLIY YASTLPS GVPSRFSGSGSGTEFTLTVTSLQPEDFATYYC QQLNHYPIT FGQGTRLDIN(서열번호 304) EVELVESGGGMVQPGRSLRLSCAASGFTFS DY GMHWVRQAPGMGLEWVTVI WYDGSn KYYADSVKGRFTISRDNSKNTVFLQMNSLRAEDTAVYYCAR DEVGfvGAFDI WGQGTMVTVSS
(서열번호 305)
12D3 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQGISNYLA WYQQKPGKVPKLLIY AASTLHS GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYC QKYNSAPRT FGQGTKVEIK(서열번호 306) QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSIS SdgY YWSWIRQHPGKGLEWIGYM YYSGI TYHNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLRLSSVTAADTAVYYCAR DFGWYFDL WGRGTLVTVSS
(서열번호 307)
12D6 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQDISNYLA WYQQKPGKVPKLLIY AASTLHS GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPDDFAAYYC QKYNSAPRT FGQGTKVEIK(서열번호 308) QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSIS SdaY YWSWIRQHPGKGLEWIGYM YYSGI TYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR DFGWYFDL WGRGTLVTVSS
(서열번호 309)
12D7 DIQLTQSPSFLSASVGDRVSITC RASQDISSFLA WYQQKPGKAPVLLIY VASTLQS GVPSRFSGSGSGTEFTLTVSSLQPEDFATYYC QQLHVYPIT FGQGTRLEIR(서열번호 310) QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCVASGFTFS DY GIHWVRQAPGMGQEWVAVI WYDGSi KKYSDSVKGRFIISRDNSENTVYLQMNSLRGEDTAIYYCAR DEVGtfGAFDF WGQGTKVTVSS
(서열번호 311)
12F5 DIVMTQTPLSLPVTPGEPASISC RSSQSLLDSDDGNtYLD WYLQKPGQSPQLLIY TLSYRAS GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC MQRIEFPFT FGPGTKVDIK(서열번호 312) EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFS NA WMSWVRQAPGKGLEWVGRI KsktGGGT TDYAAPVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTS LIVGaiSLFDY WGQGTLVTVSS
(서열번호 313)
12H4 DIQMTQSPSALSASVGDRVAITC RASQTISTWLA WYQQKPGKAPKVLIY KASNLES GVPSRFSGSGSGTEFTLTINSLQPDDFATYYC QQYQTFSHT FGQGTKLEIK(서열번호 314) QVQLRESGPGLVKPSETLSLTCTISGGSIS YY FWTWIRQPPGRGLEWIGQI YYSGN TNSNPSLKSRVTISIDTSKNQFSLKLTSVTVADTAVYYCVR AEGSlDAFDI WGQGTMVAVSS
(서열번호 315)
8C8 DMQMTQSPSSLSASVGDRVTLTC RASQGISNYLA WFQLKPGKVPKLLIY AASTLQS GVPSRFSGSGSGTDFALTISSLQPEDVATYYC QKYNSAPLT FGGGTKVEIK(서열번호 316) EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCVASGFTFS SY SMNWVRQFPGKGLEWVSSI StSSNY IHYADSLQGRFTISRDNAKNSLYLQMSSLRVEDTAVYYCVR DKGTtltnWYFDL WGRGTLVTVSS
(서열번호 317)
8F7 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISC RSSQTLVHSNGYNYLN WYLQKPGQSPQLLIY LGSNRAS GVPDRFSGSGSGSDFTLKISRMEAEDVGVYYC MQAIQTPYT FGQGTNVEIK(서열번호 318) QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCGASGFTFS SY GMHWVRQAPGKGLEWVAVI WYDGSn KYYADSLKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR DGYSgssDAFDI WGQGTMVTVSS
(서열번호 319)
8F8 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITC RASQSISSWLA WYQQKPGKAPKVLIY KASNLES GVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYC QQYNSYSCT FGQGTKLEIK(서열번호 320) QVQLQESGPGLVQPSETLSLTCTVSGGSIS YY YWSWIRQPPGKGLEWIGNI NYMGN TIYNPSLKSRVTISVDTSKDQFSLKLTSVSAADTAVYYCVR AEGSlDAFDF WGQGTLVAVSL
(서열번호 321)
9D8 DIQMTQSPSSLSASVGDRIIFTC QASQDINNYLH WYQQKPGKAPKLLIY DASDWET GVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYC QQYDHLPIT FGQGTRVEIK(서열번호 322) QVQLVQSGAEVTKPGASVKVSCKASGYIFT GY YIYWVRQAPGQGLEWMGWI NpSSGG TNYAQKFQGRVTMARDTSISTAYMELSSLRSDDTAVYYCAR DRKReyyynFGMDV WGQGTTVTVST
(서열번호 323)
9E10 DIQMTQSPSSLSASVGDRVILTC QASQDISNYLH WYQQKPGKAPKLLIY DASDLET GVPSRFSGSGSGADFTFTISNLQPEDFATYYC QQYDHLPIT FGQGTRLEIK(서열번호 324) QVQLVQSGAEVTKPGASVKVSCKASGYTFT SH YIYWVRQAPGQGLEWMGWI NpNSGG TNYAQKFQDRVTMARDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCAK DRKReyyynFGMDV WGQGTTVTVSA
(서열번호 325)
9E5 DIQMTQSPSSLSASVGDRVILTC QASQDISNYLH WYQQKPGKAPKLLIY DASDLET GVPSRFSGSGSGADFTFTISNLQPEDFATYYC QQYDHLPIT FGQGTRLEIK(서열번호 326) QVQLVQFGVEVRKPGASVKVSCKVSGFTFT SH YIYWVRQAPGQGLEWMGWI NpNSGG TKYAQKFQDRVTMARDTSISTAYMELSRLRSDDTSVYYCVK DRKReyyynFGMDV WGQGTTVTVSS
(서열번호 327)
9F4 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC QASQDISNYLN WYQQKPGKAPKLLIY DASNLET GVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYC QQYDNLPYT FGQGTKLEIK(서열번호 328) EVQMLESGGGLIQPGGSLRLSCKTSGFTLS IY AIHWVRQAPGRGLEWVSSF GgRGSS TYFADSVKGRFTISRDASENSLYLHMNSLRAEDTAVYYCAK EKDWgRGFDY WGQGTLVTVSS
(서열번호 329)
9F8 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISC RSSQSLLYSNGYNYLD WYLQKPGQSPQLLIF LNSNRAS GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYFC MQALQTPLT FGGGTKVEIK(서열번호 330) EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFS NY SMNWVRQAPGKGLEWVSSI SsSTIY IYYADSVKGRFTISRDNAKKSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR DIGWevftLGFDY WGQGTQVTVSS
(서열번호 331)
또한, (Chothia, Kabat CDR 및 CDR 접촉 영역을 포함하여) CD70에 대한 항원 결합 도메인의 CDR 부분이 본원에 제공된다. CDR 영역을 결정하는 것은 당업계의 기술 범위 내에 있다. 일부 구현예에서, CDR은 Kabat 및 Chothia CDR의 조합("조합된 CR" 또는 "확장 CDR"로 명명됨)일 수 있는 것으로 이해된다. 일부 구현예에서, CDR은 Kabat CDR이다. 다른 구현예에서, CDR은 Chothia CDR이다. 즉, 둘 이상의 CDR을 갖는 구현예에서, CDR은 Kabat, Chothia, 조합 CDR, 또는 이들의 조합 중 어느 하나일 수 있다. 표 2는 본원에서 제공되는 CDR 서열의 예를 제공한다.
중쇄
mAb CDRH1 CDRH2 CDRH3
31H1 SYGFS (서열번호 49) (Kabat);
GGTFSSY (서열번호 50) (Chothia);
GGTFSSYGFS (서열번호 51) (확장)		 GIIPIFGSANYAQKFQG (서열번호 52) (Kabat);
IPIFGS (서열번호 53) (Chothia)		 GGSSSPFAY (서열번호 54)
63B2 SYGFS (서열번호 55) (Kabat);GGTFSSY (서열번호 56) (Chothia)
GGTFSSYGFS (확장) (서열번호 57)		 GIIPIFGTANYAQKFQG (서열번호 58) (Kabat);
IPIFGT (서열번호 59) (Chothia) 		GGSSSPFAY (서열번호 60)
40E3 SYYWN (서열번호 61) (Kabat);GGSISSY (서열번호 62) (Chothia);
GGSISSYYWN (서열번호 63) (확장)		 YIYYSGSTNYNPSLKS (서열번호 64) (Kabat);
YYSGS (서열번호 65) (Chothia)
 DIRTW (서열번호 66)
42C3 NSWMS (서열번호 67) (Kabat);GFTFRNS (서열번호 68) (Chothia);
GFTFRNSWMS (서열번호 69) (확장)		 NIKRDGSEKYYVDSVKG (서열번호 70) (Kabat);
KRDGSE (서열번호 71) (Chothia)		 DQTGSFDY (서열번호 72)
45F11 VYYWS (서열번호 73) (Kabat);DDSISVY (서열번호 74) (Chothia);
DDSISVYYWS (서열번호 75) (확장)		 VYSSGNINYNPSLES (서열번호 76) (Kabat);
YSSGN (서열번호 77) (Chothia)
 GLDAFDI (서열번호 78)
64F9 SYAMS (서열번호 79) (Kabat);GFTFTSY (서열번호 80) (Chothia);
GFTFTSYAMS (서열번호 81) (확장)		 RVYSSGNINYNPSLES (서열번호 82) (Kabat);
YSSGN (서열번호 83) (Chothia)
 GLDAFDI (서열번호 84)
72C2 TYAIS (서열번호 85) (Kabat);GGTFITY (서열번호 86) (Chothia);
GGTFITYAIS (서열번호 87) (확장)		 GIIPFFGTANYAQKFQG (서열번호 88) (Kabat);
IPFFGT (서열번호 89) (Chothia)
 WELFFFDF (서열번호 90)
2F10 YYSMN (서열번호 91) (Kabat);GFTFTYY (서열번호 92) (Chothia);
GFTFTYYSMN (서열번호 93) (확장)		 HISIRSSTIYFADSAKG (서열번호 94) (Kabat);
SIRSST (서열번호 95) (Chothia)
 GSGWYGDYFDY (서열번호 96)
4F11 NARMGVT (서열번호 97) (Kabat);GFSLSNARM (서열번호 98) (Chothia);
GFSLSNARMGVT (서열번호 99) (확장)		 HIFSNDEKSYSTSLKS (서열번호 100) (Kabat);
FSNDE (서열번호 101) (Chothia)
 IRDYYDISSYYDY (서열번호 102)
10H10 NHNIH (서열번호 103) (Kabat);GFTFSNH (서열번호 104) (Chothia);
GFTFSNHNIH (서열번호 105) (확장)		 YISRSSSTIYYADSVKG (서열번호 106) (Kabat);
SRSSST (서열번호 107) (Chothia)
 DHAQWYGMDV (서열번호 108)
17G6 SYWMS (서열번호 109) (Kabat);GFTFSSY (서열번호 110) (Chothia);
GFTFSSYWMS (서열번호 111) (확장)		 SIKQDGSEKYYVDSVKG (서열번호 112) (Kabat);
KQDGSE (서열번호 113) (Chothia)
 EGVNWGWRLYWHFDL (서열번호 114)
65E11 SYSMN (서열번호 115) (Kabat);GFTFSSY (서열번호 116) (Chothia);
GFTFSSYSMN (서열번호 117) (확장)		 HSSISRGNIYFADSVKG (서열번호 118) (Kabat);
SISRGN (서열번호 119) (Chothia)
 GSGWYGDYFDY (서열번호 120)
P02B10 NYAMS (서열번호 121) (Kabat);GFAFSNY (서열번호 122) (Chothia);
GFAFSNYAMS (서열번호 123) (확장)		 AIRGGGGSTYYADSVKG (서열번호 124) (Kabat);
RGGGGS (서열번호 125) (Chothia)
 DFISGTWYPDY (서열번호 126)
P07D03 SYWIG (서열번호 127) (Kabat);GYRFTSY (서열번호 128) (Chothia);
GYRFTSYWIG (서열번호 129) (확장)		 SIYPDDSDTRYSPSFQG (서열번호 130) (Kabat);
YPDDSD (서열번호 131) (Chothia)
 STVDYPGYSYFDY (서열번호 132)
P08A02 NYWIA (서열번호 133) (Kabat);GYTFTNY (서열번호 134) (Chothia);
GYTFTNYWIA (서열번호 135) (확장)		 IIYPDGSDTRYSPSFQG (서열번호 136) (Kabat);
YPDGSD (서열번호 137) (Chothia)
 DITSWYYGEPAFDI
(서열번호 138)
P08E02 SSWIG (서열번호 139) (Kabat);GYSFTSS (서열번호 140) (Chothia);
GYSFTSSWIG (서열번호 141) (확장)		 IIYPGDSDTRYSPSFQG (서열번호 142) (Kabat);
YPGDSD (서열번호 143) (Chothia)
 GLSQAMTGFGFDY (서열번호 144)
P08F08 SYWIG (서열번호 145) (Kabat);GYGFTSY (서열번호 146) (Chothia);
GYGFTSYWIG (서열번호 147) (확장)		 IIHPDDSDTKYSPSFQG (서열번호 148) (Kabat);
HPDDSD (서열번호 149) (Chothia)
 SYLRGLWGGYFDY (서열번호 150)
P08G02 SSWIG (서열번호 151) (Kabat);GYTFPSS (서열번호 152) (Chothia);
GYTFPSSWIG (서열번호 153) (확장)		 IIYPDTSHTRYSPSFQ (서열번호 154) (Kabat);
YPDTSH (서열번호 155) (Chothia)
 ASYFDRGTGYSSWWMDV (서열번호 156)
P12B09 QYSMS (서열번호 157) (Kabat);GFTFSQY (서열번호 158) (Chothia);
GFTFSQYSMS (서열번호 159) (확장)		 AISGGGVSTYYADSVKG (서열번호 160) (Kabat);
SGGGVS (서열번호 161) (Chothia)
 DISDSGGSHWYFDY (서열번호 162)
P12F02 SYAMS (서열번호 163) (Kabat);GFTFSSY (서열번호 164) (Chothia);
GFTFSSYAMS (서열번호 165) (확장)		 TISGTGGTTYYADSVKG (서열번호 166) (Kabat);
SGTGGT (서열번호 167) (Chothia)
 VRAGIDPTASDV (서열번호 168)
P12G07 NFAMS (서열번호 169) (Kabat);GFTFNNF (서열번호 170) (Chothia);
GFTFNNFAMS (서열번호 171) (확장)		 GISGSGDNTYYADSVKG (서열번호 172) (Kabat);
SGSGDN (서열번호 173) (Chothia)
 DRDIGLGWYSYYLDV (서열번호 174)
P13F04 SYAIS (서열번호 175) (Kabat);GGTFSSY (서열번호 176) (Chothia);
GGTFSSYAIS (서열번호 177) (확장)		 EIIPIFGTASYAQKFQG (서열번호 178) (Kabat);
IPIFGT (서열번호 179) (Chothia)
 AGWDDSWFDY (서열번호 180)
P15D02 SYWIG (서열번호 181) (Kabat);GYSFASY (서열번호 182) (Chothia);
GYSFASYWIG (서열번호 183) (확장)		 VIYPGTSETRYSPSFQG (서열번호 184) (Kabat);
YPGTSE (서열번호 185) (Chothia)
 GLSASASGYSFQY (서열번호 186)
P16C05 DYWIG (서열번호 187) (Kabat);GYSFTDY (서열번호 188) (Chothia);
GYSFTDYWIG (서열번호 189) (확장)		 MISPGGSTTIYRPSFQG (서열번호 190) (Kabat);
SPGGST (서열번호 191) (Chothia)
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 GEGAlDAFDI (서열번호 349)
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GFTFSDYGIH (서열번호 358) (확장)		 VIWYDGSiKKYSDSVKG (서열번호 359) (Kabat);
WYDGSi (서열번호 360) (Chothia)
 DEVGtfGAFDF (서열번호 361)
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YYSGS (서열번호 366) (Chothia)
 DFGWYFDL (서열번호 367)
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YYRRI (서열번호 372) (Chothia)
 DFGWYFDL (서열번호 373)
12C4 GYYLH (서열번호 374) (Kabat);GYTFTGY (서열번호 375) (Chothia);
GYTFTGYYLH (서열번호 376) (확장)		 WINpNSGGTNYAQKFQG (서열번호 377) (Kabat);
NpNSGG (서열번호 378) (Chothia)
 DRGVtmivDGMDD (서열번호 379)
12C5 DYGMH (서열번호 380) (Kabat);GFTFSDY (서열번호 381) (Chothia);
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 DEVGfvGAFDI (서열번호 385)
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YYSGI (서열번호 390) (Chothia)
 DFGWYFDL (서열번호 391)
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YYSGI (서열번호 396) (Chothia)
 DFGWYFDL (서열번호 397)
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GFTFSDYGIH (서열번호 400) (확장)		 VIWYDGSiKKYSDSVKG (서열번호 401) (Kabat);
WYDGSi (서열번호 402) (Chothia)
 DEVGtfGAFDF (서열번호 403)
12F5 NAWMS (서열번호 404) (Kabat);GFTFSNA (서열번호 405) (Chothia);
GFTFSNAWMS (서열번호 406) (확장)		 RIKsktGGGTTDYAAPVKG (서열번호 407) (Kabat);
KsktGGGT (서열번호 408) (Chothia)
 LIVGaiSLFDY (서열번호 409)
12H4 YYFWT (서열번호 410) (Kabat);GGSISYY (서열번호 411) (Chothia);
GGSISYYFWT (서열번호 412) (확장)		 QIYYSGNTNSNPSLKS (서열번호 413) (Kabat);
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 AEGSlDAFDI (서열번호 415)
8C8 SYSMN (서열번호 416) (Kabat);GFTFSSY (서열번호 417) (Chothia);
GFTFSSYSMN (서열번호 418) (확장)		 SIStSSNYIHYADSLQG (서열번호 419) (Kabat);
StSSNY (서열번호 420) (Chothia)
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8F8 YYYWS (서열번호 428) (Kabat);GGSISYY (서열번호 429) (Chothia);
GGSISYYYWS (서열번호 430) (확장)		 NINYMGNTIYNPSLKS (서열번호 431) (Kabat);
NYMGN (서열번호 432) (Chothia)
 AEGSlDAFDF (서열번호 433)
9D8 GYYIY (서열번호 434) (Kabat);GYIFTGY (서열번호 435) (Chothia);
GYIFTGYYIY (서열번호 436) (확장)		 WINpSSGGTNYAQKFQG (서열번호 437) (Kabat);
NpSSGG (서열번호 438) (Chothia)
 DRKReyyynFGMDV (서열번호 439)
9E10 SHYIY (서열번호 440) (Kabat);GYTFTSH (서열번호 441) (Chothia);
GYTFTSHYIY (서열번호 442) (확장)		 WINpNSGGTNYAQKFQD (서열번호 443) (Kabat);
NpNSGG (서열번호 444) (Chothia)
 DRKReyyynFGMDV (서열번호 445)
9E5 SHYIY (서열번호 446) (Kabat);GFTFTSH (서열번호 447) (Chothia);
GFTFTSHYIY (서열번호 448) (확장)		 WINpNSGGTKYAQKFQD (서열번호 449) (Kabat);
NpNSGG (서열번호 450) (Chothia)
 DRKReyyynFGMDV (서열번호 451)
9F4 IYAIH (서열번호 452) (Kabat);GFTLSIY (서열번호 453) (Chothia);
GFTLSIYAIH (서열번호 454) (확장)		 SFGgRGSSTYFADSVKG (서열번호 455) (Kabat);
GgRGSS (서열번호 456) (Chothia)
 EKDWgRGFDY (서열번호 457)
9F8 NYSMN (서열번호 458) (Kabat);GFTFSNY (서열번호 459) (Chothia);
GFTFSNYSMN (서열번호 460) (확장)		 SISsSTIYIYYADSVKG (서열번호 461) (Kabat);
SsSTIY (서열번호 462) (Chothia)
 DIGWevftLGFDY (서열번호 463)
경쇄
mAb CDRL1 CDRL2 CDRL3
31H1 RSSQSLVHSDGNTYLS (서열번호 193) KISNRFS (서열번호 194) MQATQFPLT (서열번호 195)
63B2 RSSQSLVHSDGNTYLS (서열번호 196) KISNRFS (서열번호 197) MQATQFPLT (서열번호 198)
40E3 RASQGISNYLA (서열번호 199) AASSLQS (서열번호 200) QQYNSYPLT (서열번호 201)
42C3 RSSQSLVYSDENTYLN (서열번호 202) QVSNRDS (서열번호 203) MQGTYWPPT (서열번호 204)
45F11 RASQSVSSSLA (서열번호 205) GASTRAT (서열번호 206) QQYINWPH (서열번호 207)
64F9 QASQDISNYLN (서열번호 208) GASNLET (서열번호 209) QQYDNFPIT (서열번호 210)
72C2 RASQSVSSNLA (서열번호 211) SASTRAS (서열번호 212) QQYDNWPPLT (서열번호 213)
2F10 RASQSVSSSYLA (서열번호 214) GASSRAT (서열번호 215) QQYGSSPLT (서열번호 216)
4F11 RASQDISNYLA (서열번호 217) AASSLQS (서열번호 218) LQLNSFPFT (서열번호 219)
10H10 RASQGISSWLA (서열번호 220) AASSLQS (서열번호 221) QQAFSFPFT (서열번호 222)
17G6 KSSQSVLYSYNNKNYVA (서열번호 223) WASTRES (서열번호 224) QQYYSTLT (서열번호 225)
65E11 RASQSVSSSYLA (서열번호 226) DASSRAT (서열번호 227) QQYGSSPLT (서열번호 228)
P02B10 SGSSSNIGSNYVY (서열번호 229) RNNQRPS (서열번호 230) AAWDDSLSGVV (서열번호 231)
P07D03 SGSRSNIGSNYVY (서열번호 232) RNNQRPS (서열번호 233) ASWDGSLSAVV (서열번호 234)
P08A02 SGSSSNIGSNYVY (서열번호 235) RNNQRPS (서열번호 236) ATWDDSLGSPV (서열번호 237)
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P08F08 SGSSSNIGSNYVN (서열번호 241) GDYQRPS (서열번호 242) ATRDDSLSGSVV (서열번호 243)
P08G02 RASQSIYDYLH (서열번호 244) DASNLQS (서열번호 245) QQSYTTPLFT (서열번호 246)
P12B09 RASQYIGRYLN (서열번호 247) GATSLAS (서열번호 248) QQSYSTTSPT (서열번호 249)
P12F02 SGSTSNIGRNYVY (서열번호 250) RTNQRPS (서열번호 251) AAWDDSLSGRV (서열번호 252)
P12G07 SGSSSNIGSNYVY (서열번호 253) MNNQRPS (서열번호 254) AAWDDSLSAVV (서열번호 255)
P13F04 SGSNSNIGTNYVS (서열번호 256) RSSRRPS (서열번호 257) AAWDGSLSGHWV (서열번호 258)
P15D02 RASQSIDTYLN (서열번호 259) SASSLHS (서열번호 260) QQSYSTTAWT (서열번호 261)
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10A1 RASQSISTWLA (서열번호 464) KASSLES (서열번호 465) QQYKSYSHT (서열번호 466)
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11C1 RASQSVSSWLA (서열번호 473) KASSLES (서열번호 474) QQYNTYSHT (서열번호 475)
11D1 RASQGIRNDLG (서열번호 476) AASSLQS (서열번호 477) LQDYNYPFT (서열번호 478)
11E1 RASQDIDNYLA (서열번호 479) AASALQS (서열번호 480) QNYNSGPRT (서열번호 481)
12A2 RASQDISNYLT (서열번호 482) AASALQS (서열번호 483) QNYNSAPRT (서열번호 484)
12C4 RSSQSLLHSNGYNYLD (서열번호 485) LGSNRAS (서열번호 486) MQTLQTPFT (서열번호 487)
12C5 RASQGINSHLA (서열번호 488) YASTLPS (서열번호 489) QQLNHYPIT (서열번호 490)
12D3 RASQGISNYLA (서열번호 491) AASTLHS (서열번호 492) QKYNSAPRT (서열번호 493)
12D6 RASQDISNYLA (서열번호 494) AASTLHS (서열번호 495) QKYNSAPRT (서열번호 496)
12D7 RASQDISSFLA (서열번호 497) VASTLQS (서열번호 498) QQLHVYPIT (서열번호 499)
12F5 RSSQSLLDSDDGNtYLD (서열번호 500) TLSYRAS (서열번호 501) MQRIEFPFT (서열번호 502)
12H4 RASQTISTWLA (서열번호 503) KASNLES (서열번호 504) QQYQTFSHT (서열번호 505)
8C8 RASQGISNYLA (서열번호 506) AASTLQS (서열번호 507) QKYNSAPLT (서열번호 508)
8F7 RSSQTLVHSNGYNYLN (서열번호 509) LGSNRAS (서열번호 510) MQAIQTPYT (서열번호 511)
8F8 RASQSISSWLA (서열번호 512) KASNLES (서열번호 513) QQYNSYSCT (서열번호 514)
9D8 QASQDINNYLH (서열번호 515) DASDWET (서열번호 516) QQYDHLPIT (서열번호 517)
9E10 QASQDISNYLH (서열번호 518) DASDLET (서열번호 519) QQYDHLPIT (서열번호 520)
9E5 QASQDISNYLH (서열번호 521) DASDLET (서열번호 522) QQYDHLPIT (서열번호 523)
9F4 QASQDISNYLN (서열번호 524) DASNLET (서열번호 525) QQYDNLPYT (서열번호 526)
9F8 RSSQSLLYSNGYNYLD (서열번호 527) LNSNRAS (서열번호 528) MQALQTPLT (서열번호 529)
일부 구현예에서, 본 발명은 CD70에 결합하고, 31H1, 63B2, 40E3, 42C3, 45F11, 64F9, 72C2, 2F10, 4F11, 10H10, 17G6, 65E11, P02B10, P07D03, P08A02, P08E02, P08F08, P08G02, P12B09, P12F02, P12G07, P13F04, P15D02, P16C05, 10A1, 10E2, 11A1, 11C1, 11D1, 11E1, 12A2, 12C4, 12C5, 12D3, 12D6, 12D7, 12F5, 12H4, 8C8, 8F7, 8F8, 9D8, 9E10, 9E5, 9F4 또는 9F8을 포함하여, 본원에 기술된 바와 같은 항체와 경쟁하는 항체를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 CDR 접촉 영역을 기준으로 CD70 항체에 대한 항체의 CDR 부분을 또한 제공한다. CDR 접촉 영역은 항원에 대한 특이성을 항체에게 부여하는 항체의 영역이다. 일반적으로, CDR 접촉 영역은 항체가 특정 항원에 결합하는 적절한 루프 구조를 유지하기 위해 제한되는 베르니에 구역(Vernier zone) 및 CDR에서의 잔기 위치를 포함한다. (예를 들어, Makabe 등, J. Biol. Chem., 283:1156-1166, 2007 참조.) CDR 접촉 영역을 결정하는 것은 당업계의 기술 범위 내에 있다.
CD70(예컨대, 인간 CD70(예: 서열번호 278))에 대한 본원에 기술된 CD70 항체의 결합 친화도(KD)는 약 0.001 내지 약 5000 nM일 수 있다. 일부 구현예에서, 결합 친화도는 대략 5000 nM, 4500 nM, 4000 nM, 3500 nM, 3000 nM, 2500 nM, 2000 nM, 1789 nM, 1583 nM, 1540 nM, 1500 nM, 1490 nM, 1064 nM, 1000 nM, 933 nM, 894 nM, 750 nM, 705 nM, 678 nM, 532 nM, 500 nM, 494 nM, 400 nM, 349 nM, 340 nM, 353 nM, 300 nM, 250 nM, 244 nM, 231 nM, 225 nM, 207 nM, 200 nM, 186 nM, 172 nM, 136 nM, 113 nM, 104 nM, 101 nM, 100 nM, 90 nM, 83 nM, 79 nM, 74 nM, 54 nM, 50 nM, 45 nM, 42 nM, 40 nM, 35 nM, 32 nM, 30 nM, 25 nM, 24 nM, 22 nM, 20 nM, 19 nM, 18 nM, 17 nM, 16 nM, 15 nM, 12 nM, 10 nM, 9 nM, 8 nM, 7.5 nM, 7 nM, 6.5 nM, 6 nM, 5.5 nM, 5 nM, 4 nM, 3 nM, 2 nM, 1 nM, 0.5 nM, 0.3 nM, 0.1 nM, 0.01 nM, 또는 0.001 nM 중 어느 하나이다. 일부 구현예에서, 결합 친화도는 대략 5000 nM, 4000 nM, 3000 nM, 2000 nM, 1000 nM, 900 nM, 800 nM, 250 nM, 200 nM, 100 nM, 50 nM, 30 nM, 20 nM, 10 nM, 7.5 nM, 7 nM, 6.5 nM, 6 nM, 5 nM, 4.5 nM, 4 nM, 3.5 nM, 3 nM, 2.5 nM, 2 nM, 1.5 nM, 1 nM, 또는 0.5 nM 중 어느 하나 미만이다.
적어도 2개의 상이한 항원에 대해 결합 특이성을 갖는, 이중특이적 항체, 단클론 항체는 본원에 개시된 항체를 사용하여 제조할 수 있다. 이중특이적 항체를 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, Suresh 등의 문헌[Methods in Enzymology 121:210, 1986] 참조). 전통적으로, 이중특이적 항체의 재조합 생산은 상이한 특이성을 갖는 2개의 중쇄가 포함된 2개의 면역글로불린 중쇄-경쇄 쌍의 공발현에 기초하였다(Millstein 및 Cuello의 문헌[Nature 305, 537-539, 1983] 참조). 따라서, 일 양태에서, 전장 인간 항체인 이중특이적 항체가 제공되며, 상기 이중특이적 항체는 표적 항원(예: CD70)에 특이적으로 결합하는 이중특이적 항체의 제1 항체 가변 도메인을 포함하고, 인간 면역 작동자 세포 상에 위치된 작동자 항원에 특이적으로 결합함으로써 인간 면역 작동자 세포의 활성을 동원할 수 있는 이중특이적 항체의 제2 항체 가변 도메인을 포함한다.
인간 면역 작동자 세포는 당업계에 알려진 다양한 면역 작동자 세포 중 어느 하나일 수 있다. 예를 들어, 면역 작동자 세포는 T 세포(예: 세포독성 T 세포), B 세포 및 자연 살해(NK) 세포를 포함하되 이들로 한정되지 않는 인간 림프구 세포 계통의 구성원일 수 있다. 면역 작동자 세포는, 예를 들어, 단핵구, 호중구 과립구 및 수지상 세포를 포함하되 이들로 한정되지 않는 인간 골수 계통의 구성원을 포함할 수도 있으며, 이에 한정되지는 않는다. 이러한 면역 작동자 세포는 표적 세포에 대한 세포독성 효과 또는 세포자멸사 효과를 갖거나 작동자 항원의 결합에 의해 활성화될 때 다른 바람직한 효과를 가질 수 있다.
작동자 항원은 인간 면역 작동자 세포 상에서 발현되는 항원(예: 단백질 또는 폴리펩티드)이다. 이종이량체 단백질(예: 이종이량체 항체 또는 이중특이적 항체)에 의해 결합될 수 있는 작동자 항원의 예는 인간 CD3 (또는 CD3 (분화 클러스터) 복합체), CD16, NKG2D, NKp46, CD2, CD28, CD25, CD64 및 CD89를 포함하나 이들로 한정되지는 않는다.
표적 세포는 인간에게 고유하거나 외래인 세포일 수 있다. 원시 표적 세포에 있어서, 세포는 형질변환되어 악성 세포가 되었거나 병리학적으로 변형된 것이다(예를 들어, 바이러스, 변형체(plasmodium) 또는 박테리아로 감염된 원시 표적 세포). 외래 표적 세포에 있어서, 세포는 박테리아, 변형체 또는 바이러스와 같은 침입형 병원체이다.
표적 항원은 병태(예: 염증성 질환, 증식성 질환(예: 암), 면역학적 장애, 신경학적 질환, 신경퇴행성 질환, 자가면역 질환, 감염성 질환(예: 바이러스성 감염 또는 기생충 감염), 알레르기 반응, 이식편-대-숙주 질환 또는 숙주-대-이식편 질환)에 걸린 표적 세포 상에서 발현된다. 표적 항원은 작동자 항원이 아니다. 일부 구현예에서, 표적 항원은 CD70이다.
일부 구현예에서, 전장 항체인 이중특이적 항체가 제공되며, 상기 이중특이적 항체는 표적 항원에 특이적으로 결합하는 이중특이적 항체의 제1 항체 가변 도메인을 포함하고, 인간 면역 작동자 세포 상에 위치된 작동자 항원에 특이적으로 결합함으로써 인간 면역 작동자 세포의 활성을 동원할 수 있는 이중특이적 항체의 제2 항체 가변 도메인을 포함하되, 제1 항체 가변 도메인은 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329 또는 331에 표시된 VH 서열의 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및/또는 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 288, 290, 292, 294, 296, 298, 300, 302, 304, 306, 308, 310, 312, 314, 316, 318, 320, 322, 324, 326, 328 또는 330에 표시된 VL 서열의 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 전장 항체인 이중특이적 항체가 제공되며, 상기 이중특이적 항체는 표적 항원에 특이적으로 결합하는 이중특이적 항체의 제1 항체 가변 도메인을 포함하고, 인간 면역 작동자 세포 상에 위치된 작동자 항원에 특이적으로 결합함으로써 인간 면역 작동자 세포의 활성을 동원할 수 있는 이중특이적 항체의 제2 항체 가변 도메인을 포함하되, 제1 항체 가변 도메인은 (a) (i) 서열번호 49, 50, 51, 55, 56, 57, 61, 62, 63, 67, 68, 69, 73, 74, 75, 79, 80, 81, 85, 86, 87, 91, 92, 93, 97, 98, 99, 103, 104, 105, 109, 110, 111, 115, 116, 117, 121, 122, 123, 127, 128, 129, 133, 134, 135, 139, 140, 141, 145, 146, 147, 151, 152, 153, 157, 158, 159, 163, 164, 165, 169, 170, 171, 175, 176, 177, 181, 182, 183, 187, 188, 189, 332, 333, 334, 338, 339, 340, 344, 345, 346, 350, 351, 352, 356, 357, 358, 362, 363, 364, 368, 369, 370, 374, 375, 376, 380, 381, 382, 386, 387, 388, 392, 393, 394, 398, 399, 400, 404, 405, 406, 410, 411, 412, 416, 437, 418, 422, 423, 424, 428, 429, 430, 434, 435, 436, 440, 441, 442, 446, 447, 448, 452, 453, 454, 458, 459 또는 460에 표시된 서열을 포함하는 VH 상보성 결정 영역 1(CDR1); (ii) 서열번호 52, 53, 58, 59, 64, 65, 70, 71, 76, 77, 82, 83, 88, 89, 94, 95, 100, 101, 106, 107, 112, 113, 118, 119, 124, 125, 130, 131, 136, 137, 142, 143, 148, 149, 154, 155, 160, 161, 166, 167, 172, 173, 178, 179, 184, 185, 190, 191, 335, 336, 341, 342, 347, 348, 353, 354, 359, 360, 365, 366, 371, 372, 377, 378, 383, 384, 389, 390, 395, 396, 401, 402, 407, 408, 413, 414, 419, 420, 425, 426, 431, 432, 437, 438, 443, 444, 449, 450, 455, 456, 461 또는 462에 표시된 서열을 포함하는 VH CDR2; 및 (iii) 서열번호 54, 60, 66, 72, 78, 84, 90, 96, 102, 108, 114, 120, 126, 132, 138, 144, 150, 156, 162, 168, 174, 180, 186, 192, 337, 343, 349, 355, 361, 367, 373, 379, 385, 391, 397, 403, 409, 415, 421, 427, 433, 439, 445, 451, 457 또는 463에 표시된 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및/또는 (i) 서열번호 193, 196, 199, 202, 205, 208, 211, 214, 217, 220, 223, 226, 229, 232, 235, 238, 241, 244, 247, 250, 253, 256, 259, 262, 464, 467, 470, 473, 476, 479, 482, 485, 488, 491, 494, 497, 500, 503, 506, 509, 512, 515, 518, 521, 524 또는 527에 표시된 서열을 포함하는 VL CDR1; (ii) 서열번호 194, 197, 200, 203, 206, 209, 212, 215, 218, 221, 224, 227, 230, 233, 236, 239, 242, 245, 248, 251, 254, 257, 260, 263, 465, 468, 471, 474, 477, 480, 483, 486, 489, 492, 495, 498, 501, 504, 507, 510, 513, 516, 519, 522, 525 또는 528에 표시된 서열을 포함하는 VL CDR2; 및 (iii) 서열번호 195, 198, 201, 204, 207, 210, 213, 216, 219, 222, 225, 228, 231, 234, 237, 240, 243, 246, 249, 252, 255, 258, 261, 264, 466, 469, 472, 475, 478, 481, 484, 487, 490, 493, 496, 499, 502, 505, 508, 511, 514, 517, 520, 523, 526 또는 529에 표시된 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 제2 항체 가변 도메인은 서열번호 266에 표시된 VH 서열의 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 영역; 및/또는 서열번호 265에 표시된 VL 서열의 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 제2 항체 가변 도메인은 (a) (i) 서열번호 267, 268 또는 269에 표시된 서열을 포함하는 VH 상보성 결정 영역 1(CDR1); (ii) 서열번호 270 또는 271에 표시된 서열을 포함하는 VH CDR2; 및/또는 (iii) 서열번호 272에 표시된 서열을 포함하는 VH CDR3를 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및/또는 (b) (i) 서열번호 273에 표시된 서열을 포함하는 VL CDR1; (ii) 서열번호 274에 표시된 서열을 포함하는 VL CDR2; 및 (iii) 서열번호 275에 표시된 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
표 3은 CD3에 특이적인, 제2 항체 가변 도메인의 특이적 아미노산 서열 및 핵산 서열을 보여준다. 표 3에서, 밑줄친 서열은 Kabat에 따른 CDR 서열이며 굵은 글씨체는 Chothia에 따른 CDR 서열이다.
Figure pct00001
표 4는 CD3에 특이적인 제2 항체 가변 도메인의 CDR 서열의 예를 나타낸다.
Figure pct00002
일부 구현예에서, 본원에 제공된 이중특이적 항체는, 모든 목적을 위해 본원에 참조로서 통합된 미국 특허 공개 제20160297885호에 제공된 것과 같은 항-CD3 서열을 갖는 CD3-특이적 가변 도메인을 함유한다.
이중특이적 항체를 만드는 하나의 접근법에 따르면, 원하는 결합 특이성을 갖는 항체 가변 도메인(항체-항원 결합 부위)은 면역글로불린 불변 영역 서열에 융합된다. 융합은 바람직하게는 힌지, CH2 및 CH3 영역의 적어도 일부를 포함하는 면역 글로불린 중쇄 불변 영역과 이루어진다. 용합체 중 적어도 하나에 존재하는, 경쇄 결합에 필요한 부위를 함유하는 제1 중쇄 불변 영역(CH1)을 갖는 것이 바람직하다. 면역글로불린 중쇄 융합체를 암호화하는 DNA 및, 필요 시, 면역글로불린 경쇄는 발현 벡터에 삽입되고, 적절한 숙주 유기체 내로 공동 형질감염된다. 이는, 작제에 사용된 동등한 비율의 3개의 폴리펩티드 사슬이 최적의 수율을 제공하는 구현예에서, 3개의 폴리펩티드 단편의 상호 비율을 조정하는 데 큰 유연성을 제공한다. 그러나, 동등한 비율의 적어도 2개의 폴리펩티드 사슬의 발현이 높은 수율을 초래하거나 비율이 특정한 유의성을 갖지 않는 경우, 2개 또는 3개 모두의 폴리펩티드 사슬에 대한 코딩 서열을 하나의 발현 벡터에 삽입하는 것이 가능하다.
또 다른 접근법에서, 이중특이적 항체는 하나의 아암에 있는 제1 결합 특이성을 갖는 하이브리드 면역글로불린 중쇄, 및 다른 하나의 아암에 있는 하이브리드 면역글로불린 중쇄-경쇄 쌍(제2 결합 특이성을 제공함)으로 이루어진다. 면역글로불린 경쇄가 이중특이적 분자의 절반밖에 되지 않는 이러한 비대칭 구조는 원하지 않는 면역글로불린 사슬 조합으로부터 원하는 이중 특이적 분자를 분리하는 것을 용이하게 한다. 이러한 접근법은 PCT 공개 번호 WO 94/04690에 기술되어 있다.
또 다른 접근법에서, 이중특이적 항체는 하나의 아암에 있는 제1 힌지 영역에서의 아미노산 변형으로 이루어지고, 제1 힌지 영역에서의 치환된/대치된 아미노산은 또 다른 아암에 있는 제2 힌지 영역 내 상응하는 아미노산에 대해 반대 전하를 갖는다. 이러한 접근법은 국제 특허 출원 제PCT/US2011/036419호(WO 2011/143545)에 기술되어 있다.
또 다른 접근법에서, 원하는 이종다량체 또는 이종이량체 단백질(예: 이중특이적 항체)을 형성하는 것은 제1 및 제2 면역글로불린-유사 Fc 영역(예: 힌지 영역 및/또는 CH3 영역) 간의 계면을 변경하거나 조작함으로써 향상된다. 이러한 접근법에서, 이중특이적 항체는 CH3 영역으로 구성될 수 있으며, 여기서 CH3 영역은 서로 상호작용하여 CH3 계면을 형성하는 제1 CH3 폴리펩티드 및 제2 CH3 폴리펩티드를 포함하고, CH3 계면 내에 있는 하나 이상의 아미노산은 동종이량체(homodimer)의 형성을 불안정화 시키고 동종이량체 형성에 정전기적으로 바람직하지 않다. 이러한 접근법은 국제 특허 출원 제PCT/US2011/036419호(WO 2011/143545)에 기술되어 있다.
또 다른 접근법에서, 이중특이적 항체는 하나의 아암에서 에피토프(예: CD70)에 대해 유도되는 항체로 조작된 글루타민 함유 펩티드 태그 및 트랜스글루타미나아제의 존재 하에 또 다른 아암에서 제2 에피토프에 대해 유도되는 제2 항체로 조작된 또 다른 펩티드 태그(예: 리신 함유 펩티드 태그 또는 반응성 내인성 리신)를 사용해 생성될 수 있다. 이러한 접근법은 국제 특허 출원 제PCT/IB2011/054899호(WO 2012/059882)에 기술되어 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 이종이량체 단백질(예: 이중특이적 항체)는 전장 인간 항체를 포함하되, 이중특이적 항체의 제1 항체 가변 도메인은 표적 항원(예: CD70)에 특이적으로 결합하고, 이중특이적 항체의 제2 항체 가변 도메인은 인간 면역 작동자 세포 상에 위치한 작동자 항원(예: CD3)에 특이적으로 결합함으로써 인간 면역 작동자 세포의 활성을 동원할 수 있으며, 이종이량체 단백질의 제1 및 제2 항체 가변 도메인은 인간 IgG2(서열번호 279)의 힌지 영역 내 위치 223, 225 및 228에서 아미노산 변형(예: (C223E 또는 C223R), (E225E 또는 E225R) 및 (P228E or P228R))을 포함하고, CH3 영역 내 위치 409 또는 368에서 아미노산 변형(예: K409R 또는 L368E(EU 넘버링 체계))을 포함한다.
일부 구현예에서, 이종이량체 단백질의 제1 및 제2 항체 가변 도메인은 인간 IgG1(서열번호 280)의 힌지 영역 내 위치 221 및 228에서 아미노산 변형(예를 들어, (D221R 또는 D221E) 및 (P228R 또는 P228E))을 포함하고, CH3 영역 내 위치 409 또는 368에서 아미노산 변형(예를 들어, K409R 또는 L368E(EU 넘버링 체계))을 포함한다.
일부 구현예에서, 이종이량체 단백질의 제1 및 제2 항체 가변 도메인은 인간 IgG4(서열번호 281)의 힌지 영역 내 위치 228에서 아미노산 변형(예를 들어, (P228E 또는 P228R))을 포함하고, CH3 영역 내 위치 409 또는 368에서 아미노산 변형(예를 들어, K409R 또는 L368E(EU 넘버링 체계))을 포함한다.
본 발명에 유용한 항체는 단클론 항체, 다클론 항체, 항체 단편(예: Fab, Fab', F(ab')2, Fv, Fc 등), 키메라 항체, 이중특이적 항체, 이형접합 항체, 단쇄(ScFv), 이들의 돌연변이체, 항체 부분을 포함하는 융합 단백질(예: 도메인 항체), 인간화 항체, 및 요구되는 특이성의 항원 인식 부위를 포함하는 면역글로불린 분자의 임의의 다른 변형된 구성을 포함할 수 있으며, 이에는 항체의 글리코실화 변이체, 항체의 아미노산 서열 변이체, 및 공유 변형 항체가 포함된다. 항체는 쥣과, 랫트, 인간, 또는 임의의 다른 기원(키메라 항체 또는 인간화 항체 포함)일 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 것과 같은 CD70 단일특이적 항체 또는 CD70 이중특이적 항체(예: CD70-CD3)는 단클론 항체이다. 예를 들어, CD70 단일특이적 항체는 인간 단클론 항체이다. 또 다른 예에서, CD70-CD3 이중특이적 항체의 CD70 아암은 인간 단클론 항체이고, CD70-CD3 이중특이적 항체의 CD3 아암은 인간화 단클론 항체이다.
일부 구현예에서, 항체는 예를 들어 면역 반응을 유발하는 능력이 증가된 불변 영역과 같은 변형된 불변 영역을 제한없이 포함한다. 예를 들어, 불변 영역은 Fc 감마 수용체, 예컨대, FcγRI, FcγRIIA 또는 FcγIII에 대한 증가된 친화도를 갖도록 변형될 수 있다.　
일부 구현예에서, 항체는 면역학적으로 불활성인, 즉 면역 반응을 유발하는 능력이 감소된 불변 영역과 같은 변형된 불변 영역을 제한없이 포함한다. 일부 구현예에서, 불변 영역은 Eur. J. Immunol., 29:2613-2624, 1999; PCT 출원 제PCT/GB99/01441호; 및/또는 UK 특허 출원 제98099518호에 기술된 바와 같이 변형된다. Fc는 인간 IgG1, 인간 IgG2, 인간 IgG3, 또는 인간 IgG4일 수 있다. Fc는 A330P331에서 S330S331로의 돌연변이(IgG2Δa)를 함유하는 인간 IgG2일 수 있으며, 여기서 아미노산 잔기는 야생형 IgG2 서열을 참조하여 넘버링된다. 문헌[Eur. J. Immunol., 29:2613-2624, 1999] 참조. 일부 구현예에서, 항체는 다음의 돌연변이를 포함하는 IgG4의 불변 영역을 포함한다(Armour 등의 문헌[ Molecular Immunology 40 585-593, 2003] 참조): E233F234L235에서 P233V234A235로의 돌연변이(IgG4Δc), 여기서 아미노산 잔기는 야생형 IgG4를 참조하여 넘버링됨. 또 다른 구현예에서, Fc는 G236이 결실된 P233V234A235에서 E233F234L235로의 돌연변이(Igg4Δb)를 포함하는 IgG4이다. 또 다른 구현예에서, Fc는 S228에서 P228로의 힌지 안정화 돌연변이를 포함하는 임의의 인간 IgG4 Fc(IgG4, IgG4Δb 또는 IgG4Δc)이다(Aalberse 등의 문헌[Immunology 105, 9-19, 2002] 참조). 또 다른 구현예에서, Fc는 비당화된(aglycosylated) Fc일 수 있다.
일부 구현예에서, 불변 영역은 올리고당 부착 잔기(예: Asn297) 및/또는 불변 영역에서 당질화 인식 서열(glycosylation recognition sequence)의 일부인 인접 잔기를 돌연변이시킴으로써 비당화된다. 일부 구현예에서, 불변 영역은 효소에 의한 N-연결 당질화를 위해 비당화된다. 불변 영역은 효소에 의한 N-연결 당질화를 위해 비당화되거나 당질화 결핍 숙주 세포에서의 발현에 의해 비당화될 수 있다.
일부 구현예에서, 불변 영역은 Fc 감마 수용체 결합을 제거하거나 감소시키는 변형된 불변 영역을 갖는다. 예를 들어, Fc는 돌연변이 D265를 함유하는 인간 IgG2일 수 있으며, 여기서 아미노산 잔기는 야생형 IgG2 서열(서열번호 279)을 참조하여 넘버링된다. 따라서, 일부 구현예에서, 불변 영역은 다음의 서열번호 282에 표시된 서열을 갖는 변형된 불변 영역을 갖는다: ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCRVRCPRCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK. 그리고, 서열번호 282에 표시된 서열을 암호화하는 핵산은 서열번호 283에 표시되어 있다.
일부 구현예에서, 불변 영역은 다음의 서열번호 284에 표시된 서열을 갖는 변형된 불변영역을 갖는다:
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCEVECPECPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCEVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK. 그리고, 서열번호 284에 표시된 서열을 암호화하는 핵산은 서열번호 285에 표시되어 있다.
인간 카파 불변 영역의 아미노산은 다음의 서열번호 286에 표시되어 있다: GTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC. 그리고, 서열번호 286에 표시된 서열을 암호화하는 핵산은 서열번호 287에 표시되어 있다.
CD70에 대한 항체의 결합 친화도를 결정하는 한 가지 방법은 단량체 CD70 단백질에 대한 2가 항체의 결합 친화도 측정에 의한 것이다. CD70 항체의 친화도는 HBS-EP 영동 완충액(0.01 M HEPES, pH 7.4, 0.15 NaCl, 3 mM EDTA, 0.005% v/v 계면활성제 P20)을 사용하여 미리 고정된 항-마우스 Fc 또는 항-인간 Fc가 장착된 표면 플라스몬 공명(Biacore™3000™ 표면 플라스몬 공명 (SPR) 시스템, Biacore™, INC, Piscataway NJ)에 의해 결정될 수 있다. 단량체 8-히스티딘 태그된 인간 CD70 세포 외 도메인(서열번호 530)을 0.5 μg/mL 미만의 농도까지 HBS-EP 완충액 내로 희석하고, 가변 접촉 시간을 사용해 개별 칩 채널에 걸쳐 주입하여, 상세한 동역학 연구를 위해 50~200 반응 단위(RU) 또는 스크리닝 검정을 위한 800~1,000 반응 단위(RU)의 2가지 범위의 항원 밀도를 달성할 수 있다. 재생 연구를 통해, 25% v/v 에탄올 중 25 mM NaOH는 200회가 넘은 주입을 진행하는 동안 칩 상에서 CD70 항체의 활성을 유지하면서 결합된 CD70 단백질을 효과적으로 제거하는 것으로 나타났다. 전형적으로, 정제된 8-히스티딘 태그된 CD70 샘플(서열번호 530)의 연속 희석물(0.1~10x 추정 KD의 농도 범위)을 100 μL/분의 속도로 1분 동안 주입하고, 최대 2시간 동안 해리시킨다. CD70 단백질의 농도는 8-히스티딘 태그된 CD70 단백질(서열번호 530)의 서열 특이적 소광 계수에 기초하여 280 nm에서의 흡광도에 의해 결정된다. 동역학 결합 속도(kon 또는 ka)와 해리 속도(koff 또는 kd)는 BIAevaluation 프로그램을 사용해 1:1 랭뮤어 결합 모델(Langmuir binding model)(Karlsson, R. Roos, H. Fagerstam, L. Petersson, B.의 문헌[(1994). Methods Enzymology 6. 99-110] 참조)에 피팅함으로써 동시에 얻어진다. 평형 해리 상수(KD) 값은 koff/kon으로서 계산된다. 이러한 프로토콜은 인간 CD70, 다른 포유동물의 CD70(예컨대, 마우스 CD70, 랫트 CD70 또는 영장류 CD70)을 비롯하여 상이한 형태의 CD70(예: 당질화 CD70)을 포함하는 임의의 단량체 CD70에 대한 항체의 결합 친화도를 결정하는 데 사용하기에 적합하다. 항체의 결합 친화도는 일반적으로 25℃에서 측정되지만, 37℃에서 측정될 수도 있다.
본원에 기술된 것과 같은 항체는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 하이브리도마 세포주 생산의 경우, 숙주 동물의 면역화 경로 및 일정은 일반적으로 항체의 자극과 생산에 대해 확립된 통상의 기술과 일치하는데, 이에 대해서는 본원에서 후술한다. 인간 및 마우스 항체의 생산을 위한 일반적인 기술은 당업계에 공지되어 있고/있거나 본원에 기술되어 있다.
인간을 포함하는 포유동물 대상체 또는 이들 유래의 항체 생산 세포는 인간을 포함하는 포유동물 세포주 및 하이브리도마 세포주의 생산을 위한 기초의 역할을 하도록 조작될 수 있는 것으로 여겨진다. 통상적으로, 숙주 동물에게 본원에 기술된 바와 같은 일정량의 면역원(immunogen)을 복강 내, 근육 내, 경구, 피하, 발바닥 내 및/또는 피 내 접종한다.
하이브리도마는 Kohler, B. 및 Milstein, C.의 일반 체세포 혼성화 기술을 사용하여 림프구 및 불멸화 골수종 세포로부터 제조할 수 있다(문헌[Nature 256:495-497, 1975] 또는 Buck, D. W. 등에 의한 수정 문헌[In Vitro, 18:377-381, 1982] 참조). X63-Ag8.653 및 Salk Institute, Cell Distribution Center(San Diego, Calif., USA)의 것들을 포함하되 이들로 한정되지는 않는, 이용 가능한 골수종 세포주가 혼성화에 사용될 수 있다. 일반적으로, 상기 기술은 폴리에틸렌 글리콜과 같은 융합제(fusogen)를 사용하거나, 당업자에게 잘 알려진 전기적 수단에 의해 골수종 세포와 림프 세포를 융합시키는 것을 포함한다. 융합 후, 세포를 융합 매질로부터 분리하고, 하이포크산틴-아미노프테린-티미딘(HAT) 배지와 같은 선택적 성장 배지 내에서 성장시켜, 혼성화되지 않은 모체 세포를 제거한다. 혈청이 보충되거나 보충되지 않은, 본원에 기술된 임의의 배지가 단클론 항체를 분비하는 하이브리도마의 배양에 사용될 수 있다. 세포 융합 기술에 대한 또 다른 대안으로서, EBV 불멸화 B 세포가 본 발명의 단클론 항체를 생산하는 데 사용될 수 있다. 원하는 경우, 하이브리도마를 증식 및 서브클로닝하고, 종래의 면역검정 절차(예: 방사성 면역검정, 효소 면역검정, 또는 형광 면역검정)에 의해 상청액을 항-면역원 활성에 대해 분석한다.
항체 공급원으로서 사용될 수 있는 하이브리도마는 모든 유도체, CD70에 특이적인 단클론 항체를 생산하는 부모 하이브리도마의 자손 세포, 또는 이들의 일부분을 포함한다.
이러한 항체를 생산하는 하이브리도마는 알려진 절차를 사용해 시험관 내에서 또는 생체 내에서 성장시킬 수 있다. 원하는 경우, 황산 암모늄 침전, 겔 전기영동, 투석, 크로마토그래피, 및 한외 여과와 같은 종래의 면역글로불린 정제 절차에 의해 배양 배지 또는 체액으로부터 단클론 항체를 단리할 수 있다. 바람직하지 않은 활성은(존재 시), 예를 들어 고상에 부착된 면역원으로 이루어진 흡착제(adsorbent) 위로 제제를 흘려, 원하는 항체를 면역원으로부터 용리시키거나 방출시킴으로써 제거할 수 있다. 이기능제(bifunctional agent) 또는 유도체화제(derivatizing agent), 예를 들어, 말레이미도벤조일 설포숙신이미드 에스테르(시스테인 잔기를 통한 접합), N-하이드록시숙신이미드(리신 잔기를 통한 접합), 글루타르알데히드, 숙신산무수물, SOCl2, 또는 R1N=C=NR(여기서, R과 R1 은 상이한 알킬기임)를 사용해, 면역화 될 종에서 면역원성인 단백질, 예를 들어, 열쇠구멍 삿갓조개 헤모시아닌(keyhole limpet hemocyanin), 혈청 알부민(serum albumin), 소 티로글로불린(bovine thyroglobulin), 또는 대두 트립신 억제인자(soybean trypsin inhibitor)에 접합된 표적 아미노산 서열을 함유하는 인간 CD70, 인간 CD70 단백질, 또는 단편을 발현하는 세포로 숙주 동물을 면역화하면 항체(예: 단클론 항체)의 모집단을 수득할 수 있다.
원하는 경우, 관심 항체(단클론 또는 다클론)를 시퀀싱할 수 있고, 그런 다음 발현과 전파를 위해 폴리뉴클레오티드 서열을 벡터 내로 클로닝할 수 있다. 관심 항체를 암호화하는 서열을 숙주 세포의 벡터에 유지시킬 수 있고, 그런 다음, 숙주 세포를 증식시켜 향후 사용을 위해 동결할 수 있다. 세포 배양물에서 재조합 단클론 항체를 생산하는 것은 당업계에 공지된 수단에 의해 B 세포에서 유래된 항체 유전자를 클로닝함으로써 수행될 수 있다. 예를 들어, Tiller 등의 문헌[J. Immunol. Methods 329, 112, 2008], 및 미국 특허 제7,314,622호를 참조한다.
대안적으로, 폴리뉴클레오티드 서열은 항체를 "인간화"하거나 항체의 친화도 또는 다른 특성을 개선하기 위한 유전자 조작에 사용될 수 있다. 예를 들어, 항체가 임상 시험 및 인간의 치료에 사용되는 경우, 면역 반응을 피하기 위해 불변 영역을 인간 불변 영역과 거의 유사해지도록 조작할 수 있다. CD70에 대한 더 큰 친화도와 CD70을 억제하는 더 큰 효능을 얻기 위해 항체 서열을 유전적으로 조작하는 것이 바람직할 수 있다.
단클론 항체를 인간화하는 4가지 일반적인 단계가 있다. 이들은 (1) 출발 항체 경쇄 및 중쇄 가변 도메인의 뉴클레오티드 및 예측 아미노산 서열을 결정하는 단계; (2) 인간화 항체를 설계하는 단계, 즉 인간화 프로세스 동안 어떤 항체 프레임워크 영역을 사용할 것인지 결정하는 단계; (3) 실제 인간화 방법론/기술의 단계; 및 (4) 인간화 항체의 형질감염 및 발현 단계이다. 예를 들어, 미국 특허 제4,816,567호; 제5,807,715호; 제5,866,692호; 제6,331,415호; 제5,530,101호; 제5,693,761호; 제5,693,762호; 제5,585,089호; 및 제6,180,370호를 참조한다.
비인간 면역글로불린에서 유래된 항원 결합 부위를 포함하는 다수의 "인간화" 항체 분자가 기술되어 있으며, 이에는 설치류 또는 변형된 설치류 가변(V) 영역과 인간 불변 영역에 융합된 이의 관련 CDR을 갖는 키메라 항체가 포함된다. 예를 들어 Winter 등의 Nature 349:293-299, 1991; Lobuglio 등의 Proc. Nat. Acad. Sci. USA 86:4220-4224, 1989; Shaw 등의 J Immunol. 138:4534-4538, 1987; 및 Brown 등의 Cancer Res. 47:3577-3583, 1987을 참조한다. 다른 참조 문헌에는 적절한 인간 항체 불변 영역과 융합되기 전에 인간 지지 프레임워크 영역(FR)에 이식된 설치류 CDR이 기술되어 있다. 예를 들어 Riechmann 등의 Nature 332:323-327, 1988; Verhoeyen 등의 Science 239:1534-1536, 1988; 및 Jones 등의 Nature 321:522-525, 1986을 참조한다. 또 다른 참조 문헌에는 재조합적으로 조작된 설치류 프레임워크 영역에 의해 지지되는 설치류 CDR이 기술되어 있다. 예를 들어, 유럽 특허 공개 제0519596호를 참조한다. 이들 "인간화" 분자는 인간 수용자에서 이들 모이어티의 치료 적용의 지속 시간 및 효과를 유효성을 제한하는 설치류 항-인간 항체 분자에 대한 원하지 않는 면역 반응을 최소화하도록 설계된다. 예를 들어, 항체 불변 영역은 면역학적으로 불활성이 되도록(예를 들어, 보체 용해를 촉발하지 않도록) 조작될 수 있다. 예를 들어, PCT 공개 제PCT/GB99/01441호; 영국 특허 출원 제9809951.8호를 참조한다. 또한, 활용할 수 있는 항체를 인간화하는 다른 방법은 Daughter 등에 의한, Nucl. Acids Res. 19:2471-2476, 1991, 및 미국 특허 제6,180,377호; 제6,054,297호; 제5,997,867호; 제5,866,692호; 제6,210,671호; 및 제6,350,861호; 및 PCT 공개 제WO 01/27160호에 개시되어 있다.
전술한 인간화 항체와 관련된 일반적인 원리는, 예를 들어 개, 고양이, 영장류, 말 및 소에 사용하기 위한 항체 맞춤화(customizing antibody)에도 적용 가능하다. 또한, 본원에 기술된 항체 인간화의 하나 이상의 양태, 예를 들어, CDR 이식, 프레임워크 돌연변이 및 CDR 돌연변이가 조합될 수 있다.
하나의 변형예에서, 완전한 인간 항체는 특이적 인간 면역글로불린 단백질을 발현하도록 조작된 상업적으로 이용 가능한 마우스를 사용함으로써 수득될 수 있다. 더 바람직하거나(예를 들어, 완전한 인간 항체) 더 강력한 면역 반응을 생성하도록 설계된 유전자 이식 동물도 인간화 항체 또는 인간 항체를 생성하는 데 사용될 수 있다. 이러한 기술의 예는 Abgenix, Inc.(Fremont, CA)의 Xenomouse™ 및 Medarex, Inc.(Princeton, NJ)의 HuMAb-Mouse® 및 TC Mouse™이다.
대안예에서, 항체는 재조합적으로 제조될 수 있고 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 발현될 수 있다. 또 다른 대안예에서, 항체는 파지 디스플레이 기술에 의해 재조합적으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,565,332호; 제5,580,717호; 제5,733,743호; 및 제6,265,150호; 및 Winter 등의 문헌[Annu. Rev. Immunol. 12:433-455, 1994]을 참조한다. 대안적으로, 파지 디스플레이 기술(McCafferty 등, Nature 348:552-553, 1990 참조)이 면역화되지 않은 공여자의 면역글로불린 가변(V) 도메인 유전자 레퍼토리로부터 시험관 내에서 인간 항체 및 항체 단편을 생산하는데 사용될 수 있다. 이러한 기술에 따르면, 항체 V 도메인 유전자는 M13 또는 fd와 같은 사상 박테리오파지의 주 또는 부 외피 단백질 유전자로 프레임 내 클로닝되고, 파지 입자의 표면 상에 기능적 항체 단편으로서 디스플레이된다. 사상 입자가 파지 게놈의 단일-가닥 DNA 카피를 함유하기 때문에, 항체의 기능적 특성에 기초한 선택은 이러한 특성을 나타내는 항체를 암호화하는 유전자의 선택으로 이어진다. 따라서, 파지는 B 세포의 특성의 일부를 모방한다. 파지 디스플레이는 다양한 포맷으로 수행될 수 있는데, 이를 검토하기 위해서는, 예를 들어, Johnson, Kevin S. 및 Chiswell, David J.의 문헌[Current Opinion in Structural Biology 3:564-571, 1993]을 참조한다. V-유전자 세그먼트의 몇 가지 공급원을 파지 디스플레이에 사용할 수 있다. Clackson 등은 면역화된 마우스의 비장에서 유래된 V 유전자의 작은 무작위 조합 라이브러리로부터 항-옥사졸론 항체의 다양한 어레이를 단리하였다(Nature 352:624-628, 1991 참조). Mark 등의 문헌[J. Mol. Biol. 222:581-597, 1991], 또는 Griffith 등의 문헌[EMBO J. 12:725-734, 1993]에 기술된 기술에 따라, 면역화되지 않은 인간 공여자에서 유래된 V 유전자의 레퍼토리를 작제할 수 있고, 항원(자가 항원 포함)의 다양한 어레이에 대한 항체를 단리할 수 있다. 자연 면역 반응에서, 항체 유전자는 높은 비율로 돌연변이를 축적한다(체세포 초돌연변이). 도입된 변화 중 일부는 더 높은 친화도를 부여하게 되고, 고 친화도의 표면 면역글로불린을 디스플레이하는 B 세포는 후속 항원 접종 중에 우선적으로 복제되고 분화된다. 이러한 천연 공정은 "사슬 셔플링(chain shuffling)"으로 알려진 기술을 사용함으로써 모방될 수 있다. (Marks 등, Bio/Technol. 10:779-783, 1992 참조). 이러한 방법에서, 파지 디스플레이에 의해 수득된 "일차" 인간 항체의 친화도는 중쇄 및 경쇄 V 영역을 면역화되지 않은 공여자로부터 수득한 V 도메인 유전자의 자연 발생 변이체(레퍼토리)로 순차적으로 대체함으로써 개선될 수 있다. 이러한 기술은 pM 내지 nM 범위의 친화도를 갖는 항체 및 항체 단편을 생산할 수 있게 한다. 거대 파지 항체 레파토리(또한 "모든 라이브러리의 어머니("mother-of-all libraries)"로도 알려짐)를 제조하기 위한 전략은, Waterhouse 등에 의해 기술되었다(Nucl. Acids Res. 21:2265-2266, 1993 참조). 유전자 셔플링은 설치류 항체로부터 인간 항체를 유도하는 데 사용될 수도 있으며, 이때 인간 항체는 출발 설치류 항체와 유사한 친화도 및 특이성을 갖는다. "에피토프 임프린팅(epitope imprinting)"으로도 지칭되는 이러한 방법에 따르면, 파지 디스플레이 기술에 의해 수득된 설치류 항체의 중쇄 또는 경쇄 V 도메인 유전자는 인간 V 도메인 유전자의 레파토리와 대체되어 설치류-인간 키메라를 생성한다. 항원에 대한 선택은 결과적으로 기능적 항원 결합 부위를 복원할 수 있는 인간 가변 영역을 단리시키며, 상대의 선택은 에피토프가 좌우(임프린트)한다. 남아있는 설치류 V 도메인을 교체하기 위해 공정을 반복할 때, 인간 항체가 수득된다(PCT 공개 제WO 93/06213호 참조). CDR 접목에 의한 설치류 항체의 전통적인 인간화와 달리, 이러한 기술은 설치류 복제 기점의 프레임워크 잔기나 CDR 잔기가 없는 완전한 인간 항체를 제공한다.
항체는 우선, 숙주 동물로부터 항체 및 항체 생산 세포를 분리하고, 유전자 서열을 얻고, 유전자 서열을 사용해 숙주 세포(예: CHO 세포)에서 재조합적으로 항체를 발현함으로써 제조될 수 있다. 사용할 수 있는 다른 방법은 식물(예: 담배) 또는 유전자 이식 우유(transgenic milk)에서 항체를 발현하는 것이다. 식물 또는 우유에서 재조합적으로 항체를 발현하는 방법은 개시되어 있다. 예를 들어 Peeters 등, Vaccine 19:2756, 2001; Lonberg, N. 및 D. Huszar Int. Rev. Immunol 13:65, 1995; 및 Pollock, 등, J Immunol Methods 231:147, 1999를 참조한다. 인간화 항체, 단쇄 항체 등과 같은 항체의 유도체를 만드는 방법은 당업계에 공지되어 있다.
면역학적 검정(immunoassay)과 형광 활성화 세포 분류(FACS)와 같은 유세포 계측 분류 기술을 CD70에 특이적인 항체 또는 관심 종양 항원에 특이적인 항체를 단리하는 데 사용될 수도 있다.
본원에 기술된 것과 같은 항체는 많은 상이한 담체에 결합될 수 있다. 담체는 활성 및/또는 불활성일 수 있다. 잘 알려진 담체의 예로는 폴리프로필렌, 폴리스티렌, 폴리에틸렌, 덱스트란, 나일론, 아밀라아제, 유리, 천연 및 변형 셀룰로오스, 폴리아크릴아미드, 아가로스 및 마그네타이트(magnetite)가 있다. 담체의 성질은 본 발명의 목적상 가용성 또는 불용성일 수 있다. 당업자는 통상적인 실험을 사용해 항체와 결합하기에 적절한 다른 항체를 알게 되거나, 이와 같은 것들을 확인할 수 있을 것이다. 일부 구현예에서, 담체는 심근(myocardium)을 표적화하는 모이어티를 포함한다.
단클론 항체를 암호화하는 DNA는 통상적인 절차를 사용해 (예를 들어, 단클론 항체의 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드 프로브를 사용함으로써) 쉽게 단리하고 시퀀싱할 수 있다. 하이브리도마 세포는 이러한 DNA의 바람직한 공급원으로서 기능한다. 일단 단리되면, DNA를 발현 벡터(예컨대, PCT 공개 제WO 87/04462호에 개시된 발현 벡터)에 삽입한 다음, 달리 면역글로불린 단백질을 생성하지 않는 E. coli 세포, 시미언 COS 세포, 중국 햄스터 난소(CHO) 세포 또는 골수종 세포와 같은 숙주 세포 내로 벡터를 형질감염시켜, 재조합 숙주 세포에서 합성 단클론 항체를 수득할 수 있다. 예를 들어, PCT 공개 제WO 87/04462호를 참조한다. 또한, DNA는, 예를 들어, 인간 중쇄 및 경쇄 불변 영역에 대한 코딩 서열을 상동성 쥣과 서열과 치환하거나(Morrison 등, Proc. Nat. Acad. Sci. 81:6851, 1984 참조), 비-면역글로불린 폴리펩티드에 대한 코딩 서열의 전부 또는 일부를 면역글로불린 코딩 서열에 공유 결합시킴으로써 변형될 수 있다. 그러한 방식으로, 본원의 단클론 항체의 결합 특이성을 갖는 "키메라" 또는 "하이브리드" 항체를 제조한다.
본원에 기술된 바와 같은 CD70 항체는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 식별하거나 그 특성을 분석할 수 있고, 이에 의해 CD70 발현 수준의 감소를 검출하고/하거나 측정할 수 있다. 일부 구현예에서, CD70 항체는 후보 제제를 CD70과 함께 인큐베이션하고, CD70의 결합 및/또는 이에 수반되는 발현 수준의 감소를 모니터링함으로써 식별된다. 결합 검정은, 정제된 CD70 폴리펩티드(들)를 사용하거나, CD70 폴리펩티드(들)를 자연적으로 발현하거나 이를 발현하도록 형질감염된 세포를 사용해 수행할 수 있다. 일 구현예에서, 결합 검정은 경쟁 결합 검정이며, 여기서 CD70에 결합하기 위해 알려진 CD70 항체와 경쟁하는 후보 항체의 능력이 평가된다. 검정은 ELISA 포맷을 포함하여 다양한 포맷으로 수행될 수 있다.
초기 식별 후, 후보 CD70 항체의 활성은 표적화 생물학적 활성 시험용으로 알려진 생물검정에 의해 추가로 확인되고 개선될 수 있다. 대안적으로, 생물검정은 후보 물질을 직접적으로 스크리닝하는데 사용될 수 있다. 항체를 식별하고 그 특징을 분석하는 방법 중 일부는 실시예에서 상세히 기술된다.
CD70 항체는 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 그 특징을 분석할 수 있다. 예를 들어, 하나의 방법은 항체가 결합하는 에피토프를 식별하는 것 또는 "에피토프 맵핑"이다. 예를 들어, Harlow 및 Lane의 문헌[Using Antibodies, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 1999]의 Chapter 11에 기술된 바와 같은 항체-항원 복합체의 결정 구조의 해석, 경쟁 검정, 유전자 단편 발현 검정, 및 합성 펩티드계 검정을 포함하여, 단백질 상에서 에피토프를 맵핑하고 에피토프의 위치를 특성화하기 위한 많은 방법이 당업계에 알려져 있다. 추가의 예에서, 에피토프 맵핑은 항체가 결합하는 서열을 결정하는 데 사용될 수 있다. 에피토프 맵핑은 Pepscan Systems(Edelhertweg 15, 8219 PH Lelystad, The Netherlands)과 같은 다양한 공급원으로부터 상업적으로 이용 가능하다. 에피토프는 아미노산의 단일 스트레치에 포함된 선형 에피토프이거나, 아미노산의 3차원 상호작용에 의해 형성되어 단일 스트레치에 반드시 포함되지 않을 수 있는 구조형 에피토프(conformational epitope)일 수 있다. 다양한 길이의 펩티드(예: 적어도 4~6 아미노산 길이)를 단리하거나 (예를 들어, 재조합적으로) 합성하여 CD70 또는 다른 종양 항원 항체와의 결합 검정에 사용할 수 있다. 또 다른 예에서, CD70 항체가 결합하는 에피토프는 CD70 서열로부터 유래된 중첩 펩티드를 사용하여 CD70 항체에 의한 결합을 결정함으로써 체계적 스크리닝에서 결정할 수 있다. 유전자 단편 발현 검정에 따르면, CD70을 암호화하는 개방 판독 프레임은 무작위로 단편화되거나 특정 유전자 구조별로 단편화되고, 발현된 CD70 단편과 시험될 항체와의 반응성이 결정된다. 유전자 단편은, 예를 들어, PCR에 의해 생산된 후, 방사성 아미노산의 존재 하에 시험관 내에서 전사되고 단백질로 번역될 수 있다. 그런 다음, 방사선 표지된 CD70에 대한 항체의 결합이 면역침강 및 겔 전기영동에 의해 결정된다. 특정 에피토프는 파지 입자의 표면에 디스플레이된 무작위 펩티드 서열의 큰 라이브러리(파지 라이브러리)를 사용함으로써 식별될 수도 있다. 대안적으로, 중첩 펩티드 단편의 정의된 라이브러리는 단순 결합 검정에서 시험 항체에 대한 결합에 대해 시험될 수 있다. 추가적인 예에서, 에피토프 맵핑에 요구되는, 충분한 및/또는 필수적인 잔기를 식별하기 위해 항원 결합 도메인의 돌연변이 유발, 도메인 교환 실험(domain swapping experiment) 및 알라닌 스캐닝 돌연변이 유발을 수행할 수 있다. 예를 들어, 도메인 교환 실험은 CD70 단백질의 다양한 단편이 다른 종(예: 마우스)에서 유래된 CD70의 서열 또는 이와 밀접한 관련이 있지만 항원적으로 구별되는 단백질과 치환(교환)된 돌연변이체 CD70을 사용해 수행될 수 있다. 돌연변이체 CD70에 대한 항체의 결합을 평가함으로써, 항체 결합에 대한 특정 CD70 단편의 중요성을 평가할 수 있다. CD70 특이적 항체의 경우 (즉, CD70wt(야생형) 또는 임의의 다른 단백질에 결합하지 않는 항체의 경우), CD70wt에 대한 CD70의 서열 정렬에서 에피토프를 도출할 수 있다.
CD70 항체를 특성화하는 데 사용될 수 있는 또 다른 방법은, 동일한 항원에 결합하는 것으로 알려진 다른 항체, 즉 CD70 상의 다양한 단편을 사용해 CD70 항체가 다른 항체와 동일한 에피토프에 결합하는지 여부를 결정하는 경쟁 검정을 사용하는 것이다. 경쟁 검정은 당업자에게 잘 알려져 있다.
발현 벡터는 CD70 항체의 발현을 유도하는데 사용될 수 있다. 당업자는 생체 내에서 외인성 단백질의 발현을 얻기 위해 발현 벡터를 투여하는 것에 익숙하다. 예를 들어, 미국 특허 제6,436,908호; 제6,413,942호; 및 제6,376,471호를 참조한다. 발현 벡터의 투여는 주사, 경구 투여, 입자총(particle gun) 또는 카테터에 의한 투여, 및 국소 투여를 포함하여, 국소적 투여 또는 전신 투여를 포함한다. 또 다른 예에서, 발현 벡터는 교감신경 줄기(sympathetic trunk) 또는 신경절(ganglion)에 직접 투여되거나, 관상동맥, 심방, 심실 또는 심막 내에 직접 투여된다.
발현 벡터 또는 서브게놈 폴리뉴클레오티드를 함유하는 치료적 조성물의 표적화된 전달이 사용될 수도 있다. 수용체-매개 DNA 전달 기술은, 예를 들어, Findeis 등, Trends Biotechnol., 1993, 11:202; Chiou 등, Gene Therapeutics: Methods And Applications Of Direct Gene Transfer, J.A. Wolff, ed., 1994; Wu 등, J. Biol. Chem., 263:621, 1988; Wu 등, J. Biol. Chem., 269:542, 1994; Zenke 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87:3655, 1990; 및 Wu 등, J. Biol. Chem., 266:338, 1991에 기술되어 있다. 폴리뉴클레오티드를 함유하는 치료 조성물은 유전자 요법 프로토콜에서 국소적으로 투여되는 경우, DNA의 약 100 ng 내지 약 200 mg의 범위로 투여된다. 유전자 요법 프로토콜 도중에는 DNA의 약 500 ng 내지 약 50 mg, 약 1 μg 내지 약 2 mg, 약 5 μg 내지 약 500 μg, 및 약 20 μg 내지 약 100 μg의 농도 범위가 사용될 수도 있다. 치료적 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드는 유전자 전달 비히클을 사용해 전달될 수 있다. 유전자 전달 비히클은 바이러스 또는 비-바이러스 기원일 수 있다(일반적으로, Jolly의 Cancer Gene Therapy,1:51, 1994; Kimura의 Human Gene Therapy, 5:845, 1994; Connelly의 Human Gene Therapy, 1995, 1:185; 및 Kaplitt의 Nature Genetics, 6:148, 1994 참조). 이러한 코딩 서열의 발현은 내인성 포유동물 또는 이종 프로모터를 사용해 유도될 수 있다. 코딩 서열의 발현은 구성적이거나 또는 조절성일 수 있다.
원하는 세포에서 원하는 폴리뉴클레오티드의 전달 및 발현을 위한 바이러스 기반 벡터는 당업계에 잘 알려져 있다. 예시적인 바이러스 기반 비히클은 재조합 레트로바이러스(예를 들어, PCT 공개 제WO 90/07936호; 제WO 94/03622호; 제WO 93/25698호; 제WO 93/25234호; 제WO 93/11230호; 제WO 93/10218호; 제WO 91/02805호; 미국 특허 제5,219,740호 및 제4,777,127호; 영국 특허 제2,200,651호; 및 유럽 특허 제0 345 242호 참조), 알파바이러스-기반 벡터(예를 들어, 신드비스 바이거스 벡터(Sindbis virus vector), 셈리키 포레스트 바이러스(Semliki forest virus: ATCC VR-67; ATCC VR-1247), 로스 리버 바이러스(Ross River virus: ATCC VR-373; ATCC VR-1246) 및 베네주엘라 말 뇌염 바이러스(Venezuelan equine encephalitis virus: ATCC VR-923; ATCC VR-1250; ATCC VR 1249; ATCC VR-532)), 및 아데노-관련 바이러스(AAV) 벡터(예를 들어, PCT 공개 제WO 94/12649호, 제WO 93/03769호; 제WO 93/19191호; 제WO 94/28938호; 제WO 95/11984호 및 제WO 95/00655호)를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. Curiel의 문헌[Hum. Gene Ther., 1992, 3:147]에 기술된 것과 같이 살해된 아데노바이러스에 연결된 DNA의 투여도 사용될 수 있다.
비-바이러스 전달 비히클 및 방법도 사용될 수 있으며, 이에는 살해된 아데노바이러스 단독에 연결되거나 연결되지 않은 다가 양이온성 응축된 DNA(예를 들어, Curiel, Hum. Gene Ther., 3:147, 1992 참조); 리간드-연결 DNA(예를 들어, Wu, J. Biol. Chem., 264:16985, 1989 참조); 진핵 세포 전달 비히클 세포(예를 들어, 미국 특허 제5,814,482호; PCT 공개 제WO 95/07994호; 제WO 96/17072호; 제WO 95/30763호; 및 제WO 97/42338호); 및 세포막과의 핵 중화 또는 융합을 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 네이키드 DNA도 사용될 수 있다. 예시적인 네이키드 DNA 도입 방법은 PCT 공개 제WO 90/11092호 및 미국 특허 제5,580,859호에 기술되어 있다. 유전자 전달 비히클로서 작용할 수 있는 리포솜은 미국 특허 제5,422,120호; PCT 공개 제WO 95/13796호; 제WO 94/23697호; 제WO 91/14445호; 및 유럽 특허 제EP 0524968호에 기술되어 있다. 추가적인 접근법은 Philip의 문헌[Mol. Cell Biol., 14:2411, 1994] 및 Woffendin의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci., 91:1581, 1994]에 기술되어 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 조성물을 포함하며, 이에는 본원에 기술되었거나 상기 방법들에 의해 제조된 항체를 포함하고 본원에 기술된 특징을 갖는 약학적 조성물이 포함된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 조성물은 CD70에 결합하는 하나 이상의 항체 및/또는 하나 이상의 이들 항체를 암호화하는 서열을 포함하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 이러한 조성물들은 적절한 부형제, 예컨대 완충제를 포함하여 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있으며, 이들은 당업계에 잘 알려져있다.
본 발명은 또한 이들 항체 중 어느 하나의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 항체는 당업계에 공지된 절차에 의해 제조될 수 있다. 폴리펩티드는 항체의 단백질 분해 또는 다른 분해에 의해 생산되거나, 전술한 재조합 방법에 의해(즉, 단일 또는 융합 폴리펩티드) 생산되거나, 화학적 합성에 의해 생산될 수 있다. 항체의 폴리펩티드, 특히 최대 약 50개 아미노산의 짧은 폴리펩티드는 화학적 합성에 의해 편리하게 제조된다. 화학적 합성 방법은 당 업계에 공지되어 있고 상업적으로 이용 가능하다. 예를 들어, 항체는 고상 방법을 사용하는 자동화된 폴리펩티드 합성기에 의해 생산될 수 있다. 미국 특허 제5,807,715호; 제4,816,567호; 및 제6,331,415호를 또한 참조한다.
또 다른 대안예에서, 항체는 당업계에 잘 알려진 절차를 사용하여 재조합적으로 제조될 수 있다. 일 구현예에서, 폴리뉴클레오티드는 항체 31H1, 63B2, 40E3, 42C3, 45F11, 64F9, 72C2, 2F10, 4F11, 10H10, 17G6, 65E11, P02B10, P07D03, P08A02, P08E02, P08F08, P08G02, P12B09, P12F02, P12G07, P13F04, P15D02 또는 P16C05의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역을 암호화하는 서열을 포함한다. 관심 항체를 암호화하는 서열을 숙주 세포의 벡터에 유지시킬 수 있고, 그런 다음, 숙주 세포를 증식시켜 향후 사용을 위해 동결할 수 있다. 벡터(발현 벡터 포함) 및 숙주 세포는 본원에서 추가로 설명된다.
2개의 공유 결합된 항체를 포함하는 이종접합 항체(Heteroconjugate antibody)도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이러한 항체는 원하지 않는 세포에 대한 면역계 세포를 표적화하고(미국 특허 제4,676,980호 참조), HIV 감염증을 치료하는 데 사용되어 왔다(PCT 공개 제WO 91/00360호 및 제WO 92/200373호; 유럽 특허 제EP 03089호 참조). 이종접합 항체는 임의의 편리한 교차-결합 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 적절한 가교제와 교차-결합 기술은 당업계에 잘 알려져 있고, 미국 특허 제4,676,980호에 기술되어 있다.
키메라 항체 또는 하이브리드 항체는 합성 단백질 화학의 알려진 방법을 사용해 시험관 내에서 제조될 수 있으며, 이에는 가교제를 사용하는 방법들이 포함된다. 예를 들어, 면역독소(immunotoxin)는 이황화 교환 반응을 사용하거나 티오에테르 결합을 형성함으로써 작제될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 예시적인 시약은 이미노티올레이트(iminothiolate) 및 메틸-4-메르캅토부티리미데이트(methyl-4-mercaptobutyrimidate)를 포함한다.
재조합 인간화 항체에서, Fcγ 부분을 변형시켜 Fcγ 수용체와의 상호작용을 피하고 보체 및 면역계와의 상호작용을 피할 수 있다. 이러한 항체의 제조를 위한 기술은 WO 99/58572에 기술되어 있다. 예를 들어, 항체가 임상 시험 및 인간의 치료에 사용되는 경우, 면역 반응을 피하기 위해 불변 영역을 인간 불변 영역과 유사해지도록 조작할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,997,867호 및 제5,866,692호를 참조한다.
본 발명은 표 5에 표시된 변이체를 포함하여 본 발명의 항체 및 폴리펩티드에 대한 변형을 포함하며, 이에는 이들의 속성에 상당한 영향을 미치지 않는 기능적으로 동등한 항체 및 활성 및/또는 친화도가 강화되었거나 감소된 변이체가 포함된다. 예를 들어, 아미노산 서열을 돌연변이시켜 CD70에 대해 원하는 결합 친화도를 갖는 항체를 수득할 수 있다. 폴리펩티드의 변형은 당업계의 일상적인 관행이며 본원에서 상세히 설명될 필요는 없다. 변형된 폴리펩티드의 예는 아미노산 잔기의 보존적 치환을 갖는 폴리펩티드, 기능성 활성을 상당히 변화시키지 않거나 리간드에 대한 폴리펩티드의 친화도를 성숙(강화)시키는 하나 이상의 아미노산 결실 또는 추가를 갖는 폴리펩티드, 또는 화학적 유사체를 사용하는 것을 포함한다.
아미노산 서열 삽입체는, 길이 범위가 하나의 잔기에서 수백 개 이상의 잔기를 함유하는 폴리펩티드까지인 아미노- 및/또는 카르복실-말단 융합체뿐만 아니라 하나 또는 여러 개의 아미노산 잔기로 이루어진 서열 내 삽입체를 포함한다. 말단 삽입체의 예는 N-말단 메티오닐 잔기를 갖는 항체 또는 에피토프 태그에 융합된 항체를 포함한다. 항체 분자의 다른 삽입 변이체는 혈액 순환에서 항체의 반감기를 증가시키는 효소 또는 폴리펩티드의 항체의 N-말단 또는 C-말단에 대한 융합체를 포함한다.
치환 변이체는 항체 분자에서 적어도 하나의 아미노산 잔기가 제거되고 그 자리에 상이한 잔기가 삽입된다. 치환성 돌연변이 유발을 위한 가장 큰 관심 부위는 초가변 영역을 포함하지만, FR 변경도 고려된다. 보존적 치환은 표 5에 "보존적 치환"으로 표시된 열에 표시되어 있다. 이러한 치환이 생물학적 활성을 변화시키면, 표 5에서 "예시적인 치환"으로 명명된, 또는 아미노산 분류를 참조하여 아래에 추가로 기술된 바와 같은 보다 실질적인 변화가 도입될 수 있고, 생성물이 스크리닝될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공되는 항체의 치환 변이체는 기준 부모 항체와 비교했을 때 VH 또는 VL 영역에서 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1개 이하의 보존적 치환을 갖는다. 일부 구현예에서, 치환은 VH 또는 VL 영역의 CDR 내에는 존재하지 않는다.
원래 잔기
(자연 발생 아미노산)		 보존적 치환 예시적인 치환
Ala (A) Val Val; Leu; Ile
Arg (R) Lys Lys; Gln; Asn
Asn (N) Gln Gln; His; Asp, Lys; Arg
Asp (D) Glu Glu; Asn
Cys (C) Ser Ser; Ala
Gln (Q) Asn Asn; Glu
Glu (E) Asp Asp; Gln
Gly (G) Ala Ala
His (H) Arg Asn; Gln; Lys; Arg
Ile (I) Leu Leu; Val; Met; Ala; Phe; 노르류신
Leu (L) Ile 노르류신; Ile; Val; Met; Ala; Phe
Lys (K) Arg Arg; Gln; Asn
Met (M) Leu Leu; Phe; Ile
Phe (F) Tyr Leu; Val; Ile; Ala; Tyr
Pro (P) Ala Ala
Ser (S) Thr Thr
Thr (T) Ser Ser
Trp (W) Tyr Tyr; Phe
Tyr (Y) Phe Trp; Phe; Thr; Ser
Val (V) Leu Ile; Leu; Met; Phe; Ala; 노르류신
항체의 생물학적 특성의 실질적인 변형은 (a) 치환 영역에서 폴리펩티드 백본의 구조를, 예를 들어, 시트 또는 나선 형태로서 유지하거나; (b) 표적 부위에 있는 분자의 전하 또는 소수성을 유지하거나; (c) 측쇄의 벌크를 유지하는 데 미치는 효과가 상당히 다른 치환을 선택함으로써 달성된다. 자연 발생 아미노산 잔기는 공통 측쇄의 특성에 기초하여 여러 기로 나누어진다:
(1) 비극성: 노르류신, Met, Ala, Val, Leu, Ile;
(2) 무전하 극성: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;
(3) 산성 (음으로 하전됨): Asp, Glu;
(4) 염기성 (양으로 하전됨): Lys, Arg;
(5) 사슬 배향에 영향을 미치는 잔기: Gly, Pro; 및
(6) 방향족: Trp, Tyr, Phe, His.
비-보존적 치환은 이들 부류 중 하나의 구성원을 또 다른 부류에 대해 교환함으로써 이루어진다.
항체의 적절한 형태를 유지하는데 관여하지 않는 임의의 시스테인 잔기도, 일반적으로는 세린과 치환되어 분자의 산화 안정성을 개선하고 비정상적인 가교결합을 방지할 수 있다. 역으로, 시스테인 결합(들)이 항체에 첨가되어 항체의 안정성을 개선할 수 있으며, 항체가 Fv 단편과 같은 항체 단편이 아닌 경우 특히 그러하다.
아미노산 변형은 하나 이상의 아미노산을 변화시키거나 변형시키는 것에서부터 영역, 예컨대 가변 영역의 완전한 재설계까지의 범위일 수 있다. 가변 영역에서의 변화는 결합 친화도 및/또는 특이성을 변경할 수 있다. 일부 구현예에서, 1개 내지 5개 이하의 보존적 아미노산 치환이 CDR 도메인 내에서 이루어진다. 다른 구현예에서, 1개 내지 3개 이하의 보존적 아미노산 치환이 CDR 도메인 내에서 이루어진다. 또 다른 구현예에서, CDR 도메인은 CDR H3 및/또는 CDR L3이다.
변형은 또한 당질화(glycosylated) 및 비당질화(nonglycosylated) 폴리펩티드 뿐만 아니라, 예를 들어, 상이한 당류와의 당질화, 아세틸화 및 인산화와 같은 다른 전사 후 변형을 갖는 폴리펩티드를 포함한다. 항체는 이들의 불변 영역 내 보존된 위치에서 당질화된다(Jefferis 및 Lund, Chem. Immunol. 65:111-128, 1997; Wright 및 Morrison, TibTECH 15:26-32, 1997 참조). 면역글로불린의 올리고당 측쇄는 단백질의 기능(Boyd 등, Mol. Immunol. 32:1311-1318, 1996; Wittwe 및 Howard, Biochem. 29:4175-4180, 1990 참조) 및 당단백질의 부분들 간의 분자 내 상호작용에 영향을 미치는데, 이는 당단백질의 형태에 영향을 미칠 수 있고 당단백질의 3차원 표면에 제시될 수 있다(Jefferis 및 Lund의 전술한 문헌; Wyss 및 Wagner의 Current Opin. Biotech. 7:409-416, 1996 참조). 올리고당은 특이적 인식 구조에 기초하여 특정 분자에 대해 주어진 당단백질을 표적화하는 역할을 할 수도 있다. 항체 당질화는 항체 의존적 세포 세포독성(ADCC)에 영향을 미치는 것으로 보고되었다. 특히, 이등분 GlcNAc의 형성을 촉매하는 글리코실트랜스퍼라아제인 β(1,4)-N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라아제 III(GnTIII)을 테트라시클린-조절에 의해 발현하는 CHO 세포는 개선된 ADCC 활성을 갖는 것으로 보고되었다(Umana 등, Mature Biotech. 17:176-180, 1999 참조).
항체의 당질화는 통상적으로 N-연결 또는 O-연결이다. N-연결은 아스파라긴 잔기의 측쇄에 탄수화물 모이어티가 부착되는 것을 지칭한다. 트리펩티드 서열인 아스파라긴-X-세린, 아스파라긴-X-트레오닌, 및 아스파라긴-X-시스테인(여기서 X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산임)은 아스파라긴 측쇄에 대한 탄수화물 모이어티의 효소 부착을 위한 인식 서열이다. 따라서, 폴리펩티드 내 이들 트리펩티드 서열 중 어느 하나가 존재하면 잠재적인 당질화 부위가 생성된다. O-연결 당질화는, 5-하이드록시프폴린 또는 5-히드록시리신이 사용될 수도 있지만, 가장 보편적으로는 세린 또는 트레오닌인 하이드록시아미노산에 당류 N-아세틸갈락토사민, 갈락토오스, 또는 크실로오스 중 하나가 부착되는 것을 지칭한다.
항체에 대한 당질화 부위의 추가는, (N-연결 당질화 부위에 대해) 전술한 트리펩티드 서열 중 하나 이상을 함유하도록 아미노산 서열을 변경함으로써 편리하게 달성된다. 변경은 또한, 하나 이상의 세린 또는 트레오닌 잔기를 (O-연결 당질화 부위에 대한) 원래 항체의 서열에 추가하거나 치환함으로써 제조될 수 있다.
항체의 당질화 패턴은 하부의 뉴클레오티드 서열을 변경시키지 않고 변경될 수도 있다. 당질화는 주로 항체를 발현하는데 사용되는 숙주 세포에 의존한다. 잠재적 치료제로서의 재조합 당단백질(예: 항체)의 발현에 사용된 세포 유형이 천연 세포인 경우가 희귀하기 때문에, 항체의 당질화 패턴에서 변이체가 예상될 수 있다(예를 들어, Hse 등, J. Biol. Chem. 272:9062-9070, 1997 참조).
숙주 세포의 선택 외에도, 항체의 재조합 생산 도중에 당질화에 영향을 미치는 요인에는 성장 방식, 배지 제형, 배양 밀도, 산소 공급, pH, 정제 방법 등이 포함된다. 올리고당 생산에 관여하는 특정 효소를 도입 또는 과발현하는 것을 포함하여, 특정 숙주 유기체에서 달성된 당질화 패턴을 변경하기 위한 다양한 방법이 제안되었다(미국 특허 제5,047,335호; 제5,510,261호 및 제5,278,299호 참조). 당질화, 또는 특정 유형의 당질화는 효소적으로, 예를 들어, 엔도글리코시다아제 H(Endo H), N-글리코시다아제 F, 엔도글리코시다아제 F1, 엔도글리코시다아제 F2, 엔도글리코시다아제 F3를 사용해 당단백질로부터 제거될 수 있다. 또한, 재조합 숙주 세포는 특정 유형의 다당류를 처리하는 데 결함이 있도록 유전적으로 조작될 수 있다. 이들 및 유사한 기술은 당업계에 잘 알려져 있다.
다른 변형 방법은 효소적 수단, 산화 치환 및 킬레이트화를 포함하지만 이에 한정되지 않는, 당업계에 공지된 결합 기술을 사용하는 것을 포함한다. 예를 들어, 면역검정용 표지를 부착하는 데 변형이 사용될 수 있다. 변형된 폴리펩티드는 당업계에 확립된 절차를 사용하여 제조되며, 당업계에 공지된 표준 검정을 사용하여 스크리닝될 수 있는데, 이들 중 일부는 이하에서 및 실시예에서 기술된다.
다른 항체 변형은 PCT 공개 제WO 99/58572호에 기술된 바와 같이 변형된 항체를 포함한다. 이들 항체는 표적 분자를 대상으로 하는 결합 도메인 외에도, 인간 면역 글로불린 중쇄의 불변 영역의 전부 또는 일부에 대해 실질적으로 상동인 아미노산 서열을 갖는 작동자 도메인을 포함한다. 이들 항체는 상당한 보체 의존적 용해, 또는 표적의 세포 매개 파괴를 유발하지 않으면서 표적 분자에 결합할 수 있다. 일부 구현예에서, 작동자 도메인은 FcRn 및/또는 FcγRIIb에 특이적으로 결합할 수 있다. 이들은 일반적으로 2개 이상의 인간 면역글로불린 중쇄 CH2 도메인에서 유래된 키메라 도메인에 기초한다. 이러한 방식으로 변형된 항체는, 종래의 항체 요법에 대한 염증성 반응 및 기타 부작용을 피하기 위한 만성 항체 요법에 사용하기에 특히 적합하다.
본 발명은 친화도 성숙된 구현예를 포함한다. 예를 들어, 친화도 성숙된 항체는 당업계에 공지된 절차에 의해 제조될 수 있다(Marks 등, Bio/Technology, 10:779-783, 1992; Barbas 등, Proc Nat. Acad. Sci, USA 91:3809-3813, 1994; Schier 등, Gene, 169:147-155, 1995; Yelton 등, J. Immunol., 155:1994-2004, 1995; Jackson 등, J. Immunol., 154(7):3310-9, 1995, Hawkins 등, J. Mol. Biol., 226:889-896, 1992; 및 PCT 공개 제WO 2004/058184호 참조).
다음의 방법들은 항체의 친화도을 조절하고 CDR을 특성화하는 데 사용될 수 있다. 항체의 CDR을 특성화하고/하거나, 항체와 같은 폴리펩티드의 결합 친화도를 변경(예컨대, 개선)하는 하나의 방법은 "라이브러리 스캐닝 돌연변이 유발"이라 명명된다. 일반적으로, 라이브러리 스캐닝 돌연변이 유발은 다음과 같이 작용한다. CDR 내 하나 이상의 아미노산 위치가 당업계에서 인지된 방법을 사용하여 2개 이상(예컨대 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개)의 아미노산과 치환된다. 이는, (일부 구현예에서, 분석되는 모든 아미노산 위치에 대해 하나씩) 클론의 작은 라이브러리를 생성시키며, 각각은 2개 이상의 구성원의 복잡도를 갖는다(모든 위치에서 2개 이상의 아미노산이 치환되는 경우). 일반적으로, 라이브러리는 천연(미치환) 아미노산을 포함하는 클론도 포함한다. 각 라이브러리로부터 소수의 클론, 예를 들어, 약 20~80개의 클론(라이브러리의 복잡도에 따라 달라짐)을 폴리펩티드(또는 다른 결합 표적)에 대한 결합 친화도에 대해 스크리닝하고, 결합이 증가되었거나, 동일하거나, 감소되었거나 결합하지 않은 후보를 식별한다. 결합 친화도를 결정하기 위한 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 결합 친화도는 약 2배 또는 그 이상의 결합 친화도 차이를 검출하는, Biacore™ 표면 플라스몬 공명 분석을 사용해 결정될 수 있다. Biacore™는 시작 항체가 이미 비교적 높은 친화도, 예를 들어 10 nM 이하의 KD로 결합하는 경우에 특히 유용하다. Biacore™ 표면 플라스몬 공명을 사용하는 스크리닝은 본원의 실시예에 기술되어 있다.
결합 친화도는 Kinexa Biocensor, 섬광 근접 검정(scintillation proximity assay), ELISA, ORIGEN 면역검정(IGEN), 형광 ??칭(fluorescence quenching), 형광 전달(fluorescence transfer), 및/또는 효모 디스플레이(yeast display)를 사용하여 결정될 수 있다. 결합 친화도는 적절한 생물검정을 사용하여 스크리닝될 수도 있다.
일부 구현예에서, CDR 내 모든 아미노산 위치가 당업계에 인지된 돌연변이유발 방법(일부는 본원에 기술되어 있음)을 사용하여 20개의 천연 아미노산 모두와 (일부 구현예에서는, 한 번에 하나씩) 치환된다. 이는, (일부 구현예에서, 분석되는 모든 아미노산 위치에 대해 하나씩) 클론의 작은 라이브러리를 생성시키며, 각각은 20개 구성원의 복잡도를 갖는다(모든 위치에서 20개의 아미노산이 치환되는 경우).
일부 구현예에서, 스크리닝될 라이브러리는 동일한 CDR 내 또는 2개 이상의 CDR 내 2개 이상의 위치에서 치환을 포함한다. 따라서, 라이브러리는 하나의 CDR 내 2개 이상의 위치에서 치환을 포함할 수 있다. 라이브러리는 2개 이상의 CDR 내 2개 이상의 위치에서 치환을 포함할 수 있다. 라이브러리는 3, 4, 5개 또는 그 이상의 위치에서 치환을 포함할 수 있으며, 상기 위치는 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 CDR에서 발견된다. 치환은 저 중복 코돈을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, Balint 등의 문헌[Gene 137(1):109-18, 1993] 중 표 2 참조.
CDR은 CDRH3 및/또는 CDRL3일 수 있다. CDR은 CDRL1, CDRL2, CDRL3, CDRH1, CDRH2, 및/또는 CDRH3 중 하나 이상일 수 있다. CDR은 Kabat CDR, Chotia CDR, 또는 확장 CDR일 수 있다.
개선된 결합을 갖는 후보가 시퀀싱되어, 친화도를 개선시키는 CDR 치환 돌연변이체("개선된" 치환으로도 명명됨)를 식별할 수 있다. 결합하는 후보를 시퀀싱하여 결합을 유지하는 CDR 치환을 식별할 수도 있다.
여러 번의 스크리닝이 수행될 수 있다. 예를 들어, 개선된 결합을 갖는 후보(각각 하나 이상의 CDR의 하나 이상의 위치에서 아미노산 치환을 포함함)는 각각의 개선된 CDR 위치에서 (즉, 치환 돌연변이체가 개선된 결합을 나타내는 CDR 내 아미노산 위치에서) 적어도 원래 아미노산과 치환된 아미노산을 함유하는 제2 라이브러리를 설계하는 데에도 유용하다.. 이러한 라이브러리의 제조 및 스크리닝 또는 선택은 이하에서 추가로 논의된다.
라이브러리 스캐닝 돌연변이유발은, 개선된 결합, 동일한 결합, 감소된 결합을 갖거나 결합이 없는 클론의 빈도가 또한 항체-항원 복합체의 안정성에 대한 각 아미노산 위치의 중요성과 관련된 정보를 제공하는 한, CDR을 특성화하기 위한 수단을 또한 제공한다. 예를 들어, CDR의 위치가 20개의 아미노산 모두로 변화될 때 결합을 유지하는 경우, 해당 위치는 항원 결합을 위해 요구될 가능성이 없는 위치로서 식별된다. 역으로, CDR의 위치가 작은 비율의 치환으로만 결합을 유지하는 경우, 해당 위치는 CDR 기능에 중요한 위치로서 식별된다. 따라서, 라이브러리 스캐닝 돌연변이유발 방법은 많은 상이한 아미노산(20개의 아미노산 모두를 포함함)으로 변화될 수 있는 CDR 내 위치, 및 변화될 수 없거나 몇 개의 아미노산으로만 변화될 수 있는 CDR 내 위치에 관한 정보를 생성한다.
친화도가 개선된 후보들은 개선된 아미노산 및 해당 위치의 원래 아미노산을 포함하는 제2 라이브러리에 조합될 수 있고, 바람직한 또는 허용된 라이브러리의 복잡성에 따라 원하는 스크리닝 방법이나 선택 방법을 사용해 해당 위치의 추가 치환을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 원하는 경우, 인접한 아미노산 위치는 적어도 2개 이상의 아미노산에 무작위배정될 수 있다. 인접한 아미노산의 무작위배정은 돌연변이체 CDR에서 부가적인 입체적 유연성을 허용할 수 있으며, 이는 결과적으로 더 많은 수의 개선된 돌연변이의 도입을 허용하거나 이를 용이하게 할 수 있다. 라이브러리는 또한 스크리닝의 제1 라운드에서 개선된 친화도를 보여주지 않은 위치에서 치환을 포함할 수 있다.
제2 라이브러리는, Biacore™ 표면 플라스몬 공명 분석을 포함하는 스크리닝; 및 파지 디스플레이, 효모 디스플레이 및 리보솜 디스플레이를 포함하는 당업계에 알려진 임의의 선택 방법을 사용하는 선택을 포함하여, 당업계에 알려진 임의의 방법을 사용해, 개선되고/개선되었거나 변경된 결합 친화도를 갖는 라이브러리 멤버에 대해 스크리닝되거나 선택된다.
본 발명은 또한 본 발명의 항체에서 유래된 하나 이상의 단편 또는 영역을 포함하는 융합 단백질을 포함한다. 일 구현예에서, 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45 또는 47에 표시된 경쇄 가변 영역의 적어도 10개의 인접 아미노산을 포함하고/하거나 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46 또는 48에 표시된 중쇄 가변 영역의 적어도 10개의 아미노산을 포함하는 융합 폴리펩티드가 제공된다. 다른 구현예에서, 경쇄 가변 영역의 적어도 약 10개, 적어도 약 15개, 적어도 약 20개, 적어도 약 25개, 또는 적어도 약 30개의 인접 아미노산을 포함하고/하거나 중쇄 가변 영역의 적어도 약 10개, 적어도 약 15개, 적어도 약 20개, 적어도 약 25개 또는 적어도 약 30개의 인접 아미노산을 포함하는 융합 폴리펩티드가 제공된다. 또 다른 구현예에서, 융합 폴리펩티드는 하나 이상의 CDR(들)을 포함한다. 여전히 다른 구현예에서, 융합 폴리펩티드는 CDR H3(VH CDR3) 및/또는 CDR L3(VL CDR3)을 포함한다. 본 발명의 목적을 위해, 융합 단백질은 하나 이상의 항체 및 천연 분자에서는 융합 단백질이 부착되지 않는 다른 아미노산 서열, 예를 들어, 이종 서열 또는 다른 영역의 상동성 서열을 함유한다. 예시적인 이종 서열은 FLAG 태그 또는 6His 태그(서열번호 531)와 같은 "태그(tag)"를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 태그는 당업계에 잘 알려져 있다.
융합 폴리펩티드는 당업계에 알려져 있는 방법에 의해, 예를 들어, 합성 또는 재조합적으로 생성될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 융합 단백질은 당업계에 알려진 다른 수단, 예를 들어, 화학적 합성에 의해 제조될 수도 있지만, 융합 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 발현하는 것을 본원에 기재된 재조합 방법을 사용하여 제조함으로써 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 고형 지지체(예를 들어, 비오틴 또는 아비딘)에 대한 결합을 촉진하는 제제에 접합된(예를 들어, 연결된) 항체를 포함하는 조성물을 제공한다. 간략화를 위해, 이들 방법이 본원에 기술된 CD70 항체 구현예 중 어느 하나에 적용된다는 점에 대한 이해를 바탕으로 항체에 대한 참조가 일반적으로 이루어질 것이다. 접합은 일반적으로 본원에 기재된 바와 같은 이들 성분을 연결시키는 것을 의미한다. (일반적으로, 적어도 투여를 위해 이러한 성분들을 근접한 결합으로 고정시키는) 연결(linking)은 무수한 방식으로 달성될 수 있다. 예를 들어, 제제와 항체 각각이 서로 반응할 수 있는 치환기를 보유할 때 제제와 항체 간의 직접적인 반응이 가능하다. 예를 들어, 아미노기 또는 설프하이드릴기와 같은 친핵성기는 무수물 또는 산 할라이드와 같은 카르보닐-함유기와 반응하거나, 양호한 이탈기(예: 할라이드)를 함유하는 알킬기와 반응할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 항체를 암호화하는 단리된 폴리뉴클레오티드, 및 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터 및 숙주 세포를 제공한다.
따라서, 본 발명은 다음 중 어느 하나를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 폴리뉴클레오티드(또는 약학적 조성물을 포함하는 조성물)를 제공한다:31H1, 63B2, 40E3, 42C3, 45F11, 64F9, 72C2, 2F10, 4F11, 10H10, 17G6, 65E11, P02B10, P07D03, P08A02, P08E02, P08F08, P08G02, P12B09, P12F02, P12G07, P13F04, P15D02 또는 P16C05, 또는 CD70에 결합하는 능력을 갖는 이의 임의의 단편 또는 일부.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 항체(항체 단편을 포함함) 및 폴리펩티드, 예컨대 작동자 기능이 손상된 항체 및 폴리펩티드를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 폴리뉴클레오티드는 당업계에 알려진 절차에 의해 제조되고 발현될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 폴리뉴클레오티드 중 어느 하나를 포함하는 조성물(예를 들어, 약학적 조성물)을 제공한다. 일부 구현예에서, 조성물은 본원에 기술된 항체 중 어느 하나를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터를 포함한다.
발현 벡터, 및 폴리뉴클레오티드 조성물의 투여는 본원에서 추가로 설명된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 폴리뉴클레오티드 중 어느 하나를 제조하는 방법을 제공한다.
임의의 이러한 서열에 상보적인 폴리뉴클레오티드도 본 발명에 포함된다. 폴리뉴클레오티드는 단일 가닥 (코딩 또는 안티센스) 또는 이중-가닥일 수 있고, DNA (게놈, cDNA 또는 합성) 또는 RNA 분자일 수 있다. RNA 분자는 HnRNA 분자 및 mRNA 분자를 포함하는데, HnRNA는 인트론을 함유하고 일대일 방식으로 DNA 분자에 상응하며, mRNA 분자는 인트론을 함유하지 않는다. 추가의 코딩 또는 비-코딩 서열은 본 발명의 폴리뉴클레오티드 내에 존재할 수 있지만, 그럴 필요는 없으며, 폴리뉴클레오티드는 다른 분자 및/또는 지지 물질에 연결될 수 있지만, 그럴 필요는 없다.
폴리뉴클레오티드는 천연 서열(즉, 항체 또는 이의 일부분을 암호화하는 내인성 서열)을 포함하거나, 이러한 서열의 변이체를 포함할 수 있다. 폴리뉴클레오티드 변이체는, 암호화된 폴리펩티드의 면역반응성이 천연 면역반응성 분자에 비해 감소되지 않도록 하나 이상의 치환, 추가, 결실 및/또는 삽입을 포함한다. 암호화된 폴리펩티드의 면역반응성에 미치는 효과는 일반적으로 본원에 기술된 바와 같이 평가될 수 있다. 변이체는 천연 항체 또는 이의 일부분을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열과 적어도 약 70% 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 약 80% 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 약 90% 동일성, 가장 바람직하게는 적어도 약 95%의 동일성을 나타낸다.
2개의 서열에서 뉴클레오티드 또는 아미노산의 서열이 후술하는 바와 같이 최대로 상응하도록 정렬되었을 때, 2개의 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 서열은 "동일한" 것으로 언급된다. 2개의 서열 간의 비교는, 일반적으로 비교 윈도우에 걸쳐 서열을 비교하여 서열 유사성의 국소 영역을 식별하고 비교함으로써 수행된다. 본원에서 사용된 바와 같은 "비교 윈도우"는 적어도 약 20개의 인접 위치, 일반적으로는 30 내지 약 75개, 또는 40개 내지 약 50개의 인접 위치로 이루어진 세그먼트를 지칭하는데, 여기서 서열은 2개의 서열이 최적으로 정렬된 후에 인접 위치의 수가 동일한 기준 서열과 비교될 수 있다.
비교를 위한 서열의 최적 정렬은 Lasergene 슈트의 바이오정보학 소프트웨어 내 Megalign 프로그램(DNASTAR, Inc., Madison, WI)을 사용하여, 기본 파라미터를 사용해 수행될 수 있다. 이 프로그램은 다음의 참조 문헌에 설명된 여러 정렬 체계를 구현한다: Dayhoff, M.O., 1978, A model of evolutionary change in proteins - Matrices for detecting distant relationships. In Dayhoff, M.O. (ed.) Atlas of Protein Sequence and Structure, National Biomedical Research Foundation, Washington DC Vol. 5, Suppl. 3, pp. 345-358; Hein J., 1990, Unified Approach to Alignment and Phylogenes pp. 626-645 Methods in Enzymology vol. 183, Academic Press, Inc., San Diego, CA; Higgins, D.G. 및 Sharp, P.M., 1989, CABIOS 5:151-153; Myers, E.W. 및 Muller W., 1988, CABIOS 4:11-17; Robinson, E.D., 1971, Comb. Theor. 11:105; Santou, N., Nes, M., 1987, Mol. Biol. Evol. 4:406-425; Sneath, P.H.A. 및 Sokal, R.R., 1973, Numerical Taxonomy the Principles and Practice of Numerical Taxonomy, Freeman Press, San Francisco, CA; Wilbur, W.J. 및 Lipman, D.J., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80:726-730.
바람직하게는, "서열 동일성 백분율"은 적어도 20개 위치의 비교 윈도우 상에서 2개의 최적화된 서열을 비교함으로써 결정되며, 여기서 비교 윈도우 내 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 서열의 부분은 2개 서열의 최적 정렬을 위해 (추가 또는 결실을 포함하지 않는) 기준 서열에 비해 20% 이하, 일반적으로는 5 내지 15%, 또는 10 내지 12%의 추가 또는 결실(즉, 갭)을 포함할 수 있다. 백분율은 동일한 핵산 염기 또는 아미노산 잔기가 두 서열 모두에서 발생하는 위치의 수를 결정하여 일치된 위치의 수를 산출하고, 일치된 위치의 수를 기준 서열에서의 총 위치의 수(즉, 윈도우 크기)로 나누고, 그 결과에 100을 곱하여 서열 동일성의 백분율을 산출하여 계산된다.
대안적으로, 변이체는 천연 유전자, 또는 그의 일부분 또는 보체에 실질적으로 상동성일 수 있다. 이러한 폴리뉴클레오티드 변이체는 적당히 엄격한 조건 하에서 천연 항체(또는 상보적 서열)를 암호화하는 자연 발생 DNA 서열에 혼성화될 수 있다.
적절한 "적당히 엄격한 조건"은 5 X SSC, 0.5% SDS, 1.0 mM EDTA(pH 8.0)의 용액에서 사전 세척하는 것; 50℃~65℃에서, 5 X SSC 중에서 밤새 혼성화하는 것; 이어서 65℃에서 20분 동안 2회 세척하는 것을 포함하되, 2X, 0.5X 및 0.2X SSC의 각각은 0.1% SDS를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "매우 엄격한 조건" 또는 "고 엄격 조건"은 다음과 같은 조건이다: (1) 세척을 위해, 50℃에서 낮은 이온 강도 및 고온의, 예를 들어, 0.015 M 염화나트륨/0.0015 M 구연산나트륨/0.1% 도데실 황산나트륨을 사용하고; (2) 혼성화 동안, 42℃에서, 포름아미드와 같은 변성제, 예를 들어 0.1 % 소 혈청 알부민이 포함된 50%(v/v) 포름아미드/0.1% 피콜/0.1% 폴리비닐피롤리돈/750 mM 연화나트륨, 75 mM 구연산나트륨이 포함된 pH 6.5의 50 mM 인산나트륨 완충액을 사용하거나; (3) 42℃에서, 50% 포름아미드, 5 x SSC (0.75 M NaCl, 0.075 M 구연산나트륨), 50 mM 인산나트륨 (pH 6.8), 0.1% 피로인산나트륨, 5 x 덴하르트 용액, 초음파처리한 연어 정자 DNA (50 μg/ml), 0.1% SDS, 및 10% 덱스트란황산을 사용하고; 42℃에서 0.2 x SSC (염화나트륨/구연산나트륨)에서 세척하고 55℃에서 50% 포름아미드에서 세척하고; 이어서 55℃에서 EDTA를 함유하는 0.1 x SSC에서 세척한다. 당업자는 프로브 길이 등와 같은 인자들을 수용하는 데 필요한 온도, 이온 강도 등을 조절하는 법을 이해할 것이다.
당업자는 유전자 코드의 퇴행의 결과로서, 본원에 기술된 바와 같은 폴리펩티드를 암호화하는 많은 뉴클레오티드 서열이 있다는 인식할 것이다. 이들 폴리뉴클레오티드 중 일부는 임의의 천연 유전자의 뉴클레오티드 서열에 대해 최소한 상동성을 가진다. 그럼에도 불구하고, 코돈 사용의 차이로 인해 달라지는 폴리뉴클레오티드가 본 발명에 의해 구체적으로 고려된다. 또한, 본원에 제공된 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 유전자의 대립유전자는 본 발명의 범위에 포함된다. 대립유전자는 하나 이상의 돌연변이, 예컨대, 뉴클레오티드의 결실, 추가 및/또는 치환의 결과로서 변경되는 내인성 유전자이다. 생성된 mRNA 및 단백질은 변경된 구조 또는 기능을 가질 수 있지만, 반드시 필요한 것은 아니다. 대립유전자는 표준 기술(예: 혼성화, 증폭 및/또는 데이터베이스 서열 비교)을 사용하여 식별될 수 있다.
본 발명의 폴리뉴클레오티드는 화학적 합성, 재조합 방법 또는 PCR을 사용하여 수득될 수 있다. 화학적 폴리뉴클레오티드 합성 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 본원에서 상세히 기술될 필요는 없다. 당업자는 본원에 제공된 서열 및 상업용 DNA 합성기를 사용해 원하는 DNA 서열을 생성할 수 있다.
재조합 방법을 사용해 폴리뉴클레오티드를 제조하기 위해, 원하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드는 적절한 벡터 내에 삽입될 수 있고, 이어서 벡터는 본원에서 후술하는 바와 같이, 복제와 증폭을 위해 적절한 숙주 세포 내에 도입될 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 당업계에 공지된 임의의 수단에 의해 숙주 세포 내에 삽입될 수 있다. 세포는 직접 흡수, 엔도시토시스, 형질감염, F-메이팅 또는 전기천공에 의해 외인성 폴리뉴클레오티드를 도입함으로써 형질변환된다. 일단 도입되면, 외인성 폴리뉴클레오티드는 세포 내에서 비-통합 벡터(예컨대 플라스미드)로서 유지되거나 숙주 세포 게놈 내로 통합될 수 있다. 이렇게 증폭된 폴리뉴클레오티드는 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 숙주 세포로부터 단리될 수 있다. 예를 들어, Sambrook 등의 1989 문헌을 참조한다.
대안적으로, PCR은 DNA 서열의 재생을 가능하게 한다. PCR 기술은 당업계에 잘 알려져 있고, 미국 특허 제4,683,195호, 제4,800,159호, 제4,754,065호 및 제4,683,202호뿐만 아니라, 문헌[PCR: The Polymerase Chain Reaction, Mullis 등 eds., Birkauswer Press, Boston, 1994]에도 기술되어 있다.
RNA는 적절한 벡터에서 단리된 DNA를 사용하고, 이를 적절한 숙주 세포 내에 삽입함으로써 수득할 수 있다. 세포 복제물 및 DNA가 RNA로 전사되는 경우, RNA는 예를 들어, Sambrook 등의 전술한 1989 문헌에 기술된 바와 같이, 당업자에게 잘 알려진 방법을 사용하여 단리될 수 있다.
적절한 클로닝 벡터는 표준 기술에 따라 작제되거나, 당업계에서 이용 가능한 다수의 클로닝 벡터로부터 선택될 수 있다. 선택된 클로닝 벡터는 사용이 의도된 숙주 세포에 따라 달라질 수 있지만, 유용한 클로닝 벡터는 일반적으로 자가-복제 능력을 가지게 되며, 특정 제한 엔도뉴클레아제에 대한 단일 표적을 보유할 수 있고/있거나 벡터를 함유하는 클론을 선택할 때 사용될 수 있는 마커에 대한 유전자를 가질 수 있다. 적절한 예는 플라스미드 및 박테리아 바이러스, 예를 들어, pUC18, pUC19, 블루스크립트(예: pBS SK+) 및 이의 변이체, mp18, mp19, pBR322, pMB9, ColE1, pCR1, RP4, 파지 DNA, 및 pSA3 및 pAT28과 같은 셔틀 벡터를 포함한다. 이들 및 많은 다른 클로닝 벡터는 BioRad, Strategene 및 Invitrogen과 같은 상업적 판매자로부터 입수 가능하다.
발현 벡터는 일반적으로, 본 발명에 따른 폴리뉴클레오티드를 함유하는 복제 가능한 폴리뉴클레오티드 작제물이다. 발현 벡터는 숙주 세포에서 에피솜으로서 또는 염색체 DNA의 일체형 부분으로서 반드시 복제 가능해야 한다는 것이 암시된다. 적절한 발현 벡터는 PCT 공개 제WO 87/04462호에 개시된 플라스미드, 바이러스 벡터(아데노바이러스, 아데노-관련 바이러스, 레트로바이러스 포함), 코스미드, 및 발현 벡터(들)을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 벡터 성분은 일반적으로 다음 중 하나 이상을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다: 신호 서열; 복제 기원; 하나 이상의 마커 유전자; 적절한 전사 제어 요소(예컨대 프로모터, 증강제 및 종결자). 발현(즉, 번역)을 위해서, 일반적으로 하나 이상의 번역 조절 요소, 예컨대, 리보솜 결합 부위, 번역 개시 부위, 및 정지 코돈이 또한 필요하다.
관심 폴리뉴클레오티드를 함유하는 벡터는 다수의 적절한 수단 중 어느 하나에 의해 숙주 세포 내로 도입될 수 있다: 전기천공; 염화칼슘, 염화루비듐, 인산칼슘, DEAE-덱스트란, 또는 다른 물질을 사용하는 형질감염; 미세입자 투사; 리포펙션; 및 감염(예: 벡터가 우두 바이러스와 같은 감염제인 경우). 벡터 또는 폴리뉴클레오티드의 도입을 선택하는 것은 종종 숙주 세포의 특징에 따라 달라지게 된다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 폴리뉴클레오티드 중 어느 하나를 포함하는 숙주 세포를 제공한다. 이종 DNA를 과발현할 수 있는 임의의 숙주 세포는 관심 항체, 폴리펩티드 또는 단백질을 암호화하는 유전자를 단리하기 위한 목적으로 사용될 수 있다. 포유동물 숙주 세포의 비제한적인 예는 COS, HeLa, 및 CHO 세포를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. PCT 공개 제WO 87/04462호를 또한 참조한다. 적합한 비-포유동물 숙주 세포는 원핵생물(예컨대, E. 콜라이 또는 B. 서브틸리스) 및 효모(예컨대, S. 세레비지아, S. 폼베; 또는 K. 락티스)를 포함한다. 바람직하게는, 숙주 세포는, (존재하는 경우) 상응하는 내인성 항체 또는 관심 단백질의 수준보다 약 5배 더 높거나, 더 바람직하게는 10배 더 높거나, 더욱 더 바람직하게는 20배 더 높은 수준으로 숙주 세포에서 cDNA를 발현한다. CD70에 대한 특이적 결합에 대해 숙주 세포를 스크리닝하는 것은 면역검정 또는 FACS에 의해 수행된다. 관심 항체 또는 단백질을 과발현하는 세포가 식별될 수 있다.
CD70 항체를 사용하는 방법
본 발명의 항체는 치료적 치료 방법 및 진단적 치료 방법을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 응용분야에 유용하다.
전술한 방법에 의해 수득된 항체(예: 단일특이적 또는 이중특이적)는 의약으로서 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 의약은 암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 암은 림프종 또는 백혈병과 같은 혈액 기원의 암이다. 일부 구현예에서, 암은 신세포 암종, 교모세포종, 저등급 교종과 같은 교종, 비호지킨 림프종(NHL), 호지킨병(HD), 발덴스트롬 마크로글로불린 혈증, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 미만성 거대세포 림프종, 여포성 림프종 또는 비소세포 폐암이다.
일부 구현예에서, CD70을 발현하는 악성 세포를 가진 대상체에서 종양 성장 또는 진행을 억제하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 본원에 기술된 바와 같은 CD70 항체(예: CD70-CD3 이중특이적 항체)를 포함하는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 대상체에서 CD70을 발현하는 세포의 전이를 억제하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 본원에 기술된 바와 같은 CD70 항체(예: CD70-CD3 이중특이적 항체)를 포함하는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 대상체에서 악성 세포의 종양 퇴행을 유도하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 본원에 기술된 바와 같은 CD70 항체(예: CD70-CD3 이중특이적 항체)를 포함하는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 항체(예: CD70-CD3 이중특이적 항체)는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 치료는 항체 요법, 화학요법, 사이토카인 요법, 표적 요법, 백신 요법, 수지상 세포 요법, 유전자 치료, 호르몬 요법, 수술에 의한 절제, 레이저 치료 및 방사선 요법으로 이루어진 군으로부터 선택된 암에 대항하는 하나 이상의 요법과 조합될 수 있다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 본 발명의 CD70 항체(예: CD70-CD3 이중특이적 항체)는 소세포 티로신 키나아제 억제제(TKI), 예컨대, 혈관 내피세포 성장 인자(VEGF) 수용체를 표적으로 하는 수니티닙(sunitinib) 및 파조파닙(pazopanib); VEGF를 표적화하는 단클론 항체, 예컨대 베바시주맙(bevacizumab); 라파마이신의 포유동물 표적(mTOR) 억제제 템시롤무스(temsirolimus)뿐만 아니라 고투여량의 IL-2를 사용하는 치료와 함께(예를 들어, 그 전에, 이와 동시에, 또는 그 이후에) 투여된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 CD70 항체(예: CD70-CD3 이중특이적 항체)는 다음 중 하나 이상과 함께 환자에게 투여된다: 항-PD-1 항체(예: 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 PF-06801591), 항-PD-L1 항체(예: 아벨루맙, 아테졸리주맙 또는 더발루맙), 항-OX40 항체(예: PF-04518600), 항-4-1BB 항체(예: PF-05082566), 항-MCSF 항체(예: PD-0360324), 항-GITR 항체, 및/또는 항-TIGIT 항체.
본 발명에 따른 항체(예: 단일특이적 또는 이중특이적)의 투여는 에어로졸 흡입, 주사, 섭취, 수혈, 임플란트 또는 이식에 의한 방식을 포함하여, 임의의 편리한 방식으로 수행될 수 있다. 본원에 기술된 조성물은 피하, 피 내, 종양 내, 두개 내, 비강 내, 골수 내, 근육 내, 정맥 내 또는 림프 내 주사로 환자에게 투여되거나, 복강내 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 항체 조성물은 바람직하게는 정맥 내 주사에 의해 투여된다.
일부 구현예에서, 항체(예: 단일특이적 또는 이중특이적)의 투여는, 예를 들어, 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 20 mg(이들 범위 내에서 kg 당 mg의 정수 값을 포함함)을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 항체의 투여는 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 10 mg(이들 범위 내에서 kg 당 mg의 정수 값을 포함함)을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 항체는 1회 이상의 투여량으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항체의 상기 유효량은 단일 투여량으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항체의 상기 유효량은 일정 기간에 걸쳐 2회 이상의 투여량으로 투여될 수 있다. 투여 시기는 담당 의사의 판단에 달려 있으며 환자의 임상 상태에 따라 달라진다. 개개인의 요구는 다양하지만, 특정 질환 또는 병태에 대해 주어진 항체(예: 단일특이적 또는 이중특이적)의 유효량의 최적 범위는 당업자에게 달려있다. 유효량은 치료적 또는 예방적 이익을 제공하는 양을 의미한다. 투여되는 투여량은 수용자의 연령, 건강 및 체중, 동시 치료의 종류(있는 경우), 치료 빈도 및 원하는 효과의 성질에 따라 달라질 것이다. 일부 구현예에서, 이종다량체 항체 또는 이들 항체를 포함하는 조성물의 유효량은 비경구로 투여된다. 일부 구현예에서, 투여는 정맥 내 투여일 수 있다. 일부 구현예에서, 투여는 주사에 의해 종양 내에 직접 이루어질 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에서 제공되는 항-CD70 항체는 진단 목적으로, 예컨대 환자에서 또는 샘플에서 CD70 단백질을 확인하기 위한 검정(예를 들어, 면역조직화학적 검정)에서 사용될 수 있다.
조성물
일 양태에서, 본 발명은 전술한 바와 같은 본 발명의 항체(예: 단일특이적 또는 이중특이적) 또는 이의 일부를 약학적으로 허용 가능한 담체로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 폴리펩티드는 중성 형태(쌍성이온의 형태 포함)로 존재하거나 양 또는 음으로 하전된 종으로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드는 반대 이온과 복합체화되어 "약학적으로 허용 가능한 염"을 형성하는데, 이는 하나 이상의 폴리펩티드 및 하나 이상의 반대 이온을 포함하는 복합체를 지칭하며, 여기서 반대 이온은 약학적으로 허용 가능한 무기 및 유기산 및 염기로부터 유래된다.
항체(예: 단일특이적 또는 이중특이적) 또는 이의 일부분은 단독으로 투여되거나 본 발명의 하나 이상의 다른 폴리펩티드와 조합으로 투여되거나 하나 이상의 다른 약물과 조합하여 (또는 이들의 임의의 조합으로서) 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물, 방법 및 용도는 이하에서 상세히 설명되는 바와 같이 다른 활성제와의 조합(공동 투여)의 구현예를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 본 발명의 항체 및 하나 이상의 다른 치료제를 언급할 때의 용어 "공동 투여", "공동 투여된" 및 "조합으로"는 다음을 의미하고, 이를 지칭하고 포함하도록 의도된다: (i) 이러한 성분들이 함께 단일 투여 형태로 제형화될 때, 본원에 개시된 항체 및 치료제(들)의 이러한 조합을 치료를 필요로 하는 환자에게 동시에 투여하는 것으로서, 상기 투여 형태는 상기 성분을 상기 환자에게 실질적으로 동시에 방출하는 것; (ii) 이러한 성분들이 별도의 투여 형태로 별개로 제형화될 때, 본원에 개시된 항체 및 치료제(들)의 이러한 조합을 치료를 필요로 하는 환자에게 실질적으로 동시에 투여하는 것으로서, 상기 투여 형태는 상기 환자에 의해 실질적으로 동시에 섭취되고, 그 결과 상기 성분은 실질적으로 동시에 상기 환자에게 방출되는 것; (iii) 이러한 성분들이 별도의 투여 형태로 별개로 제형화될 때, 본원에 개시된 항체 및 치료제(들)의 이러한 조합을 치료를 필요로 하는 환자에게 순차적으로 투여하는 것으로서, 상기 투여 형태는 각각의 투여 사이에 상당한 시간 간격을 상기 환자에 의해 연속적으로 섭취되고, 그 결과 상기 성분은 실질적으로 다른 시간에 상기 환자에게 방출되는 것; 및 (iv) 이러한 성분들이 함께 단일 투여 형태로 제형화될 때, 본원에 개시된 항체 및 치료제(들)의 이러한 조합을 치료를 필요로 하는 환자에게 순차적으로 투여하는 것으로서, 상기 투여 형태는 상기 성분을 조절된 방식으로 방출하고, 그 결과 이들 성분은 같은 시간 및/또는 다른 시간에 상기 환자에게 동시에, 연속적으로 및/또는 중첩되어 방출되며, 각각의 부분은 동일한 경로 또는 상이한 경로로 투여될 수 있는 것.
일반적으로, 본원에 개시된 (예를 들어, 단일특이적 또는 이중특이적) 항체 또는 이의 일부는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제(들)와 결합된 제형으로서 투여되기에 적합하다. 용어 '부형제(excipient)'는 본 발명의 화합물(들) 이외의 임의의 성분을 설명하도록 본원에서 사용된다. 부형제(들)의 선택은 특정 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과, 및 투여 형태의 본질과 요인에 따라 크게 달라지게 된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한 부형제"는 생리학적으로 양립 가능한 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 부형제의 일부 예는 물, 식염수, 인산염 완충 식염수, 덱스트로오스, 글리세롤, 에탄올 등을 비롯하여 이들의 조합이다. 많은 경우에, 등장화제, 예를 들어, 당류, 만니톨과 같은 다가알코올, 소르비톨, 또는 염화나트륨을 조성물에 포함하는 것이 바람직할 것이다. 약학적으로 허용 가능한 물질의 추가 예는 항체의 유통 기한 또는 유효성을 향상시키는 습윤제 또는 소량의 보조 물질, 에컨대 습윤 또는 유화제, 보존제 또는 완충제이다.
본 발명의 약학적 조성물 및 그 제조 방법은 당업자에게 쉽게 자명해질 것이다. 이러한 조성물들 및 그 제조 방법은, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition(Mack Publishing Company, 1995)에서 확인할 수 있다. 약제학적 조성물은 바람직하게는 GMP 조건 하에서 제조된다.
본 발명의 약학적 조성물은 벌크로, 일회 단위 투여량으로, 또는 복수의 일회 단위 투여량으로 제조, 포장 또는 판매될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "단위 투여량(unit dose)"은 활성 성분의 소정의 양을 포함하는 약학적 조성물의 개별 용량이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 대상에 투여될 활성 성분의 투여량과 동일하거나, 이러한 투여량의 간편한 분율, 예를 들어 이러한 투여량의 절반 또는 1/3이다. 당업계에서 허용된 펩티드, 단백질 또는 항체를 투여하기 위한 임의의 방법은 본원에 기술된 이종이량체 단백질 및 이의 일부분에도 적절하게 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 일반적으로 비경구 투여에 적합하다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 약학적 조성물의 "비경구 투여"는 대상체 조직의 물리적 틈 형성(physical breaching)을 특징으로 하는 임의의 투여 경로 및 조직 내 틈(breach)을 통해 약학적 조성물을 투여함으로써, 일반적으로 혈류 내, 근육 내 또는 내부 기관 내로의 직접 투여를 유도하는 것을 포함한다. 따라서 비경구 투여는 조성물의 주사, 수술 절개에 의한 조성물의 적용, 조직 침투성 비수술적 상처를 통한 조성물의 적용 등에 의한 약학적 조성물의 투여를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 특히, 비경구 투여는 피하(subcutaneous), 복강 내(intraperitoneal), 근육 내(intramuscular), 흉골 내(intrasternal), 정맥 내(intravenous), 동맥 내(intraarterial), 척수 내(intrathecal), 심실 내(intraventricular), 요도 내(intraurethral), 두개 내(intracranial), 활막 내(intrasynovial) 주사 또는 주입; 및 신장 투석 주입 기술을 포함하는 것으로 고려되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 바람직한 구현예는 정맥 내 및 피하 경로를 포함한다.
비경구 투여에 적합한 약학적 조성물의 제형은 일반적으로 약학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대 멸균수 또는 멸균 등장성 식염수와 조합된 활성 성분을 포함한다. 이러한 제형은 볼루스 투여 또는 연속 투여에 적절한 형태로 제조, 포장 또는 판매될 수 있다. 주사식 제형은 단위 투여 형태, 예컨대 보존제를 함유하는 다회 투여 용기 또는 앰플로 제조, 포장 또는 판매될 수 있다. 비경구 투여용 제형은 현탁액, 용액, 유성 또는 수성 비히클 중의 유화액, 페이스트 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 이러한 제형은 현탁제, 안정화제 또는 분산제를 포함하지만 이에 한정되지 않는 하나 이상의 추가 성분을 추가로 포함할 수 있다. 비경구 투여용 제제의 일 구현예에서, 활성 성분은 건조 형태(즉, 분말 또는 과립)로 제공되며, 이는 적절한 비히클(예: 멸균 발열원 제거수)로 재구성된 후 재구성된 조성물로 투여된다. 비경구 제형은 염, 탄수화물 및 완충제(바람직하게는 pH 3 내지 9)와 같은 부형제가 포함될 수 있는 수용액을 포함하지만, 일부 응용분야의 경우, 이들은 멸균 비수성 용액으로서 또는 건조된 형태로서 보다 적절히 제형화되어 적절한 비히클, 예컨대 멸균 발열원 제거수와 함께 사용될 수 있다. 예시적인 비경구 투여 형태는 멸균 수용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로오스 용액 중의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 이러한 투여 형태는 필요 시 적절하게 완충될 수 있다. 유용한 비경구 투여식 다른 제형은 활성 성분을 미정질 형태 또는 리포좀 제제로 포함하는 것들을 포함한다. 비경구 투여용 제형은 즉시 방출성 및/또는 변형된 방출성으로 제형화될 수 있다. 변형된 방출성 제형은 조절 방출성(controlled), 지연 방출성(delayed), 서방출성(sustained), 펄스식 방출성(pulsed), 표적 방출성(targeted) 및 예정 방출성(programmed) 제형을 포함한다. 예를 들어, 일 양태에서, 멸균 주사 용액은 필요에 따라 상기 열거한 성분 중 하나 또는 성분의 조합과 필요량의 이종이량체 단백질, 예를 들어, 이중특이적 항체를 적절한 용매에 혼입한 다음, 여과 멸균함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 염기 분산 매질 및 상기 열거한 것들 중 필요한 다른 성분을 함유하는 적절한 멸균 비히클 내에 활성 화합물을 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조이며, 동결 건조의 경우 활성 성분의 분말 외에도 활성 성분의 이전 멸균 여과 용액으로부터 원하는 임의의 추가 성분을 수득할 수 있다. 용액의 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기를 유지함으로써, 그리고 계면활성제를 사용함으로써 유지될 수 있다. 주사식 성분의 흡수 연장은 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로써 이뤄질 수 있다.
투여 요법은 원하는 최적 반응을 제공하도록 조절될 수 있다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여되거나, 여러 번 분할된 투여량이 시간 경과에 따라 투여되거나, 치료 상황의 긴급성에 따라 표시된 바와 같이 투여량이 비례하여 감소되거너 증가될 수 있다. 투여의 용이성과 투여량의 균일성을 위해 비경구 조성물을 투여 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 바와 같은 투여 단위 형태는 치료될 환자/대상체를 위해 단위 투여량으로서 적합하게 물리적으로 나눈 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 필요한 약학적 담체와 함께 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정 량의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 투여 단위 형태의 사양은 일반적으로 (a) 화학요법제의 고유 특성 및 달성해야 할 특정 치료적 또는 예방적 효과, 및 (b) 개체의 민감도 치료를 위한 이러한 활성 화합물을 배합하는 기술에 내재된 한계에 의해 좌우되고 직접적으로 의존한다.
따라서, 당업자는 본원에서 제공되는 개시에 기초하여, 투여량 및 투여 요법이 치료 분야에 잘 알려진 방법에 따라 조정된다는 것을 이해할 것이다. 즉, 환자에게 검출 가능한 치료적 이점을 제공하기 위해 각 제제를 투여하기 위한 시간적 요건과 같이, 최대 내성 투여량이 쉽게 확립될 수 있고, 환자에게 검출 가능한 치료적 이점을 제공하는 유효량도 결정될 수 있다. 따라서, 특정 투여량 및 투여 요법이 본원에서 예시되지만, 이러한 예는 본 발명을 실시함에 있어서 환자에게 제공될 수 있는 투여량 및 투여 요법을 결코 제한하지 않는다.
투여 값은 완화시켜야 할 병태의 유형 및 중증도에 따라 다를 수 있으며, 1회 또는 다회 투여량을 포함할 수 있음에 주목한다. 임의의 특정 대상에 있어서, 특이적 투여 요법은 조성물을 투여하고 투여를 감시하는 사람의 전문적인 판단 및 개인의 필요에 따라 시간에 걸쳐 조정되어야 함과 본원에 개시된 용량의 범위는 단지 예시일 뿐 청구된 조성물의 범위 또는 실시를 제한하지 않는 것임을 추가로 이해해야 한다. 또한, 본 발명의 조성물을 사용한 투여 요법은 질환 유형, 연령, 체중, 성별, 환자의 의학적 상태, 병태의 중증도, 투여 경로, 및 사용된 특정 항체를 포함하는 다양한 인자에 기초할 수 있다. 따라서, 투여 요법은 광범위하게 변할 수 있지만, 표준 방법을 사용하여 일상적으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 투여량은 약동학적 또는 약력학적 파라미터에 기초하여 조정될 수 있으며, 이에는 독성 효과 및/또는 실험실 값과 같은 임상적 효과가 포함될 수 있다. 따라서, 본 발명은 당업자에 의해 결정되는 바와 같은 환자 내 투여량-증가(dose-escalation)를 포함한다. 적절한 용량 및 요법을 결정하는 것은 관련 기술분야에 잘 알려져 있고, 본원에 개시된 교시가 제공되면 당업자에 의해 포함되는 것으로 이해될 것이다.
일반적으로, 본원에서 기술된 (단일특이적 또는 이중특이적) 항체의 투여를 위해 후보 투여량은 매일, 매주, 2주마다, 3주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 7주마다, 8주마다, 10주마다, 12주마다, 또는 12주를 초과하는 기간마다 투여될 수 있다. 병태에 따라, 수 일 또는 그 이상에 걸쳐 투여가 반복되는 경우, 원하는 증상 억제가 발생하거나, 예를 들어, 암과 관련된 증상을 줄이기에 충분한 치료 수준이 달성될 때까지 치료는 지속된다. 이러한 요법의 진행은 종래의 기술 및 분석법에 의해 쉽게 모니터링된다. 투여 요법(항-FLT 단일특이적 또는 이중특이적 항체의 사용을 포함함)은 시간에 따라 변할 수 있다.
일부 구현예에서, 후보 투여량은 위에 언급한 요인에 따라 약 1 μg/kg 내지 30 μg/kg 내지 300 μg/kg 내지 3 mg/kg, 내지 30 mg/kg, 내지 100 mg/kg 또는 그 이상 중 대략 어느 하나의 범위의 투여량으로 매일 투여된다. 예를 들어, 약 0.01 mg/kg, 약 0.03 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 2.5 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 15 mg/kg, 및 약 25 mg/kg의 매일 투여량이 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 후보 투여량은 위에 언급한 요인에 따라 약 1 μg/kg 내지 30 μg/kg 내지 300 μg/kg 내지 3 mg/kg, 내지 30 mg/kg, 내지 100 mg/kg 또는 그 이상 중 대략 어느 하나의 범위의 투여량으로 매주 투여된다. 예를 들어, 약 0.01 mg/kg, 약 0.03 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 2.5 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 25 mg/kg, 및 약 30 mg/kg의 매주 투여량이 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 후보 투여량은 위에 언급한 요인에 따라 약 1 μg/kg 내지 30 μg/kg 내지 300 μg/kg 내지 3 mg/kg, 내지 30 mg/kg, 내지 100 mg/kg 또는 그 이상 중 대략 어느 하나의 범위의 투여량으로 2주마다 투여된다. 예를 들어, 약 0.1 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 2.5 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 25 mg/kg, 및 약 30 mg/kg의 매2주 투여량이 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 후보 투여량은 위에 언급한 요인에 따라 약 1 μg/kg 내지 30 μg/kg 내지 300 μg/kg 내지 3 mg/kg, 내지 30 mg/kg, 내지 100 mg/kg 또는 그 이상 중 대략 어느 하나의 범위의 투여량으로 3주마다 투여된다. 예를 들어, 약 0.1 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 2.5 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg, 및 약 50 mg/kg의 매3주 투여량이 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 후보 투여량은 위에 언급한 요인에 따라 약 1 μg/kg 내지 30 μg/kg 내지 300 μg/kg 내지 3 mg/kg, 내지 30 mg/kg, 내지 100 mg/kg 또는 그 이상 중 대략 어느 하나의 범위의 투여량으로 매월 또는 4주마다 투여된다. 예를 들어, 약 0.1 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 2.5 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg, 및 약 50 mg/kg의 매월 투여량이 사용될 수 있다.
다른 구현예에서, 후보 투여량은 위에 언급한 요인에 따라 약 0.01 mg 내지 1200 mg 또는 그 이상의 범위의 투여량으로 매일 투여된다. 예를 들어, 약 0.01 mg, 약 0.1 mg, 약 1 mg, 약 10 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1100 mg, 또는 약 1200 mg의 매일 투여량이 사용될 수 있다.
다른 구현예에서, 후보 투여량은 위에 언급한 요인에 따라 약 0.01 mg 내지 2000 mg 또는 그 이상의 범위의 투여량으로 매주 투여된다. 예를 들어, 약 0.01 mg, 약 0.1 mg, 약 1 mg, 약 10 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1100 mg, 약 1200 mg, 약 1300 mg, 약 1400 mg, 약 1500 mg, 약 1600 mg, 약 1700 mg, 약 1800 mg, 약 1900 mg, 또는 약 2000 mg의 매주 투여량이 사용될 수 있다.
다른 구현예에서, 후보 투여량은 위에 언급한 요인에 따라 약 0.01 mg 내지 2000 mg 또는 그 이상의 범위의 투여량으로 2주마다 투여된다. 예를 들어, 약 0.01 mg, 약 0.1 mg, 약 1 mg, 약 10 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1100 mg, 약 1200 mg, 약 1300 mg, 약 1400 mg, 약 1500 mg, 약 1600 mg, 약 1700 mg, 약 1800 mg, 약 1900 mg, 또는 약 2000 mg의 매2주 투여량이 사용될 수 있다.
다른 구현예에서, 후보 투여량은 위에 언급한 요인에 따라 약 0.01 mg 내지 2500 mg 또는 그 이상의 범위의 투여량으로 3주마다 투여된다. 예를 들어, 약 0.01 mg, 약 0.1 mg, 약 1 mg, 약 10 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1100 mg, 약 1200 mg, 약 1300 mg, 약 1400 mg, 약 1500 mg, 약 1600 mg, 약 1700 mg, 약 1800 mg, 약 1900 mg, 약 2000 mg, 약 2100 mg, 약 2200 mg, 약 2300 mg, 약 2400 mg, 또는 약 2500 mg의 매3주 투여량이 사용될 수 있다.
다른 구현예에서, 후보 투여량은 위에 언급한 요인에 따라 약 0.01 mg 내지 3000 mg 또는 그 이상의 범위의 투여량으로 4주마다 또는 매월 투여된다. 예를 들어, 약 0.01 mg, 약 0.1 mg, 약 1 mg, 약 10 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1100 mg, 약 1200 mg, 약 1300 mg, 약 1400 mg, 약 1500 mg, 약 1600 mg, 약 1700 mg, 약 1800 mg, 약 1900 mg, 약 2000 mg, 약 2100 mg, 약 2200 mg, 약 2300 mg, 약 2400 mg, 약 2500, 약 2600 mg, 약 2700 mg, 약 2800 mg, 약 2900 mg, 또는 약 3000 mg의 매월 투여량이 사용될 수 있다.
키트
본 발명은 또한 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 키트를 제공한다. 본 발명의 키트는, 본원에 기술된 바와 같은 항체(예: 단일특이적 또는 이중특이적)를 포함하는 하나 이상의 용기, 및 본원에 기술된 본 발명의 방법 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 지침을 포함한다. 일반적으로, 이들 지침은 전술한 치료적 치료를 위한 항체 단백질의 투여에 대한 설명을 포함한다.
본원에 기술된 바와 같은 항체(예: 단일특이적 또는 이중특이적)의 사용과 관련된 지침은 일반적으로 의도된 치료를 위한 투여량, 투여 일정, 및 투여 경로에 관한 정보를 포함한다. 용기는 단위 투여량, 벌크 패키지(예: 여러 번 투여용 패키지) 또는 하위 단위 투여량일 수 있다. 본 발명의 키트에서 제공되는 지침은 일반적으로 라벨 또는 패키지 삽입물 상의 서면 지침(예: 키트에 포함된 용지)이지만, 기계-판독식 지침(예: 자기 디스크 또는 광학 저장 디스크에 담긴 지침)도 가능하다.
본 발명의 키트들은 적절히 포장된다. 적절한 포장은 바이알, 병, 단지, 가요성 포장(예: 밀봉된 마일라 백 또는 플라스틱 백) 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 특정 장치, 예컨대 흡입기, 비강 투여 장치(예: 무화기) 또는 미니펌프와 같은 주입 장치와 함께 사용하기 위한 패키지도 고려된다. 키트는 멸균 접근 포트를 가질 수 있다(예를 들어, 용기는 정맥주사액 주머니이거나 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개를 가진 바이알일 수 있다). 용기도 멸균 접근 포트를 가질 수 있다(예를 들어, 용기는 정맥주사액 주머니이거나 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개를 가진 바이알일 수 있다). 조성물 중 적어도 하나의 활성제는 이중특이적 항체이다. 용기는 제2 약학적 활성제를 추가로 포함할 수 있다.
키트는 선택적으로 완충제와 같은 추가 성분 및 해석적 정보(interpretive information)를 제공할 수 있다. 일반적으로, 키트는 용기, 및 용기 상의 또는 용기와 결합된 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함한다.
다음의 실시예는 단지 예시적인 목적으로 제공되며, 본 발명의 범위를 어떤 방식으로도 제한하도록 의도되지 않는다. 실제로, 본원에 도시되고 기술된 것들 이외의 본 발명의 다양한 변형은 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이고 첨부된 청구범위의 범위에 포함될 것이다.
실시예
실시예 1: 37℃에서 인간 CD70/CD70 항체의 동역학 및 친화도의 결정
본원에 개시된 항-CD70 항체의 동역학 및 친화도는 Biacore T200 표면 플라스몬 공명 바이오센서(GE Lifesciences, Piscataway NJ)을 이용해 측정할 수 있다.
실시예 2: 시험관 내에서 CD70-CD3 이중특이적 IgG를 이용한 RCC 세포주의 T-세포 매개 살해
인간 항-CD70 및 인간 항-CD3 (h2B4-VH-hnps VL-TK("H2B4")) 항체는, 인간 IgG2(서열번호 279)의 힌지 영역 내 위치 223, 225 및 228에서의 이중특이적 변화(예: (C223E 또는 C223R), (E225E 또는 E225R) 및 (P228E 또는 P228R)) 및 CH3 영역 내 위치 409 또는 368에서의 이중특이적 변화(예: K409R 또는 L368E (EU 넘버링 체계))를 위해 하나의 아암 상에서 EEEE 및 타 아암 상에서 RRRR로 조작된 인간 IgG2dA_D265A로서 발현된다. CD70/CD3 이중특이적 항체는 또한 위치 265(EU 넘버링 체계)에서 D에서 A로의 돌연변이를 갖는다.
인간 PBMC 유래의 CD3+ T 세포는 Pan T 세포 단리 키트(Pan T Cell Isolation kit), 인간(Miltenyi, San Diego CA)을 사용하여 음성 선별한다. 표적 발현(786-O) 세포 및 CD3+ T 세포를 투명한 U-바닥 플레이트에 웰 당 각각 20000세포 및 100000세포씩 시딩한다. 세포를 8배 연속 희석한 이중특이적 항체로 치료한다. RCC 세포 고갈은 치료 24시간 후 유세포 분석에 의해 결정한다. 세포 고갈은 대조군 치료 세포와 대비하여 측정한다. EC50은 Prism 소프트웨어에 의해 계산한다.
실시예 3: CD70-CD3 이중특이적 IgG는 RCC 피하 이종이식 모델에서 종양 절제(ablation)를 유도한다
NOD scid 감마(NSG) 마우스에게 786-O 종양을 피하 이식하고, 종양이 200 mm3의 부피에 도달하면 마우스에게 각각 2천만 개의 증식된 T 세포를 복강 내 투여한다. 2일 후, 꼬리 정맥 주사를 통해 300, 100 또는 30 μg/mL의 항-CD70 이중특이적 항체를 정맥 내 투여하여 이중특이적 항체의 최적 투여량을 결정한다.
물질 및 방법
NOD scid 감마(NSG) 마우스의 털을 깎아 우측 옆구리에 피하 종양 이식을 준비한다. CD70을 발현하는 것으로 알려진 786-O 종양 세포를 10% FBS가 보충된 RPMI에서 증식시킨다. 0일차에, 786-O 세포를 필요 농도로 무혈청 RPMI에 재현탁하고, 한 마리당 5백만 개의 세포를 주입한다. 종양 세포는 한 마리당 100 μL의 매트리겔(Corning)과 조합한 100 μL의 무혈청 RPMI로 피하 주입한다. 0일차에, 종양 이식 직후에 모든 동물을 대상으로 베이스라인 체중을 기록한다. 9일차부터, 디지매틱 캘리퍼스(Digimatic Calipers, Mitutoyo사)를 사용해 주 2회 종양을 측정하고 체중을 기록한다. 14일차에, 종양이 200 mm3(표준 오차 8.39)에 도달하면 40마리의 종양-보유 마우스를 각각 10마리씩 4개의 그룹으로 무작위 배정한다. T 세포를 해동하고 증식시킨 다음, 필요 농도로 무혈청 RPMI에 재현탁하고, 한 마리당 2천만 개의 T 세포를 주입한다. T 세포는 한 마리당 200 μL의 무혈청 RPMI로 주입한다. 2일 후, 꼬리 정맥을 통해 한 마리당 300, 100 또는 30 μg/mL의 이중특이적 항체를 정맥 내 투여한다. 미치료 그룹이 연구 평가 기준(1500 mm3의 종양 부피)에 도달할 때까지 주 2회 종양을 측정하고 체중을 기록한다.
종양 부피(평균 및 오차 SEM)는 GraphPad Prism을 이용해 도표화하고, 통계치는 일원 ANOVA를 이용해 반복 측정하여 계산한다.
개시된 교시는 다양한 응용예, 방법, 키트 및 조성물을 참조하여 기술되었지만, 본원의 교시와 아래 발명의 청구범위를 벗어나지 않고도 다양한 변화 및 수정이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 전술한 실시예는 개시된 교시를 보다 잘 예시하기 위해 제공되며, 본원에서 제시된 교시의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다. 본 교시는 이러한 예시적인 구현예의 관점에서 기술되었지만, 당업자는 과도한 실험없이도 이들 예시적인 구현예의 수많은 변형 및 수정이 가능하다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 이러한 모든 변형 및 수정은 현재의 교시의 범위에 포함된다.
특허, 특허 출원, 문서, 책자 등을 비롯하여 본원에 인용된 모든 참고 문헌 및 해당 문헌에 인용된 참고 문헌은 이들이 본원에 존재하는 것과 같은 정도까지 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다. 정의된 용어, 용어의 사용, 설명된 기술 등을 포함하되 이들로 한정되지 않는 통합된 문헌 및 유사한 자료 중 하나 이상이 본 출원과 상이하거나 이에 반하는 경우, 본 출원이 우선한다.
전술한 설명 및 실시예는 본 발명의 특정한 특정 실시예들을 상세히 설명하고 발명자에 의해 고려되는 최상의 모드를 설명한다. 그러나, 문자로 나타날 수 있는 전술한 내용이 아무리 상세하더라도, 본 발명은 많은 방식으로 실시될 수 있고, 본 발명은 첨부된 청구범위 및 그 균등물에 따라 해석되어야 한다는 것이 이해될 것이다.
SEQUENCE LISTING <110> PFIZER INC. <120> ANTIBODIES SPECIFIC FOR CD70 AND THEIR USES <130> ALGN-015_02WO <140> PCT/US2019/016139 <141> 2019-01-31 <150> US 62/625,019 <151> 2018-02-01 <150> US 62/641,873 <151> 2018-03-12 <160> 531 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 1 Asp Ile Val Met Thr Gln Asn Pro Leu Ser Ser Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Ile Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95 Thr Gln Phe Pro Leu Thr Ile Gly Gly Gly Ser Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 2 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source 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<220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 527 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp 1 5 10 15 <210> 528 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 528 Leu Asn Ser Asn Arg Ala Ser 1 5 <210> 529 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 529 Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Leu Thr 1 5 <210> 530 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic 8xHis tag" <400> 530 His His His His His His His His 1 5 <210> 531 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic 6xHis tag" <400> 531 His His His His His His 1 5

Claims (23)

  1. 분화 클러스터 70(CD70)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, 상기 항체는
    a) (i) 서열번호 49, 50, 51, 55, 56, 57, 61, 62, 63, 67, 68, 69, 73, 74, 75, 79, 80, 81, 85, 86, 87, 91, 92, 93, 97, 98, 99, 103, 104, 105, 109, 110, 111, 115, 116, 117, 121, 122, 123, 127, 128, 129, 133, 134, 135, 139, 140, 141, 145, 146, 147, 151, 152, 153, 157, 158, 159, 163, 164, 165, 169, 170, 171, 175, 176, 177, 181, 182, 183, 187, 188, 189, 332, 333, 334, 338, 339, 340, 344, 345, 346, 350, 351, 352, 356, 357, 358, 362, 363, 364, 368, 369, 370, 374, 375, 376, 380, 381, 382, 386, 387, 388, 392, 393, 394, 398, 399, 400, 404, 405, 406, 410, 411, 412, 416, 437, 418, 422, 423, 424, 428, 429, 430, 434, 435, 436, 440, 441, 442, 446, 447, 448, 452, 453, 454, 458, 459 또는 460에 표시된 서열을 포함하는 VH 상보성 결정 영역 1(CDR1); (ii) 52, 53, 58, 59, 64, 65, 70, 71, 76, 77, 82, 83, 88, 89, 94, 95, 100, 101, 106, 107, 112, 113, 118, 119, 124, 125, 130, 131, 136, 137, 142, 143, 148, 149, 154, 155, 160, 161, 166, 167, 172, 173, 178, 179, 184, 185, 190, 191, 335, 336, 341, 342, 347, 348, 353, 354, 359, 360, 365, 366, 371, 372, 377, 378, 383, 384, 389, 390, 395, 396, 401, 402, 407, 408, 413, 414, 419, 420, 425, 426, 431, 432, 437, 438, 443, 444, 449, 450, 455, 456, 461 또는 462에 표시된 서열을 포함하는 VH CDR2; 및 (iii) 서열번호 54, 60, 66, 72, 78, 84, 90, 96, 102, 108, 114, 120, 126, 132, 138, 144, 150, 156, 162, 168, 174, 180, 186, 192, 337, 343, 349, 355, 361, 367, 373, 379, 385, 391, 397, 403, 409, 415, 421, 427, 433, 439, 445, 451, 457 또는 463에 표시된 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및/또는
    b) (i) 서열번호 193, 196, 199, 202, 205, 208, 211, 214, 217, 220, 223, 226, 229, 232, 235, 238, 241, 244, 247, 250, 253, 256, 259, 262, 464, 467, 470, 473, 476, 479, 482, 485, 488, 491, 494, 497, 500, 503, 506, 509, 512, 515, 518, 521, 524 또는 527에 표시된 서열을 포함하는 VL CDR1; (ii) 서열번호 194, 197, 200, 203, 206, 209, 212, 215, 218, 221, 224, 227, 230, 233, 236, 239, 242, 245, 248, 251, 254, 257, 260, 263, 465, 468, 471, 474, 477, 480, 483, 486, 489, 492, 495, 498, 501, 504, 507, 510, 513, 516, 519, 522, 525 또는 528에 표시된 서열을 포함하는 VL CDR2; 및 (iii) 서열번호 195, 198, 201, 204, 207, 210, 213, 216, 219, 222, 225, 228, 231, 234, 237, 240, 243, 246, 249, 252, 255, 258, 261, 264, 466, 469, 472, 475, 478, 481, 484, 487, 490, 493, 496, 499, 502, 505, 508, 511, 514, 517, 520, 523, 526 또는 529에 표시된 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는, 단리된 항체.
  2. 분화 클러스터 70(CD70)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체로서, 상기 항체는
    a) 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329 또는 331에 표시된 VH 서열의 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3을 포함하는 VH 영역; 및/또는
    b) 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 288, 290, 292, 294, 296, 298, 300, 302, 304, 306, 308, 310, 312, 314, 316, 318, 320, 322, 324, 326, 328 또는 330에 표시된 VL 서열의 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함하는 VL 영역을 포함하는, 단리된 항체.
  3. CD70에 특이적으로 결합하고 제1항의 항체와 경쟁하는 단리된 항체.
  4. 전장 항체인 이중특이적 항체로서, 표적 항원에 특이적으로 결합하는 이중특이적 항체의 제1 항체 가변 도메인을 포함하고, 인간 면역 작동자 세포 상에 위치된 작동자 항원에 특이적으로 결합함으로써 인간 면역 작동자 세포의 활성을 동원할 수 있는 이중특이적 항체의 제2 항체 가변 도메인을 포함하되, 여기서 제1 항체 가변 도메인은 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 289, 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329 또는 331에 표시된 VH 서열의 VH CDR1, VH CDR2 및 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및/또는 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 288, 290, 292, 294, 296, 298, 300, 302, 304, 306, 308, 310, 312, 314, 316, 318, 320, 322, 324, 326, 328 또는 330에 표시된 VL 서열의 VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는, 이중특이적 항체.
  5. 전장 항체인 이중특이적 항체로서, 표적 항원에 특이적으로 결합하는 이중특이적 항체의 제1 항체 가변 도메인을 포함하고, 인간 면역 작동자 세포 상에 위치된 작동자 항원에 특이적으로 결합함으로써 인간 면역 작동자 세포의 활성을 동원할 수 있는 이중특이적 항체의 제2 항체 가변 도메인을 포함하되, 상기 제1 항체 가변 도메인은
    a) (i) 서열번호 49, 50, 51, 55, 56, 57, 61, 62, 63, 67, 68, 69, 73, 74, 75, 79, 80, 81, 85, 86, 87, 91, 92, 93, 97, 98, 99, 103, 104, 105, 109, 110, 111, 115, 116, 117, 121, 122, 123, 127, 128, 129, 133, 134, 135, 139, 140, 141, 145, 146, 147, 151, 152, 153, 157, 158, 159, 163, 164, 165, 169, 170, 171, 175, 176, 177, 181, 182, 183, 187, 188, 189, 332, 333, 334, 338, 339, 340, 344, 345, 346, 350, 351, 352, 356, 357, 358, 362, 363, 364, 368, 369, 370, 374, 375, 376, 380, 381, 382, 386, 387, 388, 392, 393, 394, 398, 399, 400, 404, 405, 406, 410, 411, 412, 416, 437, 418, 422, 423, 424, 428, 429, 430, 434, 435, 436, 440, 441, 442, 446, 447, 448, 452, 453, 454, 458, 459 또는 460에 표시된 서열을 포함하는 VH 상보성 결정 영역 1(CDR1); (ii) 서열번호 52, 53, 58, 59, 64, 65, 70, 71, 76, 77, 82, 83, 88, 89, 94, 95, 100, 101, 106, 107, 112, 113, 118, 119, 124, 125, 130, 131, 136, 137, 142, 143, 148, 149, 154, 155, 160, 161, 166, 167, 172, 173, 178, 179, 184, 185, 190, 191, 335, 336, 341, 342, 347, 348, 353, 354, 359, 360, 365, 366, 371, 372, 377, 378, 383, 384, 389, 390, 395, 396, 401, 402, 407, 408, 413, 414, 419, 420, 425, 426, 431, 432, 437, 438, 443, 444, 449, 450, 455, 456, 461 또는 462에 표시된 서열을 포함하는 VH CDR2; 및 (iii) 서열번호 54, 60, 66, 72, 78, 84, 90, 96, 102, 108, 114, 120, 126, 132, 138, 144, 150, 156, 162, 168, 174, 180, 186, 192, 337, 343, 349, 355, 361, 367, 373, 379, 385, 391, 397, 403, 409, 415, 421, 427, 433, 439, 445, 451, 457 또는 463에 표시된 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및/또는
    b) (i) 서열번호 93, 196, 199, 202, 205, 208, 211, 214, 217, 220, 223, 226, 229, 232, 235, 238, 241, 244, 247, 250, 253, 256, 259, 262, 464, 467, 470, 473, 476, 479, 482, 485, 488, 491, 494, 497, 500, 503, 506, 509, 512, 515, 518, 521, 524 또는 527에 표시된 서열을 포함하는 VL CDR1; (ii) 서열번호 194, 197, 200, 203, 206, 209, 212, 215, 218, 221, 224, 227, 230, 233, 236, 239, 242, 245, 248, 251, 254, 257, 260, 263, 465, 468, 471, 474, 477, 480, 483, 486, 489, 492, 495, 498, 501, 504, 507, 510, 513, 516, 519, 522, 525 또는 528에 표시된 서열을 포함하는 VL CDR2; 및 (iii) 서열번호 195, 198, 201, 204, 207, 210, 213, 216, 219, 222, 225, 228, 231, 234, 237, 240, 243, 246, 249, 252, 255, 258, 261, 264, 466, 469, 472, 475, 478, 481, 484, 487, 490, 493, 496, 499, 502, 505, 508, 511, 514, 517, 520, 523, 526 또는 529에 표시된 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는, 이중특이적 항체.
  6. 제5항에 있어서, 제2 항체 가변 도메인은 작동자 항원 CD3에 특이적으로 결합하는, 이중특이적 항체.
  7. 제6항에 있어서, 제2 항체 가변 도메인은
    a) (i) 서열번호 267, 268 또는 269에 표시된 서열을 포함하는 VH 상보성 결정 영역 1(CDR1); (ii) 서열번호 270 또는 271에 표시된 서열을 포함하는 VH CDR2; 및 iii) 서열번호 272에 표시된 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및/또는
    b) (i) 서열번호 273에 표시된 서열을 포함하는 VL CDR1; (ii) 서열번호 274에 표시된 서열을 포함하는 VL CDR2; 및 (iii) 서열번호 275에 표시된 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는, 이중특이적 항체.
  8. 제4항에 있어서, 이종이량체 단백질인 제1 및 제2 항체 가변 도메인 둘 다는, 인간 IgG2(서열번호 279)의 힌지 영역 내 위치 223, 225 및 228과, CH3 영역 내 위치 409 또는 368(EU 넘버링 체계)에서 아미노산 변형을 포함하는, 이중특이적 항체.
  9. 제8항에 있어서, 인간 IgG2의 위치 265, 330 및 331 중 하나 이상에서 아미노산 변형을 추가로 포함하는, 이중특이적 항체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 항체를 암호화하는 핵산.
  11. 제10항의 핵산을 포함하는 벡터.
  12. 제10항의 핵산을 포함하는 숙주 세포.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 항체.
  14. 제13항에 있어서, 의약은 신세포 암종, 교모세포종, 저등급 교종과 같은 교종, 비호지킨 림프종(NHL), 호지킨병(HD), 발덴스트롬 마크로글로불린 혈증, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 미만성 거대세포 림프종, 여포성 림프종 또는 비소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 CD70 관련 암의 치료에 사용하기 위한 것인, 항체.
  15. 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법으로서,
    a) 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 항체를 제공하는 단계; 및
    b) 상기 항체를 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  16. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 항체를 포함하는 약학적 조성물.
  17. 대상체에서 CD70을 발현하는 악성 세포와 관련된 병태를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 항체 또는 제16항의 약학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 병태는 암인, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 암은 신세포 암종, 교모세포종, 저등급 교종과 같은 교종, 비호지킨 림프종(NHL), 호지킨병(HD), 발덴스트롬 마크로글로불린 혈증, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 미만성 거대세포 림프종, 여포성 림프종 또는 비소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 CD70 관련 암인, 방법.
  20. CD70을 발현하는 악성 세포를 가진 대상체에서 종양 성장 또는 진행을 억제하는 방법으로서, 제16항의 약학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  21. 대상체에서 CD70을 발현하는 악성 세포의 전이를 억제하는 방법으로서, 제16항의 약학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  22. CD70을 발현하는 악성 세포를 가진 대상체에서 종양 퇴행을 유도하는 방법으로서, 제16항의 약학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  23. 항체를 생성하는 방법으로서, 항체가 생성될 수 있는 조건 하에서 제12항의 숙주 세포를 배양하는 단계, 및 상기 숙주 세포 또는 배양물로부터 항체를 단리하는 단계를 포함하는, 방법.
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