CN105237618A - 氨基酸苄酯修饰的β-咔啉、合成、纳米结构、活性及应用 - Google Patents
氨基酸苄酯修饰的β-咔啉、合成、纳米结构、活性及应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105237618A CN105237618A CN201410260132.8A CN201410260132A CN105237618A CN 105237618 A CN105237618 A CN 105237618A CN 201410260132 A CN201410260132 A CN 201410260132A CN 105237618 A CN105237618 A CN 105237618A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- obzl
- carboline
- hydroxyl
- amino acid
- methoxycarbonyl phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了下式所示的氨基酸苄酯修饰的β-咔啉，即1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯，公开了它们的制备方法，公开了它们的纳米结构，公开了它们的抗肿瘤作用。因而本发明它们在制备抗肿瘤药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及氨基酸苄酯修饰的β-咔啉，即1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯及其制备方法，涉及它们的纳米结构，涉及它们的抗肿瘤作用和在制备抗肿瘤药物、制备逆转肿瘤耐药药物中的应用。本发明属于生物医药领域。
技术背景
恶性肿瘤严重威胁人类的健康。在临床肿瘤治疗中，化疗仍然占有最重要的地位。可是，肿瘤多药耐药和交叉耐药使得付出巨大劳动发明的抗肿瘤药物很快丧失疗效。于是，发明具有抗肿瘤和逆转肿瘤耐药的药物一直是抗肿瘤药物研究的前沿。
在抗肿瘤药物研究中，申请人曾经用氨基酸苄酯修饰四氢-β-咔啉-3-羧酸、β-咔啉-3-羧酸及1-位取代的β-咔啉-3-羧酸，包括1-位取代的四氢-β-咔啉-3-羧酸或1-位取代的β-咔啉-3-羧酸制备高效的抗肿瘤化合物。其中1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰硝基精氨酸苄酯在1μmol/kg剂量下显示了明确的抗肿瘤作用。发明人相信，精氨酸苄酯的胍基被硝基保护可影响活性。在这种思路的引导下，发明人期待，用其它氨基酸苄酯代替硝基精氨酸苄酯(图1)，可获得意想不到的效果。
发明内容
本发明的第一个内容是提供下式的1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯，式中AA＝L-Ala，Gly，L-Leu，L-Ile，L-Val，L-Phe，L-Asp，L-Glu，L-Ser，L-Aln，L-Glu，L-Met，L-Tyr，L-His，L-Cys和L-The残基。
本发明的第二个内容是提供1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯的制备方法，该方法包括：
(1)在浓硫酸存在下，5-甲酰水杨酸在甲醇中微波90℃反应2h，生成5-甲酰水杨酸甲酯；
(2)在多聚磷酸的存在下，L-色氨酸和苯甲醇反应，生成L-色氨酸苄酯；
(3)在三氟醋酸存在下，在二氯甲烷中5-甲酰水杨酸甲酯和L-色氨酸苄酯缩合为1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；
(4)在2，3-二氯-5，6-二腈基-1，4-苯醌(DDQ)的存在下，1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯在四氢呋喃中氧化为1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸苄酯；
(5)在Pd/C和H2存在下，在甲醇中1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸苄酯反应生成1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-羧酸；
(6)在DCC和HOBt存在下，1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸在无水二氯甲烷中与Ala-OBzl，Gly-OBzl，Leu-OBzl，Ile-OBzl，Val-OBzl，Phe-OBzl，Asp-OBzl，Glu-OBzl，Ser-OBzl，Aln-OBzl，Glu-OBzl，Met-OBzl，Tyr-OBzl，His-OBzl，Cys-OBzl和The-OBzl缩合为1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯。
本发明的第三个内容是测定1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯的纳米结构。
本发明的第四个内容是评价1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯的抗肿瘤瘤活性。
附图说明
图1.用氨基酸苄酯代替1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰硝基精氨酸苄酯中的硝基精氨酸苄酯，得到本发明的化合物，式中AA＝Ala，Gly，Leu，Ile，Val，Phe，Asp，Glu，Ser，Aln，Glu，Met，Tyr，His，Cys和The残基。
图2.1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯的合成路线.i)三氟醋酸，5-甲酰水杨酸甲酯，L-色氨酸苄酯；ii)DDQ；iii)Pd/C，H2；iv)DCC，HOBt，Ala-OBzl，Gly-OBzl，Leu-OBzl，Ile-OBzl，Val-OBzl，Phe-OBzl，Asp(OBzl)-OBzl，Glu(OBzl)-OBzl，Ser-OBzl，Aln-OBzl，Gln-OBzl，Met-OBzl，Tyr-OBzl，His-OBzl，Cys(Trt)-OBzl和The-OBzl.4a中AA＝Ala残基，4b中AA＝Gly残基，4c中AA＝Leu残基，4d中AA＝Ile残基，4e中AA＝Val残基，4f中AA＝Phe残基，4g中AA＝Asp(OBzl)残基，4h中AA＝Glu(OBzl)残基，4i中AA＝Ser残基，4j中AA＝Aln残基，4k中AA＝Gln残基，41中AA＝Met残基，4m中AA＝Tyr残基，4n中AA＝His残基，4o中AA＝Cys(Trt)残基，4p中AA＝The残基。
图3.1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯的透射电镜照片。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一些列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备5-甲酰水杨酸甲酯
将6.64g(40.0mmol)5-甲酰水杨酸置于微波反应器中，加入30mL甲醇后缓慢加入1mL浓H2SO4，设定微波反应器反应温度95℃，反应时间为2h，2h后终止反应，温度降至室温后，将反应液转移至250mL茄形瓶中，在冰浴搅拌下用浓氨水调pH值至7，反应液减压浓缩至干后，加大量乙酸乙酯溶解后依次用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗三遍，乙酸乙酯层经无水Na2SO4干燥3h，过滤，滤液减压浓缩至干，室温放置过夜，得6.43g(88.9％)淡黄色针状晶体。ESI-MS(m/e)：181[M+H]+。
实施例2制备Trp-OBzl
取5.0g(14.8mmol)多聚磷酸于250mL茄形反应瓶中，加入150mL苯甲醇，将此混合物于60℃的油浴中搅拌至溶解后加入3.35g(16.7mmol)L-色氨酸，安装冷凝管反应60h，TLC(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)显示原料点消失。终止反应，待反应液温度降至室温后，在冰浴搅拌下往反应瓶中倒入250mL无水乙醚，搅拌过夜后用布氏过滤，滤饼用无水乙醚反复洗，除去苯甲醇。得到的无色固体用200mL乙酸乙酯悬浮，三乙胺调溶液pH值至8，得到的澄清溶液依次用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗三遍，乙酸乙酯层经无水Na2SO4干燥后，过滤，滤液减压浓缩至干，得4.26g(86.5％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)：295[M+H]+。
实施例3制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(1)
将15mL无水四氢呋喃缓慢加入到有150mLCH2Cl2的250mL的茄形反应瓶中，搅拌均匀后分别加入2.7g(15.0mmol)5-甲酰水杨酸甲酯和4.85g(16.5mmol)Trp-OBzl，反应液变橘黄色。室温反应96h后，冰浴的条件下缓慢滴加饱和NaHCO3调节pH值至8左右，将反应液依次用饱和NaHCO3、饱和NaCl分别萃洗三遍，CH2Cl2层用无水Na2SO4干燥后，过滤，滤液减压浓缩至干，得5.5g(81.5％)标题化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/e)：457[M+H]+。
实施例4制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸苄酯(2)
称取6.86g(15.0mmol)1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯置于250mL茄形瓶中，用四氢呋喃溶解，冰浴搅拌。称取6.81g(30.0mmol)DDQ于100mL烧杯中，用四氢呋喃溶解后缓慢加入反应瓶中，数分钟后反应液中有不溶物析出。8h后反应完全，反应液过滤，得到的固体用10/1的二氯甲烷和甲醇的混合溶液泡洗，过滤，得到5.43g(82.7％)目标化合物，为灰白色固体。ESI-MS(m/e)：453[M+H]+；Mp：189-191℃.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.87(s，1H)，8.42(m，2H)，8.10(dd，J＝2.1Hz，J＝2.1Hz，1H)，7.69(d，J＝8.1Hz，1H)，7.57(m，3H)，7.37(m，3H)，7.04(d，J＝6.3Hz，1H)，5.46(s，1H)，3.88(s，3H)·13CNMR(75MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝169.28，165.93，142.35，137.07，135.13，131.75，129.30，128.98，128.47，128.41，122.40，121.73，120.62，116.54，114.71，66.39，52.47。
实施例5制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸(3)
称取2.27g(5.0mmol)1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸苄酯用100mL甲醇悬浮，加入250mgPd/C，水泵排除反应瓶中的空气，然后通入氢气，室温反应36h，反应完全后，反应液过滤，虑液减压浓缩至干，得1.18g(63.1％)目标化合物，为黄色固体。
ESI-MS(m/e)：361[M-H]-；Mp：226-227℃。
实施例6制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰丙氨酸苄酯(4a)
将0.720g(2.0mmol)1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸混悬于1mL无水DMF中，向反应瓶中加入40mL无水二氯甲烷，加入0.27g(2.0mmol)1-羟基苯并三唑(HOBt)，冰浴搅拌下加入0.45g(2.8mmol)二环己基碳二亚胺(DCC)，搅拌30分钟，得到反应液。把0.74g(2.2mmol)HCl·Ala-OBzl悬浮于20mL无水二氯甲烷中，用N-甲基吗啉(NMM)调pH8，然后将其加入刚刚得到的反应液中，用NMM调pH8。室温搅拌15h，TLC(二氯甲烷∶甲醇＝150∶1)显示反应完成，将反应液浓缩至干，加入50mL乙酸乙酯，滤除析出的二环己基脲(DCU)，滤液依次用饱和NaHCO3水溶液(20mL×3)，饱和NaCl水溶液(20mL×3)，5％KHSO4水溶液(20mL×3)，饱和NaCl水溶液(20mL×3)，5％NaHCO3水溶液(20mL×3)，饱和NaCl水溶液(20mL×3)萃洗。乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到的黄色固体经硅胶柱层析纯化(梯度洗脱，二氯甲烷∶甲醇＝500∶1-100∶1)，得到0.61g(58.1％)标题化合物。ESI+-MS(m/e)：524[M+H]+；Mp：171.3-171.6℃；IR(KBr)：3375.43，3424.34，3066.82，3055.24，3032.10，2951.09，2879.72，1741.72，1686.23，1650.14，1624.06，1562.34，1521.84，1502.13，1448.54，1384.89，1355.96，1334.74，1290.38，1251.80，1209.37，1174.65，1155.36，1118.71，1089.78，1045.42，794.67，740.67，698.23，624.94，605.65.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝11.90(s，1H)，10.76(s，1H)，8.91(d，J＝7.5Hz，1H)，8.84(s，1H)，8.46(d，J＝3Hz，1H)，8.42(d，J＝3Hz，1H)，8.25(m，1H)，7.70(d，J＝5Hz，1H)，7.60(t，J＝5Hz，1H)，7.21-7.42(m，7H)，5.20(s，2H)，4.70(t，J＝7.2Hz，1H)，3.95(s，3H)，1.50(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例7制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰甘氨酸苄酯(4b)
按实施例6制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰丙氨酸苄酯的方法由0.72g(2.0mmol)1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸和0.74g(2.2mmol)HCl·Gly-OBzl得0.58g(57.3％)标题化合物，为无色固体。ESI+-MS(m/e)：510[M+H]+；Mp：189.0-189.5℃；IR(KBr)：3132.40，1751.36，1647.21，1624.06，1591.27，1560.41，1521.84，1409.97，1436.97，1379.10，1338.960，1280.73，1172.72，1089.78，970.19，900.76，794.67，746.45，694.37，1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝11.89(s，1H)，10.75(s，1H)，9.07(t，J＝6Hz，1H)，8.83(s，1H)，8.45(d，J＝2.4Hz，1H)，8.41(d，J＝3Hz，1H)，8.26(m，1H)，7.68(d，J＝3.9Hz，1H)，7.61(t.J＝5.2Hz，1H)，7.21-7.42(m，7H)，5.20(s，2H)，4.22(d，J＝6.3Hz，2H)，3.95(s，3H)。
实施例8制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰亮氨酸苄酯(4c)
按实施例6制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰丙氨酸苄酯的方法由0.72g(2.0mmol)1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸和0.57g(2.2mmol)HCl·Leu-OBzl得0.59g(52.5％)标题化合物，为无色固体。ESI+-MS(m/e)：566[M+H]+；Mp：169.5-170.1℃；IR(KBr)：3226.91，3138.18，3091.89，3034.03，2985.81，2584.61，1950.03，1741.08，1670.35，1624.06，1591.27，1562.34，1521.84，1494.83，1444.68，1409.96，1382.96，1355.96，1336.67，1290.38，1278.81，1114.86，1087.85，1045.42，972.12，700.16，597.93，1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝11.92(s，1H)，10.75(s，1H)，8.89(s，1H)，8.81(d，J＝6Hz，1H)，8.44(d，J＝1.5Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.25(m，1H)，7.70(d，J＝6Hz，1H)，7.60(t，J＝5Hz，1H)，7.25-7.46(m，7H)，5.19(s，2H)，4.73(m，1H)，3.95(s，3H)，1.89(m，1H)，1.74(m，2H)，0.95(d，J＝6.3Hz，6H)。
实施例9制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰异亮氨酸苄酯(4d)
按实施例6制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰丙氨酸苄酯的方法由0.720g(2.0mmol)1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸和0.57g(2.2mmol)HCl·Ile-OBzl得0.580g(产率51.2％)标题化合物，为无色固体。ESI+-MS(m/e)：566[M+H]+；Mp：161.4-161.6℃；3226.91，3138.18，3091.89，3034.03，2985.81，2584.61，1950.03，1741.08，1670.35，1624.06，1591.27，1562.34，1521.84，1494.83，1444.68，1409.96，1382.96，1355.96，1336.67，1290.38，1278.81，1114.86，1087.85，1045.42，972.12，700.16，597.93.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝11.93(s，1H)，10.76(s，1H)，8.83(s，1H)，8.81(d，J＝9Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.44(d，J＝6Hz，1H)，8.26(m，1H)，7.70(d，J＝5Hz，1H)，7.60(t，J＝6Hz，1H)，7.23-7.41(m，7H)，5.19(s，2H)，4.73(m，1H)，3.94(s，3H)，1.89(m，1H)，1.72(m，2H)，0.95(d，J＝6Hz，6H)。
实施例10制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰缬氨酸苄酯(4e)
按实施例6制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰丙氨酸苄酯的方法由0.72g(2.0mmol)1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸和0.54g(2.2mmol)HCl.Val-OBzl得0.58g(51.2％)标题化合物，为黄色固体。ESI+-MS(m/e)：552[M+H]+；Mp：178.1-178.9℃；IR(KBr)：3616.53，3367.71，3228.84，2962.66，2623.19，2360.87，1992.47，1869.02，1741.72，1676.14，1654.92，1625.99，1591.27，1562.34，1523.76，1523.76，1492.90，1450.47，1381.03，1357.89，1311.59，1251.80，1145.65，1089.78，792.74，740.67，698.23，605.65，1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝11.90(s，1H)，10.76(s，1H)，8.84(s，1H)，8.71(d，J＝9Hz，1H)，8.53(s，2H)，8.25(m，1H)，7.70(d，J＝6Hz，1H)，7.60(t，J＝5Hz，1H)，7.21-7.42(m，7H)，5.20(m，2H)，4.62(m，1H)，3.90(s，3H)，2.33(m，1H)，0.95(m，6H)。
实施例11制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰苯丙氨酸苄酯(4f)
按实施例6制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰丙氨酸苄酯的方法由0.72g(2.0mmol)1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸和0.64g(2.2mmol)HCl·Phe-OBzl得0.59g(49％)标题化合物，为无色固体。ESI+-MS(m/e)：600[M+H]+；Mp：182.8-183.2℃；IR(KBr)：3423.56，3373.50，3028.24，2949.16，2611.62，2407.16，1843.95，1741.72，1687.71，1625.99，1591.27，1562.34，1359.82，1290.38，1274.95，1141.86，1085.92，1002.98，837.11，794.67，738.74，607.58，1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝11.92(s，1H)，10.77(s，1H)，8.78(s，1H)，8.76(d，J＝9Hz，1H)，8.45(m，1H)，8.42(d，J＝6Hz，1H)，8.19(d，J＝4Hz，1H)，7.70(d，J＝6Hz，1H)，7.68(t，J＝6Hz，1H)，7.23-7.35(m，12H)，5.19(s，2H)，4.92(q，J＝6Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.28(s，2H)。
实施例12制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰天冬氨酸双苄酯(4g)
按实施例6制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰丙氨酸苄酯的方法由0.72g(2.Ommol)1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸和0.57g(2.2mmol)HCl·Asp(OBzl)-OBzl得0.64g(49.1％)标题化合物，为黄色固体。ESI+-MS(m/e)：658[M+H]+；Mp：95.4-96.2℃；IR(KBr)：3367.71，3269.34，3138.18，，3034.03，2954.95，2895.15，2611.62，1951.96，1735.93，1680.00，1624.06，1593.20，1562.34，1523.76，1494.83，1463.97，1444.68，1381.03，1355.96，1313.52，1211.30，1114.86，1089.78，1045.42，972.12，794.67，744.52，696.30，607.58，1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝11.94(s，1H)，10.77(s，1H)，9.23(d，J＝6Hz，1H)，8.87(s，1H)，8.47(d，J＝6Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.24(m，1H)，7.70(d，J＝6Hz，1H)，7.60(t，J＝4Hz，1H)，7.23-7.35(m，12H)，5.21(s，2H)，5.14(s，2H)，3.94(s，3H)，3.15(m，2H)。
实施例13制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰谷氨酸双苄酯(4h)
按实施例6制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰丙氨酸苄酯的方法由0.72g(2.0mmol)1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸和0.61g(2.2mmol)HCl·Glu(OBzl)-OBzl得0.65g(48.5％)标题化合物，为黄色固体。ESI+-MS(m/e)：672[M+H]+；Mp：88.0-88.7℃；IR(KBr)：3352.14，3125.68，2951.09，2360.87，1734.01，1674.21，1670.35，1593.20，1558.48，1521.84，1494.83，1361.74，1338.60，1292.31，1247.94，1213.23，1147.65，968.27，794.67，748.38，698.23，1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝11.92(s，1H)，10.75(s，1H)，8.92(d，J＝6Hz，1H)，8.82(s，1H)，8.46(m，2H)，8.26(m，1H)，7.68(d，J＝9Hz，1H)，7.61(t，J＝6Hz，1H)，7.21-7.42(m，12H)，5.19(s，2H)，5.02(s，2H)，4.73(m，1H)，3.92(s，3H)，3.15(m，2H)，2.29(m，2H)。
实施例14制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰丝氨酸苄酯(4i)
按实施例6制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰丙氨酸苄酯的方法由0.72g(2.0mmol)1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸和0.59g(2.2mmol)HCl·Ser-OBzl得0.48g(45.1％)标题化合物，为无色固体。ESI+-MS(m/e)：540[M+H]+；Mp：206.3-207.2℃；IR(KBr)：3562.52，3392.79，3209.55，3064.89，2999.81，2895.15，1869.02，1737.86，1720.50，1681.93，1591.27，1560.41，1527.62，1494.83，1463.97，1402.25，1384.69，1333.67，12920.31，15211.30，1192.01，1151.50，1138.00，1114.86，1091.71，1064.71，1043.49，974.05，887.26，794.67，744.52，698.23，657.73，607.58，1H-NMR(300MHz，DMS0-d6)δ/ppm＝11.93(s，1H)，10.76(s，1H)，8.89(s，1H)，8.87(d，J＝3Hz，1H)，8.44(m，2H)，8.22(m，1H)，7.71(d，J＝6Hz，1H)，7.64(t，J＝9Hz，1H)，7.27-7.42(m，7H)，5.39(t，J＝6Hz，1H)，5.22(m，2H)，4.77(m，1H)，3.95(s，3H)。
实施例15制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰天冬酰胺苄酯(4j)
按实施例6制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰丙氨酸苄酯的方法由0.72g(2.0mmol)1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸和0.56g(2.2mmol)HCl·Asn-OBzl得0.170g(15.8％)标题化合物，为无色固体。ESI+-MS(m/e)：567[M+H]+；Mp：260.2-260.9℃；IR(KBr)：3429.43，3352.28，3304.06，3188.33，2953.02，2632.83，1924.96，1726.29，1676.14，1564.27，1531.48，1496.76，1442.75，1411.75，1381.03，1354.03，1315.45，1217.08，1116.78，1041.56，1008.77，937.40，792.74，732.95，692.44，1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝11.94(s，1H)，10.77(s，1H)，9.23(d，J＝9Hz，1H)，8.84(s，1H)，8.44(m，2H)，8.25(m，1H)，7.69(d，J＝6Hz，1H)，7.60(t，J＝5Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.24-7.39(m，7H)，7.04(s，1H)，5.20(s，2H)，4.99(m，1H)，3.95(s，3H)，2.82(m，2H)。
实施例16制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰谷氨酰胺苄酯(4k)
按实施例6制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰丙氨酸苄酯的方法由0.72g(2.0mmol)1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸和0.57g(2.2mmol)HCl·Gln-OBzl得0.24g(20.7％)标题化合物，为无色固体。ESI+-MS(m/e)：581[M+H]+；Mp：182.5-182.7℃；IR(KBr)：3253.91，3188.33，3089.96，3034.03，2785.21，2625.12，1924.96，1869.02，1747.51，1593.20，1541.12，1494.83，1438.90，1417.68，1357.89，1247.94，1170.49，1112.93，1093.64，983.70，964.41，732.95，696.30.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝11.92(s，1H)，10.75(s，1H)，8.96(d，J＝9Hz，1H)，8.82(s，1H)，8.44(m，2H)，8.32(m，1H)，7.68(d，J＝6Hz，1H)，7.59(t，J＝3Hz，1H)，7.26-7.41(m，7H)，6.77(s，1H)，5.19(m，4H)，4.68(m，1H)，3.95(s，3H)，2.20(m，2H)，2.14(m，2H)。
实施例17制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰甲硫氨酸苄酯(4l)
按实施例6制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰丙氨酸苄酯的方法由0.72g(2.0mmol)1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸和0.61g(2.2mmol)HCl·Met-OBzl得0.56g(48.3％)标题化合物，为无色固体。ESI+-MS(m/e)：584[M+H]+；Mp：71.2-72.1℃；IR(KBr)：3360.00，3250.05，3034.03，2949.16，2912.51，2862.36，2625.12，2098.55，1957.75，1845.88，1793.80，1737.86，1680.00，1625.99，1593.20，1564.27，1517.98，1492.90，1450.47，1381.03，1334.74，1282.66，1242.16，1176.58，1089.78，1010.70，981.77，952.84，908.47，842.89，788.89，742.59，700.16，603.72，578.64，1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝11.93(s，1H)，10.75(s，1H)，8.95(d，J＝9Hz，1H)，8.83(s，1H)，8.44(m，2H)，8.26(m，1H)，7.70(d，J＝9Hz，1H)，7.59(t，J＝6Hz，1H)，7.23-7.41(m，7H)，5.20(s，2H)，4.82(m，1H)，3.95(s，3H)，2.24(m，2H)，2.05(s，3H)。
实施例18制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰酪氨酸苄酯(4m)
按实施例6制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰丙氨酸苄酯的方法由0.72g(2.0mmol)1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸和0.68g(2.2mmol)HCl·Tyr-OBzl得0.58g(47.8％)标题化合物，为无色固体。ESI+-MS(m/e)：616[M+H]+；Mp：244.2-244.9℃；IR(KBr)：3385.07，3313.71，3032.10，2951.09，1811.16，1741.72，1680.00，1654.06，1624.06，1593.20，1562.34，1516.05，1494.83，1442.75，1361.74，1328.95，1193.94，1139.93，1107.14，1083.99，744.52，731.02，1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝11.94(s，1H)，10.80(s，1H)，9.27(s，1H)，8.79(s，1H)，8.63(d，J＝9Hz，1H)，8.44(m，2H)，8.19(m，1H)，7.70(d，J＝9Hz，1H)，7.61(t，J＝6Hz，1H)，7.29-7.35(m，7H)，7.05(d，J＝9Hz，2H)，6.63(d，J＝5Hz，2H)，5.19(s，2H)，4.85(m，1H)，3.90(s，3H)，3.16(m，2H)。
实施例19制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰组氨酸苄酯(4n)
按实施例6制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰丙氨酸苄酯的方法由0.72g(2.0mmol)1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸和0.62g(2.2mmol)HCl·His-OBzl得0.31g(25.9％)标题化合物，为黄色固体。ESI+-MS(m/e)：590[M+H]+；Mp：155.0-155，7℃；IR(KBr)：3234.68，3142.04，2953.02，2613.55，1950.03，1793.79，1676.14，1624.06，1593.20，1560.41，1523.76，1492.90，1444.68，1381.03，1357.89，1332.81，1313.52，1247.94，1180.44，1149.57，1087.85，974.05，837.11，792.74，750.31，698.23，657.73，621.08，607.58，1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝11.95(s，2H)，10.80(s，1H)，8.80(s，1H)，8.54(d，J＝3Hz，1H)，8.45(m，2H)，7.71(d，J＝4.5Hz，1H)，7.61(t，J＝6Hz，1H)，7.31-7.36(m，7H)，6.87(s，1H)，5.76(s，1H)，5.14(s，2H)，4.90(m，1H)，3.96(s，3H)，3.18(m，2H)。
实施例20制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰三苯甲基半光氨酸苄酯(4o)
按实施例6制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰丙氨酸苄酯的方法由0.72g(2.0mmol)1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸和1.08g(2.2mmol)HCl·Cys(Trt)-OBzl得0.49g(31.2％)标题化合物，为无色固体。ESI+-MS(m/e)：798[M+H]+；Mp：121.1-121.7℃；IR(KBr)：3369.64，3350.35，3057.17，3032.10，2951.09，1990.54，1869.02，1741.72，1676.14，1624.06，1593.20，1562.34，1519.91，1492.90，1462.04，1444.68，1379.10，1355.96，1334.74，1311.59，1290.38，1247.94.1186.22，1087.85，970.19，864.11，742.59，968.23，606.65，1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝11.95(s，1H)，10.76(s，1H)，9.02(d，J＝4.5Hz，1H)，8.94(s，1H)，8.45(m，2H)，8.25(m，1H)，7.70(d，J＝4.5Hz，1H)，7.60(t，J＝6Hz，1H)，7.19-7.36(m，22H)，5.76(s，2H)，5.20(m，2H)，4.72(m，1H)，3.86(s，3H)。
实施例21制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰茶氨酸苄酯(4p)
按实施例6制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰丙氨酸苄酯的方法由0.72g(2.0mmol)1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸和0.35g(2.2mmol)HCl·The-OBzl得0.66g(54.5％)标题化合物，为黄色固体。ESI+-MS(m/e)：609[M+H]+；Mp：206.8-207.3℃；IR(KBr)：3398.57，3298.28，3089.96，3062.96，3032.10，2968.45，2951.09，2906.73，2879.72，2650.19，1992.47，1928.82，1824.66，1712.79，1672.28，1593.20，1560.41，1527.62，1494.83，1465.90，1446.61，1377.17，1357.89，1286.52，1247.94，1234.44，1215.15，1174.65，1151.50，1093.64，1012.63，975.98，950.91，740.67，729.09，692.44，673.16，1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝11.95(s，2H)，10.80(s，1H)，9.05(d，J＝6Hz，1H)，8.82(s，1H)，8.45(d，J＝6Hz，1H)，8.38(m，2H)，7.78(t，J＝3Hz，1H)，7.69(d，J＝6Hz，1H)，7.61(t，J＝6Hz，1H)，7.31-7.42(m，7H)，5.20(s，2H)，4.65(m，1H)，3.90(s，3H)，3.03(m，2H)，2.22(m，2H)，2.16(m，1H)，0.91(t，J＝6Hz，3H)。
实验例1评价化合物4a-p的细胞毒作用
1.本发明的化合物4a-p均用含0.1％DMSO的培养基配制成所需浓度。
2.肿瘤细胞为HepG2(人肝癌细胞)，HT-29(人结肠癌细胞)，HL60(人早幼粒细胞白血病细胞)，S180(鼠肉瘤细胞)，HeLa(人宫颈癌细胞)，A549(人肺癌细胞)，MCF-7(人乳腺癌细胞)和SH-sy5y(人神经母细胞癌细胞)。
3.实验方法
肿瘤细胞HL60，HT-29，A549，S180和MCF-7选用RPMI-1640培养基；HeLa，HepG2和SH-sy5y选用DMEM培养。其中含10％经灭活的胎牛血清和1×105U/L青霉素和100mg/L链霉素。
贴壁细胞的培养
将生长状态良好，处于对数生长期的HepG2，HT-29，HeLa，A549，SH-sy5y和MCF-7细胞以3×104个/mL的密度接种于96孔板，每孔100μL，37℃、5％CO2培养箱中孵育4小时，按预设的浓度梯度加入待测、经灭菌处理的样品，每孔25μL化合物4a-p用含0.1％DMSO的培养基配制成的溶液，对照组加入等体积的溶解样品的溶媒。继续孵育48小时后，每孔加25μL浓度为5mg/mL的MTT溶液，置于37℃培养4小时，小心除去上清液，每孔加入100μL的DMSO(二甲基亚砜)，平板振荡器上振荡约15min溶解沉淀。立即于酶标仪上检测O.D.(吸光度)值，波长570nm。
悬浮细胞的培养
分别将生长状态良好，处于对数生长期的HL-60和S180细胞以5×104个/mL的密度接种于96孔板，每孔100μL，按预设的浓度梯度加入待测、经灭菌处理的样品，每孔25μL化合物4a-p用含0.1％DMSO的培养基配制成的溶液，对照组加入等体积的溶解样品的溶媒。继续培养48小时后，每孔加25μL浓度为5mg/mL的MTT溶液，继续置于37℃孵育4小时，3000rpm离心10min，小心吸除上清液，每孔加入100μL的DMSO，平板振荡器上振荡约15min沉淀全部溶解，立即于酶标仪上测定O.D.(吸收值)，波长570nm。
以下式求出每一个样品浓度下的样品对肿瘤细胞的抑制率：
生长抑制率＝[(对照组平均O.D.值一样品组平均O.D.值)/对照组平均O.D.值]×100％，实验重复3次，以抑制率对药物浓度作图，按作图法求出IC50(半数有效抑制浓度)值。
4.实验结果见表1和表2。结果表明，本发明的化合物4a-p对肿瘤细胞没有显示细胞毒作用。
表1化合物4a-p对肿瘤细胞的细胞毒活性(IC50±SDμM)
表2化合物4a-p对肿瘤细胞的细胞毒活性(IC50±SDμM)
实验例3评价化合物4a-p抑制肿瘤生长的活性
本发明的化合物4a-p
阳性对照为阿霉素
实验动物：ICR小鼠(清洁级)，雄性，体重20±2g，购于北京维通利华实验动物技术有限公司；
动物分为空白组，阳性对照组，化合物4a-p组，每组15只；
瘤液来源：S180纤维肉瘤小鼠购于北京大学医学部动物实验中心，自行传代维持；
溶剂为生理盐水化吐温80。
2.实验方法
剂量设置和给药方式
化合物4a-4p按10nmol/kg的给药剂量以腹腔注射的方式进行给药，每次给药0.2ml，每天给药1次，连续给药7天。
阴性对照生理盐水组每次给以0.2ml的生理盐水，每天1次，连续7天。
阳性对照阿霉素组按2μmol/kg剂量以腹腔注射方式给药，每次给药0.2mL，每天给药1次，连续给药7天。
动物模型在无菌条件下，将自行传代的S180腹水瘤小鼠处死，取出接种8天后生长旺盛S180腹水瘤瘤液，加入适当的生理盐水，充分混合，1000rpm离心3min，去除细胞碎片后。用事先配制好的0.2％台盼蓝对肿瘤细胞悬浮液进行染色，采用白细胞计数方法计数，染蓝色的是死细胞，不染色的是活细胞，按下列公式计算肿瘤细胞扥浓度和细胞的存活率。
细胞浓度＝4大方格内活细胞数/4×104×稀释倍数＝细胞数/mL；
细胞存活率＝活细胞数/(活细胞数+死细胞数)×100％；
将存活率90％以上的腹水瘤瘤液用匀浆法制备成1.5×107个/mL的细胞悬液，接种于健康小鼠腋皮下，每只0.2mL，制成实体瘤动物模型。
3.检测指标及方法
测定S180小鼠的瘤重及肿瘤生长的抑制
S180小鼠连续给药7天后，第8天，称量小鼠体重，乙醚麻醉，断颈处死，剪开小鼠右腋肿瘤生长部位的皮肤，暴露肿瘤，钝性剥离肿瘤，称重后，按下列公式计算抑瘤率：抑瘤率％＝(阴性对照组平均瘤重-化合物4a-p组平均瘤重)/阴性对照组平均瘤重×100％
4.实验结果见表2。结果表明，剂量为10nmol/kg时化合物4a-p治疗小鼠的肿瘤重量显著低于生理盐水治疗小鼠的肿瘤重量，说明10nmol/kg是化合物4a-p的有效剂量。在这个剂量下化合物4b-f，h-k，p抑制S180荷瘤小鼠肿瘤生长的活性与剂量为2μmol/kg的阿霉素相当，说明它们的有效剂量比阿霉素低200倍。此外，化合物4a-p的这个有效剂量比申请人曾经用公开的1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰硝基精氨酸苄酯的有效剂量1μmol/kg降低了100倍。因为化合物4a-p对肿瘤细胞不显示细胞毒作用，所以它们抑制S180荷瘤小鼠肿瘤生长的优秀活性与细胞毒无关。
表3化合物4a-p对S180荷瘤小鼠肿瘤重量的影响
n＝15，化合物4a-p的剂量为10nmol/kg，阿霉素的剂量为2μmol/kg；给药方式：腹腔注射；
a)与NS组比较p＜0.01；b)与NS组比较p＜0.01，与阿霉素组比较p＞0.05。
实验例4测定化合物4a-p的透射电镜照片
将化合物4a-p配置成浓度为1×10-8M的纯水溶液，均匀的铺在铜网上，在透射电镜(TEM，JEM-1230，JEOL)下观察纳米结构。得到的照片见图3。结果表明，化合物4a-p在水中可形成纳米颗粒，直径为14-270nm。这种纳米粒在体内转运时，不会被巨嗜细胞吞噬，可以发挥优秀的药效。
Claims (4)
1.下式所示的氨基酸酸苄酯修饰的β-咔啉，即1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯，式中AA＝L-Ala，Gly，L-Leu，L-Ile，L-Val，L-Phe，L-Asp，L-Glu，L-Ser，L-Aln，L-Glu，L-Met，L-Tyr，L-His，L-Cys和L-The残基。
2.权利要求1的1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯的制备方法，该方法包括：
(1)在浓硫酸存在下，5-甲酰水杨酸在甲醇中微波90℃反应2h，生成5-甲酰水杨酸甲酯；
(2)在多聚磷酸的存在下，L-色氨酸和苯甲醇反应，生成L-色氨酸苄酯；
(3)在三氟醋酸存在下，在二氯甲烷中5-甲酰水杨酸甲酯和L-色氨酸苄酯缩合为1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；
(4)在2，3-二氯-5，6-二腈基-1，4-苯醌(DDQ)的存在下，1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯在四氢呋喃中氧化为1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸苄酯；
(5)在Pd/C和H2存在下，在甲醇中1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸苄酯反应生成1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-羧酸；
(6)在DCC和HOBt存在下，1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸在无水二氯甲烷中与Ala-OBzl，Gly-OBzl，Leu-OBzl，Ile-OBzl，Val-OBzl，Phe-OBzl，Asp-OBzl，Glu-OBzl，Ser-OBzl，Aln-OBzl，Glu-OBzl，Met-OBzl，Tyr-OBzl，His-OBzl，Cys-OBzl和The-OBzl缩合为1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯。
3.权利要求1的1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯的纳米结构。
4.权利要求1的1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯在制备抗肿瘤药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410260132.8A CN105237618A (zh) | 2014-06-10 | 2014-06-10 | 氨基酸苄酯修饰的β-咔啉、合成、纳米结构、活性及应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410260132.8A CN105237618A (zh) | 2014-06-10 | 2014-06-10 | 氨基酸苄酯修饰的β-咔啉、合成、纳米结构、活性及应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105237618A true CN105237618A (zh) | 2016-01-13 |
Family
ID=55035482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410260132.8A Pending CN105237618A (zh) | 2014-06-10 | 2014-06-10 | 氨基酸苄酯修饰的β-咔啉、合成、纳米结构、活性及应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105237618A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107501391A (zh) * | 2016-06-14 | 2017-12-22 | 首都医科大学 | 1‑取代‑β‑咔啉‑3‑甲酰‑Trp‑Trp‑AA‑OBzl、其合成、活性及应用 |
| CN107501392A (zh) * | 2016-06-14 | 2017-12-22 | 首都医科大学 | 1-取代-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-Thr-OBzl、其合成及应用 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102241675A (zh) * | 2010-05-14 | 2011-11-16 | 首都医科大学 | (1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸衍生物及其制备和应用 |
| CN102241674A (zh) * | 2010-05-12 | 2011-11-16 | 首都医科大学 | 1,1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰基氨基酸苄酯的合成和抗肿瘤活性评价 |
| CN103159828A (zh) * | 2011-12-14 | 2013-06-19 | 首都医科大学 | 1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰氨基酸苄酯、其合成及应用 |
| CN103374056A (zh) * | 2012-04-20 | 2013-10-30 | 首都医科大学 | 1-乙酰基-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯、其合成和应用 |
| CN103509011A (zh) * | 2012-06-18 | 2014-01-15 | 首都医科大学 | 1-(4-羟基-3-甲酰氨基酸基-苯基)-β-咔啉、制备、抗炎和抗肿瘤活性及应用 |
| CN103539838A (zh) * | 2012-07-15 | 2014-01-29 | 彭莉 | 1-甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰RGD肽、其合成、纳米结构、抗血栓作用和应用 |
-
2014
- 2014-06-10 CN CN201410260132.8A patent/CN105237618A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102241674A (zh) * | 2010-05-12 | 2011-11-16 | 首都医科大学 | 1,1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰基氨基酸苄酯的合成和抗肿瘤活性评价 |
| CN102241675A (zh) * | 2010-05-14 | 2011-11-16 | 首都医科大学 | (1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸衍生物及其制备和应用 |
| CN103159828A (zh) * | 2011-12-14 | 2013-06-19 | 首都医科大学 | 1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰氨基酸苄酯、其合成及应用 |
| CN103374056A (zh) * | 2012-04-20 | 2013-10-30 | 首都医科大学 | 1-乙酰基-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯、其合成和应用 |
| CN103509011A (zh) * | 2012-06-18 | 2014-01-15 | 首都医科大学 | 1-(4-羟基-3-甲酰氨基酸基-苯基)-β-咔啉、制备、抗炎和抗肿瘤活性及应用 |
| CN103539838A (zh) * | 2012-07-15 | 2014-01-29 | 彭莉 | 1-甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰RGD肽、其合成、纳米结构、抗血栓作用和应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| RENATA JAKSE ET AL: "Synthesis and transformations of ethyl 3-formyl-1H-indole-2-carboxylate.preparation of aplyainopsin and β-carboline thiohydantoin analogues", 《Z NATURFORSCH》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107501391A (zh) * | 2016-06-14 | 2017-12-22 | 首都医科大学 | 1‑取代‑β‑咔啉‑3‑甲酰‑Trp‑Trp‑AA‑OBzl、其合成、活性及应用 |
| CN107501392A (zh) * | 2016-06-14 | 2017-12-22 | 首都医科大学 | 1-取代-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-Thr-OBzl、其合成及应用 |
| CN107501392B (zh) * | 2016-06-14 | 2021-06-08 | 首都医科大学 | 1-取代-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-Thr-OBzl、其合成及应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103450329B (zh) | 3h-咪唑并吡啶-6-甲酰氨基酸苄酯、其合成、抗肿瘤活性和应用 | |
| CN103159828B (zh) | 1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰氨基酸苄酯、其合成及应用 | |
| CN102241604B (zh) | 氨基酸修饰的姜黄素及其合成方法和应用 | |
| CN103450335B (zh) | β-咔啉酰色氨酰色氨酰氨基酸苄酯、其合成、抗肿瘤作用及应用 | |
| CN105218634A (zh) | Yigsr修饰的吲哚喹嗪,其制备,纳米结构,活性和应用 | |
| CN105218637A (zh) | Lpniskp修饰的吲哚喹嗪，其制备，纳米结构，活性和应用 | |
| CN107629089A (zh) | 高活性的他克林‑铂(ii)配合物及其合成方法和应用 | |
| CN105218638A (zh) | Rgds修饰的吲哚喹嗪，其制备，纳米结构，活性和应用 | |
| CN105315332A (zh) | CIPPC-AA-OBzl,其制备,纳米结构,活性和应用 | |
| CN105237618A (zh) | 氨基酸苄酯修饰的β-咔啉、合成、纳米结构、活性及应用 | |
| CN105273047A (zh) | 氨基酸苄酯修饰的β-咔啉、合成、纳米结构、活性和应用 | |
| Paul et al. | Unfolding biological properties of a versatile dicopper (II) precursor and its two mononuclear copper (II) derivatives | |
| CN105294835A (zh) | Ldv修饰的5-氟尿嘧啶，其制备，纳米结构，活性及应用 | |
| CN104725372A (zh) | 四环吲哚生物碱衍生物及其制备和应用 | |
| CN105153277A (zh) | KE修饰的β-咔啉,其制备,纳米结构,活性和应用 | |
| CN103450332A (zh) | 苯乙烯-β-咔啉修饰的三肽苄酯，其制备，抗肿瘤活性和应用 | |
| CN105218628A (zh) | 色氨酸苄酯修饰的β-咔啉,其合成,纳米结构,活性及应用 | |
| CN103830265B (zh) | 一种治疗食管癌、胃癌等恶性肿瘤的中药提取物组合及其制备方法 | |
| CN108484661B (zh) | 一种六钒酸-β-丙氨酸叔丁酯衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN104262289A (zh) | 一种苯并噻唑衍生物及其抗肿瘤用途 | |
| CN101967163B (zh) | 对癌细胞有选择性的铂(ⅱ)抗癌配合物 | |
| CN105294836A (zh) | Lpniskp修饰的5-氟尿嘧啶，其制备，纳米结构，活性及应用 | |
| CN105294834A (zh) | 咪唑并吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯,其合成,活性和应用 | |
| CN105273053A (zh) | Trp-Trp-Trp十肽修饰的β-咔啉，其制备，纳米结构，活性和应用 | |
| CN105294829A (zh) | 咪唑并吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯，其合成，活性及应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20160113 |