CN105218629A - 异喹啉-3-甲酰-RC-OBzl,其制备,纳米结构,活性和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了异喹啉-3-甲酰-Arg(NG-NO2)-Cys(Bzl)-OBzl。Arg(NG-NO2)-Cys(Bzl)，公开了它的制备方法，公开了它的抗血栓活性，进一步公开了它的纳米结构及在制备抗血栓药物中的应用。
Description
技术领域
本发涉及异喹啉-3-甲酰-Arg(NG-NO2)-Cys(Bzl)-OBzl，简称RC，涉及它的制备方法，涉及它的抗血栓活性，进一步涉及它的纳米结果。因而本发明涉及它在制备抗血栓药物中的应用。本发明属于生物医药领域。
技术背景
癌症是一组可影响身体任何部位的多种疾病的通称。使用的其它术语为恶性肿瘤和赘生物。据世界卫生组织统计，癌症是世界上的头号死因之一，尤其是在发展中国家。而全世界癌症死亡人数预计将继续上升，到2030年将超过1310万。因此，开发新的高效、低毒、毒副作用小的抗肿瘤药物一直是新药研究的重要课题之一。
随着对肿瘤特性和发病本质的认识，最近几年抗肿瘤药物不断从传统的细胞毒药物向发展非细胞毒药物过渡。β-咔啉是天然来源的细胞毒性抗肿瘤化合物。发明人认识到，β-咔啉抗肿瘤的细胞毒性本质是与肿瘤细胞DNA之间的嵌插。这种形式的扦插可造成细胞毒性。发明人曾经发现，β-咔啉可以插入肿瘤细胞DNA之间的双螺旋碱基之间。在进一步的研究中，发明人认识到，β-咔啉的抗肿瘤活性来自嵌插。发明人还认识到，在β-咔啉的1位引入二肽生成β-咔啉-3-羧酸苄酯及衍生物可增强β-咔啉与肿瘤细胞的作用，增强抗肿瘤活性。根据这些认识，发明人提出下式的异喹啉-3-甲酰-Arg(NG-NO2)-Cys(Bzl)-OBzl。与发明人前期的发明的异喹啉-3-甲酰氨基酸苄酯相比，本发明的突出创造性在于在3-甲酰基与氨基酸苄酯基之间插入Arg(NG-NO2)，不仅可以通过插入的Arg(NG-NO2)延缓代谢，而且可以通过与Cys(Bzl)-OBzl搭配使具有抗血栓活性。于是，异喹啉-3-甲酰-Arg(NG-NO2)-AA-OBzl可以显示好的抗血栓活性。
发明内容
本发明的第一个内容是提供下式的异喹啉-3-甲酰-Arg(NG-NO2)-Cys(Bzl)-OBzl。
本发明的第二个内容是提供异喹啉-3-甲酰-Arg(NG-NO2)-Cys(Bzl)-OBzl的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将L-苯丙氨酸在35％盐酸的催化下与甲醛进行Pictet-Spengler缩合，得到四氢异喹啉-3-羧酸；
(2)将四氢异喹啉-3-羧酸在甲醇溶液中，冰浴下用氯化亚砜催化得到四氢异喹啉-3-羧酸甲酯；
(3)将四氢异喹啉-3-羧酸甲酯在无水的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，用高锰酸钾为氧化剂得到异喹啉-3-羧酸甲酯；
(4)在NaOH存在下，在甲醇中将异喹啉-3-羧酸甲酯皂化为异喹啉-3-羧酸；
(5)在90℃下，由Tos，环己烷，苯甲醇得到Cys(Bzl)-OBzl
(6)DCC和(HOBt)存在下，Boc-Arg(NO2)在无水DMF中与Cys(Bzl)-OBzl缩合为Boc-Arg(NO2)-Cys(Bzl)-OBzl；
(7)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中将Boc-Arg(NO2)-Cys(Bzl)-OBzl脱去Boc得到Arg(NO2)-Cys(Bzl)-OBzl；
(8)在DCC和HOBt存在下，异喹啉-3-羧酸在无水DMF中与Arg(NO2)-Cys(Bzl)-OBzl缩合得到异喹啉-3-甲酰-Arg(NO2)-Cys(Bzl)-OBzl。
本发明的第三个内容是评价异喹啉-3-甲酰-Arg(NG-NO2)-Cys(Bzl)-OBzl的抗血栓活性及在制备抗血栓药物中的应用。
本发明的第四个内容是测定异喹啉-3-甲酰-Arg(NG-NO2)-Cys(Bzl)-OBzl的纳米结构。
附图说明
图1异喹啉-3-甲酰-Arg(NG-NO2)-Val-OBzl的合成路线：i)HCHO，35％HCl；ii)SOCl2，CH3OHiii)DMF，KMnO2；iv)NaOH，CH3OH；v)DCC，HOBt，DMF；vi)Tos，环己烷，苯甲醇，90℃；vii)2NHCl/EtOAc。
图2异喹啉-3-甲酰-Arg(NG-NO2)-Val-OBzl在纯水中10-5M浓度下的透射电镜照片。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备四氢异喹啉-3-羧酸
称取L-苯丙氨酸1g，加入2.4mL的甲醛，再加入8mL35％的盐酸，溶液先澄清后析出白色物质，油浴80℃，反应8小时。反应结束后，除去溶剂，置于茄瓶中。加入乙醚超声搅拌1小时，反复磨洗，过滤，得到0.91g(85％)四氢异喹啉-3-羧酸，为无色固体。熔点246-247℃。ESI-MS(m/e)：176[M-H]-。
实施例2制备四氢异喹啉-3-羧酸甲酯
向50ml的茄型瓶中加入6ml的甲醇，0.4ml的二氯亚砜，搅拌，活化30min，冰浴。加入四氢异喹啉-3-羧酸239mg，冰浴下反应12小时。抽干溶剂，再加甲醇，反复抽干3次；加入乙醚3次，抽干，得到213mg(82.5％)四氢异喹啉-3-羧酸甲酯，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：192[M+H]+。
实施例3制备异喹啉-3-羧酸甲酯
用无水DMF将四氢异喹啉-3-羧酸甲酯213mg溶解，加入蒸馏水溶解的高锰酸钾溶液，在冰浴下缓慢加入，室温下反应24小时。反应结束后，将DMF吹干，用甲醇将黑色粉末溶解后过滤，滤液旋干。柱层析分离纯化。得到77mg(37％)异喹啉-3-羧酸甲酯，为微黄色固体。Rf＝0.25(二氯甲烷∶甲醇，20∶1)；ESI-MS(m/e)：188[M+H]+；1HNMR(DMSO-d6，500MHz)δ/ppm＝9.421(s，1H)，8.666(s，1H)，8.258(d，J＝4Hz，1H)，8.22(d，J＝4Hz，1H)，7.897(m，2H)，3.944(s，3H)。
实施例4制备异喹啉-3-羧酸
将1g异喹啉-3-羧酸甲酯用甲醇溶解，调PH值为12，室温下反应。反应4小时结束后，调PH值为7，旋除甲醇，调PH值为4，有固体析出，过滤，得到370mg(40％)异喹啉-3-羧酸，为无色固体。Mp231-232℃；ESI-MS(m/e)：172[M-H]-。
实施例5制备Cys(Bzl)-OBzl
称取5g的H-Cys(Bzl)-OH，10g的对甲苯磺酸于反应瓶中，向内加入50mL的苯甲醇和100mL的环己烷，80℃油浴下回流，反应12h。反应结束后，将反应液冷却至0℃，并加入大量乙醚，将析出物过滤，乙醚多次磨洗，得到7g(89％)Cys(Bzl)-OBzl，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：302[M+H]+。
实施例6制备Boc-R(NO2)-Cys(Bzl)-OBzl
将Boc-Arg(NO2)2.5g溶于无水DMF中，冰浴下加入HOBt和DCC的无水DMF溶液，冰浴搅拌20min，得到活泼酯溶液A待用。将3.5gH-Cys(Bzl)-OBzl溶于无水DMF中，NMM调节PH为8-9，得到溶液B。将B倒入A中，室温反应12小时。反应结束后，将反应液减压浓缩至干，用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠水溶液各洗3遍。分出酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化，得到3g(41.4％)Boc-R(NO2)-Cys(Bzl)-OBzl，为无色粉末。ESI-MS(m/e)：603[M+H]+。
实施例7制备Arg(NO2)-Cys(Bzl)-OBzl
称取Boc-Arg(NO2)-Cys(Bzl)-OBzl1.5g于茄瓶中，加入3NHClEtOAc约15mL。TLC监测反应进度，反应4小时反应结束。水泵抽干液体，加入无水乙酸乙酯溶解，反复3次；再用无水乙醚磨洗抽干3次，得到1.15g(95.8％)Arg(NO2)-Cys(Bzl)-OBzl，为无色粉末。
实施例8制备异喹啉-3-甲酰-Arg(NG-NO2)-Cys(Bzl)-OBzl
将异喹啉-3-羧酸0.41g溶于无水DMF中，冰浴下加入HOBt和DCC的无水DMF溶液，冰浴搅拌20min，得到活泼酯溶液A待用。将Arg(NO2)-Cys(Bzl)-OBzl1.2g溶于无水DMF中，NMM调节PH为8-9，得到溶液B。将B倒入A中，室温反应14小时。反应结束后，将反应液减压浓缩至干，用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠水溶液各洗3遍。分出酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化，得到0.4g(25.6％)异喹啉-3-甲酰-Arg(NG-NO2)-Cys(Bzl)-OBzl，为无色固体。ESI-MS(m/e)：658[M+H]+；mp：79-81℃；(c＝0.48，CH3OH)；IR(KBr)：3304.06，3280.92，3226.91，3061.03，2929.87，1739.79，1649.14，1624.06，1600.92，1514.12，1390.68，1340.53，1259.52，1111.00，1028.06，954.76，908.47，765.74，754.17，696.30；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ/ppm＝9.40(s，1H)，8.89(m，2H)，8.60(s，1H)，8.22(m，2H)，7.84(m，2H)，7.24(m，10H)，5.15(s，2H)，4.79(dd，J1＝9Hz，J2＝12Hz，1H)，4.64(m，1H)，3.74(m，2H)，3.20(d，J＝3Hz，2H)，2.82(m，2H)，1.84(m，2H)，1.61(s，2H)；纯度：95.3％流动相：CH3OH∶H2O＝60∶40，保留时间：14.969min。
实验例1评价异喹啉-3-甲酰-Arg(NG-NO2)-Cys(Bzl)-OBzl(简称化合物1)的抗血栓作用
1)模型和方法
插管由3段构成，中段长80mm，内径3.5mm，两端为相同的聚乙烯管，长100mm，内径1mm，外径2mm，该管的一端拉成尖管(用于插入大鼠颈动脉或静脉)，3段管的内壁均硅烷化。将提前称重的长60mm的丝线放入中段聚乙烯粗管内，粗管的两端分别与两根聚乙烯细管的未拉细端相套(其中一段将丝线压住0.5mm固定)。用注射器通过尖管端将管中注满肝素生理盐水溶液(50IU/kg)备用。
灌胃30min后，将200-220g雄性SD大鼠用20％乌拉坦溶液(6ml/kg，i.p.)进行麻醉。麻醉大鼠仰卧位固定，分离出大鼠的左颈外静脉，近心端和远心端分别穿入手术线，结扎远心端，在暴露的左颈外静脉上小心地剪一斜口，将上面制备好的旁路管道的未压线端尖管由斜口插入左颈外静脉开口的近心端，用注射器通过另一端的尖管推入准确量的肝素生理盐水(50IU/kg)，此时注射器不撤离聚乙烯管，分离右颈总动脉，于近心端夹动脉夹，近心端和远心端分别穿入手术线，结扎远心端，在离动脉夹不远处将右颈总动脉小心地剪一斜口。从聚乙烯管的尖部拔出注射器，将聚乙烯管的尖部插入动脉斜口的近心端。旁路管道的两端都用4号手术缝线与动静脉固定。打开动脉夹，使血流通过旁路管道从动脉流向静脉，此即大鼠动静脉旁路抗栓模型。从开始循环时计时，15min后从旁路管道中取出挂有血栓的丝线，精确称重，丝线前后的质量差即为血栓湿重，统计并评价化合物的体内抗栓活性。血栓湿重用均值和标准差表示。
2)给药方法和剂量
灌胃给药；空白对照为生理盐水，给药剂量为1mL/kg；阳性对照为阿司匹林，给药剂量为167μM/kg；异喹啉-3-甲酰-Arg(NG-NO2)-Cys(Bzl)-OBzl的给药剂量为5μM/kg.
3)评价结果
抗血栓活性用血栓重量表示，列入表1。结果说明口服剂量为5μM/kg时，异喹啉-3-甲酰-Arg(NG-NO2)-Cys(Bzl)-OBzl治疗的大鼠的血栓重量明显小于生理盐水治疗大鼠的血栓重量，即有明确的抗血栓活性。结果还说明口服剂量为5μM/kg时，异喹啉-3-甲酰-Arg(NG-NO2)-Cys(Bzl)-OBzl治疗的大鼠的血栓重量与口服剂量为167μM/kg阿司匹林治疗大鼠的血栓重量没有显著差异，即它抗血栓的有效剂量比阿司匹林低33.4倍。
表1.口服化合物1的抗血栓活性
| 化合物 | 血栓湿重(均值±SD mg) |
| 生理盐水 | 26.18±4.32 |
| 阿司匹林 | 15.64±3.85 |
| 化合物1 | 19.45±4.80a |
n＝10；a)与生理盐水组比P＜0.01，与阿司匹林组比P＞0.05.
实验例2测定异喹啉-3-甲酰-Arg(NG-NO2)-Cys(Bzl)-OBzl的透射电镜照片
将异喹啉-3-甲酰-Arg(NG-NO2)-Cys(Bzl)-OBzl按照1×10-5M的浓度配置化合物的水溶液，均匀的铺在铜网上，在透射电镜(TEM，JEM-1230，JEOL)下观察化合物的自组装性质。得到的照片见图2。结果表明，化合物在水中均可形成纳米颗粒，直径大部分在50-200nm之间。
Claims (4)
1.下式的异喹啉-3-甲酰-Arg(NG-NO2)-Cys(Bzl)-OBzl。
2.权利要求1的异喹啉-3-甲酰-Arg(NG-NO2)-Cys(Bzl)-OBzl的制备方法，该方法包括：
(1)将L-苯丙氨酸在35％盐酸的催化下与甲醛进行Pictet-Spengler缩合，得到四氢异喹啉-3-羧酸；
(2)将四氢异喹啉-3-羧酸在甲醇溶液中，冰浴下用氯化亚砜催化得到四氢异喹啉-3-羧酸甲酯；
(3)将四氢异喹啉-3-羧酸甲酯在无水的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，用高锰酸钾为氧化剂得到异喹啉-3-羧酸甲酯；
(4)在NaOH存在下，在甲醇中将异喹啉-3-羧酸甲酯皂化为异喹啉-3-羧酸；
(5)在90℃下，由Tos，环己烷，苯甲醇得到Cys(Bzl)-OBzl；
(6)DCC和(HOBt)存在下，Boc-Arg(NO2)在无水DMF中与Cys(Bzl)-OBzl缩合为Boc-Arg(NO2)-Cys(Bzl)-OBzl；
(7)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中将Boc-Arg(NO2)-Cys(Bzl)-OBzl脱去Boc得到Arg(NO2)-Cys(Bzl)-OBzl；
(8)在DCC和HOBt存在下，异喹啉-3-羧酸在无水DMF中与Arg(NO2)-Cys(Bzl)-OBzl缩合得到异喹啉-3-甲酰-Arg(NO2)-Cys(Bzl)-OBzl。
3.权利要求1的异喹啉-3-甲酰-Arg(NG-NO2)-Cys(Bzl)-OBzl的纳米结构。
4.权利要求1的异喹啉-3-甲酰-Arg(NG-NO2)-Cys(Bzl)-OBzl在制备抗血栓疾病药物中的应用。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20160106 |