CN103450342A - 四氢异喹啉-3-羧酸修饰的pargd七肽、其合成、抗血栓活性和应用 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及3种新型抗血栓拟肽,涉及它们的分子模拟方法,涉及它们的制备方法,涉及它们对糖蛋白IIb/IIIa和P-选择素表达的抑制作用,涉及它们的抗血小板聚集作用,进一步涉及它们在大鼠血栓形成模型上的抗血栓作用。因而本发明涉及3种新型抗血栓拟肽作为抗血栓剂的临床应用前景。本发明属于生物医药领域。
背景技术
在全球范围内,血栓性疾病的发病率和死亡率都居首位。血栓患者体内的血栓有两种,一种是由血小板通过纤维蛋白原与白血球交联构成的血栓,另一种是由血小板通过纤维蛋白原与血小板交联构成的血栓。
P-选择素以溶解型P-选择素和不溶型P-选择素两种形态存在。在血小板活化状态下,不溶型P-选择素从血小板内膜层快速移动到活化的血小板的表面表达并被切割为溶解型P-选择素进入血液循环。溶解型P-选择素介导形成大量稳定的由血小板通过纤维蛋白原与白血球交联构成的血栓。抑制不溶型P-选择素表达并被切割为溶解型P-选择素是设计抗血栓药物的重要靶点。
血小板被激活时糖蛋白IIb/IIIa外化,与纤维蛋白原结合,使血小板通过纤维蛋白原与血小板交联构成血栓。研究糖蛋白IIb/IIIa与纤维蛋白原α链及纤维蛋白原γ链的结合方式,确定了RGDS,RGDV和RGDF是血小板聚集过程中导致纤维蛋白原被糖蛋白IIb/IIIa识别并与纤维蛋白原结合的关键序列。采用RGDF或RGDS或RGDV的相关序列占据血小板活化状态下糖蛋白IIb/IIIa上纤维蛋白原的结合位点是发明抗血栓药物的重要手段。
因为现有的抗血栓药物设计或单纯性针对P-选择素或单纯性针对糖蛋白IIb/IIIa,还因为单一地抑制溶解型P-选择素介导的由血小板通过纤维蛋白原与白血球交联构成的血栓或单一地抑制糖蛋白IIb/IIIa介导的血小板通过纤维蛋白原与血小板交联构成的血栓都得不到满意的临床疗效。
为适应临床要求,发明人提出发展可同时针对两种血栓的新型抗血栓剂。在分析了P-选择素的结构,定义了它的活性口袋和确定了可与活性口袋对接的3S-四氢异喹啉-3-羧酸的基础上,发明人运用分子建模技术设计了合乎要求的可抑制糖蛋白IIb/IIIa和P-选 择素表达的三种新型拟肽,N-[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-Arg-Gly-Asp(Ser)-Ser,N-[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-Arg-Gly-Asp(Val)-Val和N-[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-Arg-Gly-Asp(Phe)-Phe。
发明内容
本发明的第一个内容是通式I代表的三种新型拟肽,式中AA代表Ser或Val或Phe。
本发明的第二个内容是提供通式I代表的三种新型拟肽的制备方法,该方法包括:
1)在甲醛存在下L-Phe在浓盐酸中合成为(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸;
2)在NaOH水溶液中用(Boc)O2将(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸转化为(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸;
3)在无水THF中,在二环己基碳二亚胺(DCC)和N-羟基苯并三唑(HOBt)存在下将(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸与Pro-OBzl缩合为N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-OBzl;
4)在2N NaOH水溶液中将N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-OBzl皂化为N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro;
5)采用液相方法从C端向N端逐步接肽制备HCl·Ala-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-OBzl;
6)在无水THF中,在DCC和HOBt存在下N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro与HCl·Ala-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-OBzl缩合为N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-OBzl;
7)在2N NaOH水溶液中将N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-OBzl皂化为N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg(NO2)-Gly-Asp;
8)在无水THF中,在DCC和HOBt存在下N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg(NO2)-Gly-Asp与Ser(Bzl)-OBzl或Val-OBzl或Phe-OBzl缩合为N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg(NO2)-Gly-Asp[Ser(Bzl)-OBzl]-Ser(Bzl)-OBzl或N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰 基]-Pro-Ala-Arg(NO2)-Gly-Asp(Val-OBzl)-Val-OBzl]-(Val-OBzl)-Val-OBzl或N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg(NO2)-Gly-Asp(Phe-OBzl)-Phe-OBzl;
9)在三氟乙酸溶液中用三氟甲磺酸脱去N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg(NO2)-Gly-Asp[Ser(Bzl)-OBzl]-Ser(Bzl)-OBzl或N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg(NO2)-Gly-Asp(Val-OBzl)-Val-OBzl或N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg(NO2)-Gly-Asp(Phe-OBzl)-Phe-OBzl的保护基生成N-[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg-Gly-Asp(Ser)-Ser或N-[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg-Gly-Asp(Val)-Val或N-[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg-Gly-Asp(Phe)-Phe。
本发明的第三个内容是评价通式I代表的三种新型拟肽对糖蛋白IIb/IIIa和P-选择素表达的抑制作用。
本发明的第四个内容是评价通式I代表的三种新型拟肽的抗血小板聚集作用。
本发明的第五个内容是评价通式I代表的三种新型拟肽的抗血栓作用。
附图说明
图1在5a中AA=L-Ser(Bzl);在6a中AA=L-Ser;在5b和6b中AA=L-Val;在5c和6c中AA=L-Phe.
i)甲醛和浓盐酸;ii)(Boc)2O,1N氢氧化钠,四氢呋喃;iii)DCC,HOBt,NMM和Boc-Ser(BZl)或Boc-Val或Boc-Phe;iv)2N NaOH水溶液;v)4N氯化氢-乙酸乙酯溶液;vi)三氟醋酸和三氟甲磺酸。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明,下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的,它们仅用来对本发明进行具体描述,不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸
往4.0g(24.2mmol)L-苯丙氨酸中先逐滴加入21.6ml甲醛,再逐滴加入36ml 35%浓盐酸。得到的混悬液油浴加热至95℃搅拌2h苯丙氨酸完全溶解,反应2.5h后,开始有无色沉淀生成,反应7h,TLC(氯仿/甲醇=5/1)显示L-苯丙氨酸消失,抽滤得4.2g淡黄色固体。将所得淡黄色固体加入到86ml乙醇(80%)中80℃油浴加热至无色固体溶解,冷 却至室温,慢慢滴加2N的NaOH溶液,有无色沉淀析出,至沉淀最多时过滤得4.17g(97.5%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/e)176[M+H]+。
实施例2制备(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸
冰浴下把2.5g(62.2mmol)氢氧化钠溶入62ml水,然后加入10g(56.5mmol)(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸制成混悬液。将溶解在40ml四氢呋喃的14.8g(67.8mmol)(Boc)2O加入混悬液中。反应混合物搅拌24h,反应过程中不断除去反应生成的CO2,当溶液变澄清,TLC(甲醇/氯仿:1∶10)示(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸消失,停反应。反应混合物减压浓缩除去四氢呋喃,得到的油状物用乙酸乙酯溶解。得到的溶液依次用5%KHSO4和饱和NaCl水溶液洗。有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩至干,得到的油状物用乙醚溶解析晶,过滤得到14.8g(95%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/e)278[M+H]+。
实施例3制备N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-OBzl
冰浴下往256mg(0.9mmol)(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸与10ml无水THF的溶液中加149mg(1.1mmol)N-羟基苯并三氮唑(HOBt),搅拌10min后加入221mg(1.1mmol)二环己基羰二亚胺(DCC),得到反应液(I)。把377mg(1mmol)Tos·Pro-OBzl悬浮于4ml无水THF中,加1ml N-甲基吗啉(NMM)调pH值9,搅拌得到反应液(II)。把反应液(I)加入反应液(II)中,室温搅拌12h,TLC(乙酸乙酯/石油醚,1∶3)显示(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸消失。滤出二环己基脲(DCU),滤液减压浓缩至干,残留物用50ml乙酸乙酯溶解。得到的溶液依次用5%NaHCO3水溶液洗3次,饱和NaCl水溶液洗3次,5%KHSO4水溶液洗3次,饱和NaCl水溶液洗3次,饱和NaHCO3水溶液洗3次,饱和NaCl水溶液洗至中性。乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥、过滤、滤液减压浓缩得426mg(92%)标题化合物,为无色固体。
实施例4制备N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro
将464mg(1mmol)N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-OBzl苄酯溶于4ml甲醇,冰浴下向得到的溶液中滴入10ml NaOH(2N)水溶液。溶液渐变为黄色,5h后TLC(丙酮/石油醚,1∶3)显示N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Thr-OBzl消失,减压浓缩蒸去溶剂,残留物加入30ml饱和KHSO4调pH值为2,用乙酸乙酯萃取3次,合并的乙酸乙酯层用饱和NaCl洗1次,用无水Na2SO4干燥。过滤,滤液减压浓缩,得363mg(97%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/e)373[M-H]-。
实施例5制备Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl
冰浴下往3g(9.9mmol)Boc-Arg(NO2)与10ml无水THF的溶液中加1.2g(9.0mmol)HOBt,搅拌10min后加入2.2g(10.7mmol)DCC,得到反应液(I)。把3.1g(9.0mmol)Tos·GlyOBzl悬浮于3ml无水THF中,加1ml NMM调pH值9,搅拌得到反应液(II)。把反应液(I)加入反应液(II)中,室温搅拌12h,TLC(氯仿/甲醇,50∶1)显示Tos·Gly-OBzl消失。滤出DCU,滤液减压浓缩至干,残留物用200ml乙酸乙酯甲烷溶解。得到的溶液依次用5%NaHCO3水溶液洗3次、饱和NaCl水溶液洗3次,5%KHSO4水溶液洗3次,饱和NaCl水溶液洗3次,饱和NaHCO3水溶液洗3次,饱和NaCl水溶液洗至中性。乙酸乙酯甲烷层用无水Na2SO4干燥、过滤、滤液减压浓缩得4.0g(95%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/e)467[M+H]+。
实施例6制备Boc-Arg(NO2)-Gly
将2.3g(5mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl溶于4ml甲醇,冰浴下向得到的溶液中滴入10ml NaOH(2N)水溶液。溶液渐变为黄色,1h后TLC(二氯/甲醇,15∶1)显示Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl消失,减压浓缩蒸去溶剂,残留物加入30ml饱和KHSO4调pH值为2,用乙酸乙酯萃取3次,合并的乙酸乙酯层用饱和NaCl洗1次,用无水Na2SO4干燥。过滤,滤液减压浓缩,得1.8g(94.7%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/e)375[M-H]-。
实施例7制备Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-OBzl
冰浴下往3.8g(10mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly与10ml无水THF的溶液中加1.5g(11mmol)HOBt,搅拌10min后加入2.3g(11mmol)DCC,得到反应液(I)。把4.4g(9mmol)Tos·Asp(OBzl)-OBzl悬浮于3ml无水THF中,加1ml NMM调pH 9,搅拌得到反应液(II)。把反应液(I)加入反应液(II)中,室温搅拌12h,TLC(二氯/甲醇,50∶1)显示Boc-Arg(NO2)-Gly消失。滤出DCU,滤液减压浓缩至干,残留物用200ml乙酸乙酯溶解。得到的溶液依次用5%NaHCO3水溶液洗3次,饱和NaCl水溶液洗3次,5%KHSO4水溶液洗3次,饱和NaCl水溶液洗3次,饱和NaHCO3水溶液洗3次,饱和NaCl水溶液洗至中性。乙酸乙酯甲烷层用无水Na2SO4干燥、过滤、滤液减压浓缩得5.7g(94.5%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/e)672[M+H]+。
实施例8制备HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-OBzl
将3.4g(5mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-OBzl加入5ml乙酸乙酯中,再往得到的溶液中加30ml氯化氢-乙酸乙酯(4N)溶液。0℃搅拌2h,TLC(氯仿/甲醇,50∶1)显示Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-OBzl点消失。反应混合物减压浓缩至干,残留物用10ml乙醚搅拌,再减压浓缩至干。该操作反复三次。得2.74g(96.3%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/e)571[M]+。
实施例9制备Boc-Ala-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-OBzl
冰浴下往2.1g(11mmol)Boc-Ala与100ml无水THF的溶液中加1.5g(11mmol)HOBt,搅拌10min后加入2.2g(10.7mmol)DCC,得到反应液(I)。把6.1g(10mmol)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-OBzl悬浮于3ml无水THF中,加2ml NMM调pH 9,搅拌得到反应液(II)。把反应液(I)加入反应液(II)中,室温搅拌12h,TLC(氯仿/甲醇,50∶1)显示HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-OBzl消失。滤出DCU,滤液减压浓缩至干,残留物用200ml乙酸乙酯甲烷溶解。得到的溶液依次用5%NaHCO3水溶液洗3次,饱和NaCl水溶液洗3次,5%KHSO4水溶液洗3次,饱和NaCl水溶液洗3次,饱和NaHCO3水溶液洗3次,饱和NaCl水溶液洗至中性。乙酸乙酯甲烷层用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩得6.9g(93%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/e)743[M+H]+,Mp 168~169℃,[α]D 25=-17.45(c=1.2CH3OH)。
实施例10制备HCl·Ala-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-OBzl
按照实施例8的方法由3.7g(5mmol)Boc-Ala-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-OBzl制得3.1g(90%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/e)642[M]+。
实施例11制备N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-P-Ala-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-OBzl
冰浴下往363mg(1mmol)N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro与10ml无水THF的溶液中加148mg(1.1mmol)HOBt,搅拌10min后加入226mg(1.1mmol)DCC得到反应液(I)。把678mg(1mmol)HCl·Ala-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-OBzl悬浮于3ml无水THF中,加1ml NMM调pH 9,搅拌得到反应液(II)。把反应液(I)加入反应液(II)中,室温搅拌12h,TLC(氯仿/甲醇,50∶1)显示HCl·Ala-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-OBzl消失。滤出DCU,滤液减压浓缩至干,残留物用100ml乙酸乙酯甲烷溶解。得到的溶液依次用5%NaHCO3水溶液洗3次,饱和NaCl水溶液洗3次,5%KHSO4水溶液洗3次,饱和NaCl水溶液洗3次,饱和NaHCO3水溶液洗3次,饱和NaCl水溶液洗至中性。乙酸乙酯甲烷层用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩得900mg(97%)标题化合物,为无色固体。标题化合物。ESI(m/e)999[M+H]+.Mp 155~156℃.1H NMR(300MHz,DMSO)δ/ppm=8.34(d,J=6.6Hz,1H),8.13(s,1H),7.99(s,1H),7.85(d,J=4.2Hz,1H),7.74(m,1H),7.59(m,1H),7.33(s,10H),7.19(s,4H),5.08(d,J=6.3Hz,4H),4.75(d,J=6.6Hz,2H),4.68(s,1H),4.34(s,1H),4.22-4.18(m,3H),3.74(s,2H),3.65(s,1H),3.58(s,1H),3.13(s,3H),2.85(dd,J=6.3Hz,J=6.9Hz,3H),1.70(m,8H),1.34(m,13H).
实施例12制备N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg(NO2)-Gly-Asp
将998mg(1mmol)N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-OBzl溶于4ml甲醇,冰浴下向得到的溶液中滴入10ml NaOH(2N)水溶液,溶液渐变为黄色,2h后TLC(二氯/甲醇,15∶1)显示N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-OBzl消失,减压浓缩蒸去溶剂,残留物加入30ml饱和KHSO4调pH 2,用乙酸乙酯萃取3次,合并的乙酸乙酯层用饱和NaCl洗1次,用无水Na2SO4干燥。过滤,滤液减压浓缩得760mg(93%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/e)833[M-H]-。
实施例13制备N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg(NO2)-Gly-Asp-(Ser(Bzl)-OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl
冰浴下往818mg(1mmol)N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg(NO2)-Gly-Asp与10ml无水THF的溶液中加296mg(2.2mmol)HOBt,搅拌10min后加入452mg(2.2mmol)DCC得到反应液(I)。把771mg(2.4mmol)HCl·Ser(Bzl)-OBzl悬浮于3ml无水THF中,加1ml NMM调pH 9,搅拌得到反应液(II)。把反应液(I)加入反应液(II)中,室温搅拌12h,TLC(氯仿/甲醇,50∶1)显示N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Thr-Ala-Arg(NO2)-Gly-Asp消失。滤出DCU,滤液减压浓缩至干,残留物用200ml乙酸乙酯甲烷溶解。得到的溶液依次用5%NaHCO3水溶液洗3次,饱和NaCl水溶液洗3次,5%KHSO4水溶液洗3次,饱和NaCl水溶液洗3次,饱和NaHCO3水溶液洗3次,饱和NaCl水溶液洗至中性。乙酸乙酯甲烷层用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩得1338mg(96%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/e)1353[M+H]+.Mp 156~157℃.[α]D 25=-18.2(c=1.1CH3OH).1H NMR(300MHz,DMSO)δ/ppm=8.51(s,1H),8.42(d,J=8.0Hz,2H),8.14(d,J=7.5Hz,1H),7.97(d,J=5.5Hz,1H),7.75(d,J=8Hz,1H),7.34-7.26(m,20H),7.16(m,4H),5.19-5.10(m,4H),4.75(m,2H),4.65(m,2H),4.59(m,2H),4.51(m,1H),4.45(q,J=8.0Hz,1H),4.39(m,1H),4.28(m,3H),4.12(m,8H),3.46(m,2H),3.04(m,2H),3.15(m,2H),2.64(dd,J=6.3Hz,J=6.9Hz,1H),2.55(dd,J=6.3Hz,J=6.9Hz,1H),2.23(m,2H),2.01(m,4H),1.75(m,2H),1.55(m,2H),1.49(d,J=7.8Hz,3H),1.37(s,9H).
实施例14制备N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Leu-Ala-Arg(NO2)- Gly-Asp(Val-OBzl)-Val-OBzl
按照实施例13的方法由818mg(1mmol)N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg(NO2)-Gly-Asp和909mg(2.4mmol)Tos·Val-OBzl制得1190mg(98%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/e)1197[M+H]+.Mp 165~166℃.[α]D 25=-19.7(c=1.2CH3OH).1H NMR(300MHz,DMSO)δ/ppm=8.51(s,1H),8.42(d,J=8.0Hz,1H),8.14(d,J=7.5Hz,1H),8.07(s,1H),7.97(d,J=5.5Hz,1H),7.75(d,J=8Hz,1H),7.34-7.26(m,10H),7.16(m,4H),5.19-5.10(m,4H),4.51(m,1H),4.45(q,J=8.0Hz,1H),4.39(m,3H),4.28(m,3H),4.12(m,4H),3.47(m,2H),3.11(m,2H),3.04(m,2H),3.15(m,2H),2.64(dd,J=6.3Hz,J=6.9Hz,1H),2.55(dd,J=6.3Hz,J=6.9Hz,1H),2.22(m,2H),2.01(s,2H),1.98(m,2H),1.77(m,2H),1.55(m,2H),1.49(d,J=7.8Hz,3H),1.37(s,9H),1.02(d,J=8.2Hz,12H).
实施例15制备N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg(NO2)-Gly-Asp(PheOBzl)-PheOBzl
按照实施例13的方法由818mg(1mmol)N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Leu-Ala-Arg(NO2)-Gly-Asp和699mg(2.4mmol)HCl·Phe-OBzl制得1160mg(90%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/e)1393[M+H]+,Mp 177~178℃.[α]D 25=-11.3(c=1.0CH3OH).1H NMR(300MHz,DMSO)δ/ppm=8.51(s,1H),8.42(d,J=8.0Hz,1H),8.14(d,J=7.5Hz,1H),8.07(s,1H),7.97(d,J=5.5Hz,1H),7.75(d,J=8Hz,1H),7.34-7.26(m,20H),7.16(m,4H),5.19-5.10(m,4H),4.81(m,2H),4.51(m,1H),4.45(q,J=8.0Hz,1H),4.38(m,1H),4.28(m,3H),4.12(m,4H),3.46(m,2H),3.04(m,2H),3.15(m,6H),2.64(dd,J=6.3Hz,J=6.9Hz,1H),2.55(dd,J=6.3Hz,J=6.9Hz,1H),2.16(m,2H),2.01(s,2H),1.95(m,2H),1.77(m,2H),1.55(m,2H),1.49(d,J=7.8Hz,3H),1.37(s,9H).
实施例16制备N-[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg-Gly-Asp-(Ser)-Ser(6a)
将50mg(0.037mmol)N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg(NO2)-Gly-Asp(Ser(Bzl)-OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl在冰浴下用1ml三氟醋酸溶解,然后再向反应液中加入0.3ml三氟甲磺酸,反应40minTLC监测原料点消失,向反应液中一边搅拌一边加入150ml乙醚,反应液中逐渐析出无色固体,将乙醚倾倒出,减压抽干得到褐色固体,再将固体用水溶解后,滤除不溶物,SephdexG10进行脱盐,得到的水溶液冻干得到29mg(93%)标题化合物。ESI(m/e)845[M-H]-,Mp 113~114℃.[α]D 25=-14.1(c=1.2CH3OH). IR(cm-1)3742,3447,2926,2362,1645,1515,1401,1259,1173,1032,767,644,579,518,420; 1H NMR(300MHz,DMSO)δ/ppm=10.98(s,2H),8.51(s,1H),8.42(d,J=8.0Hz,2H),8.14(d,J=7.5Hz,1H),7.97(d,J=5.5Hz,1H),7.75(d,J=8Hz,1H),7.16(m,4H),4.59(m,2H),4.51(m,1H),4.45(q,J=8.0Hz,1H),4.39(m,1H),4.28(m,3H),4.12(m,8H),3.46(m,2H),3.04(m,2H),3.15(m,2H),2.64(dd,J=6.3Hz,J=6.9Hz,1H),2.55(dd,J=6.3Hz,J=6.9Hz,1H),2.23(m,4H),2.01(m,6H),1.75(m,2H),1.55(m,2H),1.49(d,J=7.8Hz,3H).
实施例16制备N-[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg-Gly-Asp(Val)-Val(6b)
按照实施例16的方法由50mg(0.042mmol)N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg(NO2)-Gly-Asp(Val-OBzl)-Val-OBzl制得32mg(88%)标题化合物。ESI(m/e)870[M-H]-;Mp 137~138℃.[α]D 25=-12.4(c=1.2CH3OH).IR(cm-1)3421,2964,1655,1543,1404,1255,1172,1030,761,640,516,4304.1H NMR(300MHz,DMSO)δ/ppm=10.98(s,2H),8.51(s,1H),8.42(d,J=8.0Hz,1H),8.14(d,J=7.5Hz,1H),8.07(s,1H),7.97(d,J=5.5Hz,1H),7.75(d,J=8Hz,1H),7.16(m,4H),4.51(m,1H),4.45(q,J=8.0Hz,1H),4.39(m,3H),4.28(m,3H),4.12(m,4H),3.47(m,2H),3.11(m,2H),3.04(m,2H),3.15(m,2H),2.64(dd,J=6.3Hz,J=6.9Hz,1H),2.55(dd,J=6.3Hz,J=6.9Hz,1H),2.22(m,2H),2.01(s,2H),1.98(m,4H),1.77(m,2H),1.55(m,2H),1.49(d,J=7.8Hz,3H),1.02(d,J=8.2Hz,12H).
实施例17制备N-[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg-Gly-Asp(Phe)-Phe(6c)
按照实施例16的方法由50mg(0.036mmol)N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg(NO2)-Gly-Asp(Phe-OBzl)-Phe-OBzl制得33mg(95%)标题化合物。ESI(m/e)966[M-H]-.Mp 132~133℃.[α]D 25=-15.7(c=1CH3OH).IR(cm-1)3422,1655,1542,1403,1255,1170,1032,762,642,578,518,443.1H NMR(300MHz,DMSO)δ/ppm=10.99(s,2H),8.51(s,1H),8.42(d,J=8.0Hz,1H),8.14(d,J=7.5Hz,1H),8.07(s,1H),7.97(d,J=5.5Hz,1H),7.75(d,J=8Hz,1H),7.34-7.26(m,10H),7.16(m,4H),4.81(m,2H),4.51(m,1H),4.45(q,J=8.0Hz,1H),4.38(m,1H),4.28(m,3H),4.12(m,4H),3.46(m,2H),3.04(m,2H),3.15(m,6H),2.64(dd,J=6.3Hz,J=6.9Hz,1H),2.55(dd,J=6.3Hz,J=6.9Hz,1H),2.16(m,4H),2.01(s,2H),1.95(m,2H),1.77(m,2H),1.55(m,2H),1.49(d,J=7.8 Hz,3H).
实验例1测定6a-c的体外抗血小板聚集活性
猪颈动脉取血用3.8%枸橼酸钠(枸橼酸钠/猪血,1/9)抗凝。1000r/min离心10分钟得富血小板血浆,再以3000r/min离心10分钟,得贫血小板血浆。往富血小板血浆中加贫血小板血浆,把富血小板血浆中的血小板数调节为2×109/mL。以二磷酸腺苷(ADP,终浓度为10-5M,sigma),血小板活化因子(PAF,终浓度为10-7M,sigma)和花生四烯酸(AA,终浓度为0.15mg/mL,sigma)为诱导剂诱导血小板聚集。在血小板聚集仪上测定这些诱导剂导致的血小板聚集率。6a-c用生理盐水溶解,终浓度为10,1,0.1,0.01,0.001和0.0001μM。在血小板聚集仪(CHRONO-LOG,USA,490-2D)上测定加入各种浓度6a-c之后这些诱导剂导致的血小板聚集率。每个样品都重复测定6次。无和有6a-c时这些诱导剂导致的血小板聚集率的差值就是6a-c对这些诱导剂导致的血小板聚集的抑制率。通过6a-c在10,1,0.1,0.01,0.001和0.0001μM时的抑制率求出IC50值。测定结果如表1所示。
在d中AA1=L-Thr,AA2=L-Ser;在e中AA1=L-Thr,AA2=L-Phe;在f中AA1=L-Thr,AA2=L-Val;
表16a-c抑制血小板聚集的IC50值
实验例26a-c的体内抗血栓活性评价
雄性SD大鼠(180-220g,购自北京维通利华实验动物技术有限公司)用20%乌来糖溶液麻醉后分离右颈动脉和左颈静脉。把一根6cm长的事先精密称重的丝线放在聚乙烯管中,将插管充满肝素钠的生理盐水溶液(50IU/ml)后,一端插入左侧静脉,从一端加入定量(剂量1ml/kg)肝素钠抗凝,并加6a-c(剂量为10nmol/kg)或阿司匹林(剂量为167μmol/kg,阳性对照)的生理盐水溶液或生理盐水(3ml/kg,空白对照),然后插入右侧动脉。血流从右侧动脉流经聚乙烯管流入左侧静脉,15min后取出附有血栓的丝线,在滤纸上轻轻蘸掉血滴,放入事先称重好的离心管中,精确称重并记录。减重法计算出血栓的湿重。并记录湿重。每个化合物重复12次给药。统计各组的血栓湿重 并做t检验。结果表明6a-c有 良好的抗血栓活性(表2)。
表2化合物作用后血栓湿重
a)n=12;b)与生理盐水比p<0.001.
实验例36a-c抑制糖蛋白IIb/IIIa表达的评价
1.绘制GP IIb/IIIa标准曲线
按糖蛋白IIb/IIIaELISA试剂盒(美国,RAPIDBIO CO)的说明书,采用逐步稀释法在96孔酶标包被板制备糖蛋白IIb/IIIa标准溶液,每孔溶液量为50μL,糖蛋白IIb/IIIa的终浓度为360ng/mL,240ng/mL,120ng/mL,60ng/mL和30ng/mL。在酶标仪上测定OD值。每个浓度重复2次,求平均值。绘制糖蛋白IIb/IIIa标准曲线。
2.制备血小板样品
健康SD雄性大鼠(体重180-220g)乌拉坦麻醉后经颈动脉取血。血液用3.8%柠檬酸钠水溶液抗凝,每4500μL全血加500μL柠檬酸钠水溶液。血液离心20分钟(2000-3000转/分),得到富血小板血浆。取600μL富血小板血浆与5400μL试剂盒中的稀释液混合,得血小板样品待测定用。
3.制备糖蛋白IIb/IIIa测定样品
在PC管中将960μL血小板样品与20μL NS(空白对照)或20μL 6a-c的NS溶液混合,37℃恒温培养箱内孵育5min。然后往里加入20μL AA的NS溶液(0.15g/L),再孵育3min。
4.测定糖蛋白IIb/IIIa含量
往96孔酶标包被板的孔底加50μL空白对照或50μL糖蛋白IIb/IIIa测定样品。用封板膜封板并置37℃恒温培养箱内孵育30min。揭掉封板膜,吸去培养液,残留的培养液用滤纸吸干。残留物用200+100μL稀洗涤液(来自试剂盒中的洗涤液用蒸馏水稀释20倍)洗,静置30秒后弃去。该洗涤操作重复5次,拍干。往空白对照孔加50μLNS,往GP IIb/IIIa测定孔加50μL试剂盒中的酶标试剂。用封板膜封板并置37℃恒温培养箱内孵育30min。揭掉封板膜, 吸去培养液,残留的培养液用滤纸吸干。残留物用200+100μL稀洗涤液(来自试剂盒中的洗涤液用蒸馏水稀释20倍)洗,静置30秒后弃去。该洗涤操作重复5次,拍干。往残留物中先加50μL剂盒中的显色剂A,再加50μL试剂盒中的显色剂B,轻轻震荡混匀,37℃避光显色15min。然后每孔加50μL试剂盒中的终止液,终止显色反应(蓝色转黄色)。15min之后在450nm波长下测量各孔的吸光度(OD值),通过糖蛋白IIb/IIIa标准曲线求出各孔中的糖蛋白IIb/IIIa含量。结果表明6a-c可明显抑制糖蛋白IIb/IIIa表达(表3)。
表3 6a-c对糖蛋白IIb/IIIa表达量 的影响
a)n=4;b)与生理盐水比p<0.05.
实验例4 6a-c抑制P-选择素表达的评价
1.绘制P-选择素标准曲线
按P-选择素ELISA试剂盒(美国CUSABIO CO)的说明书,采用逐步稀释法在96孔酶标包被板制备P-选择素标准溶液,每孔溶液量为50μL,P-选择素的终浓度为600ng/mL,300ng/mL,150ng/mL,75ng/mL,37.5ng/mL,18.75ng/mL和9.37ng/mL。在酶标仪上测定OD值。每个浓度重复2次,求平均值。绘制P-选择素标准曲线。
2.制备血小板样品
健康SD雄性大鼠(体重180-220g)乌拉坦麻醉后经颈动脉取血。血液用3.8%柠檬酸钠水溶液抗凝,每4500μL全血加500μL柠檬酸钠水溶液。血液离心20分钟(2000-3000转/分),得到富血小板血浆。取600μL富血小板血浆与5400μL试剂盒中的稀释液混合,得血小板样品待测定用。
3.制备P-选择素测定样品
在PC管中将960μL血小板样品与20μL NS(空白对照)或20μL6a-c的NS溶液混合,37℃恒温培养箱内孵育5min。然后往里加入20μL AA的NS溶液(0.15g/L),再孵育3min。
4.测定P-选择素含量
往96孔酶标包被板的孔底加100μL空白对照或100μL P-选择素测定样品。用封板膜封板并置37℃恒温培养箱内孵育120min。揭掉封板膜,吸去培养液,残留的培养液用滤纸吸干。残留物用200+100μL稀洗涤液(来自试剂盒中的洗涤液用蒸馏水稀释20倍)洗,静置30秒后弃去。该洗涤操作重复5次,拍干。往空白对照孔加100μL NS,往P-选择素测定孔加100μL试剂盒中的生物素标记抗体。用封板膜封板并置37℃恒温培养箱内孵育60min。揭掉封板膜,吸去培养液,残留的培养液用滤纸吸干。残留物用200+100μL稀洗涤液(来自试剂盒中的洗涤液用蒸馏水稀释20倍)洗,静置30秒后弃去。该洗涤操作重复3次,拍干。往残留物中加100μL试剂盒中的辣根过氧化物酶标记亲和素,用封板膜封板并置37℃恒温培养箱内孵育60min。揭掉封板膜,吸去培养液,残留的培养液用滤纸吸干。残留物用200+100μL稀洗涤液(来自试剂盒中的洗涤液用蒸馏水稀释20倍)洗,静置30秒后弃去。该洗涤操作重复5次,拍干。往残留物中加90μL试剂盒中的底物液,轻轻震荡混匀,37℃避光显色20min。然后每孔加50μL试剂盒中的终止液,终止显色反应(蓝色转黄色)。15min之后在450nm波长下测量各孔的吸光度(OD值),通过P-选择素标准曲线求出各孔中的P-选择素含量。结果表明6a-c可明显抑制P-选择素表达(表4)。
a)n=4;b)与生理盐水比p<0.01。
Claims (6)
2.制备权利要求1的通式I代表的三种拟肽的方法,该方法由以下步骤构成:
1)在甲醛存在下L-Phe在浓盐酸中合成为(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸;
2)在NaOH水溶液中用(Boc)O2将(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸转化为(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸;
3)在无水THF中,在二环己基碳二亚胺(DCC)和N-羟基苯并三唑(HOBt)存在下将(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸与Pro-OBzl缩合为N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-OBzl;
4)在2N NaOH水溶液中将N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-OBzl皂化为N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro;
5)采用液相方法从C端向N端逐步接肽制备HCl·Ala-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-OBzl;
6)在无水THF中,在DCC和HOBt存在下N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro与HCl·Ala-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-OBzl缩合为N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-OBzl;
7)在2N NaOH水溶液中将N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-OBzl皂化为N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg(NO2)-Gly-Asp;
8)在无水THF中,在DCC和HOBt存在下N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg(NO2)-Gly-Asp与Ser(Bzl)-OBzl或Val-OBzl或Phe-OBzl缩合为N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg(NO2)-Gly-Asp[Ser(Bzl)-OBzl]-Ser(Bzl)-OBzl或N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg(NO2)-Gly-Asp(Val-OBzl)-Val-OBzl]-(Val-OBzl)-Val-OBzl或N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg(NO2)-Gly-Asp(Phe-OBzl)-Phe-OBzl;
9)在三氟乙酸溶液中用三氟甲磺酸脱去N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg(NO2)-Gly-Asp[Ser(Bzl)-OBzl]-Ser(Bzl)-OBzl或N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg(NO2)-Gly-Asp(Val-OBzl)-Val-OBzl或N-[(3S)-N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg(NO2)-Gly-Asp(Phe-OBzl)-Phe-OBzl的保护基生成N-[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg-Gly-Asp(Ser)-Ser或N-[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg-Gly-Asp(Val)-Val或N-[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg-Gly-Asp(Phe)-Phe。
3.权利要求1的通式I代表的3种拟肽对糖蛋白IIb/IIIa和P-选择素表达的抑制作用。
4.权利要求1的通式I代表的3种拟肽的抗血小板聚集作用。
5.权利要求1的通式I代表的3种拟肽的抗血栓作用。
6.权利要求1的3种抗血栓拟肽在制备抗血栓药物中的应用。
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105218629A (zh) * | 2014-06-10 | 2016-01-06 | 首都医科大学 | 异喹啉-3-甲酰-RC-OBzl,其制备,纳米结构,活性和应用 |
CN109810174A (zh) * | 2017-11-21 | 2019-05-28 | 首都医科大学 | 异喹啉-3-甲酰-TARGD(aa)aa, 其制备, 抗静脉血栓活性和应用 |
CN109810172A (zh) * | 2017-11-21 | 2019-05-28 | 首都医科大学 | 异喹啉-3-甲酰-PARGD(aa)aa, 其制备, 抗静脉血栓活性和应用 |
CN109810170A (zh) * | 2017-11-21 | 2019-05-28 | 首都医科大学 | 二氢异喹啉-3-甲酰-PARGD(aa)aa, 其制备, 抗静脉血栓活性和应用 |
CN110105428A (zh) * | 2015-06-23 | 2019-08-09 | 首都医科大学 | Leu-Arg-Ala-Pro-Leu-Tyr-Val七肽,其合成,活性和应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101190942A (zh) * | 2006-11-30 | 2008-06-04 | 首都医科大学 | 具有溶血栓活性的化合物、其制备方法和应用 |
CN101190895A (zh) * | 2006-11-30 | 2008-06-04 | 首都医科大学 | N-[(3s)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸、其制备方法及应用 |
CN101318994A (zh) * | 2007-06-04 | 2008-12-10 | 北京大学 | 取代-四氢异喹啉-3-羧酸化合物、其制备方法及应用 |
CN101899084A (zh) * | 2009-05-26 | 2010-12-01 | 首都医科大学 | (3s)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸三肽缀合物及其制备方法和应用 |
-
2012
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101190942A (zh) * | 2006-11-30 | 2008-06-04 | 首都医科大学 | 具有溶血栓活性的化合物、其制备方法和应用 |
CN101190895A (zh) * | 2006-11-30 | 2008-06-04 | 首都医科大学 | N-[(3s)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸、其制备方法及应用 |
CN101318994A (zh) * | 2007-06-04 | 2008-12-10 | 北京大学 | 取代-四氢异喹啉-3-羧酸化合物、其制备方法及应用 |
CN101899084A (zh) * | 2009-05-26 | 2010-12-01 | 首都医科大学 | (3s)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸三肽缀合物及其制备方法和应用 |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105218629A (zh) * | 2014-06-10 | 2016-01-06 | 首都医科大学 | 异喹啉-3-甲酰-RC-OBzl,其制备,纳米结构,活性和应用 |
CN110105428A (zh) * | 2015-06-23 | 2019-08-09 | 首都医科大学 | Leu-Arg-Ala-Pro-Leu-Tyr-Val七肽,其合成,活性和应用 |
CN110105428B (zh) * | 2015-06-23 | 2022-08-05 | 首都医科大学 | Leu-Arg-Ala-Pro-Leu-Tyr-Val七肽,其合成,活性和应用 |
CN109810174A (zh) * | 2017-11-21 | 2019-05-28 | 首都医科大学 | 异喹啉-3-甲酰-TARGD(aa)aa, 其制备, 抗静脉血栓活性和应用 |
CN109810172A (zh) * | 2017-11-21 | 2019-05-28 | 首都医科大学 | 异喹啉-3-甲酰-PARGD(aa)aa, 其制备, 抗静脉血栓活性和应用 |
CN109810170A (zh) * | 2017-11-21 | 2019-05-28 | 首都医科大学 | 二氢异喹啉-3-甲酰-PARGD(aa)aa, 其制备, 抗静脉血栓活性和应用 |
CN109810172B (zh) * | 2017-11-21 | 2021-01-01 | 首都医科大学 | 异喹啉-3-甲酰-PARGD(aa)aa,其制备,抗静脉血栓活性和应用 |
CN109810174B (zh) * | 2017-11-21 | 2021-01-01 | 首都医科大学 | 异喹啉-3-甲酰-TARGD(aa)aa,其制备,抗静脉血栓活性和应用 |
CN109810170B (zh) * | 2017-11-21 | 2021-03-30 | 首都医科大学 | 二氢异喹啉-3-甲酰-PARGD(aa)aa,其制备,抗静脉血栓活性和应用 |
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