JPH08208652A - ８ａ，９−ジヒドロ−１Ｈ−ジイミダゾ〔１，５−ａ：４′，５′−ｄ〕ピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 高血圧治療剤として有用な８ａ,９−ジヒド
ロ−１Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,５′−ｄ〕ピ
リジン誘導体を提供する。 【解決手段】 式（II） 【化１】 を有する化合物およびその非毒性の薬学的に許容し得る
塩基または酸付加塩。上記式中、 【化２】 は単結合または二重結合であり、Ｒ_aの中、１個は存在
しそして水素、１〜２０個の炭素のアルキルなどであ
り、Ｚは酸素または硫黄であり、Ｒ₂は水素、ハロゲン
などであり、Ｒは低級アルキルなどである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規な８ａ,９−
ジヒドロ−１Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,５′−
ｄ〕ピリジン誘導体に関する。本化合物はそれ自体高血
圧の治療に有用であり、さらに、抗高血圧活性を有する
４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸の合成中間体としても有
用である。

【０００２】

【従来の技術】米国特許第４,１４１,８９９号には、抗
潰瘍剤および抗分泌剤として４,５,６,７−テトラヒド
ロイミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン誘導体が開示されて
いる。他の例は Arzneim. Forsch. 34(11)巻 1467〜147
1頁 (1984年）に開示されている。これらの化合物は、
６−位に置換基を欠いているという点において本発明に
開示されているものとは異なっている。この変化はイミ
ダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン環の他の位置における置換
と組合わさって今や抗高血圧活性を有することが判明し
た新規な化合物を生ずるものである。１９８４年１月６
日に公開された大塚製薬の日本特許出願Ｊ５９０９５−
２８６Ａには、精神抑うつ活性、血圧降下活性、中枢神
経系活性または中枢興奮活性を有するイミダゾ〔４,５
−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸誘導体が開示されてい
る。

【０００３】「抗ウイルス剤として有用な新規なイミダ
ゾ−ピリジン−６−カルボキサミド誘導体」と題するベ
ルギー特許第９０２,６１１号には、次式に示されるよ
うな番号の位置を有する核構造のＣ₆−位におけるアミ
ド官能に限定された関連化合物が開示されている。

【化５】

【０００４】アミド官能に限定されたこのような化合物
は、ベルギー特許等９０２,６１１号に薬学的に活性な
化合物として開示されている。更に、ベルギー特許第９
０２,６１１号には、Ｃ₆−位にカルボキシル官能を有す
る関連化合物が開示されているが単に中間体として使用
されるにとどまっている。このように、はじめの３種の
前記文献の化合物は、Ｃ₄にスピロ環を有する以外は、
Ｎ₁、Ｎ₃、Ｎ₅またはＣ₄に置換基を有していないために
本発明に開示された化合物と異なっている。更に、本発
明は、前記ベルギー特許第９０２,６１１号において中
間体として開示されたカルボン酸基を有する化合物を除
外するものである。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、後述するよ
うな式（II）の化合物および薬学的に許容し得る担体を
有する薬学的組成物およびその使用方法である。このよ
うな相違は、従来の技術から自明であるとは考えられな
い変化を意味するものである。本発明の後述する式（I
I）の化合物はさらに、式（Ｉ）

【化６】 を有する４,５,６,７−テトラヒドロイミダゾ〔４,５−
ｃ〕ピリジンの新規な類似体およびその薬学的に許容し
得る塩基または酸付加塩の合成中間体としても有用であ
る。

【０００６】上式Ｉ中、 （１）

【化７】 は、単結合または二重結合であり、 （２） Ｒ₁の１個は存在しそして（ａ） ４〜２０個
の炭素原子を有するアルキル、または（ｂ）

【化８】 ｛式中ｙは、０、１、２、３、４または５でありそして
Ｒ′はシクロアルキル、ナフチル、ヘテロアリール、未
置換のまたは低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメ
チル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキ
シ、アミノ、Ｎ−低級モノアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−低
級ジアルキルアミノ、低級チオアルキル、低級アルキル
スルホニル、ニトロまたは−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ₁₀〔式中Ｒ
₁₀は低級アルキル、未置換のまたは低級アルキルにより
置換されているフェニルまたは−ＮＨＲ₁₁（式中Ｒ₁₁は
水素または低級アルキルである）である〕からなる１〜
５個好適には１〜３個の置換分で置換されているフェニ
ルでありそしてＲ″は水素、低級アルキル、シクロアル
キル、ナフチル、未置換のまたはアルキル、ハロゲン、
トリフルオロメチル、アミノ、Ｎ−低級モノアルキルア
ミノ、Ｎ,Ｎ−低級ジアルキルアミノ、低級チオアルキ
ル、低級アルキルスルホニルまたはニトロから選択され
る１〜５個の置換分好適には１〜３個の置換分で置換さ
れたフェニルである｝であり、

【０００７】（３） Ｒ₂は（ａ） 水素、（ｂ） ハ
ロゲン、（ｃ） 低級アルキル、（ｄ） Ｒ′−(Ｃ
Ｈ₂)_x−（式中ｘは１、２、３、４または５でありそし
てＲ′は独立して前述した通りである）、（ｅ） Ｒ′
−Ｃ(＝Ｏ)−(式中Ｒ′は独立して前述した通りであ
る）または（ｆ） Ｒ′−ＣＨ(ＯＨ)−（式中Ｒ′は独
立して前述した通りである）であり、

【０００８】（４） Ｒ₃は （ａ） Ｒ′−(ＣＨ₂)_x−（式中ｘおよびＲ′は独立し
て前述した通りである）、 （ｂ）

【化９】 （式中Ｒ′およびｙは独立して前述した通りでありそし
てＲ′′′は低級アルキル、シクロアルキル、ナフチ
ル、未置換のまたはアルキル、ハロゲン、トリフルオロ
メチル、アミノ、Ｎ−低級モノアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ
−低級ジアルキルアミノ、低級チオアルキル、低級アル
キルスルホニルまたはニトロから選択される１〜５個の
置換分好適には１〜３個の置換分で置換されたフェニル
である）、

【０００９】（ｃ） −Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ₅ 〔式中Ｒ₅は（i） １〜１５個の炭素原子を有するアル
キル、（ii）

【化１０】 （式中Ｒ′、Ｒ″およびｙは独立して前述した通りであ
る）、（iv） −(ＣＨ＝ＣＲ₆)−Ｒ₁（式中Ｒ₆は水素
または低級アルキルでありそしてＲ₁は前述した通りで
ある）、（v）

【化１１】 （式中ｙ、Ｒ′およびＲ₆は独立して前述した通りであ
る）、（vi） Ｒ′−(ＣＨ₂)_y−Ｏ−（式中ｙおよび
Ｒ′は独立して前述した通りである）または（vii）

【化１２】 (式中、Ｒ′、Ｒ″およびｙは独立して前述した通りで
ある）である〕、または （ｄ）

【化１３】 〔式中Ｒ₅は独立して前述した通りであり好適にはＲ′
−(ＣＨ₂)_y−（式中Ｒ′およびｙは独立して前述した通
りである）である〕であり、

【００１０】（５） Ｒ₄は、（ａ） −ＣＨ₂ＯＲ
₇（式中Ｒ₇は水素、低級アシルまたは低級アルキルであ
る）、（ｂ）

【化１４】 （式中、Ｒ₇は独立して前述した通りでありそしてＲ₈は
水素、低級アルキルまたはベンジルである）、（ｃ）
−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、（ｄ） −Ｃ≡Ｎまたは（ｅ） −Ｃ
(＝Ｏ)ＯＲ₉（式中Ｒ₉は水素、低級アルキルまたはベン
ジルである）でありそして

【００１１】（６） ｎは０、１、２または３である。
但し、Ｒ₃がＲ′−(ＣＨ₂)_x−または−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ
₅〔式中Ｒ₅はＲ′−(ＣＨ₂)_y−Ｏ−または

【化１５】 （式中Ｒ′、Ｒ″、ｘおよびｙはそれぞれ前述した通り
である）である〕である場合は、Ｒ₉は水素であっては
ならない。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明は、式（II）

【化１６】 の新規な化合物およびその無毒性の薬学的に許容し得る
塩基または酸付加塩に関するものである。

【００１３】上式II中、

【化１７】 は前述した通りであり、 （１） Ｒａの１個は存在しそして（ａ） 水素、
（ｂ） １〜２０個の炭素原子を有するアルキル、また
は（ｃ）

【化１８】 （式中ｙ、Ｒ′およびＲ″はそれぞれ独立して前述した
通りである）であり、 （２） Ｚは酸素または硫黄であり、 （３） Ｒ₂は独立して前述した通りであり、そして （４） Ｒは低級アルキル、ヘテロアリール、フェニル
またはベンジル（それぞれが未置換であるかまたは低級
アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、アミノ、Ｎ−
低級モノアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−低級ジアルキルアミ
ノ、低級チオアルキル、低級アルキルスルホニルまたは
ニトロから選択される１〜５個好適には１〜３個のの置
換分で置換されている）である。

【００１４】好適な式（Ｉ）の化合物は、Ｒ₂がＨであ
り、Ｒ₃が−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ、または

【化１９】 でありそしてｎが１または２である化合物であり、式
（ＸＸ）を有する式（Ｉ）の化合物が特に好適である。

【００１５】

【化２０】 （式中、Ｒ₁、ｎ、Ｒ₄およびＲ₅は前述した通りであ
る）。

【００１６】より好適な化合物は、Ｒ₁が

【化２１】 （式中Ｒ′は未置換のまたは前述のようにして置換され
たフェニルであり、Ｒ″は水素でありそしてｙは０、１
または２である）でありそしてＲ₅が

【化２２】 （式中Ｒ′、Ｒ″およびｙは前述した通りである）であ
る式（ＸＸ）の化合物である。

【００１７】本発明の新規な式（II）の化合物は、前述
した式（Ｉ）の新規な化合物として示される選択された
誘導体の有用な製造中間体である。更に、前述した式
（II）の新規な化合物である選択された中間体は、ま
た、有用な抗高血圧活性をも有することが判明した。こ
のように、本発明による式（II）の好適な化合物は、
（１）式（Ｉ）の好適な化合物の有用な製造中間体であ
りそして（２）抗高血圧剤としての用途を有する化合物
である。

【００１８】抗高血圧活性を有する式（II）の化合物
は、式（IIａ）

【化２３】 を有する化合物である。式中、Ｚは前述した通りであり
そしてＲ₁₁は３〜５個の炭素原子を有する有枝鎖状アル
キルおよび未置換のまたは前述のようにして置換された
フェニル、好適には１〜３個のメトキシ置換分によって
置換されているフェニルである。

【００１９】更に、薬学的に許容し得る担体と一緒にし
た式（Ｉ′）

【化２４】 を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩基また
は酸付加塩の抗高血圧に有効な量からなる組成物は哺乳
動物の高血圧を治療するための医薬として有用である。

【００２０】上式Ｉ′中、 （１）

【化２５】 は単結合または二重結合であり、 （２） Ｒ₁の１個は存在しそして（ａ） ４〜２０個
の炭素原子を有するアルキル、または（ｂ）

【化２６】 ｛式中、ｙは０、１、２、３、４または５であり、Ｒ′
はシクロアルキル、ナフチル、ヘテロアリール、未置換
のまたは低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、
アミノ、Ｎ−低級モノアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−低級ジ
アルキルアミノ、低級チオアルキル、低級アルキルスル
ホニル、ニトロまたは−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ₁₀〔式中Ｒ₁₀は
低級アルキル、未置換のまたは低級アルキルにより置換
されているフェニルまたは−ＮＨＲ₁₁（式中Ｒ₁₁は水素
または低級アルキルである）である〕から選択される１
〜５個好適には１〜３個の置換分で置換されたフェニル
でありそしてＲ″は水素、低級アルキル、シクロアルキ
ル、ナフチル、未置換のまたはアルキル、ハロゲン、ト
リフルオロメチル、アミノ、Ｎ−低級モノアルキルアミ
ノ、Ｎ,Ｎ−低級ジアルキルアミノ、低級チオアルキ
ル、低級アルキルスルホニルまたはニトロから選択され
る１〜５個の置換分好適には１〜３個の置換分で置換さ
れたフェニルである｝であり、

【００２１】（３） Ｒ₂は（ａ） 水素、（ｂ） ハ
ロゲン、（ｃ） 低級アルキル、（ｄ） Ｒ′−(Ｃ
Ｈ₂)_x−（式中ｘは１、２、３、４または５でありそし
てＲ′は独立して前述した通りである）、（ｅ） Ｒ′
−Ｃ(＝Ｏ)−（式中Ｒ′は独立して前述した通りであ
る）、または（ｆ） Ｒ′−ＣＨ(ＯＨ)−（式中Ｒ′は
独立して前述した通りである）であり、

【００２２】（４） Ｒ₃は （ａ） Ｒ′−(ＣＨ₂)_x−（式中ｘおよびＲ′は独立し
て前述した通りである）、 （ｂ）

【化２７】 （式中Ｒ′およびｙは独立して前述した通りでありそし
てＲ′′′は低級アルキル、シクロアルキル、ナフチ
ル、未置換のまたはアルキル、ハロゲン、トリフルオロ
メチル、アミノ、Ｎ−低級モノアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ
−低級ジアルキルアミノ、低級チオアルキル、低級アル
キルスルホニルまたはニトロから選択される１〜５個の
置換分好適には１〜３個の置換分で置換されたフェニル
である）、 （ｃ） −Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ₅ 〔式中Ｒ₅は（i） １〜１５個の炭素原子を有するアル
キル、（ii）

【化２８】 （式中Ｒ′、Ｒ″およびｙは独立して前述した通りであ
る）、（iv） −(ＣＨ＝ＣＲ₆)−Ｒ₁（式中Ｒ₆は水素
または低級アルキルでありそしてＲ₁は前述した通りで
ある）、（v）

【化２９】 （式中ｙ、Ｒ′およびＲ₆は独立して前述した通りであ
る）、（vi） Ｒ′−(ＣＨ₂)_y−Ｏ−（式中ｙおよび
Ｒ′は独立して前述した通りである）、または（vii）

【化３０】 (式中、Ｒ′、Ｒ″およびｙは独立して前述した通りで
ある）である〕、または （ｄ）

【化３１】 〔式中Ｒ₅は独立して前述した通りであり好適にはＲ′
−(ＣＨ₂)_y−（式中Ｒ′およびｙは独立して前述した通
りである）である〕であり、

【００２３】（５） Ｒ₄は、（ａ） −ＣＨ₂ＯＲ
₇（式中Ｒ₇は水素、低級アシルまたは低級アルキルであ
る）、（ｂ）

【化３２】 （式中Ｒ₇は独立して前述した通りでありそしてＲ₈は水
素、低級アルキルまたはベンジルである）、（ｃ） −
Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、（ｄ） −Ｃ≡Ｎ、または（ｅ） −Ｃ
(＝Ｏ)ＯＲ′₉（式中Ｒ′₉は水素、低級アルキルまたは
ベンジルである）であり、そして （６） ｎは独立して前述した通りである。

【００２４】本発明は、また、薬学的に許容し得る担体
と一緒にした、式（IIａ）

【化３３】 （式中、Ｚは酸素または硫黄でありそしてＲ₁₁は３〜５
個の炭素原子を有する有枝鎖状アルキルであるか、また
は低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、アミノ、
Ｎ−低級モノアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−低級ジアルキル
アミノ、低級チオアルキル、低級アルキルスルホニルま
たはニトロから選択される１〜５個好適には１〜３個の
置換分で置換されたフェニルである）を有する式（II）
の選択された化合物またはその無毒性の薬学的に許容し
得る塩基または酸付加塩の抗高血圧的に有効な量からな
る哺乳動物の高血圧を治療するための医薬組成物に関す
るものである。

【００２５】式（Ｉ）または式（II）の化合物におい
て、１〜２０個および１〜１５個の炭素原子を有効アル
キルなる語は、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシルなどおよびそれらの異性体のよ
うな上述した数の炭素原子を有する直鎖状または有枝鎖
状のアルキル基を意味する。ハロゲンは、特に弗素、塩
素または臭素を意味する。低級アルキルは、メチル、エ
チル、プロピルまたはブチルおよびそれらの異性体であ
る。

【００２６】低級アルコキシは、アルキルが低級アルキ
ルである−Ｏ−アルキルである。低級チオアルキルはア
ルキルが低級アルキルである−Ｓ−アルキルである。低
級アシルオキシは、アルキルが低級アルキルであるアル
キル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−である。低級アルキルスルホニル
は、アルキルが低級アルキルであるアルキル

【化３４】 である。

【００２７】ヘテロアリールは、２−、３−または４−
ピリジル、１−、２−または４−イミダゾリル、１−、
２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、
２−または３−チエニル、２−または３−フリルまたは
１−、２−または３−ピラゾリルなどである。シクロア
ルキルは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シルなどのようなモノシクロ環またはアダマンチルまた
はノルボルニルのようなポリシクロ環を含め、その環が
４〜８個の炭素原子を有する１、２または３個の飽和環
系中に４〜２０個の炭素原子を有するものである。それ
ぞれの環は、置換されていないかまたは直鎖状または有
枝鎖状の低級アルキル基によって置換されている。

【００２８】式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基形態、可能
な場合は塩基塩の形態および酸付加塩の形態において使
用できる。３種の形態が本発明の範囲に包含される。実
際に、塩形態の使用は、塩基形態の使用に相当する。本
発明の範囲に含まれる適当な薬学的に許容し得る塩に
は、塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などを生ずる塩
酸および硫酸のような鉱酸およびメタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのよう
な有機酸から誘導されたものまたは適当な有機または無
機塩基のような塩基から誘導されたものがあげられる。
本発明の化合物の塩の形成に適した無機塩基の例は、ア
ンモニア、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛などの水酸化
物、炭酸塩および重炭酸塩である。

【００２９】塩は、また、適当な有機塩基を使用して形
成することもできる。本発明の化合物との薬学的に許容
し得る塩基付加塩の形成に適した塩基は、無毒性であり
そしてこのような塩を形成するのに十分な強度を有する
有機塩基が包含される。これらの有機塩基は、その限界
が当業者によって容易に理解される種類の塩を形成す
る。単に説明のために示すものであるが、これらの種類
には、メチルアミン、ジメチルアミンおよびトリエチル
アミンのようなモノ−、ジ−およびトリ−アルキルアミ
ン、モノ−、ジ−およびトリ−エタノールアミンのよう
なモノ−、ジ−またはトリ−ヒドロキシアルキルアミ
ン、アルギニンおよびリジンのようなアミノ酸、グアニ
ジン、Ｎ−メチルグルコサミン、Ｎ−メチルグルカミ
ン、Ｌ−グルタミン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリ
ン、エチレンジアミン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミ
ン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどが包
含される〔例えば、“Pharmaceutical Salts”J. Phar
m. Sci. 66(1)巻 1〜19頁 (1977年）を参照された
い〕。

【００３０】本発明の化合物の塩は、化合物（Ｉ）、
（Ｉ′）または（II）の遊離塩基を適当な酸または塩基
を含有する水性または水性アルコール溶液または他の適
当な溶媒に溶解しそして溶液を蒸発させることによって
塩を単離するか、または塩が直接析出するかまたは溶液
の濃縮によって得ることができるような有機溶剤中にお
いて反応を行うようにして化合物（Ｉ）、（Ｉ′）また
は（II）の遊離塩基を酸と反応させるかまたは酸基を有
する化合物（Ｉ）、（Ｉ′）または（II）を塩基と反応
させることによって製造される。

【００３１】本発明の化合物は、不斉炭素原子を含有す
ることができる。すなわち、本発明は、個々の立体異性
体およびそれらの混合物を包含する。個々の異性体は、
当該技術に知られている方法によって調製または単離す
ることができる。

【００３２】本発明の新規な方法を一般的に記載すれ
ば、以下のとおりである。 方法 Ａ 式

【化３５】 〔式中Ｒ₁、ｎおよびＲ₄は前述した通りでありそしてＲ
₃は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₅または

【化３６】 （式中Ｒ₅は前述した通りである）である〕を有する化
合物の製法においては、式（III）

【化３７】 （式中、Ｒ₁、ｎおよびＲ₄は前述した通りである）の化
合物をＲ₅ＣＯ₂ＨまたはＲ₅ＳＯ₃Ｈの適当に活性化され
たアシル化誘導体を使用してアシル化する。

【００３３】好適な方法は、当該技術に知られている変
形法を使用して式（III）の化合物との反応に対してＲ₅
ＣＯ₂Ｈを活性化するためにジシクロヘキシルカルボジ
イミドを使用するかまたはＲ₅Ｃ(＝Ｏ)−Ｈａｌ（式中
Ｈａｌはハロゲン好適には塩素または臭素である）のよ
うなアシルハライドの製造ほ包含するかまたは

【化３８】 （式中Ｈａｌはハロゲン好適には塩素または臭素であ
る）の製造を包含するかまたは式（III）の化合物との
反応に対して混合または対称無水物の製造が包含され
る。この反応は、もし必要ならば−１０℃と溶媒の還流
温度との間でトリエチルアミンまたはピリジンのような
有機塩基を加えてアセトニトリル、テトラヒドロフラン
または塩化メチレンのような非水性溶媒中で実施され
る。このようにする代りに、Ｒ₄がＣＯ₂Ｈである式（II
I）の化合物を、水性の塩基性溶液中で式ＲＣ(＝Ｏ)Ｈ
ａｌまたは

【化３９】 を有する選択された化合物でアシル化することもでき
る。Ｒ₄がＣＯ₂Ｈとして定義される式（Ｉ′）の化合物
が望ましい場合は、Ｒ₄がＣＯＯＲ₉（式中Ｒ₉は低級ア
ルキルまたはベンジルである）である化合物を、文献に
知られている標準操作を使用しておだやかな酸性または
塩基性条件下に加水分解することができる。

【００３４】式（III）の化合物は、塩酸のような強酸
の存在下にπ−Ｒ₁−置換ヒスチジン誘導体をホルムア
ルデヒドまたはジメトキシメタンのようなホルムアルデ
ヒド等価物と反応させることによって得られる。この反
応は、０℃と溶媒の還流温度との間で水性媒体中で実施
される。Ｒ₄がＣＯＯＨである化合物（III）を単離しそ
して低級アルカノールを使用してエステル化することが
できる。Ｒ₄がＣＯＯＲ₉（式中Ｒ₉は低級アルキルまた
はベンジルである）である式（III）の酸は、当該技術
に知られている標準方法を使用して還元してＲ₄がＣＨ₂
ＯＨである化合物を形成することができる。π−Ｒ₁−
置換ヒスチジンは、既知であるかまたは文献〔Rec. Tra
v. Chim. 91巻 246頁 (1972年)〕に知られている種々な
方法によって製造することができる。ｎが２である場合
は、ホモヒスチジン〔Peptides Symp：Proc. 11th Eur.
Peptide Symposium (1973年) 351頁〕を出発物質とし
て使用する。

【００３５】方法 Ｂ Ｒ₁、Ｒ₄、Ｒ₅およびｎが以下の（IV）および（Ｖ）に
相当して定義された式（Ｉ）または（II）を有する本発
明の化合物を得る他の操作法は、Ｒ₄、Ｒ₅およびｎが前
述した通りである以下に示す式（IV）の化合物をＲ₁−
Ｑ（式中Ｑは後述するようなアルキル化剤であるのに適
した離脱基である）で処理しそして次に中間体塩である
式（Ｖ）（式中Ｒ₁、Ｒ₄、Ｒ₅およびｎは前述した通り
である）の化合物を還元剤、好適には酸性媒体中で亜鉛
で処理することからなる。

【００３６】式（IV）または（Ｖ）の化合物は次の通り
である。

【化４０】

【００３７】適当なアルキル化剤は、Ｒ₁−Ｑ（式中Ｒ₁
は前述した通りでありそしてＱはハロゲンである）、ま
たはＲ₁−ＯＨ（式中Ｒ₁は前述した通りである）を有す
るスルホネートおよびトリフルオロスルホネートエステ
ルである。式（Ｉ）の化合物の置換分Ｒ₄は、必要に応
じて加水分解によって処理することができる。この方法
は、また、方法Ａにおいて用いるための前述した式（II
I）の中間体を製造するために使用することもできる。
この場合においては、基Ｒ₅Ｃ(＝Ｏ)−は典型的には水
性の酸性条件下における加水分解によって除去すること
ができる。前述した式（IV）の中間体は、前記式（II
I）の化合物の製造について記載したと同様な反応順序
によって即ち、文献〔J. chem. Soc. Per I (1979年) 2
261頁〕に記載された化合物であるτ−フェナシルヒス
チジンを使用した酸性ホルムアルデヒド環形成反応によ
って形成される式（VI）（式中Ｒ₄は前述した通り）の
化合物のアシル化によって製造される。

【化４１】

【００３８】方法 Ｃ 本発明の式（Ｉ）または式（II）を有する化合物ならび
に前述した中間体（III）および（IV）を得ることので
きる他の方法は、スピナシンとしても知られている４,
５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸またはそのアルキルエス
テル〔Hoppe-Seyler Zeitschrift. Physiol.Chem. (194
9年) 284巻 129頁〕をそれぞれ式ＲＮ＝Ｃ＝ＯまたはＲ
Ｎ＝Ｃ＝Ｓのイソシアネートまたはイソチオシアネート
で処理して式（VII）

【化４２】 （式中ＺおよびＲは前述した通りである）の化合物を得
ることからなる。本発明の第２の部分に記載された式
（II）の選択された化合物は、この方法で製造されそし
て次のように示すことができる。

【００３９】

【化４３】

【００４０】上述した式（VII）の化合物は、更に、テ
トラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどのような
極性の非プロトン性溶媒中において強塩基典型的には水
素化ナトリウムまたはカリウム、またはナトリウムアル
コキシドの存在下に方法Ｂに記載したようなアルキル化
剤Ｒ₁−Ｑで処理して式（VIII）（式中Ｚ、ＲおよびＲ₁
は前述した通りである）の化合物および式（IX）（式中
Ｚ、Ｒ₁およびＲは前述した通りである）の化合物の混
合物を得ることによって式（Ｉ）の化合物に変換され
る。これらは、結晶化またはクロマトグラフィーによっ
て分離することができる。

【００４１】

【化４４】

【００４２】次に、式（VIII）または（IX）の化合物
は、中程度の塩基性条件下例えば水性のアルコール媒体
中でアルカリ金属水酸化物で溶解が起こるまで還流下に
処理して加水分解し、Ｒ₅が

【化４５】 （式中Ｒ′およびｙは前述した通りでありそしてＲ₆は
Ｈである）である式（Ｉ）の化合物となすかまたはより
はげしい塩基性条件下例えば濃アルカリ金属水酸化物溶
液で還流下に延長された時間処理してＲ₄がＣＯ₂Ｈであ
る式（III）の中間体を得る。また、前述した式（III）
および（VI）の中間体は、イソシアネートまたはイソチ
オシアネートとの反応によって直接前述した式（VIII）
または（IX）の化合物に変換することもできる。

【００４３】Ｒ₂がＨ以外のものである本発明の式
（Ｉ）または（II）の化合物は、既に記載した中間体を
変換することによって製造することができる。このよう
に、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₁が前述した通りであり、Ｒ₄が
ＣＨ₂ＯＲ₇でありそしてＲ₃がＣＯＲ₅である式（Ｉ）の
化合物、前述したような（VIII）の化合物または式（I
X）の化合物は、溶媒中で臭素またはＮ−ブロモサクシ
ンイミドのような臭素化剤で処理してＲ₂がＢｒである
式（Ｉ）の化合物またはＲ₂がＢｒである式（II）の化
合物を得ることができる。特に有用なものは、以下に示
す式（Ｘ）の中間体である。

【００４４】

【化４６】 （式中好適な保護基はトリアルキルシリルである）この
化合物は、低温度で無水溶媒中アルキルリチウム試薬好
適にはｎ−ブチルリチウムで処理してリチオ誘導体を形
成させそしてこれをアルキル化剤Ｒ₂−Ｑ（式中Ｑは前
述した通りである）、アルデヒドまたはケトンまたは適
当なカルボン酸誘導体と反応させて前述したような他の
Ｒ₂部分を結合させることができる。更に、前記方法
Ａ、ＢまたはＣに説明した操作に続き式（Ｘ）の中間体
の処理を行って化合物（Ｉ）を形成させる。

【００４５】またはＺがＯである前述した式（VIII）ま
たは（IX）の化合物をトリエチルアミンのような第３級
有機塩基の存在下非プロトン性溶媒中においてアロイル
ハライドと反応せしめてＲ₂がＲ′Ｃ(＝Ｏ)−（式中
Ｒ′は前述した通りである）である式（II）の化合物を
得ることができる。この基は、更に当該技術に知られて
いる方法を使用して還元および脱酸素して前述したよう
な他のＲ₂の置換分となすことができる。

【００４６】前述した一般的製法の要約は、次のスキー
ムによって示すことができる。 方法 Ａ

【化４７】

【００４７】方法 Ｂ

【化４８】

【００４８】方法 Ｃ

【化４９】

【００４９】ある情況下においては、前記方法における
中間体（II）および（III）のＮまたはＯを公知の適当
な保護基で保護することが必要である。このような適当
な酸素および窒素保護基の導入および除去は、有機化学
の技術において、公知である。例えば (1)J.F.W. McOmi
e 編集の 「Protective Groups in Organic Chemistry」
(1973年、 ニューヨーク) 43頁以下、および95頁以下(2)
J.F.W. McOmie: 「Advances in Organic Chemistry」 3巻
191〜281頁 (1963年)、(3)R.A. Borssonas: 「Advances
in Organic Chemistry」 3巻 159〜190頁 (1963年）お
よび(4)J.F.W. McOmie: Cheme. & Ind. 603頁 (1979
年）を参照されたい。

【００５０】適当な酸素保護基の例は、ベンジル、ｔ−
ブチルジメチルシリル、メチル、イソプロピル、エチ
ル、第３級ブチル、エトキシエチルなどである。Ｎ−Ｈ
含有部分の保護は、本発明の化合物の製造について記載
した方法のある場合において必要である。適当な窒素方
法基は、ベンジル、トリフェニルメチル、トリアルキル
シリル、トリクロロエチルカルバメート、トリクロロエ
トキシカルボニル、ビニルオキシカルバメートなどであ
る。

【００５１】本発明の化合物の製造について記載した方
法において、保護基の必要性は当業者によってよく認識
されており従って、具体的には例示していないけれど
も、適当な保護基の使用は必然的にスキームの方法によ
って暗示されている。反応生成物は、抽出、蒸留、クロ
マトグラフィーなどのような慣用の方法によって単離さ
れる。一般に、出発物質は既知であって商業的に購入す
るかまたは既知方法によって合成することができる。式
（Ｉ）および式（IIａ）の化合物およびその薬学的に許
容し得る塩基または酸付加塩は、高血圧の治療にとって
の抗高血圧剤として有用である。

【００５２】薬理学的評価 抗高血圧剤としての式（Ｉ）および（IIａ）を有する本
発明の化合物の有用性は、標準的な薬理学的試験操作に
おける有効性、例えば ¹²⁵Ｉ−アンギオテンシンII結合
の阻止における有効性または２−腎臓、１−クリップゴ
ールドブラット高血圧ラット（ＲＨＲ）または自然発症
高血圧ラット（ＳＨＲ）における意識のあるラットの平
均動脈血圧の有意な低下を惹起する有効性によって証明
される。

【００５３】このように、例えば１〜１００mg／kgの範
囲の投与量で腹腔内または経口により２−腎臓１−クリ
ップゴールドブラット（腎）高血圧ラットに投与して場
合〔S. Sen等: “慢性腎高血圧ラットにおけるレニン−
アンギオテンシン系の役割”Hypertension 1: 427〜434
頁 (1979年）および Clin. Soc. 57: 53〜62頁 (1979
年）“良性および悪意の１−および２−腎臓ゴールドブ
ラット高血圧ラットにおけるアンギオテンシン形成遮断
の延長を有する抗高血圧効果”を参照されたい〕、式
（Ｉ）の化合物は、血圧の１０〜８０mmHgの低下を起こ
す。式（Ｉ）の化合物は、また、ラットの副腎レセプタ
ー標本に対するアンギオテンシンIIの結合に拮抗するこ
とが判った〔J.G. Douglas 等の操作: Endocrinology 1
06巻 120〜124頁 (1980年)〕。内因性昇圧ペプチドであ
るアンギオテンシンIIの作用に拮抗する化合物は、有効
な抗高血圧剤であることが知られている〔I. Reid: Arc
h Int.Med. 145巻 1475〜1479頁 (1985年)、N.K. Holle
nberg: Am. Rev. Pharmacol.Toxicol. 19巻 559〜582頁
(1979年)〕。更に、式（II）の化合物は、この後者の
性質を有していないけれども、経口的に与えられた１〜
１００mg／kgの投与量で自然発症高血圧ラットの血圧を
低下させることが判った。この試験は、ヒトの抗高血圧
活性の良好な予知であることが判っている〔東京の医学
書院社およびベルリン、ハイデンベルグおよび N.Y. の
スプリンガーフェルラグ社の K. 岡本編集の“自然発生
高血圧−その病原論および併発症”、および H.J. ベー
カー編集「The Laboratory Rat」 Vol II. アメリカン・
カレッジ・オブ・ラボラトリー・アニマル・メジシン・
シリーズ (アカデミック・プレース発行) “Research A
pplications"、 (1980年) 168〜170頁を参照された
い〕。式（Ｉ）の最善に置換された例の腎高血圧ラット
におけるアンギオテンシン結合阻止活性および血圧低下
活性は、第１表に示される通りである。式（II）の最善
に置換された例の自然発症高血圧ラットにおける血圧低
下活性は第２表に示されると通りである。特に、第１表
および第２表のデータが得られる試験操作についてのプ
ロトコールは次の通りである。

【００５４】抗高血圧評価（ＡＨＰ３） 意識のあるラットの大動脈血圧および心拍数を直接監視
する方法 ポリエチレンカニューレを外科的に具備せしめた無拘束
の意識のあるラットの拍動血圧（ＢＰ）の連続的な監視
を、コンピューター補助データー捕捉スキーム（ＣＡＤ
ＣＳ）によって行う。方法の基本的要素は、カニューレ
挿入操作およびＣＡＤＣＳである。

【００５５】方 法 カニューレ挿入操作：ラットをテラゾール（１：１のチ
レタミンＨＣｌおよびゾラゼパムＨＣｌ）（２０〜４０
mg／kg、ＩＭ）で麻酔しそして中間線切開によって下行
大動脈を露出させる。ポリエチレン管から製作したカニ
ューレを腎動脈の下の小形刺し孔を経て大動脈に挿入す
る。刺し孔は刺し部位の上下において締めた大動脈の一
部分と共に２３Ｇ使い捨て針によってつくる。ＰＥ１０
０（内径０.８６mm）母体およびＰＥ５０（内径０.５８
mm）突端からなるカニューレを、トロカールに取り付
け、腰腹筋を通して挿入しそして背の中間線に沿って皮
下的に通しそして耳の間に出す。カニューレを腰腹筋に
そしてスケールラエ（Scalulae）（３−０のグリーンの
組みひも縫い目）間に固定する。中間線切開を連続重複
縫い目（４−０クロニック）を使用して２工程（はじめ
に筋肉次に皮膚）で閉じる。次に、それぞれのラットに
ペニシリン３０,０００単位（ペニシリンＧプロカイン
滅菌溶液）を皮下投与する。

【００５６】カニューレを保護しそしてラットを相対的
に自由な運動を与えるように設計された馬具−ばね−さ
るかん装置をラットに具備させる。馬具は、金属板にセ
メント固定したナイロンフックおよびループテープから
つくられておりそして金属板のばねワイヤー（１８−８
ステンレス鋼）に対して真輸さるかんが取り付けられて
いる。それぞれのポリエチレンカニューレをばねを通し
そしてさるかんを経て圧力トランスジューサー（プエル
トリコ、Hato Rey の Statham Instruments のModel P
23Gb）および注入ポンプ（MA、 Cambridge の Orion Res
earch の SageModel 234-7）にＰＥ１００管によって接
続する。試験中、ラットに、凝結形成を防止するため
に、ヘパリン添加生理食塩溶液を連続して緩慢に注入
（２４時間当たりヘパリン約４００mlまたは４０単位）
する。更に、大動脈脈拍圧（収縮期−拡張期）が２５mm
Hg以下である場合に、ヘパリン添加生理食塩溶液による
カニューレの“灌流（flushes）”を実施する。

【００５７】ＣＡＤＣＳ：３２匹のラットのそれぞれの
拍動血圧を２個のシグナル状態調節装置（オハイオ州、
Clev., Gould）によって連続的に監視する。これらの装
置からのシグナルを監視しそして平均、収縮期および拡
張期の血圧に対するならびに心拍数に対するディジタル
データを２個の実験室内コンピューター（Ca. 州 Cuper
tino Hewlett Packard）によって５分毎に計算する。こ
れらの実験室内コンピューターは、この５分毎のデータ
の３２日分を保管する能力を有している。２個の実験室
内コンピューターからのメーンフレームリサーチコンピ
ューターとの連結によりデーター分析およびレポート作
成しうる。全体のスキームは、圧力トランスジューサー
からの主シグナルをモジュレートし、平均、収縮期およ
び拡張期の血圧ならびに心拍数に対する５分毎のデータ
値を実験室内コンピューターによって計算しそしてメー
ンフレームリサーチコンピューター上で要約データを作
成することからなる。

【００５８】血圧または心拍数に対する薬剤の作用を監
視するために、自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）または
レニン−依存性２−腎臓１−クリップゴールドブラット
高血圧ラット（ＲＨＲ）に試験化合物を腹腔内または経
口により投与する。ラットに３日間連続して毎日一回投
与しそして投与の最後の日以後２４時間血流力学的変数
を連続的に監視する。

【００５９】

【表１】

【００６０】

【表２】

【００６１】

【表３】

【００６２】従って、本発明はまた、高血圧を治療する
ための薬学的組成物および相当する薬学的組成物を高血
圧にかかったヒトを包含する哺乳動物に経口または非経
口的に投与することからなる高血圧の治療方法を包含す
る。組成物は、適当な単位使用形態で式（Ｉ′）または
式（IIａ）の化合物を含有する。本発明の化合物から薬
学的組成物を製造するには、不活性の薬学的に許容し得
る担体は、固体または液体であることができる。固体形
態の製剤は、粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシ
エーおよび坐剤を包含する。固体の担体は、希釈剤、風
味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩
壊剤としても作用し得る１種またはそれ以上の物質であ
ることができる。それは、また、カプセル化物質であっ
てもよい。粉剤においては、担体は微細な活性化合物と
混合される微細な固体である。錠剤においては、活性化
合物を適当な割合で必要な結合性を有する担体と混合し
そして所望の形状および大きさに圧縮する。粉剤および
錠剤は、好適には、活性成分５または１０乃至約７０％
を含有する。適当な固形担体は、炭酸マグネシウム、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペ
クチン、デキストリン、殿粉、ゼラチン、トラガントゴ
ム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース、低融点ワックス、カカオ脂などである。製剤
化なる語は、活性成分(他の担体を用いるかまたは用い
ずして)が担体によって囲まれ、結果として、担体が活
性成分と一緒になったカプセルを与えるような担体とし
てのカプセル化物質と活性化合物との処方物を包含する
ことを企図するものである。同様に、カシエーも包含さ
れる。錠剤、粉剤、カシエーおよびカプセルは、経口投
与に適した固形の使用形態として使用することができ
る。

【００６３】坐剤の製造に際しては、脂肪酸グリセリド
の混合物またはカカオ脂のような低融点ワックスをはじ
めにとかし、そして活性成分を例えば撹拌によってその
中に均質に分散する。融解した均質な混合物を、次に、
都合のよう大きさの型に注入し、冷却しそしてそれによ
って固化させる。液状形態の製剤は、溶液、懸濁液およ
び乳濁液を包含する。例として、非経口注射用の水また
は水プロピレングリコール溶液をあげることができる。
液状の製剤は、また、ポリエチレングリコール水溶液中
の溶液として製剤化することもできる。経口使用に適し
た水溶液は、活性成分を水に溶解させそして必要に応じ
て適当な着色剤、風味料、安定剤および濃厚化剤を加え
ることによって製造することができる。経口使用に適し
た水性懸濁液は、粘稠物質例えば天然または合成ゴム、
樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチル
セルロース、および他の公知の懸濁剤と一緒に微細な活
性成分を水に分散することによって製造することができ
る。

【００６４】また、使用直前に経口または非経口的に投
与するための液体形態の製剤に変換すべく企図された固
体形態の製剤も包含される。このような液状形態は、溶
液、懸濁液および乳濁液を包含する。これらの特定の固
体形態の製剤は、もっとも有利には単位投与形態で提供
されそしてそのまま単一の液状投与単位となすために使
用される。このようにする代わりに、液状形態に変化し
た後、注射器、茶さじまたは他の容量測定容器などで液
状形態の製剤の所定の容量を測定することによって多数
回の個々の液体投与量を得ることができるように十分な
量の固体を提供することもできる。多数回の液体投与量
をそのようにして製造する場合は、ありうる分解を遅延
させるために、液体投与量の未使用の部分を低温度（例
えば冷却下）に維持することが好適である。液状形態に
変換すべく企図された固体形態の製剤は、活性物質以外
に風味料、着色剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘
味料、分散剤、濃厚化剤、可溶化剤などを含有すること
ができる。液状形態の製剤を製造するために使用される
液体は、水、等張水、エタノール、グリセリン、プロピ
レングリコールなどならびにこれらの混合物である。通
常、使用される液体は、投与方法に関連して選定され
る。例えば、多量のエタノールを含有する液状製剤は、
非経口的使用にとっては適当でない。

【００６５】薬学的製剤は、単位投与形態にあるものが
好ましい。このような形態においては、製剤は、活性成
分の適当な量を含有する単位投与量に小分けされる。単
位使用形態は、例えば包装された錠剤、カプセルおよび
バイアルまたはアンプル中の粉末のような不連続量の製
剤を含有する包装形態となし得る。単位使用形態は、ま
た、カプセル、カシエーまたは錠剤それ自体であっても
よくまたそれは包装した形態のこれらの何れかの適当な
数であってもよい。

【００６６】製剤の単位投与量中の活性化合物の量は、
特定の適用および活性成分の力価によって０.１〜５０
０mg好適には１〜１００mgの間を変動または調節でき
る。もし必要ならば、組成物は、また、他の相容性の治
療剤を含有することができる。前述したような治療的使
用においては、７０kgの患者に対する哺乳動物の使用量
範囲は、１日につき体重１kg当たり０.１〜１５０mg、
または好適には１日につき体重１kg当たり１〜１００mg
である。しかしながら使用量は、患者の必要性、治療さ
れる病気の程度および使用される化合物によって変化す
ることができる。

【００６７】特定の情況に対する適正な使用量の決定
は、当業者の熟練の範囲にある。一般に、治療は、化合
物の最適な投与量より少ない少量で開始される。その
後、情況下における最適の効果に達するまで、使用量は
少量ずつ増量される。便宜上、もし必要ならば、全体の
１日当たりの使用量を分割しそして１日の間に少量ずつ
投与することができる。

【００６８】

【発明の実施の態様】以下の例により化合物（Ｉ）およ
び化合物（II）の製造方法をさらに具体的に説明する。
化合物（Ｉ）の製造例は参考のために記載したものであ
る。しかしながら、本発明はこれらの例に限定されるも
のではない。以下の例は、一般に前述した方法Ａ、Ｂお
よびＣを具体的に説明するものである。

【００６９】方法 Ａ 例 １ メチル−１−（２−（１−アダマンチル）エチル）−５
−ジフェニルアセチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−
１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボキ
シレート ジクロロメタン７０ml中のトリフルオロメタンスルホン
酸無水物１１.８mlの溶液を−７０℃に冷却し、そして
１−アダマンチル−２−ヒドロキシエタン１２.６ｇ、
ジイソプロピルエチルアミン１２.２mlおよびジクロロ
メタン７０mlからなる溶液を滴加処理する。溶液を４５
分にわたって−５５℃に加温し次にジクロロメタン７０
ml中のＮ,１−ビス−ＢＯＣ−ヒスチジンメチルエステ
ル〔J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1982) 1553〜6
1〕２５ｇの溶液を滴加する。次に、反応混合物を２５
℃で２４時間撹拌しそしてはげしく撹拌しながらpH７の
０.２５Ｍ燐酸カリウム緩衝液（５００ml）に注加す
る。有機層を分離し、同じ緩衝液で洗浄し、乾燥しそし
て濃縮する。３−（２−（１−アダマンチル）エチル）
−Ｎ−ＢＯＣヒスチジンメチルエステルを、シリカゲル
上のクロマトグラフィー（９９：１のクロロホルム−メ
タノール）によってゴム状物質として単離する。ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃）３.８５（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ₂）。

【００７０】前記生成物の一部（８.４ｇ）を還流下で
加熱しながら６Ｎ ＨＣｌ ３５０mlで２.５時間処理す
る。蒸発によってガラス状物質として３−（２−（１−
アダマンチル）エチル）ヒスチジンジ塩酸塩を得る。Ｎ
ＭＲ（Ｄ₂Ｏ）８.８５（ｓ，１Ｈ，２−Ｉｍ）、７.５
５（ｓ，１Ｈ，５−Ｉｍ）。１Ｎ ＨＣｌ １００ml中の
３−（２−（１−アダマンチル）エチル）−ヒスチジン
・２ＨＣｌ ７.８ｇの溶液を３６％ホルムアルデヒド５
mlで処理し、２５℃で３０分、次いで還流下で９０分撹
拌する。蒸発して、白色固体として１−（２−（１−ア
ダマンチル）エチル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−
１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン
酸ジ塩酸塩を得る。ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）８.９０（ｓ，１
Ｈ，２−Ｉｍ）。

【００７１】メタノール３５０ml中の前記カルボン酸
８.０ｇの溶液を、トリメチルオルトホルメート３５ml
で処理し、無水のＨＣｌを飽和しそして還流下で６時間
加熱する。得られた溶液を蒸発して泡状物質を得、ジク
ロロメタン３５０mlに懸濁しそして冷１０％Ｎａ₂ＣＯ₃
３５０mlを滴加処理する。有機層を分離し、乾燥しそ
して蒸発して、ゴム状物としてメチル−１−（２−（１
−アダマンチル）エチル）−４,５,６,７−テトラヒド
ロ−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カル
ボキシレートを得る。ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ＋ＤＣｌ）４.０８
（ｓ，３Ｈ，ＣＯ₂Ｍｅ）。

【００７２】ジシクロヘキシルカルボジイミド１.１
ｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物１.１０ｇ、
ジフェニル酢酸１.１ｇおよびアセトニトリル２５mlの
混合物を、２５℃で１０分撹拌し次にアセトニトリル２
５ml中のメチル−１−（２−（１−アダマンチル）エチ
ル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボキシレート２.０ｇ
の溶液で処理する。得られた懸濁液を２５℃で４８時間
撹拌し、濾過しそして濾液を蒸発し、ジクロロメタンに
溶解し、１０％Ｎａ₂ＣＯ₃で洗浄し、乾燥し次に濃縮す
る。シリカゲル上でクロマトグラフィー処理（クロロホ
ルム）してメチル−１−（２−（１−アダマンチル）エ
チル）−５−ジフェニルアセチル−４,５,６,７−テト
ラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６
−カルボキシレートを得る。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃）３.６
３（ｓ，３Ｈ，ＣＯ₂Ｍｅ）、５.３５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ
Ｐｈ₂）。

【００７３】例 ２ １−（２−（１−アダマンチル）エチル）−５−ジフェ
ニルアセチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イ
ミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸 テトラヒドロフラン−メタノール（３：１、２０ml）中
のメチル−１−（２−（１−アダマンチル）エチル）−
５−ジフェニルアセチル−４,５,６,７−テトラヒドロ
−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボ
キシレート２.０ｇの溶液を、２５℃で１Ｎ ＮａＯＨ
４.１mlで処理する。６時間後に、溶液を蒸発し、残留
物を水１０mlに懸濁しそして１Ｎ ＨＣｌ ４.１mlで処
理する。得られた沈殿を濾過によって集めそして乾燥し
て白色の固体として１−（２−（１−アダマンチル）エ
チル）−５−ジフェニルアセチル−４,５,６,７−テト
ラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６
−カルボン酸を得る。ＭＳ（ＦＡＢ）５２４（Ｍ＋
１）。融点１６８〜１７５℃または１８７〜２００℃
（分解）。

【００７４】例 ３ メチル−１−（２−シクロヘキシルエチル）−５−ジフ
ェニルアセチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−
イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボキシレー
ト 例１における１−アダマンチル−２−ヒドロキシエタン
の代わりに２−シクロヘキシルエタノールを使用するこ
とによって、この付加物を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
３.８１（ｔ，２Ｈ，ＮＣＨ₂）。

【００７５】例 ４ １−（２−シクロヘキシルエチル）−５−ジフェニルア
セチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸 例３からのメチルエステルを例２に記載した操作を使用
してけん化して白色固体としてこの酸を得る。ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）４７２（Ｍ＋１）。融点１３７〜１４０℃。

【００７６】例 ５ メチル−１−（２−フェニルエチル）−５−フェニルア
セチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボキシレート 例１における１−アダマンチル−２−ヒドロキシエタン
の代わりに２−フェニルエタノールそしてジフェニル酢
酸の代わりにフェニル酢酸を使用することによって、こ
の付加物を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）４.０８（ｔの
ｄ，２Ｈ，ＮＣＨ₂）。

【００７７】例 ６ １−（２−フェニルエチル）−５−フェニルアセチル−
４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸 例５のメチルエステルを例２に記載した操作を使用して
けん化して白色の固体としてこの酸を得る。ＭＳ（ＤＥ
Ｉ）３８９（Ｍ）。融点２１５〜２２０℃。適当な出発
物質を使用して例１〜６に類似した方法でそして一般に
方法Ａに記載したようにして、式（Ｉ）の相当する化合
物を製造する。

【００７８】例 ７ （Ｓ）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−（３−メチ
ルブチル）−５−（フェニルアセチル）−１Ｈ−イミダ
ゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点１６
８〜１７１℃。 例 ８ （Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチル）−４,５,
６,７−テトラヒドロ−５−（フェニルアセチル）−１
Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸
（Ｒ₁はシクロヘキシルエチルである）。融点２００〜
２０５℃。

【００７９】例 ９ （Ｓ）−５−〔ビス−（４−フルオロフェニル）アセチ
ル〕−１−（２−シクロヘキシルエチル）−４,５,６,
７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリ
ジン−６−カルボン酸。融点１４４〜１４９℃。 例 １０ （Ｓ）−５−（シクロヘキシルエチル）−１−（２−シ
クロヘキシルエチル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−
１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン
酸。ＭＳ（ＤＥＩ）４０１（ｍ）。

【００８０】例 １１ メチル−１−（３−メチル−４−ニトロフェニル）メチ
ル−５−ジフェニルアセチル−４,５,６,７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カ
ルボキシレート ジクロロメタン５０ml中のトリフルオロメタンスルホン
酸無水物５.５５mlの溶液を、−７５℃に冷却しそして
３−メチル−４−ニトロベンジルアルコール５.５２
ｇ、ジイソプロピルエチルアミン５.７５mlおよびジク
ロロメタン５０mlからなる溶液を滴加処理する。得られ
た混合物を−７５℃で３０分撹拌し次にジクロロメタン
５０ml中のＮ,１−ビス−ＢＯＣ−ヒスチジンメチルエ
ステルの溶液を滴加処理する。反応混合物を１６時間に
わたって２５℃に加温しそしてはげしく撹拌しながらpH
＝７の０.２５Ｍ燐酸カリウム緩衝液（３００ml）に注
加する。有機層を同じ緩衝液で洗浄し、乾燥し次に濃縮
する。シリカゲル上のクロマトグラフィー（９９：１の
クロロホルム−メタノール）によって３−（４−メチル
−３−ニトロフェニル）メチル−ｎ−ＢＯＣ−ヒスチジ
ンメチルオステルをゴム状物質として単離する。ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃）２.５５（ｓ，３Ｈ，ＡｒＭｅ）、１.３
４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）。

【００８１】還流６Ｎ ＨＣｌ中の上起ゴム状物質の加
水分解により３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）
メチルヒスチジンジ塩酸塩が得られる。これを、例にお
けるようにホルムアルデヒドで処理しそしてエステル化
して固体としてメチル−１−（３−メチル−４−ニトロ
フェニル）メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ
−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボキシレ
ートを得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）５.０８（ｓ，２Ｈ，
ＣＨ₂Ａｒ）。

【００８２】ジシクロヘキシルカルボジイミド１６.７
ｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物１０.９ｇ、
ジフェニル酢酸１７.２ｇおよびアセトニトリル１５０m
lの混合物を、２５℃で１５分撹拌し次にアセトニトリ
ル１２５ml中のメチル−１−（３−メチル−４−ニトロ
フェニル）メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ
−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボキシレ
ート２５.４ｇの溶液で処理する。得られた懸濁液を、
２５℃で４８時間撹拌し、濾過しそして濾液を蒸発し、
ジクロロメタンに溶解し、１０％Ｎａ₂ＣＯ₃で洗浄し、
乾燥しそして蒸発する。シリカゲル上のクロマトグラフ
ィー（９９：１のクロロホルム−メタノール）により泡
状物質が得られる。これは、メタノールですりつぶすと
結晶化する。ＭＳ（ＦＡＢ）５２５（Ｍ＋１）。

【００８３】例 １２ メチル−１−（４−アミノ−３−メチルフェニル）メチ
ル−５−ジフェニルアセチル−４,５,６,７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カ
ルボキシレート テトラヒドロフラン−メタノール（２：１、６００ml）
中のメチル−１−（４−ニトロ−３−メチルフェニル）
メチル−５−ジフェニルアセチル−４,５,６,７−テト
ラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６
−カルボキシレート３１.２ｇの溶液を、５０psiの水素
圧の下で２６時間ラネーニッケル８.０ｇで処理する。
触媒を濾過によって除去しそして濾液を蒸発して泡状物
質を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）６.７７（ｓ＋ｄ，２
Ｈ，２,６−Ａｒ）、６.６０（ｄ，１Ｈ，５−Ａｒ）。
融点１８２〜１８８℃。

【００８４】例 １３ １−（４−アミノ−３−メチルフェニル）メチル−５−
ジフェニルアセチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１
Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸 例２に記載した操作を使用して例１２からのメチルエス
テルをけん化して白色の固体としてこの酸を得る。ＭＳ
（ＦＡＢ）４８１（Ｍ＋１）。

【００８５】例 １４ メチル−１−（４−ジメチルアミノ−３−メチルフェニ
ル）−メチル−５−ジフェニルアセチル−４,５,６,７
−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジ
ン−６−カルボキシレート エタノール１５０ml中のメチル−１−（４−アミノ−３
−メチルフェニル）メチル−５−ジフェニルアセチル−
４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−
ｃ〕ピリジン−６−カルボキシレート２.９ｇの溶液
を、連続的に３６％ホルムアルデヒド２.５ml、１Ｎ Ｈ
Ｃｌ １２mlおよびＮａＣＮＢＨ₃ １.２ｇで処理する。
２０分後に、さらに１Ｎ ＨＣｌ １２mlを注射器ポンプ
により５時間かかって添加しはじめる。反応混合物を更
に１時間撹拌しそれから蒸発する。残留物をジクロロメ
タンおよび５％ＮａＣＯ₃（それぞれ１００ml）間に分
配しそして有機層を乾燥しそして蒸発する。シリカゲル
上のクロマトグラフィー処理（９９.５：０.５のクロロ
ホルム−メタノール）し、溶媒を蒸発させた後、主生成
物を泡状物質として得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）２.６７
（ｓ，６Ｈ，Ｎ（Ｍｅ）₂）。融点１６５℃。

【００８６】例 １５ １−（４−ジメチルアミノ−３−メチルフェニル）メチ
ル−５−ジフェニルアセチル−４,５,６,７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カ
ルボン酸 例２に記載した操作を使用して例１４のメチルエステル
をけん化して白色の固体としてこの酸を得る。ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）５０９（Ｍ＋１）、１０１７（２Ｍ＋１）。融点
７２〜７５℃。

【００８７】例 １６ エチル−１−（２−ヒドロキシフェニル）メチル−５−
ジフェニルアセチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１
Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボキシ
レート ジクロロメタン４５ml中のメタンスルホン酸無水物８ｇ
の溶液を−５０℃に冷却しそして２−メトキシベンジル
アルコール６.２ml、ジイソプロピルエチルアミン８.０
mlおよびジクロロメタン４５mlの溶液を滴加処理する。
得られた溶液を３０分にわたって０℃に加温しそしてジ
クロロメタン４５mlに溶解したＮ,１−ビス−ＢＯＣ−
ヒスチジンメチルエステル１５.０ｇを滴加処理する。
次に混合物を２４時間加熱還流し、pH＝７の０.２５Ｍ
燐酸カリウム緩衝液４００mlに注加しそして有機層を分
離し、乾燥しそして蒸発させる。溶離剤としてクロロホ
ルム−メタノール（９９：１）を使用したシリカゲル上
のクロマトグラフィーによって、ゴム状物質として３−
（２−メトキシフェニル）メチル−Ｎ−ＢＯＣ−ヒスチ
ジンメチルエステルを得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）４.９
６（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ₂Ａｒ）。このゴム状物質を、還
流下で３時間６Ｎ ＨＣｌ １５０mlで処理し、蒸発して
ゴム状物質となしそしてエタノールですりつぶして無色
の固体として３−（２−メトキシフェニル）メチル−ヒ
スチジンジ塩酸塩を得る。ＭＳ（ＦＡＢ）２６７（Ｍ＋
１）、５５１（２Ｍ＋１）。

【００８８】上記固形物（３.７ｇ）を水４０mlにとか
し、３６％ホルムアルデヒド２.５mlで処理しそして２
５℃で３０分次いで還流下で９０分撹拌する。蒸発して
ゴム状物質を得、これをエタノール−イソプロパノール
から結晶化せしめて無色の固体として１−（２−メトキ
シフェニル）メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１
Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸
ジ塩酸塩を得る。ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）３.９５（ｓ，３Ｈ，
ＯＭｅ）。濃ＨＢｒ中の上記カルボン酸２.８５ｇの溶
液を、６時間加熱還流し、水１００mlでうすめそして蒸
発させてオレンジ色に着色した固体として１−（２−ヒ
ドロキシフェニル）メチル−４,５,６,７−テトラヒド
ロ−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カル
ボン酸ジ臭化水素酸塩を得る。ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）は前述
したようなＭｅＯ一重線を欠いている。

【００８９】この粗製酸を還流下無水エタノールおよび
ＨＣｌで処理することによってエステル化する。エタノ
ール溶液を濃縮し、そしてはげしく撹拌した酢酸エチル
に滴加する。エチル１−（２−ヒドロキシフェニル）メ
チル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボキシレート塩酸塩
臭化水素酸塩を濾過により集める。灰白色の吸湿性固
体、ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）１.３３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ₃）。上
記エチルエステル、ジイソプロピルエチルアミン３.８m
l、イミダゾール１.５ｇおよびアセトニトリル６０mlの
溶液をｔ−ブチルジメチルシリルクロライド３.３ｇで
処理しそして２５℃で７時間撹拌する。

【００９０】反応混合物をメタノール１０mlで処理し、
蒸発しそして酢酸エチルと１０％Ｎａ₂ＣＯ₃の間に分配
する。有機層を乾燥し、蒸発しそして溶離剤としてクロ
ロホルム−メタノール（９８：２）を使用したシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーによって精製してゴム状物質
としてエチル１−（２−ｔ−ブチルジメチルシロキシフ
ェニル）メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−
イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボキシレー
トを得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）１.０３（ｓ，９Ｈ，ｔ
−Ｂｕ）。

【００９１】ジシクロヘキシルカルボジイミド１.３
ｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物０.８ｇ、ジ
フェニル酢酸１.３ｇおよびアセトニトリル２５mlの混
合物を、１０分撹拌し次にアセトニトリル２５ml中の上
記シリルエステル（２.４ｇ）の溶液で処理する。得ら
れた懸濁液を２５℃で４８時間撹拌しそして濾過する。
濾液を蒸発し、ジクロロメタンと１０％Ｎａ₂ＣＯ₃との
間に分配しそして有機層を乾燥しそして蒸発する。残留
物を、溶離剤としてクロロホルムを使用してシリカゲル
上でクロマトグラフィー処理することによって、ゴム状
物質としてエチル１−（２−ｔ−ブチルジメチルシロキ
シフェニル）メチル−５−ジフェニルアセチル−４,５,
６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピ
リジン−６−カルボキシレートを得る。ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃）５.３９（ｓ，１Ｈ，ＣＯＣＨＡｒ₂）。

【００９２】上記化合物をアセトニトリル５０mlに溶解
し、４８％ＨＦ ０.６５mlで処理しそして２５℃で６時
間撹拌する。次に、溶液を１Ｎ ＮａＯＨ １５.６mlで
処理し、酢酸エチルでうすめそして飽和ＮａＣｌで洗浄
する。有機層を乾燥し、蒸発しそしてシリカゲル（ＣＨ
Ｃｌ₃）上でクロマトグラフィー処理してゴム状物質と
してエチル１−（２−ヒドロキシフェニル）メチル−５
−ジフェニルアセチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−
１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボキ
シレートを得る。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃）９.６８（巾広，
１Ｈ，ＡｒＯＨ)。

【００９３】例 １７ １−（２−ヒドロキシフェニル）メチル−５−ジフェニ
ルアセチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミ
ダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸 ＴＨＦ−メタノール（２：１）２５ml中の例１６からの
生成物（２.３５ｇ）の溶液を、２５℃で９０分撹拌し
ながら１Ｎ ＮａＯＨ １０mlで処理する。１ＮＨＣｌ
１０mlで処理した後、混合物をメタノール−水（２：
１）６０mlでうすめそして濃厚なスラリーが形成される
まで真空濃縮する。このスラリーを水でうすめそして所
望のカルボン酸を濾過によって集める。ＭＳ（ＦＡＢ）
４６８（Ｍ＋１）。融点１８７〜１９０℃。

【００９４】例 １８ メチル−１−（３−メチル−４−メトキシフェニル）メ
チル−５−ジフェニルアセチル−４,５,６,７−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−
カルボキシレート ジクロロメタン１２０ml中のメタンスルホン酸無水物１
０.８ｇの溶液を−５０℃に冷却しそして３−メチル−
４−メトキシベンジルアルコール９.４ｇ、ジイソプロ
ピルエチルアミン１０.８mlおよびジクロロメタン８０m
lの溶液を滴加処理する。得られた溶液を、３０分にわ
たって−２５℃に加温しそしてジクロロメタン１２５ml
に溶解したＮ,１−ビス−ＢＯＣ−ヒスチジンメチルエ
ステル２０.０ｇを滴加処理する。次に、混合物を４時
間にわたって２５℃に加温し、この温度で２４時間撹拌
する。反応混合物をpH＝７の０.２５Ｍ燐酸カリウム緩
衝液７００mlに注加しそして有機層を分離し、乾燥しそ
して蒸発させる。溶離剤としてクロロホルム−メタノー
ル（９９：１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラ
フィー処理してゴム状物質として３−（３−メチル−４
−メトキシフェニル）メチル−Ｎ−ＢＯＣ−ヒスチジン
メチルエステルを得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）１.４３
（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）。

【００９５】適当な量の試薬を使用して例１に記載した
合成方法の残りを実施することによって、ゴム状物質と
してメチル１−（３−メチル−４−メトキシフェニル）
メチル−５−ジフェニルアセチル−４,５,６,７−テト
ラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６
−カルボキシレートを得る。ＮＭＲ（ＣＨＣｌ₃）４.９
１（ｄ，２Ｈ，ＣＨ₂Ａｒ）。

【００９６】例 １９ １−（３−メチル−４−メトキシフェニル）メチル−５
−ジフェニルアセチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−
１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン
酸 例２に記載した操作を使用して例１８からのエステル生
成物をこの酸に変換する。ＭＳ（ＦＡＢ）４９６（Ｍ＋
１）。融点２２２〜２２５℃。

【００９７】例 ２０ メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチ
ル−５−ジフェニルアセチル−４,５,６,７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カ
ルボキシレート 例１１における３−メチル−４−ニトロベンジルアルコ
ールの代わりに４−トリフルオロメチルベンジルアルコ
ールを使用してこの生成物を得る。ＮＭＲ（ＣＨＣ
ｌ₃）５.０６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂Ａｒ）。

【００９８】例 ２１ １−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル−５−
ジフェニルアセチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１
Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸 例２に記載した操作によって例２０からのエステルを加
水分解することによって、この酸を得る。ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）５２０（Ｍ＋１）。

【００９９】例 ２２ （Ｓ）−５−〔ビス（４−クロロフェニル）アセチル〕
−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−（フェニルメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カ
ルボン酸 アセトニトリル２０ml中のジシクロヘキシルカルボジイ
ミド１.３ｇに、ビス−（４−クロロフェニル）酢酸１.
７ｇ次いで１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
０.８ｇを加える。この混合物を室温で２０分撹拌す
る。この時点で、１−ベンジルスピラシンメチルエステ
ルのジ塩酸塩２.０ｇ次いでトリエチルアミン２.０mlを
加える。この混合物を室温で２時間撹拌し、濾過し、濃
縮しそして酢酸エチルでうすめる。溶液を水で２度そし
て飽和重炭酸ナトリウムで一度洗浄し、乾燥し、濾過し
そして濃縮する。得られた油状物を、溶離剤としてクロ
ロホルム中の１０％アセトンを使用してシリカゲル上で
クロマトグラフィー処理して所望のアミドエステル１.
６０ｇ（５２％）を得る。Ｒ_f＝０.３５（１０％アセト
ン／クロロホルム）。

【０１００】次に、このアミドエステルをテトラヒドロ
フラン１０mlでうすめそして１Ｍ水酸化ナトリウム水溶
液３.０mlを加える。室温で３時間撹拌した後、１Ｍ塩
化水素水溶液３.０mlを加える。溶液を濃縮しそして残
留物を水ですりつぶす。固体を濾過によって集めそして
乾燥して（Ｓ）−５−〔ビス（４−クロロフェニル）ア
セトン〕−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−（フェニ
ルメチル）−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−
６−カルボン酸生成物１.３０ｇを得る。融点１６２〜
１７０℃。

【０１０１】例 ２３ （Ｓ）−５−〔ビス（４−フルオロフェニル）アセチ
ル〕−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−（フェニルメ
チル）−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−
カルボン酸 例２２の操作を使用しそして出発物質としてビス−（４
−フルオロフェニル）酢酸を使用して、この化合物を製
造する。生成物は白色の固体である。〔α〕_D ²⁰＝１１.
３°（０.９６％、メタノール）。

【０１０２】例 ２４ （Ｓ）−５−（シクロペンチルフェニルアセチル）−
４,５,６,７−テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシ−
３−メチルフェニル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４,
５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸 例２２の操作によってそして出発物質としてシクロペン
チルフェニル酢酸を使用してこの化合物を製造する。融
点１９０℃（分解）。

【０１０３】例 ２５ （Ｓ）−〔ビス（４−メチルフェニル）アセチル〕−
４,５,６,７−テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシ−
３−メチルフェニル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４,
５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸 例２２の操作によってそして出発物質としてビス−（４
−メチルフェニル）酢酸を使用することによって、この
化合物を製造する。生成物は白色の固体である。〔α〕
_D ²⁰＝４.９°（１.０９％、メタノール）。

【０１０４】例 ２６ （Ｓ）−５−（シクロヘキシルアセチル）−４,５,６,
７−テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシ−３−メチル
フェニル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピ
リジン−６−カルボン酸 例２２の操作によってそして出発物質としてシクロヘキ
シル酢酸を使用することによって、この化合物を製造す
る。生成物は白色の固体である。ｍ／ｅ＝４２６.１
（ＦＡＢ）。

【０１０５】例 ２７ ５−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イル）カルボニル〕−
４,５,６,７−テトラヒドロ−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸 アセトニトリル（２５ml）中のフルオレン−９−カルボ
ニルクロライド２.３ｇの溶液を、室温において、１塩
基の溶液である、以下の例１５２の化合物のメチルエス
テルである１−ベンジルスピナシンメチルエステル２.
７ｇ、トリエチルアミン１.５ｇおよびアセトニトリル
（２５ml）の溶液に徐々に加える。１時間後に析出した
トリエチルアミン塩酸塩濾過しそして濾液を減圧濃縮し
て溶媒を除去する。水（５０ml）を残留物に加えそして
不溶性ゴム状物を酢酸エチル（１００ml）で抽出する。
溶液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして濃縮して標記生成
物のメチルエステルを得る。この物質を直接加水分解す
る。

【０１０６】このエステルをメタノール（５０ml）に溶
解する。１Ｎ水酸化ナトリウム（２０ml）を加えそして
溶液を１０分間還流下に維持する。１Ｎ塩酸（２０ml）
を加え生成物を沈殿させる。ジメチルホルムアミド−水
から再結晶して純粋な試料を得る。融点２２９〜２３１
℃。適当な出発物質を使用して例１１〜２７に類似した
方法により、そして一般に方法Ａに記載したようにし
て、以下に示すように式（Ｉ）の相当する化合物が得ら
れる。

【０１０７】例 ２８ ４,５,６,７−テトラヒドロ−５−〔（メチルフェニル
アミノ）カルボニル〕−１−（フェニルメチル）−１Ｈ
−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、
融点１７３〜１８０℃。 例 ２９ （±）−５−〔（９Ｈ−フルオレン−９−イル）カルボ
ニル〕−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−（フェニル
メチル）−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６
−カルボン酸、融点２２９〜２３１℃。

【０１０８】例 ３０ （Ｓ）−５−（ジフェニルアセチル）−４,５,６,７−
テトラヒドロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダ
ゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、融点２２
０〜２２５℃（分解）。 例 ３１ （Ｓ）−４,５,６,７−テトラヒドロ−５−（フェニル
アセチル）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ
〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、融点２１５
〜２１７.５℃（分解）。

【０１０９】例 ３２ （Ｓ）−４,５,６,７−テトラヒドロ−５−〔（４−メ
トキシフェニル）アセチル〕−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸モノ塩酸塩、融点１９５℃（分解）。 例 ３３ （Ｓ）−４,５,６,７−テトラヒドロ−５−〔（３−メ
トキシフェニル）アセチル〕−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸モノ塩酸塩、融点１８２℃（分解）。

【０１１０】例 ３４ （Ｓ）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−（フェニル
メチル）−５−〔（３,４,５−トリメトキシフェニル）
アセチル）−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−
６−カルボン酸、融点１４６〜１４６.５℃。 例 ３５ （Ｓ）−５−〔（３,４−ジクロロフェニル）アセチ
ル〕−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−（フェニルメ
チル）−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−
カルボン酸、融点２２２〜２２６℃。

【０１１１】例 ３６ （Ｓ）−４,５,６,７−テトラヒドロ−５−〔（４−ニ
トロフェニル）アセチル〕−１−（フェニルメチル）−
１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン
酸、融点２７０〜２７２℃。 例 ３７ （Ｓ）−４,５,６,７−テトラヒドロ−５−〔（４−ヒ
ドロキシ−３−ニトロフェニル）アセチル〕−１−（フ
ェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジ
ン−６−カルボン酸、融点２４３〜２４５℃。

【０１１２】例 ３８ （Ｓ）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−（フェニル
メチル）−５−〔〔４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル〕アセチル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジ
ン−６−カルボン酸、融点２４３〜２４５℃（分解）。 例 ３９ （Ｓ）−５−〔（４−アミノフェニル）アセチル〕−
４,５,６,７−テトラヒドロ−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸ジ塩酸塩、融点２６０〜２６５℃。

【０１１３】例 ４０ （Ｓ）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−（フェニル
メチル）−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−５,
６−カルボン酸５−フェニルメチルエステル、融点２０
８〜２１０℃（分解）。 例 ４１ （Ｓ）−４,５,６,７−テトラヒドロ−５−（オキソフ
ェニルアセチル）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イ
ミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、ＭＳ
（ＤＥＩ）３８９（ｍ）。

【０１１４】例 ４２ （Ｓ）−４,５,６,７−テトラヒドロ−５−〔（２−メ
トキシフェニル）アセチル〕−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸、融点１２２〜１３５℃。 例 ４３ （Ｓ）−４,５,６,７−テトラヒドロ−５−〔（２−ヒ
ドロキシフェニル）アセチル〕−１−（フェニルメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カ
ルボン酸、融点１５０〜１６６℃（分解）。

【０１１５】例 ４４ ４,５,６,７−テトラヒドロ−１−（フェニルメチル）
−５−（３−ピリジニルアセチル）−１Ｈ−イミダゾ
〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、融点２３７
〜２３８℃。 例 ４５ （Ｓ）−５−（シクロヘキシルアセチル）−４,５,６,
７−テトラヒドロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イ
ミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、融点
１６２〜１７５℃。

【０１１６】例 ４６ ４,５,６,７−テトラヒドロ−１−（フェニルメチル）
−５−（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル）−１
Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン
酸、融点２５６〜２５８℃。 例 ４７ ４,５,６,７−テトラヒドロ−５−（１Ｈ−インドール
−３−イルアセチル）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ
−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、
融点２３７〜２４０℃。

【０１１７】例 ４８ （Ｓ）−４,５,６,７−テトラヒドロ−５−（１−ナフ
タレニルアセチル）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−
イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、Ｍ
Ｓ（ＤＥＩ）４２５（ｍ）。 例 ４９ （Ｓ）−４,５,６,７−テトラヒドロ−５−（１−オキ
ソ−３,３−ジフェニルプロピル）−１−（フェニルメ
チル）−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−
カルボン酸、ＭＳ（ＤＥＩ）４６５（ｍ）。

【０１１８】例 ５０ ４,５,６,７−テトラヒドロ−５−（１Ｈ−インデン−
３−イルカルボニル）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ
−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、
融点２１３〜２１５℃（分解）。 例 ５１ （Ｓ）−５−〔ビス（４−メトキシフェニル）アセチ
ル〕−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−（フェニルメ
チル）−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−
カルボン酸。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）３.６６（ｓ，３
Ｈ，ＯＭｅ）、３.６９（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）。

【０１１９】例 ５２ （Ｓ）−５−〔ビス（４−メチルフェニル）アセチル〕
−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−（フェニルメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カ
ルボン酸。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）２.２１（ｓ，３
Ｈ，Ｍｅ）、２.１８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）。 例 ５３ （±）−４,５,６,７−テトラヒドロ−５−〔〔（４−
メトキシフェニル）アミノ〕カルボニル〕−１Ｈ−イミ
ダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点２
２５〜２３０℃。

【０１２０】例 ５４ （Ｓ）−５−〔ビス（４−ニトロフェニル）アセチル〕
−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−（フェニルメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カ
ルボン酸。融点１５４〜１５８℃。 例 ５５ （Ｓ）−５−〔ビス（４−アミノフェニル）アセチル〕
−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−（フェニルメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カ
ルボン酸。ＭＳ（ＦＡＢ）４８２（ｍ＋１）。

【０１２１】例 ５６ （Ｓ）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−〔（４−メ
トキシ−３−メチルフェニル）メチル〕−５−（フェニ
ルアセチル）−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン
−６−カルボン酸。融点２３９〜２４０℃。 例 ５７ （Ｓ）−５−〔ビス（４−フルオロフェニル）アセチ
ル〕−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−〔（４−メト
キシ−３−メチルフェニル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾ
〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ₆）２.０７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）。

【０１２２】例 ５８ 〔Ｓ−（Ｅ）〕−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−
〔（４−メトキシ−３−メチルフェニル）メチル〕−５
−（１−オキソ−３−フェニル−３−プロペニル）−１
Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン
酸。融点２４９〜２５７℃。 例 ５９ （Ｓ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−〔（４−メト
キシ−３−メチルフェニル）メチル〕−５−〔〔（メト
キシフェニル）アミノ〕カルボニル〕−１Ｈ−イミダゾ
〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点１７５
〜１７７℃。

【０１２３】例 ６０ （Ｓ）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−〔（４−メ
トキシ−３−メチルフェニル）メチル〕−５−〔（メチ
ルフェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−イミダゾ
〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）４３５（ｍ＋１）。 例 ６１ （Ｓ）−５−〔ビス（４−メトキシフェニル）アセチ
ル〕−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−〔（４−メト
キシ−３−メチルフェニル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾ
〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ₆）２.０７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）。

【０１２４】例 ６２ （Ｓ）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−〔（４−メ
トキシ−３−メトキシフェニル）メチル〕−５−（９Ｈ
−キサンテン−９−イルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ
〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点２５５
〜２６２℃。 例 ６３ （Ｓ）−５−（９Ｈ−フルオレン−９−イルカルボニ
ル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−〔（４−メト
キシ−３−メチルフェニル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾ
〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点２００
〜２０５℃。

【０１２５】例 ６４ （Ｓ）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−〔（４−メ
トキシ−３−メチルフェニル）メチル〕−５−（１−オ
キソ−３,３−ジフェニルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ
〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）１０１９（２ｍ＋１）、５１０（ｍ＋１）。 例 ６５ （Ｓ）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−〔（４−メ
トキシ−３−メチルフェニル）メチル〕−５−（２−チ
エニルアセチル）−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリ
ジン−６−カルボン酸。融点２３５〜２３７℃。

【０１２６】例 ６６ （Ｓ）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−〔（４−メ
トキシ−３−メチルフェニル）メチル）−５−（３−チ
エニルアセチル）−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリ
ジン−６−カルボン酸。融点２３６〜２３８℃。 例 ６７ （Ｓ）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−〔（４−メ
トキシ−３−メチルフェニル）メチル〕−５−（オキソ
−２−チエニルアセチル）−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点１７２〜１８０
℃。

【０１２７】例 ６８ （Ｓ）−５−〔ビス（４−ニトロフェニル）アセチル〕
−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシ
−３−メチルフェニル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾ
〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点１５２
〜１５８℃。 例 ６９ （Ｓ）−５−〔ビス（４−クロロフェニル）アセチル〕
−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシ
−３−メチルフェニル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾ
〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点１４５
〜１５４℃。

【０１２８】例 ７０ ５−（シクロヘキシルフェニルアセチル）−４,５,６,
７−テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシ−３−メチル
フェニル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピ
リジン−６−カルボン酸。融点１４０〜１４９℃。 例 ７１ （Ｓ）−５−（ジフェニルアセチル）−４,５,６,７−
テトラヒドロ−１−〔（４−ヒドロキシ−３−メチルフ
ェニル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリ
ジン−６−カルボン酸。融点２１７〜２２５℃。

【０１２９】例 ７２ （Ｓ）−５−（ジフェニルアセチル）−４,５,６,７−
テトラヒドロ−１−〔（３−メチル−４−ニトロフェニ
ル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン
−６−カルボン酸。融点１５８〜１６５℃。 例 ７３ （Ｓ）−１−〔（３,４−ジメチルフェニル）メチル〕
−５−（ジフェニルアセチル）−４,５,６,７−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−
カルボン酸。融点２３８〜２４０℃。

【０１３０】例 ７４ （Ｓ）−５−（ジフェニルアセチル）−４,５,６,７−
テトラヒドロ−１−〔（３−メチルフェニル）メチル〕
−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸メチルエステルモノ塩酸塩。融点１３０〜１３５
℃。 例 ７５ （Ｓ）−５−（ジフェニルアセチル）−４,５,６,７−
テトラヒドロ−１−〔（３−メチルフェニル）メチル〕
−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸。融点１３４〜１４５℃。

【０１３１】例 ７６ （Ｓ）−５−（ジフェニルアセチル）−４,５,６,７−
テトラヒドロ−１−〔（３−メチル−４−ニトロフェニ
ル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン
−６−カルボン酸メチルエステル。融点１６８〜１７１
℃。 例 ７７ （Ｓ）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−〔（４−ヒ
ドロキシフェニル）メチル〕−６−（フェニルアセチ
ル）−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カ
ルボン酸。融点２０８〜２１２℃。

【０１３２】例 ７８ （Ｓ）−５−（ジフェニルアセチル）−４,５,６,７−
テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシフェニル）メチ
ル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カ
ルボン酸。融点１５０〜１６０℃。 例 ７９ （Ｓ）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−〔（４−メ
トキシフェニル）メチル〕−５−（フェニルアセチル）
−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸。融点２２８〜２３０℃。

【０１３３】例 ８０ （Ｓ）−５−（ジフェニルアセチル）−４,５,６,７−
テトラヒドロ−１−〔（４−ニトロフェニル）メチル〕
−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸。融点２１０〜２１５℃。 例 ８１ （Ｓ）−１−〔（４−アミノフェニル）メチル〕−５−
（ジフェニルアセチル）−４,５,６,７−テトラヒドロ
−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸。ロットＰ：融点１２９〜１３１℃。ロットＱ：融
点２１４〜２１６℃（分解）。

【０１３４】例 ８２ （Ｓ）−１−〔〔（４−（アセチルアミノ）フェニル〕
メチル〕−５−（ジフェニルアセチル）−４,５,６,７
−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジ
ン−６−カルボン酸。融点２５４〜２５６℃。 例 ８３ （Ｓ）−５−（ジフェニルアセチル）−４,５,６,７−
テトラヒドロ−１−〔（２−メトキシフェニル）メチ
ル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カ
ルボン酸。融点１４８〜１５３℃。

【０１３５】例 ８４ １−〔〔（４−ジメチルアミノ）フェニル〕メチル〕−
５−（ジフェニルアセチル）−４,５,６,７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カ
ルボン酸。融点１６６〜１７０℃。 例 ８５ １−〔〔（４−ジメチルアミノ）フェニル〕メチル〕−
５−（ジフェニルアセチル）−４,５,６,７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カ
ルボン酸ジ臭化水素酸塩。ＭＳ（ＤＥＩ）４９４
（ｍ）。

【０１３６】例 ８６ （Ｓ）−１−〔（３,４−ジメチルフェニル）メチル〕
−５−（ジフェニルアセチル）−４,５,６,７−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−
カルボン酸。融点２３８〜２４０℃。 例 ８７ （Ｓ）−５−〔ビス（４−フルオロフェニル）アセチ
ル〕−４,５,６,７−テトラヒドロ−−１−〔（３−メ
チル−４−ニトロフェニル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾ
〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点１５５
〜１６５℃。

【０１３７】例 ８８ （６Ｓ）−１−〔（４−アミノ−３−メチルフェニル）
メチル〕−５−（シクロヘキシルフェニルアセチル）−
４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点１５９〜１６４
℃。 例 ８９ （Ｓ）−１−〔（４−アミノ−３−メチルフェニル）メ
チル〕−５−〔ビス（４−フルオロフェニル）アセチ
ル〕−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点１９８
〜２０４℃。

【０１３８】例 ９０ ５−（ジフェニルアセチル）−１−〔（４−フルオロフ
ェニル）メチル〕−４,５,６,７−テトラヒドロ−−１
Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン
酸。融点１５８〜１６２℃。 例 ９１ （６Ｓ）−５−〔（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
−１−イル）カルボニル〕−４,５,６,７−テトラヒド
ロ−１−〔（４−メトキシ−３−メチルフェニル）メチ
ル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カ
ルボン酸。融点２４７〜２４９℃。

【０１３９】例 ９２ １−〔〔（４−ジメチルアミノ）フェニル〕メチル〕−
５−（ジフェニルアセチル）−４,５,６,７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カ
ルボン酸。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）１.１４（ｍ，６Ｈ，２
Ｍｅ）。 例 ９３ （Ｓ）−４,５,６,７−テトラヒドロ−５−メチル−１
−〔（３−メチル−４−ニトロフェニル）メチル〕−１
Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸
メチルエステル。融点１０３〜１０６℃。

【０１４０】例 ９４ （Ｓ）−５−〔ビス（４−フルオロフェニル）アセチ
ル〕−１−〔〔４−（ジメルアミノ）−３−メチルフェ
ニル〕メチル〕−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−
イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融
点１７８〜１８２℃。 例 ９５ （Ｓ）−１−〔〔（４−アセチルアミノ）−３−メチル
フェニル〕メチル〕−５−（ジフェニルアセチル）−
４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点１７５〜１８０
℃。

【０１４１】例 ９６ （Ｓ）−５−（ジフェニルアセチル）−４,５,６,７−
テトラヒドロ−１−〔〔（３−メチル−４−〔〔（メチ
ルアミノ）カルボニル〕アミノ〕フェニル〕メチル〕−
１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン
酸。融点１９８〜２０１℃。 例 ９７ （Ｓ）−１−〔〔（４−ベンゾイルアミノ）−３−メチ
ルフェニル〕メチル〕−５−（ジフェニルアセチル）−
１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン
酸。融点１７８〜１８５℃。

【０１４２】例 ９８ （Ｒ）−５−〔ビス（４−クロロフェニル）アセチル〕
−１−〔〔４−（ジメチルアミノ）−３−メチルフェニ
ル〕メチル〕−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イ
ミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点
２４３〜２４６℃（分解）。 例 ９９ （Ｒ）−１−〔〔４−（ジメチルアミノ）−３−メチル
フェニル〕メチル〕−５−（ジフェニルアセチル）−
４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾール〔４,
５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点２５５〜２５
６℃（分解）。

【０１４３】例 １００ （Ｓ）−５−（ジフェニルアセチル）−４,５,６,７−
テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシ）−３−ニトロフ
ェニル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリ
ジン−６−カルボン酸。ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆）３.９
３(ｓ，３Ｈ)。 例 １０１ （Ｓ）−５−（ジフェニルアセチル）−４,５,６,７−
テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシ−３−メチル−５
−ニトロフェニル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４,５
−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点１９５〜１９９
℃。

【０１４４】例 １０２ ４,５,６,７−テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシ−
３−メチルフェニル）メチル〕−５−（１−オキソ−２
−フェニルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕
ピリジン−６−カルボン酸。融点２２３℃（分解）。 例 １０３ ５−（ジフェニルアセチル）−１−〔（３−エチル−４
−メトキシフェニル）メチル〕−４,５,６,７−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−
カルボン酸。融点１３７〜１４６℃。

【０１４５】例 １０４ （Ｓ）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−〔（４−メ
トキシ−３−メチルフェニル）メチル〕−５−（トリシ
クロ〔３.３.１.１^3.7〕デス−１−イルアセチル）−１
Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン
酸。融点２１０℃（分解）。 例 １０５ （Ｓ）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−〔（４−メ
トキシ−３−メチルフェニル）メチル〕−５−（１−オ
キソ−２,２−ジフェニルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ
〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点２１０
℃（分解）。

【０１４６】例 １０６ （Ｓ）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−〔（４−メ
トキシ−３−メチルフェニル）メチル〕−５−〔（１−
フェニルシクロヘキシル）カルボニル〕−１Ｈ−イミダ
ゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点１４
５℃（分解）。 例 １０７ （Ｓ）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−〔（４−メ
トキシ−３−メチルフェニル）メチル〕−５−〔（１−
フェニルシクロペンチル）カルボニル〕−１Ｈ−イミダ
ゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点１９
５℃（分解）。

【０１４７】例 １０８ ５−〔（４−クロロフェニル）フェニルアセチル〕−１
−〔〔４−（ジメチルアミノ）−３−メチルフェニル〕
メチル〕−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダ
ゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点１７
０〜１９０℃。 例 １０９ （Ｓ）−５−〔（２−クロロフェニル）（４−クロロフ
ェニル）アセチル〕−１−〔〔４−（ジメチルアミノ）
−３−メチルフェニル〕メチル〕−４,５,６,７−テト
ラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６
−カルボン酸。融点１７５〜１８５℃。

【０１４８】例 １１０ （Ｓ）−１−〔（３,５−ジブロモ−４−メトキシフェ
ニル）メチル〕−５−（ジフェニルアセチル）−４,５,
６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピ
リジン−６−カルボン酸。融点１５２〜１５７℃。 例 １１１ ５−〔（４−クロロフェニル）（４−メチルフェニル）
アセチル〕−１−〔〔４−（ジメチルアミノ）−３−メ
チルフェニル〕メチル〕−４,５,６,７−テトラヒドロ
−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸。融点１７０〜１８０℃。

【０１４９】例 １１２ （Ｓ）−５−（ジフェニルアセチル）−４,５,６,７−
テトラヒドロ−１−〔〔３−メチル−４−〔（３−メチ
ル−１−オキソブチル）アミノ〕フェニル〕メチル〕−
１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン
酸メチルエステル。ＭＳ（ＤＥＩ）５７８（ｍ）。 例 １１３ ５−〔（３−クロロフェニル）フェニルアセチル〕−１
−〔〔４−（ジメチルアミノ）−３−メチルフェニル〕
メチル〕−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダ
ゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点１５
５〜１６５℃。

【０１５０】例 １１４ （Ｓ）−５−（ジフェニルアセチル）−４,５,６,７−
テトラヒドロ−１−〔〔３−メチル−４−〔〔〔（１−
メチルエチル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕フェニ
ル〕メチル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン
−６−カルボン酸。ＭＳ（ＦＡＢ）１１３１（２ｍ＋
１）、５６６（ｍ＋１）。 例 １１５ （Ｓ）−５−（ジフェニルアセチル）−４,５,６,７−
テトラヒドロ−１−〔〔３−メチル−４−〔（３−メチ
ル−１−オキソブチル）アミノ〕フェニル〕メチル〕−
１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン
酸。ＭＳ（ＤＥＩ）５６４（ｍ）。

【０１５１】例 １１６ １−〔（４−アミノ−３−メチルフェニル）メチル〕−
５−〔（３−クロロフェニル）フェニルアセチル〕−
４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点１４５〜１６０
℃。 例 １１７ （Ｓ）−１−〔（４−アミノ−３−ブロモ−５−メチル
フェニル）メチル〕−５−（ジフェニルアセチル）−
４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点２２５〜２２８
℃。

【０１５２】例 １１８ （Ｓ）−１−〔（４−アミノ−３−メチルフェニル）メ
チル〕−５−〔ビス（４−クロロフェニル）アセチル）
−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４,５
−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点２４０〜２５０
℃（分解）。 例 １１９ （Ｓ）−５−〔ビス（４−クロロフェニル）アセチル〕
−１−〔〔４−（ジメチルアミノ）−３−メチルフェニ
ル〕メチル〕−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イ
ミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点
１６０〜１７０℃。

【０１５３】例 １２０ １−〔（４−アミノ−３−ブロモ−５−メチルフェニ
ル）メチル〕−５−（ジフェニルアセチル）−４,５,
６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピ
リジン−６−カルボン酸メチルエステル、ＭＳ（ＤＥ
Ｉ）５７４（ｍ＋１）。 例 １２１ １−〔（４−アミノ−３−メチルフェニル）メチル〕−
４,５,６,７−テトラヒドロ−５−〔（３−メチルフェ
ニル）フェニルアセチル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点１６５〜１７５
℃。 例 １２２ １−〔〔４−（ジメチルアミノ）−３−メチルフェニ
ル〕メチル〕−４,５,６,７−テトラヒドロ−５−
〔（３−メチルフェニル）フェニルアセチル）−１Ｈ−
イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融
点２００〜２１０℃（分解）。

【０１５４】例 １２３ ４,５,６,７−テトラヒドロ−５−（２−フェニルエチ
ル）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ〔４,
５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸ジ塩酸塩 新たに乾燥した分子ふるい（３Å、７.０ｇ）を、１−
ベンジルスピナシンジ塩酸塩（３.４ｇ）、フェニルア
セトアルデヒド１.２ｇおよびエタノール（５０ml）の
溶液に加える。トリエチルアミン（２.０ｇ）を加えそ
してその混合物を室温で１時間撹拌する。ブロモクレゾ
ールグリーン（約０.１０mg）およびシアノ硼水素化ナ
トリウム（１.３ｇ）を加える。次に、明るい緑色にな
るまで１時間にわたってエタノール性塩化水素を加え
る。室温で２日撹拌した後、エーテル（５０ml）を加え
そして過剰の塩化水素ガスを通す。ガス発生が止んだと
きに、ふるいおよび固体を濾過しそして中間体エステル
塩酸塩をエーテル（３００ml）でゴム状物質として沈殿
させる。塩酸塩の水（２０ml）溶液を過剰の重炭酸ナト
リウムで処理して酢酸エチル中に抽出することによって
遊離塩基を製造する。重量１.２ｇ。

【０１５５】粗製エステル（１.１ｇ）、メタノール
（２０ml）および１Ｎ水酸化ナトリウム（１０ml）の溶
液を、１０分加熱還流しそして濃縮してメタノールを除
去する。１Ｎ塩酸（１０ml）を加えて生成物をゴム状物
質として沈殿させる。水性部分を傾瀉分離しそして残り
の水を無水エタノール（５０ml）の２回の連続した添加
および除去によって共沸的に除去する。残ってゴム状物
質を無水エタノール（１０ml）に溶解し、濾過し、次い
で過剰のエタノール性塩化水素（１０ml）で処理する。
濃縮によって生成物を得、これをエタノール−エーテル
から再結晶させて生成物０.１０ｇをジ塩酸塩として得
る。融点２００〜２０５℃。

【０１５６】例 １２４ ４,５,６,７−テトラヒドロ−１,５−ビス（フェニルメ
チル）−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−
カルボン酸メチルエステル １−ベンジルスピナシン２.０ｇ、アセトニトリル２０m
l、１−メチルアミン０.８ｇおよび臭化ベンジル１.３
ｇの溶液を室温で４日放置せしめる。溶剤を除去し、水
（１０ml）を加えそして生成物を酢酸エチル（１０ml）
およびエーテル（１００ml）で抽出する。濃縮によって
生成物を得、これを酢酸エチル（８ml）および石油エー
テルから結晶化して純粋な試料を得る。融点９１〜９３
℃。

【０１５７】例 １２５ ４,５,６,７−テトラヒドロ−５−〔（メチルフェニル
アミノ）カルボニル〕−１−（フェニルメチル）−１Ｈ
−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸 例１２４のエステル１.０ｇ、メタノール（１０ml）お
よび１Ｎ水酸化ナトリウム（４.０ml）の溶液を、１５
分加熱還流する。メタノールを除去しそして２Ｎ塩酸
（２.０ml）を加えて生成物を沈殿させる。メタノール
から再結晶して純粋な生成物を得る。融点２２０〜２２
２℃。下記の例１２６〜１３４は中間体を製造するため
に前記方法Ａを使用して式（II）を有する選択された化
合物を製造する方法を示すものである。

【０１５８】例 １２６ １,４,６,７,８ａ,９−ヘキサヒドロ−７−フェニル−
１−（フェニルメチル）−６−チオキソ−８Ｈ−ジイミ
ダゾ〔１,５−ａ：５′−ｄ〕ピリジン−８−オン フェニルイソチオシアネート（１.４ｇ）を、ジメチル
ホルムアミド中の１−ベンジルスピナシン２.９ｇの撹
拌混合物に加える。得られた溶液を、室温で１５分放置
する。水（２０ml）を加えて生成物を沈殿させる。メタ
ノールから再結晶させて、３.１ｇを得る。融点２２４
〜２２６℃。

【０１５９】例 １２７ ６,７,８ａ,９−テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシ
−３−メチルフェニル）メチル〕−７−（４−メトキシ
フェニル）−６−チオキソ−１Ｈ−ジイミダゾ〔１,５
−ａ：４′,５′−ｄ〕−ピリジン−８（４Ｈ）−オン １−（４−メトキシ−３−メチル）−ベンジルスピナシ
ンメチルエステル１.７ｇ、ジメチルホルムアミド（４m
l）および４−メトキシフェニルイソチオシアネート
（０.９ｇ）の溶液を、水蒸気浴上で１５分加熱する。
水（２０ml）を添加しそして残留物を水とともにすりつ
ぶす。得られた固体を濾過しそして水で洗浄する。結晶
性塩酸塩は次のようにして製造する。塩基を塩（４０
°）２−プロパノール（２０ml）に溶解する。濃塩酸
（１.０ml）の添加によって、生成物を分離する。メタ
ノール−エーテルから再結晶して純粋な生成物１.４０
ｇを得る。融点２５０〜２６５℃。

【０１６０】例 １２８ ６,７,８ａ,９−テトラヒドロ−７−（４−メトキシフ
ェニル）−１−（フェニルメチル）−６−チオキソ−１
Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジン
−８（４Ｈ）−オン １−ベンジルスピナシンメチルエステル１.４ｇ、ジメ
チルホルムアミド（４ml）および４−メトキシフェニル
イソチオシアネート（０.９ｇ）の溶液を、水蒸気浴上
で１５分加熱する。水（５０ml）を加えて黄色固体２.
５ｇを沈殿させる。これを水性メタノールから沈殿させ
て精製して６,７,８ａ,９−テトラヒドロ−７−（４−
メトキシフェニル）−１−（フェニルメチル）−６−チ
オキソ−１Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,５′−
ｄ〕ピリジン−８（４Ｈ）−オンを得る。融点１００〜
１２０℃。

【０１６１】例 １２９ （Ｓ）−８ａ,９−ジヒドロ−３−メチル−７−（１−
メチルエチル）−３Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,
５′−ｄ〕ピリジン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−ジオン 例１６４の方法によって３−メチル−Ｌ−ヒスチジン
（ベガ生化学）から中間体３−メチルスピナシンジ塩酸
塩を製造する。１Ｎ水酸化ナトリウム（１６.５ml、０.
０１６５モル）およびテトラヒドロフラン（２０ml）中
の１−メチルスピナシンジ塩酸塩（１.４０ｇ）の溶液
を５℃に冷却する。テトラヒドロフラン（５ml）中のイ
ソプロピルイソシアネート（０.６５ｇ）を撹拌しなが
ら加える。室温で１時間後に、ＴＨＦを蒸留しそして水
溶液を清澄化する。濃塩酸（１０ml）を加える。溶液を
水蒸気浴上で１５分加熱しそして減圧下で濃縮乾涸す
る。飽和するために水（５ml）および固体の炭酸カリウ
ムを加えそして分離した生成物を塩化メチレン中に抽出
する。溶剤を除去して生成物を得る。酢酸エチル−石油
エーテルから再結晶して純粋な生成物を得る。融点１６
１〜１６４℃。

【０１６２】例 １３０ ８ａ,９−ジヒドロ−７−（１−メチルエチル）−１−
（フェニルメチル）−１Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：
４′,５′−ｄ〕ピリジン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−ジオ
ン臭化水素酸塩 この化合物は例１２９の操作によって従って製造され
る。しかしながら、環化工程に使用された酸は臭化水素
酸である。生成物は１９６〜１９８℃の融点を有す。適
当な出発物質を使用して例１２６〜１２９と同様の方法
でそして一般に方法Ａに記載したようにして、以下に示
すような式（II）の相当する化合物を製造する。

【０１６３】例 １３１ ８ａ,９−ジヒドロ−３−メチル−７−フェニル−３Ｈ
−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジン−
６,８（４Ｈ,７Ｈ）−ジオン。融点１９９〜２０２℃。 例 １３２ ８ａ,９−ジヒドロ−１−メチル−７−（１−メチルエ
チル）−１Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,５′−
ｄ〕ピリジン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−ジオン。融点１３
４〜１３７℃。

【０１６４】例 １３３ ８ａ,９−ジヒドロ−７−（４−メトキシフェニル）−
１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−
ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−
ジオンモノ塩酸塩。融点１８１〜１８７℃。 例 １３４ （Ｓ）−８ａ,９−ジヒドロ−１−〔（４−メトキシ−
３−メチルフェニル）メチル〕−７−（４−メトキシフ
ェニル）−１Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,５′−
ｄ〕ピリジン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−ジオンモノ塩酸
塩。融点１５４〜１５９℃。

【０１６５】方法 Ｂ 例 １３５ メチル−５−ジフェニルアセチル−３−（２−オキソ−
２−フェニルエチル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−
１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボキ
シレート クロロホルム１５０ml中のヒスチジンメチルエステルジ
塩酸塩１２.１ｇの懸濁液を、過剰の無水アンモニアで
０℃で処理する。得られた懸濁液を濾過しそして濾液を
蒸発して油状物としてヒスチジンメチルエステルを得
る。この油状物をジクロロメタン１００mlに溶解しそし
てジクロロメタン１００ml中のカルボニルジイミダゾー
ル８.１ｇの還流溶液に滴加する。添加完了後還流を１
５分つづけ次に反応混合物を結晶化しはじめるまで濃縮
する。エチルエーテルを加えそして固体を濾過によって
集める。アセトニトリルから再結晶させてメチル−５,
６,７,８−テトラヒドロ−５−オキソイミダゾ〔１,５
−ｃ〕ピリミジン−７−カルボキシレートを得る。融点
１５９〜１６４℃。

【０１６６】上記生成物７.８ｇ、臭化フェナシル８.０
ｇおよびアセトニトリル２００mlの混合物を６時間加熱
還流する。冷却した懸濁液を濾過し、アセトニトリルで
すすいで７−メトキシカルボニル−２−（２−オキソ−
２−フェニルエチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−
５−オキソ−イミダゾ−〔１,５−ｃ〕ピリミジニウム
ブロマイドを得る。融点２２３〜２２４℃（発生ガスを
伴って分解）。

【０１６７】上記イミダゾリウム塩を還流下で４時間６
Ｎ ＨＣｌ ２５０mlで処理しそして蒸発させてゴム状物
質を得る。このゴム状物質をエタノール５００mlに溶解
し、濃縮してシロップとなしそしてはげしく撹拌した酢
酸エチルに滴加して塩酸塩および臭化水素酸塩の吸湿性
混合物として３−（２−オキソ−２−フェニルエチル）
−ヒスチジンを得る。ＭＳ（ＦＡＢ）２７４（Ｍ＋
１）。

【０１６８】１Ｎ ＨＣｌ ４００ml中の３−（２−オキ
ソ−２−フェニルエチル）−ヒスチジンジハロゲン化水
素酸塩３３ｇの溶液を、２５℃で３０分次いで還流下で
２時間撹拌しながら３６％ホルムアルデヒド１７.５ml
で処理する。蒸発させて、放置すると結晶化するゴム状
物質を得る。エタノールとともにすりつぶして塩酸塩お
よび臭化水素酸塩の混合物として３−（２−オキソ−２
−フェニルエチル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−３
Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸
を得る。ＭＳ（ＦＡＢ）２８６（Ｍ＋１）。

【０１６９】上記カルボン酸をメタノール４００mlに溶
解しそしてトリメチルオルトホルメート５０mlで処理す
ることによってそのメチルエステルに変換する。得られ
た溶液をＨＣｌで飽和しそして６時間加熱還流する。冷
却後、得られたスラリーを約２００mlに濃縮しそして濾
過して白色の固体としてメチル−３−（２−オキソ−２
−フェニルエチル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−３
Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボキシ
レートジ塩酸塩を得る。ＭＳ（ＦＡＢ）３００（Ｍ＋
１）。

【０１７０】ジシクロヘキシルカルボジイミド９.３
ｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物６.１ｇ、ジ
フェニル酢酸９.５ｇおよびアセトニトリル１００mlの
混合物を、２５℃で１５分撹拌する（懸濁液Ａ）。メチ
ル−３−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−４,５,
６,７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピ
リジン−６−カルボキシレートジ塩酸塩１５.８ｇ、ゾ
イソプロピルエチルアミン１４.８mlおよびアセトニト
リル１００mlの混合物を２５℃で１０分撹拌し次に移動
を完了させるためにアセトニトリル１００mlを使用して
懸濁液Ａで処理する。得られた懸濁液を４８時間撹拌
し、濾過しそして濾液を蒸発し、ジクロロメタンに溶解
し、１０％Ｎａ₂ＣＯ₃で洗浄し、乾燥しそして蒸発させ
る。シリカゲルでクロマトグラフィー処理（９９：１の
クロロホルム−メタノール）して、泡状物質としてメチ
ル−５−ジフェニルアセチル−３−（２−オキソ−２−
フェニルエチル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ
−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボキシレ
ートを得る。ＭＳ（ＦＡＢ）４９４（Ｍ＋１）。

【０１７１】例 １３６ メチル−１−（３,４−ジメトキシフェニル）メチル−
５−ジフェニルアセチル−４,５,６,７−テトラヒドロ
−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボ
キシレート ３,４−ジメトキシベンジルクロライド１.５ｇ、メチル
−５−ジフェニルアセチル−３−（２−オキソ−２−フ
ェニルエチル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−
イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボキシレー
ト２.５ｇおよびアセトニトリル３０mlの溶液を、１６
時間加熱還流する。冷却溶液をはげしく撹拌したエーテ
ル４００mlに滴加しそして得られた沈殿を濾過によって
集める。この沈殿物をメタノール４０mlに溶解しそして
亜鉛末８ｇおよび酢酸４０mlで処理する。得られた懸濁
液を２時間高周波音処理し、次に溶液を過剰の亜鉛から
濾過する。濾液をジクロロメタン４００mlに溶解しそし
てはげしく撹拌しながら１０％Ｎａ₂ＣＯ₃ ４５０mlで
滴加処理する。有機相を分離し、乾燥し、濃縮しそして
主生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（９９：１
のクロロホルム−メタノール）処理によって泡状物質と
して単離する。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）３.８８（ｓ，３
Ｈ，ＯＭｅ）、３.８０（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）、３.５８
（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）。

【０１７２】例 １３７ １−(３,４−ジメトキシフェニル）メチル−５−ジフェ
ニルアセチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イ
ミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸例２に
記載した操作を使用して例１３６からのメチルエステル
を鹸化して白色の固体としてこの酸を得る。ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）５１２（Ｍ＋１）。

【０１７３】例 １３８ メチル−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）メチ
ル−５−ジフェニルアセチル−４,５,６,７−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カ
ルボキシレート ３−トリフルオロメチルベンジルクロライド１.４ｇ、
メチル−５−ジフェニルアセチル−３−（２−オキソ−
２−フェニルエチル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−
１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボキ
シレート３.０ｇおよびアセトニトリル２０mlの溶液
を、１６時間加熱還流する。更に３−トリフルオロメチ
ルベンジルクロライド１.４mlを加えそして還流を２４
時間つづける。冷却溶液を、はげしく撹拌したエーテル
４００mlに滴加しそして得られた沈殿を濾過によって集
める。この沈殿をメタノール６０mlに溶解しそして亜鉛
末１０ｇおよび酢酸６０mlで処理する。得られた懸濁液
を２時間高周波音処理し次に溶液を過剰の亜鉛から濾過
する。濾液をジクロロメタン４００mlに溶解しそしては
げしく撹拌しながら１０％Ｎａ₂ＣＯ₃ ５２０mlで滴加
処理する。有機相を分離し、乾燥し、濃縮しそして主生
成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（９９：０.５
のクロロホルム−メタノール）によって泡状物質として
単離する。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）５.０５（ｓ，２Ｈ，Ｎ
ＣＨ₂Ａｒ）。

【０１７４】例 １３９ １−（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル−５−
ジフェニルアセチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１
Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸 例２に記載した操作を使用して例１３８のメチルエステ
ルを鹸化させて白色の固体としてこの酸を得る。ＭＳ
（ＦＡＢ）５２０（Ｍ＋１）、１０３９（２Ｍ＋１）。

【０１７５】例 １４０ メチル−１−（３−メチルフェニル）メチル−５−ジフ
ェニルアセチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−
イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボキシレー
ト ３−メチルベンジルブロマイド２.７ml、メチル−５−
ジフェニルアセチル−３−（２−オキソ−２−フェニル
エチル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダ
ゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボキシレート５.０
ｇおよびアセトニトリル５０mlの溶液を、４時間加熱還
流する。冷却溶液をはげしく撹拌したエーテル７５０ml
に滴加しそして得られた沈殿を濾過によって集める。こ
の沈殿をメタノール７５mlに溶解しそして亜鉛末１６ｇ
および酢酸７５mlで処理する。得られた懸濁液を６時間
高周波音処理し次に溶液を過剰の亜鉛から濾過する。濾
液をジクロロメタン４００mlに溶解しそしてはげしく撹
拌しながら１０％Ｎａ₂ＣＯ₃ ６５０mlで滴加処理す
る。有機相を分離し、乾燥し、濃縮しそして主生成物を
シリカゲルのクロマトグラフィー（９９.５：０.５のク
ロロホルム−メタノール）によって泡状物質として単離
する。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）４.９７（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ
₂Ａｒ）。

【０１７６】例 １４１ １−（３−メチルフェニル）メチル−５−ジフェニルア
セチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸 例２に記載した操作を使用して例１４０のメチルエステ
ルを鹸化して白色の固体としてこの酸を得る。ＭＳ（Ｄ
ＥＩ）４６５（Ｍ）。適当な出発物質を使用して例１３
５〜１４１に類似した方法においてそして一般的に方法
Ｂに記載したようにして以下の式(Ｉ)の相当する化合物
を製造する。

【０１７７】例 １４２ （Ｓ）−５−（ジフェニルアセチル）−４,５,６,７−
テトラヒドロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダ
ゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、融点２２
０〜２２５℃（分解）。 例 １４３ （Ｓ）−５−（ジフェニルアセチル）−４,５,６,７−
テトラヒドロ−１−〔（３−メトキシフェニル）メチ
ル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カ
ルボン酸、融点１３８〜１５０℃。

【０１７８】例 １４４ （Ｓ）−５−（ジフェニルアセチル）−１−（ジフェニ
ルメチル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミ
ダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、融点１
５７〜１６３℃。 例 １４５ （Ｓ）−５−（ジフェニルアセチル）−４,５,６,７−
テトラヒドロ−１−〔（２−メトキシ−５−メチルフェ
ニル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジ
ン−６−カルボン酸、融点１３５〜１４５℃。

【０１７９】例 １４６ （Ｓ）−１−〔（３−ブロモフェニル）メチル〕−５−
（ジフェニルアセチル）−４,５,６,７−テトラヒドロ
−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸、融点１９５〜２１５℃。 例 １４７ （Ｓ）−１−〔（３−クロロフェニル）メチル〕−５−
（ジフェニルアセチル）−４,５,６,７−テトラヒドロ
−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸、融点１３７〜１５２℃。

【０１８０】例 １４８ （Ｓ）−５−（ジフェニルアセチル）−４,５,６,７−
テトラヒドロ−１−（２−ナフタレニルメチル）−１Ｈ
−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸、
融点１８０℃（分解）。 例 １４９ （Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）メ
チル−５−（ジフェニルアセチル）−４,５,６,７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−
６−カルボン酸、融点１５０〜１６５℃。

【０１８１】方法 Ｃ 例 １５０ （Ｓ）−４,５,６,７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ
〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステ
ルジ塩酸塩０.３３モル水和物（スピナシンメチルエス
テル） スピナシン塩酸塩８２ｇおよびメタノール（２.５リッ
トル）の混合物を塩化水素で飽和する。混合物を撹拌し
ながら一夜加熱還流する。得られた溶液を還流下で再び
塩化水素の流水で１時間処理しそして濃縮して半容量に
する。エーテル（０.５リットル）を添加して生成物９
２.６０ｇを得る。メタノール−エーテルから再結晶し
て水０.３３モルを含有する純粋な生成物を得る。融点
１４０〜１６０℃。〔α〕_D ²³ −７９.６℃（１.０８
％、メタノール）。

【０１８２】例 １５１ （Ｓ）−８ａ,９−ジヒドロ−７−フェニル−３Ｈ−ジ
イミダゾ〔１,５−ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジン−６,
８−（４Ｈ,７Ｈ）−ジオン０.７５モル水和物 フェニルイソシアネート（５.９５ｇ）をスピナシンメ
チルエステルジ塩酸塩（１２.７ｇ）、ジメチルホルム
アミド（１５０ml）およびトリエチルアミン（１５.２
ｇ）のスラリーに加える。おだやかな発熱（４０℃）
後、混合物を室温で２時間撹拌する。トリエチルアミン
塩酸塩を濾去しそして濾液を減圧濃縮する。水（２００
ml）を残留物に加えて粗生成物を得る。メタノール−水
から再結晶せしめて水０.７５モル含有する生成物９.８
ｇを得る。融点１３３〜１３６℃。〔α〕_D ²³＝−２０
１.３℃（１.０５％、メタノール）。

【０１８３】例 １５２ ８ａ,９−ジヒドロ−７−フェニル−１−（フェニルメ
チル）−１Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,５′−
ｄ〕ピリジン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−ジオン異性体Ａ メタノール中の２０％テトラメチルアンモニウムヒドロ
キシド（４６.５ｇ）およびジメチルホルムアミド（６
０ml）中の例１５１の化合物２７.３ｇの溶液を臭化ベ
ンジル（１７.４ｇ）で処理する。１／２時間後に、分
離した固体を濾過し、ジメチルホルムアミド（５０ml）
それから水（２００ml）で洗浄して異性体Ａを得る。ジ
メチルホルムアミドから再結晶せしめて純粋な生成物
９.２ｇを得る。融点２７７〜２７９℃。

【０１８４】上記反応濾液から水で沈殿することによっ
て異性体Ｂである８ａ,９−ジヒドロ−７−フェニル−
３−（フェニルメチル）−１Ｈ−ジイミダゾール〔１,
５−ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジン−６,８〔４Ｈ,７
Ｈ〕−ジオンを単離する。粗生成物をアセトンとともに
すりつぶし、固体を濾過し、アセトン濾液を濃縮しそし
て残留物をジメチルホルムアミドから再結晶することに
よって異性体Ｂの精製を行う。融点２２７〜２２９℃。

【０１８５】例 １５３ １−（フェニルメチル）−４,５,６,７−テトラヒドロ
−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕−ピリジン−６−カル
ボン酸ジ塩酸塩（１−ベンジル−スピナシンとしても知
られる） 水酸化カリウム（１８.０ｇ）、水（１３ml）およびメ
タノール（４０ml）の溶液中の例１５２の異性Ａ化合物
９.０ｇの溶液を、６時間還流下に維持する。メタノー
ルを減圧蒸留し、水（１５ml）を加えそして混合物を水
蒸気浴上で加熱して固体のかたまりを溶解する。冷却し
た溶液をエーテル（１５０ml）で抽出する。水性相に氷
を加えそして濃塩酸（約３０ml）を注意深く加えてpH２
にする。この溶液を陽イオン交換樹脂（約２００ｇ、Ｂ
ｉｏ−Ｒａｄ ＡＧＷ５０）に通しそしてカラムを約３
カラム容量の水で洗浄して無機塩を除去する。濃水酸化
アンモニウム（２００ml）それから水（２５０ml）の通
過によって、生成物をカラムから除去する。アンモニア
フラクションを減圧濃縮して無定形のアミノ酸６.０ｇ
を得る。ジ塩酸塩は、以下のようにして製造する。水
（５ml）中の上記アミノ酸６.０ｇの溶液を、濃塩酸
（５ml）で処理する。２−プロパノール（２５ml）を加
えそして混合物を濾過しそして２−プロパノール（１０
ml）およびエーテルで洗浄して生成物を得る。水から再
結晶せしめて純粋な試料を得る。融点２８０〜２８２℃
（分解）。

【０１８６】例 １５４ ８ａ,９−ジヒドロ−７−（１−メチルエチル）−３Ｈ
−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジン−
６,８（４Ｈ,７Ｈ）−ジオン この化合物は、出発物質としてイソプロピルイソシアネ
ートを使用して上記例１５１の操作に従って製造され
る。融点１４９〜１５７℃。

【０１８７】例 １５５ ８ａ,９−ジヒドロ−７−（４−メトキシフェニル）−
１Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジ
ン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−ジオン この化合物は、出発物質として４−メトキシ−フェニル
イソシアネートを使用して上記例１５１の操作に従って
製造される。融点１４２〜１４８℃。

【０１８８】例 １５６ ７−（１,１−ジメチルエチル）−８ａ,９−ジヒドロ−
１Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジ
ン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−ジオン この化合物は、出発物質としてｔ−ブチルイソシアネー
トを使用して上記例１５１の操作に従って製造される。
生成物は、融点１５６〜１５８℃を有す。

【０１８９】例 １５７ ７−（２,４−ジメトキシフェニル）−８ａ,９−ジヒド
ロ−１Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,５′−ｄ〕ピ
リジン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−ジオン この化合物は出発物質として２,４−ジメトキシフェニ
ルイソシアネートを使用して例１５１の操作に従って製
造される。この生成物は、融点２４１〜２４３℃（分
解）を有す。

【０１９０】例 １５８ ８ａ,９−ジヒドロ−７−〔４−（メチルチオ）フェニ
ル〕−１Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,５′−ｄ〕
ピリジン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−ジオン この化合物は、出発物質として４−（メチルチオ）フェ
ニルイソシアネートを使用して上記例１５１の操作に従
って製造される。融点２４１〜２４３℃（分解）。

【０１９１】例 １５９ １,４,６,７,８ａ,９−ヘキサヒドロ−７−（４−メト
キシフェニル）−６−チオキソ−８Ｈ−ジイミダゾ
〔１,５−ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジン−８−オン スピナシン塩酸塩１０.０ｇ、ジオキサン（２５０ml）
およびトリエチルアミン（５.００ｇ）の混合物を室温
で１５分撹拌する。ｐ−メトキシフェニルイソチオシア
ネート（８.１５ｇ）を加えそして混合物を窒素下で２
４時間還流下に保持する。濾過後、溶液を濃縮して生成
物１８.７７ｇを得る。シリカゲルクロマトグラフィー
によって精製して純粋な生成物１０.９ｇを得る。融点
２６６.５〜２７０℃（分解）。

【０１９２】例 １６０ ７−〔４−（ジメチルアミノ）−フェニル〕−１,４,
６,７,８ａ,９−ヘキサヒドロ−６−チオキソ−８Ｈ−
ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジン−８
−オン この化合物は、出発物質として４−（ジメチルアミノ）
フェニルイソチオシアネートを使用して上記例１５９の
操作に従って製造される。融点１８５〜２００℃。

【０１９３】例 １６１ １,４,６,７,８ａ,９−ヘキサヒドロ−７−フェニル−
６−チオキソ−８Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,
５′−ｄ〕ピリジン−８−オン この化合物は、出発物質としてフェニルイソチオシアネ
ートを使用して上記例１５９の操作に従って製造され
る、融点１４２〜１４３℃（分解）。

【０１９４】例 １６２ １,４,６,７,８ａ,９−ヘキサヒドロ−７−（１−メチ
ルエチル）−６−チオキソ−８Ｈ−ジイミダゾ−〔１,
５−ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジン−８−オン この化合物は、出発物質としてイソプロピルイソチオシ
アネートを使用して例１５９の操作に従って製造され
る。生成物は融点２１８〜２２０℃（分解）を有す。

【０１９５】例 １６３ （Ｓ）−３−（フェニルメチル）−４,５,６,７−テト
ラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６
−カルボン酸ジ塩酸塩１.５モル水和物（３−ベンジル
スピナシン） ｉｍ−ベンジルヒスチジン２４.５ｇ、濃塩酸（２００m
l）およびジメトキシメタン（６０ml）の溶液を、室温
で一夜放置する。更に、ジメトキシメタン（６０ml）を
加えそして溶液を水蒸気浴上で３時間加熱する。揮発性
物質を５５℃および減圧下で除去する。残留物を温水
（２０ml）に溶解する。２−プロパノール（２５０ml）
を加えて生成物を沈殿させる。水−２−プロパノールか
ら再結晶せしめて純粋な生成物を得る。融点１３０〜１
３５℃。〔α〕_D ²³ −７２.８℃（ｃ＝１.１２％、メタ
ノール）。

【０１９６】例 １６４ （Ｓ）−５−ベンゾイル−４,５,６,７−テトラヒドロ
−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ〔４,５−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸 １Ｎ水酸化ナトリウム（２０ml）およびジオキサン（３
０ml）中の３−ベンジルスピナシン、２ＨＣｌ、１.５
Ｈ₂Ｏ（１.７９ｇ）の溶液を、３℃に冷却する。撹拌し
ながら、ジオキサン（３ml）中の塩化ベンゾイル（０.
７０ｇ）の溶液を５分にわたって滴加する。氷浴を除き
そして室温で１時間後に、氷酢酸（約０.５ｇ）を加え
て粗生成物を沈殿させる。これを濾過しそして水および
エーテルで洗浄して微量の安息香酸を除去する。メタノ
ール（５ml）に溶解し、水（２０ml）を加えそして蒸留
によりメタノールを除去することによって再結晶を達成
して純粋な生成物を得る。融点２３３〜２３５℃。
〔α〕_D ²³ −１１.４℃（１.１２％、０.１Ｎ ＮａＯ
Ｈ）。

【０１９７】例 １６５ ８ａ,９−ジヒドロ−７−（４−メトキシフェニル）−
１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−
ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−
ジオン塩酸塩 この化合物は、出発物質として４−メトキシフェニルイ
ソシアネートを使用して例１５１の操作に従って製造さ
れる。この生成物は融点１８１〜１８７℃を有す。

【０１９８】例 １６６ ８ａ,９−ジヒドロ−１−〔（４−メトキシ−３−メチ
ルフェニル）メチル〕−７−（４−メトキシフェニル）
−１Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,５′−ｄ〕ピリ
ジン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−ジオン この化合物は、出発物質として１−（４−ニトロ−３−
メチル）ベンジル−スピナシンおよび４−メトキシフェ
ニルイソシアネートを使用して例１５１の操作によって
製造される。生成物は、融点１５４〜１５９℃を有す。
〔α〕_D ²³＝−１０４.９℃（１.０３、メタノール）。

【０１９９】例 １６７ ４,５,６,７−テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシ−
３−メチルフェニル）メチル〕−５−〔〔（４−メトキ
シフェニル）アミノ〕カルボニル〕−１Ｈ−イミダゾ
〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸 １−（４−メトキシ−３−メチル）ベンジルスピナシン
塩酸塩７.５ｇ、１Ｎ水酸化ナトリウム（６０ml）およ
びテトラヒドロフラン（２０ml）の混合物を、撹拌しな
がら５℃に冷却する。ｐ−メトキシフェニルイソシアネ
ート（２.９８ｇ）を加える。氷浴中で１０分後に、混
合物を室温で１時間撹拌する。テトラヒドロフランを、
減圧蒸留しそして固体を濾過する。透明な濾液を氷浴中
で冷却しそして１Ｎ塩酸（２０ml）を加えて固体を沈殿
させる。これを濾過し、水で洗浄そしてメタノール（５
０ml）に加え、それによって結晶を析出させる。濾過に
よって生成物を得る。メタノール−塩化メチレンから再
結晶せしめて純粋な生成物を得る。融点１７５〜１７７
℃（分解）。〔α〕_D ²³ ＋４０.０℃（１.３５％、５
０：５０メタノール−クロロホルム）。

【０２００】例 １６８ ５−（ジフェニルアセチル）−４,５,６,７−テトラヒ
ドロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ〔４,
５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル アセトニトリル（２５ml）およびトリエチルアミン０.
８４ｇ中の１−ベンジルスピナシンメチルエステル２.
０ｇの溶液を、撹拌しながら１０℃に冷却する。アセト
ニトリル（５ml）中のジフェニルアセチルクロライド
１.７８ｇの溶液を、冷却によって温度を２０℃未満に
保持しながら徐々に加える。室温で１／２時間後に、大
部分のアセトニトリルを減圧蒸留しそして酢酸エチル
(５０ml)、エーテル（５０ml）および氷水（５０ml）を
加える。水性層を分離しそして有機層を順次に水（５０
ml）および２％重炭酸ナトリウム溶液（５０ml）で洗浄
する。乾燥（ＭｇＳＯ₄）した有機相を木炭処理し、濾
過しそして濃縮して粗生成物を得る。酢酸エチル−石油
エーテルから結晶化せしめて標記化合物１.６ｇを得
る。融点１２７〜１２９℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）３.４
９（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）。

【０２０１】例 １６９ ５−（ジフェニルアセチル）−４,５,６,７−テトラヒ
ドロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ〔４,
５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸 メタノール（１０ml）および１Ｎ水酸化ナトリウム５.
２ml中の上記例１６８のメチルエステル１.２ｇの溶液
を、５分加熱還流する。メタノールを蒸留しそして水
（３０ml）を残留物に加える。透明な溶液を１Ｎ塩酸で
処理して生成物を沈殿させる。メタノール−エーテルか
ら再結晶せしめて純粋な試料０.８ｇを得る。融点１６
７〜１６９℃。適当な出発物質を使用して例１５１〜１
６９に類似した方法においてそして一般的に方法Ｃによ
って記載されたようにして、次の式（II）の相当する化
合物が製造される。

【０２０２】例 １７０ １,４,６,７,８ａ,９−ヘキサヒドロ−７−（４−ニト
ロフェニル）−６−チオキソ−８Ｈ−ジイミダゾ〔１,
５−ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジン−８−オン、融点２
１５〜２１６℃。 例 １７１ １,４,６,７,８ａ,９−ヘキサヒドロ−７−プロピル−
６−チオキソ−８Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,
５′−ｄ〕ピリジン−８−オン。融点８５〜１０５℃。

【０２０３】例 １７２ ７−〔４−エトキシ−フェニル〕−１,４,６,７,８ａ,
９−ヘキサヒドロ−６−チオキソ−８Ｈ−ジイミダゾ
〔１,５−ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジン−８−オン、融
点１４４〜１４５℃（分解）。 例 １７３ ７−エチル−１,４,６,７,８ａ,９−ヘキサヒドロ−６
−チオキソ−８Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,５′
−ｄ〕ピリジン−８−オン。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃）１.２
３（ｔ，３Ｈ，Ｍｅ）。

【０２０４】例 １７４ （Ｓ）−８ａ,９−ジヒドロ−１Ｈ−ジイミダゾ〔１,５
−ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジン−６,８(４Ｈ,７Ｈ）−
ジオンモノ塩酸塩。融点３１５〜３２５℃。 例 １７５ （±）−７−（２,６−ジクロロフェニル）−８ａ,９−
ジヒドロ−３Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,５′−
ｄ〕ピリジン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−ジオンモノ塩酸
塩。融点３４５〜３４７℃。

【０２０５】例 １７６ ７−（４−クロロフェニル）−８ａ,９−ジヒドロ−１
Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジン
−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−ジオン。ＭＳ(ＤＥＩ）３０３
（ｍ＋１）。 例 １７７ ７−シクロヘキシル−８ａ,９−ジヒドロ−１Ｈ−ジイ
ミダゾ〔１,５−ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジン−６,８
（４Ｈ,７Ｈ）−ジオン。ＭＳ（ＤＥＩ）２７４
（ｍ）。

【０２０６】例 １７８ ８ａ,９−ジヒドロ−７−〔３−（トリフルオロメチ
ル）フェニル）−１Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,
５′−ｄ〕ピリジン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−ジオン。Ｍ
Ｓ（ＤＥＩ）３３６（ｍ）。 例 １７９ ８ａ,９−ジヒドロ−７−（２−メトキシフェニル）−
１Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジ
ン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−ジオン。融点１０２〜１０４
℃（分解）。

【０２０７】例 １８０ ８ａ,９−ジヒドロ−７−（２−ナフタレニル）−１Ｈ
−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジン−
６,８（４Ｈ,７Ｈ）−ジオン。融点１５８〜１６２℃。 例 １８１ ８ａ,９−ジヒドロ−７−〔４−（１−メチルエチル）
フェニル〕−１Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,５′
−ｄ〕ピリジン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−ジオン。融点１
００〜１０６℃（分解）。

【０２０８】例 １８２ ８ａ,９−ジヒドロ−７−〔４−（メチルスルホニル）
フェニル〕−１Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,５′
−ｄ〕ピリジン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−ジオン。融点１
９７〜２０７℃（分解）。 例 １８３ ４−（４,８,８ａ,９−テトラヒドロ−６,８−ジオキソ
−１Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,５′−ｄ〕ピリ
ジン−７（６Ｈ）−イル）−安息香酸エチルエステル。
融点１１５〜１５０℃。

【０２０９】例 １８４ ８ａ,９−ジヒドロ−７−（４−フェノキシフェニル）
−１Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,５′−ｄ〕ピリ
ジン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−ジオン。融点１１０〜１３
０℃。 例 １８５ ８ａ,９−ジヒドロ−７−（１−メチルエチル）−３Ｈ
−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジン−
６,８（４Ｈ,７Ｈ）−ジオンモノ臭化水素酸塩、融点２
７３〜２７４℃。

【０２１０】例 １８６ ８ａ,９−ジヒドロ−７−（３,４,５−トリメトキシフ
ェニル）−１Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,５′−
ｄ〕ピリジン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−ジオン。融点１５
７〜１５９℃。 例 １８７ ７−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）−８ａ,９
−ジヒドロ−１Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,５′
−ｄ〕−ピリジン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−ジオン。融点
２５０〜２５４℃（分解）。

【０２１１】例 １８８ ８ａ,９−ジヒドロ−７−（３−メトキシフェニル）−
１Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジ
ン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−ジオン。融点１５７〜１６
１.５℃。 例 １８９ ７−（３,５−ジメトキシフェニル）−８ａ,９−ジヒド
ロ−１Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,５′−ｄ〕ピ
リジン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−ジオン。融点２３７.５
〜２４０℃（分解）。

【０２１２】例 １９０ （Ｓ）−８ａ,９−ジヒドロ−７−（フェニルメチル）
−３Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,５′−ｄ〕ピリ
ジン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−ジオンモノ塩酸塩。融点２
６０〜２７０℃。 例 １９１ ７−（３,４−ジクロロフェニル）−８ａ,９−ジヒドロ
−１Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,５′−ｄ〕ピリ
ジン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−ジオン。融点１３５〜１５
０℃（分解）。

【０２１３】例 １９２ ８ａ,９−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシフェニル）
−１Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,５′−ｄ〕ピリ
ジン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−ジオン。融点２７１〜２７
３℃（分解）。 例 １９３ （Ｓ）−５−〔（３,４−ジクロロフェニル）アセチ
ル〕−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−（フェニルメ
チル）−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−
カルボン酸。融点２２２〜２２６℃。

【０２１４】例 １９４ ７−（２,６−ジメチルフェニル）−８ａ,９−ジヒドロ
−１Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,５′−ｄ〕ピリ
ジン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−ジオン。ＭＳ（ＤＥＩ）２
９６（ｍ）。 例 １９５ ７−（４−アミノフェニル）−８ａ,９−ジヒドロ−１
Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジン
−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−ジオン。融点２３３〜２４３℃
（分解）。

【０２１５】例 １９６ ７−（４−ブトキシフェニル）−８ａ,９−ジヒドロ−
１Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジ
ン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−ジオン。融点１７４〜１７５
℃。 例 １９７ ７−（２−フラニル−メチル）−１,４,６,７,８ａ,９
−ヘキサヒドロ−６−チオキソ−８Ｈ−ジイミダゾ
〔１,５−ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジン−８−オンモノ
臭化水素酸塩。融点１９５℃（分解）。

【０２１６】例 １９８ （±）−８ａ,９−ジヒドロ−７−フェニル−１−（フ
ェニルメチル）−１Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,
５′−ｄ〕ピリジン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−ジオン。融
点２７７〜２７９℃。 例 １９９ ８ａ,９−ジヒドロ−７−フェニル−１−（２−プロペ
ニル）−１Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,５′−
ｄ〕ピリジン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−ジオン。融点２０
４〜２０６℃。

【０２１７】例 ２００ １−〔（４−フルオロフェニル）メチル〕−８ａ,９−
ジヒドロ−７−フェニル−１Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−
ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−
ジオン。融点２０５〜２０６.５℃（分解）。 例 ２０１ ８ａ,９−ジヒドロ−１−〔（４−メチルフェニル）メ
チル〕−７−フェニル−１Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−
ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−
ジオン。融点２４９〜２５３℃。

【０２１８】例 ２０２ ８ａ,９−ジヒドロ−７−フェニル−１−（３−フェニ
ルプロピル）−１Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,
５′−ｄ〕−ピリジン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−ジオン。
融点１６８〜１６９℃。 例 ２０３ ８ａ,９−ジヒドロ−７−〔（４−メチルチオ）フェニ
ル〕−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ジイミダゾ
〔１,５−ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジン−６,８（４Ｈ,
７Ｈ）−ジオン。融点２０２〜２０３℃。

【０２１９】例 ２０４ ８ａ,９−ジヒドロ−３−（フェニルメチル）−７−
〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−１Ｈ−ジイ
ミダゾ〔１,５−ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジン−６,８
（４Ｈ,７Ｈ）−ジオン。融点１７１〜１７２.５℃。 例 ２０５ ８ａ,９−ジヒドロ−１−〔（４−ニトロフェニル）メ
チル〕−７−フェニル−１Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−
ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−
ジオン。融点９０℃。

【０２２０】例 ２０６ ８ａ,９−ジヒドロ−７−（２−ナフタレニル）−１−
（フェニルメチル）−１Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：
４′,５′−ｄ〕ピリジン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−ジオ
ン。融点２３５〜２３８℃。 例 ２０７ ８ａ,９−ジヒドロ−７−〔４−（１−メチルエチル）
フェニル〕−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ジイミダ
ゾ〔１,５−ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジン−６,８（４
Ｈ,７Ｈ）−ジオン。融点２２０〜２２３℃（分解）。

【０２２１】例 ２０８ （Ｓ）−８ａ,９−ジヒドロ−３−（フェニルメチル）
−３Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,５′−ｄ〕ピリ
ジン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−ジオン。融点２３０〜２３
５℃。 例 ２０９ ３−〔（３−クロロフェニル）メチル〕−８ａ,９−ジ
ヒドロ−７−フェニル−３Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−
ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−
ジオン。融点２１７〜２２５℃。

【０２２２】例 ２１０ ８ａ,９−ジヒドロ−３−〔（４−ニトロフェニル）メ
チル〕−７−フェニル−３Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−
ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−
ジオン。融点２４０〜２４４℃。 例 ２１１ ３−〔（４−フルオロフェニル）メチル〕−８ａ,９−
ジヒドロ−７−フェニル−３Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−
ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−
ジオン。融点２４２〜２４３℃（分解）。

【０２２３】例 ２１２ ７−（４−クロロフェニル）−８ａ,９−ジヒドロ−３
−（フェニルメチル）−３Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−
ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−
ジオン。融点１８３〜１８４℃。 例 ２１３ ８ａ,９−ジヒドロ−３−〔（４−メチルフェニル）メ
チル〕−７−フェニル−３Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−
ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−
ジオン。融点２１５〜２１９℃。

【０２２４】例 ２１４ ８ａ,９−ジヒドロ−３−〔（３−メトキシフェニル）
メチル〕−７−フェニル−３Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−
ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−
ジオン。融点２０４〜２０５℃。 例 ２１５ ８ａ,９−ジヒドロ−７−〔４−（メチルチオ）フェニ
ル〕−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−ジイミダゾ
〔１,５−ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジン−６,８（４Ｈ,
７Ｈ）−ジオン。融点２２６〜２２８℃。

【０２２５】例 ２１６ ８ａ,９−ジヒドロ−７−フェニル−３−（３−フェニ
ルプロピル）−３Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,
５′−ｄ〕ピリジン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−ジオン。融
点１１７〜１１８℃。 例 ２１７ ７−シクロヘキシル−８ａ,９−ジヒドロ−３−（フェ
ニルメチル）−３Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,
５′−ｄ〕ピリジン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−ジオン。Ｍ
Ｓ（ＤＥＩ）３６４（ｍ）。

【０２２６】例 ２１８ ８ａ,９−ジヒドロ−７−〔４−（メチルスルホニル）
フェニル〕−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−ジイミダ
ゾ〔１,５−ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジン−６,８（４
Ｈ,７Ｈ）−ジオン。融点１８４〜１９０℃（分解）。 例 ２１９ ８ａ,９−ジヒドロ−１−（フェニルメチル）−７−
〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−１Ｈ−ジイ
ミダゾ〔１,５−ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジン−６,８
（４Ｈ,７Ｈ）−ジオン。融点２２７〜２３０℃（分
解）。

【０２２７】例 ２２０ ８ａ,９−ジヒドロ−７−（２−ナフタレニル）−３−
（フェニルメチル）−３Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：
４′,５′−ｄ〕ピリジン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−ジオ
ン。融点２３２〜２３４℃。 例 ２２１ ８ａ,９−ジヒドロ−７−〔４−（１−メチルエチル）
フェニル〕−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−ジイミダ
ゾ〔１,５−ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジン−６,８（４
Ｈ,７Ｈ）−ジオン。融点２２８〜２２９℃（分解）。

【０２２８】例 ２２２ ８ａ,９−ジヒドロ−７−（１−メチルエチル）−３−
（フェニルメチル）−３Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：
４′,５′−ｄ〕ピリジン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−ジオ
ンモノ塩酸塩。融点２４６〜２４８℃。 例 ２２３ （±）−４,５,６,７−テトラヒドロ−５−〔（フェニ
ルアミノ）カルボニル〕−１−（フェニルメチル）−１
Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン
酸。融点２７０〜２８０℃。

【０２２９】例 ２２４ ５−〔〔（４−フルオロフェニル）アミノ〕カルボニ
ル〕−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−（フェニルメ
チル）−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−
カルボン酸。融点２０９〜２１３℃。 例 ２２５ ４,５,６,７−テトラヒドロ−５−〔〔（４−ニトロフ
ェニル）アミノ〕カルボニル〕−１−（フェニルメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カ
ルボン酸。融点１９２〜１９４℃（分解）。

【０２３０】例 ２２６ ４,５,６,７−テトラヒドロ−５−〔〔（４−メチルフ
ェニル）アミノ〕カルボニル〕−１−（フェニルメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カ
ルボン酸。融点２２７〜２３５℃。 例 ２２７ ５−〔（〔１,１′−ビフェニル〕−２−イルアミノ）
カルボニル〕−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−（フ
ェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジ
ン−６−カルボン酸。融点１５８〜１６２℃（分解）。

【０２３１】例 ２２８ ５−〔〔〔４−（エトキシカルボニル）フェニル〕アミ
ノ〕カルボニル〕−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−
（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピ
リジン−６−カルボン酸。融点１７３〜１７５℃（分
解）。 例 ２２９ ４,５,６,７−テトラヒドロ−１−〔（４−メチルフェ
ニル）メチル〕−５−〔（フェニルアミノ）カルボニ
ル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カ
ルボン酸。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）２.２７（ｓ，３
Ｈ，Ｍｅ）。

【０２３２】例 ２３０ ４,５,６,７−テトラヒドロ−５−〔〔〔４−（メチル
チオ）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕−１−（フェニ
ルメチル）−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−
６−カルボン酸。融点２０１〜２０２℃。 例 ２３１ ５−〔〔（４−クロロフェニル）アミノ〕カルボニル〕
−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−（フェニルメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カ
ルボン酸。融点２０３〜２０４℃（分解）。

【０２３３】例 ２３２ ４,５,６,７−テトラヒドロ−５−〔〔〔４−（メチル
スルホニル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕−１−
（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピ
リジン−６−カルボン酸。融点２２５〜２２６.５℃
（分解）。 例 ２３３ ４,５,６,７−テトラヒドロ−１−（フェニルメチル）
−５−〔〔〔３−（トリフルオロメチル）−フェニル〕
アミノ〕カルボニル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕
ピリジン−６−カルボン酸。融点２２８〜２３１℃（分
解）。

【０２３４】例 ２３４ ４,５,６,７−テトラヒドロ−１−〔（４−ニトロフェ
ニル）メチル〕−５−〔〔フェニルアミノ）−カルボニ
ル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カ
ルボン酸モノナトリウム塩。融点１６０〜１６３℃（分
解）。 例 ２３５ ４,５,６,７−テトラヒドロ−５−〔〔（１−メチルエ
チル）アミノ〕カルボニル〕−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸。融点１７０〜１８０℃（分解）。

【０２３５】例 ２３６ （Ｓ）−５−〔〔（１,１−ジメチルエチル）アミノ〕
カルボニル〕−４,５,６,７−テトラヒドロ−３−（フ
ェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジ
ン−６−カルボン酸。融点１５１〜１５４℃。 例 ２３７ ４,５,６,７−テトラヒドロ−５−〔（フェニルアミ
ノ）カルボニル〕−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−イ
ミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点
２２２〜２２７℃（分解）。

【０２３６】例 ２３８ （Ｓ）−５−〔〔（２,６−ジメチルフェニル）アミ
ノ〕カルボニル〕−４,５,６,７−テトラヒドロ−３−
（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピ
リジン−６−カルボン酸。融点１４５〜１５０℃。 例 ２３９ ４,５,６,７−テトラヒドロ−３−メチル−５−〔（フ
ェニルアミノ）カルボニル〕−３Ｈ−イミダゾ〔４,５
−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点１７６〜１７８
℃（分解）。

【０２３７】例 ２４０ ５−〔〔（４−クロロフェニル）アミノ〕カルボニル〕
−４,５,６,７−テトラヒドロ−３−（フェニルメチ
ル）−３Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カ
ルボン酸。融点１７９〜１８２℃（分解）。 例 ２４１ ４,５,６,７−テトラヒドロ−５−〔〔〔４−（メチル
チオ）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕−３−（フェニ
ルメチル）−３Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−
６−カルボン酸。融点２２０〜２２４℃（分解）。

【０２３８】例 ２４２ ５−〔（シクロヘキシルアミノ）カルボニル〕−４,５,
６,７−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）−３Ｈ
−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸モ
ノナトリウム塩。融点１８２〜１８４.５℃（分解）。 例 ２４３ ４,５,６,７−テトラヒドロ−５−〔〔〔４−（メチル
スルホニル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕−３−
（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピ
リジン−６−カルボン酸。融点１８０〜１８１℃（分
解）。

【０２３９】例 ２４４ ４,５,６,７−テトラヒドロ−３−〔（４−ニトロフェ
ニル）メチル〕−５−〔（フェニルアミノ）−カルボニ
ル〕−３Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カ
ルボン酸。融点２４０〜２４２℃（分解）。 例 ２４５ ４,５,６,７−テトラヒドロ−５−〔〔（１−メチルエ
チル）アミノ〕カルボニル〕−３−（フェニルメチル）
−３Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸。融点１８８〜１９０℃（分解）。

【０２４０】例 ２４６ ５−ベンゾイル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−(フ
ェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジ
ン−６−カルボン酸。融点２３６〜２３８℃。 例 ２４７ １,４,６,７−テトラヒドロ−１−（フェニルメチル）
−５Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−５,６−ジカ
ルボン酸−５−フェニルメチルエステル。融点１２３〜
１２７℃。

【０２４１】例 ２４８ ４,５,６,７−テトラヒドロ−５−（フェニルアセチ
ル）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ〔４,
５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点２２１〜２２
３℃。 例 ２４９ ４,５,６,７−テトラヒドロ−５−〔（メチルフェニル
アミノ）カルボニル〕−１−（フェニルメチル）−１Ｈ
−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。
融点１９２〜１９５℃（分解）。

【０２４２】例 ２５０ ４,５,６,７−テトラヒドロ−５−〔（メチルフェニル
アミノ）カルボニル〕−１−（フェニルメチル）−１Ｈ
−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸モ
ノ塩酸塩。融点２０４〜２０６℃（分解）。 例 ２５１ ４,５,６,７−テトラヒドロ−５−（１−オキソ−３−
フェニル−２−プロペニル）−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸。融点２４２〜２４４℃。

【０２４３】例 ２５２ ４,５,６,７−テトラヒドロ−１−（フェニルメチル）
−５−（フェノキシアセチル）−１Ｈ−イミダゾ〔４,
５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点２０５〜２０
８℃。 例 ２５３ ５−アセチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−(フェ
ニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン
−６−カルボン酸。融点２２５〜２２７℃。

【０２４４】例 ２５４ ４,５,６,７−テトラヒドロ−５−〔〔メチル（２−フ
ェニルエチル）アミノ〕カルボニル〕−１−（フェニル
メチル）−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６
−カルボン酸。融点１３４〜１３６℃。 例 ２５５ ４,５,６,７−テトラヒドロ−５−〔〔メチル（フェニ
ルメチル）アミノ〕カルボニル〕−１−（フェニルメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カ
ルボン酸。融点１７２〜１７４℃（分解）。

【０２４５】例 ２５６ ４,５,６,７−テトラヒドロ−５−（１−オキソ−３−
フェニルプロピル）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−
イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融
点２０５〜２０７℃。 例 ２５７ ５−〔（エチルフェニルアミノ）カルボニル〕−４,５,
６,７−テトラヒドロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ
−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。
融点２０７〜２０９℃。

【０２４６】例 ２５８ ４,５,６,７−テトラヒドロ−１−（フェニルメチル）
−５−〔（フェニルメチル）スルホニル〕−１Ｈ−イミ
ダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点１
９０〜１９２℃。 例 ２５９ ４,５,６,７−テトラヒドロ−１−（フェニルメチル）
−５−〔（フェノキシアセチル−１Ｈ−イミダゾ〔４,
５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点２０５〜２０
８℃。

【０２４７】例 ２６０ （Ｓ）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−（フェニル
メチル）−５−〔（フェニルメチル）スルホニル〕−１
Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸
メチルエステル。融点１２９〜１３１℃。 例 ２６１ ４,５,６,７−テトラヒドロ−５−（２−メチル−１−
オキソ−３−フェニル−２−プロペニル）−１−（フェ
ニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン
−６−カルボン酸。融点１９０〜１９２℃。

【０２４８】例 ２６２ （±）−４,５,６,７−テトラヒドロ−５−〔（４−メ
チルフェニル）スルホニル〕−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸。融点２５９〜２６１℃。 例 ２６３ （Ｓ）−１,４,６,７−テトラヒドロ−６−（メトキシ
カルボニル）−γ−オキソ−１−（フェニルメチル）−
５Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−５−ブタン酸
メチルエステル。融点１２５〜１２７℃。

【０２４９】例 ２６４ 〔Ｓ−（Ｅ）〕−４,５,６,７−テトラヒドロ−５−
（１−オキソ−２,３−ジフェニル−２−プロペニル）
−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点２２５〜２３０
℃。 例 ２６５ （Ｓ）−５−アセチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−
３−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ〔４,５−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル。融点１
５５〜１５７℃。

【０２５０】例 ２６６ （Ｓ）−５−アセチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−
３−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ〔４,５−
ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸。融点１２０〜１６０
℃。 例 ２６７ ３,４,６,７−テトラヒドロ−３−（フェニルメチル）
−５Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−５,６−ジカ
ルボン酸５−フェニルエステル。融点１７４〜１７７℃
（分解）。 例 ２６８ ４,５,６,７−テトラヒドロ−５−（１−オキソ−３−
フェニル−２−プロペニル）−３−（フェニルメチル）
−３Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸モノ塩酸塩。融点２５４〜２５６℃。

【０２５１】最後に、式（Ｉ）および（II）の追加的な
化合物を製造する説明のために、以下に例を示す。 例 ２６９ ２−ベンゾイル−８ａ,９−ジヒドロ−７−（１−メチ
ルエチル）−（フェニルメチル）−１Ｈ−ジイミダゾ
〔１,５−ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジン−６,８〔４Ｈ,
７Ｈ〕−ジオン トリメチルアミン（２.０９ｇ）を、例５５の化合物０.
７ｇ、ジメチルホルムアミド（５０ml）および塩化ベン
ゾイル（２.９０ｇ）の溶液に加える。室温で２４時間
後に、水を濁りが発生するまで滴加する。分離した結晶
を濾過しそしてメタノール（１０ml）および水で洗浄し
て淡黄色の固体を得る。メタノール−塩化メチレンから
再結晶せしめて純粋な生成物３.５０ｇを得る。融点２
１５〜２１７℃。

【０２５２】例 ２７０ ２−ベンゾイル−８ａ,９−ジヒドロ−７−フェニル−
３Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジ
ン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−ジオン。融点２１３〜２１５
℃。 例 ２７１ ８ａ,９−ジヒドロ−２−（４−ニトロベンゾイル）−
７−フェニル−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−ジイミ
ダゾ〔１,５−ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジン−６,８
（４Ｈ,７Ｈ）−ジオン。融点２３０〜２３２℃。

【０２５３】例 ２７２ ８ａ,９−ジヒドロ−２−（４−メトキシベンゾイル）
−７−フェニル−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−ジイ
ミダゾ〔１,５−ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジン−６,８
（４Ｈ,７Ｈ）−ジオン。融点２００〜２０１℃。 例 ２７３ ８ａ,９−ジヒドロ−７−（４−メトキシフェニル）−
１−〔（３−メチル−４−ニトロフェニル）メチル〕−
１Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジ
ン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−ジオンモノ塩酸塩。融点２５
８〜２６１℃（分解）。

【０２５４】例 ２７４ ２−ベンゾイル−４,５,６,７−テトラヒドロ−５−
〔〔（１−メチルエチル）アミノ〕カルボニル〕−１−
（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピ
リジン−６−カルボン酸 例２６９からの生成物０.５ｇ、メタノール（５０ml）
および１Ｎ水酸化ナトリウム（１０ml）の懸濁液を水蒸
気浴上で１５分間加熱する。得られた溶液を氷浴中で冷
却しそして１Ｎ塩酸（１０ml）で処理して生成物を沈殿
させる。濾過および湿ったケーキとメタノール（２ml）
とのすりつぶしによって生成物を得る。融点１９２〜１
９４℃（分解）。

【０２５５】例 ２７５ ２−ベンゾイル−４,５,６,７−テトラヒドロ−５−
〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−３−（フェニルメ
チル）−３Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−
カルボン酸。融点１４０〜１４５℃（分解）。 例 ２７６ ２−ベンゾイル−４,５,６,７−テトラヒドロ−５−
〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１−（フェニルメ
チル）−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−
カルボン酸。融点１８０〜１８３℃（分解）。 例 ２７７ ４,５,６,７−テトラヒドロ−２−（４−メトキシベン
ゾイル）−５−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−３
−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕
ピリジン−６−カルボン酸。融点１７２〜１７４℃（分
解）。

【０２５６】例 ２７８ （Ｓ）−１,４,６,７−テトラヒドロ−６−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フ
ェニル−１−（フェニルメチル）−５Ｈ−イミダゾ
〔４,５−ｃ〕ピリジン−５−カルボキサミド （Ｓ）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−（フェニル
メチル）−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６
−カルボン酸メチルエステル２.７ｇおよびテトラヒド
ロフラン５０mlの混合物を窒素雰囲気下で０℃で撹拌し
そして水素化アルミニウムリチウム０.６ｇを徐々に加
える。氷浴を除去しそして反応混合物を１５時間撹拌さ
せる。混合物を、水０.６ml、１５％水酸化ナトリウム
溶液０.６mlおよび水１.７mlで冷却しそして１時間撹拌
させる。懸濁液を濾過しそして濾液を濃縮して明るい黄
色の固体としてアミノアルコールを得る。ＴＬＣ（Ｓｉ
Ｏ₂）１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃、Ｒｆ＝０.１５。

【０２５７】上記のアミノアルコール０.７ｇ、ｔ−ブ
チルジメチルシリルクロライド０.９６ｇ、イミダゾー
ル０.４９ｇおよび乾燥ジメチルホルムアミド１５mlの
混合物を、室温で１８時間撹拌する。反応混合物を濃縮
し、酢酸エチルでうすめそして水で２度および飽和重炭
酸ナトリウムで２度洗浄する。有機層を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過し、次に濃縮する。残留物を、溶離
剤として２.５％メタノールおよびクロロホルムの混合
物を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィー処理によって精製する。所望のフラクションを合し
そして集めて油としてシリルエーテルを得る。ＴＬＣ
（ＳｉＯ₂）１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃、Ｒｆ＝０.５
５。

【０２５８】上記シリルエーテル０.６５ｇ、Ｎ−メチ
ル、Ｎ−フェニルカルバモイルクロライド０.３４ｇ、
トリエチルアミン０.５６mlおよび乾燥テトラヒドロフ
ラン１０mlの混合物を、室温で２４時間撹拌する。反応
混合物を、濾過しそして濃縮する。残留物を溶離剤とし
て２％メタノールおよびクロロホルムの混合物を使用し
てシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理す
る。所望のフラクションを合しそして濃縮して油として
（Ｓ）−１,４,６,７−テトラヒドロ−６−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フ
ェニル−１−（フェニルメチル）−５Ｈ−イミダゾ
〔４,５−ｃ〕ピリジン−５−カルボキサミドを得る。
ＴＬＣ（ＳｉＯ₂）１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃、Ｒｆ＝
０.１５。

【０２５９】例 ２７９ （Ｓ）−１,４,６,７−テトラヒドロ−６−（ヒドロキ
シメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−１−（フェニ
ルメチル）−５Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−
５−カルボキサミド （Ｓ）−１,４,６,７−テトラヒドロ−６−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フ
ェニル−１−（フェニルメチル）−５Ｈ−イミダゾ
〔４,５−ｃ〕ピリジン−５−カルボキサミド３.８０ｇ
およびアセトニトリル中の２％弗化水素（アセトニトリ
ル９６mlを４８％弗化水素水溶液４mlと混合することに
よって製造した）１００mlの混合物を、室温で１時間撹
拌する。溶液を濃縮し、酢酸エチルでうすめそして飽和
重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機層を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過しそして濃縮乾涸する。残留物
を溶離剤としてクロロホルム中の０〜２％メタノールを
使用してシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製する。所望のフラクションを濃縮して白色の固
体として（Ｓ）−１,４,６,７−テトラヒドロ−６−
（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−１
−（フェニルメチル）−５Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕
ピリジン−５−カルボキサミドを得る。融点６５〜７５
℃。

【０２６０】例 ２８０ （Ｓ）−５−（ジフェニルアセチル）−１,４,６,７−
テトラヒドロ−１−〔（４−メトキシ−３−メチルフェ
ニル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジ
ン−６−メタノール 例２７８の操作に従って、はじめの工程において出発物
質として（Ｓ）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−
〔（４−メトキシ−３−メチルフェニル）メチル〕−１
Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸
メチルエステルを使用しそして第３工程においてジフェ
ニルアセチルクロライドでアシル化しそして例２７９の
操作後に脱シリル化せしめて所望の生成物を得る。融点
１６４〜１７０℃。例２７８〜２８０に類似した方法を
使用しそして前記式（Ｉ）の化合物を製造する変形を使
用して、以下の例は、適当な相当する出発物質を使用し
て以下に示すような式（Ｉ）の化合物を製造する。

【０２６１】例 ２８１ （Ｓ）−４,５,６,７−テトラヒドロ−５−（フェニル
アセチル）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ
〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−メタノール。融点１１９
〜１２５℃。 例 ２８２ ４,５,６,７−テトラヒドロ−５−（２−フェニルメチ
ル）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ〔４,
５−ｃ〕ピリジン−６−メタノール。ＴＬＣ（Ｓｉ
Ｏ₂）Ｒｆ０.５（１：４のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）。

【０２６２】例 ２８３ （Ｓ）−５−〔ビス（４−クロロフェニル）アセチル〕
−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−〔（３−メチル−
４−ニトロ−フェニル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾ
〔４,５−ｃ〕ピリジン−６−メタノール。融点１７８
〜１８５℃。 例 ２８４ （Ｓ）−５−（ジフェニルアセチル）−４,５,６,７−
テトラヒドロ−１−〔（３−メチル−４−ニトロフェニ
ル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン
−６−メタノール。融点１８７〜１９５℃。 例 ２８５ （Ｓ）−１−〔〔４−（ジメチルアミノ）−３−メチル
フェニル〕メチル〕−５−（ジフェニルアセチル）−
４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ〔４,５−
ｃ〕ピリジン−６−メタノール。融点１７８〜１８５
℃。

【０２６３】例 ２８６ （Ｓ）−１,４,６,７−テトラヒドロ−２−ブロモ−６
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−Ｎ−メ
チル−Ｎ−フェニル−１−（フェニルメチル）−５Ｈ−
イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−５−カルボキサミド （Ｓ）−１,４,６,７−テトラヒドロ−６−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フ
ェニル−１−（フェニルメチル）−５Ｈ−イミダゾ
〔４,５−ｃ〕ピリジン−５−カルボキサミド１.２３ｇ
および塩化メチレン１０mlの混合物を室温で撹拌しそし
てＮ−ブロモサクシンイミド０.４５ｇを加える。反応
混合物を２０分撹拌しそして濃縮する。残留物を、溶離
剤として５０％酢酸エチル−ヘキサン混合物を使用して
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって
精製する。所望のフラクションを合しそして濃縮して油
として所望の生成物を得る。ＴＬＣ（ＳｉＯ₂）５０％
ＥｔＯＨｃ／ヘキサン、Ｒｆ＝０.３５。

【０２６４】例 ２８７ （Ｓ）−１,４,６,７−テトラヒドロ−２−ブチル−６
−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−
１−（フェニルメチル）−５Ｈ−イミダゾ〔４,５−
ｃ〕ピリジン−５−カルボキサミド （Ｓ）−１,４,６,７−テトラヒドロ−２−ブロモ−６
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−Ｎ−メ
チル−Ｎ−フェニル−１−（フェニルメチル）−５Ｈ−
イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−５−カルボキサミド
０.６４ｇおよびテトラヒドロフラン５mlの混合物を、
窒素雰囲気下で−７８℃に冷却しそしてヘキサン中のｎ
−ブチルリチウムの２.３５Ｍ溶液０.４８mlを５分にわ
たって滴加する。溶液を１５分撹拌しそしてテトラヒド
ロフラン１ml中の沃化ｎ−ブチル０.１４ｇの混合物を
２分にわたり滴加する。−７８℃で３０分撹拌した後、
ドライアイス−アセトン浴を除きそして反応混合物を一
夜室温に加温せしめる。溶液を濃縮し、酢酸エチルでう
すめそして飽和重炭酸ナトリウムで洗浄する。有機層を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして濃縮する。
残留物を、溶離剤としてクロロホルム中の１〜４％メタ
ノールを使用してフラッシュクロマトグラフィーによっ
て精製しそして所望のフラクションを合しそして濃縮し
て油として生成物を得る。ＴＬＣ（ＳｉＯ₂）５％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨＣｌ₃、Ｒｆ＝０.５。Ｓ異性体の精製によっ
て融点７０〜７５℃を有する生成物を得る。

【０２６５】例 ２８８ （Ｓ）−１,４,６,７−テトラヒドロ−６−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル）−２−（ヒドロキシフ
ェニルメチル）−１−（フェニルメチル）−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニル−５Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジ
ン−５−カルボキサミド 同じ出発物質および求電子試薬としてベンズアルデヒド
を使用して例２８７にのべた操作の第１工程を使用し
て、所望の生成物を製造することができる。ＴＬＣ（Ｓ
ｉＯ₂）１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃、Ｒｆ＝０.３５。

【０２６６】例 ２８９ （Ｓ）−１,４,６,７−テトラヒドロ−６−（ヒドロキ
シメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−１,２−ビス
（フェニルメチル）−５Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピ
リジン−５−カルボキサミド （Ｓ）−１,４,６,７−テトラヒドロ−６−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル）−２−（ヒドロキシフ
ェニルメチル）−１−（フェニルメチル）−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニル−５Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジ
ン−５−カルボキサミド５.４ｇ、酢酸無水物１.１ｇ、
ジメチルアミノピリジン１.３３ｇ、ジイソプロピルエ
チルアミン１.４ｇおよび塩化メチレン５０mlの混合物
を、室温で１５時間撹拌する。溶液を濃縮し、酢酸エチ
ルでうすめ、そして順次に水、飽和硫酸銅、水および飽
和重炭酸ナトリウムで洗浄する。有機層を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過しそして濃縮して油としてアセテ
ートを得る。ＴＬＣ（ＳｉＯ₂）１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ
Ｃｌ₃、Ｒｆ＝０.５６。

【０２６７】アセテートを例２７９にのべた操作を使用
して脱シリル化してアルコールを得る。ＴＬＣ（ＳｉＯ
₂）１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃、Ｒｆ＝０.３５。融点
８０〜８７℃。アルコール１.５ｇ、メタノール７５ml
および２０％パラジウム／炭素触媒０.１ｇの混合物
を、室温で５０psiの初期圧で水素で７時間パール加圧
装置中で処理する。触媒を濾過によって除去しそして濾
液を濃縮する。残留物を溶離剤としてクロロホルム中の
０〜３％メタノールを使用して４mmのシリカゲルプレー
ト上のラジカルクロマトグラフィーによって精製する。
所望のフラクションを濃縮して白色の固体として生成物
を得る。融点８０〜８７℃。

【０２６８】例 ２９０ （Ｓ）−１,４,６,７−テトラヒドロ−６−（ヒドロキ
シメチル）−２−（ヒドロキシフェニルメチル）−１−
（フェニルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−５Ｈ
−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−５−カルボキサミ
ド 出発物質として（Ｓ）−１,４,６,７−テトラヒドロ−
６−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２−
（ヒドロキシフェニルメチル）−１−（フェニルメチ
ル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−５Ｈ−イミダゾ
〔４,５−ｃ〕ピリジン−５−カルボキサミドを使用し
そして例２７９にのべた操作によって、白色固体として
生成物を得る。融点１０７〜１２０℃。

【０２６９】例 ２９１ （Ｓ）−１,４,６,７−テトラヒドロ−６−（ヒドロキ
シメチル）−Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−フェニル−１−
（フェニルメチル）−５Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピ
リジン−５−カルボキサミド。融点１３０〜１３５℃。 例 ２９２ １,４,６,７−テトラヒドロ−２−〔ヒドロキシ−（４
−メトキシフェニル）メチル〕−６−（ヒドロキシメチ
ル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−１−（フェニルメチ
ル）−５Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−５−カ
ルボキサミド。融点１７５〜１８０℃。

【０２７０】例 ２９３ ２−ブロモ−８ａ,９−ジヒドロ−７−フェニル−１−
（フェニルメチル）−１Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：
４′,５′−ｄ〕ピリジン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−ジオ
ン 塩化メチレン中の臭素（１.６０ｇ）の溶液を、塩化メ
チレン（１５０ml）中の例１５２の生成物３.６ｇの撹
拌混合物に徐々に加える。得られた溶液を室温で¹／₂時
間撹拌し、水（１５０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ₄）しそして濃縮して２０mlにする。酢酸エチル（５
０ml）を添加して生成物の沈殿を得る。ジメチルホルム
アミドエーテルから再結晶せしめて純粋な化合物を得
る。融点２６７〜２６９℃。

【０２７１】例 ２９４ ２−ブロモ−４,５,６,７−テトラヒドロ−５−〔（フ
ェニルアミノ）カルボニル〕−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−イミダゾ〔１,５−ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジ
ン−６−カルボン酸。融点２７０〜２７５℃。 例 ２９５ ８ａ,９−ジヒドロ−７−フェニル−２,３−ビス（フェ
ニルメチル）−３Ｈ−ジイミダゾ〔１,５−ａ：４′,
５′−ｄ〕ピリジン−６,８（４Ｈ,７Ｈ）−ジオン。融
点１８１〜１８２℃。 例 ２９６ ４,５,６,７−テトラヒドロ−５−〔（フェニルアミ
ノ）カルボニル−２,３−ビス（フェニルメチル）−３
Ｈ−イミダゾ〔１,５−ａ：４′,５′−ｄ〕ピリジン−
６−カルボン酸。融点１５８〜１６０℃（分解）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジヨン・シー・ホツジエズ アメリカ合衆国ミシガン州（48105）アン アーバー．ウオールデンドライブ4307 (72)発明者 ジヨン・エス・キーリ アメリカ合衆国ミシガン州（48103）アン アーバー．サンセツトコート4138 (72)発明者 シルベスター・アール・クルツチユコ アメリカ合衆国ミシガン州（48103）アン アーバー．プラツト5143

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（II） 【化１】 を有する化合物およびその非毒性の薬学的に許容し得る
   塩基または酸付加塩。上記式中、 【化２】 は単結合または二重結合であり、 （１） Ｒ_aの中、１個は存在しそして（ａ） 水素、
   （ｂ） １〜２０個の炭素のアルキル、（ｃ） 【化３】 ｛式中、ｙは、０、１、２、３、４または５でありそし
   てＲ′はシクロアルキル、ナフチル、ヘテロアリール、
   未置換のまたは低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロ
   メチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキ
   シ、アミノ、Ｎ−低級モノアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−低
   級ジアルキルアミノ、低級チオアルキル、低級アルキル
   スルホニル、ニトロまたは−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ₁₀〔式中、
   Ｒ₁₀は低級アルキル、未置換の、または低級アルキルに
   より置換されているフェニルまたは−ＮＨＲ₁₁（式中Ｒ
   ₁₁は水素または低級アルキルである）である〕からなる
   １〜５個好適には１〜３個の置換分で置換されているフ
   ェニルであり、そしてＲ″は水素、低級アルキル、シク
   ロアルキル、ナフチル、未置換の、またはアルキル、ハ
   ロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、Ｎ−低級モノア
   ルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−低級ジアルキルアミノ、低級チ
   オアルキル、低級アルキルスルホニルまたはニトロから
   なる１〜５個の置換分好適には１〜３個の置換分で置換
   されたフェニルである｝であり、 （２） Ｚは酸素または硫黄であり、 （３） Ｒ₂は（ａ） 水素、（ｂ） ハロゲン、
   （ｃ） 低級アルキル、（ｄ） Ｒ′−(ＣＨ₂)_x−（式
   中、ｘは１、２、３、４または５でありそしてＲ′は独
   立して前述した通りである）、（ｅ） Ｒ′−Ｃ(＝Ｏ)
   −（式中、Ｒ′は独立して前述した通りである）、
   （ｆ） Ｒ′−ＣＨ(ＯＨ)−（式中、Ｒ′は独立して前
   述した通りである）であり、 （４） Ｒは低級アルキル、ヘテロアリール、フェニル
   またはベンジル（それぞれが未置換の、または低級アル
   キル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低
   級アルコキシ、低級アシルオキシ、アミノ、Ｎ−低級モ
   ノアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−低級ジアルキルアミノ、低
   級チオアルキル、低級アルキルスルホニルまたはニトロ
   からなる１〜５個の置換分で置換されている）からなる
   群から選択されたものである。
2. 【請求項２】 Ｚが前述した通りでありそして、Ｒが３
   〜５個の炭素の有枝鎖状アルキル、または１、２または
   ３個のメトキシ基によって置換されたフェニルである前
   記請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 式（IIａ） 【化４】 （式中、Ｚは酸素または硫黄であり、そしてＲ₁₁は３〜
   ５個の炭素の有枝鎖状アルキルおよび置換されたフェニ
   ルである）の化合物の抗高血圧的な有効な量および薬学
   的に許容し得る担体からなる哺乳動物の高血圧を治療す
   るための薬学的組成物。
4. 【請求項４】 Ｒ₁₁が３〜５個の炭素の有枝鎖状アルキ
   ルおよび１〜３個のメトキシ基によって置換されたフェ
   ニルである請求項３記載の組成物。