CN103159828A - 1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰氨基酸苄酯、其合成及应用 - Google Patents
1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰氨基酸苄酯、其合成及应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103159828A CN103159828A CN2011104210274A CN201110421027A CN103159828A CN 103159828 A CN103159828 A CN 103159828A CN 2011104210274 A CN2011104210274 A CN 2011104210274A CN 201110421027 A CN201110421027 A CN 201110421027A CN 103159828 A CN103159828 A CN 103159828A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- carboline
- methoxycarbonyl
- hydroxyl
- formyl
- trp
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本发明公开了通式I(式中AA＝L-Ala、Gly、L-Leu、L-Ile、L-Val、L-Phe、L-Asp、L-Glu、L-Ser、L-Thr、L-Asn、L-Trp、L-Tyr、L-Met、L-Pro和Lys残基)的16种伪肽、本发明进一步公开了它们的制备方法和用途。在细胞模型和S180荷瘤小鼠模型上本发明的化合物显示优秀的体内外抗肿瘤作用、在小鼠耳肿胀模型上显示优秀的抗炎的作用。
Description
技术领域
本发明涉及通式I(式中AA＝L-Ala、Gly、L-Leu、L-Ile、L-Val、L-Phe、L-Asp、L-Glu、L-Ser、L-Thr、L-Asn、L-Trp、L-Tyr、L-Met、L-Pro和Lys残基)的16种伪肽、涉及它们的制备方法和用途。在细胞模型和S180荷瘤小鼠模型上本发明的化合物显示优秀的体内外抗肿瘤作用、在小鼠耳肿胀模型上显示优秀的抗炎的作用。本发明属于生物医药领域。
背景技术
恶性肿瘤严重威胁人类的健康。根据WHO公布的数据，2020年全世界癌症发病率将增加50％，全球每年新增癌症患者人数将达到1500万人。在抗癌药物的研究中，从生物体中寻找天然的抗肿瘤活性成分成为寻找新的先导化合物的一个重要途径。全球应用的175种抗癌药物中，有57％直接或间接来源于天然产物。具有抗肿瘤活性的β-咔啉类生物碱存在于植物骆驼蓬中。虽然国内有不少研究人员对β-咔啉类化合物进行过结构修饰，但是没有明显的进展。发明人认识到，β-咔啉-3羧酸是一种优秀的抗肿瘤先导结构。发明人进一步认识到在β-咔啉-3羧酸的1位和3位分别引入芳香环和氨基酸苄酯，不仅可以提高抗肿瘤活性，还可以降低毒副作用。目前，慢性炎症被认为是癌前病变的重要环节。发明人还认识到，β-咔啉-3羧酸的1位引入的芳香环如果是水杨酸基甲酯，可以使结构具有抗炎性能。根据这些认识，发明人提出了本发明。
发明内容
本发明的第一个内容是提供通式I的16种伪肽。
式中AA＝L-Ala、Gly、L-Leu、L-Ile、L-Val、L-Phe、L-Asp、L-Glu、L-Ser、L-Thr、L-Asn、L-Trp、L-Tyr、L-Met、L-Pro和Lys残基。
本发明的第二个内容是提供通式I的16种伪肽的制备方法，该方法可用图1描述，包括以下步骤：
(1)在浓梳酸存在下，5-甲酰水杨酸在甲醇中微波90℃反应2h，生成5-甲酰水杨酸甲酯；
(2)在多聚磷酸的存在下，L-色氨酸和苯甲醇反应，生成L-色氨酸苄酯；
(3)在三氟醋酸存在下，在二氯甲烷中5-甲酰水杨酸和L-色氨酸苄酯缩合为1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；
(4)在23-二氯-5，6-二腈基-1，4-苯醌(DDQ)的存在下，1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯在四氢呋喃中氧化为1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-羧酸苄酯；
(5)在Pd/C和H2存在下，在甲醇中1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-羧酸苄酯反应生成1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-羧酸；
(6)在DCC和HOBt存在下，1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-羧酸在无水THF中与L-色氨酸苄酯缩合为1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酸苄酯；
(7)在Pd/C和H2存在下，在甲醇中1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酸苄酯反应生成1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酸；
(8)在DCC和HOBt存在下，1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酸在无水THF中与L-氨基酸苄酯缩合为1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰氨基酸苄酯。
本发明的第三个内容是评价通式1代表的16种伪肽的体外和体内抗肿瘤活性，以及抗炎活性。
附图说明
图1.1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰氨基酸苄酯的合成路线.i)MeOH，浓H2SO4，微波90℃；ii)多聚磷酸，苯甲醇，油浴75℃；iii)CH2Cl2，TFA；iv)THF，DDQ；v)MeOH，Pd/C，H2；vi)氨基酸卞酯，DCC，HOBt，NMM，THF.
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备5-甲酰水杨酸甲酯
称取1.660g(10.0mmol)5-甲酰水杨酸于微波反应罐中，加入25mL甲醇及1mL浓H2SO4，于微波反应器中90℃反应2h，利用TLC监测至原料斑点消失，停止反应降至室温后，将反应混合物转移至100mL茄形瓶中，用浓氨水调pH值至8，将反应混合物减压浓缩至干，残留物加大量乙酸乙酯溶解。乙酸乙酯层依次用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液各洗三遍，然后用无水Na2SO4干燥2h，过滤、滤液减压浓缩至干，于室温放置过夜即有晶体析出，得1.635g(90.8％)目标化合物，为淡黄色针状晶体。ESI-MS(m/e)：181[M+H]+。
实施例2制备L-色氨酸苄酯
称取15.0g(44.4mmol)多聚磷酸于500mL茄形瓶中，加入80mL苯甲醇，使其在油浴50℃中溶解，待溶液温度上升至75℃后，称取10g(49.0mmol)L-色氨酸加入其中，75℃下反应48h，利用TLC监测至原料斑点消失，停止反应降温后，在冰浴搅拌下往反应瓶中加入400mL无水乙醚，此时有无色固体析出，搅拌过夜后过滤，无色固体用200mL乙酸乙酯和10mL水悬浮，用三乙胺调溶液pH值至8左右，溶液变澄清，静置分液，将分离的酯层依次用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液各洗三遍。乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥2h，过滤、滤液减压浓缩至于，得12.85g(89.2％)目标化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)：295[M+H]+。
实施例3制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(1)
往250mL茄形瓶中加入100mL CH2Cl2及10mL TFA，搅拌均匀后称取11.76g(40.0mmol)L-色氨酸苄酯和7.92g(44.0mmol)5-甲酰水杨酸甲酯加入其中，数分钟后反应液变为微红色，2天后反应液变为黑色，在冰浴搅拌下缓慢滴加浓氨水将反应液调pH值至8，将反应混合物静置分液，将分离的CH2Cl2层依次用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液各洗三遍，CH2Cl2层用无水Na2SO4干燥2h，过滤、滤液碱压浓缩至干，得14.59g(80％)目标化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/e)：457[M+H]+。
实施例4制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-羧酸苄酯(2)
称取4.56g(10.0mmol)1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯于250mL茄形瓶中，用干燥THF溶解，加入4.54g(20.0mmol)DDQ，数分钟后反应混合物变浑浊，4h后反应完全，过滤，滤出的固体依次用饱和NaHCO3溶液、甲醇和乙醚洗，过滤，得3.75g(82.7％)目标化合物，为灰白色固体。ESI-MS(m/e)：453[M+H]+；Mp 190-191℃. 1H NMR(300MHz，DMSO)：δ/ppm＝8.87(s，1H)，8.42(m，2H)，8.10(dd，J＝2.1Hz，J＝2.1Hz，1H)，7.69(d，J＝8.1Hz，1H)，7.57(m，3H)，7.37(m，3H)，7.04(d，J＝6.3Hz)，5.46(s，1H)，3.88(s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO)：δ/ppm＝169.28，165.93，142.35，137.07，135.13，131.75，129.30，128.98，128.47，128.41，122.40，121.73，120.62，116.54，114.71，66.39，52.47.Elem.Anal：C27H20N2O5.C，71.67；H，4，46；N，6.19.
实施例5制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-羧酸(3)
将2.26g(5.0mmol)1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-羧酸苄酯悬浮于120mL甲醇中，加入400mg Pd/C，反应液先用真空水泵抽走空气，然后通入氢气，如此反复3次，室温下反应2天，利用TLC监测至原料斑点消失，常压过滤反应液，将滤液减压浓缩至干，得1.080g(59.7％)目标化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/e)：361[M-H]-；Mp 227-228℃.Elem.Anal：C20H14N2O5.C，66.30；H，3.89；N，7.73.
实施例6制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酸苄酯(4)
将1.81g(5.0mmol)1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-羧酸悬浮于20mL无水THF，向溶液中加入0.675g(5.0mmol)HOBt，冰浴下加入1.133g(5.5mmol)DCC。得到反应液I，搅拌30分钟。把1.47g(5.0mmol)L-Trp-OBzl悬浮于20mL无水THF中，然后加入1mLN-甲基吗啉(NMM)，调pH 9，得到反应液II。冰浴下每反应液II加入反应液I中并搅拌1h，然后室温搅拌5h，TLC(二氯甲烷/甲醇，150∶1)监测原料点消失。滤除DCU，滤液减压浓缩除去THF。残留物用150mL乙酸乙酯溶解。得到的溶液依次用5％KHSO4水溶液洗和饱和NaCl水溶液洗。乙酸乙酯层用无水Na2SO4于燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到的黄色泡状物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝500/1-100/1)，得到2.23g(69.5％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)：639[M+H]+；Mp：156.8-157.6℃； 
(c＝0.43，CH3OH).IR(KBr)：3413.41，1731.68，1673.74，1660.21，1651.91，1633.40，1622.27，1615.71，1537.95，1520.14，1504.14，1494.43，1462.99，1455.25，1446.15，1355.63.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝10.89(s，1H)，9.05(s，1H)，8.69(d，J＝8.1Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.33(d，J＝2.1Hz，1H)，8.11(d，J＝7.2Hz，2H)，7.72(dd，J＝2.4Hz，J＝2.1Hz，1H)，7.57(m，3H)，7.38(m，3H)，7.32(m，1H)，7.14(m，1H)，6.99(m，3H)，5.25(m，1H)，5.16(s，2H)，3.88(s，3H)，3.48(m，2H)，1.66(s，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ/ppm＝172.09，170.12，165.13，161.96，140.80，139.68，139.64，136.17，135.74，135.47，134.48，130.58，129.19，129.06.128.87，128.50，128.22，127.62，122.91，122.21，122.16，122.03，121.00，119.66，118.79，118.62，113.28，112.45，111.99，111.06，110.31，67.05，53.15，52.53，28.06.Elem.Anal：C38H30N4O6.C，71.46；H，4.73；N，8.77.
实施例7制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酸(5)
将3.19g(5.0mmol)1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酸苄酯溶于50mL甲醇中，加入500mg Pd/C，反应液先用真空水泵抽走空气，然后通入氧气，如此反复3次，室温下反应8h，利用TLC监测至原料斑点消失，反应混合物常压过滤，将滤液减压浓缩至干，得1.97g(71.7％)目标化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/e)：547[M-H]-；Mp：190-191℃； 
(c＝0.83，CH3OH).Elem.Anal：C31H24N4O6.C，67.88；H，4.41；N，10.21.
实施例8制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰丙氨酸苄酯(6a)
将1.096g(2.0mmol)1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酸溶解于10mL无水THF，向溶液中加入0.270g(2.0mmol)HOBt，冰浴下加入0.453g(2.2mmol)DCC。得到反应液I，搅拌30分钟。把0.702g(2.0mmol)L-Ala-OBzl悬浮于10mL无水THF中，然后加入1mL N-甲基吗啉(NMM)，调pH 9，得到反应液II。冰浴下将反应液II加入反应液I中并搅拌1h，然后室温搅拌5h，TLC(二氯甲烷/甲醇，150∶1)监测原料点消失。滤除DCU，滤液减压浓缩除去THF。残留物用100mL乙酸乙酯溶解。得到的溶液依次用5％KHSO4水溶液洗和饱和NaCl水溶液洗。乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩至于，得到的黄色泡状物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝500/1-100/1)，得到0.85g(59.5％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)：710[M+H]+；Mp 142℃； 
(c＝0.45，CH3OH).IR(KBr)：3365.64，1747.09，1733.10，1716.11，1674.09，1652.39，1622.86，1557.97，1539.04，1520.66，1506.15，1494.22，1455.85，1373.36，1337.83，1290.41，1249.00，1211.25，1150.11，742.62，697.72，667.27，606.11，580.06，419.12.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝10.93(s，1H)，8.94(s，1H)，8.78(d，J＝8.1Hz，2H)，8.38(s，1H)，8.15(d，J＝7.8Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57(m，2H)，7.34(m，7H)，7.14(m，4H)，6.63(d，J＝7.2Hz，1H)，5.01(m，3H)，4.58(m，1H)，3.96(s，1H)，3.53(m，1H)，3.33(dd，J＝7.2Hz，J＝7.2Hz，1H)，1.66(s，1H)，1.29(m，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ/ppm＝172.36，171.27，170.06，162.03，140.85，136.25，135.65，135.37，134.52，130.54，129.39，129.01，128.61，128.41，128.11，127.48，123.35，122.19，122.08，121.08，119.69，119.05，118.62，113.46，112.53，112.04，111.12，110.81，67.08，54.00，52.61，48.42，28.03，18.22.Elem.Anal：C41H35N5O7.C，69.38；H，4.97；N，9.87.
实施例9制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰甘氨酸苄酯(6b)
按1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰丙氨酸苄酯的制备方法由1.096g(2.0mmol)1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酸和0.674g(2.0mmol)L-Gly-OBzl得0.93g(67.0％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)：696[M+H]+；Mp 155-156℃； 
(c＝0.58，CH3OH).IR(KBr)：3325.50，1747.45，1674.16，1652.36，1625.14，1557.94， 1538.33，1520.48，1505.85，1494.02，1446.38，1353.98，1290.30，1248.74，1211.19，743.02，697.77，606.44.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝10.88(s，1H)，9.06(s，1H)，8.73(m，1H)，8.14(m，3H)，7.73(t，J＝8.7Hz，J＝8.4Hz，2H)，7.57(d，J＝3.3Hz，2H)，7.35(m，2H)，7.28(m，2H)，7.13(m，2H)，7.05(m，2H)，6.91(s，1H)，5.06(m，3H)，4.13(m，2H)，3.95(s，3H)，3.51(m，2H)，1.70(s，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ/ppm＝172.04，170.11，169.40，165.85，161.94，140.81，139.84，139.31，136.21，135.68，135.12，134.57，130.43，129.32，128.98，128.90，128.59，128.46，128.29，127.53，123.36，122.17，122.11，122.03，120.98，119.64，118.87，118.57，113.37，112.46，112.02，111.16，110.67，53.91，52.61，41.50，27.62，25.62.Elem.Anal：C40H33N5O7.C，69.05；H，4.78；N，10.07.
实施例10制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰亮氨酸苄酯(6c)
按1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰丙氨酸苄酯的制备方法由1.096g(2.0mmol)1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酸和0.786g(2.0mmol)L-Leu-OBzl得0.95g(62.8％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)：752[M+H]+；Mp 140-141℃； 
(c＝0.65，CH3OH).IR(KBr)：3365.73，1733.22，1674.52，1624.06，1558.03，1520.34，1493.57，1446.18，1333.09，1290.40，1248.59，1212.01，743.10.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝10.92(s，1H)，8.86(m，3H)，8.35(s，1H)，8.16(d，J＝7.8Hz，2H)，7.83(dd，J＝8.1Hz，J＝7.8Hz，2H)，7.58(s，2H)，7.31(m，7H)，7.14(m，5H)，6.66(s，1H)，5.09(m，3H)，4.63(m，1H)，3.94(s，3H)，3.51(m，2H)，3.37(dd，J＝7.2Hz，J＝7.2Hz，1H)，1.53(m，4H)，0.92(m，1H)，0.86(d，J＝2.4Hz，7H).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ/ppm＝171.46，170.12，165.71，162.58，161.94，140.86，139.88，139.52，136.25，135.60，135.46，134.60，130.48，129.36，129.02，128.89，128.59，128.37，128.22，127.46，123.39，122.15，122.04，120.98，119.68，119.05，118.52，113.35，112.51，112.06，111.10，110.84，66.98，53.89，52.59，51.18，41.30，36.53，31.45，27.94，24.73，22.57，21.98.Elem.Anal：C44H41N5O7.C，70.29；H，5.50；N，9.32.
实施例11制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰异亮氨酸苄酯(6d)
按1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰丙氨酸苄酯的制备方法由1.096g(2.0 mmol)1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酸和0.786g(2.0mmol)L-Ile-OBzl得0.92g(60.9％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)：752[M+H]+；Mp 132-133℃； 
(c＝0.50，CH3OH).IR(KBr)：3851.00，3673.69，3646.61，3626.96，1738.32，1732.07，1715.66，1698.52，1694.38，1681.81，1673.95，1661.10，1651.74，1645.41，1634.41，1622.08，1557.64，1538.59，1531.52，1519.81，1505.69，1494.68，1471.04，1463.16，1455.64，1446.34，1337.68，1291.23，1249.08，1210.36，741.68，697.88，666.67，605.75，580.04，429.77，419.68.1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝10.91(s，1H)，9.11(s，1H)，8.81(m，2H)，8.35(s，1H)，8.12(m，2H)，7.80(dd，J＝8.4Hz，J＝8.1Hz，2H)，7.59(s，2H)，7.28(s，1H)，7.13(m，4H)，6.70(d，7.8Hz，1H)，5.11(m，3H)，4.57(t，J＝7.2Hz，J＝5.4Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.53(m，1H)，3.36(dd，J＝7.2Hz，J＝7.5Hz，1H)，1.80(s，2H)，1.29(m，2H)，1.05(m，1H)，0.75(m，6H).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ/ppm＝171.43，171.20，170.11，165.53，162.10，140.80，139.88，136.26，135.61，135.45，134.56，130.62，129.35，129.01，128.57，128.39，128.35，127.44，123.34，122.19，122.13，121.12，119.71，119.09，118.71，113.46，112.59，111.99，111.06，110.95，66.87，56.79，54.03，52.63，37.75，27.94，25.09，15.27，14.21，11.54.Elem.Anal：C44H41N5O7.C，70.29；H，5.50；N，9.32.
实施例12制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰缬氨酸苄酯(6e)
按1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰丙氨酸苄酯的制备方法由1.096g(2.0mmol)1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酸和0.758g(2.0mmol)L-Val-OBzl得1.02g(69.1％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)：738[M+H]+；Mp 135℃； 
(c＝0.50，CH3OH).IR(KBr)：3323.07，1742.71，1708.90，1678.87，1651.15，1622.02，1593.32，1557.07，1538.62，1519.33，1493.70，1463.20，1448.02，1375.95，1290.08，1253.01，1211.34，1188.88，747.56.1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ/ppm＝10.95(s，1H)，9.01(s，1H)，8.84(m，2H)，8.36(s，1H)，8.16(d，J＝7.5Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(s，2H)，7.35(m，7H)，7.13(m，4H)，6.73(s，1H)，5.11(m，3H)，4.53(m，1H)，3.94(s，3H)，3.51(dd，J＝7.0Hz，J＝6.5Hz，1H)，3.37(dd，J＝7.0Hz，J＝7.5Hz，1H)，2.07(m，4H)，0.78(m，6H). 13C NMR(125MHz，DMSO)：δ/ppm＝171.61，171.26，171.18，170.11，165.54，162.12，140.81， 139.90，136.26，135.60，135.48，134.57，130.64，129.38，129.01，128.58，128.40，128.35，127.45，123.34，122.18，121.14，119.69，119.06，118.72，113.48，112.61，111.99，111.07，66.90，60.41，57.50，54.10，52.61，31.11，27.86，21.06，18.79，17.70，14.21.Elem.Anal：C43H39N5O7.C，70.00；H，5.33；N，9.49.
实施例13制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰苯丙氨酸苄酯(6f)
按1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰丙氨酸苄酯的制备方法由1.096g(2.0mmol)1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酸和0.854g(2.0mmol)L-Phe-OBzl得0.89g(56.7％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)：786[M+H]+；Mp 140℃； 
(c＝0.45，CH3OH).IR(KBr)：3352.31，1739.22，1674.25，1652.52，1622.96，1558.02，1520.32，1493.76，1445.93.1337.48，1290.22，1248.81，1211.53，742.88，698.36，606.57.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝10.93(s，1H)，9.05(s，1H)，8.71(m，2H)，8.39(s，1H)，8.15(d，J＝7.8Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.76(m，2H)，7.60(d，J＝2.7Hz，2H)，7.31(m，5H)，7.22(m，2H)，7.05(m，7H)，6.75(d，J＝7.2Hz，2H)，6.62(d，J＝7.8Hz，1H)，5.02(m，3H)，4.86(m，1H)，3.96(s，3H)，3.53(dd，J＝5.7Hz，J＝5.7Hz，1H)，3.31(dd，J＝6.9Hz，J＝6.9Hz，1H)，2.96(d，J＝5.7Hz)，1.73(s，1H)，1.23(m，1H)，0.88(m，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ/ppm＝170.14，165.52，162.13，140.75，139.91，139.66，136.21，135.79，135.48，135.12，134.61，130.56，129.23，129.16，129.02，128.55，128.49，128.42，128.31，127.50，126.72，123.38，122.26，122.13，121.16，119.78，119.12，118.82，113.57，112.56，111.96，111.10，67.11，53.72，53.37，52.68，37.83，31.60，27.63，22.67，14.14.Elem.Anal：C47H39N5O7.C，71.83；H，5.00；N，8.91.
实施例14制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰天冬氨酸双苄酯(6g)
按1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰丙氨酸苄酯的制备方法由1.096g(2.0mmol)1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酸和0.970g(2.0mmol)L-Asp(OBzl)-OBzl得1.11g(65.5％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)：844[M十H]+；Mp 133-134℃； 
(c＝0.53，CH3OH).IR(KBr)：3850.91，3673.60，3646.42，3390.52，1738.29，1732.09，1715.78，1681.41，1673.89，1651.63，1645.40，1634.17，1622.08，1615.45，1557.60， 1538.44，1519.72，1505.42，1494.39，1462.94，1455.52，1373.10，1353.69，1337.08，1290.18，1248.94，1212.06，742.84，697.64，666.75，606.32，421.50，404.52.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝10.88(s，1H)，9.26(s，1H)，8.75(d，J＝7.5Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.36(s，1H)，8.30(s，1H)，8.01(m，2H)，7.73(d，J＝8.1Hz，2H)，7.57(d，J＝3.9Hz，2H)，7.28(m，17H)，5.05(m，3H)，4.88(m，3H)，3.87(s，3H)，3.46(m，2H)，2.95(m，2H).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ/ppm＝171.67，170.36，170.14，170.07，165.59，161.88，140.85，139.76，139.41，136.23，135.70，135.25，135.09，134.54，130.45，129.32，129.01，128.91，128.54，128.50，128.39，128.29，128.24，128.21，128.17，127.50，123.35，122.17，122.10，122.02，120.96，119.64，118.94，118.52，113.35，112.42，112.06，111.13，110.56，67.51，66.67，53.96，52.58，48.93，36.24，33.92，27.98.Elem.Anal：C49H41N5O9.C，69.74；H，4.90；N，8.30.
实施例15制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰谷氨酸双苄酯(6h)
按1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰丙氨酸苄酯的制备方法由1.096g(2.0mmol)1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酸和1.000g(2.0mmol)L-Glu(OBzl)-OBzl得1.081g(63.2％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)：858[M+H]+；Mp 137℃； 
(c＝0.50，CH3OH).IR(KBr)：3359.95，1733.09，1674.15，1622.83，1592.22，1557.89，1519.97，1493.56，1446.28，1332.38，1290.41，1248.85，1212.24，744.06，697.44，606.60.1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝10.91(s，1H)，9.09(s，1H)，8.73(m，2H)，8.33(s，1H)，8.01(t，J＝7.8Hz，J＝10.8Hz，2H)，7.75(m，2H)，7.27(m，13H)，7.11(m，4H)，6.84(d，7.2Hz，1H)，5.04(m，3H)，4.95(s，2H)，4.63(m，1H)，3.91(s，3H)，3.55(dd，J＝5.7Hz，J＝5.7Hz，1H)，3.33(dd，J＝6.6Hz，J＝6.9Hz，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ/ppm＝172.44，171.71，171.11，170.11，165.70，161.98，140.78，139.57，136.19，135.67，135.19，134.60，129.32，128.93，128.60，128.52，128.44，128.24，128.21，127.47，123.39，122.18，122.09，119.71，112.51，111.99，111.11，110.61，67.26，66.39，54.14，52.61，51.91，29.84，27.85，27.10.Elem.Anal：C50H43N5O9.C，70.00；H，5.05；N，8.16.
实施例16制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰丝氨酸苄酯(6i)
按1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰丙氨酸苄酯的制备方法由1.096g(2.0mmol)1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酸和0.734g(2.0mmol)L-Ser-OBzl得0.65g(45.3％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)：726[M+H]+；Mp：141-142℃； 
(c＝0.55，CH3OH).IR(KBr)：3851.02，3646.64，3026.93，1732.10，1681.85，1673.90，1661.14，1651.82，1645.39，1634.55，1557.68，1538.61，1531.52，1520.01，1505.65，1494.79，1463.20，1455.68，1446.38，1249.40，742.25，666.73，605.96，421.20.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝10.89(s，1H)，9.10(s，1H)，8.69(d，J＝6.3Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.30(s，1H)，8.13(s，1H)，8.01(d，J＝7.5Hz，1H)，7.76(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(m，3H)，7.22(m，4H)，7.07(m，3H)，6.93(m，1H)，5.14(s，2H)，4.93(d，J＝6.3Hz，1H)，4.69(s，1H)，3.96(m，5H)，3.41(m，3H)，1.85(s，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ/ppm＝172.00，170.11，169.94，165.87，162.03，140.65，139.71，136.21，135.58，135.16，134.54，130.50，129.41，129.04，128.94，128.60，128.42，128.09，127.38，123.27，122.26，122.15，121.07，119.65，118.77，118.66，113.55，112.67，111.88，111.16，110.57，67.38，65.85，62.73，55.39，54.38，52.69，27.75，15.27.Elem.Anal：C41H35N5O8.C，67.85；H，4.86；N，9.65.
实施例17制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰苏氨酸苄酯(6j)
按1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰丙氨酸苄酯的制备方法由1.096g(2.0mmol)1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酸和0.762g(2.0mmol)L-Thr-OBzl得0.61g(41.7％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)：740[M+H]+；Mp 135-136℃； 
(c＝0.48，CH3OH).IR(KBr)：3363.85，1732.68，1674.22，1623.85，1592.58，1557.93，1520.52，1493.62，1446.02，1378.28，1332.64，1290.22，J248.33，1212.51，1148.29，1089.06，743.66，697.69，607.02，420.85.1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝10.92(s，1H)，9.03(s，1H)，8.74(d，J＝5.4Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.34(s，1H)，8.08(d，J＝7.5Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(m，3H)，7.33(m，6H)，7.17(m，1H)，7.03(m，3H)，6.93(t，J＝7.2Hz，J＝7.5Hz，1H)，5.16(s，2H)，5.03(m，1H)，4.67(dd，J＝3.0Hz，J＝2.7Hz，1H)，4.29(m，1H)，3.94(s，3H)，3.37(d，J＝5.7Hz，2H)，1.78(s，1H)，1.15(d，J＝6.3Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ/ppm＝170.10，165.94，161.78，140.82，139.40，138.86，136.11，135.52，135.35，134.38，130.39， 129.37，128.96，128.78，128.66，128.59，128.39，128.18，128.11，127.33，123.21，122.03，121.87，120.78，119.43，118.64，118.37，113.37，112.50，112.13，111.04，110.43，68.33，67.21，65.87，58.24，54.35，52.57，27.86，19.93，15.28.Elem.Anal：C42H37N5O8.C，68.19；H，5.04；N，9.47.
实施例18制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰天冬酰氨苄酯(6k)
按1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰丙氨酸苄酯的制备方法由1.096g(2.0mmol)1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酸和0.515g(2.0mmol)L-Asn-OBzl得0.47g(31.0％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)：753[M+H]+；Mp 150℃； (c＝0.55，CH3OH).IR(KBr)：3850.83，3390.37，1731.79，1681.15，1651.54，1494.47，1462.96，1455.35，1248.98，1214.32，745.48，605.87，421.65.1H NMR(300MHz，DMSO)：δ/ppm＝11.89(s，1H)，10.81(d，J＝11.7Hz，2H)，8.78(d，J＝7.8Hz，2H)，8.62(d，J＝7.5Hz，1H)，8.41(m，2H)，8.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.64(m，3H)，7.35(m，10H)，6.88(m，3H)，5.15(s，2H)，4.95(d，J＝3.9Hz，1H)，4.75(d，J＝6.3Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.22(m，2H)，2.68(m，2H)，1.11(m，1H).13CNMR(75MHz，DMSO)：δ/ppm＝171.64，171.36，169.43，160.81，142.02，140.06，139.60，136.62，136.41，135.90，134.59，130.75，130.30，129.17，128.77，128.33，128.10，127.96，124.29，122.52，121.72，121.33，120.75，119.00，118.66，118.60，114.23，113.31，113.13，111.76，110.07，66.50，53.48，53.08，49.49，37.11，28.89.Elem.Anal：C42H36N6O8.C，67.01；H，4.82；N，11.16.
实施例19制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰色氨酸苄酯(61)
按1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰丙氨酸苄酯的制备方法由1.096g(2.0mmol)1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酸和0.588g(2.0mmol)L-Trp-OBzl得0.97g(59.6％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)：825[M+H]+；Mp 148-149℃； 
(c＝0.53，CH3OH).IR(KBr)：3850.98，3748.67，3742.59，3733.01，3626.96，1732.15，1681.01，1673.83，1661.22，1651.85，1645.46，1557.67，1538.67，1531.48，1519.78，1505.69，1494.61，1462.98，1455.74，1446.12，1248.81，742.08，421.28，408.25.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝10.97(s，1H)，8.89(s，1H)，8.73(m，2H)，8.40(s，1H)，8.16(d，J＝8.1Hz，1H)，7.75(m，3H)，7.59(s，3H)，7.36(m，3H)，7.17(m，5H)，7.00(t，J＝7.5Hz，J＝7.5Hz，2H)，6.91(d， J＝8.7Hz，2H)-6.60(d，J＝7.5Hz，1H)，6.45(s，1H)，5.00(m，4H)，3.98(s，3H)，3.51(dd，J＝5.1Hz，J＝5.8Hz，1H)，3.21(m，3H)，1.66(s，1H)，1.26(m，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ/ppm＝171.41，171.31-170.10，165.50，161.97，140.75，139.76，139.55，136.09，135.89，135.23，134.58-130.52，129.23，129.13，128.95，128.52-128.40，128.35，127.52，127.16，123.57，123.15，122.19，122.08，121.86，121.06，119.69，119.43，119.09，118.75，118.47，113.49，112.51，111.98，111.06，111.00，110.48，109.24，67.19，65.90，53.77，52.70，27.99，27.58，15.29.Elem.Anal：C49H40N6O7.C，71.35；H，4.89；N，10.19.
实施例20制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰酪氨酸苄酯(6m)
按1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰丙氨酸苄酯的制备方法由1.096g(2.0mmol)1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酸和0.886g(2.0mmol)L-Tyr-OBzl得0.62g(38.7％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)：802[M+H]+；Mp 142℃； 
(c＝0.58，CH3OH).IR(KBr)：3368.26，1732.46，1674.02，1652.19，1622.28，1557.88，1538.61，1515.75，1506.19，1494.15，1446.25，1353.63，1290.17，1248.88，1212.96，746.03.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝10.91(s，1H)，9.11(s，1H)，8.78(d，J＝7.8Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.33(s，1H)，8.21(s，1H)，8.06(d，J＝7.8Hz，1H)，7.67(m，2H)，7.52(m，2H)，7.31(m，2H)，7.23(m，2H)，7.05(m，4H)，6.64(d，J＝7.2Hz，1H)，6.50(d，J＝8.1Hz，2H)，6.34(m，3H)，5.04(m，3H)，4.79(dd，J＝5.7Hz，J＝5.7Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.49(m，2H)，3.23(dd，J＝6.9Hz，J＝6.9Hz，1H)，2.85(m，2H)，1.69(s，1H)，1.25(m，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ/ppm＝171.35，170.95，170.06，165.76，161.85-155.03，140.78，139.90.136.18，135.79，135.06，134.60，130.94，130.43，130.23，129.23，128.85，128.57，128.50，128.46，127.48，126.81，123.44，122.12，122.06，120.99，119.64，118.92，118.64，115.37，113.45，112.41，111.99，111.13，110.40，67.18，65.61，60.44，53.83，53.49，52.60，36.88，27.69，22.67，21.07，19.19，14.20.Elem.Anal：C47H39N5O8.C，70.40；H，4.90；N，8.73.
实施例21制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰甲硫氨酸苄酯(6n)
按1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰丙氨酸苄酯的制备方法由1.096g(2.0 mmol)1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酸和0.822g(2.0mmol)L-Met-OBzl得0.43g(65.6％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)：770[M+H]+；Mp 131-132℃； 
(c＝0.48，CH3OH).IR(KBr)：3361.43，1732.79，1674.15，1652.29，1622.82，1557.86，1520.15，1493.79，1446.04，1336.39，1290.48，1248.78，1212.95，744.42，698.02，606.70.1HNMR(300MHz，DMSO)：δ/ppm＝10.85(s，1H)，8.75(m，2H)，8.58(d，J＝7.8Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.38(d，J＝7.8Hz，1H)，8.03(dd，J＝2.1Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.63(m，3H)，7.35(m，9H)，7.02(t，J＝7.5Hz，J＝7.5Hz，1H)，6.88(t，J＝7.5Hz，J＝7.5Hz，1H)，5.17(s，2H)，4.90(dd，J＝7.5Hz，J＝7.8Hz，1H)，4.53(dd，J＝8.1Hz，J＝8.1Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.37(m，9H)，3.21(m，2H)，2.00(s，4H)，1.09(t，J＝7.2Hz，J＝6.9Hz，1H).13C NMR(75MHz，DMSO)：δ/ppm＝172.26，171.98，169.43，164.61，160.81，142.01，140.05，139.58，136.66，136.34，135.88，134.58，130.72，130.32，129.16，128.86，128.52，128.37，127.88，124.30，122.53，121.72，121.39，120.75，118.99，118.69，118.60，114.25，113.29，113.12，111.79，110.02，66.60，53.57，53.09，51.65，33.82，31.09，29.94，28.72，15.03.Elem.Anal：C43H39N5O7S.C，67.08；H，5.11；N，9.10；S，4.17.
实施例22制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰脯氨酸苄酯(6o)
按1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰丙氨酸苄酯的制备方法由1.096g(2.0mmol)1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酸和0.481g(2.0mmol)L-Pro-OBzl得0.68g(46.7％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)：736[M+H]+；Mp 144℃； (c＝0.53，CH3OH).IR(KBr)：3850.91，3673.61，1732.03，1646.67，1615.76，1557，59，1519.82，1505.30，1494.58，1462.92，1442.38，1290.26，1248.82，742.73，418.31.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝10.94(d，J＝11.1Hz，1H)，9.11(s，1H)，8.77(m，1H)，8.61(s，1H)，8.40(s，1H)，8.10(m，3H)，7.91(d，J＝1.5Hz，1H)，7.77(m，1H)，7.59(m，3H)，7.34(m，8H)，7.13(m，6H)，5.26(m，3H)，4.63(dd，J＝4.2Hz，J＝4.5Hz，1H)，3.99(s，1H)，3.94(s，3H)，3.71(m，1H)，3.44(m，3H)，3.23(m，1H)，3.18(m，3H)，1.88(m，3H)，1.72(s，1H)，1.28(m，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ/ppm＝171.94，171.18，170.20，165.14，161.93，140.89，139.70，139.51，136.09，135.70，134.40，130.40，129.43，128.98，128.75，128.61，128.40，128.32，128.10，127.67，123.67，122.13，121.94，120.82，119.53，118.65，118.48，112.98，112.49，112.13，111.15，110.32，66.85， 59.22，52.54，51.53，47.07，29.10，28.48，24.95.Elem.Anal：C43H37N5O7.C，70.19；H，5.07；N，9.52.
实施例23制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰赖氨酸苄酯(6p)
按1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰丙氨酸苄酯的制备方法由1.096g(2.0mmol)1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酸和1.016g(2.0mmol)L-Lys(Boc)-OBzl得1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰-N-Boc-赖氨酸苄酯1.12g(65.4％)，为无色固体。ESI-MS(m/e)：867[M+H]+。
0.560g(0.65mmol)该无色固体置于50mg茄瓶中，冰浴条件下缓慢向反应瓶中滴加5.6mL 4N HCl/EtOAc，加干燥管。反应2小时后TLC层析原料点消失，停止反应。反应液水泵减压抽干，残留物加无水乙酸乙酯充分搅拌后水泵减压抽干，反复三次。残留物加无水乙醚充分搅拌后水泵减压抽干，反复三次。得0.471g(94.6％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e)：765[M-H]-；Mp：151.2-152.0℃； 
(c＝0.55，CH3OH).IR(KBr)：3391.12，2359.10，1738.49，1732.69，1716.04，1698.50，1682.78，1673.81，1661.84，1652.27，1646.27，1635.04，1622.50，1616.10，1557.87，1539.18，1532.58，1520.68，1506.21，1495.47，1471.61，1456.08，1372.95，1361.24，1338.37，1291.86，1247.99，1215.77，743.05，697.18，667.25，580.44，420.31.1H NMR(300MHz，DMSO)：δ/ppm＝11.94(s，1H)，10.88(m，2H)，8.79(d，J＝7.5Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.58(d，J＝7.8Hz，1H)，8.44(m，2H)，8.03(m，4H)，7.65(m，3H)，7.37(m，9H)，7.02(t，J＝7.5Hz，J＝7.5Hz，1H)，6.88(t，J＝7.5Hz，J＝7.2Hz，1H)，5.17(s，2H)，4.92(dd，J＝7.8Hz，J＝9.9Hz，1H)，4.38(dd，J＝7.8Hz，J＝8.1Hz，1H)，3.96(m，4H)，3.23(m，2H)，2.74(d，J＝6.3Hz，2H)，1.79(m，2H)，1.55(m，2H)，1.42(m，2H).13C NMR(75MHz，DMSO)：δ/ppm＝172.23，172.18，169.34，164.57，160.76，142.06，140.08，139.53，136.66，136.36，135.82，134.57，130.75，130.32，129.12，129.06，128.86，128.50，128.35，127.92，124.31，122.50，121.70，121.34，120.74，119.00，118.62，114.39，113.24，113.18，111.78，110.01，66.50，65.35，53.58，53.04，52.44，30.73，28.80，26.90，22.72，15.61.Elem.Anal：C44H42N6O7.C，68.92；H，5.52；N，10.96.
实验例1化合物2，4，6a-p抗肿瘤细胞增殖活性评价
1)受试样品
本发明的化合物2，4，6a-p均用含0.1％DMSO的培养基配制成所需浓度。
2)细胞株
HepG2(人肝细胞癌细胞)、HL60(人早幼粒细胞白血病细胞)、K562(人慢性粒细胞白血病细胞)、HT-29(人结肠癌细胞)、C6(大鼠胶质瘤细胞)。
3)主要仪器及材料
石英自动双重纯水蒸馏器：1018-B，江苏荣华仪器制造有限公司；
高压灭菌锅：400Ep-Z，H+P公司；
水浴锅：YLE-1000，北京德天佑科技发展有限公司；
超净台：VS-1300-U洁净工作台，苏州安泰空气技术有限公司；
细胞孵育箱：INC153，memmer公司；
低温离心机：SPD111V，Thermo公司；
酶标仪：MULTISJKAN MK3，Thermo公司；
平板振荡器：MS2 Minishaker，IKA公司；
96孔细胞培养板、25cm2培养瓶、2mL冻存管：Corning Costar公司；
0.22μm微孔滤膜：上海兴亚净化材料厂。
4)主要试剂
RPMI-1640培养基干粉、DMEM培养基干粉：Gibco公司；
PBS缓冲液：每1L溶液中含有NaCl 8.2g、KCl 0.2g、Na2HPO4·H2O 1.56g、KH2PO4 0.2g，PH值7.4；
胎牛血清：Hyclone公司；
0.25％胰酶溶液：Hyclone公司；
青霉素、链霉素：石药集团中诺药业(石家庄)有限公司；
MTT(四噻唑蓝)：solarbio公司，溶于PBS溶液中，制成5mg/mL的溶液，过滤除菌后使用，避光保存；
阿霉素(ADR)：北京华丰联合技术有限公司。
DMSO：二甲基亚枫，Hyclone公司；
5)实验方法
癌细胞K562、HL-60、HT-29、C6选用RPMI-1640培养基；HepG2选用DMEM培养基。培养基中均含10％经灭活的胎牛血清和1×105U/L-1青霉素和100mg/L-1链霉素。
贴壁细胞HepG2、HT-29、C6的培养：分别将生长状态良好、处于对数生长期的HepG2、SH-Sy5y、HT-29、C6细胞以3×104个/mL的密度接种于96孔板，每孔100μL，37℃、5％CO2培养箱中培养4小时，按预设的浓度梯度加入待测、经灭菌处理的样品，每孔25μL，对照组加入等体积的溶解样品的溶媒。继续培养48小时后，每孔加25μL浓度为5mg/mL的MTT溶液，置于37℃孵育四个小时，小心除去上清液后每孔加入100μL的DMSO(二甲基亚砜)，振荡约10min溶解沉淀。立即于酶标仪上检测O.D.(吸光度)值，波长570nm。
悬浮细胞HL60、K562的培养：分别将生长状态良好、处于对数生长期的HL-60、K562细胞以5×104个/mL的密度接种于96孔板，每孔100μL，按预设的浓度梯度加入待测、经灭菌处理的样品，每孔25μL，对照组加入等体积的溶解样品的溶媒。继续培养48小时后，每孔加25μL浓度为5mg/mL的MTT溶液，继续置于37℃孵育四个小时，离心，2500rpm，10min，小心吸出上清液，每孔加入100μL的DMSO溶解紫色残留物(甲瓒)，振荡约10min沉淀全部溶解，于酶标仪上测定O.D.(吸收值)，波长570nm。
以下式求出每一个样品浓度下的样品对肿瘤细胞的抑制率：
生长抑制率＝[(对照组平均O.D.值-样品组平均O.D.值)/对照组平均O.D.值]×100％，实验重复3次，以抑制率对药物浓度作图，按作图法求出IC50(半数有效抑制浓度)值。
6)实验结果
表1化合物2，4，6a-p抗肿瘤细胞增殖活性(IC50±SD/μM，n＝12)a
实验例2化合物2，4，6a-p体内抗肿瘤活性评价
1)实验材料
受试化合物：本发明所得到的所有化合物2，4，6a-p；
阳性对照为阿霉素；
实验动物：ICR雄性小鼠(清洁级)，体重20±2g，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供。每12只小鼠一组，空白和阳性对照各一组；
瘤源：小鼠S180肉瘤，由北京大学医学部动物实验中心提供，自行传代维持；
溶剂：生理盐水，吐温80助溶。
2)药物配制
化合物2，4，6a-p加入少量吐温80助溶，逐渐加入生理盐水至所需浓度即可。阿霉素为生理盐水溶液。
3)给药剂量及给药设置
化合物2，4，6a-p均以腹腔单次给药，化合物2，4按1μmol/kg的给药剂量，6a-p按0.1μmol/kg的给药剂量，所有化合物均每天给药一次，0.2mL/只，连续给药7天，共给药7次。
阴性对照生理盐水以等体积的相应溶液，腹腔单次给药，0.2mL/只，连续给药7天，共给药7次。
阳性对照阿霉素以腹腔单次给药，按2μmol/kg的给药剂量，每天一次，0.2mL/只，连续给药7天，共给药7次。
4)动物模型的建立
采用体内抗肿瘤腋皮下接种模型：无菌条件下抽取接种生长旺盛的S180腹水瘤瘤液，用生理盐水稀释成(1∶2)的液体充分混合，将肿瘤细胞悬液用新鲜配制的0.2％台盼蓝染色，混匀后按白细胞计数方法计数，染蓝色者为死细胞，不染色者为活细胞，并按如下公式计算细胞浓度和细胞存活率。
细胞浓度＝4大方格内活细胞数/4×104×稀释倍数＝细胞数/mL
细胞存活率＝活细胞数/(活细胞数+死细胞数)×100％
将存活率大于90％的瘤液用匀浆法制备成2.0×107个/mL的细胞悬液，于鼠腋皮下接种0.2mL/只，造成实体瘤动物模型。
5)实体瘤抑瘤率的测定
实验进行至第8天，称小鼠体重，脱颈椎处死小鼠，然后用镊子固定小鼠右腋肿瘤生长部位，剪开皮肤，暴露肿瘤，钝性剥离，称重，按如下公式计算抑瘤率：抑瘤率％＝(阴性对照组平均瘤重-给药组平均瘤重)/阴性对照组平均瘤重×100％
6)统计方法
本实验数据统计均采用t检验和方差分析，瘤重以 表示。
7)实验结果
表2.化合物2，4，6a-p对荷S180小鼠肿瘤重量的影响a
注：a)n＝12；b)与生理盐水组比较P＜0.001.
实验例3化合物6p体内抗肿瘤量效关系
1)实验材料
受试化合物：本发明所得到的所有化合物6p；
实验动物：ICR雄性小鼠(清洁级)，体重20±2g，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供。每12只小鼠一组，空白和阳性对照各一组；
瘤源：小鼠S180肉瘤，由北京大学医学部动物实验中心提供，自行传代维持；
溶剂：生理盐水，吐温80助溶。
2)药物配制
化合物6p加入少量吐温80助溶，逐渐加入生理盐水至所需浓度即可。
3)给药剂量及给药设置
化合物6p选耿高、中、低三个浓度考察化合物的剂量效应依赖关系，剂量为0.1μmol/kg，0.01μmol/kg和0.001μmol/kg，均以腹腔单次给药，0.2mL/只，连续给药7天，共给药7次。阴性对照生理盐水以等体积的相应溶液，腹腔单次给药，0.2mL/只，连续给药7天，共给药7次。
4)动物模型的建立
同实验例2中4)的方法。
5)实体瘤抑瘤率的测定
同实验例2中5)的方法。
6)统计方法
本实验数据统计均采用t检验和方差分析，瘤重以 
表示。
7)实验结果
表3.化合物6p对荷S180小鼠肿瘤重量影响的浓度效应关系a
注：a)n＝12；b)与0.01μmol/kg组比，p＜0.05；c)与0.001μmol/kg组比，p＜0.05；d)与生理盐水组比，p＜0.01.
实验例4化合物6i，6p的抗炎活性实验
1)实验方法
18-22gICR雄性小鼠随机分为空白对照组，阳性用药组及给药组，小鼠使用前静息1天，操作间保持室内温度22℃，每组小鼠10只。一次给药30分钟后往小白鼠的左耳外廓涂二甲苯(0.03mL)，2小时后将小白鼠颈椎脱臼处死。将小鼠的左，右耳剪下，用直径7mm的打孔器在两耳的相同位置，取圆形耳片，分别称重，求出两圆耳片的重量差作为肿胀度。 肿胀度＝左耳原片重量-右耳原片重量。
2)给药方法和剂量
空白对照和阳性对照灌胃给药；化合物6i，6p腹腔注射给药。空白对照：生理盐水，给药剂量为0.2mL/只；阳性对照：阿司匹林，给药剂量为200mg/kg；本发明化合物6i，6p的给药剂量为0.1μmol/kg.
3)统计方法
本实验数据统计均采用t检验和方差分析，肿胀度以 
表示。
4)实验结果
表4.化合物6i，6p的抗炎活性a
a)n＝10；b)与生理盐水组比较P＜0.001.
Claims (6)
1.通式I(式中AA＝L-Ala、Gly、L-Leu、L-Ile、L-Val、L-Phe、L-Asp、L-Glu、L-Ser、L-Thr、L-Asn、L-Trp、L-Tyr、L-Met、L-Pro和Lys残基)代表的16种伪肽。
2.制备通式I(式中AA＝L-Ala、Gly、L-Leu、L-Ile、L-Val、L-Phe、L-Asp、L-Glu、L-Ser、L-Thr、L-Asn、L-Trp、L-Tyr、L-Met、L-Pro和Lys残基)代表的16种伪肽的方法，该方法由以下步骤构成：
(1)在浓硫酸存在下，5-甲酰水杨酸在甲醇中微波90℃反应2h，生成5-甲酰水杨酸甲酯；
(2)在多聚磷酸的存在下，L-色氨酸和苯甲醇反应，生成L-色氨酸苄酯；
(3)在三氟醋酸存在下，在二氯甲烷中5-甲酰水杨酸和L-色氨酸苄酯缩合为1-(4-羟基-3-甲氧碳基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；
(4)在2，3-二氯-5，6-二腈基-1，4-苯醌(DDQ)的存在下，1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯在四氢呋喃中氧化为l-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-羧酸苄酯；
(5)在Pd/C和H2存在下，在甲醇中1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-羧酸苄酯反应生成1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-羧酸；
(6)在DCC和HOBt存在下，1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-羧酸在无水THF中与L-色氨酸苄酯缩合为1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酸苄酯；
(7)在Pd/C和H2存在下，在甲醇中1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酸苄酯反应生成1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酸；
(8)在DCC和HOBt存在下，1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酸在无水THF中与L-氨基酸苄酯缩合为1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰氨基酸卞酯。
3.通式I(式中AA＝L-Ala、Gly、L-Leu、L-Ile、L-Val、L-Phe、L-Asp、L-Glu、L-Ser、L-Thr、L-Asn、L-Trp、L-Tyr、L-Met、L-Pro和Lys残基)代表的16种伪肽在细胞模型上的抗肿瘤细胞增殖活性。
4.通式I(式中AA＝L-Ala、Gly、L-Leu、L-Ile、L-Val、L-Phe、L-Asp、L-Glu、L-Ser、L-Thr、L-Asn、L-Trp、L-Tyr、L-Met、L-Pro和Lys残基)代表的16种伪肽在S180荷瘤小鼠模型上的抗肿瘤活性。
5.通式I(式中AA＝L-Ala、Gly、L-Leu、L-Ile、L-Val、L-Phe、L-Asp、L-Glu、L-Ser、L-Thr、L-Asn、L-Trp、L-Tyr、L-Met、L-Pro和Lys残基)代表的16种伪肽在小鼠耳肿胀模型上的抗炎活性。
6.通式I(式中AA＝L-Ala、Gly、L-Leu、L-Ile、L-Val、L-Phe、L-Asp、L-Glu、L-Ser、L-Thr、L-Asn、L-Trp、L-Tyr、L-Met、L-Pro和Lys残基)代表的16种伪肽在制备抗肿瘤和抗炎双重作用药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110421027.4A CN103159828B (zh) | 2011-12-14 | 2011-12-14 | 1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰氨基酸苄酯、其合成及应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110421027.4A CN103159828B (zh) | 2011-12-14 | 2011-12-14 | 1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰氨基酸苄酯、其合成及应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103159828A true CN103159828A (zh) | 2013-06-19 |
| CN103159828B CN103159828B (zh) | 2014-10-22 |
Family
ID=48583392
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201110421027.4A Expired - Fee Related CN103159828B (zh) | 2011-12-14 | 2011-12-14 | 1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰氨基酸苄酯、其合成及应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103159828B (zh) |
Cited By (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105153277A (zh) * | 2014-06-11 | 2015-12-16 | 首都医科大学 | KE修饰的β-咔啉,其制备,纳米结构,活性和应用 |
| CN105218636A (zh) * | 2014-06-11 | 2016-01-06 | 首都医科大学 | LPNISKP修饰的β-咔啉，其制备，纳米结构，活性和应用 |
| CN105218624A (zh) * | 2014-06-13 | 2016-01-06 | 首都医科大学 | 1-(乙基氨基酸苄酯)-β-咔啉-3-羧酸苄酯,制备,纳米结构,活性和应用 |
| CN105218628A (zh) * | 2014-06-10 | 2016-01-06 | 首都医科大学 | 色氨酸苄酯修饰的β-咔啉,其合成,纳米结构,活性及应用 |
| CN105237616A (zh) * | 2014-06-10 | 2016-01-13 | 首都医科大学 | 氨基酸苄酯修饰的β-咔啉，活性，纳米结构，合成和应用 |
| CN105237618A (zh) * | 2014-06-10 | 2016-01-13 | 首都医科大学 | 氨基酸苄酯修饰的β-咔啉、合成、纳米结构、活性及应用 |
| CN105273047A (zh) * | 2014-06-10 | 2016-01-27 | 首都医科大学 | 氨基酸苄酯修饰的β-咔啉、合成、纳米结构、活性和应用 |
| CN105315338A (zh) * | 2014-06-11 | 2016-02-10 | 首都医科大学 | LDV修饰的β-咔啉，其制备，纳米结构，活性和应用 |
| CN105315324A (zh) * | 2014-06-10 | 2016-02-10 | 首都医科大学 | 1-(乙基氨基酸苄酯)-β-咔啉-3-羧酸苄酯、制备、活性、纳米结构和应用 |
| CN106146615A (zh) * | 2015-03-23 | 2016-11-23 | 首都医科大学 | 咪唑并吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯,其合成,活性和应用 |
| CN106349244A (zh) * | 2015-07-13 | 2017-01-25 | 首都医科大学 | 苯并咪唑并喹唑啉二甲氧苯氧乙酰-AA-OBzl，其合成，活性和应用 |
| CN106543267A (zh) * | 2015-09-16 | 2017-03-29 | 北京益生康华医药技术有限公司 | β-咔啉-3-甲酰-Trp-Lys-Lys-OBzl,其合成和制备抗肝炎药物的应用 |
| CN106589056A (zh) * | 2015-10-16 | 2017-04-26 | 首都医科大学 | β-咔啉-3-甲酰-Trp-Lys-Lys-OBzl,其合成及应用 |
| CN107501392A (zh) * | 2016-06-14 | 2017-12-22 | 首都医科大学 | 1-取代-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-Thr-OBzl、其合成及应用 |
| CN107501391A (zh) * | 2016-06-14 | 2017-12-22 | 首都医科大学 | 1‑取代‑β‑咔啉‑3‑甲酰‑Trp‑Trp‑AA‑OBzl、其合成、活性及应用 |
| CN108623671A (zh) * | 2018-06-17 | 2018-10-09 | 李兴国 | 一种抗肿瘤多肽及其血液检测抗体和试剂盒 |
| CN108727476A (zh) * | 2018-06-17 | 2018-11-02 | 李兴国 | 一种抗肿瘤多肽及其血液检测抗体和试剂盒 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102241675A (zh) * | 2010-05-14 | 2011-11-16 | 首都医科大学 | (1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸衍生物及其制备和应用 |
-
2011
- 2011-12-14 CN CN201110421027.4A patent/CN103159828B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102241675A (zh) * | 2010-05-14 | 2011-11-16 | 首都医科大学 | (1R，3S)-1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸衍生物及其制备和应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 施燕燕等: "咔啉类衍生物的研究现状", 《海峡药学》 * |
Cited By (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105315324A (zh) * | 2014-06-10 | 2016-02-10 | 首都医科大学 | 1-(乙基氨基酸苄酯)-β-咔啉-3-羧酸苄酯、制备、活性、纳米结构和应用 |
| CN105218628A (zh) * | 2014-06-10 | 2016-01-06 | 首都医科大学 | 色氨酸苄酯修饰的β-咔啉,其合成,纳米结构,活性及应用 |
| CN105237616A (zh) * | 2014-06-10 | 2016-01-13 | 首都医科大学 | 氨基酸苄酯修饰的β-咔啉，活性，纳米结构，合成和应用 |
| CN105237618A (zh) * | 2014-06-10 | 2016-01-13 | 首都医科大学 | 氨基酸苄酯修饰的β-咔啉、合成、纳米结构、活性及应用 |
| CN105273047A (zh) * | 2014-06-10 | 2016-01-27 | 首都医科大学 | 氨基酸苄酯修饰的β-咔啉、合成、纳米结构、活性和应用 |
| CN105218636A (zh) * | 2014-06-11 | 2016-01-06 | 首都医科大学 | LPNISKP修饰的β-咔啉，其制备，纳米结构，活性和应用 |
| CN105153277A (zh) * | 2014-06-11 | 2015-12-16 | 首都医科大学 | KE修饰的β-咔啉,其制备,纳米结构,活性和应用 |
| CN105315338A (zh) * | 2014-06-11 | 2016-02-10 | 首都医科大学 | LDV修饰的β-咔啉，其制备，纳米结构，活性和应用 |
| CN105218624A (zh) * | 2014-06-13 | 2016-01-06 | 首都医科大学 | 1-(乙基氨基酸苄酯)-β-咔啉-3-羧酸苄酯,制备,纳米结构,活性和应用 |
| CN106146615A (zh) * | 2015-03-23 | 2016-11-23 | 首都医科大学 | 咪唑并吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯,其合成,活性和应用 |
| CN106349244A (zh) * | 2015-07-13 | 2017-01-25 | 首都医科大学 | 苯并咪唑并喹唑啉二甲氧苯氧乙酰-AA-OBzl，其合成，活性和应用 |
| CN106543267A (zh) * | 2015-09-16 | 2017-03-29 | 北京益生康华医药技术有限公司 | β-咔啉-3-甲酰-Trp-Lys-Lys-OBzl,其合成和制备抗肝炎药物的应用 |
| CN106589056A (zh) * | 2015-10-16 | 2017-04-26 | 首都医科大学 | β-咔啉-3-甲酰-Trp-Lys-Lys-OBzl,其合成及应用 |
| CN107501392B (zh) * | 2016-06-14 | 2021-06-08 | 首都医科大学 | 1-取代-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-Thr-OBzl、其合成及应用 |
| CN107501392A (zh) * | 2016-06-14 | 2017-12-22 | 首都医科大学 | 1-取代-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-Thr-OBzl、其合成及应用 |
| CN107501391A (zh) * | 2016-06-14 | 2017-12-22 | 首都医科大学 | 1‑取代‑β‑咔啉‑3‑甲酰‑Trp‑Trp‑AA‑OBzl、其合成、活性及应用 |
| CN108623671A (zh) * | 2018-06-17 | 2018-10-09 | 李兴国 | 一种抗肿瘤多肽及其血液检测抗体和试剂盒 |
| CN108727476A (zh) * | 2018-06-17 | 2018-11-02 | 李兴国 | 一种抗肿瘤多肽及其血液检测抗体和试剂盒 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103159828B (zh) | 2014-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103159828B (zh) | 1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰氨基酸苄酯、其合成及应用 | |
| CN103450329B (zh) | 3h-咪唑并吡啶-6-甲酰氨基酸苄酯、其合成、抗肿瘤活性和应用 | |
| CN106349148B (zh) | 具有抗肿瘤转移和抗炎活性的新型吲哚类化合物，其合成和应用 | |
| CN103450199B (zh) | 茶氨酸修饰的咔啉酰氨基酸苄酯、其制备、抗肿瘤活性和应用 | |
| CN103450335B (zh) | β-咔啉酰色氨酰色氨酰氨基酸苄酯、其合成、抗肿瘤作用及应用 | |
| CN102250203B (zh) | β-咔啉类氨基酸苄酯及其制备和应用 | |
| CN108969770A (zh) | 二肽修饰的1-甲基-3-羟甲基-四氢-β-咔啉，其合成和应用 | |
| CN103374056A (zh) | 1-乙酰基-β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯、其合成和应用 | |
| CN105315332A (zh) | CIPPC-AA-OBzl,其制备,纳米结构,活性和应用 | |
| CN103509011B (zh) | 1-(4-羟基-3-甲酰氨基酸基-苯基)-β-咔啉、制备、抗炎和抗肿瘤活性及应用 | |
| CN101597289B (zh) | 2-色氨酰-β-四氢咔啉-3-甲酰基氨基酸苄酯及其制备方法和应用 | |
| CN102898502B (zh) | 香豆素衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN103450332B (zh) | 苯乙烯-β-咔啉修饰的三肽苄酯，其制备，抗肿瘤活性和应用 | |
| CN106146615B (zh) | 咪唑并吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯，其合成，活性和应用 | |
| CN101497611A (zh) | N-(3-羧基-9-苄基咔啉-1-基）乙基氨基酸，其合成方法及应用 | |
| CN105273050A (zh) | 咪唑并吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯,其合成,活性及应用 | |
| CN105294829A (zh) | 咪唑并吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯，其合成，活性及应用 | |
| CN105294834A (zh) | 咪唑并吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯,其合成,活性和应用 | |
| CN105237618A (zh) | 氨基酸苄酯修饰的β-咔啉、合成、纳米结构、活性及应用 | |
| CN109134595A (zh) | 茶氨酰氨基酸苄酯修饰的姜黄素，其合成，活性和应用 | |
| CN108929320A (zh) | 3r-吲哚甲基-6r-恶唑烷酮修饰的哌嗪-2,5-二酮，其合成，活性和应用 | |
| CN105294825B (zh) | 1-(乙基氨基酸苄酯)-β-咔啉-3-羧酸苄酯的纳米结构、制备、活性及应用 | |
| CN105315326A (zh) | 咪唑并吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯,合成,活性和应用 | |
| CN105153278A (zh) | 咪唑并吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯，其合成，活性和应用 | |
| CN108947978A (zh) | 3R-吲哚甲基-6R-Tyr修饰的哌嗪-2,5-二酮，其合成，活性和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20141022 Termination date: 20191214 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |