CN107501392B - 1-取代-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-Thr-OBzl、其合成及应用 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-Thr-OBzl,涉及它的制备、对肿瘤生长的抑制作用,进一步涉及它的抗炎及抗栓活性。结果表明,1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-Thr-OBzl是具有抗肿瘤、抗炎及抗栓多重活性的化合物。本发明属于生物医药领域。
背景技术
肿瘤严重危害着人类的生命健康,寻找一种治疗癌症的有效手段一直受到全世界的关注。据世界卫生组织报道,2012年新增的癌症患者有1400万,并且情况会继续恶化,预计2032年这一数字将达到2200万。利用科学的手段针对癌症进行治疗已然成为全世界重要的卫生问题之一。目前针对癌症的治疗手段主要是化疗、放疗以及手术。抗肿瘤药物仍然是治疗癌症的主要手段,但存在的毒副作用大、多药耐药问题逐渐显著,因此针对细胞增殖的不同环节,利用不同的机制设计高效低毒的抗肿瘤药物成为国内外研究的热点。
随着对肿瘤特性和发病本质的认识,发明人曾经公开下式代表的1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-AA-OBzl(式中AA的定义同上)在100nmol/kg剂量下显示一定的抗肿瘤活性。通过进一步研究发明人认识到,在1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Thr-OBzl的3-甲酰基和Trp残基之间再插入一个Trp残基,不仅可以提高抗肿瘤活性,而且可以发挥抗炎抗栓活性。通过这种修饰,获得的下面通式的具有抗肿瘤、抗炎症及抗栓多重活性的化合物,具有良好的临床应用前景。根据这些认识,发明人提出了本发明。
发明内容
本发明的第一个内容是提供1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-Thr-OBzl。
本发明的第二个内容是提供制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-Thr-OBzl的合成方法,该方法包括:
(1)L-色氨酸苄酯在三氟醋酸催化下与5-甲酰水杨酸甲酯进行Pictet-Spengler缩合生成1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-1,2,3,4-4H-β-咔啉-3-羧酸苄酯;
(2)1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-1,2,3,4-4H-β-咔啉-3-羧酸苄酯通过二氯二氰基苯醌(DDQ)氧化得到1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸苄酯;
(3)1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸苄酯通过氢气脱除苄酯保护基得到1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸;
(4)1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸与L-Trp-Trp-OBzl通过DCC与HOBt偶联,得到1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-OBzl;
(5)1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-OBzl通过氢气脱除苄酯保护基得到1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp;
(6)1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp与L-Thr-OBzl通过DCC与HOBt偶联得到1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-Thr-OBzl;
本发明的第三个内容是评价1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-Thr-OBzl对S180小鼠肿瘤生长抑制作用。
本发明的第四个内容是评价1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-Thr-OBzl对ICR雄性小鼠耳肿胀模型上的抗炎活性。
本发明的第五个内容是评价1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-Thr-OBzl对SD大鼠颈总动静脉体外旁路循环模型的抗栓活性。
附图说明
图1.1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-AA-OBzl的合成路线。i)5-甲酰水杨酸甲酯,二氯甲烷(DCM),三氟醋酸(TFA);ii)二氯二氰基苯醌(DDQ),四氢呋喃(THF);iii)钯碳,N,N-二甲基甲酰胺(DMF);iv)二环己基碳二亚胺(DCC),1-羟基苯并三氮唑(HOBt),四氢呋喃(THF),N-甲基吗啉(NMM);v)钯碳,甲醇(MeOH),氢气;vi)二环己基碳二亚胺(DCC),1-羟基苯并三氮唑(HOBt),四氢呋喃(THF),N-甲基吗啉(NMM)。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明,下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的,它们仅用来对本发明进行具体描述,不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-1,2,3,4-4H-β-咔啉-3-羧酸苄酯
冰浴条件下,将2.5mL三氟醋酸加入到25mL的二氯甲烷中(DCM),加入2.94g(10mmol)白色粉末状的L-Trp-OBzl与1.80g(10mmol)微黄粉末状的5-甲酰水杨酸甲酯。溶液为黄色澄清,1小时之后撤去冰浴。溶液颜色逐渐变深棕色,一天之后变为黑色溶液,室温下反应三天。利用TLC进行监测(展开比例DCM:MeOH=20:1),显示原料点消失。在冰浴条件下,逐滴加入浓氨水,调整溶液pH=8。将液体转移至100mL分液漏斗中,依次用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液各洗涤酯层三次。将酯层转移至100mL三角瓶中,利用无水硫酸钠粉末干燥30分钟。常压过滤后,减压浓缩除去溶剂,得到黄色粉末状产物4.32g(94.74%)。
实施例2制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸苄酯
称取2.28g(5mmol)1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-1,2,3,4-4H-β-咔啉-3-羧酸苄酯,溶解于5mL无水四氢呋喃(THF)中。在冰浴条件下,加入2.27g(10mmol)黄色粉末状的二氯二氰基苯醌(DDQ),溶液变为黑色且浑浊。撤去冰浴,室温反应3小时后。TLC进行监测(展开比例DCM:MeOH=20:1),原料点消失。将反应液减压过滤,用20mL二氯甲烷-甲醇混合溶液(混合比例DCM:MeOH=9:1)、20mL无水乙醚淋洗滤饼,得到2.19g(96.05%)灰白色粉末状产物,ESI+MS(m/e):453[M+H]+。
实施例3制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸
称取2.00g(4.4mmol)1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸苄酯,置于50mL茄瓶中,加入400mg黑色粉末状的Pd/C。加入15mL甲醇(MeOH)溶解,得到灰色混悬液。排除茄瓶中的空气后,通入氢气,反应约2天。发现溶液中有微黄固体析出。TLC监测(展开比例DCM:MeOH=20:1)原料点消失后,过滤除去溶剂,用30mL的DMF淋洗滤饼,得到黄色溶液。减压浓缩除去溶剂,得到1.46g(91.25%)黄色粉末状产物,ESI+MS(m/e),363[M+H]+;1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm=11.717(s,1H),8.741(s,1H),8.342(d,J=2.1Hz,1H),8.291(d,J=7.8Hz,1H),8.124(dd,J1=2.1Hz,J2=7.8Hz,1H),7.645(d,J=8.4Hz,1H),7.39(t,J=7.8H,1H),7.260(t,J=7.8H,1H),7.197(d,J=8.4Hz,1H),3.88(s,3H)。
实施例4制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-OBzl
称取0.72g(2mmol)黄色粉末状1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸,置于50mL茄瓶中,加入0.27g(2mmol)白色粉末状1-羟基苯丙三氮唑(HOBt),冰浴下加入10mL无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF),得到微黄溶液a。称取0.50g(2.4mmol)白色固体状的二环己基碳二亚胺(DCC)于20mL小烧杯中,加入10mL无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF),得到无色澄清溶液b,将溶液b转移至溶液a中,得到白色浑浊液体c。称取1.03g(2mmol)白色粉末状的HCl·Trp-Trp-OBzl于20mL小烧杯中,加入10mL无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF),为溶液d。用N-甲基吗啉(NMM)调整d液的pH=8,将d液转移至c液中,再用NMM调整溶液pH为8~9之间。反应20小时后,TLC监测(展开比例DCM:MeOH=20:1)反应,原料点较淡。将反应液转移至表面皿中,吹干溶剂,加入50mL乙酸乙酯,充分溶解产物。减压过滤,得到棕黄色澄清溶液,将液体转移至100mL分液漏斗中,按顺序依次用20mL:饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液、5%KHSO4溶液、饱和NaCl溶液、饱和NaHCO3溶液及饱和NaCl溶液各洗三次。将酯相转移至100mL三角瓶中,加入无水硫酸钠干燥30分钟。常压过滤,减压浓缩除去溶剂,得到黄色固体。通过硅胶柱层析(洗脱比例依次为DCM:MeOH=200:1、180:1、160:1、140:1、120:1、100:1、90:1、80:1,70:1,每个比例50mL)分离,纯化后得到0.709g(43.02%)微黄粉末。ESI+MS(m/z):825[M+H]+;1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm=11.912(s,1H),10.906(s,1H),10.868(s,1H),10.810(s,1H),8.843(d,J=7.5Hz,1H),8.759(s,1H),8.584(d,J=8.1Hz,1H),8.458(d,J=2.4Hz,1H),8.397(d,J=8.1Hz,1H),8.039(dd,J1=2.4Hz,J2=8.4Hz,1H),7.599(m,4H),7.280(m,10H),6.952(m,4H),5.766(s,1H),5.047(m,2H),4.936(m,1H),4.675(m,1H),3.950(s,3H),3.239(m,4H)。
实施例5制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp
用20mL的甲醇溶解1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-OBzl,加入100mg黑色粉末状Pd/C,得到黑色混悬液,通入氢气,排除反应瓶中空气,反应15小时后TLC监测(展开剂DCM:MeOH=20:1)反应完成。减压过滤,得到黄色澄清溶液,减压浓缩除去溶剂,得到0.561g(38.21%)黄色粉末标题化合物。
实施例6制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-Thr-OBzl(7)
称取0.734g(1mmol)黄色粉末状的1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp、0.135g(1mmol)白色粉末状的1-羟基苯丙三氮唑(HOBt),置于50mL茄瓶中,冰浴条件下,加入10mL无水四氢呋喃(THF),作为溶液a;称取0.250g(1.2mmol)白色固体状的二环己基碳二亚胺(DCC),置于25mL小烧杯中,加入10mL无水四氢呋喃(THF),作为溶液b;将b液倒入a液中,得到微黄混悬液c;称取0.209g(1mmol)白色粉末状的Thr-OBzl,置于25mL小烧杯中,加入10mL无水四氢呋喃(THF),用N,N-单甲基吗啉(NMM)调整溶液pH至8后,倒入c液中,用N,N-单甲基吗啉(NMM)调整溶液pH至8~9,得到微黄浑浊溶液。反应10小时后,TLC监测(展开比例DCM:MeOH=20:1)反应,原料点消失,减压过滤,减压浓缩除去溶剂,加入30mL乙酸乙酯后,减压过滤,将滤液转移至100mL分液漏斗,按顺序依次用20mL:饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液、5%KHSO4溶液、饱和NaCl溶液、饱和NaHCO3溶液及饱和NaCl溶液各洗三次。得到微黄澄清溶液,转移至100mL三角瓶中,加入无水硫酸钠粉末干燥30分钟。常压过滤,得到微黄澄清溶液。减压浓缩,得到黄色固体。通过硅胶柱层析(洗脱比例依次为DCM:MeOH=200:1、180:1、160:1、140:1、120:1、100:1、90:1、80:1、70:1,60:1,50:1,每个比例100mL)分离,纯化后得到0.861g(93.08%)白色粉末标题化合物(7)。ESI+MS(m/z):926[M+H]+;Mp:147-148℃;IR:νO-H=3335,ν=C-H=3059,νC=O=1739,1668,ν=C-H=740,698,ν-C=C-=1522,1442,νC-O=1210,δO-H=1332,1289,νO-H=1244,νCH2=1491,νCH3=2953;1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm=11.878(s,1H),10.783(s,3H),8.724(s,1H),8.547(d,J=7.8Hz,1H),8.442(m,2H),8.368(d,J=7.8Hz,1H),8.221(d,J=8.4Hz,1H),8.005(dd,J1=2.4Hz,J2=8.7Hz,1H),7.619(m,4H),7.324(m,10H),6.911(m,4H),5.759(s,0.2H),5.161(s,2H),5.045(d,J=6Hz,1H),4.826(m,2H),4.439(m,1H),4.208(m,1H),3.951(s,3H),3.248(m,2H),3.147(m,2H),1.106(d,J=6Hz,3H);纯度:95.10%,色谱柱:Waters Cortecs C18+2.7μm 2.1×50mm,流动相:0min CH3CN:H2O(0.1%TFA)=40:60,15min CH3CN:H2O(0.1%TFA)=80:20,流速:0.2mL/min,检测波长272nm,保留时间:2.537min。
实验例1评价化合物抑制肿瘤生长的活性
1)本发明的化合物用含少量吐温80的0.5%羧甲基纤维素钠(CMC-Na)水溶液溶解,阿霉素用生理盐水溶解作为阳性对照,含少量吐温80的0.5%CMC-Na水溶液作为溶媒对照;
2)溶媒对照及受试化合物采取灌胃给药,剂量为0.1mL/10g;阿霉素采用腹腔注射给药,剂量为0.1mL/10g。各组每日单次给药,连续给药10天。
3)实验动物为ICR雄性小鼠(清洁级),体重20±2g,每组15只小鼠。
4)瘤源为小鼠S180肉瘤,购自北京大学医学部动物实验中心,自行传代维持。
5)动物模型与治疗
无菌条件下抽取接种生长旺盛的S180腹水瘤瘤液,用生理盐水稀释细胞悬浮液浓度为1.5×107个/mL后,利用Muse测试细胞存活率为90%以上。
细胞浓度=4大方格内活细胞数/4×104×稀释倍数=细胞数/mL。
将细胞悬液,于鼠腋皮下接种,0.2mL/只,制造S180荷瘤小鼠。肿瘤接种24h后,治疗组小鼠每日灌胃化合物1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-Thr-OBzl,剂量为1nmol/kg;溶媒对照组小鼠每日灌胃含少量吐温80的0.5%CMC-Na水溶液。阿霉素组小鼠每日腹腔注射阿霉素,剂量为2μmol/kg。实验给药进行至第11天后,称小鼠体重,脱颈椎处死小鼠,然后于小鼠右腋肿瘤生长部位,剪开皮肤,暴露肿瘤,钝性剥离,称重,按如下公式计算抑瘤率:抑瘤率%=(阴性对照组平均瘤重–化合物组平均瘤重)/阴性对照组平均瘤重×100%。实验数据采用t检验和方差分析,瘤重以表示。
结果见表1。由表1可以看出,在1nmol/kg的剂量下,化合物1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-Thr-OBzl肿瘤小鼠的瘤重明显小于溶媒对照组小鼠的瘤重,说明设计的化合物的有效剂量低达1nmol/kg。这个有效剂量比发明人曾经公开的1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-AA-OBzl(其中AA代表其它L-氨基酸残基)的有效剂量100nmol/kg低100倍。
表1化合物对S180荷瘤小鼠肿瘤生长的影响
n=12;a)与CMC-Na比p<0.01
实验例2评价化合物的抗炎活性
1)本发明的化合物7用含少量吐温80的0.5%CMC-Na水溶液溶解,阿司匹林用含少量吐温80的0.5%CMC-Na水溶液溶解,作为阳性对照;含少量吐温80的0.5%CMC-Na水溶液作为溶媒对照。
2)溶媒对照、阳性对照受试化合物采取灌胃单次给药,剂量为0.1mL/10g。
3)实验动物为ICR雄性小鼠(清洁级),体重20±2g,每组10只小鼠。
4)动物模型操作:小鼠使用前静息1天,操作间保持室内温度25℃,受试化合物剂量为1nmol/kg、阿司匹林剂量为1.11mmol/kg。一次性灌胃给药30分钟后,在小白鼠的右耳外廓涂二甲苯(0.03mL),2小时后将小鼠颈椎脱臼处死。将小鼠的左、右耳剪下,用直径7mm的打孔器在两耳的相同位置,取圆形耳片,分别称重,求出两圆耳片的重量差作为肿胀度。肿胀度=右耳圆片重量-左耳圆片重量。
6)实验结果列入表2。
结果表明,在1nmol/kg剂量下化合物7组小鼠的耳肿胀度明显低于溶媒对照组小鼠的耳肿胀度。说明化合物在发挥体内抗肿瘤作用的剂量下,还具有抗炎作用。
表2化合物的体内抗炎活性评价
n=7;a)与CMC-Na比p<0.01;b)与CMC-Na比p<0.05
实验例3评价化合物的抗栓活性
1)本发明的化合物7用含少量吐温80的0.5%CMC-Na水溶液溶解,阿司匹林用含少量吐温80的0.5%CMC-Na水溶液溶解,作为阳性对照;含少量吐温80的0.5%CMC-Na水溶液作为溶媒对照;
2)溶媒对照、阳性对照受试化合物采取灌胃单次给药,剂量为0.3mL/100g。。
3)实验动物为SD雄性大鼠(清洁级),体重200±20g,每组15只大鼠。
4)动物模型操作:大鼠使用前静息1天,操作间保持室内温度25℃,受试化合物剂量为1nmol/kg、阿司匹林剂量为167μmol/kg。一次性灌胃给药30分钟后,将大鼠用20%乌来糖水—生理盐水溶液麻醉,分离出颈总动脉与颈总动脉。将充满肝素钠的循环管(42mg肝素钠/100mL NS)溶液后,一端插入左侧静脉,另一端用注射器加入0.2mL肝素钠,然后插入侧动脉。血流从动脉经循环管流入静脉,15分钟后取出附有的丝线并记录重量,总重量减去丝线重量即为血栓湿重,统计各组的血栓重量
6)实验结果列入表3。结果表明,在1nmol/kg剂量下化合物组大鼠的血栓湿重明显低于溶媒对照组大鼠的血栓湿重。说明化合物在发挥体内抗肿瘤作用、抗炎作用的剂量下,还具有抗栓作用,该活性在之前的发明中并未发现。
表3化合物的体内抗栓活性评价
n=12;a)与CMC-Na比p<0.01。
Claims (2)
2.权利要求1所述的1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-Thr-OBzl在制备抗血栓药物中的应用,其特征在于,所述的1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-Thr-OBzl由以下方法制备:
(1)L-色氨酸苄酯在三氟醋酸催化下与5-甲酰水杨酸甲酯进行Pictet-Spengler缩合生成1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-1,2,3,4-4H-β-咔啉-3-羧酸苄酯;
(2)1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-1,2,3,4-4H-β-咔啉-3-羧酸苄酯通过二氯二氰基苯醌(DDQ)氧化得到1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸苄酯;
(3)1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸苄酯通过氢气脱除苄酯保护基得到1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸;
(4)1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-羧酸与L-Trp-Trp-OBzl通过二环己基碳二亚胺(DCC)与1-羟基苯丙三氮唑(HOBt)偶联,得到1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-OBzl;
(5)1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-OBzl通过氢气脱除苄酯保护基得到1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp;
(6)1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp与L-Thr-OBzl通过DCC与HOBt偶联得到1-(4-羟基-3-甲氧羰基苯基)-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Trp-Thr-OBzl。
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