CN105254709A - 咪唑并吡啶-6-甲酰-Met-AA-OBzl,其合成,活性和应用 - Google Patents

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吴建辉
王玉记
陈海燕
刘文超
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Abstract

本发明公开了6种3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-AA-苄酯，公开了它们的制备方法，公开了它们的抗血栓活性，进一步公开了它们对ICR小鼠的抗炎活性，因而本发明公开了它们作为抗血栓和抗炎的双重应用。

Description

咪唑并吡啶-6-甲酰-Met-AA-OBzl,其合成,活性和应用
发明领域
本发明涉及通式I代表的6种3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-AA-OBzl，涉及它们的制备方法、涉及它们对SD大鼠的抗血栓活性及它们对ICR小鼠的抗炎活性，因而本发明涉及它作为抗血栓和抗炎药物的应用。本发明属于生物医药领域。
背景技术
血栓性疾病是一种严重威胁人类健康的心脑血管疾病，每年均会有3‰的人发生不同程度的血栓性疾病，其发病率及致死率均较高。此外，血栓还是肿瘤病人的重要并发症，可恶化肿瘤病人的预后。炎症是许多危害性大的疾病的前期病变或并发症。例如炎症既是癌前病变，又是肿瘤病人的重要并发症。不仅危害健康，而且恶化肿瘤病人的预后。发明具有抗血栓和抗肿瘤双重重要的药物，具有重要的临床价值。
发明人曾经公开下式代表的3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-AA-OBzl(其中AA代表甘氨基酸或其它L-氨基酸残基)在1μmol/kg剂量下显示良好的抗肿瘤活性。通过进一步研究发明人认识到，将Met-AA-OBzl(式中AA选自L-Ile，L-Leu，L-Gly，L-Trp，L-Tyr，L-Thr残基)代替3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-AA-OBzl中的AA-OBzl，可以使抗肿瘤活性化合物转变为抗血栓和抗炎症双重活性化合物。根据这些认识，发明人提出了本发明。
发明内容
本发明的第一个内容是提供3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-AA-OBzl(式中AA选自L-Ile，L-Leu，L-Gly，L-Trp，L-Tyr，L-Thr残基)。
本发明的第二个内容是提供3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-AA-OBzl(式中AA选自L-Ile，L-Leu，L-Gly，L-Trp，L-Tyr，L-Thr残基)的合成方法，该方法包括：
(1)L-组氨酸在稀硫酸催化下与甲醛进行Pictet-Spengler缩合生成6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸；
(2)6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸转化为6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯；
(3)6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酯用高锰酸钾氧化为3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯；
(4)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯在NaOH溶液(2N)中皂化成3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸；
(5)Boc-Met-OH与氨基酸苄酯(式中AA选自L-Ile，L-Leu，L-Gly，L-Trp，L-Tyr，L-Thr残基)偶联得到Boc-Met-AA-OBzl；
(6)Boc-Met-AA-OBzl(式中AA选自L-Ile，L-Leu，L-Gly，L-Trp，L-Tyr，L-Thr残基)在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液中得到H-Met-AA-OBzl；
(7)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸与L-Met-AA-OBzl(式中AA选自L-Ile，L-Leu，L-Gly，L-Trp，L-Tyr，L-Thr残基)偶联得到3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-AA-OBzl。
本发明的第三个内容是评价3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-AA-OBzl(式中AA选自L-Ile，L-Leu，L-Gly，L-Trp，L-Tyr，L-Thr残基)对SD大鼠的抗血栓作用。
本发明的第四个内容是评价3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-AA-OBzl(式中AA选自L-Ile，L-Leu，L-Gly，L-Trp，L-Tyr，L-Thr残基)对ICR小鼠的抗炎作用。
附图说明
图1.3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-AA-OBzl的合成路线.i)HCHO，H2O，H2SO4，65℃；ii)MeOH，SOCl2，0℃；iii)DMF，三乙胺，KMnO4；iv)NaOH，H2O，0℃；v)二环己基碳二亚胺(DCC)，1-羟基苯并三唑(HOBt)，N-甲基吗啉(NMM)，四氢呋喃(THF)；vi)4N氯化氢的乙酸乙酯溶液；vii)二环己基碳二亚胺(DCC)，1-羟基苯并三唑(HOBt)，N-甲基吗啉(NMM)，DMF.(式中5a中AA＝L-Ile残基，5b中AA＝L-Leu残基，5c中AA＝L-Gly残基，5d中AA＝L-Trp残基，5e中AA＝L-Tyr残基，5f中AA＝L-Thr残基)。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1化合物6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸(1)的制备
10.00g(64.5mmol)L-组氨酸，30mL水混合于100mL茄瓶中，冰浴下，用恒压漏斗逐滴加入2mL浓硫酸，随浓硫酸的加入，原料逐渐溶解，待其完全溶解后，向反应液中加入40％的甲醛溶液10mL，在微波加速反应仪65℃下反应5小时。反应完毕后，冰浴下缓慢滴加浓氨水调溶液pH6-7，有大量白色沉淀析出，减压过滤，得到无色固体10.76g(99.2％)。ESI-MS(m/z)：168[M+H]+。
实施例2化合物6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯(2)的制备
冰浴下在100mL茄瓶里加15.6mL甲醇，冰浴下，用恒压漏斗缓慢滴加1.56mL二氯亚砜，30min后加入1.00g(6mmol)6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸(2)，室温反应3天后，TLC监测反应完全，反应混合物减压浓缩，残留物加甲醇溶解并减压浓缩。该操作重复3次得白色泡状固体，再加乙醚抽干重复3次得无色粉末，最后用甲醇/乙醚重结晶得0.58g(53％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)181[M+H]+。
实施例3化合物3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯(3)的制备
冰浴下在100mL茄瓶里加1.1g(6.1mmol)6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯(3)，加DMF使溶解。向该溶液中滴加1mL三乙胺调pH到8，分三次加入1.2g(7.6mmol)高锰酸钾。反应6小时后，TLC监测反应完毕。反应物吹干，得到的黑色固体用1NHCl溶液溶解，冰浴下滴加2NNaOH溶液调pH到7，析出大量无色固体。该固体以二氯甲烷/甲醇为洗脱剂用硅胶柱纯化，得0.68g(63.2％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)177[M+H]+。
实施例4化合物3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸(4)的制备
冰浴下在100mL茄瓶里加40mLNaOH溶液(2N)，10min后加入5.30g(29.9mmol)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯(4)，反应1小时后TLC显示反应完毕，冰浴下向反应液中滴加2NHCl溶液调pH到7，析出大量无色固体。该固体以二氯甲烷/甲醇为洗脱剂用硅胶柱纯化，得1.50g(30％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)162[M-H]-。
实施例5化合物Boc-Met-Ile-OBzl的制备
称取2.49g(10mmol)Boc-Met-OH于100mL茄形瓶中，加入20mLDMF。在冰浴和搅拌下依次加入1.35g(10mmol)HOBt及2.47g(12mmol)DCC，活化30min。称取4.32g(11mmol)Tos·Ile-OBzl于25mL小三角瓶中，用DMF溶解后，用NMM调pH至7，然后将该溶液滴加至茄形瓶的反应液中，最后用NMM调反应液pH值至8。室温反应过夜，TLC显示反应完毕后，反应混合物减压浓缩至干，残留物加20mL乙酸乙酯溶解，过滤除去二环己基脲(DCU)，滤液层依次用饱和NaHCO3溶液(20mL×3)和饱和NaCl溶液(20mL×3)各洗三遍，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤、滤液减压浓缩至干，得到的黄色油状物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇为洗脱剂)，得到的白色固体3.60g(80％)。
实施例6制备Boc-Met-Leu-OBzl
按照实施例5的方法，从2.490g(10.0mmol)Boc-Met和5.10g(13.0mmol)Tos·H-Leu-OBzl得3.84g(85％)标题化合物，为无色固体。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.23(d，J＝9Hz，1H)，7.34(m，5H)，6.94(d，J＝9Hz，1H)，5.11(s，2H)，4.34(m，1H)，4.03(m，1H)，2.43(t，2H)，2.00(s，3H)，1.76(m，2H)，1.65(m，1H)，1.54(m，2H)，1.37(s，9H)，0.88(d，J＝9Hz，3H)，0.82(d，J＝6Hz，3H)。
实施例7制备Boc-Met-Gly-OBzl
按照实施例5的方法，从75mg(0.3mmol)Boc-Met和112mg(0.33mmol)Tos·Gly-OBzl得92mg(77.3％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)：397[M+H]+。
实施例8制备Boc-Met-Trp-OBzl
按照实施例5的方法，从996mg(4.0mmol)Boc-Met和1.326g(4.0mmol)HCl·Trp-OBzl得1.77g(84.13％)标题化合物，为无色固体。
实施例9制备Boc-Met-Tyr-OBzl
按照实施例5的方法，从4.78g(19.2mmol)Boc-Met和5.06g(16.2mmol)HCl·Asp(OBzl)-OBzl得7.78g(88.5％)标题化合物，为无色固体。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝9.24(s，1H)，8.19(d，J＝9.0Hz，1H)，7.26～7.36(m，5H)，6.98(d，J＝9.0Hz，2H)，6.94(d，J＝9.0Hz，1H)，6.66(d，J＝9.0Hz，2H)，5.07(s，2H)，4.48(m，1H)，4.07(m，1H)，3.42(m，2H)，2.41(t，J＝6.0Hz，2H)，2.01(s，3H)，1.77(m，2H)，1.38(s，9H).ESI-MS(m/z)：502.85[M+H]+。
实施例10制备Boc-Met-Thr-OBzl
按照实施例5的方法，从3.0g(12.05mmol)Boc-Met和2.77g(13.25mmol)Thr-OBzl得到3.98g(76.54％标题化合物，为淡黄色固体。ESI-MS(m/z)：440.9[M+H]+。
实施例11化合物HCl·Met-Ile-OBzl的制备
称取3.60gBoc-Met-Ile-OBzl于100ml茄瓶中，加入36ml4N氯化氢的乙酸乙酯溶液，冰浴搅拌反应，4小时后TLC显示反应完毕后，减压抽干溶剂，加入乙酸乙酯分散瓶中固体后减压抽，重复两次，再用乙醚分散瓶中固体，减压抽干溶剂，重复三次，得到2.4g(92％)标题化合物，1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.19(d，J＝9Hz，1H)，8.04(d，J＝9Hz，1H)，7.36-7.31(m，5H)，5.14(m，2H)，4.44(m，1H)4.28(m，1H)，2.43(t，J＝9Hz，1H)，2.00(s，3H)，1.85-1.71(m，4H)，1.38(m，1H)，1.18(m，1H)，0.84(m，6H)。
实施例12制备HCl·Met-Leu-OBzl
按照实施例11的方法，从3.840gBoc-Met-Leu-OBzl得到得白色固体为标题化合物。
实施例13制备HCl·Met-Gly-OBzl
按照实施例11的方法，从92mgBoc-Met-Gly-OBzl得到标题化合物71mg(92.2％)，为无色固体。
实施例14制备HCl·Met-Trp-OBzl
按照实施例11的方法，从1.77gBoc-Met-Trp-OBzl得到标题化合物。ESI-MS(m/z)：427[M+H]+
实施例15制备HCl·Met-Tyr-OBzl
按照实施例11的方法，从2.50gBoc-Met-Tyr-OBzl得到标题化合物2.012g(92.3％)，为无色固体。
实施例16制备HCl·Met-Thr-OBzl
按照实施例11的方法，从3.0g(6.82mmol)Boc-Met-Serl-OBzl得到标题化合物2.12g(91.45％)，为无色固体。
实施例17化合物3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Ile-OBzl(5a)的制备
称取600mg(3.68mmol)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸于100mL茄形瓶中，加入20mLDMF。在冰浴和搅拌下依次加入546mg(4.05mmol)HOBt及834.3mg(4.05mmol)DCC，活化30min。称取1.55g(4.42mmol)HCl·Met-Ile-OBzl于25mL小三角瓶中，用DMF溶解后，用NMM调pH至7，然后将该溶液滴加至茄形瓶的反应液中，最后用NMM调反应液pH值至8。室温反应过夜，TLC显示反应完毕后，反应混合物减压浓缩至干，残留物加20mL乙酸乙酯溶解，过滤除去二环己基脲(DCU)，滤液层依次用饱和NaHCO3溶液(20mL×3)和饱和NaCl溶液(20mL×3)各洗三遍，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤、滤液减压浓缩至干，得到的黄色油状物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇为洗脱剂)，得到的淡黄色固体，经二氯甲烷/石油醚重结晶得91mg(5％)标题化合物，为白色固体。ESI-MS(m/z)：496[M-H]-；Mp：150-152℃；[α]D 25＝-10(c＝0.10，甲醇)；IR(KBr)：3313，3086，2962，2906，1735，1681，1616，1577，1523，1300，1188，1145，960，891；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝13.17(s，1H)，8.99(s，1H)，8.82(d，J＝9Hz，1H)，8.60(d，J＝6Hz，1H)，8.54(s，2H)，8.25(s，1H)，7.34-7.29(m，5H)，5.14(m，2H)，4.8(m，1H)4.32(m，1H)，2.05(m，2H)，1.97(s，3H)，1.85(m，1H)，1.35(m，1H)，1.23(m，1H)0.81(m，6H)。
实施例18制备3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Leu-OBzl(5b)
按照实施例17的方法，从115mg(0.71mmol)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸和331mg(0.85mmol)HCl·Met-Leu-OBzl得到30mg(8.5％)标题化合物，ESI-MS(m/z)：496[M-H]-；Mp：95-97℃；[α]D 25＝-15.33(c＝0.10，甲醇)；IR(KBr)：3255，2345，1739，1647，1523，1454，1265，937，698；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝13.15(s，1H)，9.00(s，1H)，8.79(d，J＝9Hz，1H)，8.62(d，J＝6Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.25(s，1H)，7.35(m，5H)，5.13(s，2H)，4.70(m，1H)，4.38(m，1H)，2.47(m，2H)，2.00(m，5H)，1.60(m，3H)，0.89(d，J＝6Hz，3H)，0.83(d，J＝6Hz，3H)。
实施例19制备3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Gly-OBzl(5c)
按照实施例17的方法，从28mg(0.17mmol)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸和57mg(0.17mmol)HCl·Met-Gly-OBzl得到标题化合物9mg(11.8％)，为无色固体。ESI-MS(m/z)：442[M+H]+；Mp：168～170℃；[α]D 25＝-5.0(c＝0.1，甲醇)；IR(KBr)：3321，3174，3039，2916，2850，1724，1612，1504，1450，1257，732，694；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝13.18(s，1H)，9.00(s，1H)，8.82(d，J＝9Hz，1H)，8.68(t，1H)，8.55(s，1H)，8.26(s，1H)，7.35(m，5H)，5.14(s，2H)，4.71(dd，J1＝15Hz，J2＝9Hz，1H)，4.02(dd，J1＝18Hz，J2＝6Hz，1H)，3.92(dd，J1＝18Hz，J2＝6Hz，1H)，2.48(m，2H)，2.08(m，2H)，2.03(s，3H)。
实施例20制备3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Trp-OBzl(5d)
按照实施例17的方法，从163mg(1mmol)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸和425mg(1mmol)HCl·Met-Trp-OBzl得到11mg(1.9％)标题化合物，ESI-MS(m/z)：572[M+H]+；Mp：109-111℃；[α]D 25＝-11.67(c＝0.10，甲醇)；IR(KBr)：3290，2916，2850，1735，1647，1624，1577，1523，1508，1458，1396，1180，798；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.87(s，1H)，8.98(s，1H)，8.77(s，1H)，8.75(s，1H)，8.54(s，1H)，8.21(s，1H)，7.49(d，J＝6Hz.1H)，7.28(m，9H)，5.04(s，dd，J1＝18Hz，J2＝12Hz，2H)，4.64(dd，J1＝7Hz，J2＝6Hz，2H)，3.18(m，2H)，2.48(m，2H)，1.98(s，3H)，1.91(m，2H)。
实施例21制备3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Tyr-OBzl(5e)
按照实施例17的方法，从840mg(5.15mmol)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸和2.18g(4.97mmol)HCl·Met-Tyr-OBzl得到390mg(17.9％)标题化合物。ESI-MS(m/z)：547.9[M+H]+；Mp：93～95℃；[α]D 25＝-11(c＝0.10，甲醇)；IR(KBr)：3275，2916，2850，1732，1651，1516，1454，1384，1300，1238，，1215，1172；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.99(s，1H)，8.76(d，J＝9.0Hz，1H)，8.61(d，J＝9.0Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.25(s，1H)，7.24～7.32(m，5H)，6.99(d，J＝9.0Hz，2H)，8.60(d，J＝9.0Hz，2H)，5.10(d，J＝12.0Hz，1H)，5.05(d，J＝12.0Hz，1H)，4.67(dd，J1＝12.0Hz，J2＝6.0Hz，1H)，4.50(dd，J1＝15.0Hz，J2＝9.0Hz，1H)，3.48(m，2H)，2.87(t，J＝9.0Hz，2H)，1.99(s，3H)，1.98(m，2H)。
实施例22制备3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-Thr-OBzl(5f)
按照实施例17的方法，从351mg(2.15mmol)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸和804mg(2.36mmol)HCl·Met-Thr-OBzl得到35mg(3.36％)标题化合物，为白色固体。ESI-MS(m/z)：507.9[M+Na]+；Mp：192-194℃；[α]D 25＝-9(c＝0.10，甲醇)；IR(KBr)：3288，2962，2835，1735，1654，1535，1458，1396，1296，1130；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝13.16(s，1H)，9.01(s，1H)，8.90(d，J＝9Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.37(d，J＝6Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.33(m，5H)，5.14(s，2H)，4.83(m，1H)，4.40(dd，J1＝3Hz，J2＝9Hz，1H)，4.22(m，1H)，2.05(m，5H)，1.24(s，2H)，1.08(d，J＝6Hz，3H)。
实验例1化合物5a～f的抗血栓活性
1)聚乙烯管的组装：将聚乙烯管拉成一端为斜口的细管，定长为10.0cm，分别为右经静脉(管径较粗)及左颈动脉(管径较细)插管；中段聚乙烯管定长为8.0cm，血栓线压在颈动脉插管方向，插管前需在管中充满肝素。
2)手术：测定前将化合物5a～f加吐温80助溶，溶于生理盐水。化合物5a～f以20nmol/kg的剂量灌胃，阿司匹林以167μmol/kg的剂量灌胃30分钟后腹腔注射20％的乌拉坦进行麻醉。仰卧位将大鼠固定于鼠板上，剪开颈部皮肤，分离右颈总动脉及左颈静脉，血管下压线，结扎远心端，静脉靠远心端处剪一小口，进行静脉端插管，注射肝素，系线固定，再用动脉夹夹住动脉近心端，靠近远心端方向剪一小口，进行动脉端结扎，系线固定后松开动脉夹，建立体外循环旁路。循环15分钟后先剪断静脉端观察血液循环是否正常，若正常从动脉端取出血栓线，在纸上沾干浮血后称量并记录其湿重，大鼠乙醚麻醉，断颈处死，最后进行数据统计并评价化合物活性。以栓重表示化合物的活性，数据列入表1。从表1可以看出，化合物5a～f治疗大鼠的血栓重量明显小于含吐温80的生理盐水治疗大鼠的血栓重量。表明化合物5a～f在20nmol/kg的口服剂量下有抗动脉血栓生成的活性。
表1.化合物5a～f对SD大鼠血栓重量的影响
a，与生理盐水比较p＜0.01；
b，与生理盐水比较p＜0.01，与阿司匹林比p＞0.05。
实验例2化合物5a～f的抗炎活性评价实验
1)实验方法
20±2gICR雄性小鼠随机分为空白对照组、阳性用药组及给药组，小鼠使用前静息1天，操作间保持室内温度22℃，每组小鼠10只。一次给药30分钟后往小白鼠的左耳外廓涂二甲苯(0.03mL)，2小时后将小白鼠颈椎脱臼处死。将小鼠的左，右耳剪下，用直径7mm的打孔器在两耳的相同位置，取圆形耳片，分别称重，求出两圆耳片的重量差作为肿胀度。肿胀度＝左耳原片重量-右耳原片重量。
2)给药方法和剂量
给药方式为灌胃给药。空白对照：生理盐水，给药剂量为0.2mL/20g；阳性对照：阿司匹林，给药剂量为1.11mmol/kg；本发明化合物5的给药剂量为20nmol/kg.
3)统计方法
本实验数据统计均采用t检验和方差分析，肿胀度以表示。
4)实验结果
从表5结果可以看出，化合物5a～f治疗组的鼠耳肿胀度与生理盐水组相比具有显著性差异，表明化合物5a～f在20nmol/kg的口服剂量下还有抗炎作用。
表2化合物5a～f的体内抗炎活性
注：a)与生理盐水组比较，p＜0.01。

Claims (6)

1.下式的3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-AA-OBzl。
2.权利要求1的3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-AA-OBzl(式中AA选自L-Ile，L-Leu，L-Gly，L-Trp，L-Tyr，L-Thr残基)的制备方法，该方法包括：
(1)L-组氨酸在稀硫酸催化下与甲醛进行Pictet-Spengler缩合生成6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸；
(2)6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸转化为6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯；
(3)6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酯用高锰酸钾氧化为3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯；
(4)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯在NaOH溶液(2N)中皂化成3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸；
(5)Boc-Met-OH与氨基酸苄酯(式中AA选自L-Ile，L-Leu，L-Gly，L-Trp，L-Tyr，L-Thr残基)偶联得到Boc-Met-Glu(OBzl)-OBzl；
(6)Boc-Met-AA-OBzl(式中AA选自L-Ile，L-Leu，L-Gly，L-Trp，L-Tyr，L-Thr残基)在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液中得到L-Met-AA-OBzl；
(7)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸与L-Met-AA-OBzl残基(式中AA选自L-Ile，L-Leu，L-Gly，L-Trp，L-Tyr，L-Thr残基)偶联得到3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-AA-OBzl。
3.权利要求1的3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-AA-OBzl(式中AA选自L-Ile，L-Leu，L-Gly，L-Trp，L-Tyr，L-Thr残基)对SD大鼠的抗血栓作用。
4.权利要求1的3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-AA-OBzl(式中AA选自L-Ile，L-Leu，L-Gly，L-Trp，L-Tyr，L-Thr残基)作为抗血栓药物的应用。
5.权利要求1的通式I的3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-AA-OBzl(式中AA选自L-Ile，L-Leu，L-Gly，L-Trp，L-Tyr，L-Thr残基)对ICR小鼠炎症的抑制作用。
6.权利要求1的3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-AA-OBzl(式中AA选自L-Ile，L-Leu，L-Gly，L-Trp，L-Tyr，L-Thr残基)作为抗炎药物的应用。
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