CN110054616A - 三嗪类idh抑制剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药化学领域，涉及三嗪类IDH抑制剂的制备方法，具体地，涉及式I的(S)‑3‑(三氟甲基)‑1‑(4‑(6‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(2‑(三氟甲基)吡啶‑4‑氨基)‑1,3,5‑三嗪‑2‑基)吡咯烷‑3‑醇或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，

Description

三嗪类IDH抑制剂的制备方法
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及(S)-3-(三氟甲基)-1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇的制备方法。
背景技术
异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)是三羧酸循环的限速酶，其家族包括IDH1、IDH2和IDH3三个成员，借助NAD+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，辅酶I)或NADP+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，辅酶II)作为辅助因子，催化异柠檬酸的氧化脱羧反应生成α-酮戊二酸(α-KG)，同时分别生成NADH(还原型辅酶I)或NADPH(还原型辅酶II)。IDH同工酶有以下三种形式：依赖NADP的胞质的IDH1和线粒体的IDH2，依赖NAD的线粒体IDH3。IDH1基因位于染色体2q33.3，定位于细胞质和过氧化物酶体中；IDH2基因位于染色体15q26.1，定位于细胞线粒体。
已经在多种癌症中鉴别出IDH2突变，所述癌症例如神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、急性髓性白血病(AML)等。IDH2的突变包括R140和R172等，这些突变发生在活性位点的关键残基处或附近(参见L.Dang等人,Nature,2009,462,739-44)。研究表明存在于癌细胞中的IDH2的突变导致所述酶具有催化α-酮戊二酸NAPH-依赖性还原为R(-)-2-羟基戊二酸(2-HG)的新的能力。已经在包含突变的肿瘤中检测到高水平的2-HG。例如，已经在患有含突变IDH的AML的患者的血浆中检测到高水平的2-HG(参见S.Gross等人,J.Exp.Med.,2010,207(2),339)。认为IDH2突变导致的高水平2-HG的产生促成癌症的形成和发展(参见L.Dang等人,Nature,2009,462,739-44)。因此，对突变型IDH2及其新生活性的抑制作为以突变型IDH2的存在为特征的癌症治疗进入药物研究人员视野。研制一种安全有效的IDH抑制剂成为治疗癌症的重要方式。
发明内容
本发明的发明人发现了一种三嗪类IDH抑制剂，该抑制剂的化合物结构如下式I所示，其化学名称为(S)-3-(三氟甲基)-1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇(以下简称“式I化合物”)：
本发明的发明人研究发现，式I化合物或其水合物、溶剂合物或结晶对IDH2具有好的抑制活性，非常有希望成为疗效更高、副作用更小的癌症治疗剂。
众所周知，对于人类用药，出于安全性因素要求，国内和国际管理机构对原料药(API)中未确证或毒性未定杂质的限度规定非常低。原料药中的杂质可能是由于自身的降解而产生的，也可能来源于制备方法，例如，包括未反应的起始原料、起始原料中包含的杂质的化学衍生物、合成副产物等。因此，需要对式I化合物或其衍生物的制备方法进行研究，以获得反应条件温和，工艺稳定，纯化容易，易于操作，有利于工业化大生产的制备式I化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物或结晶的方法。
本发明的一个目的是提供式I所示的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，包括使式II的化合物与式III的化合物反应的反应步骤，其中X为离去基团，Y为酸，n为0、1、2、3或4，
在一些具体的实施方案中，根据本发明的式I的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，其中Y包括但不限于盐酸、氢溴酸、磷酸、氨基磺酸、硝酸、对甲基苯磺酸、苯磺酸、对氨基苯磺酸、甲磺酸、硫酸、乙酸、乙二酸、苯乙酸、丙酸、丙二酸、三氟乙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、抗坏血酸、双羟萘酸、羟基马来酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、2-乙酰氧基苯甲酸、反丁烯二酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸、柠檬酸、D-葡萄糖酸、乳酸、L-苹果酸、琥珀酸、L-酒石酸、富马酸、α-酮戊二酸、马尿酸、马来酸、D-酒石酸，优选为盐酸、氢溴酸、磷酸、氨基磺酸、硝酸、对甲基苯磺酸、苯磺酸、对氨基苯磺酸、甲磺酸、硫酸、乙酸、乙二酸、苯乙酸、丙酸、丙二酸、D-酒石酸或三氟乙酸，进一步优选为盐酸、氢溴酸、磷酸、对甲基苯磺酸、苯磺酸、对氨基苯磺酸、甲磺酸、硫酸、乙酸、D-酒石酸或三氟乙酸。
在一些具体的实施方案中，根据本发明的式I的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，其中，X选自卤素和羟基的活性酯；进一步优选地，X选自氟、氯、溴、碘、羧酸酯、磺酸酯、磷酸酯和硼酸酯；更进一步优选地，X选自氟、氯、溴、碘和三氟甲磺酸甲酯。
在一些具体的实施方案中，本发明提供的本发明的式I的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，其反应是在碱性试剂的存在下进行的，所述的碱性试剂优选为无机碱，如碳酸氢钠，磷酸钾等。
在一些优选的实施方案中，本发明提供的式I所示的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法其中，式III的化合物与式II的化合物的摩尔比为约1:0.8至约1:1，优选为约1:0.9至约1:1，进一步优选为约1:0.98。
在一些具体的实施方案中，本发明提供的式II所示的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，其中，反应溶剂优选为二氯甲烷。
在一些具体的实施方案中，本发明提供的式II所示的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，其中2-三氟甲基-4-氨基吡啶的盐优选为无机盐，如盐酸盐，硫酸盐等。
在一些具体的实施方案中，本发明提供本发明的式II的化合物的制备方法，包括使式IV的化合物脱除氨基保护基的步骤，其中W为氨基保护基，
在一些具体的实施方案中，根据本发明的式II的化合物的制备方法，其中，W选自烷基三硅烷基、芳基三硅烷基、烷基、烷基酰基、芳基酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、烷氧基和芳基氧基，所述烷基三硅烷基、芳基三硅烷基、烷基、烷基酰基、芳基酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、烷氧基和芳基氧基任选被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基取代。
在一些实施方案中，根据本发明的式II的化合物的制备方法，其中W选自氢、C1-10烷基三硅烷基、C6-10芳基三硅烷基、C1-10烷基、C1-10烷基酰基、C6-10芳基酰基、C1-6烷基磺酰基、C6-10芳基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、C6-10芳基氧基羰基C1-6烷氧基和C6-10芳基氧基，所述烷基三硅烷基、芳基三硅烷基、烷基、烷基酰基、芳基酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、烷氧基和芳基氧基任选被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，根据本发明的式II的化合物的制备方法，其中W选自氢、三甲基硅基、三甲基硅基乙氧基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、2-联苯基-2-丙氧羰基、笏甲氧羰基、甲酰基、三氟乙酰基、三苯甲基和苄基。
在一些具体的实施方案中，本发明提供本发明的式IV的化合物的制备方法，包括使式V的化合物进行手性拆分的步骤，其中W为氨基保护基，
在一些优选的实施方案中，本发明提供本发明的式IV的化合物的制备方法，其中W为苄基。
在一些优选的实施方案中，本发明提供本发明的式IV的化合物的制备方法，其中W为苄基，手性拆分时，检测仪器为SFC-200(Thar,Waters)，手性柱为RCIG 50×250mm,10um，柱温为35℃，流动相为二氧化碳：甲醇＝90：10，流速为180g/min，柱压为100bar，检测波长为214nm。
在一些具体的实施方案中，本发明提供式I所示的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，其进一步包括使式VI的化合物与2-三氟甲基-4-氨基吡啶或其盐反应生成式III的化合物的反应步骤，其中X为离去基团，
在一些具体的实施方案中，本发明提供的式III所示的化合物的制备方法，其中，反应中加入缚酸剂如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、N,N-二异丙基乙胺；进一步优选的，缚酸剂为N,N-二异丙基乙胺。
在一些具体的实施方案中，本发明提供的式III所示的化合物的制备方法，其中，反应温度为约50℃至约100℃，优选为约70℃至约90℃，更进一步优选为约75℃至约85℃。
在一些优选的实施方案中，本发明提供的式III所示的化合物的制备方法，包括使式VI的化合物与2-三氟甲基-4-氨基吡啶反应生成式III的化合物的反应步骤，其中，式VI的化合物与2-三氟甲基-4-氨基吡啶的摩尔比为约1:0.8至约1:3，优选为约1:1.1至约1:1.5，进一步优选为约1:1.1。
在一些具体的实施方案中，本发明提供的式III所示的化合物的制备方法，其中2-三氟甲基-4-氨基吡啶的盐优选为无机盐，如盐酸盐，硫酸盐等。
在一些具体的实施方案中，本发明提供的式III所示的化合物的制备方法，包括将2-三氟甲基-4-氨基吡啶的盐中和生成2-三氟甲基-4-氨基吡啶的反应步骤。
在一些具体的实施方案中，本发明提供式I所示的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，包括使式6的化合物经卤化反应生成式VI的化合物的反应步骤，其中X为离去基团，
在一些优选的实施方案中，本发明提供式I所示的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，包括使式6的化合物经氯代反应生成式5的化合物的反应步骤，
在一些优选的实施方案中，根据本发明的式5的化合物的制备方法，其中氯代反应使用五氯化磷作为氯化试剂。本发明的发明人发现本发明的式5的化合物的制备步骤中，若五氯化磷的当量不足会导致取代不完全，结果单取代的中间体会在用碳酸钠水溶液洗涤时快速转变为式6的化合物而析出。在一些具体的实施方案中，本发明提供的使式6的化合物经氯代反应生成式5的化合物的反应步骤中，五氯化磷和式6的化合物的摩尔比为约1:1至约6:1，优选为约2:1至约5:1，更进一步优选为约4:1。
在一些优选的实施方案中，本发明提供式I的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的一种精制方法，其中所述方法包括将式I的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶溶解在溶剂中，加入活性炭，抽滤，降温析晶，其中所述溶剂优选选自乙腈、水、碳原子数小于6的醇类和碳原子数小于6的酮类中的一种或几种，更优选选自乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、仲丁醇、异丙醇、丙酮和水中的一种或几种。
在一些具体的实施方案中，本发明提供式I的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，其中所述方法包括如下步骤：
1)式5的化合物与式6的化合物发生缩合反应，制得式4的化合物；
2)式4的化合物经还原反应制得式3的化合物；
3)式3的化合物在稀盐酸溶液中发生水解，再经碱处理制得式1a的化合物；
4)式1a的化合物与式2a的化合物反应生成式I的化合物。
式4的化合物可以商购获得，也可以自制。本发明提供式4的化合物的制备方法，包括使式4-1的丙烯酸乙酯经苄胺加成得式4-2的化合物，式4-2的化合物经氯乙酸乙酯取代得式4-3的化合物，式4-3的化合物经Claisen缩合得式4-4的化合物，式4-4的化合物经水解得到式4-5的苄基吡咯烷酮，式4-5的化合物再经三氟甲基化得到消旋的式4的化合物。
式6的化合物可以商购获得，也可以自制。本发明提供式6的化合物的制备方法，包括使式6-1的2-氯-6-(三氟甲基)吡啶经取代得到式6-2的6-三氟甲基吡啶-2-甲酸甲酯，式6-2的化合物再与式6-3的缩二脲在氢化钠作用下成环的反应步骤，
本发明的发明人发现，本发明提供的式I化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法有较高的收率及纯度，反应条件温和，纯化容易，工艺稳定，易于操作，能够满足工业规模的生产和应用。
本发明的另一个目的是提供式(I)化合物游离碱晶型A及游离碱晶型B。
非限制性的，本发明式(I)化合物游离碱晶型A的一个典型实例具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
非限制性的，本发明式(I)化合物游离碱晶型B的一个典型实例具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
术语说明
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
本发明的“离去基团”，具有本领域的通常含义，是指可以容易地置换的基团，当形成新键时，由分子发生置换反应的分子上的活性官能团。具有此功能的基团是本领域技术人员众所周知的，其具体实例可进一步参考本领域常见的有机合成手册。例如，所述离去基团可以是卤素原子、氨基、烷氧基、酰氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、羟基、羟基的活性酯，例如羧酸酯、磺酸酯、磷酸酯或硼酸酯。
本发明的“氨基保护基”是指本领域已知的适当的用于氨基保护的基团，参见文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中所述的氨基保护基团。例如，所述的氨基保护基可以是(C1-10烷基或芳基)三硅烷基，例如三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基等；可以是C1-10烷基或取代烷基，例如甲基、叔丁基、烯丙基、三苯甲基、苄基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、2-四氢吡喃基(THP)等；可以是(C1-10烷基或芳基)酰基，例如甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺酰基，例如甲磺酰基、乙磺酰基、苯甲磺酰基等；可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、苄氧羰基、2-联苯基-2-丙氧羰基、笏甲氧羰基、苯氧羰基、叔丁氧羰基；也可以是C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基，例如甲氧基、乙氧基、苯氧基、三甲基硅基乙氧基等。
本发明的“烷基”是指直链或支链的饱和烃基。合适的烷基为取代或未取代的C1-10烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、环戊基、环己基、正己基等。
本发明的“烷氧基”是指-O-烷基。根据本发明，合适的烷氧基为C1-10烷氧基，如C1-8烷氧基、C1-7烷氧基、C1-6烷氧基、C1-5烷氧基、C1-4烷氧基、C1-3烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基等。
本发明的“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
本发明的“芳基”是指可以包含单环或多稠环例如二环或三环的芳香环的芳香系，其中至少稠合的环的一部分形成共轭的芳香系，其为5至50元环，优选约6至约12元环。合适的芳基包括但不限于苯基、萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、芴基、茚满基、亚联苯基和苊基。
本发明的“杂芳基”是指芳族单环或多稠环如二环或三环的至少有一个碳原子被杂原子替代的芳香性基团，所述的杂原子为O、S、N。合适的杂芳基包括但不限于咪唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、喹唑啉酮基、吡咯基、咪唑酮基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基等。
本发明的“盐”可以是任何盐，尤其是指药学上可接受的盐。在本文中，“药学上可接受的盐”是指本发明所述的化合物与本发明的“酸”或“酸性试剂”形成的药学上可接受的盐，本发明的“酸”或“酸性试剂”可选自盐酸、氢溴酸、磷酸、氨基磺酸、硝酸、对甲基苯磺酸、苯磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、乙酸、乙二酸、苯乙酸、丙酸、丙二酸、三氟乙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、抗坏血酸、双羟萘酸、羟基马来酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、2-乙酰氧基苯甲酸、反丁烯二酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸、柠檬酸、D-葡萄糖酸、乳酸、L-苹果酸、琥珀酸、L-酒石酸、富马酸、α-酮戊二酸、马尿酸、马来酸、D-酒石酸、甲烷磺酸或其类似物。本发明化合物的“药学上可接受的盐”能由包含酸性或碱性部分的本发明化合物经常规的化学方法合成，通常，碱性化合物的盐类能通过例子交换色谱法制备，或将游离碱与化学计量或过量的所期望的成盐无机或有机酸在适宜的溶剂或溶剂的各种组合中进行反应来制备。类似的，酸性化合物的盐类可通过与适宜的无机或有机碱进行反应来形成。
本发明“碱性试剂”是指能够使羟基或氨基去质子化的化合物。碱的实例包括但不限于，与醇溶剂组合的(C1-6烷基)氧化物((C1-6烷基)OM)，其中(C1-6烷基)氧化物包括但不限于MeO-、EtO-、n-PrO-、i-PrO-、t-BuO-、i-AmO-(异戊氧基)等，且其中M是碱金属阳离子，例如Li+、Na+、K+等。醇溶剂包括(C1-6烷基)OH，例如，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、异戊醇等。还可以使用非烷氧基碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、六甲基二甲硅基胺钠、六甲基二甲硅基胺锂、二异丙基酰胺锂、氢化钙、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、DBU(1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)、DBN(1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)、格氏试剂例如(C1-6烷基)Mg(卤素)，其包括但不限于甲基氯化镁、甲基溴化镁、叔丁基氯化镁、叔丁基溴化镁等。
术语“溶剂合物”是指通过与溶剂分子配位形成固态或液态的配合物的本发明化合物的形式。水合物是溶剂合物的特殊形式，其中与水发生配位。在本发明范围内，溶剂合物优选是水合物。
术语“结晶”是指本发明所述的化合物形成的各种固体形态，包括晶型、无定形。
本发明化合物中的“氢”、“碳”、“氧”包括其所有同位素。同位素应理解为包括具有相同原子数但具有不同质量数的那些原子。举例来说，氢的同位素包括氕、氚和氘，碳的同位素包括13C和14C，氧的同位素包括16O和18O等。
附图说明
图1为式(I)化合物游离碱晶型A及游离碱晶型B的X-射线衍射谱图；
具体实施方式
下面代表性的实施例是为了更好地说明本发明，而非用于限制本发明的保护范围。以下实施例中使用的材料如无特殊说明均为商购获得。
实施例1(S)-3-(三氟甲基)-1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇的制备
步骤1 6-(三氟甲基)-吡啶甲酸甲酯的制备
将6-三氟甲基吡啶-2-甲酸(25g,130.8mmol)溶入300mL甲醇中，滴加氯化亚砜(23.3g,196.2mmol)，滴毕加热回流反应12h。反应液浓缩干，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得标题化合物。
步骤2 6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-(1H,3H)-二酮的制备
将缩二脲(13g,126.3mmol)溶入300mL乙二醇二甲醚中，分批加入氢化钠(42g,1053mmol)，加热50℃搅拌1h。加入6-(三氟甲基)-吡啶甲酸甲酯(21.6g,105.3mmol)，加热85℃反应16h。反应液倒入水中，用浓盐酸调节pH，过滤，滤饼烘干，得标题化合物。
步骤3 2,4-二氯-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪的制备
将6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-(1H,3H)-二酮(35g,135.6mmol)溶入200mL三氯氧磷中，加入五氯化磷(100g,542.3mmol)，加热105℃反应12h。反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得标题化合物。
步骤4 4-氯-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备
将2,4-二氯-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪(7g,23.72mmol)溶入50mL四氢呋喃中，加入2-(三氟甲基)-吡啶-4-胺(4.2g,26.1mmol)，碳酸钠(3.8g,35.6mmol)，加热回流72h。反应液过滤，滤液柱层析纯化得标题化合物。
步骤5 4-(3-三氟甲基-3-羟基吡咯-1-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备
将4-氯-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(43mg,0.10mmol)溶入5mL四氢呋喃中，加入3-三氟甲基吡咯-3-醇(19mg，0.12mmol)，碳酸钠(16mg，0.15mmol)，加热回流16h。反应液过滤，滤液柱层析纯化得标题化合物。
步骤6(S)-3-(三氟甲基)-1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇的制备
将步骤5中制得的产物4-(3-三氟甲基-3-羟基吡咯-1-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(260mg)溶解在30mL甲醇中进行制备性分离，制备性分离方法为：仪器：MGⅡpreparative SFC(SFC-1)，制备柱：ChiralCelOD,250×30mm I.D.,5μm.，流动相：A：CO2、B：异丙醇(0.1％NH3H2O)，梯度：B 30％，流速：60mL/min,，压力：100bar，柱温：38℃，检测波长：220nm。经制备性分离后，将后流出物经过40℃水浴真空旋干，得到标题化合物(135.0mg，保留时间为5.09min)，ee＝99.7％，1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ10.81(s,1H),8.55-8.81(m,3H),8.27-8.32(m,1H),8.08-8.11(m,1H),7.81-8.00(m,1H),6.67(s,1H),3.73-4.11(m,4H),2.18-2.38(m,2H),ES:m/z 540.2[M+H]+。
实施例2(S)-3-(三氟甲基)-1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇的制备
步骤1：2,4-二氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪的合成
在30L反应釜中加入三氯氧磷(13.20kg)，开启搅拌，待内温65℃时加入6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-(1H,3H)-二酮(1.780kg,6.89mol)，氮气保护，加入五氯化磷(5.743kg，27.56mol)，三氯氧磷(1.49kg)，加热回流15h，反应完全后，减压蒸馏蒸出三氯氧磷，得标题化合物粗品。在100L反应釜中加入碳酸钠(5.00kg)、水(50.00kg)，搅拌，将2,4-二氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪粗品用乙酸乙酯(18.04kg)溶解后倒入碳酸钠水溶液中，维持内温低于15℃。加完搅拌30min。分液，水相用乙酸乙酯、水萃取，合并乙酸乙酯相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩至干得标题化合物共1.875kg，收率92.2％。
步骤2：4-氯-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺的合成
在30L反应釜中加入2-三氟甲基-4-氨基吡啶(1.123kg,6.92mol)、2-甲基四氢呋喃(31.82kg)、2,4-二氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪(1.857kg,6.30mol)，开启搅拌，氮气保护，缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(1.220kg,9.44mol)；升温回流30min后关闭加热自然冷却2h，HPLC监控反应完全后，降温至室温后加入乙酸乙酯(18.00kg)稀释后倒入0.5mol/L盐酸溶液(15.00kg)中，维持内温低于25℃，搅拌，分液，有机相用0.25～0.35mol/L盐酸溶液(10.00kg)洗涤两次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩得标题化合物共2.070kg，收率78.2％。
步骤3：(S)-1-苄基-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇的制备
将1-苄基-3-(三氟甲基)-3-吡咯烷醇(100g)进行手性拆分，检测仪器为SFC-200(Thar,Waters)，手性柱为RCIG 50×250mm,10um，柱温为35℃，流动相为二氧化碳：甲醇＝90：10，流速为180g/min，柱压为100bar，检测波长为214nm，制得38g标题化合物(保留时间：3.87min)
步骤4：(S)-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇合成
在10L四口烧瓶中加入(S)-1-苄基-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇(1.200kg,6.30mol)、甲醇(3.79kg)，开启机械搅拌，氮气置换气体2次后，加入10％钯碳(0.451kg，含水60.1％)，氮气置换气体2次后，氢气置换气体三次，并维持氢气氛围保持一定压力，升温至回流剧烈搅拌2个小时，TLC监控至反应完全；趁热过滤，甲醇洗涤，滤液倒入20L烧瓶中，加入活性炭(0.060kg)回流1h，趁热过滤，甲醇洗涤，滤液减压浓缩至干，40℃真空干燥10h以上，得标题化合物共0.734kg，收率96.6％。
步骤5：(S)-3-(三氟甲基)-1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇的合成
在50L反应釜中加入二氯甲烷(15.96kg)、(S)-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-醇(0.700kg,4.51mol)，降温至0℃，将N,N-二异丙基乙胺(0.892kg,6.90mol)用二氯甲烷(3.06kg)稀释后滴入反应釜中，维持内温低于5℃；滴完搅拌20min，分批将4-氯-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(2.048kg,4.60mol)缓慢倒入反应釜中，维持内温低于5℃；加完室温搅拌2h，TLC监控反应完全后，-10℃下搅拌析晶5h，抽滤，二氯甲烷洗涤，滤饼45℃真空干燥12小时以上，得标题化合物粗品共2.430kg，收率99.9％。
步骤6：(S)-3-(三氟甲基)-1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇的精制
将步骤5中制得的(S)-3-(三氟甲基)-1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇粗品加入50L反应釜中，加入乙腈(9.50kg)，升温至回流，溶清后回流1h，关闭加热自然冷却降温至50℃开始缓慢滴加水，滴完室温搅拌，抽滤，乙腈洗涤，滤饼45℃真空干燥15小时以上得标题化合物共2.120kg，精制收率87.2％，纯度为99.77％，ee＝99.8％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ10.81(s,1H),8.55-8.81(m,3H),8.27-8.32(m,1H),8.08-8.11(m,1H),7.81-8.00(m,1H),6.67(s,1H),3.73-4.11(m,4H),2.18-2.38(m,2H),ES:m/z 540.2[M+H]+。
根据以上方法制备的本发明的(S)-3-(三氟甲基)-1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇具有较高的收率及纯度，反应条件温和，纯化容易，工艺稳定，易于操作，能够满足工业规模的生产和应用。
实施例3：(S)-3-(三氟甲基)-1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇晶型的制备
将实施例2制得的(S)-3-(三氟甲基)-1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇进行XRPD检测，XRPD结果(见图1)显示其为晶体，命名为游离碱晶型A。TGA及DSC表征结果显示，样品在100℃前观察到失重台阶，为9.0％，且在113.5℃和141.5℃(峰值温度)有明显的吸热信号。
将实施例2制得的(S)-3-(三氟甲基)-1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇加热至80℃，观察到新的衍射峰，对应加热后生成的晶型命名为游离碱晶型B(XRPD结果见图1)。
实验例1：U87-MG(IDH2-R140Q)突变细胞皮下移植瘤体内药效评价
1.实验材料
1.1受试化合物：以上实施例制备的式I化合物或其可药用盐或其水合物、溶剂合物或结晶。每个受试化合物用溶媒(2％无水乙醇:10％:88％生理盐水(v/v/v))配制为相应浓度溶液。
对照化合物为WO2013/102431中公开的化合物409(参见说明书第134页)，化学名为2-methyl-l-(4-(6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-6-(2-(trifluoromethyl)pyridin-4-ylamino)-1,3,5-triazin-2yla mino)propan-2-ol(AG-221)，参照WO2013/102431中描述的方法制备并通过氢谱和质谱鉴定。
1.2细胞：人胶质母细胞瘤细胞株U87-MG，购于美国典型培养物保藏中心(ATCC)；
过表达突变型IDH2(R140Q)的U87-MG细胞株[U87-MG(IDH2-R140Q)]，由南京金斯瑞生物科技有限公司使用常规的分子生物学技术构建，所述方法包括以下简要步骤：
(1)将野生型IDH2亚克隆入Lenti-Puro载体(购自GenScript’s MGC library，Slot:IRAU-112-d-10；IRAT-17-b-7)，通过点突变获得IDH2(R140Q)突变体，制备转染级携带有IDH2(R140Q)的重组慢病毒载体；
(2)检测病毒的滴度；
(3)使用构建的重组慢病毒载体转导U87-MG宿主细胞，使用嘌呤霉素筛选稳定细胞，并通过qPCR和蛋白印迹确证IDH2(R140Q)的表达；
(4)通过有限稀释获得单克隆，并通过qPCR和蛋白印迹以及使用LC-MS检测2-羟基戊二酸(2-HG)含量来确认。
1.3试剂：MEM培养基，购自于美国Invitrogen公司；
胎牛血清(FBS)，购自于美国Invitrogen公司；
胰蛋白酶，购自于美国Invitrogen公司；
2-羟基戊二酸(D-α-Hydroxyglutaric acid disodium salt,2-HG)标准品，购自于Sigma公司，Cat.No.SLBD 8946V，纯度≥95％；
非那西汀标准品(内标/IS)：购自于Sigma公司，纯度≥98％；
乙腈/甲醇(色谱纯)购自Merck公司；
其余试剂均为市售分析纯。
1.4动物：
BALB/c nude mice，6-7周龄，雌性，18-22g，购自南京金莱畅公司。
1.5仪器：AB SCIEX API4500液质联用仪(LC-MS/MS)，配有日本岛津超高效液相色谱系统(LC-30A)、美国AB质谱系统(API4500)、电喷雾离子源及Analyst 1.6.2工作站；
Milli-Q超纯水机(Millipore Inc)；
TARGIN VX-II振荡器；
HITACHICF16RXII台式高速冷冻离心机；
Thermo电动移液器。
2.实验方法
2.1动物接种：
扩增U87-MG(IDH2-R140Q)和U87-MG细胞(野生型)，将处于对数生长期的肿瘤细胞用于体内肿瘤接种。按2×106细胞量/小鼠(细胞悬液体积与Matrigel体积比为1：0.8)，分别接种至每组3只小鼠身体右侧腰背部皮下。
2.2分组及给药：
无突变对照组使用U87-MG细胞株接种的裸鼠，受试化合物组和溶媒对照组使用U87-MG(IDH2-R140Q)接种的裸鼠。
各组分别灌胃给予相应浓度的化合物溶液，给药体积为100μL/10g体重，对照组均给予相同体积的空白溶媒。
给药10天后，处死小鼠，剥离肿瘤，匀浆，检测肿瘤中2-HG含量。
2.3LC-MS/MS分析条件
2.3.1色谱条件
色谱柱：Shim-pack XR-ODS 30L*2.0；流动相：乙腈-0.2％氨水，5mM乙酸铵水溶液；柱温：30℃；流速：0.4mL/min；梯度洗脱条件如下表1：
表1色谱洗脱条件
保留时间：tR,2-HG≈0.21min；tR,IS≈1.41min。
2.3.2质谱条件
选用大气压电离离子源(APCI)，设定源参数分别为：喷雾电压(IonSprayVoltage/IS)-4500V，辅助气1(Ion Source Gas 1/GS1，N2)55Arb，辅助气2(Ion SourceGas 2/GS 2，N2)55Arb，辅助气加热温度(Temperature/TEM)500℃，气帘气(Curtain Gas/CUR)25Arb，碰撞气(Collision Gas/CAD，N2)8Pa。
选用负离子模式(Negative)下多重离子反应监测(MRM)。2-HG的MRM参数为：母离子(Q 1Mass)为146.9Da，子离子(Q 3 Mass)为129.0Da，去簇电压(DeclusteringPotential/DP)为-15.3V，碰撞电压(Collision Energy/CE)为-14.5eV。内标(IS)的MRM参数为：母离子(Q 1Mass)为178.0Da，子离子(Q 3 Mass)为149.0Da，去簇电压(DeclusteringPotential/DP)为-51V，碰撞电压(Collision Energy/CE)为-17eV。
2.4数据处理
经LC-MS/MS测得每组中各只动物肿瘤匀浆液2-HG浓度，计算百分比(2-HG％)，计算公式如下，
2-HG％＝(给药组瘤内2-HG浓度-U87-MG对照组瘤内2-HG浓度)/(U87-MG(IDH2-R140Q)对照组瘤内2-HG浓度-U87-MG对照组瘤内2-HG浓度)×100％
本发明的化合物给药后小鼠肿瘤内2-HG的相对百分含量(均值)如表2所示。
表2给药10天后瘤内2-HG％
实验结果表明，在U87-MG(IDH2-R140Q)突变型细胞皮下移植瘤模型中，本发明的化合物具有非常好的抑制肿瘤内因IDH2突变导致的高水平2-HG的能力，式I的化合物以低剂量6.25mg/kg的剂量给药能够完全抑制2-HG至野生型对照组水平，而阳性化合物AG-221在高剂量25mg/kg才能达到相同的功效，两者剂量相差4倍。预计本发明的化合物具有好的抑制IDH2突变导致的促成肿瘤的生成和进展的作用。
实验例2：人急性髓性白血病NOD/SCID动物模型
1.实验材料
1.1受试化合物：本发明的式I化合物其可药用盐或其水合物、溶剂合物或结晶及对照化合物AG-221。每个受试化合物用溶媒(2％无水乙醇:10％:88％生理盐水(v/v/v))配制为相应浓度溶液。
1.2细胞：人急性髓性白血病细胞AM7577，由中美冠科生物技术(北京)有限公司提供；
1.3试剂：FITC anti-human CD45，货号304038，克隆号HI30，购自Biolegend；
1.4动物：
NOD/SCID小鼠，3-4周龄，雌性，购自北京华阜康生物科技股份有限公司；
1.5仪器：流式细胞仪FACSCalibur，BD；
2.实验方法
2.1动物接种：
每只小鼠按照100uL PBS中重悬2×106个细胞的量通过尾静脉接种。
2.2分组及给药：
每周取动物眼眶血，标记人CD45，检测阳性百分比，当外周血CD45+细胞比例达到5％后分组。在接种后第40天外周血CD45+细胞比例达到5％。分组后，每日一次灌胃给药，给药时间为14天。分组及给药情况如表3所示。
表3
*注：动物的给药体积按照10μL/g体重进行调整。
2.3存活率和生存期的观察：
观察给药后动物的死亡率以及存活动物的生存期。给药14天后各组动物存活数量如表4所示。
表4
组别 给药组 剂量(mg/kg) 动物数量 存活动物数
1 vehicle - 8 1
2 AG-221 45 4 3
3 AG-221 15 8 6
4 实施例1 45 8 7
5 实施例1 15 8 7
实验结果表明，给药14天后，对照组动物仅有1只存活，阳性化合物AG-221高剂量(45mg/kg)组4只动物中有3只存活，阳性化合物AG-221低剂量(15mg/kg)组8只动物中有6只存活，而本发明式I化合物的低高剂量组均有7只动物存活。与溶媒对照组相比，使用本发明的化合物治疗的小鼠生存率明显增加，式I化合物45mg/kg以及15mg/kg剂量组动物存活率均略高与AG-221。本发明化合物可显著提高荷瘤小鼠的生存率。
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。

Claims (10)

1.一种式I的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，包括使式II的化合物与式III的化合物反应的反应步骤，
其中，X为离去基团，Y为酸，n为0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的式I的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，其中Y包括但不限于盐酸、氢溴酸、磷酸、氨基磺酸、硝酸、对甲基苯磺酸、苯磺酸、对氨基苯磺酸、甲磺酸、硫酸、乙酸、乙二酸、苯乙酸、丙酸、丙二酸、三氟乙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、抗坏血酸、双羟萘酸、羟基马来酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、2-乙酰氧基苯甲酸、反丁烯二酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸、柠檬酸、D-葡萄糖酸、乳酸、L-苹果酸、琥珀酸、L-酒石酸、富马酸、α-酮戊二酸、马尿酸、马来酸、D-酒石酸，优选为盐酸、氢溴酸、磷酸、氨基磺酸、硝酸、对甲基苯磺酸、苯磺酸、对氨基苯磺酸、甲磺酸、硫酸、乙酸、乙二酸、苯乙酸、丙酸、丙二酸、D-酒石酸和三氟乙酸，进一步优选为盐酸、氢溴酸、磷酸、对甲基苯磺酸、苯磺酸、对氨基苯磺酸、甲磺酸、硫酸、乙酸、D-酒石酸和三氟乙酸。
3.根据权利要求2所述的式I的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，其中X选自卤素和羟基的活性酯；进一步优选地，X选自氟、氯、溴、碘、羧酸酯、磺酸酯、磷酸酯和硼酸酯；更进一步优选地，X选自氟、氯、溴、碘和三氟甲磺酸甲酯。
4.根据权利要求1所述的式I的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，其进一步包括使式IV的化合物脱除氨基保护基制得式II的化合物的反应步骤，
其中W为氨基保护基，Y、n如权利要求1所述。
5.根据权利要求4所述的式I的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，其中W选自烷基三硅烷基、芳基三硅烷基、烷基、烷基酰基、芳基酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、烷氧基和芳基氧基，所述烷基三硅烷基、芳基三硅烷基、烷基、烷基酰基、芳基酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、烷氧基和芳基氧基任选被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基取代。
6.根据权利要求4或5所述的式I的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，其进一步包括使式V的化合物进行手性拆分的步骤，
其中W为氨基保护基。
7.根据权利要求6所述的式I的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，其中W为苄基。
8.根据权利要求1所述的式I的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，其进一步包括使式VI的化合物与2-三氟甲基-4-氨基吡啶或其盐反应生成式III的化合物的反应步骤，其中X为离去基团，
9.根据权利要求8所述的式I的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，进一步包括使包括使式6的化合物经卤化反应生成式VI的化合物的反应步骤，其中X为离去基团，
10.根据权利要求8所述的式I的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，进一步包括使式VI的化合物与2-三氟甲基-4-氨基吡啶或其盐反应生成式III的化合物的反应步骤，其中X为离去基团，
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