CN102241675A - (1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸衍生物及其制备和应用 - Google Patents
(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸衍生物及其制备和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明通过将5-甲酰水杨酸甲酯与L-色氨酸苄酯反应，然后将所得化合物进行氨基酸的修饰，得到一系列(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸衍生物及其中间体，并且对这些衍生物进行了抗血小板聚集活性和抗血栓活性的研究。本发明方法简单，所用原料易得、安全、价廉，所得产物具有抗血小板聚集活性和抗血栓活性，有利于抗血小板药物的发展，因而本发明公开了(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸作为抗血栓剂的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗血小板药物，特别涉及(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸衍生物及其制备和应用，属于生物医药领域。
背景技术
血栓性疾病是严重危害人类健康的重大疾病之一。血栓形成一般认为与多种因素引起的血小板聚集、黏附及释放有关。因此，抗血小板药一直是人们研究的热点。
S-咔啉羧酸是从小根蒜或薤中分离得到的一种生物碱，具有安全、便宜等优点，而且具有明确的抗血小板聚集活性，咔啉羧酸的体外实验证明其抗血小板聚集活性是阿司匹林的6倍。实验室以前的研究成果表明，将内源性的氨基酸引入咔啉羧酸的3位羧基，能明显改善其水溶性，提高生物利用度，增强抗血小板聚集活性。发明人在研究中认识到，3-位氨基酸修饰的咔啉羧酸的抗栓活性与它们的构象伸展程度(Jiawang Liu，Xueyun Jiang，Ming Zhao，Xiaoyi Zhang，Meiqing Zheng，Li Peng and Shiqi Peng，A class of 3S-2-aminoacyltetrahydro-β-carboline-3-carboxylic acids：Their facile synthesis，inhibition for plateletactivation and high in vivo anti-thrombotic potency.J.Med.Chem.2010，53，3106-3116)。发明人计算了一批1-位不同取代基取代的3-位氨基酸修饰的咔啉羧酸，发现1-位水杨酸甲脂取代的3-位氨基酸修饰的咔啉羧酸的构象伸展程度最高。基于这些理由，本发明以1-位水杨酸甲脂取代的咔啉羧酸为母核，将内源性氨基酸对咔啉羧酸母核的3-位羧基进行修饰，得到新型的咔啉羧酸衍生物并对其进行体内外抗血栓评价，期望可以改善药物的转运与代谢过程，提高生物利用度，获得更好的抗血栓活性。
发明内容
为了解决现有技术存在的缺陷，本发明提供了一种通式(I)的衍生物，并对这些衍生物进行了抗血小板凝集活性和抗血栓活性的研究，得到了一类新型具有抗血小板凝集作用和抗血栓作用的药物。
本发明是通过以下技术方案来解决这些缺陷的：
一种以下结构的化合物
一种以下结构的化合物
一种以下通式的化合物
其中，4a中AA为甘氨酰基；4b中AA为L-丙氨酰基；4c中AA为L-缬氨酰基；4d中AA为L-异亮氨酰基；4e中AA为L-亮氨酰基；4f中AA为L-苯丙氨酰基；4g中AA为L-色氨酰基；4h中AA为L-酪氨酰基；4i中AA为L-丝氨酰基；4j中AA为L-天冬酰胺酰基；4k中AA为L-谷氨酰胺酰基；41中AA为L-苏氨酰基；4m中AA为L-天冬氨酰基；4n中AA为L-谷氨酰基；4o中AA为L-赖氨酰基；4p中AA为L-精氨酰基。
一种以下通式的化合物
其中，5a中AA为甘氨酰基；5b中AA为L-丙氨酰基；5c中AA为L-缬氨酰基；5d中AA为L-异亮氨酰基；5e中AA为L-亮氨酰基；5f中AA为L-苯丙氨酰基；5g中AA为L-色氨酰基；5h中AA为L-酪氨酰基；5i中AA为L-丝氨酰基；5j中AA为L-天冬酰胺酰基；5k中AA为L-谷氨酰胺酰基；51中AA为L-苏氨酰基；5m中AA为L-天冬氨酰基；5n中AA为L-谷氨酰基；5o中AA为L-赖氨酰基；5p中AA为L-精氨酰基。
本发明还提供了制备(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(2)的方法，包括如下步骤：在二氯甲烷和三氟醋酸存在下，5-甲酰水杨酸甲酯与L-色氨酸苄酯在室温下反应。
本发明还提供了制备(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(3)的方法，具体包括如下步骤：
将L-色氨酸、苯甲醇和多聚磷酸在75℃油浴中反应制备得到L-色氨酸苄酯(1)；将5-甲酰水杨酸、甲醇、浓H2SO4在微波反应仪90℃下反应制备得到5-甲酰水杨酸甲酯；在三氟醋酸及二氯甲烷存在下，将L-色氨酸苄酯及5-甲酰水杨酸甲酯进行Pictet-Spengler缩合制备(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(2)；用四氢呋喃(THF)和甲醇的混合液溶解(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(2)，加入20％钯/碳，与氢气反应得到结构为(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸的母核(3)。
本发明还提供了制备(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯(4a-p)的方法，即在(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(3)的羧基端引入氨基酸苄酯制备(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯(4a-p)，具体包括如下步骤：
将(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(3)溶于四氢呋喃，在冰浴条件下依次加入1-羟基苯并三唑和二环己基碳二亚胺进行活化；将AA-OBzl溶于四氢呋喃，用NMM调节pH至中性后，滴加到上述反应液中，再周NMM调节pH至7.5-9.0，然后室温下进行反应。
4a中AA为甘氨酰基；4b中AA为L-丙氨酰基；4c中AA为L-缬氨酰基；4d中AA为L-异亮氨酰基；4e中AA为L-亮氨酰基；4f中AA为L-苯丙氨酰基；4g中AA为L-色氨酰基；4h中AA为L-酪氨酰基；4i中AA为L-丝氨酰基；4j中AA为L-天冬酰胺酰基；4k中AA为L-谷氨酰胺酰基；41中AA为L-苏氨酰基；4m中AA为L-天冬氨酰基；4n中AA为L-谷氨酰基；4o中AA为L-赖氨酰基；4p中AA为L-精氨酰基。
本发明还提供了制备(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸(5a-p)的方法，即从(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯(4a-p)制备(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸(5a-p)，具体包括如下步骤：
将4a-p溶于甲醇，在钯/碳和甲酸存在下，与氢气反应，得到5a-p。
5a中AA为甘氨酰基；5b中AA为L-丙氨酰基；5c中AA为L-缬氨酰基；5d中AA为L-异亮氨酰基；5e中AA为L-亮氨酰基；5f中AA为L-苯丙氨酰基；5g中AA为L-色氨酰基；5h中AA为L-酪氨酰基；5i中AA为L-丝氨酰基；5j中AA为L-天冬酰胺酰基；5k中AA为L-谷氨酰胺酰基；51中AA为L-苏氨酰基；5m中AA为L-天冬氨酰基；5n中AA为L-谷氨酰基；5o中AA为L-赖氨酰基；5p中AA为L-精氨酰基。
本发明还提供了(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(3)作为制备治疗血栓性疾病药物的应用。
本发明还提供了(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸(5a-p)作为制备治疗血栓性疾病药物的应用。
本发明方法的合成路线为：
其中，i-v是每个步骤的反应条件。i)多聚磷酸、苯甲醇(75℃)；ii)二氯甲烷和三氟醋酸(室温)；iii)Pd/C、H2、THF/甲醇；iv)HOBt、DCC和氨基酸苄酯(冰浴)；v)Pd/C、H2、甲醇。
5a中AA为甘氨酰基；5b中AA为L-丙氨酰基；5c中AA为L-缬氨酰基；5d中AA为L-异亮氨酰基；5e中AA为L-亮氨酰基；5f中AA为L-苯丙氨酰基；5g中AA为L-色氨酰基；5h中AA为L-酪氨酰基；5i中AA为L-丝氨酰基；5j中AA为L-天冬酰胺酰基；5k中AA为L-谷氨酰胺酰基；51中AA为L-苏氨酰基；5m中AA为L-天冬氨酰基；5n中AA为L-谷氨酰基；5o中AA为L-赖氨酰基；5p中AA为L-精氨酰基。
本发明通过将5-甲酰水杨酸甲酯与L-色氨酸苄酯反应，并将所得中间体进行氨基酸修饰，得到了一系列(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸衍生物，通过对这些衍生物的抗血小板凝血活性和抗血栓活性的研究，证实了这些衍生物在抗血小板凝集作用和抗血栓作用中的应用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，决不限制本发明的保护范围。
实施例1制备5-甲酰水杨酸甲酯
称1.660g 5-甲酰水杨酸于微波反应罐中，加入25ml甲醇及1滴管浓H28O4，于微波反应器中90℃反应2h，利用TLC监测至原料斑点消失，停止反应降至室温后，将反应液转移至100ml茄形瓶中，用浓氨水调PH值至7-8，将反应液减压浓缩至干后，加大量乙酸乙酯溶解，乙酸乙酯层依次用饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液各洗三遍，然后用无水Na2SO4干燥2h，过滤、减压浓缩至干，于室温放置过夜即有晶体析出，得1.635g目标化合物，为淡黄色针状晶体，产率90.8％。ESI/MS(m/e)：181[M+H]+。
实施例2制备L-色氨酸苄酯(1)
称取15.0g多聚磷酸于500ml茄形瓶中，加入80ml苯甲醇，使其在油浴50℃中溶解，待溶液温度上升至75℃后，称取10gL-色氨酸加入其中，75℃下反应48h，利用TLC监测至原料斑点消失，停止反应降温后，在冰浴搅拌下往反应瓶中倒入400ml无水乙醚，此时有白色固体析出，搅拌过夜后将之过滤，白色固体用200ml乙酸乙酯和10ml水悬浮，用三乙胺调溶液PH值至8左右，溶液变为澄清状，静置分液，分离的酯层依次用饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液各洗三遍，乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥2h，过滤、减压浓缩至干，得12.85g目标化合物，为类白色固体，产率89.2％。ESI/MS(m/e)：295[M+H]+.
实施例3制备(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(2)
往250ml茄形瓶中加入100ml CH2Cl2及10ml TFA，搅拌均匀后称取11.76g(40mmol)L-色氨酸苄酯(1)和7.92g(44mmol)5-甲酰水杨酸甲酯加入其中，数分钟后反应液变为微红色，2天后反应液变为黑色，利用TLC监测至原料斑点消失，在冰浴搅拌下缓慢滴加浓氨水将反应液调pH值至8左右，将反应液静置分液，将分离的CH2Cl2层依次用饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液各洗三遍，CH2Cl2层用无水Na2SO4干燥2h，过滤、减压浓缩至干，得黄色泡状物先经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，再经乙酸乙酯重结晶得6.34g目标化合物，为无色固体，产率34.8％，通过二维谱确定为1R，3S构型。Mp：81-82℃；[α]D 25＝-27.2(c＝0.65，CH3OH)；IR(KBr)：3348，3285，2957，2897，1730，1672，1489，1446，1381，1306，1213，1103，1012，842，799，750，702cm-1；ESI/MS(m/e)：457[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.560(s，1H)，10.501(s，1H)，7.705-6.960(m，12H)，5.325(s，1H)，5.134(s，2H)，3.923(t，J＝5.1Hz，1H)，3.853(s，3H)，3.127(dd，J＝15.3Hz，J＝5.4Hz，1H)，3.031(dd，J＝9.6Hz，J＝3.0Hz，1H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝173.82，169.68，159.80，136.63，136.51，136.36，134.72，129.92，128.81，128.32，127.93，127.01，121.37，118.90，118.18，117.71，112.88，111.51，106.82，65.97，53.57，52.91，52.87，24.99.
实施例4制备(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(3)
将2.0g(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(2)溶于30ml甲醇中，加入400mg Pd/C，反应液先用真空水泵抽走空气，然后通入氢气，如此反复3次，室温下反应过夜，利用TLC监测至原料斑点消失，常压过滤反应液，将反应液减压浓缩至干得1.486g目标化合物，为类黄色固体，产率92.6％。Mp：100-102℃；[α]D 25＝-3.45(c＝0.55，CH3OH)；IR(KBr)：3391，3186，3061，2953，2851，1680，1593，1493，1443，1379，1304，1215，1090，839，797，743cm-1；ESI-MS(m/e)：365[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.717(s，1H)，7.723(s，1H)，7.452(dd，J＝17.4Hz，J＝8.1Hz，2H)，7.258(d，J＝7.8Hz，1H)，7.067(t，J＝7.8Hz，1H)，6.996(d，J＝8.7Hz，2H)，5.529(s，1H)，3.845(s，3H)，3.673(t，J＝6.3Hz，1H)，3.110(dd，J＝15.3Hz，J＝6.9Hz，1H)，2.977(dd，J＝15.3Hz，J＝7.2Hz，1H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝173.25，169.41，160.11，136.79，136.71，136.64，130.82，126.76，121.69，119.04，118.38，117.81，113.27，111.63，107.75，107.72，53.69，52.67，48.98，24.24.
实施例5制备(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯(4a-p)的通法
称取1.098g(3mmol)(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(3)于100ml茄形瓶中，用少量无水四氢呋喃(THF)将之溶解后，在冰浴搅拌下依次加入486mg(3.6mmol)1-羟基苯并三唑(HOBt)及768mg(3.6mmol)二环己基碳二亚胺(DCC)，活化30min后，称取AA-OBzl(3.6mmol)于25ml小三角瓶中，用无水四氢呋喃(THF)悬浮后，用N-甲基吗啉(NMM)调PH至中性，然后将悬浮液滴加至反应液中，最后用NMM调反应液PH值至8左右，室温下反应过夜，利用TLC监测至原料斑点消失后，过滤除去二环己基脲(DCU)，将滤液减压浓缩至干后用乙酸乙酯溶解，然后再次过滤除去DCU，滤液层依次用饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液各洗三遍，乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥，过滤、减压浓缩至干，得到的黄色泡状物经硅胶柱层析纯化(氯仿/甲醇＝250/1-100/1)，得到4a-p，为类白色固体。
(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰甘氨酸苄酯(4a)
产量：583mg(37.9％)。Mp：85-86℃；[α]D 25＝-25.3(c＝0.85，CH3OH)；IR(KBr)：3316，2930，2851，1744，1672，1514，1441，1310，1090，841，797，745，696cm-1；ESI/MS(m/e)：514[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.694(s，1H)，8.372(s，1H)，7.642-6.972(m，12H)，5.246(s，1H)，5.130(s，2H)，3.940(s，2H)，3.838(s，3H)，3.548(m，1H)，2.977(dd，J＝15.3Hz，J＝4.8Hz，1H)，2.817(dd，J＝15.3Hz，J＝8.4Hz，1H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝173.66，170.26，169.71，159.71，136.58，136.43，136.34，134.64，134.49，134.45，129.84，127.16，121.40，118.85，118.15，117.70，112.79，111.51，108.32，66.32，53.38，52.89，52.26，33.78；24.97.
(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-丙氨酸苄酯(4b)
产量：650mg(41.1％)。Mp：79-80℃；[α]D 25＝-32.4(c＝0.45，CH3OH)；IR(KBr)：3374，2953，2897，1740，1676，1517，1452，1306，1211，1090，844，797，741，696cm-1；ESI/MS(m/e)：528[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.745(s，1H)，8.315(d，J＝6.9Hz，1H)，7.614-6.972(m，12H)，5.219(s，1H)，5.131(dd.，J＝15.3Hz，J＝12.6Hz，2H)，4.363(d，J＝7.2Hz，1H)，3.831(s，3H)，3.510(dd，J＝8.7Hz，J＝4.5Hz，1H)，2.937(dd，J＝15.3Hz，J＝4.5Hz，1H)，2.716(dd，J＝15.3Hz，J＝9.3Hz，1H)，1.333(d，J＝7.2Hz，3H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝176.39，173.29，173.21，172.84，136.72，136.55，134.66，134.58，134.43，128.44，127.16，127.12，126.88，121.41，118.88，118.08，111.58，111.53，108.28，65.96，53.28，51.76，49.93，48.08，47.98，25.47，20.85，17.34.
(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-缬氨酸苄酯(4c)
产量：352mg(21.1％)。Mp：78-80℃；[α]D 25＝-68.4(c＝0.55，CH3OH)；IR(KBr)：3367，3287，2961，2932，1738，1676，1516，1447，1307，1211，1090，839，795，744，698cm-1；ESI/MS(m/e)：556[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.739(s，1H)，10.530(s，1H)，8.095(d，J＝8.1Hz，1H)，7.626-6.965(m，12H)，5.194(s，1H)，5.138(dd.，J＝20.4Hz，J＝12.6Hz，2H)，4.225(d，J＝5.7Hz，1H)，3.824(s，3H)，3.569(dd，J＝8.1Hz，J＝5.1Hz，1H)，2.940(dd，J＝15.3Hz，J＝4.5Hz，1H)，2.711(dd，J＝15.3Hz，J＝8.7Hz，1H)，2.149-2.060(m，1H)，0.883(d，J＝6.3Hz，6H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝173.16，171.70，169.68，159.62，136.38，136.32，134.69，134.54，134.48，129.67，128.59，127.12，121.39，118.85，118.09，117.68，112.81，111.51，108.25，72.70，60.63，57.73，53.29，51.98，30.35，25.79，25.28，24.91.
(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-异亮氨酸苄酯(4d)
产量：352mg(22.6％)。Mp：77-79℃；[α]D 25＝-36.2(c＝0.6，CH3OH)；IR(KBr)：3385，3291，2965，2878，1736，1676，1508，1441，1301，1209，1090，843，797，743，696cm-1；ESI/MS(m/e)：570[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.736(s，1H)，10.517(s，1H)，8.111(d，J＝6.6Hz，1H)，7.629-6.972(m，12H)，5.195(s，1H)，5.140(dd.，J＝21.3Hz，J＝12.0Hz，2H)，4.298(s，1H)，3.829(s，3H)，3.571(s，1H)，2.945(d，J＝12.3Hz，1H)，2.752-2.677(m，1H)，1.838(s，1H)，1.393(s，1H)，1.145(dd，J＝34.8Hz，J＝7.2Hz，1H)，0.841(s，6H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝173.53，171.69，169.68，159.66，136.39，136.31，134.52，134.49，129.71，128.59，128.53，127.12，121.39，118.86，118.10，117.70，112.80，111.52，108.27，66.40，56.79，56.70，53.32，52.88，51.97，36.81，25.31，15.93，11.61.
(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-亮氨酸苄酯(4e)
产量：405mg(23.7％)。Mp：74-75℃；[α]D 25＝-61.1(c＝0.6，CH3OH)；IR(KBr)：3377，3277，2957，2872，1740，1676，1616，1510，1456，1213，1090，847，797，743，696cm-1；ESI/MS(m/e)：570[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.707(s，1H)，10.568(s，1H)，8.245(d，J＝6.9Hz，1H)，7.623-6.997(m，12H)，5.191(s，1H)，5.124(s，1H)，4.351(s，1H)，3.834(s，3H)，3.549(s，1H)，2.937(d，J＝11.7Hz，1H)，2.756(d，J＝9.3Hz，1H)，1.632-1.600(m，3H)，0.869(d，J＝9.6Hz，6H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝173.50，172.72，169.68，159.67，136.40，134.56，134.48，129.75，128.89，128.53，128.31，127.12，121.37，118.85，118.08，117.71，112.79，111.52，108.15，66.41，53.30，52.88，52.06，50.76，39.12，25.27，24.75，23.17，21.81.
(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-苯丙氨酸苄酯(4f)
产量：450mg(24.9％)。Mp：79-80℃；[α]D 25＝-25.5(c＝0.65，CH3OH)；IR(KBr)：3366，2953，2893，1740，1672，1492，1440，1301，1213，1090，843，797，741，700cm-1；ESI/MS(m/e)：604[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.640(s，1H)，8.300(d，J＝7.5Hz，1H)，7.592-6.957(m，17H)，5.100(s，1H)，5.061(s，2H)，4.558(t，J＝6.6Hz，1H)，3.847(s，3H)，3.517(t，J＝6.3Hz，1H)，3.132-2.983(m，2H)，2.897(dd，J＝15.0Hz，J＝4.8Hz，1H)，2.764(dd，J＝15.3Hz，J＝7.8Hz，1H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝173.27，171.72，169.70，159.71，137.42，136.40，136.32，136.20，134.42，134.39，129.77，129.61，128.84，128.76，128.51，128.35，127.09，121.37，118.84，118.09，117.69，112.77，111.52，108.10，66.52，53.90，53.23，52.88，52.35，36.90，24.70.
(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-色氨酸苄酯(4g)
产量：785mg(40.8％)。Mp：96-97℃；[α]D 25＝-17.9(c＝0.7，CH3OH)；IR(KBr)：3397，3292，2953，2849，1736，1672，1618，1510，1456，1301，1213，1090，845，797，743，696cm-1；ESI/MS(m/e)：643[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.907(s，1H)，10.701(s，1H)，10.516(s，1H)，8.252(d，J＝6.9Hz，1H)，7.551-7.001(m，17H)，5.124(s，1H)，5.045(s，2H)，4.611(t，J＝6.6Hz，1H)，3.814(s，3H)，3.571(s，1H)，3.206(s，2H)，2.936(d，J＝11.7Hz，1H)，2.737(d，J＝8.7Hz，1H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝174.51，171.65，169.42，159.06，136.64，136.45，135.67，135.15，134.82，133.09，128.90，128.64，128.44，128.24，127.36，121.91，121.76，119.26，119.10，118.71，118.15，118.05，113.45，111.41，111.30，109.82.
(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-酪氨酸苄酯(4h)
产量：650mg(35.0％)。Mp：88-89℃；[α]D 25＝-34.4(c＝0.4，CH3OH∶THF＝1∶2)；IR(KBr)：3335，2955，2885，1744，1672，1597，1514，1441，1304，1213，1092，833，797，743，700cm-1；ESI/MS(m/e)：620[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.681(s，1H)，8.215(d，J＝7.2Hz，1H)，7.600-6.630(m，16H)，5.115(s，1H)，5.082(s，2H)，4.464(t，J＝6.3Hz，1H)，3.836(s，3H)，3.500(t，J＝6.3Hz，1H)，2.939(s，2H)，2.879(d，J＝5.1Hz，1H)，2.737(dd，J＝15.3Hz，J＝8.1Hz，1H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝173.31，171.82，169.71，159.77，156.54，136.55，136.40，136.35，136.22，135.67，134.60，134.45，134.32，130.57，128.83，128.50，128.35，127.29，127.16，127.12，121.40，118.86，118.10，117.73，115.58，112.79，111.53，108.24，，108.21，66.44，54.32，53.31，52.88，52.28，36.27，24.78.
(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-丝氨酸苄酯(4i)
产量：450mg(27.6％)。Mp：85-86℃；[α]D 25＝-14.3(c＝0.95，CH3OH)；IR(KBr)：3379，3277，2953，2851，1740，1672，1514，1441，1306，1213，1090，845，797，743，696cm-1；ESI/MS(m/e)：544[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.729(s，1H)，10.517(s，1H)，8.236(d，J＝7.8Hz，1H)，7.628-6.973(m，12H)，5.234(s，1H)，5.148(s，2H)，4.443(s，1H)，3.832(s，3H)，3.717(dd，J＝20.7Hz，J＝4.5Hz，1H)，3.566(dd，J＝8.1Hz，J＝4.8Hz，1H)，2.983(dd，J＝15.6Hz，J＝4.5Hz，1H)，2.751(dd，J＝15.3Hz，J＝9.3Hz，1H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝173.37，170.82，169.71，159.67，136.58，136.45，136.40，134.59，134.44，134.37，129.78，128.44，127.18，127.14，121.44，118.88，118.14，117.70，112.79，111.58，108.48，66.45，61.53，55.03，53.42，52.89，51.95，25.07.
(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-天冬酰氨苄酯(4j)
产量：685mg(40.1％)。Mp：84-85℃；[α]D 25＝-75.5(c＝0.65，CH3OH)；IR(KBr)：3370，2953，2849，1740，1674，1510，1441，1310，1209，1090，845，797，746，696cm-1；ESI/MS(m/e)：571[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.694(s，1H)，10.534(s，1H)，8.414(d，J＝7.8Hz，1H)，7.616-6.969(m，14H)，5.192(s，1H)，5.110(s，2H)，4.690(s，1H)，3.829(s，3H)，3.543(s，1H)，2.950(dd，J＝15.0Hz，J＝4.5Hz，1H)，2.791(dd，J＝15.0Hz，J＝8.4Hz，1H)，2.637(d，J＝4.8Hz，1H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝173.08，173.01，171.64，169.73，159.69，136.55，136.43，134.62，134.47，134.34，129.72，128.82，128.38，128.05，127.20，127.16，121.41，118.86，118.12，117.71，112.78，111.54，108.33，66.46，55.48，52.89，52.20，49.06，36.90，24.78.
(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-谷氨酰氨苄酯(4k)
产量：300mg(17.1％)。Mp：111-112℃；[α]D 25＝-33.6(c＝1.15，CH3OH)；IR(KBr)：3277，3196，2953，2927，1736，1676，1616，1492，1440，1308，1209，1090，843，795，743，698cm-1；ESI/MS(m/e)：585[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.723(s，1H)，10.501(s，1H)，8.288(d，J＝7.2Hz，1H)，7.612-6.798(m，14H)，5.218(s，1H)，5.124(s，2H)，4.305(dd，J＝8.7Hz，J＝4.8Hz，1H)，3.828(s，3H)，3.537-3.494(m，1H)，2.947(dd，J＝15.3Hz，J＝4.5Hz，1H)，2.711(dd，J＝15.3Hz，J＝9.0Hz，1H)，2.158(t，J＝7.2Hz，2H)，2.067-1.956(m，1H)，1.920-1.869(m，1H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝173.81，173.52，172.12，169.69，159.69，136.38，134.55，134.44，129.72，128.88，128.51，128.29，127.10，121.42，118.88，118.09，117.67，112.76，111.53，108.25，66.44，53.29，52.89，52.15，51.87，31.58，26.86，25.39.
(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-苏氨酸苄酯(41)
产量：645mg(38.6％)。Mp：85-86℃；[α]D 25＝-22.7(c＝1.05，CH3OH)；IR(KBr)：3397，3302，2947，2850，1741，1676，1492，1447，1308，1211，1090，841，797，745，696cm-1；ESI/MS(m/e)：558[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.720(s，1H)，8.039(d，J＝8.7Hz，1H)，7.652-6.974(m，12H)，5.235(s，1H)，5.141(s，2H)，4.349(d，J＝3.0Hz，1H)，4.210(t，J＝3.0Hz，1H)，3.833(s，3H)，3.606(t，J＝6.3Hz，1H)，3.013(dd，J＝15.3Hz，J＝4.8Hz，1H)，2.804(dd，J＝15.3Hz，J＝8.4Hz，1H)，1.107(d，J＝6.3Hz，3H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝173.56，170.95，169.70，159.73，136.59，136.44，136.40，134.70，134.55，134.23，129.74，128.84，128.43，128.13，127.21，127.17，121.44，118.87，118.18，117.76，112.84，111.52，108.50，66.43，58.13，55.35，53.52，52.89，52.32，24.81，20.80.
(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-天冬氨酸双苄酯(4m)
产量：350mg(17.7％)。Mp：75-76℃；[α]D 25＝-16.6(c＝0.9，CH3OH)；IR(KBr)：3377，2953，2926，1736，1676，1618，1496，1440，1213，1090，843，797，743，696cm-1；ESI/MS(m/e)：662[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.684(s，1H)，10.512(s，1H)，8.479(d，J＝7.8Hz，1H)，7.625-6.987(m，17H)，5.198(s，1H)，5.099(s，2H)，5.075(s，2H)，4.795(t，J＝5.7Hz，1H)，3.818(s，3H)，3.536(t，J＝6.3Hz，1H)，3.000-2.833(m，3H)，2.771(dd，J＝15.3Hz，J＝7.8Hz，1H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝173.19，170.92，170.49，169.69，159.72，136.58，136.42，136.24，136.16，134.58，134.41，129.80，128.84，128.49，128.37，128.22，127.12，121.40，118.86，118.10，117.72，112.81，111.53，108.20，66.81，66.38，52.31，52.87，52.16，48.97，36.15，24.99.
(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-谷氨酸双苄酯(4n)
产量：450mg(22.2％)。Mp：101-102℃；[α]D 25＝-21.1(c＝0.8，CH3OH)；IR(KBr)：3370，2953，2926，2849，1736，1676，1618，1492，1449，1211，1090，847，797，743，696cm-1；ESI/MS(m/e)：676[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.710(s，1H)，10.492(s，1H)，8.283(d，J＝7.8Hz，1H)，7.625-6.947(m，17H)，5.207(s，1H)，5.122(s，2H)，5.074(s，2H)，4.383(s，1H)，3.813(s，3H)，3.521(s，1H)，2.944(d，J＝12.6Hz，1H)，2.719(dd，J＝15.3Hz，J＝8.7Hz，1H)，2.463(s，2H)，2.088(d，J＝6.9Hz，1H)，1.968(d，J＝6.9Hz，1H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝173.58，172.50，171.86，169.69，159.61，136.56，136.33，134.63，134.48，129.70，128.87，128.53，128.46，128.37，128.32，127.14，121.40，118.87，118.08，117.64，112.75，111.53，108.18，66.55，66.01，53.30，52.86，51.96，51.61，30.31，26.37，25.33.
(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-N-苄氧羰基-L-赖氨酸苄酯(4o)
产量：450mg(39.5％)。Mp：84-85℃；[α]D 25＝-45.9(c＝0.55，CH3OH)；IR(KBr)：3300，2951，2864，1701，1676，1514，1440，1213，1090，843，797，741，696cm-1；ESI/MS(m/e)：719[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.708(s，1H)，10.507(s，1H)，8.312(s，1H)，8.221(d，J＝7.2Hz，1H)，7.620-6.993(m，17H)，5.205(s，1H)，5.128(s，2H)，4.996(s，2H)，4.275(t，J＝6.9Hz，1H)，3.822(s，3H)，3.540(dd，J＝8.1Hz，J＝4.8Hz，1H)，2.978(s，2H)，2.728(dd，J＝13.5Hz，J＝8.1Hz，1H)，1.709(q，J＝7.5Hz，2H)，1.346(d，J＝24.6Hz，J＝6.9Hz，4H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝173.50，172.34，169.70，159.63，156.58，137.71，136.40，134.58，134.46，129.73，128.87，128.80，128.52，128.32，128.19，128.17，127.12，121.40，118.87，118.10，117.67，112.73，111.53，108.23，66.40，65.60，53.30，52.87，52.41，51.94，30.89，29.47，25.34，23.11.
(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-N-硝基-L-精氨酸苄酯(4p)
产量：675mg(34.2％)。Mp：117-118℃；[α]D 25＝-56.5(c＝0.45，CH3OH)；IR(KBr)：3275，3237，2953，2895，1740，1673，1518，1493，1441，1213，1090，845，797，743，696cm-1；ESI/MS(m/e)：658[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.715(s，1H)，10.501(s，1H)，8.308(s，1H)，8.278(d，J＝7.2Hz，1H)，7.606-6.968(m，12H)，5.210(s，1H)，5.128(s，2H)，4.330(s，1H)，3.828(s，3H)，3.540(t，J＝4.8Hz，1H)，3.155(s，2H)，2.946(dd，J＝15.0Hz，J＝3.9Hz，1H)，2.727(dd，J＝15.0Hz，J＝9.0Hz，1H)，1.820-1.634(m，2H)，1.540(s，2H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝173.62，173.55，172.17，169.69，159.61，136.55，136.40，136.33，134.58，134.44，129.71，128.88，128.54，128.32，127.10，121.42，118.88，118.09，117.68，112.79，111.54，108.21，79.62，66.51，53.32，52.89，52.24，52.14，51.96，28.42，25.39.
实施例6制备(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸(5a-p)的通法
称取200mg(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯(4a-p)于50ml茄形瓶中，用10ml甲醇溶解后，加入40mg Pd/C及5-6滴甲酸，先用真空水泵抽走反应瓶中的空气，然后通入氢气，如此反复三次，最后保持通氢气状态反应24h，利用TLC监测至原料斑点消失后，减压过滤，将滤液减压浓缩至干得5a-p，为黄色油状物。黄色油状物在甲醇/乙醚(1/10)中析晶，得到产物。
(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰甘氨酸(5a)
产量：85mg(51.5％)。Mp：96-97℃；[α]D 25＝-93.3(c＝0.45，CH3OH)；IR(KBr)：3375，3217，3063，2953，2859，1678，1593，1493，1443，1308，1215，1092，841，797，745cm-；ESI-MS(m/e)：422[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.724(s，1H)，8.178(s，1H)，7.639(s，1H)，7.458(s，2H)，7.264(s，1H)，7.008(s，3H)，5.277(s，1H)，4.056(s，1H)，3.840(s，3H)，3.790(s，2H)，3.007(d，J＝12.6Hz，1H)，2.828(d，J＝12.6Hz，1H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝173.08，171.65，169.64，159.75，136.52，136.43，134.14，133.94，130.02，127.08，121.46，118.89，118.20，117.73，112.87，111.53，108.33，65.39，53.43，52.90，52.10，24.86.
(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-丙氨酸(5b)
产量：86mg(51.9％)。Mp：120-122℃；[α]D 25＝-70.7(c＝0.45，CH3OH)；IR(KBr)：3379，3221，3059，2953，2882，1678，1595，1493，1449，1308，1217，1092，841，797，745cm-1；ESI-MS(m/e)：436[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.753(s，1H)，8.165(d，J＝7.2Hz，1H)，7.617(s，1H)，7.421(dd，J＝12.9Hz，J＝7.5Hz，2H)，7.277(d，J＝7.5Hz，1H)，7.064(t，J＝7.5Hz，1H)，6.986(d，J＝8.4Hz，2H)，5.258(s，1H)，4.213(d，J＝6.9Hz，1H)，3.834(s，3H)，3.540(dd，J＝8.4Hz，J＝4.5Hz，1H)，3.007(dd，J＝15.3Hz，J＝4.5Hz，1H)，2.758(dd，J＝15.0Hz，J＝9.0Hz，1H)，1.291(d，J＝6.9Hz，3H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝174.37，172.49，169.60，159.70，136.52，136.46，134.14，133.85，129.99，127.03，121.49，118.93，118.16，117.70，112.93，111.55，108.27，53.40，52.89，51.76，47.83，25.14，17.78.
(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-缬氨酸(5c)
产量：95mg(56.7％)。Mp：137-138℃；[α]D 25＝-50.9(c＝0.5，CH3OH)；IR(KBr)：3377，3291，3063，2963，2876，1678，1593，1493，1443，1308，1215，1090，839，797，745cm-1；ESI-MS(m/e)：464[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.741(s，1H)，10.509(s，1H)，7.940(d，J＝8.1Hz，1H)，7.652(s，1H)，7.454(t，J＝8.4Hz，2H)，7.277(d，J＝7.5Hz，1H)，7.050(t，J＝7.8Hz，1H)，6.991(d，J＝7.2Hz，2H)，5.253(s，1H)，4.160(t，J＝6.9Hz，1H)，3.837(s，3H)，3.607(s，1H)，3.022(dd，J＝12.6Hz，J＝7.2Hz，1H)，2.779(dd，J＝14.7Hz，J＝8.7Hz，1H)，2.080(d，J＝6.0Hz，1H)，0.899(d，J＝5.4Hz，6H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝173.26，173.01，169.64，159.82，136.62，136.34，134.35，133.86，129.91，127.13，121.46，118.90，118.17，117.78，113.01，111.59，108.32，57.47，53.58，52.88，52.23，30.49，25.08，19.59，18.46.
(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-异亮氨酸(5d)
产量：115mg(68.3％)。Mp：108-109℃；[α]D 25＝-43.5(c＝0.55，CH3OH)；IR(KBr)：3383，3202，3061，2965，2876，1678，1593，1493，1443，1383，1306，1215，1090，841，797，745cm-1；ESI-MS(m/e)：478[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.751(s，1H)，8.205(s，1H)，7.946(d，J＝7.2Hz，1H)，7.630(s，1H)，7.445(t，J＝8.4Hz，2H)，7.271(d，J＝7.5Hz，1H)，7.050(t，J＝7.5Hz，1H)，6.991(d，J＝7.5Hz，2H)，5.213(s，1H)，4.174(d，J＝4.5Hz，1H)，3.828(s，3H)，3.569(s，1H)，3.001(d，J＝11.4Hz，1H)，2.758(dd，J＝14.7Hz，J＝8.7Hz，1H)，1.806(s，1H)，1.238-1.171(m，J＝5.4Hz，1H)，0.868(d，J＝5.4Hz，6H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝173.30，172.88，169.61，159.68，136.41，136.33，134.34，134.03，129.85，127.10，121.43，118.88，118.16，117.73，112.91，111.53，108.34，56.57，53.47，52.89，52.15，37.07，25.25，25.02，16.05，11.85.
(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-亮氨酸(5e)
产量：105mg(62.4％)。Mp：115-116℃；[α]D 25＝-49.5(c＝0.55，CH3OH)；IR(KBr)：3368，3217，3061，2957，2872，1680，1591，1493，1443，1310，1213，1092，841，797，745cm-1；ESI-MS(m/e)：478[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.708(s，1H)，8.203(s，1H)，8.065(d，J＝7.8Hz，1H)，7.627(s，1H)，7.441(t，J＝8.4Hz，2H)，7.266(d，J＝7.8Hz，1H)，7.056(t，J＝7.5Hz，1H)，6.990(d，J＝8.4Hz，2H)，5.207(s，1H)，4.227(d，J＝7.8Hz，1H)，3.836(s，3H)，3.557(t，J＝5.1Hz，1H)，2.996(dd，J＝15.3Hz，J＝4.5Hz，1H)，2.777(dd，J＝15.0Hz，J＝9.0Hz，1H)，1.634-1.513(m，J＝19.5Hz，J＝9.0Hz，J＝6.9Hz，3H)，0.873(dd，J＝13.5Hz，J＝6.0Hz，6H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝174.41，172.95，169.64，163.81，159.72，136.44，136.35，134.34，134.19，129.88，127.12，121.40，118.87，118.13，117.73，112.89，111.52，108.23，53.46，52.87，52.21，50.66，25.02，24.83，23.30，21.94.
(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-苯丙氨酸(5f)
产量：98mg(57.6％)。Mp：115-116℃；[α]D 25＝-54.5(c＝0.5，CH3OH)；IR(KBr)：3389，3277，3061，2953，2859，1678，1595，1493，1443，1306，1215，1090，841，797，745，700cm-1；ESI-MS(m/e)：512[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.787(s，1H)，10.682(s，1H)，10.424(s，1H)，8.336(s，1H)，7.545(s，1H)，7.436(dd，J＝19.2Hz，J＝7.2Hz，2H)，7.221(d，J＝11.4Hz，1H)，7.062(t，J＝6.3Hz，1H)，7.085-6.764(m，J＝10.8Hz，J＝7.2Hz，7H)，5.237(s，1H)，4.221(d，J＝7.8Hz，1H)，3.829(s，3H)，3.591(t，J＝6.9Hz，1H)，3.457(dd，J＝17.1Hz，J＝5.4Hz，1H)，3.314(dd，J＝15.0Hz，J＝9.0Hz，1H)，2.817-2.795(m，2H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝174.08，171.13，169.65，159.53，136.49，136.35，134.44，134.40，129.70，128.88，128.49，128.21，127.26，121.39，118.81，118.20，117.59，112.79，111.54，108.46，59.15，53.42，52.88，49.82，46.46，29.15，24.77.
(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-色氨酸(5g)
产量：58mg(33.7％)。Mp：115-116℃；[α]D 25＝-68.3(c＝0.7，CH3OH)；IR(KBr)：3395，3229，3059，2953，2855，1678，1595，1443，1308，1217，1092，839，797，745cm-1；ESI-MS(m/e)：551[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.947(s，1H)，10.893(s，1H)，10.612(s，1H)，8.161(s，1H)，7.636(s，1H)，7.508(t，J＝8.1Hz，2H)，7.357-7.287(m，3H)，7.169(s，1H)，7.098-6.912(m，6H)，5.472(s，1H)，4.512(s，1H)，3.823(s，3H)，3.173(t，J＝5.4Hz，3H)，2.848(dd，J＝15.3Hz，J＝9.0Hz，1H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝173.40，171.13，169.43，160.15，136.98，136.74，136.56，127.71，126.73，124.21，121.78，121.40，119.13，118.85，118.73，118.30，117.88，113.23，111.86，109.87，107.82，53.68，53.43，52.91，51.65，27.46，24.61.
(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-酪氨酸(5h)
产量：89mg(52.1％)。Mp：134-135℃；[α]D 25＝-28.3(c＝0.5，CH3OH)；IR(KBr)：3364，3291，3061，2953，2859，1678，1595，1514，1445，1308，1219，1092，837，795，745cm-1；ESI-MS(m/e)：528[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.683(s，1H)，8.201(s，1H)，8.009(d，J＝7.2Hz，1H)，7.611(s，1H)，7.454(d，J＝7.2Hz，1H)，7.377(d，J＝8.4Hz，1H)，7.268(d，J＝7.2Hz，1H)，7.079-6.996(m，5H)，6.680(d，J＝7.2Hz，2H)，5.120(s，1H)，4.340(s，1H)，3.840(s，3H)，3.513(s，1H)，2.977-2.868(m，3H)，2.788(dd，J＝15.0Hz，J＝8.4Hz，1H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝173.39，172.76，169.67，159.75，156.36，136.58，136.42，134.27，134.00，130.63，129.82，127.86，127.14，127.10，121.43，118.87，118.16，117.71，115.44，112.84，111.53，108.27，54.07，53.40，52.90，52.43，36.33，24.53.
(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-丝氨酸(5i)
产量：86mg(51.5％)。Mp：125-126℃；[α]D 25＝-1.5(c＝0.55，CH3OH∶THF＝1∶2)；IR(KBr)：3383，3298，3063，2955，2853，1678，1595，1493，1447，1310，1215，1090，841，797，746cm-1；ESI-MS(m/e)：452[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.728(s，1H)，8.173(s，1H)，8.081(d，J＝7.5Hz，1H)，7.632(s，1H)，7.460(t，J＝9.0Hz，2H)，7.279(d，J＝8.1Hz，1H)，7.066(t，J＝7.5Hz，1H)，6.991(d，J＝8.4Hz，2H)，5.257(s，1H)，4.260(s，1H)，3.834(s，3H)，3.743(dd，J＝10.8Hz，J＝4.5Hz，1H)，3.643(dd，J＝10.2Hz，J＝2.7Hz，1H)，3.565(dd，J＝8.1Hz，J＝5.1Hz，1H)，3.032(dd，J＝15.3Hz，J＝4.2Hz，1H)，2.782(dd，J＝15.0Hz，J＝9.0Hz，1H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝172.77，172.25，169.65，159.73，136.50，136.44，134.22，133.93，129.93，127.10，121.48，118.91，118.20，117.73，112.88，111.53，108.48，54.75，53.47，52.90，51.98，48.97，24.85.
(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-天冬酰胺(5j)
产量：85mg(50.5％)。Mp：102-103℃；[α]D 25＝-50.6(c＝0.65，CH3OH)；IR(KBr)：3362，3204，3063，2955，2857，1676，1597，1493，1445，1310，1217，1092，841，795，746cm-1；ESI-MS(m/e)：479[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.814(s，1H)，10.597(s，1H)，8.472(d，J＝9.6Hz，1H)，8.154(s，1H)，7.667(s，1H)，7.502-7.411(m，3H)，7.286(d，J＝7.8Hz，1H)，7.091-6.952(m，4H)，5.433(s，1H)，4.532(s，1H)，3.835(s，3H)，3.164-3.100(m，2H)，2.884(dd，J＝17.5Hz，J＝7.8Hz，1H)，2.566(s，2H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝172.91，171.71，169.40，163.46，160.10，136.89，136.75，136.59，130.87，126.69，121.84，119.15，118.30，117.84，113.30，111.71，107.81，53.55，52.94，51.72，48.98，36.88，24.27.
(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-谷氨酰胺(5k)
产量：96mg(56.7％)。Mp：116-117℃；[α]D 25＝-40.7(c＝1.05，CH3OH)；IR(KBr)：3347，3210，3063，2955，2864，1674，1595，1493，1308，1215，1092，841，797，745cm-1；ESI-MS(m/e)：493[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.745(s，1H)，8.213(s，1H)，8.090(d，J＝6.0Hz，1H)，7.617(s，1H)，7.463(d，J＝7.2Hz，2H)，7.277(d，J＝7.5Hz，1H)，7.050(d，J＝7.8Hz，1H)，6.988(d，J＝7.5Hz，2H)，6.785(s，2H)，5.232(s，1H)，4.153(s，1H)，3.830(s，3H)，3.498(s，1H)，3.013(d，J＝12.3Hz，1H)，2.752(dd，J＝15.0Hz，J＝9.0Hz，1H)，2.123(s，2H)，1.985-1.828(m，2H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝174.01，173.76，172.93，169.67，159.67，136.58，136.46，134.37，134.22，129.80，127.10，121.44，118.90，118.16，117.71，112.84，111.53，108.41，53.44，52.90，52.12，51.96，31.74，27.47.25.19.
(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-苏氨酸(51)
产量：106mg(63.2％)。Mp：124-125℃；[α]D 25＝-47.9(c＝0.85，CH3OH)；IR(KBr)：3368，3283，3063，2976，2878，1678，1595，1493，1443，1308，1215，1090，839，795，745cm-1；ESI-MS(m/e)：466[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.725(s，1H)，8.201(s，1H)，7.890(d，J＝8.1Hz，1H)，7.645(s，1H)，7.465(t，J＝6.0Hz，2H)，7.270(d，J＝7.8Hz，1H)，7.060(t，J＝4.5Hz，1H)，6.998(d，J＝8.1Hz，2H)，5.248(s，1H)，4.149(s，2H)，3.833(s，3H)，3.578(t，J＝6.0Hz，1H)，3.041(dd，J＝15.6Hz，J＝4.5Hz，1H)，2.820(dd，J＝15.3Hz，J＝8.7Hz，1H)，1.057(d，J＝6.0Hz，3H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝172.96，172.54，169.64，159.74，136.60，136.44，134.39，133.94，129.87，127.14，121.45，118.88，118.22，117.78，112.91，111.51，108.54，65.39，57.65，53.58，52.91，52.40，24.72，20.90.
(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-天冬氨酸(5m)
产量：68mg(46.7％)。Mp：115-116℃；[α]D 25＝-40.5(c＝0.65，CH3OH)；IR(KBr)：3372，3063，2957，2859，1682，1593，1443，1310，1219，1090，839，795，745cm-；ESI-MS(m/e)：480[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.733(s，1H)，8.240(d，J＝6.6Hz，1H)，8.179(s，1H)，7.629(s，1H)，7.460(t，J＝9.0Hz，2H)，7.273(d，J＝7.5Hz，1H)，7.066(t，J＝7.5Hz，1H)，6.991(d，J＝6.3Hz，2H)，5.263(s，1H)，4.380(s，1H)，3.833(s，3H)，3.039(d，J＝12.3Hz，1H)，2.801(dd，J＝15.0Hz，J＝8.7Hz，1H)，2.602(s，2H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝173.05，172.59，172.06，169.60，159.82，136.58，136.47，133.82，133.35，130.11，127.01，121.54，118.95，118.22，117.76，112.98，111.57，108.30，53.50，52.90，52.05，48.84，37.96，24.70；Anal.Calcd for C24H23N3O8：C，59.87；H，4.82；N，8.73.
(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-谷氨酸(5n)
产量：82mg(56.7％)。Mp：118-119℃；[α]D 25＝-13.1(c＝0.45，CH3OH)；IR(KBr)：3364，3213，3065，2955，2874，1678，1593，1445，1308，1217，1090，837，795，746cm-1；ESI-MS(m/e)：494[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.753(s，1H)，8.240(s，1H)，8.067(d，J＝7.2Hz，1H)，7.619(s，1H)，7.452(s，2H)，7.271(d，J＝7.5Hz，1H)，7.056(t，J＝6.9Hz，1H)，6.984(d，J＝8.1Hz，2H)，5.213(s，1H)，4.165(s，1H)，3.825(s，3H)，3.489(s，1H)，3.004(dd，J＝15.0Hz，J＝3.3Hz，1H)，2.746(dd，J＝15.0Hz，J＝8.7Hz，1H)，2.274(s，2H)，1.897(m，J＝7.2Hz，2H)，；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝174.45，173.69，172.77，169.65，159.68，136.41，134.40，134.10，129.81，127.11，121.42，118.88，118.17，117.71，112.86，111.52，108.40，53.47，52.88，52.05，51.90，30.48，27.29，25.09.
(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-赖氨酸(5o)
产量：85mg(61.8％)。Mp：117-118℃；[α]D 25＝-50.1(c＝0.8，CH3OH)；IR(KBr)：3364，3201，3063，2951，2868，1678，1587，1493，1445，1383，1319，1215，1092，839，795，746cm-1；ESI-MS(m/e)：493[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.772(s，1H)，8.295(s，3H)，7.979(d，J＝4.5Hz，1H)，7.595(s，1H)，7.451(t，J＝9.0Hz，2H)，7.275(d，J＝7.2Hz，1H)，7.057-6.999(m，3H)，5.208(s，1H)，4.053(s，1H)，3.821(s，3H)，3.460(s，1H)，3.019(d，J＝13.2Hz，1H)，2.720(s，3H)，1.715-1.091(m，6H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝174.32，172.47，169.60，159.63，136.43，136.32，134.50，134.23，129.77，127.14，121.42，118.86，118.17，117.75，112.92，111.52，108.59，53.57，52.88，52.13，38.85，31.64，27.13，25.25，22.54.
(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-L-精氨酸(5p)
产量：81mg(46.9％)。Mp：122-124℃；[α]D 25＝-49.5(c＝0.9，CH3OH)；IR(KBr)：3333，3229，3065，2953，2878，1678，1595，1493，1445，1269，1217，1092，839，746，694cm-1；ESI-MS(m/e)：521[M-H]-；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.749(s，1H)，8.172(s，3H)，7.621(s，1H)，7.455(t，J＝9.9Hz，2H)，7.280(d，J＝8.1Hz，1H)，7.065(t，J＝7.5Hz，1H)，6.997(d，J＝8.7Hz，2H)，5.267(s，1H)，4.185(s，1H)，3.851(s，3H)，3.576(dd，J＝7.8Hz，J＝4.8Hz，1H)，3.151(s，2H)，3.030(dd，J＝15.3Hz，J＝4.5Hz，1H)，2.779(dd，J＝15.0Hz，J＝9.0Hz，1H)，1.758(t，J＝6.3Hz，1H)，1.650(t，J＝7.2Hz，1H)，1.523(s，2H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝173.79，172.77，169.60，163.71，159.74，136.61，136.51，136.45，130.01，127.01，121.52，118.95，118.19，117.74，112.94，111.56，108.22，65.38，53.47，52.90，52.03，51.94，28.88，25.10，15.62.
实施例75a-p抗血小板聚集活性评价
猪颈动脉取血，用3.8％枸橼酸钠(V枸橼酸钠∶V全血＝1∶9)抗凝。1000g/min离心10分钟得富血小板血浆(PRP)，再以3000g/min离心10分钟，得贫血小板血浆(PPP)。以ADP，PAF，TH为诱导剂(来源于SIGMA公司)诱导血小板聚集。母核(3)、(1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸(5a-p)均用生理盐水溶解。每个数据平行测6次。
表1为母核3及化合物5a-p对PAF和TH诱导的血小板聚集作用的影响。
表2为母核3及化合物5a-p对ADP诱导的血小板聚集作用的影响。
表1数据说明除母核3外，16个氨基酸修饰的目标化合物对PAF(血小板活化因子，终浓度1×10-6M)诱导的血小板聚集有抑制作用，母核3以及16个氨基酸修饰的目标化合物对TH(凝血酶，终浓度1×10-5M)诱导的血小板聚集具有明显抑制作用。
表2数据说明母核3以及16个氨基酸修饰的目标化合物对ADP(二磷酸腺苷，终浓度1×10-6M)诱导的血小板聚集基本无抑制作用。
通过数据还可以看到本发明经过氨基酸修饰后的目标化合物抑制PAF以及TH诱导的血小板聚集作用比母核抑制作用明显增强。
表1 3和5a-p对PAF和TH诱导的血小板聚集作用的影响(n＝6)
表2 3和5a-p对ADP诱导的血小板聚集作用的影响(n＝6)
实施例8抗血栓形成活性评价
使用前将5a-p配成0.33nM(纳摩尔，浓度单位)生理盐水溶液，用于体内的剂量为1nmol/kg，母核中间体2配成33nM生理盐水溶液，用于体内的剂量为100nmol/kg。将阳性药Asprin配成10g/l生理盐水溶液，即55.5mM(毫摩尔，浓度单位)的溶液，用于体内的剂量为167mmol/kg。空白对照为生理盐水，抗凝剂为肝素钠2.4mg/ml生理盐水溶液。将实验动物SD雄性大鼠随机分组，n＝10，大鼠灌胃给药的体积为3ml/kg，灌胃30分钟后用乌拉坦(20g/100ml，7ml/kg)麻醉，分离右颈动脉和左颈静脉，将-根含有6cm事先已精密称重的丝线的聚乙烯管充满肝素钠生理盐水溶液，一端插入左颈静脉，一端插入右颈动脉。血流从右侧动脉经聚乙烯管流入左侧静脉，15分钟后取出丝线并记录血栓湿重。结果如表3所示。表4为不同口服剂量的5j对血栓湿重的影响。在表3和表4中，化合物的标记与表1相同。
表3口服5a-p对SD雄性大鼠血栓形成的影响
n＝10，a)与生理盐水组比，p＜0.01；b)与生理盐水组和3比，p＜0.01；c)与生理盐水组比p＜0.01，与3比p＜0.05。
表4不同口服剂量5j对血栓湿重的影响
n＝10，a)与生理盐水组、0.01nmol/kg 5j及0.001nmol/kg 5j比，p＜0.01；b)与生理盐水组比p＜0.01，与0.001nmol/kg 5j比p＜0.05。
Claims (10)
1.一种以下结构的化合物
2.一种以下结构的化合物
3.一种以下通式的化合物
其中，4a中AA为甘氨酰基；4b中AA为L-丙氨酰基；4c中AA为L-缬氨酰基；4d中AA为L-异亮氨酰基；4e中AA为L-亮氨酰基；4f中AA为L-苯丙氨酰基；4g中AA为L-色氨酰基；4h中AA为L-酪氨酰基；4i中AA为L-丝氨酰基；4j中AA为L-天冬酰胺酰基；4k中AA为L-谷氨酰胺酰基；4l中AA为L-苏氨酰基；4m中AA为L-天冬氨酰基；4n中AA为L-谷氨酰基；4o中AA为L-赖氨酰基；4p中AA为L-精氨酰基。
4.一种以下通式的化合物
其中，5a中AA为甘氨酰基；5b中AA为L-丙氨酰基；5c中AA为L-缬氨酰基；5d中AA为L-异亮氨酰基；5e中AA为L-亮氨酰基；5f中AA为L-苯丙氨酰基；5g中AA为L-色氨酰基；5h中AA为L-酪氨酰基；5i中AA为L-丝氨酰基；5j中AA为L-天冬酰胺酰基；5k中AA为L-谷氨酰胺酰基；5l中AA为L-苏氨酰基；5m中AA为L-天冬氨酰基；5n中AA为L-谷氨酰基；5o中AA为L-赖氨酰基；5p中AA为L-精氨酰基。
5.一种制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：在二氯甲烷和三氟醋酸存在下，5-甲酰水杨酸甲酯与L-色氨酸苄酯在室温下反应。
6.一种制备权利要求2所述化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：将权利要求1所述化合物溶于甲醇，在钯/碳存在下，与氢气反应。
7.一种制备权利要求3所述化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将权利要求2所述化合物溶于四氢呋喃，在冰浴条件下依次加入1-羟基苯并三唑和二环己基碳二亚胺进行活化；
2)将AA-OBzl(AA为甘氨酰基、L-丙氨酰基、L-缬氨酰基、L-异亮氨酰基、L-亮氨酰基、L-苯丙氨酰基、L-色氨酰基、L-酪氨酰基、L-丝氨酰基、L-天冬酰胺酰基、L-谷氨酰胺酰基、L-苏氨酰基、L-天冬氨酰基、L-谷氨酰基、L-赖氨酰基、或L-精氨酰基)溶于四氢呋喃，用NMM调节pH至中性后，滴加到所述反应液1中，再用N-甲基吗啉(NMM)调节pH至7.5-9.0，然后室温下进行反应。
8.一种制备权利要求4所述化合物的方法，其特征在于将权利要求3所述化合物溶于甲醇，在钯/碳和甲酸存在下，与氢气反应。
9.权利要求2所述化合物作为制备治疗血栓性疾病药物的应用。
10.权利要求4所述化合物作为制备治疗血栓性疾病药物的应用。
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