DK166084B

DK166084B - Imidazoquinolinyletherderivater og fremgangsmaade til deres fremstilling

Info

Publication number: DK166084B
Application number: DK263587A
Authority: DK
Inventors: Nicholas A Meanwell; John J Wright
Original assignee: Squibb Bristol Myers Co
Priority date: 1986-05-23
Filing date: 1987-05-22
Publication date: 1993-03-08
Also published as: NZ220345A; FR2603586B1; IL82612A0; IT8720650A0; IT1205031B; BE1002033A4; FR2603586A1; DE3717291A1; AU7299387A; LU86896A1; NL8701226A; DK166084C; DK263587D0; JPS62283972A; AU603577B2; CA1289137C; FI86723C; FI872220L; SE8702158L; ATA132087A

Description

i

DK 166084 B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolinyletherderivater, der er phosphodiesterase inhibitorer, blodplade-antiaggregatorer og cardiotoniske midler. Ifølge konventionel nomenclatur kan den grundlæggende heterocykliske struktur 5 benævnes l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on.

Som strukturklasse kendes relativt få l,3-dihydro-2H-imidazo-[4,5-b]quinolin-2-oner, og til belysning af den kendte teknik kan henvises til følgende kemiske litteratur.

Kozak, et al., Bull. Intern. Acad. Polanaise, 1930A, 432-438 (Chem.

10 Abs., 25, 5400) beskriver den usubstituerede forbindelse l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on med formel (1).

r XOiv jl Vo (l)

15 N

H

Musial, Roczniki Chem., 1951, 25, 46-52 (Chem. Abs., 1953, 47, 4885f), syntetiserede 1,3-derivater af (1), som vist i formel (2).

20 R2 I i / 0 (2) 25 R1 R1 = Br, N02, NH2 R2 = H, Br 30 Fryer, et al., J. Org. Chem., 1977, 42, 2212-2219 beskriver den 3,7,9-trisubstituerede forbindelse med formel (3).

ch3

35 XVV

ΛΛ//0 (3)

Cl v Y H Ph

DK 166084B

2

Reid, et al, Chem. Ber., 1956, 89, 2684-2687 beskriver syntesen af 1,3-diphenylderivatet med formel (4).

5 ?h r ^5r^'N\ J \=Ό (4)

PH

10

Farmaceutisk anvendelse af omhandlede l,3-dihydro-2H-imidazo-[4,5-b]quinolin-2-on-strukturer i ovennævnte referencer, der er af kemisk art, er ikke beskrevet.

15 Forskellige derivater af den heterocykliske tetrahydroimidazo-[2,l-b]quinazolin-2-on (5) er blevet undersøgt med hensyn til deres bl odpiadeinhi berende og cardiotoniske egenskaber.

2° \\ » )f° (5) 6 * 25 US-patentskrift nr. 3.932.407 omhandler f.eks. en række forbin delser af tetrahydroimidazo[2,l-b]quinazolin-2-on-klassen, der er nyttige som blodpladeantiaggregerende og/eller anti hypersensitive og/el-ler bronchodilatatoriske midler. Anagrelid (6), der er en særligt fore-trukken forbindelse i ovennævnte US-patentskrift, er blevet grundigt 30 undersøgt, f.eks., J.S. Fleming, et al., New Drugs Annual: Cardiovascular Drugs, Raven Press, side 277-294, New York (1983).

^ N H

35 I >0 (6)

Cl

Cl 3

DK 166084 B

US-patentskrift nr. 4.256.748 omhandler en række tetrahydro-imidazo[2,l-b]quinazolin-2-oner med formel (7), hvilke forbindelser udviser inhibitorisk virkning mod blodpladeaggregering og cardiotonisk aktivitet.

5 vS\ rT i >=° (7> „ >j * 4

Typiske eksempler på disse forbindelser er RO 15-2041 (R =CH-, R3=H, R2=6-CH3, R^-Br) og RO 13-6438 (R4=CH3, R3=H, R2=6-CH3, R =H).

Jones et al.» US-patentskrift nr. 4.490.371 omhandler en anden 15 række af tetrahydroimidazo[2,l-b]quinazolin-2-on-derivater som cykliske AMP-phosphodiesterase inhibitorer, der er anvendelige som thrombogene midler. Blandt de omhandlede forbindelser er amidet med formel (8), i teknikken kendt som RS82856.

20 25

Jones et al., europæisk patentansøgning nr. 153152 omhandler yderligere tetrahydroimidazo[2,l-b]quinazolin-2-oner med formel (9) som cykliske AMP-phosphodiesterase-inhibitorer, der er nyttige som antithrom-bogene midler.

30 (CH2)ncoz , - ? *4

DK 166084 B

4

Opfindelsen angår 2,3-dihydro-2-oxo-imidazo[4,5-b]quinolinyl-derivater med værdifulde farmakologiske egenskaber, der gør dem særligt anvendelige som cardiotoniske midler, inhibitorer af phosphodiesterase og blodpladeaggregering hos pattedyr. Formel (I) viser forbindelserne 5 ifølge opfindelsen og det i det foreliggende anvendte ringnummereringssystem.

Ti>° 10 Ni \ Ri

Alk-Y A

I ovenstående formel er R* hydrogen, lavere al kyl eller benzyl; 2 15 R hydrogen, halogen, lavere al kyl eller lavere alkoxy;

Alk en uforgrenet eller forgrenet alkylenkæde med 1 til 8 carbonatomer; Y hydroxyl eller estere deraf, dannet med en alkansyre med 1 til 6 carbonatomer eller arylalkansyre med 7-12 carbonatomer, alkoxy, hvori, med Alk, antallet af carbonatomer er fra 2 til 10, oxo, der danner en keton, 20 di(lavere al kyl)amino, -C02H eller -C02R3, hvori R3 er lavere al kyl,

O

" /R4

-CiK

25 ^^5 hvori R^ er hydrogen, lavere alkyl, benzyl, cyklohexyl eller -(Cf^^iX^Rg, hvori n er et helt tal fra 1 til 8 , og alkylenkæden (CH2)n er uforgrenet eller forgrenet og Rg er hydrogen eller lavere al kyl; 30 Rg er hydrogen, lavere al kyl, benzyl, adamantanamyl, cykl oal kyl med 3 til 7 carbonatomer, hvori cykl oal kyl ringen er usubstitueret eller substitueret med lavere al kyl eller lavere alkoxy; R4 og Rg sammen udgør 1-morpholinyl eller 1-piperidinyl, der eventuelt er substitueret med -C02Ry, hvori Ry er hydrogen eller lavere al kyl, 35 l-(4-phenylpiperazinyl), hvori phenyl er usubstitueret eller uafhængigt substitueret med op til 2 halogenatomer, lavere alkyl- eller lavere alkoxygrupper; 5 5

DK 166084 B

Λ”*·*8 \)_L o hvori Rg er 1avere al kyl;

OH

-(hiCHjNE-Rg hvori Rg er 1avere al kyl; 10 ^sj i, 15 hvori Rg er lavere al kyl eller cykl oal kyl med 5 til 7 carbonatomer; -SOg-phenyl, hvori phenyl er usubstitueret eller uafhængigt substitueret med op til 2 halogenatomer, lavere al kyl eller lavere alkoxygrupper.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan anvendes ved fremstilling af farmaceutisk acceptable præparater, der indeholder en formel-I-forbin-20 del se ifølge opfindelsen kombineret med mindst en farmaceutisk acceptabel excipiens.

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse har den almene formel (I) 25 r A/Nvl I i >° «) \ R-,

Alk-Y 1 30 hvori

Rj er hydrogen, lavere al kyl eller benzyl; R2 er hydrogen, halogen, lavere al kyl eller lavere alkoxy; 35 Alk er en uforgrenet eller forgrenet alkylenkæde med 1 til 8 carbonatomer; Y er hydroxyl og estere deraf, dannet med en alkansyre med 1 til 6 carbonatomer eller arylalkansyre med 7-12 carbonatomer, alkoxy, hvori

DK 166084 B

6 med Alk antallet af carbonatomer er fra 2 til 10, oxo, der danner en keton, di(lavere alkyl)amino, -C02H, -CO^R^, hvori Rg er lavere alkyl;

0 V

5 « 0 -CN.

hvori er hydrogen, lavere alkyl, benzyl, cyklohexyl eller -(CH2)nC02Rg, 10 hvori n er et helt tal fra 1 til 8 og alkylenkæden (CH2)n er uforgrenet eller forgrenet, og Rg er hydrogen eller lavere al kyl;

Rg er hydrogen, lavere al kyl, benzyl, adamantanamyl eller cykl oal kyl med af 3 til 7 carbonatomer, hvori cykloal kyl ringen er usubstitueret eller substitueret med lavere al kyl eller lavere alkoxy; 15 R^ og Rg sammen udgør 1-morpholinyl, 1-piperidinyl, der eventuelt er substitueret med -CO^, hvori er hydrogen eller lavere alkyl, l-(4-phenylpiperazinyl), hvori phenyl er usubstitueret eller uafhængigt substitueret med 1 eller 2 ens eller forskellige substituenter i form af halogen, lavere al kyl- eller lavere alkoxy; 20 \lo hvori R0 er lavere al kyl; 25 - -CHCH2NH-Rg hvori Rg er lavere al kyl; 30 /1 n-n i, hvori Rg er lavere alkyl, cykloalkyl med 5 til 7 carbonatomer; 35 -S02~phenyl, hvori phenyl er usubstitueret eller uafhængigt substitueret med 1 eller 2 ens eller forskellige substituenter i form af halogen, lavere al kyl- eller lavere alkoxy, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

7

DK 166084 B

Substituenterne i formel (I) i det foreliggende, er defineret som følger:

Betegnelsen "halogen" omfatter fluor, jod, og fortrinsvis brom og chlor.

5 Betegnelsen "lavere al kyl" betyder en forgrenet eller uforgrenet mættet carbonhydridkæde med 1 til 4 carbonatomer, især methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sekundær butyl og tertiær butyl. Udtrykkene "alkyl med 1 til 4 carbonatomer" og "lavere alkyl" er anvendt synonymt, og særlige betegnelser kan være angivet ved hjælp af konventionelle 10 symboler, f.eks. Me = CH^, Et = C2Hg, etc.

Betegnelsen "lavere alkoxy" betyder ethere med 1 til 4 carbon-atomer, som defineret for al kyl, såsom methoxy, ethoxy, isopropoxy, tertiær butoxy o. lign.

Betegnelsen "Alk" betyder en mættet carbonhydridkæde med 1 til 8 15 carbonatomer, hvilken kæde er forgrenet eller uforgrenet, og hvori, når et endestillet carbonatom er bundet til etheroxygenatomet og substi-tuenten "Y" er en hydroxyl- eller oxogruppe, der danner en keton, et andet endestillet carbonatom er bundet hertil. Således kan substituenten "Y" være bundet til samme carbonatom som etheroxygenatomet, medmindre 20 "Y" er hydroxy eller oxoketon.

Betegnelsen "-(CH2)nC02Rg" betyder al kyl carboxyl syre-lavere al kyl-estere, hvori "-(CH2)n-”-alkylenkæden udgør en divalent gruppe, der stammer fra en forgrenet eller uforgrenet al kan med 1 til 8 carbonatomer.

25 Udtrykkene "cykloalkyl med 3 til 7 carbonatomer" og "cykloalkyl med 5 til 7 carbonatomer" betyder en mættet aliphatisk ring, der indeholder det angivne antal carbonatomer. Sådanne grupper er f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl og cykloheptyl.

Betegnelsen "-S02-phenyl" betyder en gruppe, hvori phenyl er usub-30 stitueret eller eventuelt indeholder en eller to substituenter, udvalgt blandt halogen, lavere al kyl eller lavere alkoxy.

Betegnelsen "hydroxyl" for substituenten "Y" betyder en al kohol-funktion, der kan omdannes til en ester ved omsætning med en carboxylsyre. En sådan syre kan være enhver uforgrenet eller forgrenet 35 aliphatisk syre med 1 til 6 carbonatomer, såsom myresyre, eddikesyre, propansyre, smørsyre, pentansyre, hexansyre eller enhver isomer af disse syrer, der har op til 6 carbonatomer og er fuldstændig mættet. Derudover kan carboxylsyren være en arylcarboxyl syre med 7 til 12 carbonatomer.

DK 166084 B

8

Eksempler på sådanne syrer er benzoesyre, phenyl eddikesyre, 3-phenylpro-pionsyre, 4-phenylsmørsyre, 6-phenylhexansyre o. lign.

Betegnelsen "alkoxy" for substituenten "Y" betyder i kombination med "Alk" en al kyloxoalkyl gruppe, hvori det samlede antal carbonatomer 5 er 2 til 10 carbonatomer, og hvilken gruppe eventuelt kan være forgrenet, når antallet af carbonatomer er 3 eller mere. Eksempler på sådanne grupper er methoxymethyl, ethoxymethyl, ethoxyethyl, propoxy-ethyl, isopropoxyethyl, n-heptyloxyethyl, n-butoxybutyl, isobutoxybutyl, n-heptyloxybutyl, o. lign.

10 Den foreliggende opfindelse angår yderligere en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne·med formlen (I). Herved opnås forbindelserne med formel (I) og de farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte deraf. Fremgangsmåden er ejendommelig ved, at man (a) reducerer en substitueret hydantoin med formel (II) 15 NO„ Ή - _/y 1 1 { V° a« 20 \w h hvori Alk, Rp R2 og Y har den ovenfor angivne betydning, og om nødven-25 digt behandler det reducerede produkt med en oxidant, såsom jod, eller (b) omdanner en forbindelse med formel (III)

E

30 V~T I I >° (III) οΑΛΑϊ \ *1

Alk-CO^H

35 hvori Alk, Rj og R2 har den ovenfor angivne betydning, til et amid eller en ester med formel (I), eller (c) hydrolyserer en forbindelse med formel (IV) 9

DK 166084 B

H

yNv R Y V-'N.

2 / I o (IV)

o R

5 i

Alk-C02R3 hvori Alk, Rj og Rg har den ovenfor angivne betydning, og Rg er lavere al kyl, til en forbindelse med formel (I), hvori Y er -CO^H, (betegnet 10 med formel (III)), (d) behandler en forbindelse med formel (V) » m

\ R

Alk-OH 1 hvori Alk, Rj og R£ har den ovenfor angivne betydning, med en alkansyre 20 med 1 til 6 carbonatomer eller en arylalkansyre med 7 til 12 carbonato-mer til dannelse af en ester deraf, (e) reducerer en forbindelse med formel (I), hvori Y er oxo i en keton, til den tilsvarende alkohol, (f) omdanner en forbindelse med formel (I), hvori Y er 25 /~H-Ke -CH- tio

OH

30 til den tilsvarende aminoalkohol, hvori Y er CHCHgNH-Rg, og om ønsket omdanner en forbindelse med formel (I) til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af omhandlede forbindelser med formel (I) belyses nedenfor.

35 10

DK 166084B

Skema 1 (a) reduktion af en substitueret hydantoin med formel (II) og behandling af det reducerede produkt med en oxidant s E _j^v°2 vk 2 /=0 -* Formel (i) o \ \

Aik-Y „ 1 10

Reduktionen udføres ved hjælp af konventionelle kemiske eller katalytiske metoder. For eksempel kan hydantoinerne med formel (II) reduceres kemisk ved behandling med hydrogenjod og rødt phosphor ifølge den af Kozak, et al., supra, beskrevne metode. Katalytisk hydrering 15 foretrækkes især, og udføres fortrinsvis ved hjælp af en overgangsmetal -katalysator, fortrinsvis palladium-på-carbon, i et passende reaktionsinert opløsningsmiddel, såsom dimethyl formamid (DMF). Reduktionen udføres ved stuetemperatur og når hydrogenoptagelsen i alt væsentligt er løbet til ende, opvarmes og filtreres reaktionsblandingen eller opvarmes 20 eventuelt til ca. 100°C i 1 til 4 timer før filtrering. I nogle tilfælde består remanensmaterialet (der opnås ved koncentrering af filtratet) overvejende af det ønskede produkt med formel (I), hvilket produkt fremkommer ved let forløbende ringslutning og aromatisering til dannelse af det kondenserede quinolin-ringsystem. I andre tilfælde består remanens- 25 materialet hovedsageligt af den ikke ringsluttede aminoketon med formel (IIa).

30 I X >=0 30 \ λ,/ (II) \ h

Alk-Y

35 hvori Rj, Rg, Alk og Y har den ovenfor anførte betydning, eller af l,3,9,9a-tetrahydroquinolinmellemproduktet med formel (11^), hvilket mellemprodukt fremkommer ved ringslutning af (IIa), 11

DK 166084 B

E

r7—(τ^ϊΓ ^T*Nv°

AJk’/jrY

o E R.

5 \

Alk-Y

hvori Rj, Rg, Alk og Y har den ovenfor angivne betydning. I andre tilfælde består remanensmaterialet hovedsageligt af en blanding af mellemprodukterne med formel (IIa) og (II*3) sammen med det ønskede produkt med 10 formel (I). Uden at være bundet af teorien formodes omdannelsen af en hydantoin med formel (II) til produktet med formel (I) at omfatte en reduktion af nitrogruppen og den olefiniske dobbeltbinding til dannelse af den tilsvarende amin med formel (IIa). Ringslutning følger eller sker samtidig til dannelse af produktet med formel (I) eller l,3,9,9a-tetra-15 hydroqui nol mellemproduktet med formel (II*3), hvilket mellemprodukt aro-matiseres ved dehydrogenering. I de tilfælde hvor reaktionen forløber ufuldstændigt, behandles remanensmaterialet med en oxidant, såsom jod, i et al kano!opløsningsmiddel, såsom methanol, eller i et inert opløsningsmiddel, såsom dimethyl formamid, acetonitril eller lignende, ved tilbage-20 svalingstemperatur. Under disse forhold sker ringslutningen af aminer med formel (IIa) til tetrahydroqui nol i n-mel lemproduktet med formel (II*3) under oxidering af sidstnævnte til de ønskede 2,3-dihydro-2oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolinyletherderivater med formel (I). Forbindelserne a h med formel (II ) og (II ) sammen med nitrohydantoinerne med formel (II) 25 falder ind under den foreliggende opfindelses rammer. Når jod anvendes, isoleres produktet med formel (I) på baseform ved behandling af reaktionsblandingen med vandigt natriumthiosulfat og alkalimetalcarbonat, såsom natriumcarbonat.

Når det drejer sig om forbindelser med formel (II), hvor Y er 30 CO^Rj, kan en esterudveksling finde sted, når et alkanolopløsningsmiddel anvendes under oxidationstrinnet. For eksempel kan produktet med formel (I), når der anvendes methanol, og "R^" ikke er methyl, bestå af en blanding af "Rg"- og methylesterene, hvor sidstnævnte sædvanligvis er fremherskende. Esterene med formel (II) (Y er COgR^) omdannes konventio-35 nelt til tilsvarende syrer ved hjælp af basehydrolyse. Når det drejer sig om forbindelser med formel (II), hvor Y er C02H, kan esterificering finde sted under oxideringstrinnets relativt sure betingelser. For eksempel giver oxidation af det reducerede produkt af 4-[3-(2,4-dioxoimi-

DK 166084 B

12 dazolidin-5-yliden)methyl]-4-nitrophenoxy]butansyre med jod i methanol 4-[2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]butanoat.

Når det drejer sig om forbindelser med formel (II), hvor Y er hydroxyl, kan den alkoholiske gruppe, om ønsket, beskyttes med en pas- 5 sende blokerende gruppe, såsom 2-pyranyl eller med en ester af en carboxylsyre, såsom eddikesyre eller lignende. Når et al kano!opløsningsmiddel, såsom methanol anvendes ved jod-oxidationstrinnet, hydrolyseres carboxyl atesteren, hvilket giver produktet med formel (I), hvori Y er OH. Når bibeholdelse af carboxylatesteren ønskes, anvendes et inert op- 10 løsningsmiddel, såsom acetonitril.

Når det drejer sig om forbindelser med formel (II), hvori Y er oxo, kan ketongruppen, om ønsket, beskyttes med en passende blokerende gruppe, såsom 1,2-dihydroxyethan til dannelse af en 1,3-dioxolan.

15 Skema 2 (b) omdannelse af en forbindelse med formel (III) til et amid (Ia) eller en ester (IV) med formel (I) η

_ . H

» ΛΧΧ>° — χΧΧ>“ \ R1 o \

XAlk-CO„H X

2 NAlk-CONR.R- = \

25 \ H

%JUL>0

xAlk-COR

30 2 3

IV

Fremgangsmåden udføres generelt under anvendelse af velkendte betingelser og reagenser. Amider dannes således ved omdannelse af syrer med formel (III) til syrechlorid og derefter til amidet deraf, som be- 35 skrevet i Jones, et al., US patentskrift nr. 4.490.371, hvortil henvises i det foreliggende. Ved en alternativ og foretrukken fremgangsmåde til dannelse af amid anvendes syrer med formel (III) som substrater og diphenylphosphorylazid som en koblingsreagens i dimethyl formamid ifølge 13

DK 166084 B

den fremgangsmåde, der er beskrevet i S. Yamada, et al., J. Amer. Chem.

Soc., 1972, 94, 6203-6205.

Omsætning af syrechloridet af en syre med formel (I) med R^OH, hvori Rj er lavere al kyl, giver den tilsvarende ester med formel (I) (Y 5 er COgRg), som også kan opnås ud fra syrer med formel (III) ved hjælp af andre almindeligt anvendte fremgangsmåder, såsom syrekatalyseret esteri-ficering.

Skema 3 (c) hydrolyse af en forbindelse med formel (IV) til

10 en forbindelse med formel (I), hvori Y er -COgH

(betegnet med formel (III))

Η H

15 r2_4_ I I Vo_ 2—J7 I \=0 °\ °\ »i

Alk-C02R3 Alk-C02H

20 IV III

Hydrolyse af en forbindelse med formel (IV) til dannelse af den tilsvarende syre udføres konventionelt under anvendelse af velkendte betingelser og reagenter; for eksempel, behandling af esteren med formel 25 (IV) med en stærk base i ca. 1/2 til 24 timer ved en temperatur på mellem 0° og 50°C. Baser, der kan anvendes ved denne omsætning, er fortrinsvis al kalimetal baser, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller lignende. Almindeligvis vil man lade omsætningen forløbe i ca. 2 timer ved stuetemperatur til dannelse af et alkalimetalsalt af syren, som, om 30 ønsket, kan neutraliseres ved forsyring med en syre, såsom saltsyre til opnåelse af den frie syre.

35 14

DK 166084 B

Skema 4 (d) behandling af en forbindelse med formel (V) med en alkan- syre med 1 til 6 carbonatomer eller en arylalkansyre med 7 til 12 carbonatomer til dannelse af en ester deraf

L

(betegnet med formel (ID), hvori R10 svarer til den 5 udvalgte syres carboxylatgruppe)

Η H

1 I

-exx>°—» xXX^0 10 Von ^ Ο\2,10 ^ V Ib 15 Behandling af en forbindelse med formel (V) med en syre til dannelse af en ester udføres på konventionel måde. Omsætning af 1,3-di-hydro-7-(3-hydroxypropoxy)-2H-i mi dazo[4,5-b]qui nol i n-2-on med butyryl-chlorid i et inert opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, chloroform, dioxan, dimethyl formamid eller lignende, giver f.eks. methyl-3-[(2,3-di-20 hydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxo]propyl-butanoat.

Skema 5 (e) reduktion af en forbindelse med formel (I), hvori Y er oxo-dannende keton (betegnet med formel (Ic), hvori Rjj er oxo), til den tilsvarende alkohol (betegnet med formel 25 (Id), hvori R12 er OH)

.. V ? H

r2__ o

\ \ S

XAlk-Ri:L 1 Alk-R12 *1 lC Id

Omsætningen udføres ved anvendelse af konventionelle katalytiske eller kemiske fremgangsmåder, fortrinsvis med natriumborhydrid i et inert opløsningsmiddel, såsom dimethyl formamid.

35

DK 166084B

15

Under henvisning til ovennævnte fremgangsmåde "(f) omdannelse af en forbindelse med formel (I), hvori Y er 5 /—τ*β "CEL·

LL

OH

10 til den tilsvarende aminoalkohol, hvori Y er -CHCHgNH-Rg", udføres omsætningen ved en base- (f.eks. natriumhydroxid) katalyseret hydrolyse af det ringsluttede carbamat.

Under henvisning til ovennævnte fremgangsmåde "(g) omdannelse af den frie base af en forbindelse med formel (I) til et farmaceutisk 15 acceptabelt salt deraf", anvendes konventionelle metoder. F.eks. opnås farmaceutisk acceptable salte med formel (I) ved behandling af en base med formel (I) med den udvalgte syre, fortrinsvis i opløsning. De kan også fremstilles ved metatese eller behandling med en ionbytterharpiks under betingelser, hvor anionen af et salt af stoffet med formel (I) 20 erstattes med en anden anion under betingelser, der tillader separation af det ønskede salt, som f.eks. ved udfældning fra en opløsning eller ved ekstraktion i et opløsningsmiddel, eller eluering fra eller retention på en ionbytterharpiks. De farmaceutisk acceptable syreaddtitionssalte ifølge den foreliggende opfindelse er af den art, hvor anionen 25 ikke bidrager væsentligt til saltets toksicitet eller farmakologiske aktivitet, og som sådan er de de farmakologiske ekvivalenter til baserne med formel (I). De foretrækkes generelt til medicinsk brug. I nogle tilfælde har de fysiske egenskaber, der gør dem mere attråværdige til farmaceutiske formuleringsformål, som f.eks. opløselighed, mangel på hy-30 groskopicitet, sammentrykkel ighed med henblik på tabletfremstilling og kompatibilitet med andre ingredienser, hvormed stoffet kan anvendes til farmaceutiske formål. Farmaceutisk acceptable syrer til brug ved fremstilling af saltene af stofferne med formel (I) omfatter saltsyre, brom-brintesyre, jodbrintesyre, citronsyre, eddikesyre, propionsyre, benzoe-35 syre, mandelsyre, svovlsyre, phosphorsyre, salpetersyre, slimsyre, isæthionsyre, methansulfonsyre, ethansul fonsyre, £-toluenssul fonsyre, palmitinsyre, heptansyre, samt andre syrer.

Når det drejer sig om forbindelser med formel (I), hvori Y er 16

DK 166084B

-CC^H, er farmaceutisk acceptable metalsalte, især de jordalkali- eller al kalimetal sal te (fortrinsvis natrium- og kaliumsalte), nyttige og fremstilles på konventionel måde, såsom ved evaporering af en equimolær blanding af syren med med formel (I) og natriummethyl at i methanol.

5 Hydantoinerne med formel (II), der anvendes ved fremgangsmåden til fremstilling af forbindelser med formel (I), kan fremstilles ved hjælp af de fremgangsmåder, der er beskrevet af Billek, Montash, 1961, 92, 352-360 (Chem. Abs., 1962, 56, 394b), som er belyst ved følgende reaktionsskema.

10 17

DK 166084 B

Metode A

H

N02 o ^r—£ s v-b ή + Vo —c’ ΑοΛ A X / Trin 1 * q CHO i

\ R1 Alk-Y

n VII

10 o

IV

_ CCH,

R ' 2 H

X i TV· vv 15 οΛλ!/ \ R. \

Alk-Y T Alk-Y R! vm n 20

Metode A omfatter kondensation af et substitueret benzaldehyd med formel (VI) med hydantoin (VII) i nærvær af smeltet natriumacetat i 25 eddikesyreanhydrid ved forhøjet temperatur (f.eks. 100-160°C). Hydrolyse af det ved trin 1 opnåede N-acetyl-mellemprodukt (VIII), udføres konventionelt med et al kalimetal hydroxid, som f.eks. natriumhydroxid til dannelse af benzylidinhydantoinen med formel (II).

En alternativ og foretrukken metode til fremstilling af hydantoiner 30 med formel (II) omfatter omsætning af 2-nitrobenzaldehydet med formel (VI) med en hydantoin-5-phosphonat med formel (IX) (hvori Rj er hydrogen eller lavere alkyl), som belyst ved følgende reaktionsskema.

35

DK 166084 B

18

Metode B

V* , /V°! \

5 ^~P T + o >0 -»I

(Eto)2?_L.

\ R1

Alk-Y x

10 VI IX

Omsætningen udføres bekvemt ved stuetemperatur ved at tilsætte phosphonatet (IX) til en molær ekvivalent natrium opløst i et alkan-15 opløsningsmiddel, såsom ethanol, efterfulgt af tilsætning af benzalde-hydet (VI). Som et alternativ kan en organisk base, såsom triethylamin, i et opløsningsmiddel, såsom acetonitril, tilsættes phosphonatet (IX) ved stuetemperatur. Omsætningen løber til ende i løbet af relativt kort tid (f.eks. 1/2 til 2 timer), og hydantoinen (II) isoleres ved at kon-20 centrere reaktionsblandingen og vaske remanensen med vand. De således opnåede benzylidinhydantoinderivater (II) består ofte af en blanding af geometriske isomere, hvor den fremherskende isomer indeholder vinyl protonet (om et sådant er til stede), der giver resonans i NMR-spektrets nedre område. Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse til 25 fremstilling af forbindelser med formel (I) ud fra hydantoiner (II) er det uvæsentligt, hvilken isomer der anvendes, eftersom dobbeltbindingen reduceres.

Jones, et al., supra., hvortil der er henvist i det foreliggende, beskriver en fremstilling af forbindelser med formel VI, hvori Y er C02H 30 (syre), (ester), og CONR^Rg (amid). Generelt omfatter fremgangs måden alkylering af et passende hydroxy-2-nitrobenzaldehyd med et bromal kanoat, efterfulgt af en alkalisk hydrolyse af esteren af syren.

Amider med formel (VI) fremstilles ved hjælp af den syrechloridmetode, der er beskrevet af Jones, et al., supra., eller fortrinsvis ved den 35 carbondioxidmetode, der er beskrevet af Anderson, et al., J. Amer. Chem.

Soc., 1967, 89, 5012-5017.

Phosphonaterne med formel (IX) fremstilles ved bromering af en passende Rj-imidazolidin-2,4-dion og kobling af produktet med triethyl-

DK 166084 B

19 phosphit som beskrevet i følgende typiske fremgangsmåde til fremstilling af diethyl-l-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat og analoge forbindelser. .

En blanding af 1-methylimidazolidin-2,4-dion (202,5 g, 1,8 M) og 5 iseddikesyre (1 1) opvarmedes til 90°C i et oliebad. En tilsætningstragt påfyldtes brom (311,5 g, 100 ml, 1,95 M) og en lille mængde brom sattes til reaktionsblandingen. Efter at den orange farve var forsvundet, tilsattes det resterende brom dråbevis med en sådan hastighed, at affarvning straks forekom. Efter at tilsætningen var tilendebragt, omrørtes 10 blandingen i 60 minutter ved 90°C, afkøledes til stuetemperatur og omrørtes natten over. Eddikesyren dekanteredes fra et hvidt præcipitat, koncentreredes i vakuum, og remanensen kombineredes med præcipitatet og suspenderedes i diethylether (ca. 2 liter). Tri ethylphosphit (295 g, 320 ml, 1,8 M) tilsattes portionsvis under omrøring. Der fulgte en ekso-15 term reaktion, som kontrolleredes ved hjælp af afkøling af reaktionsbeholderen med ledningsvand. Herved fremkom en opløsning, der under fortsat omrøring, gav et hvidt præcipitat. Efter henstand i 60 minutter udhældtes blandingen i diethylether (41) og fik lov at stå natten over. Filtrering gav diethyl-1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat 20 (331,7 g, 75%), smp. 95°C-96°C. En analytisk prøve krystalliseredes fra Me0H/Et20, smp. 95-95°C.

Analyse for C8H15N2°5P:

Beregnet: C: 38,41; H: 6,04; N: 11,20.

Fundet: C: 38,22; H: 6,07; N: 11,04.

25 Følgende 5-phosphonathydantoin-mellemprodukter kan fremstilles på samme måde ved at erstatte 1-methylimidazolidin-2,4-dion ved ovennævnte fremgangsmåde med en passende imidazolidin-2,4-dion: diethyl-2,4,dioxoimidazolidin-5-phosphonat, smp. 161-163°C, krystalliseret fra ethanol, 30 diethyl-1-ethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat, diethyl-1-propyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat, diethyl-1-isopropyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat, diethyl-l-butyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat, diethyl-1-iso-butyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat, 35 diethyl-l-tert-butyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat.

Som ovenfor anført har forbindelserne med formel (I) eller farmaceutisk acceptable salte deraf farmakologiske egenskaber, der gør dem særligt nyttige som phosphodiesterase inhibitorer, blodplade-anti-

DK 166084 B

20 aggregatorer og cardiotom'ske midler. Med hensyn til sidstnævnte virkning styrker forbindelserne ifølge opfindelsen selektivt den myocardiale kontraktionskraft, ved hjælp af hvilken hjertekamrene pumper blod ud i periferien. Omhandlede forbindelser er således nyttige ved helbredende 5 eller profylaktisk behandling af hjertelidelser, som f.eks. svigtende hjertefunktion, hvor en forøget positiv inotropisk aktivitet er ønskelig. Foretrukne forbindelser forøger kontraktionskraften uden at forøge hjertefrekvensen.

Blodpladeaggregering anses for at være del af en komplex fysiolo-10 gi sk mekanisme til dannelse af en thrombe i karsystemet. Thrombeemboli-fænomenet, dvs. dannelsen af thromber, er involveret i hæmostase og en del sygdomstilstande i pattedyr, herunder thrombophlebitis, phlebo-thro-mbose, cerebral thrombose, coronar thrombose og nethindekarthrombose. En forøget tilbøjelighed til blodpladeaggregering, ofte kaldet blodplade-15 adhæsivitet, ses ofte efter fødsler, kirurgiske indgreb, såsom kranspul såre-bypassoperati oner, organtransplantationer, angioplasti og pro-stetiske hjerteklapimplanteringer, for at nævne nogle få, og ved ischæ-miske hjertesygdomme, atherosclerose, dissemineret sclerose, intra-kranielle svulster, thromboemboli og hyperlipidæmia, jvf. A. Poplawski, 20 et al., J. Atherossclerosis Research, 8, 721 (1968). Således er forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse med antithrombogene egenskaber (inhibiterer blodpladeaggregering) og phosphodiesterase-inhibe-rende egenskaber, nyttige til forebyggelse eller behandling af tilstande, der involverer blodpladeaggregering og thrombose af den ovenfor 25 nævnte art. Litteratur, der omhandler phosphodiesterase inhiberende forbindelsers forebyggende og terapeutiske aktiviteter, omfatter følgende: S.M. Amer, "Cyclic Nucleotides as Targets For Drug Design,",

Advances in Drug Research, Vol. 12, 1977, Academic Press, London, pp 1-38; I. Weinryh, et al., J. Pharm. Sci., pp 1556-1567 (1972); S.M. Amer, 30 et al., J. Pharm. Sci., Vol. 64, pp 1-37 (1975); og D.N. Harris, et al.,

Enzyme Inhibitors As Drugs, McMillan & Co., Ed - M. Standler, pp 127-146, (1980). De omhandlede forbindelser må anses for at have antimeta-statiske muligheder som følge af de bl odplade-inhiberende egenskaber deraf.

35 De farmakologiske egenskaber ifølge nærværende forbindelser påvises ved hjælp af konventionelle in vitro og in vivo biologiske tests, som følger.

DK 166084 B

21

In vitro-inhibering af blodpladeaggregering

Born's (1) aggregometer-metode, som modificeret af Mustard, et al., (2) anvendtes til at afprøve forskellige forbindelsers in vitro-aktivi-tet, med hensyn til inhibering af adenosindiphosphat (ADP) og collagen- 5 induceret blodpladeaggregering. Blodpi aderigt plasma (PRP) separeredes ved hjælp af centrifugering fra citratbehandlet (3,8 procent) kaninblod.

ADP i en endelig koncentration på 0,5 mcg/ml eller 0,05 ml af en colla-gensuspension, fremstillet i overensstemmel se med den af Evans, et al., (3) beskrevne metode, anvendtes til at fremkalde aggregering. De for- 10 skellige testede forbindelser opløstes i dimethyl sul foxid (DMS0), således at 5 mel sat til det blodpladerige plasma ville give den ønskede testkoncentration. Vehi kel-kontrol forsøg udførtes og sammenlignedes med aggregering fremkaldt i blodpladerigt plasma indeholdende forskellige koncentrationer af testforbindelserne. Dosis-responskurver opnåedes og 15 Effektive Koncentrationsværdier (EC^q) beregnedes. I denne test er EC^q-værdierne for dipyridamol, et klinisk nyttigt antithrombogent middel, >512 mcg/ml vs. ADP og 245 mcg/ml vs. collagen. Resultater for forskellige forbindelser med formel (I) er anført i tabel I nedenfor.

1. Born, G.V.R., J. Physiol., London, 162, 67P (1962).

20 2. Mustard, J.F., Hegardt, B. Rowsell, H.C. og MacMillan, R.L., J. Lab. Cl in. Med., 64, 548 (1964).

3. Evans, G., Marian M.C., Packham, M.A., Nishizawa, E.E.,

Mustard, J.F. og Murphy, E.A., J. Exp. Med., 128, 877 (1968).

25 Inhibering af blodpladeaggregering efter oral administrering

Denne test betegnes undertiden inden for teknikken som en Ex vivo-metode, og blev oprindeligt beskrevet i Fleming, et al., Arch. Int.

Pharmacodyn. Ther., 199, 164 (1972). Kort fortalt udføres prøven i alt væsentligt som følger.

30 Aggregometri udføres in vitro som tidligere beskrevet på blodpladerige plasmaprøver fra rotter, til hvilke der er administreret en dosis af enten testforbindelser eller vehiklet. I alle tilfælde bestemmes aktiviteten 2 timer efter, at medicinen er blevet administreret oralt i forskellige doser via sonde som en suspension i 0,9% vand plus nogle få 35 dråber Tween® 20. Lægemiddel aktiviteten udtrykkes som ED^q-værdi er (den dosis der kræves til at inhibere den fremkaldte aggregering med 50%) beregnet udfra resultater opnået fra grupper af 10 dyr, der behandledes med forskellige doser testforbindelser i sammenligning med separate

DK 166084 B

22 kontrolgrupper.

Ved denne test er EDgg-værdien for dipyridamol større end 100 mg/kg og 4,9 mg/kg for anagrelid. Resultater for forskellige forbindelser med formel (I) fremgår af tabel I nedenfor.

5

Inhibering af cyklisk AHP-phosphodiesterase

Denne prøve udføres i alt væsentligt som beskrevet hos Thompson, et al., Methods in Enzymology, 38, 205-212 (1974). Kort sagt inkuberes tritium-mærket cyklisk adenosinmonophosphat (cAMP) med et phospho-10 diesterase-enzym (PDE) fra menneskelige blodplader, hvorved en mængde cAMP omdannes til 5ΆΜΡ i dyrkningsglas. Denne omsætning afsluttes ved at nedsænke glassene i et kogende vandbad, hvorefter de anbringes på is, og en aliquot slangegift sættes til hvert glas. Herved omdannes, ved endnu en inkubation, 5ΆΜΡ til adenosin. Ionbytterharpiks tilsættes for 15 at binde det resterende cykliske AMP. Glassene centrifugeres til bundfældning af harpiksen, og en portion af den klare supernatant (som indeholder radioaktivt adenosin) tælles i en væske-scintillationstæller. cAMP-phosphodiesterase-inhiberingsaktiviteten af en testforbindelse bestemmes ved at præ-inkubere PDE-enzym-præparatet med testforbindel sen.

20 Dosis-responsværdier opnås og testforbindelsens aktivitet angives som den molære (M) koncentration af testforbindelsen, der inhiberer 50% af PDE-aktiviteten (ICgg-værdier). Ved denne test er ICgg-værdien for mil-rinon (et kendt inotropisk stof) 2 x 10’7 molær. Resultater for forskellige forbindelser med formel (I) er angivet i tabel I nedenfor.

25

In vivo-inotropisk aktivitet

Denne test udføres på fritter som følger.

Anæstetiserede fritter, der er underkastet faste, forsynes med instrumenter til at studere hæmodynamiske parametre samt højre ventriku-30 lære kontraktil-kraft (RVCF) ved anvendelse af en Walton-Brodie-åben strain guage-bue. Lægemidler indgives intraduodenalt som opløsninger i DMS0 (1 ml eller mindre), og indvirkningen på myocardial-kontraktilkraft og andre parametre overvåges i 60 minutter efter doseringen. Forandringer i kontraktil kraft som følge af behandling med et lægemiddel udtryk-35 kes som forandringen i procent i forhold til præ-dosis-kontrolværdien.

Ved denne test fremkalder mil rinon en forøgelse på 52% i RVCF ved en dosering på 3 mg/kg. Resultater for forskellige forbindelser med formel (I) er anført i tabel II herunder.

23

DK 166084 B

Tabel I

Inhibering af blodpladeaggregering og cAHP phosphodiesterase

cAMP

Bl odpiadei nhi beri ng phosphodiesterase 5 In Vitro- Kanin PRP Ex Vivo humane blod- EC50 (mcg/ml) vs. ADP plader

Eksempel3 vs. ADP vs. collagen ED^mg/kg) IC5Q(M) 4 0,3 0,1 3,4 5 x 10"9 10 6 >32 >32 6 x 10'7 8 >32 >32 5 x 10‘9 9 >32 >32 8 x 10"7 7 7 x 10'8 10 0,02 0,006 4,4 4 x 10'7 15 11 0,6 0,08 15,7 7 x 10'6 13 0,3 0,03 >10 3 x 10'8 14 3 0,2 5 x 10"6 12 8 2,5 2 x 10'6 30 0,002 0,001 2,4 2 x 10-9 20 31 0,02 0,018 2,1 2 x 10-7 32 0,003 0,0008 3,8 2 x 10'9 27 0,06 0,03 5 x 10'7 22 0,007 0,002 6,2 3 x 10'9 23 0,03 0,005 3 x 10"5 25 33 0,002 0,0006 1,7 4 x 10'10 28 0,06 0,03 6 x 10"7 21 0,0025 0,0008 <3 5 X 10'10 24 0,04 0,03 2 x 10'8 25 4,0 0,8 2 x 10'6 30 16 0,05 0,02 4,0 1 x 10"9 18 0,015 0,0025 <10 3 x 10"8 19 0,07 0,009 8,3 7 x 10'7 15 0,1 0,007 >10 4 x 10‘8 26 0,125 0,009 2 x 10'9 35

DK 166084 B

24

Tabel I (fortsat)

cAMP

Bl odpiadei nhi beri ng phosphodi esterase

In Vitro - kanin PRP Ex Vivo humane blod- 5 ECjjq (mcg/ml) vs. ADP plader

Eksempel3 vs. ADP vs. collagen ED^q (mg/kg) ICgg(M) 36 0,11 0,02 >10 4 x 10'9 35 0,07 0,03 4,3 1 x 10'9 10 34 1,5 0,4 3 X 10'7 41 3,0 7,0 6 x 10'8 42 6,0 0,4 7 x 10'8 43 >32 >32 3 x 10'7 15 a. se eksempler nedenfor for identificering af forbindelser.

DK 166084 B

25

Tabel II

In vivo-inotropiske aktivitet hos fritter Maksimal procentuel forandring efter intraduodenal administrering 5 Dosis Højre ventrikulær Antal

Eksempel3 (mg/kg) kontraktil kraft Blodtryk dyr 4 3 3 + 5 -3 ±2 3 10 3 -9+1 -14 ± 8 3 10 0,3 9,0 +10 -14+9 3 11 3 -10 -4 1 30 3 35 ± 2 -30+2 2 30 0,3 41+5 -27 ± 6 3 30 0,03 8 ± 2 -3 ± 0 2 15 31 3 3+6 -36 ± 3 3 31 0,3 0 + 6 -28 + 5 3 32 0,3 18+4 -27 +10 3 27 3 35 -24 1 22 0,3 29+5 -26+4 3 20 23 3 24 -16 1 33 0,3 27 ± 8 -34 ± 2 3 28 3 27 -12 1 21 3 26 -26 1 24 3 32 -19 1 25 16 3 6+3 -10 ± 4 3 18 3 5 -8 1 15 3 2 -5 1 35 3 11+5 -10 ± 8 3 30 a. Se eksempler nedenfor for identificering af forbindelser.

DK 166084 B

26

Som anført ovenfor kan de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser anvendes ved en terapeutisk metode til i nhi bering af phosphodiesterase og blodpladeaggregering i et pattedyr, hvilken metode indbefatter administrering af en terapeutisk effektiv mængde af en forbindel-5 se med formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til et pattedyr med behov for en sådan behandling. De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan, som ovenfor nævnt, endvidere anvendes ved en terapeutisk metode til forøgelse af den hjerteinotropiske aktivitet, hvilken metode indbefatter administrering af en terapeutisk effektiv 10 mængde af en forbindelse med formel (I) til et varmblodet dyr eller menneske med behov for en sådan handling, fortrinsvis en forbindelse, der er udvalgt fra gruppen bestående af N-cyclohexyl-N-methyl-4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]-quinol in-7-yl)oxy]butanamid 15 N-cyclohexyl-N-methyl-5-[(2,3-di hydro-2-oxo-IH-imi dazo[4,5-b]- quinolin-7-yl)oxo]pentanamid N-cyclohexyl-5-[(2,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]-quinolin-7-yl)oxy]-N-methyl-pentanamid N-cycloheptyl-N-methyl-4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]-20 quinolin-7-yl)oxy]butanamid N-cycloheptyl-4-[(2,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]-quinolin-7-yl)oxy]-N-methyl-butanamid N-cycloheptyl-N-methyl-5-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]-quinolin-7-yl)oxy]pentanamid 25 N-cyclohepty1 -5-[(2,3-d i hydro-1-methyl-2-oxo-IH-i mi dazo[4,5-b]- quinolin-7-yl)oxy]-N-methyl -pentanamid N-cyclohexyl-N-[4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-y1)oxy]-1-oxobuty1]giyc i n-methyl ester l-[4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]-l-30 oxobuty!]piperidin.

De ved de terapeutiske metoder anvendte doser afhænger af administreringsformen, den valgte særlige forbindelse, patienten, der skal behandles og den ønskede effekt. Passende effektive doser til dyr ligger i intervallet 0,5-30 mg/kg kropsvægt, indgivet oralt, og fra 0,05-10 mg/kg 35 kropsvægt, indgivet parenteralt (generelt i form af subkutan, intra-muskulær, eller intravenøs injektion). Den effektive enhedsdosis for et menneske skønnes at ligge i intervallet 0,1-30 mg, og fortrinsvis i intervallet 0,5-20 mg, administreret en til tre gange om dagen. Ifølge

DK 166084 B

27 konventionel klinisk praksis kan den effektive dosis bestemmes ved at administrere en forbindelse med formel (I) i en dosis, der er væsentligt mindre end den dosis af præparatet, der menes at være effektiv, hvorefter dosen forøges trinvis, til den ønskede effekt er opnået.

5 Når nævnte terapeutiske metoder udføres administreres den aktive bestanddel med formel (I) eller farmaceutisk acceptable syreadditions-salte deraf fortrinsvis med en farmaceutisk acceptabel bærer, og sådanne præparater falder ind under den foreliggende opfindelses rammer. Egnede doseringsformer til oral brug er tabletter, dispergerbare pulvere, 10 granulater, kapsler, sirupper og eliksirer. Eksempler på doseringsformer til parenteral administrering er opløsninger, suspensioner, dispersioner, emulsioner o. lign. Præparaterne til oral brug kan indeholde et eller flere konventionelle adjuvanser, som f.eks. sødemidler, aromamidler, farvestoffer og konserveringsmidler, således at præparaterne op-15 når et passende farmaceutisk tilsnit. Den aktive bestanddel i tabletter kan være blandet med konventionelle farmaceutisk acceptable excipienser, herunder inerte fortyndingsmidler, som f.eks. calciumcarbonat, natrium-carbonat, lactose eller talkum, granulerings- og disintegreringsmidler, såsom stivelse eller alginsyre, bindemidler, såsom stivelse, gelatine 20 eller akacia samt smøremidler, såsom magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum. Tabletterne kan være uovertrukne eller kan overtrækkes på kendt måde, til forsinkelse af disintegration og absorbering i mave- og tarmkanalen, hvorved der tilvejebringes en vedvarende virkning over en længere periode. Ligeledes kan den aktive bestanddel i suspensioner, sirup-25 per og eliksirer være blandet med enhver af de konventionelle excipienser, der anvendes til fremstilling af sådanne præparater, som f.eks. suspenderingsmidler (f.eks. methyl cellul ose, tragant eller natriumalgi-nat), befugtningsmidler (f.eks. lecithin eller polyoxyethylenstearat) og konserveringsmidler, såsom ethyl-p-hydroxybenzoat. Kapsler kan indeholde 30 den aktive bestanddel alene eller blandet med et inert fast fortyndingsmiddel, såsom calciumcarbonat, calciumphosphat eller kaolin. Injektionspræparaterne sammensættes som det er kendt inden for teknikken, og kan indeholde passende dispergerende eller befugtende midler og suspenderende midler, der er identiske med eller lig ovennævnte.

35 Opfindelsen belyses i det følgende med eksempler. Alle temperaturer er målt i grader celcius og smeltepunkter er målt med et Thomas Hoover kapi11 arapparat og er ukorrigerede. Konventionelle forkortelser anvendes til angivelse af spektraldata for kernemagnetisk resonans (NMR) med

DK 166084B

28 tetramethylsilan som intern reference og kemiske skift angivet i dele pr. million.

DK 166084B

29

Eksempel 1 Metode A

Fremstilling af hydantoinmellemprodukter med formel (II) ved kondensa-5 tion af 2-nitrobenzaldeh.yder (VI) med hydantoiner (VII) ved tilpasning af fremgangsmåden beskrevet af Billek i Montash Chem., 92, 352-360 I1M1 (1-1) 5-[[5-[3-[[(cyclohexyl)methylamino]-carbonyl3propoxyj-2-10 nitrophen.yllmeth.ylen1imidazolidin-2,4-dion - En blanding af N-cyclo-hexyl-4-(3-formyl-4-nitrophenoxy)-N-methylbutanamid (20g, 57 mmol), hy-dantoin (5,75 g, 57 mmol), natriumacetat (4,71 g, 57 mmol) og eddike-syreanhydrid (110 ml) opvarmedes under tilbagesvaling under en atmosfære af argon. Efter 45 minutter afkøledes blandingen og fortyndedes med vand 15 (40 ml), hvilket gav en exotherm reaktion. Blandingen afkøledes i isbad og fortyndedes yderligere med vand (150 ml), tilsat portionsvis i løbet af 5 minutter. Blandingen ekstraheredes med dichloromethan (4 x 250 ml), de forenede ekstrakter tørredes over natriumsulfat og koncentreredes i vakuum. Remanensen opløstes i en blanding af methanol (150 ml) og en 4N-20 natriumhydroxid-opløsning (300 ml). Efter 30 minutter blev reaktionsblandingen forsyredes med en 6N saltsyreopløsning, hvorefter det brune præcipitat frafiltreredes, udvaskedes med vand og tørredes i luft, hvilket gav 5-[[5-[3-[[(cyclohexyl)methylami no]carbonyl]propoxy]-2-nitro-phenyl]methylen]imidazolidin-2,4-dion (20,55 g, 83%). En analytisk prøve 25 rensedes ved opløsning i ethyl acetat og tilsætning af nok hexan til at præcipitere et tjsreagtigt materiale. Efter dekantering gav en yderligere fortynding med hexan et rent materiale som et delvist hydrat med et ubestemt smeltepunkt.

Analyse for CgjHggN^Og,0,11^0: 30 Beregnet: C: 58,35 H: 6,11 N: 12,96 HgO: 0,42 Fundet: C: 58,85 H: 6,24 N: 12,27 HgO: 0,57 (1-2) 4-[[4-nitro-3-Γ(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)methyl]-phenylloxylbutansyre - En blanding af ethyl-4-[3-formyl-4-nitrophenoxy]-35 butanoat (2,00 g, 7,1 mmol), hydantoin (0,71 g, 7,1 mmol) og vandfrit natriumacetat (0,58 g, 7,1 mmol) og eddikesyreanhydrid (20 ml) opvarmedes under tilbagesvaling i 1 time. Efter afkøling tilsattes H20, og blandingen ekstraheredes med dichloromethan. Den organiske del ud-

DK 166084 B

30 vaskedes med vand og inddampedes, hvorefter remanensen opløstes i en opløsning af methanol (20 ml) og 4N NaOH (30 ml). Efter omrøring i 1 time forsyredes blandingen til pH 2 ved tilsætning af 2N HC1. Præcipi-tatet opsamledes og tri tureredes med MeOH/CH^C^, hvilket gav 4-[ [4-5 nitro-3-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)methyl]phenyl]oxy]butansyre (0,88 g, 37%). En analytisk prøve fremstilledes ved krystallisation fra DMF/HgO, hvilket gav gyldne plader, smp. 181-184°C.

Analyse for

Beregnet: C: 50,15 H: 3,91 N: 12,53 10 Fundet: C: 50,27 H: 3,89 N: 12,54 (1-3) 5-rr4-nitro-3-r(2,4-dioxoimidazolidin-5-ylidenlmethyll-phenyl 1 oxy 1pentansyre - Produktet fremstilledes ud fra ethyl-4-[3-formyl-4-nitrophenoxy)pentanoat og hydantoin analogt med fremgangsmåden 15 i eksempel (1-2), smp. 191-193°C.

Analyse for

Beregnet: C: 51,58 H: 4,33 N: 12,03

Fundet: C: 51,34 H: 4,30 N: 11,89 20 (1-4) N-c.yclohexyl-N-methyl-5-[3-[(2,4-dioxo-imidazolidin-5- ,yliden)methyl 1-4-nitrophenoxylpentanamid - Produktet fremstilledes som delvist hydrat, smp. 104-108°C, ud fra N-cyclohexyl-4-(3-formyl-4-nitro-phenoxy)-N-methylpentanamid og hydantoin analogt med fremgangsmåden i eksempel (1-1).

25 Analyse for C22*WW^’6^:

Beregnet: C: 58,04 H: 6,46 N: 12,31 HgO: 2,37

Fundet: C: 58,28 H: 6,52 N: 12,07 HgO: 2,52 (1-5) N-cycloheptyl-N-methyl-5-rr4-nitro-3-(2,4-dioxoimidazo1idin-30 5-yl)methylenlphenoxylpentanamid - Produktet fremstilledes som delvist hydrat, smp. 122-126°C, ud fra N-cycloheptyl-4-(3-formyl-4-nitrophenoxy-N-methylpentanamid og hydantoin analogt med fremgangsmåden i eksempel (1-1).

Analyse for H20: 35 Beregnet: C: 58,53 H: 6,73 N: 11,87 H20: 2,86

Fundet: C: 58,18 H: 6,79 N: 11,59 HgO: 2,76

DK 166084 B

31

Eksempel 2 Metode B

Fremstilling af et hydantoinmellemprodukt med formel II ved hjælp af 5 kondensation af 2-nitrobenzaldehyd (VI) med hydantoin-5-phosphonat (IX) (2-1) Ethyl-4-[3-r(2,4-dioxoimidazo1idin-5-yliden)meth.y!]-4-nitro-phenoxylbutanoat - Natrium (4,92 g, 0,21 g atom) opløstes i absolut ethanol (600 ml), og diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat (50,5 g, 10 0,21 mol) tilsattes. Efter 10 minutter tilsattes på én gang en opløsning af ethyl-4-(3-formyl-4-nitrophenoxy)butanoat (50,0 g, 0,18 mol) i ethanol (100 ml). Blandingen omrørtes i 2 timer, koncentreredes i vakuum til ca. 250 ml og fortyndedes med vand. Efter 20 minutter frafiltreredes præcipitatet. Yderligere 2 præcipitatmængder opsamledes senere fra 15 moderluden. De forenede faststoffer tørredes i vakuum over Ρ£θ5, hvilket gav ethyl-4-[3-[(2,4-di oxo-imidazoli di n-5-yliden)methyl]-4-ni trophen-oxy]butanoat (61,3 g, 95%), hvilket ved NMR viste sig at være en 4:1 blanding af geometriske isomere. En analytisk prøve af hovedisomeren opnåedes ved krystallisation fra vandig ethanol, smp. 131-134°C.

20 Analyse for

Beregnet: C: 52,89 H: 4,72 N: 11,57 Fundet: C: 52,94 H: 4,71 N: 11,57 (2-2) Ethyl-r3-r(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)methyn-4-nitro-25 phenoxylacetat - Produktet fremstilledes ud fra diethyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5-phosphonat og ethyl-4-(3-formyl-4-nitrophenoxy)acetat analogt med fremgangsmåden i eksempel (2-1), smp. 268-270°C.

Analyse for

Beregnet: C: 50,16 H: 3,91 N: 12,54 30 Fundet: C: 50,06 H: 3,89 N: 12,51 (2-3) Ethyl-5-Γ3Γ(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)methyll-4-nitro-phenoxylpentanoat - Produktet fremstilledes ud fra diethyl-2,4-dioxoimidazol idin-5-phosphonat og ethyl-4-(3-formyl-4-nitrophenoxy)penta-35 noat analogt med fremgangsmåden i eksempel (2-1), smp. 127-129°C.

Analyse for C17H19N3°7:

Beregnet: C: 54,11 H: 5,08 N: 11,14

Fundet: C: 54,28 H: 5,14 N: 11,29

DK 166084 B

32 (2-4) Ethyl-4-r3-[(l-methyl-2,4-dioxoimidazol idin-5-yliden)meth.yll- 4- nitrophenoxylbutanoat - Produktet fremstilledes ud fra diethyl-1-methyl -2, 4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat og 4-(3-formyl-4-nitrophenoxy)-butanoat analogt med fremgangsmåden i eksempel (2-1), smp. 161-163°C.

5 Analyse for ci7HigN3°7:

Beregnet: C: 54,11 H: 5,08 N: 11,14

Fundet: C: 54,01 H: 5,08 N: 11,12 (2-5) Ethy1-5-C3-r(l-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)methyn-10 4-nitrophenoxylpentanoat - Produktet fremstilledes ud fra diethyl-1-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat og ethyl-4-(3-formyl-4-nitro-phenoxy)pentanoat analogt med fremgangsmåden i eksempel (2-1), smp. 121-123°C.

Analyse for 15 Beregnet: C: 55,24 H: 5,41 N: 10,74

Fundet: C: 55,22 H: 5,47 N: 10,80 (2-6) N-cyclohex.yl-N-methyl-4-r3-f(l-methyl-2,4-dioxo-imidazolidin- 5- yliden)methyl 1-4-nitrophenoxy1butanamid - Natrium (0,079 g, 0,003 g 20 atom) opløstes i ethanol (20 ml), og diethyl-1-methyl-2,4-dioxoimidazo- lidin-5-phosphonat (0,86 g, 3,4 mmol) tilsattes. Efter 5 minutter tilsattes N-cyclohexyl-4-(3-formyl-4-nitrophenoxy)-N-methyl-butanamid (1 g, 2,9 mmol), og blandingen omrørtes i 90 minutter ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdampedes, og remanensen fortyndedes med vand og eks-25 traheredes med dichloromethan, hvilket gav et skum. Krystallisation fra hexan/dichloromethan gav N-cyclohexyl-N-methyl-4-[3-[(1-methyl-2,4-di-oxoimidazolidin-5-yliden)methyl]-4-nitrophenoxy]butanamid (0,96 g, 75%) som en 3:1 blanding af geometriske isomere, smp. 149-154°C.

Analyse for ^22^28^4^6: 30 Beregnet: C: 59,45 H: 6,36 N: 12,61 Fundet: C: 59,27 H: 6,29 N: 12,44 (2-7) 5-ΓΓ5-[4-(1-c.yclohexyl-lH-tetrazol-5-yl)-butoxyl-2-nitro-phenyllmethylen1-2,4-imidazo1idindion - Natrium (1,38 g, 0,06 g atom) 35 opløstes i ethanol (250 ml), og diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5- phosphonat (14,22 g, 60 mmol) tilsattes. Efter 5 minutter tilsattes på én gang en opløsning af 5-[4-(l-cyclohexyl-lH-tetrazol-5-yl)butoxy]-2-nitrobenzaldehyd (17,30 g, 46 mmol), opnået ifølge T. Nishi, et al.,

DK 166084B

33

Chem. Pharm. Bull., 33, 1140-1147 (1985), i ethanol (50 ml) i én portion. Denne blanding omrørtes i 10 minutter, opløsningsmidlet afdampe-des, og remanensen fortyndedes med vand og en 2N saltsyreopløsning. Det gule præcipitat frafiltreredes, udvaskedes med vand og tørredes i luft, 5 hvilket gav 5-[[5-[4-(l-cyclohexyl-lH-tetrazol-5-yl)butoxy]-2-nitrophe-nyl]methylen]-2,4-imidazolidindion (18,38 g, 87%). En analytisk prøve (som et delvist hydrat) fremstilledes ved krystallisation fra vandigt dimethyl formamid og havde et ubestemt smeltepunkt.

Analyse for Cgj^NyOg,0,21^0: 10 Beregnet: C: 54,95 H: 5,58 N: 21,36 Η£0: 0,79

Fundet: C: 54,78 H: 5,74 N: 21,08 H20: 0,86 (2-8) 5- Γ Γ2-ηι tro-5- Γ4- (phenyl sul fon.yl) butoxy! phenyl Imethyl en) -2,4-imidazolidindion - Natrium (0,386 g, 0,017 g atom) opløstes i ethanol 15 (70 ml), og diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat (3,96 g, 17 mmol) tilsattes. Efter 1 time tilsattes en opløsning af 2-nitro-5-[4-(phenyl-sulfonyl)butoxy]benzaldehyd (4,70 g, 13 mmol) (fremstillet ved alkyle-ring af 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehyd med 4-phenyl sulfonylbutyl bromid) i ethanol og chloroform. Efter 20 minutter afdampedes opløsningsmidlet, og 20 remanensen ekstraheredes med chloroform, hvilket gav et skumagtigt fast stof, der opløstes i acetonitril. Diethylether tilsattes indtil præci-pitationspunktet nåedes, og blandingen henstod natten over. Et faststof (0,86 g) opsamledes og rensedes yderligere ved krystallisation fra acetonitril-diethylether, hvilket gav 5-[[2~nitro-5-[4-(phenylsulfonyl)-25 butoxy]phenyl]methylen]-2,4-imidazolidindion (0,5 g). Koncentrering af forenet moderlud gav 4,1 g materiale, der anvendtes uden yderligere rensning. Udbytte (4,6 g, 61%). Det krystalliserede materiale havde smp.

150-152°C.

Analyse for ^20^19^7^ 30 Beregnet: C: 53,93 H: 4,30 N: 9,43 Fundet: C: 54,12 H: 4,31 N: 9,44 (2-9) 5-fΓ5-Γ(2-diethyl amino)ethox,y1-2-nitro-phen.yl Imethylenl-2,4-imidazolidindion - En blanding af 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehyd (10 g, 60 35 mmol), 2-diethylaminoethyl-chlorid,hydrochlorid (13,4 g, 78 mmol), pulveriseret kaliumcarbonat (24,8 g, 180 mmol) og dimethyl formamid (200 ml) opvarmedes ved 100°C i et oliebad. Efter 2 timer afkøledes blandingen, fortyndedes med vand og ekstraheredes med diethylether. De forenede 34

DK 166084 B

ekstrakter udvaskedes 2 gange med vand, tørredes, og opløsningsmidlet afdampedes, hvilket gav en olie (14,60 g, 92%), der på én gang sattes til en ethanolisk opløsning af natriumsaltet af diethyl-2,4-di-oxo-imidazolidin-5-phosphonat [fremstillet ved at opløse natrium (1,46 g, 5 0,06 g atom) i ethanol (200 ml) og tilsætte diethyl-2,4-dioxoimidazo- lidin-5-phosphonat (13,00 g, 49 mmol)]. Efter 30 minutter fortyndedes blandingen med vand og filtreredes, hvorefter faststoffet udvaskedes med vand og tørredes i luft, hvilket gav 5-[[5-[(2-diethyl amino)ethoxy]-2-nitrophenyl]methylen]-2,4-imidazolidindion (11,0 g, 65%). En analytisk 10 prøve fremstilledes ved krystallisation fra vandigt dimethyl formamid, smp. 208-211°C (dec.).

Analyse for ^ig^O^W Beregnet: C: 55,17 H: 5,79 N: 16,09 Fundet: C: 55,12 H: 5,80 N: 15,98 15 (2-10) 5-[[5-[[[3-(l-methyl ethyl)-2-oxo-oxazolidi n-5-yl]methyl -]oxy]-2-nitrophenyl3methy1en]-2,4-imidazolidindion Første trin 2“r2-nitro-5-(oxiranylmethoxy)pheny11-l,3-dioxolan 20 En blanding af 2-(2-nitro-5-hydroxyphenyl)-l,3-dioxolan (29,5 g, 0,14 mol), epibromohydrin (29,03 g, 18,15 ml, 0,21 mol), kaliumcarbonat (48,67 g, 0,35 mol) og dimethyl formamid (250 ml) opvarmedes ved 100°C under omrøring. Efter 30 minutter afkøledes blandingen, fortyndedes med vand og ekstraheredes med di ethyl ether. De forenede organiske ekstrakter 25 udvaskedes med vand (3x), tørredes over natriumsulfat og koncentreredes, hvilket gav et krystallinsk faststof (34,50 g, 92%), der anvendtes uden yderligere rensning. En analytisk prøve fremstilledes ved opløsning af 1 g i dichloromethan (15 ml). Tilsætning af hexan (ca. 50 ml) gav som præcipitat et gult faststof, der fjernedes ved filtrering. Yderligere 30 fortynding med hexan gav 2-[2-nitro-5-(oxiranylmethoxy)phenyl]-l,3-dioxolan (0,8 g) som præcipitat, smp. 78-79,5°C.

Analyse for C^H^NOg:

Beregnet: C: 53,94 H: 4,91 N: 5,25 Fundet: C: 53,58 H: 4,82 N: 5,25

Andet trin l-r3-(l,3-dioxolan-2-yl)-4-nitrophenyll-3-r(l-methyl-ethyl)aminol-2-propanol - En blanding af 2-[2-nitro-5-(oxiranylmeth-oxy)phenyll-l,3-dioxolan (2 g, 7,5 mmol) og isopropylamin (10 ml) til- 35

DK 166084 B

35 bagesvaledes i 23 timer. Isopropyl aminen fjernedes i vakuum, og remanensen opløstes i dichloromethan, udvaskedes med vand, tørredes og koncentreredes, hvilket gav et faststof. Oprensning udførtes ved opløsning i dichlormethan og filtrering gennem silikagel, hvor der anvendtes 10% 5 methanol/chloroform som elueringsmiddel. Det således isolerede faststof opløstes i dichloromethan og fortyndedes med hexan, hvilket gav l-[3-(1,3 -di oxo1an-2-yl)-4-nitrophenyl]-3-[(1-methyl ethyl)ami no]-2-propanol (0,8 g, 32%), smp. 97-99°C.

Analyse for 10 Beregnet: C: 55,20 H: 6,80 N: 8,59 Fundet: C: 54,80 H: 6,69 N: 8,54

Tredie trin 5-Γ Γ Γ3-(1-methyl ethyl)-2-oxo-oxazoli di n-5-ylImethyl1 -oxol-2-nitrobenzaldehyd - Phosgen (11,12 g, 0,11 mol) i toluene (50 ml) 15 tilsattes dråbevis til en omrørt opløsning af l-[3-(l,3-dioxolan-2-yl)- 4-nitrophenyl]-3-[(l-methylethyl]amino]-2-propanol (14,65 g, 0,05 mol) og pyridin (8,88 g, 9,1 ml, 0,11 mol) i dichloromethan (150 ml) ved 0°C, hvilken temperatur opretholdtes med et isbad. Da tilsætningen var fuldført, fjernedes isbadet, og blandingen opvarmedes til stuetemperatur og 20 omrørtes i 15 minutter, før den fortyndedes med vand. Blandingen ekstra-heredes med dichlormethan, de forenede ekstrakter tørredes og koncentreredes, hvilket gav en olie, der opløstes i tetrahydrofuran (300 ml).

En fortyndet saltsyreopløsning (75 ml) tilsattes, og blandingen opvarmedes til tilbagesvaling. Efter 90 minutter afdampedes tetrahydro-25 furanen, og remanensen ekstraheredes med dichlormethan. De forenede ekstrakter tørredes over natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdampedes, hvilket gav en olie, der krystalliserede og gav et gult faststof (12,00 g, 86%). En analytisk prøve fremstilledes ved opløsning af en portion (1 g) i dichloromethan og tilsætning af diethylether, hvilket som præci-30 pitat gav et klæbrigt faststof. Efter dekantering fortyndedes opløsningen med diethylether og derefter hexan, hvilket gav 5-[[[3-(l-methyl-ethyl)-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl]oxy]-2-nitrobenzaldehyd (0,7 g, 74%), smp. 94-97°C.

Analyse for ci4Hi6N2°6: 35 Beregnet: C: 54,54 H: 5,23 N: 9,09 Fundet: C: 54,26 H: 5,21 N: 9,04

DK 166084B

36

Fjerde trin 5-[[5-ΓΓ[3-(1-methylethyl)-2-oxo-oxazolidin-5-yl]-methyl 1oxy1-2-nitrophenyl1methyl en1-2,4-i midazoli di nd i on - Natrium (0,9 g, 0,04 g atom) opløstes i ethanol (150 ml), og diethyl-2,4-dioxo-imida-zolidin-5-phosphonat (9,19 g, 40 mmol) tilsattes. Efter 30 minutter ti 1 -5 sattes 5-[[[3-(l-methylethyl)-2-oxo-oxazolidin-5-yl]methyl]oxy]-2-nitro-benzaldehyd (10,0 g, 32 mmol) på fast form, og blandingen omrørtes kraftigt. Efter 30 minutter fortyndedes blandingen med vand (150 ml), filtreredes, og faststoffet udvaskedes med vand og lufttørredes, hvilket g av 5-[[5-[[[3-(1-methyl ethyl)-2-oxo-oxazoli d i n-5-yl]methyl]oxy]-2-10 nitro-phenyl]methylen]-2,4-imidazolidindion (9,80 g, 77%). En analytisk prøve fremstilledes ved krystallisation fra dimethyl formamid og vand, smp. 285-287°C (dec.).

Analyse for

Beregnet: C: 52,31 H: 4,65 N: 14,35 15 Fundet: C: 51,84 H: 4,64 N: 14,25 (2-11) 5-[[5-[[3-(1,1-dimethyl ethyl)-2-oxo-oxazolidi n-5-yl]-methoxyl-2-nitrophenyl]methylen]imidazolidin-2,4-dion - Produktet fremstilledes ud fra 5-[[[3-(l,l-dimethylethyl)-2-oxo-oxazolidin-5-yl]-20 methyl]oxo]-2-nitrobenzaldehyd og diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat analogt med fremgangsmåden i eksempel (2-11) (fjerde trin), smp. 273-275°C. (dec.).

Analyse for ^g^øN^:

Beregnet: C: 53,46 H: 4,99 N: 13,86 25 Fundet: C: 53,35 H: 5,08 N: 13,86 (2-12) 5-rr2-nitro-5-r3-tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxylpropoxylphe-ny11methyl en1-2,4-i mi dazoli d i ndi on - En blanding af 5-hydroxy-2-nitro-benzaldehyd (8,18 g, 49 mmol), l-brom-3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy-30 propan (11,50 g, 51 mmol), kaliumcarbonat (7,16 g, 51 mmol), kaliumjodid (katalytisk mængde) og dimethyl formamid (800 ml) opvarmedes under omrøring ved 110°C i 30 minutter. Blandingen afkøledes, fortyndedes med vand (150 ml) og ekstraheredes med dichloromethan. De forenede ekstrakter udvaskedes med vand (3 gange), tørredes over natriumsulfat og koncentre-35 redes i vakuum, hvilket gav en olie, der opløstes i ethanol (15 ml) og sattes til en opløsning af natriumethoxid (3,99 g, 58 mmol) og diethyl- 2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat (13,87 g, 58 mmol) i ethanol (200 ml). Efter 90 minutter afdampedes ethanol en, og remanensen fortyndedes

DK 166084 B

37 med vand og ekstraheredes med dichlormethan. De forenede ekstrakter tørredes over natriumsulfat og koncentreredes i vakuum, hvilket gav en olie, der opløstes i dichloromethan og filtreredes gennem en silikagel, idet der anvendtes diethylether som elueringsmiddel. Afdampning af op-5 løsningsmidlet gav 5-[[2-nitro-5-[3-tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]pro-poxy]phenyl]methylen-2,6-imidazolidindion som en viskos olie, der anvendtes uden yderligere rensning. En analytisk prøve af 2,4-imidazoli-dinen som et delvist hydrat fremstilledes ved præcipitation fra dichlormethan med hexan, smp. 128-134°C.

10 Analyse for CjgHgjNjO^jOjOSHgO:

Beregnet: C: 55,12 H: 5,43 N: 10,72 H20: 0,23 Fundet: C: 54,80 H: 5,33 N: 10,85 H20: 0,1 (2-13) 5-ΓΓ5-(2-ethoxyethoxy)-2-nitrophenylImethylenj-2,4-imidazo-15 lidindion - En blanding af 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehyd (1,00 g, 6 mmol), 2-bromethyl ethyl ether (1,00 g, 0,74 ml, 6,5 mmol), pulveriseret kaliumcarbonat (0,91 g, 6,5 mmol), kaliumjodid (katalytisk mængde) og dimethyl formamid (10 ml) opvarmedes under omrøring ved 110°C. Efter 30 minutter afkøledes blandingen, fortyndedes med vand og ekstraheredes med 20 dichloromethan (3 gange). De forenede ekstrakter udvaskedes med vand (2 gange), tørredes over natriumthiosulfat og koncentreredes i vakuum, hvilket gav en olie, der opløstes i ethanol (3 ml) og sattes til en omrørt opløsning af natriumethoxid (0,53 g, 78 mmol) og diethyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5-phosphonat (1,83 g, 77 mmol) i ethanol (15 ml). Efter 10 25 minutter fortyndedes blandingen med en 2N saltsyreopløsning, og faststoffet frafiltreredes og tørredes i luft, hvilket gav 5-[[5-(2-ethoxy-ethoxy)-2-nitrophenyl]methylen]-2,4-imidazolidindion som et delvist hydrat (1,40 g, 73%), smp. 228-233°C (dec.).

Analyse for C14H15N30g,0,12H20: 30 Beregnet: C: 51,99 H: 4,75 N: 13,00 HgO: 0,67 Fundet: C: 51,59 H: 4,72 N: 12,82 HgO: 0,25

En yderligere mængde (0,2 g, 10%) opsamledes derefter.

35 (2-14) 5-rr5-r3-(2-methyl-l,3-dioxo1an-2-.yl l-propoxyl^-nitro- phenyllmethylenl^^-imidazolidindion - En blanding af 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehyd (20,00 g, 0,12 mol), 5-chlor-2-pentanonethylenketal (21,7 g, 0,132 mol), kaliumcarbonat (20,00 g, 0,14 mol), kaliumjodid

DK 166084 B

38 (0,5 g) og dimethyl formamid (200 ml) opvarmedes under omrøring ved 120°C. Efter 4 timer afkøledes blandingen, fortyndedes med vand og eks-traheredes med diethyl ether. De forenede etheriske ekstrakter udvaskedes med vand, tørredes over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampedes.

5 Den olieagtige remanens bestående af 5-[3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-propoxy]-2-nitrobenzaldehyd (anvendt uden oprensning) opløstes i ethanol (200 ml) og sattes på én gang til en opløsning af natriumethoxid (10,05 g, 0,15 mol), og diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat (35,00 g, 0,15 mol) i ethanol (300 ml). Blandingen omrørtes i 90 minutter ved 10 stuetemperatur, koncentreredes til en volumen på ca. 300 ml og fortyndedes med vand. Det gule præcipitat frafiltreredes, udvaskedes med vand og tørredes i vakuum ved 70°C, hvilket gav 5-[[5-[3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-y1)propoxy]-2-nitropheny1]methy1en]-2,4-imidazolidindion (38,01 g, 84%). En analytisk prøve fremstilledes ved krystallisation fra 15 ethanol, smp. 175-180°C.

Analyse for C^yH-^gN^Oy:

Beregnet: C: 54,11 H: 5,08 N: 11,14 Fundet: C: 54,34 H: 5,08 N: 10,85 20 (2-15) 5-rr2-nitro-5-r3-(phenylsulfonyl)propoxy1phenylImethylenl- 2,4-imidazolidindion - Produktet fremstilledes ud fra 2-nitro-5-[3-(phenylsulfonyl)propoxy]benzaldehyd (opnået ved alkylering af 5-hydroxy- 2-nitrobenzaldehyd med 3-phenyl sulfonylpropyl bromid) og diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat analogt med fremgangsmåden i eksempel (2- 25 8), smp. 125-157°C.

Analyse for CjgHjyNjOyS:

Beregnet: C: 52,90 H: 3,97 N: 9,74

Fundet: C: 52,81 H: 4,10 N: 9,71 30 (2-16) 1-methyl-5-Γ[2-nitro-5-Γ3-(phenyl sulfonyl)-propoxy!phenyl 1 - methylen1-2,4-imidazoli di nd i on - Produktet fremstilledes ud fra 2-nitro- 5-[3-(phenylsulfonyl)propoxy]benzaldehyd og diethyl-1-methyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5-phosphonat analogt med fremgangsmåden i eksempel (2-8), smp. 147-158°C.

35 Analyse for ^gHjgNjOjS:

Beregnet: C: 53,93 H: 4,30 N: 9,43

Fundet: C: 54,07 H: 4,50 N: 9,21

DK 166084 B

39 (2-17) 2-[3-r(2,4-dioxoimidazo1 idin-5-yliden)-meth.yll-4-nitro-phenoxylethyl acetat - Diethyl-2,4-dioxo-imidazolidin-5-phosphonat sattes til triethylamin (ekvimolær mængde) i acetonitril. Efter 1 time tilsattes en equimolar mængde 4-[3-formyl-4-nitrophenoxy]ethylacetat (op-5 nået ved alkylering af 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehyd med 2-bromethyl-acetat), og blandingen omrørtes i 2 timer. Isolering af produktet i overensstemmelse med fremgangsmåden i eksempel (2-1) gav 2-[3-[(2,4-dioxo-imidazolidin-5-yliden)methyl]-4-nitrophenoxy]ethylacetat, ubestemt smeltepunkt.

10 Analyse for

Beregnet: C: 50,16 H: 3,91 N: 12,54

Fundet: C: 49,90 H: 3,98 N: 12,68 (2-18) 3-r3-r(2,4-dioxoimidazolidin-5-.yliden)-methyn-4-nitro-15 phenoxylpropyl acetat - Produktet fremstilledes ud fra diethyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-phosphonat og ethyl-4-[3-formyl-4-nitrophenoxy]pro-pylacetat (opnået ved alkylering af 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehyd med 3-brompropylacetat) analogt med fremgangsmåden i eksempel (2-17), smp. 94-130°C.

20 Analyse for C15H15N3°7:

Beregnet: C: 51,58 H: 4,33 N: 12,03

Fundet: C: 51,56 H: 4,36 N: 12,27.

DK 166084 B

40

Eksempel 3

Yderligere hydantoinmellemprodukter med formel (II), som er illustreret nedenfor, kan fremstilles i overensstemmelse med fremgangsmåderne i eksempel 2 (metode B) under anvendelse af passende 2-nitro-5 benzaldehyder og hydantoin-5-phosphonater.

R2 -Γ7 Ογ- N

10 JL^n/ 0 (II) O « ,

\ R1 Alk-Y

15 R2 O-Al k-Y

Eksempel Rj Stilling Substituent Stilling Substituent 20 3-1 H 6 Cl 5 0(CH2)3C02Et 3-2 H 3 Cl 5 0(CH2)3C02Et 3-3 H 4 Cl 5 0(CH2)3C02Et 3-4 H 3 F 5 0(CH2)3C02Et 25 3-5 H 6 F 5 0(CH2)3C02Et 3-6 H 6 Me 5 0(CH2)3C02Et 3-7 H 5 F 6 0(CH2)3C02Et 3-8 H 3 Cl 6 0(CH2)3C02Et 3-9 H 4 F 6 0(CH2)3C02Et 30 3-10 H - H 6 0(CH2)3C02Et 3-11 H 4 Me 6 0(CH2)3C02Et 3-12 H 5 F 6 0(CH2)3C02Et 3-13 H - H 3 0(CH2)3C02Et 3-14 H 5 Me 3 0(CH2)3C02Et 35 3-15 H 5 F 4 0(CH2)3C02Et 3-16 H 5 Cl 4 0(CH2)3C02Et 3-17 H - H 4 0(CH2)3C02Et 3-18 H 6 Me 4 0(CH2)3C02Et

DK 166084 B

41

R2 O-Alk-Y

Eksempel Rj Stilling Substituent Stilling Substituent 5 _ _ _ _ _ _ 3-19 H 4 F 3 0(CH2)3C02Et 3-20 H 4 Cl 3 0(CH2)3C02Et 3-21 H - H 5 0(CH2)6C02Et 10 3-22 H 6 Cl 5 0(CH2)6C02Et 3-23 H 6 Me 5 0(CH2)gC02Et 3-24 H 3 Cl 5 0(CH2)6C02Et 3-25 H - H 6 0(CH2)6C02Et 3-26 H 3 F 6 0(CH2)gC02Et 15 3-27 H 4 Me 6 0(CH2)gC02Et 3-28 H 4 Cl 6 0(CH2)gC02Et 3-29 H - H 3 0(CH2)gC02Et 3-30 H 6 F 3 0(CH2)gC02Et 3-31 H 4 Cl 3 0(CH2)gC02Et 20 3-32 H 5 Me 3 0(CH2)gC02Et 3-33 H - H 4 0(CH2)gC02Et 3-34 H 6 Me 4 0(CH2)gC02Et 3-35 H - H 6 0(CH2)4C02Et 3-36 H 3 Cl 6 0(CH2)4C02Et 25 3-37 H 3 Me 6 0(CH2)4C02Et 3-38 H 5 Me 6 0(CH2)4C02Et 3-39 H 3 Cl 5 0(CH2)4C02Et 3-40 H 6 Cl 5 0(CH2)4C02Et 3-41 H - H 5 0(CH2)4C02Et 30 3-42 H - H 4 0(CH2)4C02Et 3-43 H 6 Me 4 0(CH2)4C02Et 3-44 H 5 Cl 4 0(CH2)4C02Et 3-45 H 4 Cl 5 0(CH2)4C02Et 3-46 H - H 3 0(CH2)4C02Et 35 3-47 H 6 Me 3 0(CH2)4C02Et 3-48 H 4 Cl 3 0(CH2)4C02Et 3-49 H - H 6 0(CH2)gC02Et

DK 166084 B

42

R2 O-Alk-Y

Eksempel Rj Stilling Substituent Stilling Substituent 5 _ _ _ _ _ _ 3-50 H 3 Cl 6 0(CH2)5C02Et 3-51 H 5 Cl 6 0(CH2)5C02Et 3-52 H - H 5 0(CH2)5C02Et 10 3-53 H 4 Cl 5 0(CH2)5C02Et 3-54 H 3 Me 5 0(CH2)5C02Et 3-55 H - H 3 0(CH2)5C02Et 3-56 H 4 F 3 0(CH2)5C02Et 3-57 H 5 Me 3 0(CH2)5C02Et 15 3-58 H - H 4 0(CH2)5C02Et 3-59 H 5 Me 4 0(CH2)5C02Et 3-60 H 6 Cl 4 0(CH2)5C02Et 3-61 H 6 Cl 5 0CH2C02Et 3-62 H - H 5 0CH2C02Et 20 3-63 H 3 Cl 5 OCHgCOgEt 3-64 H 4 Cl 5 OCH^Et 3-65 H 3 F 5 OCH^Et 3-66 H - H 5 0(CH2)2C02Et 3-67 H 4 Cl 5 0(CH2)5C02Et 25 3-68 CH3 - H 5 OCH^Et 3-69 CH3 - H 5 0(CH2)2C02Et 3-70 CH3 H 5 0(CH2)5C02Et 3-71 CH3 - H 5 0(CH2)5C02Et 3-72 CH3 - H 6 0(CH2)3C02Et 30 3-73 CH3 - H 3 0(CH2)3C02Et 3-74 CH3 - H 4 0(CH2)3C02Et 3-75 (CH3)2CH - H 5 0(CH2)3C02Et 3-76 C6H5CH2 - H 5 0(CH2)3C02Et 3-77 H 6 OMe 5 0(CH2)3C02Et 35 3-78 H 3 OMe 5 0(CH2)3C02Et 3-79 H 4 OMe 5 0(CH2)3C02Et 3-80 H 4 OCH(CH3)2 5 0(CH2)3C02Et 3-81 H - H 5 0(CH2)3S0^K1

Eksempel 4 4-r(2,3-dihvdro-2-oxo-lH-imidazor4,5-b1quinolin-7-yl)oxylbutans,yre 43

DK 166084 B

ch2ch2ch2co2h

En opløsning af ethyl-4-[3-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden]-10 methyl]-4-nitrophenoxy]butanoat (40,0 g, 0,11 mol) i dimethyl formamid (300 ml) hydreredes over 10% palladium-på-aktivkul (4,0 g) ved 379,5 kPa. Efter 42 timer filtreredes blandingen gennem kiselgur, opløsningsmidlet afdampedes, og methanol (500 ml) tilsattes. Blandingen opvarmedes til tilbagesvaling, og jod (27,9 g, 0,11 mol) tilsattes portionsvis.

15 Blandingen til bagesval edes i 45 minutter, afkøledes og fortyndedes med en 10% natriumthi osulfatopløsning og en 10% natriumcarbonatopløsning til pH 7. Blandingen koncentreredes til ca. 250 ml i vakuum og filtreredes, hvilket gav et gråt faststof (31,6 g), der suspenderedes i en blanding af methanol (500 ml) og vand (250 ml). En natriumhydroxidopløsning (4N, 20 72 ml) tilsattes, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 16 timer og inddampedes delvist. Forsyring med en 6N saltsyreopløsning (til pH 2) gav som præcipitat 4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]smørsyre (26,2 g, 83%). En analytisk prøve fremstilledes ved krystallisation fra vandigt dimethyl formamid, smp. 321-323°C (dec.).

25 Analyse for

Beregnet: C: 58,53 H: 4,56 N: 14,63 Fundet: C: 58,43 H: 4,62 N: 14,69 NMR (DMSO-dg) δ 2,08 (2H, m, OCHgCHg), 2,51 (2H, m, CH^H), 4,11 (2H, m, 0CH2), 7,21 (IH, dd, J=9Hz, J'=2Hz, aromatisk H ortho til -0-), 30 7,36 (IH, d, J=2Hz, aromatisk H ortho til -0-), 7,59 (IH, s, aromatisk H ortho til NH.C0), 7,77 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H meta til -0-), 11,05 (IH, bs, NH) og 11,84 (2H, bs, NH + C00H).

35

Eksempel 5 4-[2,3-dih.ydro-2-oxo-lH-imidazo-r4,5-b1quinolin-7--yl)oxyl butansyre 44

DK 166084 B

Λ H

N

5 °\

CH2CH3CH2C02H

10 Methyl-4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]-butanoat (1,0 g, 3,3 mmol) sattes til en opløsning af 50% vandigt methanol indeholdende 4N NaOH (2 ml). Efter 1 times omrøring, forsyredes blandingen til pH 3 ved tilsætning af 2N HC1. Præcipitatet udvaskedes med vand, methanol og diethylether, hvilket gav 4-[(2,3-dihydro-2-oxo-15 lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]smørsyre som et delvist hydrat (0,84 g, 88%). En analytisk prøve fremstilledes ved krystallisation fra dimethylformamid/H20, smp. >320°.

Analyse for Ο^Η^Ν^,Ο^Ο:

Beregnet: C: 58,17 H: 4,60 N: 14,54 H20: 0,62 20 Fundet: C: 57,87 H: 4,90 N: 14,47 H20: 0,63 NMR (DMSO-dg): δ 2,15 (2H, m, 0CH2CH2), 2,49 (2H, t, J=7Hz, CH2C02H), 4,11 (2H, t, J=6Hz, 0CH2), 7,19 (IH, dd, J=9Hz, J'=2Hz, aromatisk H ortho til -0-), 7,36 (IH, d, J=2Hz, aromatisk H ortho til -0-), 7,55 (IH, s, aromatisk H ortho til NH.CO), 7,75 (IH, d, J=9Hz, aromatisk 25 H meta til -0-), 10,96 (IH, bs, NH), og 11,60 (2H, bs, NH + C02H).

30 35

Eksempel 6 4-r(2,3-dihydro-l-methy1-2-oxo-lH-imidazor4,5-b1quinolin-7-yl)ox,y1- butansyre

DK 166084B

45

H

s fx TV

°\ <*3

CH2CH2CH2C02H

10

Denne forbindelse fremstilledes ud fra ethyl-4-[3-[(l-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)methyl]-4-nitro-phenoxy]butanoat på samme måde som produktet i eksempel 4, smp. 286-288,5°C.

Analyse for C15H15N3°4: 15 Beregnet: C: 59,80 H: 5,02 N: 13,95 Fundet: C: 59,70 H: 5,11 N: 13,77 NMR(DMSO-dg): 8 2,00 til 2,04 (2H, m, -CHg-), 2,45 (2H, t, J=7Hz, CH2C02H), 3,34 (3H, s, N-CH3), 4,08 (2H, t, J=6Hz, 0-CH2), 7,18 (IH, dd, J=9Hz, J'=2Hz, aromatisk H ortho til -0-), 7,28 (IH, d, J=2Hz, aromatisk 20 H ortho til -0-), 7,62 (IH, s, aromatisk H ortho til -NHC0), 7,72 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H meta til -0-), og 11,00 til 12,20 (2H, bs, NHCO og C02H).

Eksempel 7 25 2-f(l,3-dih.ydro-2-oxo-2H-imidazo[4,5-b3quinolin-7-yl)oxy]eddikesyre

H

pÆ>·0 0 30

CH2C02H

Denne forbindelse fremstilledes ud fra ethyl-[3-[2,4-dioxoimidazo-lidin-5-yliden)methyll-4-nitrophenoxy)acetat på samme måde som produktet 35 i eksempel 4, og opnåedes som et delvist hydrat, smp. 340-342°C (dec.).

Analyse for (^^Ν^,Ο,ΙδΗ,,Ο:

Beregnet: C: 55,03 H: 3,58 N: 16,05 H20: 1,03 Fundet: C: 54,65 H: 3,79 N: 15,91 Η£0: 0,67

DK 166084 B

46 NMR (DMS0-d6/CF3C02H): 8 4,34 (2H, s, CH^H), 7,14 (2H, m, aromatisk H ortho til -0-), 7,43 (IH, aromatisk H ortho til -NHCO-), 7,64 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H meta til -0-).

5 Eksempel 8 5-r2,3-dih.ydro-2-oxo-lH-imidazor4,5-b]quinol in-7-yl loxylpentans.yre rrr>.

\

CH2CH3CH2CH2C02H

Denne forbindelse fremstilledes ud fra 5-[[4-nitro-3-[(2,4-dioxo-i mi dazoli di n-5-yli den)methyl]penty1]oxy]pentansyre el 1 er ethyl -5-[3- 15 [(2,4-di oxoimi dazoli di n-5-yli den)methyl]-4-ni trophenoxy ]pentanoat på samme måde som produktet i eksempel 4, smp. 317-318°C.

Analyse for C15H15N3°4:

Beregnet: C: 59,80 H: 5,02 N: 13,95 Fundet: C: 59,46 H: 5,34 N: 13,95 20 NMR (DMSO-dg): 8 1,70 til 1,90 (4H, m, 0CHCH2CH2-), 2,39 (2H, m, CH2C02H), 4,08 (2H, bs, -OCHg-), 7,21 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H ortho til -0-), 7,34 (IH, s, aromatisk H ortho til -0-), 7,60 (IH, s, aromatisk H ortho til -NH.C0), 7,78 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H meta til -0-) 11,06 (IH, s, NH.C0) og 11,50-12,10 (IH, bs, C02H).

25

Eksempel 9 5-r(2,3-dihydro-l-meth.yl-2-oxo-lH-imidazor4,5-blquinolin-7-yl)oxyl- pentansyre

DK 166084B

47 * XXX>° \

CH2CH2CH2CH2C02H

10

Denne forbindelse fremstilledes ud fra ethyl-5-[3-[(l-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)methyl]-4-nitro-phenoxy]pentanoat på samme måde som produktet i eksempel 4, smp. 311-313°C.

Analyse for cigH17N304: 15 Beregnet: C: 60,95 H: 5,43 N: 13,33 Fundet: C: 60,72 H: 5,42 N: 13,20 NMR (DMSO-dg): 8 1,69-1,80 (4H, m, OCHgCH^), 2,31 (IH, t, J=7Hz, CH2C02H), 3,34 (3H, s, NCH3), 4,08 (2H, t, J=6Hz, 0CH2), 7,17 (IH, dd, J=9Hz, J'=2,5Hz, aromatisk H ortho til -0-), 7,30 (IH, d, J=2,5Hz, 20 aromatisk H ortho til -0-), 7,64 (IH, s, aromatisk H ortho til NH.C0), 7,71 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H meta til -0-).

Eksempel 10

Methyl-4-r(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-blquinolin-7-yl)oxy]butanoat 25 °\ 30 C°2Me

En opløsning af 4-[3-(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)methyl]-4-nitrophenoxy]butansyre (12,75 g, 38 mmol) i dimethyl formamid (85 ml) hydreredes over 10% palladium-på-aktivkul (1,28 g) ved 414 kPa i et lav-35 tryks-hydreringsapparat. Efter 28 timer filtreredes blandingen gennem kiselgur, opløsningsmidlet afdampedes, og remanensen fortyndedes med methanol (250 ml). Blandingen opvarmedes til tilbagesvaling, jod (9,64 g, 38 mmol) tilsattes portionsvis, og tilbagesvalingen fortsattes i 30 minutter. Blandingen koncentreredes til ca. 250 ml og fortyndedes med en

DK 166084 B

48

10% natriumthiosulfatopløsning og en 10% natriiimcarbonatopløsning til pH

7. Præcipitatet frafiltreredes, udvaskedes med vand og methanol og tørredes i luft, hvilket gav methyl-4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo-[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]butanoat (8,77 g, 77%). En analytisk prøve 5 fremstilledes ved krystallisation to gange fra vandigt dimethyl formamid, smp. 299-301°C.

Analyse for

Beregnet: C: 59,80 H: 5,02 N: 13,95 Fundet: C: 59,62 H: 5,00 N: 13,90 10 NMR (DMSO-dg): δ 2,05 (2H, m, 00¾¾), 2,53 (2H, t, J=7Hz CH2C02CH3), 3,63 (3H, s, COgCHg), 4,08 (2H, t, J=6Hz, 0CH2), 7,15 (IH, dd, J=9Hz, J'=2,5Hz, aromatisk H ortho til -0-), 7,33 (IH, d, J=2,5Hz, aromatisk H ortho til -0-), 7,53 (IH, s, aromatisk H ortho til NH.CO), 7,70 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H meta til -0-), 10,97 (IH, s, NH) og 15 11,38 (IH, s, NH).

Eksempel 11

Methyl-4-r(2,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-lH-imidazor4,5-blquinolin-7-yPoxylbutanoat xo>

O CH

\ 25 CH2CH3CH2C02Me

Denne forbindelse fremstilledes ud fra ethyl-4-[3-[(l-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-ylidin)methyl]-4-nitro-phenoxy]butanoat på samme måde som produktet i eksempel 10, smp. 222-224°C.

30 Analyse for cigH]jN304:

Beregnet: C: 60,95 H: 5,43 N: 13,33 Fundet: C: 61,14 H: 5,46 N: 13,41 NMR (DMSO-dg): S 2,05 (IH, q, J=7Hz, -OCHgCfy, 2,53 (2H, 5, J=7H, -CH2C02CH2), 3,34 (3H, s, NCHg), 3,63 (3H, s, -C02CH3), 4,08 (2H, t, 35 J=7Hz, -0CH3), 7,16 (IH, dd, 0=9Hz, J/=2,7Hz, aromatisk H ortho til 0-), 7,28 (IH, d, J=2,7Hz, aromatisk H ortho til -0-), 7,63 (IH, s, aromatisk H ortho til NH.CO), 7,71 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H meta til -0-) og 11,58 (IH, s, NH).

DK 166084 B

49

Eksempel 12

Ethyl-f(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazor4,5-blquinolin-7-ylloxylacetat I >0 5 0 ^CHjCO^t

Denne forbindelse fremstilledes ud fra ethyl-[3-[(2,4-dioxoimida-10 zolidin-5-yliden)methyl]-4-nitrophenoxy]acetat på samme måde som produktet i eksempel 10. Produktet, der opnåedes ved jodbehandlingen blev optaget i ethanol mættet med hydrogenchlorid. Efter henstand i 2-12 timer koncentreredes blandingen og krystalliseredes fra ethanol/ether, hvilket gav, som et delvist hydratiseret hydrochloridsalt, ovennævnte forbin-15 del se, smp. 304-306°C.

Analyse for Cj^HjjN^O^HCI , 0.3H20:

Beregnet: C: 51,09 H: 4,48 N: 12,77 Η£0: 1,64 Fundet: C: 51,29 H: 4,52 N: 12,81 H20: 1,89 NMR (DMSO-dg): δ 1,24 (3H, t, J=7Hz, 0CH2CH3), 4,11 (2H, q, J=7Hz, 20 O.CH2.CH3), 4,89 (2H, s, 0.CH2.COgEt), 7,32 (IH, dd, J=9Hz, J'=2,7Hz, aromatisk H ortho til -0-CH2), 7,47 (IH, d, J=2,7Hz, aromatisk H ortho til -0-CH2), 7,77 (IH, s, aromatisk H ortho til -NH.CO) og 7,93 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H meta til -0-CH2~).

25 Eksempel 13

Methyl-5-r(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazor4,5-blquinolin-7-yl)oxy1-pentanoat H

f Y Y >· 30 o \ CH2CH2CH2CH2C02Me

Denne forbindelse fremstilledes ud fra ethyl-5-[3-[(2,4-dioxoimi-35 dazolidin-5-yliden)methyl]-4-nitrophenoxy]pentanoat på samme måde som produktet i eksempel 11, smp. 281-282°C.

Analyse for ci6Hl7N304:

Beregnet: C: 60,94 H: 5,43 N: 13,33 Fundet: C: 60,90 H: 5,48 N: 13,28

DK 166084 B

50 NMR (DMSO-dg): 8 1,73 til 1,79 (4H, m, -0-0¾.¾.¾), 2,41 (2H, t, J=7Hz, 0¾.¾¾). 3,61 (3H, s, C02CH3), 4,06 (2H, t, J=6Hz, -0-¾), 7,16 (IH, dd, J=9Hz, J'=2,6Hz, aromatisk H ortho til -0-), 7,33 (IH, d, J=2,6Hz, aromatisk H ortho til -0-), 7,53 (IH, s, aromatisk H 5 ortho til NH.CO), 7,70 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H meta til -0-), 10,98 (IH, s, NHCO) og 11,40 (IH, s, NH.CO).

Eksempel 14

Meth,yl-5-r(2,3-dih.ydro-l-methyl-2-oxo-lH-imidazor4,5-blquinolin-7-yl)-10 oxylpentanoat ^ H

iT TV

O CH, \ 3 15 CH2CH2CH2CH2C02Me

Denne forbindelse fremstilledes ud fra ethyl-5-[3-[(l-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)methyl]-4-nitro-phenoxy]pentanoat på samme måde som produktet i eksempel 11, snip. 223-225°C.

20 Analyse for CjyHjgNjO^:

Beregnet: C: 62,00 H: 5,82 N: 12,76 Fundet: C: 61,97 H: 5,87 N: 13,08 NMR (DMS0-d6): 8 1,73 til 1,79 (4H, m, -0-¾¾¾), 2,41 (2H, t, J=7Hz, CH2.C02CH3), 3,34 (3H, s, NCH3), 3,60 (3H, s, C02CH3), 4,06 (2H, 25 t, 0=6Hz, -0-CH2), 7,17 (IH, dd, J=9Hz, 0^2,5Hz, aromatisk H ortho til -0-), 7,29 (IH, d, 0=2,5Hz), aromatisk H ortho til -0-), 7,63 (IH, s, aromatisk H ortho til NH.CO), 7,71 (IH, d, J=9,l Hz, aromatisk H meta til -0-), og 11,57 (IH, s, NH.CO).

30 Eksempel 15 4-r4-r(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazor4,5-blquinolin-7-oxyl-l-oxobutyl1- morpholin 35 i i i y°

O O

\ - /—V

CH-CH^CH-CN O

2 3 2 v_y

DK 166084 B

51

En omrørt blanding af 4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]-quinolin-7-yl)oxy]smørsyre (2,01 g, 7 mmol), morpholin (0,68 g, 7,8 mmol) og dimethyl formamid (60 ml) afkøledes til -20°C, og triethylamin (1,53 g, 2,1 ml, 15 mmol) og diphenylphosphorylazid (2,15 g, 1,68 ml, 5 7,8 mmol) tilsattes. Blandingen holdtes ved -20°C i 2 timer, opvarmedes til stuetemperatur og omrørtes natten over. Dichlormethan (200 ml) tilsattes, og blandingen filtreredes, hvilket gav 4-[4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxo]~l-oxobutyl]morpholin (2,08 g, 84%).

En analytisk prøve fremstilledes ved krystallisation fra vandigt di-10 methyl formamid, smp. 274-276°C.

Anlyse for cisH20N4°4:

Beregnet: C: 60,67 H: 5,66 N: 15,72 Fundet: C: 60,73 H: 5,70 N: 16,03 NMR (DMSO-dg): δ 2,03 (2H, m, 0CH2CH2), 2,52 (2H, m, CHgCO, 3,47 15 (4H, bs, morpholin H), 3,56 (4H, bs, morpholin H), 4,09 (2H, m, 0CH2), 7,17 (IH, dd, J=9Hz, J'=2Hz, aromatisk H ortho til -0-), 7,34 (IH, d, J=2Hz, aromatisk H ortho til -0-), 7,54 (IH, s, aromatisk H ortho til NH,C0), 7,71 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H meta til -0-), 11,00 (IH, s, NH), og 11,42 (IH, s, NH).

20

Eksempel 16 4-r(2,3-dih.ydro-2-oxo-lH-imidazor4,5-blquinolin-7-yl ) ox.yl-N-(tri cyclone,l3,7ldecan-7-yl )butanamid \ ° zn\ 30 xch2ch2ch2cnh—)

En omrørt blanding af 4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]-quinol in-7-yl)oxy]smørsyre (2,87 g, 10 mmol), adamantanamin (1,87 g, 12 mmol), dimethyl formamid (250 ml) og tetrahydrofuran (65 ml) afkøledes 35 til -20°C. Triethylamin (2,12 g, 2,9 ml, 21 mmol) og di phenylphosphorylazid (4,16 g, 2,6 ml, 12 mmol) tilsattes, blandingen omrørtes i 2 timer ved -20°C, hvorefter den opvarmedes til stuetemperatur. Efter 18 timer afdampedes tetrahydrofuranen i vakuum, remanensen fortyndedes med dichlormethan (200 ml) og udvaskedes med en fortyndet natriumcarbonatop-

DK 166084B

52 løsning og med vand. Den organiske fase tørredes over natriumsulfat, og opløsningsmidlet fjernedes, hvilket gav et faststof, der suspenderedes i methanol og filtreredes, hvilket gav delvist hydreret 4-[(2,3-dihydro-2- 3 7 oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]-N-(tricyclo[3,3,l * ]decan-7-5 yl)butanamid (2,65 g, 63%), smp. 304-306°C.

Analyse for C24H28N4°3:

Beregnet: C: 68,55 H: 6,71 N: 13,32 Fundet: C: 68,34 H: 6,64 N: 13,30 NMR (DMSO-dg): δ 1,61 (11H, s, adamantyl H), 1,95-2,05 (6H, m, 10 adamantyl H + CH2CH20), 2,28 (2H, m, CH2.C0), 4,06 (2H, t, J=6Hz, -0(¾ -), 7,18 (IH, d, J=9Hz aromatisk H ortho til -0-), 7,33 (2H, s, aromatisk H ortho til -0- + NH), 7,54 (IH, s, aromatisk H ortho til NH.C0), 7,72 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H meta til -0-) og 11,19 (2H, bs, NH).

15 Eksempel 17 N-cyclopentyl-4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazor4,5-blquinolin-7-yl)-oxylbutanamid iOCcv

20 O H

\ J /—V

CH2CH2CH CHH-/ \

Denne forbindelse, smp. >320°C fremstilledes på samme måde som 25 produktet i eksempel 15 ud fra 4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]-quinolin-7-yl)oxy]smørsyre og cyclopentylamin.

Analyse for C19H22N4°3:

Beregnet: C: 64,39 H: 6,26 N: 15,81 Fundet: C: 64,01 H: 6,18 N: 15,73 30 NMR (DMS0-d6): S 1,45 (2H, m, CHg), 1,48 (2H, m, CHg), 1,59 (2H, m, CH2), 1,78 (2H, m, CH£), 2,00 (2H, m, -O-CHg.qy, 2,27 (2H, t, J=7Hz, -CH2.C0NH-), 3,98 til 4,07 (3H, m, 0-0¾ og N-CH), 7,15 (IH, dd, J=9Hz, J'=2,5Hz, aromatisk H ortho til -0-), 7,32 (IH, d, J=2,5Hz, aromatisk H ortho til -0-), 7,52 (IH, s, aromatisk H ortho til NH.C0), 7,69 (IH, d, 35 J=9Hz, aromatisk H meta til -0-), 7,82 (IH, d, J=7Hz, CO.NH-cyclopen-tyl), 10,97 (IH, s, NHC0) og 11,37 (IH, s, NH.C0).

53

DK 166084 B

Eksempel 18 N-cyclohexyl-4-r(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazor4,5-b1quinolin-7-yl)oxy]-butanamid

H

5 T V0 0 \ s J~\ CH CH CH CNH-K > 10 '—'

Denne forbindelse, smp. >320°C, fremstilledes på samme måde som produktet i eksempel 15 ud fra 4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]-quinolin-7-yl)oxy]smørsyre og cyclohexylamin.

Analyse for C20H24N4°3* 15 Beregnet: C: 65,20 H: 6,57 N: 15,21 Fundet: C: 65,19 H: 6,68 N: 15,38 NMR (DMS0-d6): δ 1,00 til 1,80 (10H, m, CHg), 1,99 (2H, m, -0-CH2.CH2), 2,27 (2H, t, J=7Hz, CH2.C0.NH), 3,55 (IH, m, CO.NH.CH), 4,04 (2H, t, J*6Hz, -0-CH2), 7,15 (IH, dd, J=9Hz, J'=2Hz, aromatisk H ortho 20 til -0-), 7,31 (IH, d, J=2Hz, aromatisk H ortho til -0-), 7,51 (IH, s, aromatisk H ortho til NH.C0), 7,68 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H meta til -0-), 7,73 (IH, d, J=7Hz, CO.NH-cyclohexyl), 10,96 (IH, s, NH.C0) og 11,37 (IH, s, NH.C0).

25 Eksempel 19 N-cyclohexyl-4-r(2,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-lH-imidazor4,5-blQuinolin-7-yl)oxy]butanamid

H

I I >= o 30 1 «s \ S j~\

Denne forbindelse, smp. 282-284°C, fremstilledes på samme måde som produktet i eksempel 15 ud fra 4-[(2,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]butansyre og cyclohexylamin.

35 54

DK 166084 B

Analyse for C21H26N4°3:

Beregnet: C: 65,95 H: 6,85 N: 14,65 Fundet: C: 65,87 H: 6,85 N: 14,70 NMR (DMS0-dg/CF3C02H): δ 1,20 til 2,00 (10H, m, CH2), 2,30 (2H, m, 5 -0-CH2.CH2), 2,76 (2H, m, CH2C0.NH), 3,57 (3H, s, N-CH3), 3,88 (IH, m, CO.NH.CH), 4,24 (2H, m, -0-CH2), 7,47 (2H, m, aromatisk H ortho til -0-), 7,94 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H meta til -0-) og 8,07 (2H, s, aromatisk H ortho til NH.CO og NH.CO).

10 Eksempel 20 N-cyclohept.y1-4-r(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazor4,5-blQuinolin-7-yl)-oxylbutanamid 15 \ s r~\ CH2CH2CH2aJH-/ 20 Denne forbindelse, smp. 314-316°C, fremstilledes på samme måde som produktet i eksempel 15 ud fra 4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]-quinolin-7-yl)oxy]smørsyre og N-cycloheptylamin.

Analyse for

Beregnet: C: 65,95 H: 6,85 N: 14,65 25 Fundet: C: 66,05 H: 6,93 N: 14,76 NMR (DMSO-dg): S 1,35 til 1,90 (12H, m, CH2), 2,00 (2H, m, -0-CH2.CH2), 2,27 (2H, t, J=7Hz, CH.C0.NH), 3,75 (IH, m, NH.CH), 4,05 (2H, t, J=6Hz, -0-CH2), 7,15 (IH, dd, 0=9Hz, 0'=2,5Hz, aromatisk H ortho til -0-), 7,31 (IH, d, J=2,5Hz, aromatisk H ortho til -0-), 7,52 (IH, s, a-30 romatisk H ortho til NH.CO), 7,69 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H meta til -0-, 7,78 (IH, d, J=8Hz, CONH-cycloheptyl), 10,98 (IH, s, NH.CO), og 11,38 (IH, s, NH.CO).

35

DK 166084 B

55

Eksempel 21 N-cyclohexyl-N“[4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazor4,5-b]quino1in-7-yl)-oxyl-l-oxobutyllglycinmethylester

H

5

O H

\ ° j~\ ch2ch2ch2ck-/ ) CH2coca3 o 10 Denne forbindelse, opnået som et delvist hydrat, smp. 215-218°C, fremstilledes på samme måde som produktet i eksempel 15 ud fra 4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxo]smørsyre og N-cyclo-hexylgiycinmethy1 ester.

Analyse for C23H28N405, 0,25 H20: 15 Beregnet: C: 62,08 H: 6,46 N: 12,59 H20: 1,01 Fundet: C: 61,98 H: 6,24 N: 12,68 HgO: 0,94 NMR (DMSO-dg): δ 1,05 til 1,80 (10H, m, CHg), 2,06 (2H, bs, -0-CH2.CH2), 2,63 (2H, m, CHgCON), 3,64 (3H, s, C02CH3), 3,71 og 3,95 (2H, s, N-CH2-C02CH3 rotationsisomere), 4,12 (2H, m, -0-CH2), 4,19 (IH, 20 s, CO.N-CH), 7,19 (IH, m, aromatisk H ortho til -0-), 7,35 (IH, s, aromatisk H ortho til -0-), 7,56 (IH, s, aromatisk H ortho til NH.CO), 7,73 (IH, d, J=8,4Hz, aromatisk H meta til -0-), 11,01 (IH, s, NH.CO), og 11,43 (IH, s, NH.CO).

25 Eksempel 22

N-cycloheptvl-N-methyl-4-r(2,3-dih.ydro-2-oxo-lH-imidazo r4,5-blquinolin-7-yl)oxy1butanamid H

30 H

\ 2 /-X

CH2CH2CH2CN—( CH„ 35 3

Denne forbindelse, opnået som hydrochloridsaltet, smp. 180-182°C, fremstilledes på samme måde som produktet i eksempel 15 ud fra 4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]-smørsyre og N-methyl-cycloheptylamin.

DK 166084 B

56

Analyse for C22H28N403.HC1:

Beregnet: C: 61,03 H: 6,75 N: 12,94 Fundet: C: 60,70 H: 6,81 N: 13,06 NMR (DMSO-dg): 8 1,44-1,65 (12H, m, qy, 2,00 (2H, m, 5 -0-CH2.CH2), 2,44 til 2,52 (2H, m, CiyON), 2,68 og 2,80 (3H, s, N-Cjy rotationsi somere), 3,81 og 4,46 (IH, s, CO.N-CH, rotationsi somere), 4,08 (2H, m, -0CH2), 7,22 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H ortho til -0-), 7,41 (IH, s, aromatisk H ortho til -0-), 7,66 (IH, s, aromatisk H ortho til NH.CO), 7,79 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H meta til -0-) og 11,30 (IH, s, 10 NH.CO).

Eksempel 23 N-cycloheptyl-4-r2,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-lH-imidazor4,5-blquino1in-7-yl)oxyl-N-methylbutanamid 15 V=o \ O ---

20 ch2ch2ch2cn-/ I

CH3

Denne forbindelse, smp. 234,5-236,5°C, fremstilledes på samme måde som produktet i eksempel 15 ud fra 4-[(2,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-lH-25 imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]butansyre og N-methylcycloheptylamino.

Analyse for C^HjqN^:

Beregnet: C: 67,29 H: 7,37 N: 13,65 Fundet: C: 66,93 H: 7,33 N: 13,90 NMR (DMSO-dg): 8 1,40 til 1,75 (12H, m qy, 2,00 (2H, m, 30 -0-CH2.CH2), 2,42 til 2,54 (2H, m, CiyCO.N), 2,68 og 2,81 (3H, s, N-CH3 rotationsi somere), 3,34 (3H, s, NH.C0.NCHy, 3,80 og 4,45 (IH, m, CO.N-CH, rotationsi somere), 4,08 (2H, m, -0-CH3), 7,18 (IH, dd, J=9Hz, J=2,6Hz, aromatisk H orhto til -0-), 7,29 (IH, d, J=2,6Hz, aromatisk H ortho til -0-), 7,64 (IH, s, aromatisk H ortho til NH.CO), 7,71 (IH, d, 35 J=9Hz, aromatisk H meta til -0-) og 11,58 (IH, s, NH.CO).

DK 166084 B

57

Eksempel 24 l-r4-r(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo-r4,5-b1quinolin-7-y1)oxy1-l-oxo-butyllpiperidin

\ :A

æ2CH2CH2C1l) 10 N'

Denne forbindelse, smp. 284,5-285,5°C, fremstilledes på samme måde som produktet i eksempel 15 ud fra 4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo-[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]smørsyre og piperidin.

Analyse for : 15 Beregnet: C: 64,39 H: 6,26 N: 15,81

Fundet: C: 64,19 H: 6,33 N: 16,05 NMR (DMSO-dg): 6 1,41 til 1,56 (6H, m, qy, 2,00 (2H, m, -0-CH2.CH2), 2,49 (2H, t, J=7Hz, CH2.C0.N), 3,37 til 3,45 (4H, m, CH2.N-CH2), 4,08 (2H, t, J=6Hz, -0-CH2), 7,16 (IH, dd, J=9Hz, J'=2Hz, 20 aromatisk H ortho til -0-), 7,33 (IH, d, J=2Hz, aromatisk H ortho til - 0-), 7,52 (IH, s, aromatisk H ortho til NH.C0), 7,69 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H meta til -0-), 10,96 (IH, s, NH.C0) og 11,38 (IH, s, NH.C0).

Eksempel 25 25 l-[4-r(2,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-lH-imidazor4,5-blquinolin-7-yl)oxyl-l-oxobutyllpiperidin

H

. -}j j0CX>- 30 / * CH_ O 3 \ 2' \ CH2æ2CH2CN \ 35 Denne forbindelse, smp. 215-217°C, fremstilledes på samme måde som produktet i eksempel 15 ud fra 4-[(2,3-dihydro-1-methyl-2-οχο-1Η-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]butansyre og piperidin.

DK 166084 B

58

Analyse for ^0^24¾^

Beregnet: C: 65,20 H: 6,57 N: 15,21 Fundet: C: 65,19 H: 6,57 N: 15,18 NMR (DMSO-dg): 5 1,40 til 1,70 (6H, m, CHg), 2,02 (2H, m, 5 -0-¾.¾), 2,49 (2H, t, J=7Hz, CHg.CO.N), 3,34 (3H, s, N-CtJ3), 3,42 (4H, bs, CH2.N-CH2), 4,09 (2H, t, J=Hz, -0-¾), 7,17 (IH, dd, J=9Hz, J'=2Hz, aromatisk H ortho til -0-), 7,28 (IH, d, J=2Hz, aromatisk H ortho til -0-), 7,59 (IH, s, aromatisk H ortho til NH.CO), 7,71 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H meta til -0-) og 11,49 (IH, s, NH.CO).

10

Eksempel 26 l-r4-C(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-bl-quino1in-7-yl)oxy3-l-oxo- butyll-4-phenylpiperazin

H

15 \cB2ca2S/~\-iQ) 20

Denne forbindelse, smp. 277-279°C, opnået som et dimethylformamid-solvat, fremstilledes på samme måde som produktet i eksempel 15 ud fra 4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]smørsyre og 4-phenylpiperazin.

25 Analyse for 0.15 C3H7N0:

Beregnet: C: 66,37 H: 5,93 N: 16,30 Fundet: C: 66,13 H: 5,92 N: 16,26 NMR (DMS0-d6): δ 2,04 (2H, q, J=7Hz, -0-¾.¾), 2,57 (2H, t, J=7Hz, CH2.C0.N), 3,09 (4H, bs, CH£.N-CH2), 3,60 (4H, bs, CH2), 4,10 30 (2H, t, J=6Hz, -0-¾), 6,82 (IH, t, J=7Hz, aromatisk H para til N), 6,95 (2H, d, J=8Hz, aromatisk H ortho til N), 7,15 til 7,24 (3H, m, 2 aromatiske H meta til N og 1 aromatisk H ortho til -0-), 7,34 (IH, d, J=2,7Hz, aromatisk H ortho til -0-), 7,51 (IH, s, aromatisk H ortho til NH.CO), 7,69 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H meta til -0-), 10,96 (IH, s, 35 NH.CO) og 11,35 (IH, s, NH.CO).

Eksempel 27 N-cyclohexyl-5-Γ(2,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-lH-imidazor4,5-blquinoli n-7- yl)oxy] -N-meth.y1 pentanamid 59

DK 166084 B

5 I

II TV

Q CH

\ . „ 10 ch2ch2ch2ch2cn-/ \ æ3

Denne forbindelse, opnået som et delvist hydrat, snip. 190-192°C, fremstilledes på samme måde som produktet i eksempel 15 ud fra 5-[(2,3-15 dihydro-1-methyl-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]pentansyre og N-methyl cyclohexylami n.

Analyse for C23^30^4°3’ 0*1^0:

Beregnet: C: 67,00 H: 7,38 N: 13,59 H20: 0,44

Fundet: C: 66,60 H: 7,37 N: 13,58 H20: 0,04 20 NMR (DMSO-dg): 8 1,00 til 1,90 (14H, m, CH2), 2,35 (2H, m, CHg.CO.N), 2,68 og 2,79 (3H, s, N-CHj, rotationsisomere), 3,34 (3H, s, NH.CO.NCHg), 3,63 og 4,29 (IH, m, N-CH, rotationsisomere), 4,07 (2H, m, -0-¾), 7,16 (IH, dd, J=9Hz, J'=2,4Hz, aromatisk H ortho til -0-), 7,28 (IH, d, J«2,4Hz, aromatisk H ortho til -0-), 7,62 (IH, s, aromatisk H 25 ortho til NH.CO), 7,71 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H meta til -0-), og 16,32 (IH, s, NH.CO).

Eksempel 28 N-cycloheptyl-5-r(2,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-lH-imidazor4,5-blquinolin-30 7-yl)oxyl-N-methylpentanamid

Il 0 \ . ~ CH2CH2CH2CH2CN-— 35

DK 166084 B

60

Denne forbindelse, opnået som et delvist hydrat, smp. 183-185°C, fremstilledes på samme måde som produktet i eksempel 15 ud fra 5-[(2,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]pentansyre og N-methylcycloheptylami n.

5 Analyse for C24^32*W

Beregnet: C: 67,62 H: 7,62 N: 13,15 HgO: 0,42 Fundet: C: 67,48 H: 7,52 N: 13,22 H20: 0,37 NMR (DMSO-dg): 8 1,40 til 1,95 (16H, m, CFJ2), 2,32 og 2,43 (2H, t, J=7Hz, CH2.C0.N, rotationsi somere), 2,67 og 2,79 (93H, s, N-CH3, 10 rotationsi somere), 3,35 (3H, s, NH.CO.NCH^), 3,79 og 4,48 (IH, m, N-CH, rotationsisomere), 4,05 (2H, m, -0-CH2), 7,16 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H ortho til -0-), 7,25 (IH, d, 0=1,5Hz, aromatisk H ortho til -0-), 7,57 (IH, s, aromatisk H ortho til NH.C0), 7,73 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H meta til -0-) og 11,61 (IH, s, NH.CO).

15

Eksempel 29

Ethyl-l-r4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH~imidazo[4,5-b]quinolin-7-y1)oxy1-l-oxobutyl1-4-pi peri di ncarboxylat

H

20 0 o \ o o \ " s \ " CH2CH2CH2CN_^-C0CH2CH3

Denne forbindelse, smp, 251-253°C, fremstilledes på samme måde som produktet i eksempel 15 ud fra 4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]-quinol in-7-yl)oxy]smørsyre og ethyl-4-piperidincarboxylat.

Analyse for C22H26N4®5: 30 Beregnet: C: 61,96 H: 6,15 N: 13,14 Fundet: C: 61,78 H: 6,13 N: 13,10 NMR (DMS0-d6): 8 1,18 (3H, t, 0=7Hz, O.CH2.CH3), 1,35 til 1,90 (7H, m, CH2 i ring), 2,02 (2H, m, 0-CH2.CH2), 2,50 (2H, m, CHg.CO.N), 2,74 og 3,10 (2H, t, J=12Hz, CH2-N.CH2), 3,88 og 4,31 (2H, d, J=12Hz, CH2-35 N.CH2), 4,03 til 4,09 (4H, m, 0CH2), 7,17 (IH, dd, J=9Hz, J'=2Hz, aromatisk H ortho til -0-), 7,33 (IH, d, J=2Hz, aromatisk H ortho til -0-), 7,53 (IH, s, aromatisk H ortho til NH.CO), 7,71 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H meta til -0-), 10,95 (IH, s, NH.CO) og 11,37 (IH, s, NH.CO).

61

DK 166084 B

Eksempel 30 N-cyclohexyl-N-methyl-4-r(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quino1in-7-yl)oxy3 butanamid

H

5 jCO> I o CHjCH^CI^C—^ '"" ^ ^ 10 OT3

En opløsning af 5-[[5-[3-[[(cyclohexyl)methylamino]carbonyl]-propoxy]-2-nitrophenyl]methylen]imidazolidin-2,4-dionhydrat (19,5 g, 45 mmol) i dimethyl formamid (500 ml) hydreredes ved 414 kPa over 10% palladium-på-aktivkul (2g) i et lavtrykshydreringsapparat. Efter 18 ti-15 mer filtreredes blandingen gennem kiselgur, og opløsningsmidlet fjernedes i vakuum. Remanensen opløstes i til bagesval ende methanol (400 ml), og jod (10 g, 39 mmol) tilsattes portionsvis i løbet af 15 minutter.

Blandingen til bagesval edes i 15 minutter, koncentreredes i vakuum til ca. 75 ml og fortyndedes med en 10% natriumthiosulfatopløsning (ca. 400 20 ml), hvilket gav et khaki-farvet præcipitat. Krystallisation fra ethyl-acetat gav det ovenfor nævnte produkt (5 g, 28%), der opløstes i 10% hy-drogenchlorid i methanol og fældedes ved tilsætning af diethylether, hvilket gav delvist hydratiseret N-cyclohexyl-N-methyl-4-[(2,3-dihydro- 2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]butanamid-hydrochlorid (4,78 g, 25 87%), smp. 198-201°C.

Analyse for C21^26^403’^,0.4^0:

Beregnet: C: 59,19 H: 6,58 N: 13,15 H20: 1,69 Fundet: C: 59,27 H: 6,42 N: 12,91 H20: 1,44 NMR (DMSO-dg): δ 0,80 til 2,30 (12H, m, -CHg-), 2,55 (2H, m, 30 -CH2-C0), 2,72 og 2,83 (3H, singletter, N-CH3), 3,65 (IH, m, NCH), 4,12 (2H, t, J=6Hz, 0CH2), 7,26 (IH, dd, J=9Hz, J'=3Hz, aromatisk H ortho til -0-), 7,48 (IH, d, J=3Hz, aromatisk H ortho til -0-), 7,81 (IH, s, aromatisk H ortho til NH.CO), 7,96 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H meta til -0-), 10,55 (IH, bs, NH) og 11,68 (IH, bs, NH).

35

DK 166084 B

5

Eksempel 31 N-cyclohexyl-N-methyl-4-r(2,3-dih.ydro-l-methyl-2-oxo-lH-imidazor4,5-bl- quinolin-7-ylloxo]butanamid 62 I 2 10 ch2ch2ch2c- ^ CH3

En opløsning af N-cyclohexyl-N-methyl-4-[3-[(l-methyl-2,4-dioxo-15 imidazolidin-5-yliden)methyl]-4-nitrophenoxy]butanamid (9,5 g, 21 mmol) i dimethyl formamid (250 ml) hydreredes ved 414 kPa over 10% pal!adium-på-aktivkul (lg) i et lavtrykshydreringsapparat. Efter 18 timer tilsattes yderligere katalysator (0,5 g), og hydreringen fortsattes i endnu 23 timer. Blandingen filtreredes gennem kiselgur, opløsningsmidlet fjer-20 nedes i vakuum, og remanensen opløstes i methanol (200 ml). Jod (5 g) tilsattes i små portioner i løbet af 5 minutter og blandingen tilbage-svaledes i 10 minutter, før den koncentreredes til ca. 50 ml. Blandingen fortyndedes med en 10% natriumthiosulfatopløsning (100 ml) og en 10% natriumcarbonatopløsning (100 ml) og ekstraheredes med dichlormethan, 25 hvilket gav et faststof, der opløstes i dichlormethan, filtreredes og fortyndedes med di ethyl ether til udfældning af delvist hydreret N-(cyclohexyl)-N-methyl-4-[(2,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-IH-i mi dazo-[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]butanamid (4,50 g, 53%), smp. 218-220°C.

Analyse beregnet for C22H28N4°3* 0.4H20: 30 Beregnet: C: 55,46 H: 7,19 N: 13,88 H20: 1,79

Fundet: C: 65,07 H: 6,87 N: 13,74 H20: 0,58 NMR (DMSO-dg): δ 1,00 til 2,35 (12H, m, -CH2-), 2,55 (2H, m, CH.CO), 2,80 og 2,86 (3H, singletter, NCH^ i sidekæden), 3,40 (3H, s, NCH3 i ringen), 4,12 (3H, t, J=6Hz, 0-¾), 7,06 til 7,26 (2H, m, 35 aromatisk ortho til -0-), 7,30 (IH, s, aromatisk H ortho til NH.CO) og 7,81 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H meta til -0-).

Eksempel 32 N-cyclohexyl-N-methyl-5-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazor4,5-blquinolin-7- yl)oxo1pentanamid

DK 166084B

63 V" v s r i o ^

-O

10 kj

Denne forbindelse, opnået som et delvist hydrat, smp. 207-210°C, fremstilledes på samme måde som produktet i eksempel 30 ud fra N-cyclohexyl-N-methyl-5-[3-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)methyl]-4-nitrophenoxyjpentanamid.

15 Analyse for

Beregnet: C: 66,31 H: 7,14 N: 14,06 ^0: 0,50 Fundet: C: 65,92 H: 7,03 N: 14,10 H20: 0,13 NMR (DMSO-dg): S 1,29 til 1,79 (14H, m, CHg), 2,35 til 2,41 (2H, m, CH2C0), 2,68 og 2,79 (3H, s, N-CH3, rotationsi somere), 3,60 og 4,27 (IH, 20 m, CO.N-CH, rotationsi somere), 4,07 (2H, m, -O-CHg), 7,15 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H ortho til -0-), 7,33 (IH, s, aromatisk H ortho til -0-), 7,52 (IH, s, aromatisk H ortho til NH.C0), 7,70 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H meta til -0-), 10,95 (IH, s, NH.CO) og 11,36 (IH, s, NH.CO).

25 Eksempel 33 N-cycloheptyl-N-methyl-5-r(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazor4,5-blquinolin-7-yl)oxy1pentanami d

fYYV

30 /kiN.

<T V H

\ s r\ CH CH-CH,CH.CN-( L w* 35

Denne forbindelse, opnået som et delvist hydrat, smp. 189-191°C, fremstilledes på samme måde som produktet i eksempel 30 ud fra N-cycloheptyl-N-methyl-5-[[4-nitro-3-(2,4-dioxoimidazolidin-5-yl)methy-1 en]phenoxy]pentanami d.

DK 166084 B

64

Analyse for ^^Ν^.Ο.Ιδ H20:

Beregnet: C: 66,85 H: 7,39 N: 13,56 H20: 0,65 Fundet: C: 66,64 H: 7,31 N: 13,50 H20: 0,56 NMR (DMSO-dg): S 1,30 til 1,85 (16H, m, CH2), 2,32 og 2,44 (2H, t, 5 CH2C0N, rotationsi somere), 2,65 og 2,79 (3H, s, N-CH3, rotations- isomere), 3,77 og 4,43 (IH, m, N-CH, rotationsi somere), 4,06 (2H, m, -0-CH2), 7,15 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H ortho til -0-), 7,32 (IH, s, aromatisk H ortho til -0-), 7,51 (IH, s, aromatisk H ortho til NH.CO), 7,68 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H meta til -0-), 10,96 (IH, s, NH.CO) og 10 11,36 (IH, s, NH.CO).

Eksempel 34 7-r(2-diethylamino)ethoxy!-l,3-dih.ydro-2H-imidazor4,5-b1quinolin-2-on

H

is ^yV, . Il )=°

' H

O

\ ch2—ca2—k-ch2ch3 20 CH2CH3

En opløsning af 5-[[5-[(2-diethylamino)ethoxy]-2-nitrophenyl]-methylen]-2,4-imidazolidindion (7 g, 20 mmol) i dimethyl formamid (130 ml) hydreredes ved 414 kPa over 10% palladium-på-aktivkul (0,7 g) i et lavtrykshydreringsapparat. Efter 22 timer filtreredes blandingen gennem 25 kiselgur, opløsningsmidlet afdampedes, og remanensen opløstes i tilbage-svalende methanol (100 ml). Jod (5,12 g, 20 mmol) tilsattes portionsvis i løbet af 5 minutter, blandingen til bagesval edes i 30 minutter, hvorefter den koncentreredes i vakuum til ca. 50 ml. En 10% natriumthio-sulfat (ca. 200 ml) og 10% natriumcarbonatopløsning (til neutralitet) 30 tilsattes, og blandingen omrørtes i 20 minutter, før den filtreredes.

Det samlede faststof (2,2 g, 37%) opløstes i 10% hydrogenchlorid i methanol. Tilsætning af diethylether udfældede 7-[(2-diethyl amino)-ethoxy]-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on,dihydrochlorid,hemi-hydrat (2,20 g, 79%), smp, 250-255°C. (dec).

35 Analyse for C16H2()N402, 2HC1, 0.5H20:

Beregnet: C: 50,28 H: 6,07 N: 14,66 HgO: 2,36 Fundet: C: 50,18 H: 6,04 N: 14,57 NMR (DMSO-dg): S 1,33 (6H, bs, (CH2CH2,CH3)2), 3,28 (4H, bs, N-(CH2CH3)2), 3,60 (2H, bs, N-CH2CH20), 4,57 (2H, bs, OCH2), 7,29 (IH, d,

DK 166084 B

65 J=8Hz, aromatisk H ortho til -0-), 7,54 (IH, s, aromatisk H ortho til -0-), 7,75 (IH, s, aromatisk H ortho til NH.CO), 7,90 (IH, d, J=8Hz, aromatisk H meta til -0-.

5 Eksempel 35 7-r4-(phen.ylsulfonyl)butoxyl-l,3-dihydro-2H-imidazof4,5-b]quinolin-2-on jfY’Y'Vo

10 o H

En opløsning af 5-[[2-nitro-5-[4-(phenylsulfonyl)butoxy]phenyl]-15 methylen]-2,4-imidazolidindion (4,12 g, 9,1 mmol) i dimethyl formamid (125 ml) hydreredes ved 414 kPa over 10% pal!adium-på-aktivkul (1,25 g) i et lavtrykshydreringsapparat. Efter 18 timer filtreredes blandingen gennem kiselgur, opløsningsmidlet afdampedes, og remanensen opløstes i dimethyl formamid (125 ml), hvorefter den igen hydreredes over 10% palla-20 dium-på-aktivkul (1,2 g). Efter 4 timer filtreredes blandingen gennem kiselgur, koncentreredes i vakuum, og remanensen opløstes i tilbagesva-lende methanol (150 ml). Jod (2,35 g, 9 mmol) tilsattes, og blandingen til bagesval edes i 1 time, afkøledes og fortyndedes med en 10% natrium-thiosulfatopløsning og en 10% kaliumcarbonatopløsning. Blandingen om-25 rørtes i 10 minutter, filtreredes, og det faststoffet udvaskedes med vand og tørredes ved 90°C i vakuum. Krystallisation fra acetonitril/di-methylformamid/vand gav 7-[4-(phenylsulfonyl)butoxy]-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on som et partielt hydrat (1,90 g, 51%), smp.

258°C (dec,).

30 Analyse for C20H19N3°4S °*2H20:

Beregnet: C: 59,90 H: 4,88 N: 10,48 HgO: 0,90 Fundet: C: 59,62 H: 4,79 N: 10,14 H20: 0,61 NMR (DMSO-dg) δ 1,65 til 2,00 (4H, m, CH2), 3,42 (2H, t, J=8Hz,

Oi2.S02Ph), 4,03 (2H, t, J=5,5Hz, -O-CHg-), 7,09 (IH, dd, J=9Hz, J'=2Hz, 35 aromatisk H ortho til -0-), 7,29 (IH, d, J=2Hz, aromatisk H ortho til -0-), 7,48 (IH, s, aromatisk H ortho til -NH.C0-), 7,50 til 8,10 (6H, aromatisk H), 10,94 (IH, bs, NH) og 11,35 (IH, s, NH).

DK 166084 B

66

Eksempel 36 7-Γ4-(1-cyclohexyl-lH-tetrazol-5-yl)butoxy]-1,3-di hydro-2H-i mi dazo-r4,5-b1quinoljn-2-on

H

c K iT \ 5 / °

o H

\ _A? (ca2>4—< J> ό

En opløsning af 5-[[5-[4-(l-cyclohexyl-lH-tetrazol-5-yl)butoxy]-2-nitrophenyl]methylen-2,4-imidazolidindion (12 g, 26 mmol) i dimethyl -15 formamid (200 ml) hydreredes ved 379,5 kPa over 10% palladium-på-aktiv-kul (1,2 g) i et lavtrykshydreringsapparat. Efter 40 timer filtreredes blandingen gennem kiselgur, opløsningsmidlet inddampedes, og remanensen suspenderedes i til bagesvalende methanol. Ood (6,69 g, 26 mmol) tilsattes portionsvis i løbet af 4 minutter, tilbagesvalingen fortsattes i 10 20 minutter, hvorefter blandingen koncentreredes i vakuum til ca. 70 ml. En 10% natriumthi osulfatopløsning og en 10% natrium-carbonatopløsning tilsattes, blandingen omrørtes i 5 minutter, og et faststof frafiltreredes, udvaskedes med vand og tørredes i luft. Dette opløstes i varm dimethyl-formamid, hvorefter vand tilsattes, til udfældning af et faststof (4,80 25 g), der opløstes i 10% hydrogenchlorid i methanol. Methanol en fjernedes og remanensen udkrystalli seredes fra ethanol, hvilket gav hydrochlorid-saltet af 7-[4-(l-cyclohexyl-lH-tetrazol-5-yl)-butoxy]-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on (2,16 g, 18% total), smp. 288-291°C.

Analyse for C21H25N7°2’HC1: 30 Beregnet: C: 56,82 H: 5,91 N: 22,09 Fundet: C: 56,81 H: 5,85 N: 22,06 NMR (DMS0-d6): S 1,10 til 2,10 (14H, m, CH2), 3,03 (2H, t, J=7Hz, .

CH2-C=N), 4,15 (2H, bs, 0CH2), 4,46 (IH, m, N-CH), 7,26 (IH, dd, J=9Hz, J'=3Hz, aromatisk H ortho til -0-), 7,47 (IH, d, J=3Hz, aromatisk H 35 ortho til -0-), 7,77 (IH, s, aromatisk H ortho til NH.C0), 7,92 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H meta til -0-), 11,59 (3H, m, NH + H+).

Eksempel 37 7-(2-ethoxyethoxy)-l,3-dih.ydro-2H-imidazor4,5-blquinolin-2-on 67

DK 166084 B

H

0 H \ ' CH_ \ ru / 2\ o-O^CI^ 10 En opløsning af 5-[[5-(2-ethoxyethoxy)-2-nitrophenyl]methylen]-2,4- imidazolidindion (10,60 g, 33 mmol) i dimethyl formamid (120 ml) hydre-redes over 10% palladium-på-aktivkul (lg) ved 345 kPa i et lavtryks-hydreringsapparat. Efter 23 timer filtreredes blandingen gennem kisel-gur, og opløsningsmidlet afdampedes, hvilket gav et faststof, der sus-15 penderedes i til bagesval ende methanol (200 ml) og behandledes med jod (8,38 g, 33 mmol) tilsat portionsvis. Efter 15 minutter koncentreredes blandingen til ca. 50 ml og fortyndedes med en 10% natriumthiosul fatop-løsning og en 10% natriumcarbonatopløsning. Blandingen omrørtes i 15 minutter, hvorefter faststoffet frafiltreredes, udvaskedes med vand og 20 tørredes i luft, før det opløstes i en opløsning af 10% hydrogenchlorid i methanol. Tilsætning af diethylether udfældede 7-(2-ethoxyethoxy)-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on,hydrochlorid (4,52 g, 56%), smp. 290-293°C (dec.).

Analyse for C14H15N3°3’HC1: 25 Beregnet: C: 54,29 H: 5,21 N: 13,57 Fundet: C: 54,41 H: 5,23 N: 13,65 NMR (DM$0-d6): S 1,16 (3H, t, J=7Hz, 0¾¾). 3,54 (2H, q, J=7Hz, OCH2CH3), 3,77 (2H, bs, 0CH2), 4,19 (2H, bs, aromatisk -0-¾), 7,31 (IH, dd, J=9Hz, J'*2Hz, aromatisk H ortho til -0-), 7,50 (IH, d, J=2Hz, 30 aromatisk H ortho til -0-), 7,86 (IH, s, aromatisk H ortho til NH.C0), og 7,97 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H meta til -0-).

35

DK 166084B

Eksempel 38 l,3-dihydro-7-(3-hydroxypropoxy)-2H-imidazor4,5-blquinolin-2-on 68

H

5 \=o o \ ch2-ch2-ch2-oh 10 En opløsning af 5-[[2-nitro-5-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-propoxy]phenyl]methylen]-2,4-imidazolidindion (19,14 g, 49 mmol) i dimethyl formamid (150 ml) hydreredes over 10% palladium på trækul (2 g) ved 379,5 kPa i et lavtrykshydrerings.apparat. Efter 23 timer filtreredes blandingen gennem kiselgur og koncentreredes i vakuum. Det herved frem- 15 komne gule faststof opløstes i til bagesval ende methanol (300 ml) og jod (11,74 g, 49 mmol) tilsattes portionsvis. Efter 15 minutter koncentreredes blandingen til tørhed, og remanensen fortyndedes med en 10% natriumthiosufatopløsning og en 10% natriumcarbonatopløsning. Faststoffet frafiltreredes, udvaskedes med vand og tørredes i luft. Krystal- 20 li sation fra vandigt dimethyl formamid gav l,3-dihydro-7-(3-hydroxypro-poxy)-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on (4,22 g, 33%), smp. 343-345°C (dec.).

Analyse for C13H13N3°3:

Beregnet: C: 60,23 H: 5,06 N: 16,21 25 Fundet: C: 60,25 H: 5,08 N: 15,84 NMR (DMSO-dg): 8 1,96 (2H, kvintet, J=6Hz, 0CH2CH2CH20H), 3,64 (2H, t, J=6Hz, CH20H), 4,15 (2H, t, J=6Hz, aromatisk 0-CH2), 4,68 (IH, bs,

OH), 7,18 (IH, dd, J=8Hz, J'=2,5Hz, aromatisk H ortho til -0-), 7,35 (IH, d, J=2,5Hz, aromatisk H ortho til -0-), 7,56 (IH, s, aromatisk H

30 ortho til -NCO), og 7,71 (IH, d, J=8Hz, aromatisk H meta til -0-).

35

Eksempel 39 l,3-dihydro-7-(4-oxopentoxy)-2H-imidazor4,5-blquinolin-2-on 69

DK 166084 B

. po> \ c^ay-cHs o 10 En opløsning af 5-[[5-[3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)propoxy]-2- nitrophenyl]methylen]-2,4-imidazolidindion (34,7 g, 92 mmol) i dimethyl formamid (500 ml) hydreredes over 10% pal!adium-på-aktivkul (3,5 g) ved 1380 kPa i en lavtrykshydreringsapparat. Efter 18 timer filtreredes blandingen gennem kiselgur og koncentreredes i vakuum, hvilket gav et 15 beigefarvet faststof, der suspenderedes i til bagesval ende methanol (500 ml). Jod (23,3 g, 92 mmol) tilsattes portionsvis, og blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i yderligere 30 minutter, før den afkøledes og fortyndedes med en 10% natriumthiosulfatopløsning (230 ml) og en 10% natriumcarbonatopløsning (75 ml). Blandingen koncentreredes til et 20 volumen på ca. 400 ml, præcipitatet frafiltreredes, udvaskedes med vand og tørredes i vakuum ved 70°C, hvilket gav l,3-dihydro-7-(4-oxopentoxy)-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on (22,1 g, 84%). En analytisk prøve fremstilledes ved krystallisation af en portion på 10 g fra vandigt dimethylformamid, hvilket gav 7,8 g rent materiale, smp. 294-296°C 25 (dec.).

Analyse for C15H15N3°3:

Beregnet: C: 63,15 H: 5,30 H: 14,73 Fundet: C: 62,69 H: 5,09 N: 14,44 NMR (DMSO-dg): 6 1,97 (2H, t, J=7Hz, -CHgCHgCO), 2,14 (3H, s, 30 CH3.CO), 2,64 (2H, kvintet, J=7Hz, CHg.CO), 4,83 (2H, t, J=7Hz, 0¾) 7,15 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H ortho til -0-), 7,31 (IH, s, aromatisk H ortho til -0-), 7,53 (IH, s, aromatisk H ortho til NH.CO) og 7,70 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H meta til -0-).

35

DK 166084 B

70

Eksempel 40 1.3- dihydro-7-(4-hydroxypentoxy)-2H-imidazo[4,5-blquinolin-2-on

E

5 WV

o \ CH2CH2CH2CHCH3

10 °H

Natriumborhydrid (1,00 g, 26 mmol) sattes portionsvis til en omrørt suspension af l,3-dihydro-7-(4-oxopentoxy)-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on (3,70 g, 13 mmol) i methanol (85 ml) og dimethyl formamid (85 ml). Blandingen omrørtes i 3 timer ved stuetempetatur, hvorefter løsningsmid-15 let fjernedes i vakuum. Den resterende olie tritureredes med vand (50 ml), og det faste materiale frafiltreredes, udvaskedes med vand og tørredes i luft. Krystallisation fra vandigt dimethyl formamid efterfulgt af triturering med methanol gav l,3-dihydro-7-(4-hydroxypenoxy)-2H-imidazo-[4,5-b]quinolin-2-on (3,20 g, 86%), smp. 301-303°C.

20 Analyse for C^Hjyfyy

Beregnet: C: 62,71 H: 5,96 N: 14,62 Fundet: C: 62,76 H: 5,67 N: 14,67 NMR (DMS0-dg): δ 1,14 (3H, d, J=6Hz, CHOH.CH3), 1,53 (2H, m, Cty, 1,70 til 2,00 (2H, m, CH2), 3,76 (IH, m, CH0H), 4,05 (2H, t, J=6Hz, 25 aromatisk -0-qy, 4,58 (IH, bs, OH), 7,20 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H ortho til -0-), 7,34 (IH, s, aromatisk H ortho til -0-), 7,60 (IH, s, aromatisk H ortho til NH.C0) og 7,75 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H meta til -0-).

30 Eksempel 41 1.3- dihydro-7-ΓΓ3-(1-methyl ethyl)-2-oxo-5-oxazo1idinylImethyl1-2H-

imidazor4,5-blquino1in-2-on E

nr x

35 H

o ^"ΤΊ

O N-CH

Y <=3 )

DK 166084 B

71

En opløsning af 5-[[5-[[[3-(3-methylethyl)-2-oxo-oxazolidin-5-ylj-methyl]oxy]-2-nitrophenyl]methylen]-2,4-imidazo1idindion (8,80 g, 22 mmol) i dimethyl formamid (150 ml) hydreredes ved 44 kPa over 10% pal ladi um-på-aktivkul (0,88 g) i et lavtrykshydreringsapparat. Efter 21 timer 5 filtreredes blandingen gennem kiselgur, og opløsningsmidlet afdampedes i vakuum ved ca. 40°C, hvilket gav et skumagtigt faststof. Methanol (180 ml) tilsattes, blandingen opvarmedes under tilbagesvaling, og jod (5,72 g, 22 mmol) tilsattes portionsvis i løbet af 15 minutter. Efter tilbagesvaling i yderligere 15 minutter koncentreredes blandingen til ca. 50 ml 10 og fortyndedes med en 10% natriumsulfatopløsning og en 10% natrium-carbonatopløsning. Et gråt faststof frafiltreredes, udvaskedes med vand og lufttørredes, hvilket gav (4,18 g, 54%) af produktet. Tre yderligere mængder, der udgjorde 3,41 g, 46%, opsamledes derefter. En analytisk prøve rensedes ved opløsning af 2 g i 10% hydrogenchloridsyre i 15 methanol. Tilsætning af di ethyl ether gav 1,3-di hydro-7-£[3-(1-methyl-* ethyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl]methoxy]-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on,- hydrochlorid (1,1 g, 50%), smp. 264-266°C.

Analyse for CjjHjgN^O^HCl:

Beregnet: C: 53,90 H: 5,06 N 14,80 20 Fundet: C: 53,60 H 5,12 N: 14,68 NMR (DMSO-dg): δ 1,16 og 1,18 (6H, d, J=7Hz, CH.(CH3)2), 3,44 (IH, dd, J=8,5Hz, J'=6Hz, N-CH2), 3,72 (IH, t, J=9Hz, N-CH2), 3,95 (IH, septuplet, J=7Hz, NCH(CH3)2), 4,15 til 4,40 (2H, m, OCiy, 4,97 (IH, m, CH.0C0), 2,28 (IH, dd, J=9Hz, J'=2Hz, aromatisk H ortho to -0-), 7,52 25 (IH, d, J=2Hz, aromatisk H ortho til -0-), 7,79 (IH, s, aromatisk H ortho til NH.CO), 7,94 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H meta til -0-).

Eksempel 42 7-rr3-(l-dimethylethyl)-2-oxo-oxazolidin-5-yllmethoxvl-lH-imidazor4,5-30 blquinolin-2(3H)-on

^ „ H

nr yv i7 35 C&2~T~\ Γ- S σ:3

DK 166084 B

72

Denne forbindelse, smp. 257-260°C (dec.), opnået som et partielt hydrochloridsalt,hydrat fremstilledes på samme måde som produktet i eksempel 41 ud fra 5-[[5-[[3-(l,l-dimethylethyl)-2-oxo-oxazolin-5-yl]-methoxy]-2-nitrophenyl]methylen]imidazolidin-2,4-dion.

5 Analyse for ClgH20N4O4,HCl,0,2H20:

Beregnet: C: 54,54 H: 5,45 N: 14,14 HgO: 0,91

Fundet: C: 54,40 H: 5,31 N: 14,05 HgO: 1,21 NMR (DMSO-dg): S 1,37 (9H, s, C(CH3)3, 3,56 (IH, t, J=7Hz, N-CHg), 3,84 (IH, t, J=7Hz, N-CH2), 4,28 (2H, m, -0-CH2), 4,85 (IH, bs, C-O-CH),

10 7,28 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H ortho til -0-), 7,52 (IH, s, aromatisk H

ortho til -0-), 7,78 (IH, s, aromatisk H ortho til -NH.C0-), 7,94 (IH, d, J=9Hz, aromatisk H meta til -0-), 11,00 (IH, bs, NH), 11,72 (IH, s, NH), 11,72 (IH, s, NH).

15 Eksempel 43 l,3-dihydro-7-r2-hydroxy-3-[(l-methy1ethyl)amino]propoxyl2H-imidazo[4,5-blquinolin-2-on C) CH.—CH-CH, 25 I I ^“3

OH N—CH

H ^CH.

En blanding af l,3-dihydro-7-[[3-(l-methylethyl)-2-oxo-5-oxazoli-dinyl]methoxy]2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on (3,00 g, 8,8 mmol) og en 2N 30 natriumhydroxidopløsning (25 ml) til bagesval edes i 5% time, hvorefter den neutraliseredes ved tilsætning af en fortyndet saltsyreopløsning. Et gråt faststof (2,15 g, 77%) frafiltreredes, udvaskedes med vand og lufttørredes. Krystallisation fra methanol gav l,3-dihydro-7-[2-hydroxy-3-[(1-methylethyl)amino]propoxy]-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on som et 35 partielt hydrat (1,53 g, 55%), smp. 262-264°C.

Analyse for 0^Η2φΝ403,0,2Η20:

Beregnet: C: 60,07 H: 6,43 N: 17,52 HgO: 1,13 Fundet: C: 59,73 H: 6,38 N: 17,25 H20: 1,17 NMR (DMSO-dg): S 1,15 (6H, d, J=7Hz, CH.(CH3)2), 2,50 til 3,00 (3H,

DK 166084 B

73 m, CH2.N-CH), 4,00 til 4,20 (3H, m, 0CH2.CH.0H), 7,10 til 7,50 (6H, m, aromatisk H, (NHJ^OH), 7,61 (IH, s, aromatisk H ortho til NH.C0), 7,79 (IH, d, J=6Hz, aromatisk H meta til -0-).

5 Eksempel 44

Yderligere forbindelser med formel (III) (formel (I), hvori Y er COgH), illustreret nedenfor, kan fremstilles ud fra hydantoinmellemprodukterne i eksempel 3 ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 4.

DK 166084 B

74 il 1 / 0 (III) 5 \

Alk-C02H

R2 0-A1k-Y

10 Eksempel Rj Stilling Substituent Stilling -Alk- 44-1 H 8 Cl 7 (CH2)3 44-2 H 5 Cl 7 (0¾ 44-3 H 6 Cl 7 (CH2)3 15 44-4 H 5 F 7 (CH2)3 44-5 H 8 F 7 (CH2)3 44-6 H 8 Me 7 (CH2)3 44-7 H 7 F 8 (CH2)3 44-8 H 5 Cl 8 (CH2)3 20 44-9 H 6 F 8 (CH2)3 44-10 H - H 8 (CH2)3 44-11 H 6 Me 8 (CH2)3 44-12 H 7 F 8 (CH2)3 44-13 H - H 5 (CH2)3 25 44-14 H 7 Me 5 (CH£)3 44-15 H 7 F 6 (CH2)3 44-16 H 7 Cl 6 (CH2)3 44-17 H - H 6 (CH2)3 44-18 H 8 Me 6 (CH2)3 30 44-19 H 6 F 5 (CH2)3 44-20 H 6 Cl 5 (CH2)3 44-21 H - H 7 (CH2)6 44-22 H 8 Cl 7 (CH2)6 44-23 H 8 Me 7 (CH2)6 35 44-24 H 5 Cl 7 (CH2)g 44-25 H - H 8 (CH2)6 44-26 H 5 F 8 (CH2)6 44-27 H 6 Me 8 (CH2)6 44-28 H 6 Cl 8 (CH2)g

DK 166084 B

75

R2 O-Alk-Y

Eksempel Rj Stilling Substituent Stilling -Al k- 5 44-29 H - H 5 (CIV6 44-30 H 8 F 5 (CH2)6 44-31 H 6 Cl 5 (CH2)g 44-32 H 7 Me 5 (CH2)6 44-33 H - H 6 (CH2)6 10 44-34 H 8 Me 6 (CH2)g 44-35 H - H 8 (CH2)4 44-36 H 5 Cl 8 (CH2)4 44-37 H 5 Me 8 (CH2)4 44-38 H 7 Me 8 (CH2)4 15 44-39 H 5 Cl 7 (CH2)4 44-40 H 8 Cl 7 (CH2)4 44-41 H - H 7 (CH2)4 44-42 H - H 6 (CH2)4 44-43 H 8 Me 6 (CH2)4 20 44-44 H 7 Cl 6 (CH2)4 44-45 H 6 Cl 7 (CH2)4 44-46 H - H 5 (CH2)4 44-47 H 8 Me 5 (CH2)4 44-48 H 6 Cl 5 (CH2)4 25 44-49 H - H 8 (CH2)g 44-50 H 5 Cl 8 (CH2)g 44-51 H 7 Cl 8 44-52 H - H 7 (CH2)g 44-53 H 6 Cl 7 (CH2)g 30 44-54 H 5 Me 7 (CH2)g 44-55 H - H 5 (CH2)g 44-56 H 6 F 5 (CH2)5 44-57 H 7 Me 5 (CH2)5 44-58 H - H 6 (CH2)g 35 44-59 H 7 Me 6 (CH2)5 44-60 H 8 Cl 6 (CH2)g 44-61 H 8 Cl 7 CH2 44-62 H - H 7 CH2 44-63 H 5 Cl 7 CH2

DK 166084 B

76

R2 O-Alk-Y

Eksempel Rj Stilling Substituent Stilling -Alk- 5 44-64 H 6 Cl 7 CH£ 44-65 H 5 F 7 CH2 44-66 H - H 7 (CH2)2 44-67 H 6 Cl 7 (CH2)5 44-68 CH3 - H 7 CH2 10 44-69 CH3 - H 7 (CH2)2 44-70 CH3 - H 7 (CH2)5 44-71 CH3 - H 7 (CH2)6 44-72 CH3 - H 8 (CH2)3 44-73 CH3 - H 5 (CH2)3 15 44-74 CH3 - H 6 (CH2)3 44-75 (CH3)2CH - H 7 (CH2)3 44-76 C6H5CH2 - H 7 (CH2)3 44-77 H 8 OMe 7 (CH2)3 44-78 H 5 OMe 7 (CH2)3 20 44-79 H 6 OMe 7 (CH2)3 44-80 H 6 OCH(CH3)2 7 (CH2)3

Eksempel 45 25 Methyl-4-r(2,3-dihydro-2-oxo-ch1or-6-lH-imidazor4,5-blquinolin-7-yl)-oxvlbutanoat 30 ^ ' (CH2)3C02Me

Denne forbindelse fremstilles ved opløsning af 4-[(2,3-dihydro-2-oxo-6-chlor-2H-imidazo[4,5-b]quinol in-7-yl)oxo]smørsyre i methanol 35 mættet med hydrogenchlorid. Når esterificeringen er løbet til ende (sædvanligvis i løbet af 2 til 12 timer), koncentreredes blandingen, og produktet isoleredes som hydrochloridsaltet eller omdannes til fri base ved behandling med en al kali base, såsom natriumhydroxid eller kaliumcarbonat.

DK 166084B

77 På samme måde omdannes de resterende syrer i eksempel 44 til de tilsvarende methyl estere.

Eksempel 46 5 N-cyclohexyl-N-methyl-4-r(2,3-dihydro-2-oxo-6-chlor-lH-imidazor4,5-blquinolin-7-yl)ox.y1butanamid

Cl k

S

10 H

Vw-O

CH3

Denne forbindelse kan fremstilles ud fra 4-[(2,3-dihydro-2-oxo-6-15 chlor-lH-imidazo[4,5-bJquinolin-7-yl)oxo-smørsyre og N-methy1cyclohexyl-amin ved fremgangsmåden i eksempel 15.

På samme måde kan de resterende syrer i eksempel 44 omdannes til de tilsvarende N-cyclohexylamider med N-methylcyclohexylamin.

20 Eksempel 47 l,3-dihydro-7-r3-(phenylsulfon.yl)propoxy]-2H-imidazor4,5-b1quino1in-2-on I >=0 25 \ o _ ch2ch2ch2-s_/^) o 30 Denne forbindelse, smp. 284-287°C (dec.), fremstilledes på samme måde som produktet i eksempel 35 ud fra 5-[[2-nitro-5-[3-(phenyl-sulfonyl)propoxy]phenyl]methylen]-2,4-imidazolidindion.

Analyse for CjgHjyN^S:

Beregnet: C: 59,52 H: 4,47 N: 10,96 35 Fundet: C: 59,28 H: 4,57 N: 11,18 1,3-dihydro-7-[3-[(4-chlorphenyl)sulfonyl]propoxy]2H-imidazo-[4,5-b]quinolin-2-on fremstilledes på samme måde ud fra 5-[[2-nitro-5-[3-[(4-chlorphenyl)sulfonyl]propoxy]phenyl]methylen]-2,4-imidazolidindion.

78

DK 166084 B

Eksempel 48 1,3-dihydro-1-methyl-7-Γ3-f phenyl sulfonyl)propoxy!-2H-i mi dazo Γ 4,5-bl-quinolin-2-on 5 Β%ίΓ'\ °\ ° __ Οί3 ch2ch2Cb2-s-/^> o 10

Denne forbindelse, smp. 245-247°C (dec.)» fremstilledes på samme måde som produktet i eksempel 35 ud fra l-methyl-5-[[2-nitro-5-[3-(phenylsulfonyl)propoxy]phenyljmethylen]-2,4-imi dazolidi ndion.

Analyse for CggHjgN^O^S: 15 Beregnet: C: 60,44 H: 4,82 N: 10,57 Fundet: C: 60,12 H: 4,94 N: 10,95

Eksempel 49

4-r(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b1quinolin-7-yl)oxyl-N-(l-ethyl-20 propyl)butanamid H

ry ry o \ 0 „CBLCH, 25 \ «. / 2 3

CH_CS„CH CNHCH 2 L L

Xch2ch3

Denne forbindelse, smp. 312-314°C (dec.), fremstilledes ud fra 4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]smørsyre og 1-30 ethyl propyl ami η.

Analyse for

Beregnet: C: 64,03 Η: 6,79 N: 15,72 Fundet: C: 64,12 H: 6,70 N: 15,87 35 79

DK 166084 B

Eksempel 50 N-r4-r(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazor4,5-blquinol in-7-yl )ox,y 1-1-oxo-butyllglucinethylester

N H

5 \ o o CH2CH2CH2CNHCH2COEt 10

Denne forbindelse, snip. 274-276°C, fremstilledes på samme måde som produktet i eksempel 15 ud fra 4-[(2,3-dihydro-2-oxo-6-imidazo[4,5-b]-quinol in-7-yl)oxy]smørsyre og glycinethylester.

Analyse for Cjgf^øN^O,.: 15 Beregnet: C: 58,06 H: 5,41 N: 15,05 Fundet: C: 58,00 H: 5,38 N: 15,26

Eksempel 51 2-r(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazor4,5-b1quinolin-7-y1)oxy1ethylacetat 20

N H

f i r>°

O

\ 0 25 \ ch2ch2occh3

Denne forbindelse, snip. 299-302°C (dec.), fremstilledes på samme måde som produktet i eksempel 10 (ved anvendelse af acetonitril i stedet 30 for methanol til jodbehandlingen) ud fra 2-[3-[(2,4-dioxoimidazolidin-5-yliden)methyl]-4-nitriphenoxy]ethylacetat.

Analyse for C^H^NgO^:

Beregnet: C: 58,53 H: 4,56 N: 14,63 Fundet: C: 58,19 H; 4,44 N: 14,95 35

DK 166084B

80

Eksempel 52 3-r(2,3-dihydro-lH-imidazor4,5-blquinolin-7-yl)oxylpropyl acetat 5 r^VSV5V.

(11/=° \ 2 10 CH2æ2CB2OC-CH3

Denne forbindelse, smp. 301-303°C, fremstilledes på samme måde som produktet i eksempel 10 (ved anvendelse af acetonitril i stedet for methanol til jodbehandlingen) ud fra 3-[3-[(2,4-dioxoimidazolin-5-15 yliden)methyl]-4-nitrophenoxy]propyl acetat.

Analyse for ^5^5^4:

Beregnet: C: 59,80 H: 5,02 N: 13,95 Fundet: C: 59,83 H: 5,09 N: 14,12.

20

Claims

1. Imidazoquinolinyletherderivat med den almene formel (I) ° a> O Rx ]0 \uk-Y hvori Rj er hydrogen, lavere al kyl eller benzyl;

15 R2 er hydrogen, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy; Alk er en uforgrenet eller forgrenet alkylenkæde med 1 til 8 carbonato-mer; Y er hydroxyl og estere deraf, dannet med en alkansyre med 1 til 6 carbonatomer eller arylalkansyre med 7-12 carbonatomer, alkoxy, hvori 20 antallet af carbonatomer inklusive carbonatomerne i Alk er 2 til 10, oxo, der danner en keton, di (lavere alkyl)amino, -COgH, -COgRg, hvori Rg er lavere al kyl; S /*4

25 -CN \ . r5 hvori R4 er hydrogen, lavere al kyl, benzyl, cyklohexyl, 30 -(CHg)HCOgR^, hvor n er et helt tal fra 1 til 8, og alkylenkæden (Cl·^^ er uforgrenet eller forgrenet, og Rg er hydrogen eller lavere al kyl; Rg er hydrogen, lavere al kyl, benzyl, adamantanamyl, cykloal kyl med 3 til 7 carbonatomer, hvor cykl oal kyl ringen er usubstitueret eller substitueret med lavere al kyl eller lavere alkoxy;

35 R4 og Rg sammen udgør 1-morpholinyl, 1-piperidinyl eventuelt substitueret med -C02R7, hvori Ry er hydrogen eller lavere al kyl, l-(4-phenylpiperazinyl), hvor phenyl ringen er usubstitueret eller er substitueret med 1 eller 2 ens eller forskellige substituenter i form af halogen, lavere al kyl eller lavere alkoxy; DK 166084 B 82 Γ-B-Rg Y-Lo 5 hvori Rg er lavere al kyl; OH -AhCH2NH-R8 hvori Rg er lavere al kyl;

10 H-H ij •s 15 hvori Rg er lavere al kyl, cykl oal kyl med 5 til 7 carbonatomer; -SOg-phenyl, hvor phenylringen er usubstitueret eller er substitueret med 1 eller 2 ens eller forskellige substituenter i form af halogen, lavere al kyl eller lavere alkoxy, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. 20

2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at Y er C02H.

3. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at Y er C02H, og Rj og R2 er hydrogen. 25

4. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at Y er COgRg, og Rg har de i krav 1 angivne betydninger.

5. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at Y er COgRg, 30 hvor R3 er lavere al kyl, og Rj og R2 er hydrogen.

6. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er 4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]butansyre, 4-[(2,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]butansyre, 2- 35 ((l,3-dihydro-2-oxo-2H-imidazo[4,5-b3quinolin-7-yl)oxy]eddikesyre, 5-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]pentansyre, 5-[(2,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]pentan-syre, methyl-4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]-butanoat, methyl-4-[(2,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]- DK 166084 B 83 quinolin-7-yl)oxy]butanoat, ethyl-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]-quinolin-7-yl)oxy]acetat, methyl-5-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo-[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]pentanoat, methyl-5-[(2,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]pentanoat, 4-[4-[(2,3-dihydro-2-5 oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]-l-oxobutyl]morpholin, 4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]-N-(tricyclo[3.3.13,7]-decan-7-yl)butanamid, N-cyclopentyl-4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo-[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]butanamid, N-cyclohexyl-4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]butanamid, N-cyclohexyl-4-[(2,3-10 dihydro-1-methyl-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]butanamid, N-cycloheptyl-4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]-butanamid, N-cyclohexyl-N-[4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]-quinolin-7-yl)oxy]-l-oxobutyl]glycinmethylester, N-cycloheptyl-N-methyl-[4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]butanamid, N-15 cycloheptyl-4-[(2,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinol in-7-yl)oxy]-N-methylbutanamid, 1-[4-[(2,3-di hydro-2-oxo-lH-imi dazo[4,5-b]-quinolin-7-yl)oxy]-l-oxobutyl]piperidin, l-[4-[(2,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]-l-oxobutyl]piperidin, 1-[4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]-l-oxobutyl]-4-20 phenylpiperazin, N-cyclohexyl-5-[(2,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-lH-imidazo-[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]-N-methyl-pentanamid, N-cycloheptyl-5-[(2,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]-N-methyl-pentanamid, ethyl-l-[4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl )oxy] -1 -oxobutyl ] -4-pi peridi ncarboxyl at, N-cycl ohexyl -N-methyl -4-25 [(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]butanamid, N-cyclohexyl -N-methyl -4-f (2,3-dihydro-1 -methyl -2-oxo-IH-imidazo[4,5-b]-quinolin-7-yl)oxo]butanamid, N-cyclohexyl-N-methyl-5-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxo]pentanamid, N-cycloheptyl-N-methyl-5-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yl)oxy]pentan-30 amid, 7-[(2-diethylamino)-ethoxy]-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin- 2-on, 7-[4-(phenylsulfonyl)butoxy]-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]-quinolin-2-on, 7-[4-(l-cyclohexyl-lH-tetrazol-5-yl)butoxy]-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on, 7-(2-ethoxyethoxy)-l,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on, l,3-dihydro-7-(3-hydroxypropoxy)-2H-35 imidazo[4,5-b]quinolin-2-on, l,3-dihydro-7-(4-oxopentoxy)-2H-imidazo-[4,5-b]quinolin-2-on, l,3-dihydro-7-(4-hydroxypentoxy)-2H-imidazo-[4,5-b]quinolin-2-on, l,3-dihydro-7-[[3-(l-methylethyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl]methoxy]-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on, 7-[[3-(l,l-di-methylethyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]methoxy]-lH-imidazo[4,5-b]quinolin- DK 166084 B 84 2(3H)-on, l,,3-dihydro-7-[2-hydroxy-3-[(l-methylethyl)amino]propoxy]-2H-imidazo[4,5-blquinolin-2-on, l,3-dihydro-7-[3-(phenylsulfonyl)propoxyl-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on, l,3-dihydro-l-methyl-7-[3-(phenyl-sulfonyl)propoxy3-2H-imidazo[4,5-b]quinolin-2-on, 4-[(2,3-dihydro-2-oxo-5 lH-imidazo[4,5-b]quino1in-7-y1)oxy3-N-(l-ethylpropyl)butananrid, N-[4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b]quino1in-7-y1)oxy]-l-oxobutyl]-glycinethylester, 2-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-imidazo[4,5-b3quinolin-7-yl)~ oxy]ethyl acetat, 3-[(2,3-dihydro-lH-imidazo[4,5-b3quinolin-7-yl)oxyl-propylacetat eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. 10

7. Fremgangsmåde til fremstilling af et imidazoquinolinylether-derivat med den almene formel (I) H i ^ nV ° (i) o"' " ' K ^Alk-Y 20 hvori Rj er hydrogen, lavere al kyl eller benzyl; Rg er hydrogen, halogen, lavere al kyl eller lavere alkoxy; Alk er en uforgrenet eller forgrenet alkylenkæde med 1 til 8 carbonato- 25 mer; Y er hydroxyl eller estere deraf, dannet med en alkansyre med 1 til 6 carbonatomer eller arylalkansyre med 7-12 carbonatomer, alkoxy, hvor antallet af carbonatomer inklusive carbonatomerne i Alk er 2 til 10, oxo, der danner en keton, di(lavere alkyl)amino, -COgH, -Ct^Rg, hvori Rg 30 er lavere al kyl; i>/4 -CN hvori

35 R4 er hydrogen, lavere al kyl, benzyl, cyklohexyl, hvor n er et helt tal fra 1 til 8 og alkylenkæden (CHg^ er uforgrenet eller forgrenet, og Rg er hydrogen eller lavere al kyl; Rg er hydrogen, lavere al kyl, benzyl, adamantanamyl, cykl oal kyl med 3 til 7 carbonatomer, hvor cykl oal kyl ringen er usubstitueret eller sub- DK 166084B 85 stitueret med lavere al kyl eller lavere alkoxy; og Rg sammen udgør 1-morpholinyl, 1-piperidinyl eventuelt substitueret med -C02Ry, hvori Rj er hydrogen eller lavere al kyl, l-(4-phenyl-piperazinyl, hvor phenylringen er usubstitueret eller er substitueret 5 med 1 eller 2 ens eller forskellige substituenter i form af halogen, lavere al kyl- eller lavere alkoxy; 8 Λ-L O 10 hvori Rg er lavere al kyl; OH -CHCH2NH-Rg 15 hvori Rg er lavere al kyl; /7 N—N 20 *9 hvori Rg er lavere alkyl, cykloalkyl med 5 til 7 carbonatomer; -S02~phenyl, hvor phenylringen er usubstitueret eller er substitueret med 1 eller 2 ens eller forskellige substituenter i form af halogen, lavere al kyl eller lavere alkoxy,

25 KENDETEGNET ved, at man (a) reducerer en substitueret hydantoin med formel (II) - ™ O R, \ ^ Alk-Y hvor Alk, Rj, R? og Y har den ovenfor angivne betydning, og om nødvendigt behandler det reducerede produkt med en oxidant, såsom en jod, eller 35 DK 166084 B 86 (b) omdanner en forbindelse med formel (III) H R2~~ Π y=0 (IH) οΛΛΛ«Γ \ Ri Alk-C02H 10 hvor Alk, Rj og R£ har den ovenfor angivne betydning, til et amid eller en ester med formel (I), eller 15 (c) hydrolyserer en forbindelse med formel (IV) H 2° (IV) °\ h Alk-C02R3 25 hvori Alk, Rj og R£ har den ovenfor angivne betydning, og hvori R^ er lavere al kyl, til en forbindelse med formel (I), hvori Y er -C^H, som angivet i formel (III), (d) behandler en forbindelse med formel (V), 30 - * H ΧΛλ^ (v) 35 cr v 1 \lk-OH Rl DK 166084 B 87 hvori Alk, Rj og R2 har den ovenfor angivne betydning, med en alkansyre med 1 til 6 carbonatomer eller en arylalkansyre med 7 til 12 carbonato-mer til dannelse af en ester deraf, (e) reducerer en forbindelse med formel (I), hvori Y er oxo, til 5 dannelse af ketonen til den tilsvarende alkohol, (f) omdanner en forbindelse med formel (I), hvor Y er /—*|-r8 -ch2

10 O—1= o OH til den tilsvarende aminoalkohol, hvori Y er CHCHgNH-Rg, hvorefter man om ønsket omdanner en forbindelse med formel (I) til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. 15 20 25