TWI722004B - 1,3,5-三嗪衍生物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本發明關於通式I和通式Ⅱ的化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物、其製備方法及其藥物組合物。前述通式I和通式Ⅱ的化合物具有異檸檬酸脫氫酶2(IDH2)抑制活性，能治療IDH2突變誘發的癌症。

Description

1,3,5-三嗪衍生物及其使用方法
本發明係關於醫藥領域，尤其係關於1,3,5-三嗪衍生物及其使用方法。
IDH全稱異檸檬酸脫氫酶，是細胞內三羧酸循環過程中最主要的關鍵酶，它們能夠催化異檸檬酸氧化脫羧生成2-氧化戊二酸酯(即，a-酮戊二酸)。研究發現多種腫瘤(如神經膠質瘤、肉瘤、急性粒細胞白血病等)存在IDH突變，突變位點是位於催化中心的精胺酸殘基(IDH1/R132H、IDH2/R140Q、IDH2/R172K)。突變後的IDH獲得一種新的能力，即催化a-酮戊二酸(a-KG)轉化為2-羥基戊二酸(2-HG)。研究表明，a-酮戊二酸與2-羥基戊二酸的結構相似，2-HG與a-KG競爭，由此降低了a-KG依賴性酶的活性，導致染色質高度甲基化，這種超甲基化被認為干擾了正常的細胞分化，導致未成熟細胞過度增殖，從而引發癌症。
2013年Agios Pharmaceuticals報導了IDH2/R140Q抑制劑AGI-6780(Science.2013,340,622-626)及IDH1/R132H抑制劑AGI-5198(Science.2013,340,626-630)，以及WO2015017821公開了另一種IDH2/R140Q抑制劑AG-221。AGI-6780及AGI-5198能夠分別抑制攜帶最常 見IDH2和IDH1突變體的細胞中2-HG的生成。除了能抑制2-HG生成，此等分子還誘導培養物中異常增殖的人類癌細胞的分化。用AGI-6780治療攜帶IDH2突變體的白血病細胞，用AGI-5198治療攜帶IDH1突變體的神經膠質瘤細胞，均導致細胞中的成熟標記物表現增高。此外，研究人員證實不論是用AGI-5198處理細胞培養物，還是口服給藥腫瘤移植小鼠，AGI-5198均可抑制神經膠質瘤細胞生長速率。
有鑑於此，本發明提供一種1,3,5-三嗪衍生物及其使用方法，以用於治療IDH2突變誘發的癌症。
一方面，本發明提供一種如通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物：
Figure 105124242-A0202-12-0002-2
 其中，環A選自苯環或含有1-2個選自N、O或S的雜原子的5-6元雜芳環；X1選自NH或O；R1選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6環烷基，其中烷基、烯 基、炔基或環烷基可任選地被一個或多個R6取代；R2選自苯基、含有1-2個選自N、O或S的雜原子的5-6元雜芳基、苄基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷基，並可任選地被一個或多個R7取代；每個R3獨立地選自鹵素、羥基、胺基、鹵代C1-3烷基、氰基、C1-6烷基或C3-6環烷基；R4和R5獨立地選自H、C1-6烷基或C3-6環烷基；每個R6獨立地選自鹵素、羥基、胺基、鹵代C1-3烷基、C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基或含有1-2個選自N、O或S的雜原子的5-6元雜芳基，並且前述苯基或雜芳基可任選地被一個或多個R8取代；每個R7和每個R8分別獨立地選自鹵素、羥基、胺基、鹵代C1-3烷基、氰基、C1-6烷基或C3-6環烷基；以及n為0，1，2或3。
另一方面，本發明提供一種如通式Ⅱ的化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物：
Figure 105124242-A0202-12-0003-3
 其中，X1選自NH或O；X2選自N或CH；R1選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6環烷基，其中烷基、烯 基、炔基或環烷基可任選地被一個或多個R6取代；R2選自苯基、吡啶基、苄基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷基，並可任選地被一個或多個R7取代；每個R3獨立地選自鹵素、羥基、胺基、鹵代C1-3烷基、氰基、C1-6烷基或C3-6環烷基；每個R6獨立地選自鹵素、羥基、胺基、CF3、C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基或含有1-2個選自N、O或S的雜原子的5-6元雜芳基，並且前述苯基或雜芳基可任選地被一個或多個R8取代；每個R7和每個R8分別獨立地選自鹵素、羥基、胺基、鹵代C1-3烷基、氰基、C1-6烷基或C3-6環烷基；以及n為0，1，2或3。
另一方面，本發明提供一種藥物組合物，其包含治療有效量的通式I或通式Ⅱ的化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
另一方面，本發明提供一種治療由IDH2突變誘發的癌症的方法，前述方法包括給予有需要的個體通式I化合物或通式Ⅱ化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物或其藥物組合物。
另一方面，本發明提供一種通式I或通式Ⅱ化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物或其藥物組合物在製備用於治療由IDH2突變誘發的癌症藥物中的用途。
另一方面，本發明提供一種用於治療由IDH2突變誘發的癌症的通式I化合物或通式Ⅱ化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物或其藥 物組合物。
在本發明的一些實施方式中，前述IDH2突變為IDH2/R140Q突變或IDH2/R172K突變。
發明的詳細描述
在以下的說明中，包括某些具體的細節以對各個公開的實施方式提供全面的理解。然而，相關領域的技術人員應理解，不採用一個或多個這些具體的細節，而採用其它方法、部件、材料等的情況下亦能實現實施方式。
除非本發明中另外要求，在整個說明書及其後的申請專利範圍中，詞語“包括(comprise)”及其英文變體例如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”應解釋為開放式的、含括式的意義，即“包括但不限於”。
在整個本說明書中提到的“一實施方式”或“實施方式”或“在另一實施方式中”或“在某些實施方式中”意指在至少一實施方式中包括與該實施方式前述的相關的具體參考要素、結構或特徵。因此，在整個說明書中不同位置出現的短語“在一實施方式中”或“在實施方式中”或“在另一實施方式中”或“在某些實施方式中”不必全部指同一實施方式。此外，具體要素、結構或特徵可以任何適當的方式在一個或多個實施方式中結合。
應當理解，在本發明說明書和附加的申請專利範圍中用到的單數形式的冠詞“一”(對應於英文“a”、“an”和“the”)包括複數的對象，除非文中另外明確地規定。因此，例如提到的包括“催化劑”的反應包括一 種催化劑，或兩種或多種催化劑。還應當理解，術語“或”通常以其包括“及/或”的含義而使用，除非文中另外明確地規定。
定義：
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不明確的或不清楚的，而是應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
術語“任選”或“任選地”是指隨後描述的事件或情況可能發生或可能不發生，該描述包括發生前述事件或情況及不發生前述事件或情況。例如，乙基“任選”被鹵素取代，指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、單取代的(如CH2CH2F)、多取代的(如CHFCH2F、CH2CHF2等)或完全被取代的(CF2CF3)。本領域技術人員可理解，對於包含一個或多個取代基的任何基團，不會引入任何在空間上不可能存在及/或不能合成的取代或取代模式。
本文所用的Cm-n指該部分中具有m-n個碳原子。例如，“C3-10環烷基”指該環烷基具有3-10個碳原子。“C0-6亞烷基”指該亞烷基具有0-6個碳原子，當亞烷基具有0個碳原子時，該基團為鍵。
本文中的數字範圍是指給定範圍中的各個整數。例如“C1-10”是指該基團可具有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子、6個碳原子、7個碳原子、8個碳原子、9個碳原子或10個碳原子。
術語“被取代”是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被 取代基取代，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為酮基(即=O)時，意味著兩個氫原子被取代，酮取代不會發生在芳香基上。
當任何變數(例如R)在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被0-2個R所取代，則前述基團可以任選地至多被兩個R所取代，並且每種情況下的R都有獨立的選項。此外，取代基及/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
除非另有規定，術語“雜”表示雜原子或雜原子團(即含有雜原子的原子團)，即碳和氫以外的原子或含有這些原子的原子團，雜原子獨立地選自氧、氮、硫、磷、矽、鍺、鋁、硼。在出現兩個或更多雜原子的實施方式中，前述兩個或更多雜原子可彼此相同，或者前述兩個或更多雜原子中的部分或全部彼此不同。
術語“鹵素”或“鹵代”是指氟、氯、溴或碘的任何基團。
術語“羥基”指-OH。
術語“氰基”指-CN。
術語“胺基”是指-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2，胺基的具體例子包括但不限於-NH2、-NHCH3、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-NHC2H5、-N(CH3)C2H5等。
術語“烷基”是指由碳原子和氫原子組成的直鏈或支鏈的飽和脂肪烴基團，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。前述特定烷基包括其所有同分異構體形式，例如丙基包括 -CH2CH2CH3、-CH(CH3)2，例如丁基包括-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2。術語“C1-8烷基”指具有1-8個碳原子的烷基。術語“C1-6烷基”指具有1-6個碳原子的烷基。術語“C1-4烷基”指具有1-4個碳原子的烷基。術語“C1-3烷基”指具有1-3個碳原子的烷基。前述“烷基”、“C1-8烷基”、“C1-6烷基”、“C1-4烷基”或“C1-3烷基”可以是非取代的或是被一個或多個選自羥基、鹵素或胺基的取代基取代。
術語“烯基”是指含有2至12個碳原子並且具有一個或多個雙鍵的直鏈或支鏈的脂肪烴基。烯基的實例包括但不限於乙烯基、烯丙基、丙烯基、2-丁烯基以及3-己烯基。雙鍵碳之一可任選地為烯基取代基的附接點。
術語“炔基”是指含有2至12個碳原子並且具有一個或多個三鍵的直鏈或支鏈的脂肪烴基。炔基的實例包括但不限於乙炔基、炔丙基以及3-己炔基。三鍵碳之一可任選地為炔基取代基的附接點。
術語“環烷基”是指僅由碳原子和氫原子組成的單環的飽和的脂肪烴基團，如C3-20環烷基，理想為C3-6環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。前述環烷基可以是非取代的或是被取代的，前述的取代基包括但不限於烷基、烷基氧基、氰基、羧基、芳基、雜芳基、胺基、鹵素、磺醯基、亞磺醯基、磷醯基和羥基等。
術語“烷氧基”是指-O-烷基基團。
術語“雜芳環”是指具有5-12個環原子的單環或稠合環，例如5、6、7、8、9、10、11或12個環原子，其中含有1、2、3或4個選自N、O、S的環原子，其餘環原子為C，且具有完全共軛的π-電子體系。
術語“雜芳基”是指“雜芳環”分子去掉1個氫原子後餘下的基團，雜芳基可以是非取代的或取代的，前述的取代基包括但不限於烷基、烷基氧基、芳基、芳烷基、胺基、鹵素、羥基、氰基、硝基、羰基和雜脂環基等。非取代的雜芳基的非限制性實例包括但不限於吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、三唑基、四唑基、三嗪基、喋啶基等。
術語“藥學上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組合物及/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類及動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
術語“藥學上可接受的載體”是指對有機體無明顯刺激作用，而且不會損害該活性化合物的生物活性及性能的那些載體。“藥學上可接受的載體”是指與活性成分一同給藥的、有利於活性成分給藥的惰性物質，包括但不限於國家食品藥品監督管理局許可的可接受的用於人或動物(例如家畜)的任何助流劑、增甜劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、矯味增強劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、崩解劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。前述載體的非限制性實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖和各類澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油和聚乙二醇等。關於載體的其他資訊，可以參考Remington：The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams & Wilkins(2005)，該文獻的內容通過引用的方式併 入本文。
術語“賦形劑”通常是指配製有效的藥物組合物所需要的載體、稀釋劑及/或介質。
針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“有效量”或“治療有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。對於本發明中的口服劑型，藥物組合物中的一種活性物質的“有效量”是指與該組合物中另一種活性物質聯用時為了達到預期效果所需要的用量。有效量的確定因人而異，取決於個體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。
術語“活性成分”、“治療劑”，“活性物質”或“活性劑”是指一種化學實體，它可以有效地治療目標紊亂、疾病或病症。
術語“患者”或“個體”包括人及動物，例如，哺乳動物(如靈長類動物，牛，馬，豬，狗，貓，小鼠，大鼠，兔，山羊，綿羊以及禽類等)。
本發明關於通式I、通式Ⅱ的化合物及其藥學上可接受的鹽或水合物、其製備方法和其藥物組合物。前述通式I、通式Ⅱ的化合物具有對異檸檬酸脫氫酶2(IDH2)的抑制活性，可治療IDH2突變誘發的癌症。
通式化合物
一方面，本發明提供一種如通式I的化合物或其藥學上可接 受的鹽或水合物：
Figure 105124242-A0202-12-0011-4
 其中，環A選自苯環或含有1-2個選自N、O或S的雜原子的5-6元雜芳環；X1選自NH或O；R1選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6環烷基，其中烷基、烯基、炔基或環烷基可任選地被一個或多個R6取代；R2選自苯基、含有1-2個選自N、O或S的雜原子的5-6元雜芳基、苄基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷基，並可任選地被一個或多個R7取代；每個R3獨立地選自鹵素、羥基、胺基、鹵代C1-3烷基、氰基、C1-6烷基或C3-6環烷基；R4和R5獨立地選自H、C1-6烷基或C3-6環烷基；每個R6獨立地選自鹵素、羥基、胺基、鹵代C1-3烷基、C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基或含有1-2個選自N、O或S的雜原子的5-6元雜芳基，並且前述苯基或雜芳基可任選地被一個或多個R8取代；每個R7和每個R8分別獨立地選自鹵素、羥基、胺基、鹵代C1-3烷基、氰基、C1-6烷基或C3-6環烷基；以及n為0，1，2或3。
在本發明的一個實施方式中，提供一種如通式Ⅱ的化合物或 其藥學上可接受的鹽或水合物：
Figure 105124242-A0202-12-0012-5
 其中，X1選自NH或O；X2選自N或CH；R1選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6環烷基，其中烷基、烯基、炔基或環烷基可任選地被一個或多個R6取代；R2選自苯基、吡啶基、苄基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷基，並可任選地被一個或多個R7取代；每個R3獨立地選自鹵素、羥基、胺基、鹵代C1-3烷基、氰基、C1-6烷基或C3-6環烷基；每個R6獨立地選自鹵素、羥基、胺基、CF3、C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基或含有1-2個選自N、O或S的雜原子的5-6元雜芳基，並且前述苯基或雜芳基可任選地被一個或多個R8取代；每個R7和每個R8分別獨立地選自鹵素、羥基、胺基、鹵代C1-3烷基、氰基、C1-6烷基或C3-6環烷基；以及n為0，1，2或3。
在本發明的一個實施方式中，理想為通式Ⅱ的化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物，其中， X1選自O；X2選自N或CH；R1選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6環烷基，其中烷基、烯基、炔基或環烷基可任選地被一個或多個R6取代；R2選自苯基、吡啶基、苄基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷基，並且可任選地被一個或多個R7取代；每個R3獨立地選自鹵素、羥基、胺基、鹵代C1-3烷基、氰基、C1-6烷基或C3-6環烷基；每個R6獨立地選自鹵素、羥基、胺基、CF3、C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基或含有1-2個選自N、O或S的雜原子的5-6元雜芳基，並且前述苯基或雜芳基可任選地被一個或多個R8取代；每個R7和每個R8分別獨立地選自鹵素、羥基、胺基、鹵代C1-3烷基、氰基、C1-6烷基或C3-6環烷基；以及n為0，1或2。
在本發明的一個實施方式中，理想為通式Ⅱ的化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物，其中X1為O；R1選自C1-6烷基，其可任選地被一個或多個R6取代；每個R6獨立地選自羥基、苯基或C3-6環烷基。更理想地，R1選自甲基、乙基、丙基或丁基，並可任選地被1-2個R6取代；每個R6獨立地選自羥基、苯基或環丙烷基。
在本發明的一個實施方式中，理想為通式Ⅱ的化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物，其中X1為O；R2選自苯基、吡啶基、苄基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，並可任選地被1個 或2個R7取代；每個R7獨立地選自羥基、鹵代C1-3烷基或C1-6烷基。更理想地，R2選自苯基、吡啶基、苄基、丙基、丁基、乙氧基，並可任選地被一個或多個R7取代；每個R7獨立地選自羥基或三氟甲基。
在本發明的一個實施方式中，理想為通式Ⅱ所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物，其中X1為O；n為0或1；R3為鹵代C1-3烷基。更理想地，n為0或1；R3選自三氟甲基。
在本發明的一個實施方式中，理想為下述化合物：
Figure 105124242-A0202-12-0014-6
Figure 105124242-A0202-12-0015-7
及其藥學上可接受的鹽或水合物。
作為通式I或通式Ⅱ的化合物的藥學上可接受的鹽，例如，可以提及金屬鹽、銨鹽、與有機鹼形成的鹽、與無機酸形成的鹽、與有機酸形成的鹽、與鹼性或者酸性胺基酸形成的鹽等。金屬鹽的非限制性實例包括但不限於鹼金屬的鹽，例如鈉鹽、鉀鹽等；鹼土金屬的鹽，例如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等；鋁鹽等。與有機鹼形成的鹽的非限制性實例包括但不限於與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己胺、二環己基胺等形成的鹽。與無機酸形成的鹽的非限制性實例包括但不限於與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的鹽。與有機酸形成的鹽的非限制性實例包括但不限於與甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、蘋果酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲基苯磺酸等形成的鹽。與鹼性胺基酸形成的鹽的非限制性實例包括但不限於與精胺酸、賴胺酸、鳥胺酸等形成的鹽。與酸性胺基酸形成的鹽的非限制性實例包括但不限於與天冬胺酸、谷胺酸等形成的鹽。
本發明的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或鹼基的母體化合物通過常規化學方法合成。一般情況下，這樣的鹽的製備方法是：在水或有機溶劑或兩者的混合物中，經由游離酸或鹼形式的化合物與化學計量的適當的鹼或酸反應來製備。一般地，理想為醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙 醇或乙腈等非水介質。
本發明的通式I或通式Ⅱ的化合物能以非溶劑化形式或者溶劑化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶劑化形式與非溶劑化的形式相當，都包含在本發明的範圍之內。本發明的通式I或通式Ⅱ的化合物可以以多晶型物或無定形形式存在。
本發明的通式I或通式Ⅱ的化合物可以具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵。外消旋體、非對映異構體、幾何異構體和單個的異構體都包括在本發明的範圍之內。
本發明中的消旋體、ambiscalemic and scalemic或者對映體純的化合物的圖示法來自Maehr,J.Chem.Ed.1985,62：114-120。除非另有說明，用楔形鍵和虛線鍵表示一個立體中心的絕對構型。當本發明前述的通式I或通式Ⅱ的化合物含有烯雙鍵或其它幾何不對稱中心，除非另有規定，它們包括E和Z幾何異構體。同樣地，所有的互變異構形式均包括在本發明的範圍之內。
本發明的通式I或通式Ⅱ的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發明設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對映體、(R)-和(S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物也均包括在本發明的範圍之內。
可以通過手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學 活性的(R)-和(S)-異構體以及D和L異構體。如果想得到本發明某一化合物的一種對映體，可以通過不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。或者，當分子中含有鹼性官能團(如胺基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後通過本領域技術人員已知的分步結晶法或色譜法進行非對映異構體拆分，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是通過使用色譜法完成的，前述色譜法採用手性固定相，並任選地與化學衍生法相結合(例如由胺生成胺基甲酸鹽)。
本發明的通式I或通式Ⅱ的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本發明的通式I或通式Ⅱ的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發明的範圍之內。
藥物組合物
另一方面，本發明提供一種藥物組合物，其包含通式I或通式Ⅱ的化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。本發明的藥物組合物可以進一步含有一種或多種另外的治療劑。
本發明的藥物組合物可通過將本發明的通式I或通式Ⅱ的化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物與適宜的藥學上可接受的載體或賦形 劑組合而製備，例如可配製成固態、半固態、液態或氣態製劑，如片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、膏劑、乳劑、懸浮劑、溶液劑、栓劑、注射劑、吸入劑、凝膠劑、微球及氣溶膠等。
本發明的通式I或通式Ⅱ的化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物或其藥物組合物的典型的給藥途徑包括但不限於口服、直腸、透黏膜、經腸給藥，或者局部、經皮、吸入、腸胃外、舌下、陰道內、鼻內、眼內、腹膜內、肌內、皮下、靜脈內給藥。
可以採用本領域技術人員已知的方法製備本發明的藥物組合物，如常規的混合法、溶解法、製粒法、製糖衣藥丸法、磨細法、乳化法、冷凍乾燥法等等。
對於口服給藥，可以通過將通式I或通式Ⅱ的化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物與本領域技術人員熟知的藥學上可接受的載體或賦形劑混合來配製該藥物組合物。這些載體或賦形劑能使本發明的通式I或通式Ⅱ的化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物配製成片劑、丸劑、錠劑、糖衣劑、膠囊劑、液體、凝膠劑、漿劑、懸浮劑等，用於對患者的口服給藥。
可以通過常規的混合、填充或壓片方法來製備固體口服組合物。例如，可通過下述方法獲得：將前述的通式I或通式Ⅱ的化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物與固體賦形劑混合，任選地碾磨所得的混合物，如果需要則加入其它合適的輔料，然後將該混合物加工成顆粒，得到片劑或糖衣劑的核心。適合的輔料包括但不限於：黏合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、甜味劑或矯味劑等。如微晶纖維素、葡萄糖溶液、阿拉 伯膠漿、明膠溶液、蔗糖和澱粉糊；滑石、澱粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸；乳糖、蔗糖、澱粉、甘露糖醇、山梨糖醇或磷酸二鈣；二氧化矽；交聯羧甲基纖維素鈉、預膠化澱粉、澱粉羥乙酸鈉、藻酸、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、甲基纖維素、瓊脂、羧甲基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮等。可以根據藥劑領域中通常習知的方法任選地對糖衣劑的核心進行包衣，尤其使用腸溶包衣。
本發明的藥物組合物還可適用於腸胃外給藥，如合適的單位劑型的無菌溶液劑、混懸劑或凍乾產品。能夠使用適當的賦形劑，例如填充劑、緩衝劑或表面活性劑來製備適於腸胃外給藥的劑型。
醫藥用途
另一方面，本發明提供一種治療由IDH2突變誘發的癌症的方法，前述方法包括給予有需要的個體通式I化合物或通式Ⅱ化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物或其藥物組合物。
另一方面，本發明提供一種通式I或通式Ⅱ化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物或其藥物組合物在製備用於治療由IDH2突變誘發的癌症藥物中的用途。
另一方面，本發明提供一種用於治療由IDH2突變誘發的癌症的通式I化合物或通式Ⅱ化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物或其藥物組合物。
在本發明的一些實施方式中，前述IDH2突變為IDH2/R140Q突變或IDH2/R172K突變。
在本發明的一些實施方式中，前述的由IDH2突變誘發的癌症選自：成膠質細胞瘤(神經膠質瘤)、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓組織增殖性贅生物(MPN)、急性骨髓性白血病(AML)、肉瘤、黑色素瘤、非小細胞肺癌、軟骨肉瘤、膽管癌或血管免疫母細胞性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。在更具體的實施方式中，待治療的癌症是神經膠質瘤、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓組織增殖性贅生物(MPN)、急性骨髓性白血病(AML)、黑色素瘤、軟骨肉瘤、或血管免疫母細胞性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)等，理想地包括急性骨髓性白血病(AML)或肉瘤。
本發明前述通式I或通式Ⅱ的化合物或其藥學上可接受的鹽或其藥物組合物可以通過任何適用的途徑和方法給藥，例如通過口服或腸胃外(例如，靜脈內)給藥。本發明前述的通式I或通式Ⅱ的化合物或其藥學上可接受的鹽或其藥物組合物以治療有效量給予前述有需要的個體。通式I或通式Ⅱ化合物的給藥劑量可以為從約0.0001到20mg/Kg體重/天，例如從0.001到10mg/Kg體重/天。
本發明的通式I或通式Ⅱ化合物的給藥頻率由患者個體的需求決定，例如，每天1次或2次，或每天更多次。給藥可以是間歇性的，例如，其中在若干天的期間內，患者接受通式I或通式Ⅱ化合物的每日劑量，接著在若干天或更多天的期間，患者不接受通式I或通式Ⅱ化合物的每日劑量。
製備
本發明的通式I或通式Ⅱ的化合物可以通過本領域技術人 員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、且與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，理想的實施方式均包括但不限於本發明的實施例。
本發明的具體實施方式的化學反應是在合適的溶劑中完成的，前述的溶劑必須適合於本發明的化學變化及其所需的試劑和物料。為了獲得本發明的通式I或通式Ⅱ的化合物，有時需要本領域技術人員在已有實施方式的基礎上對合成步驟或者反應流程進行修改或選擇。
本發明的通式Ⅱ的化合物可以由有機合成領域技術人員通過如下路徑用本領域的標準方法來製備：
Figure 105124242-A0202-12-0021-8
化合物1-1發生成醯化反應得到1-2；1-2與縮二脲反應得到1-3；1-3發生 氯化反應得到1-4；1-4與R2基團取代的胺發生胺化反應得到1-5；1-5與R2-X1基團取代的胺發生胺化反應得到通式Ⅱ的化合物。
實施例
下面的具體實施例，其目的是使本領域的技術人員能更清楚地理解和實施本發明。它們不應該被認為是對本發明範圍的限制，而只是本發明的示例性說明和典型代表。本領域技術人員應該理解：還有形成本發明化合物的其它合成途徑，下面提供的是非限制性的實施例。
凡關於易氧化或易水解的原料的所有操作都在氮氣保護下進行。除非另有說明，本發明使用的原料都是市場上直接買到未經進一步純化直接使用的。
柱層析色譜採用青島化工有限公司生產的矽膠(200-300目)。薄層色譜採用E.Merck公司生產的預製板(矽膠60 PF254,0.25毫米)。手性化合物分離和對映體過量值(ee)測定使用Agilent LC 1200 series(柱子：CHIRALPAK AD-H,Ø4.6 x 250毫米，5微米，30℃)。核磁共振光譜(NMR)使用Varian VNMRS-400核磁共振儀測定；液質連用(LC/MS)使用FINNIGAN Thermo LCQ Advantage MAX，Agilent LC 1200 series(柱子：Waters Symmetry C18,Ø4.6 x 50毫米，5微米，35℃)，採用ESI(+)離子模式。
實驗部分
實施例1：4-(乙氧基胺基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure 105124242-A0202-12-0023-9
步驟1：6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯
Figure 105124242-A0202-12-0023-10
氮氣保護下，向2-溴-6-三氟甲基吡啶(1.48g,6.55mmol)的甲醇(50.0mL)溶液中依次加入醋酸鈀(74.0mg,0.33mmol)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(363.0mg,0.655mmol)和三乙胺(0.92g,9.8mmol)。該反應液在60℃、2個大氣壓的一氧化碳氣氛下反應18小時。反應結束後，將反應液冷卻到室溫，過濾，濾液真空減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱色譜純化得6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(0.9g，收率67.0%)。
步驟2：6-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮
Figure 105124242-A0202-12-0023-11
氮氣保護下，向乙醇鈉(11.2g,165.0mmol)的乙醇(200mL)溶液中依次加入6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(10.0g,48.7mmol)和縮二脲(4.2g,40.7mmol)。將該混合物加熱回流2小時後冷卻到室溫。將反應液真空減壓濃縮，所得殘留物倒入水中，用6mol/L鹽酸溶液調節pH值到7，所得固體過濾， 濾餅用水洗滌，乾燥後得6-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(5.0g，收率47.5%)。
步驟3：2,4-二氯-6-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪
Figure 105124242-A0202-12-0024-12
氮氣保護下，將6-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(15.0g,58.1mmol)和三氯氧磷(200mL)的混合液於100℃反應2小時後冷卻到室溫。將反應液真空減壓濃縮，所得殘留物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取(2×100mL)，有機相用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液真空濃縮得2,4-二氯-6-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪(10.0g，收率58.3%)。
步驟4：4-氯-6-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure 105124242-A0202-12-0024-13
 向2,4-二氯-6-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪(5.0g,16.9mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液中加入4-胺基-2-三氟甲基吡啶(3.3g,20.3mmol)和碳酸氫鈉(2.14g,25.3mmol)。將該混合物在70℃反應8小時後冷卻到室溫。將反應液真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠色譜柱純化得4-氯-6-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(6.5g，收率91.2%)。
步驟4：4-(乙氧基胺基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure 105124242-A0202-12-0025-14
向4-氯-6-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(50.0mg,mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中加入乙氧基胺鹽酸鹽(12.0mg,0.18mmol)及碳酸氫鈉(40.0mg,0.48mmol)。將該混合物在70℃反應8小時後冷卻到室溫。將反應液真空減壓濃縮，所得殘留物用矽膠色譜柱純化得4-(乙氧基胺基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(40.0mg，收率80.0%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ=8.66-8.58(m,2H),8.49(s,1H),8.32(s,1H),8.10(t,J=7.9Hz,1H),7.94(s,1H),7.88(d,J=7.8Hz,1H),7.62(d,J=3.7Hz,1H),4.19(q,J=7.0Hz,2H),1.41(t,J=7.1Hz,3H)。
實施例2：4-(異丙基胺基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure 105124242-A0202-12-0025-15
參照實施例1的合成方法，製得4-(異丙基胺基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=11.35(s,1H),10.85(s,1H),8.66(s,1H),8.56(d,J=5.6Hz,2H),8.32(t,J=7.9Hz,1H),8.11(d,J=7.6Hz,1H),8.03(s,1H),4.28-4.06(m,1H),1.23(d,J=14.5Hz,6H)。
實施例3：4-(叔丁氧胺基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2- 基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure 105124242-A0202-12-0026-16
參照實施例1的合成方法，製得4-(叔丁氧胺基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=11.00(s,1H),10.84(s,1H),8.74(s,1H),8.57(t,J=6.5Hz,2H),8.31(t,J=7.9Hz,1H),8.11(d,J=7.7Hz,1H),7.99(s,1H),1.28(s,9H)。
實施例4：4-((環丙基甲氧基)胺基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure 105124242-A0202-12-0026-17
參照實施例1的合成方法，製得4-((環丙基甲氧基)胺基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N- (2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=11.4(s,1H),10.9(s,1H),8.61(s,1H),8.57(d,J=5.6Hz,2H),8.32(t,J=7.9Hz,1H),8.17-8.09(m,2H),3.77(d,J=7.1Hz,2H),3.15(d,J=5.2Hz,1H),0.87-0.76(m,2H),0.57-0.47(m,2H)。
實施例5：N,N'-(6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二基)雙(O-乙氧胺基)
Figure 105124242-A0202-12-0027-18
參照實施例1的合成方法，製得N,N'-(6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二基)雙(O-乙氧胺基)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=10.96(s,2H),8.48(d,J=7.8Hz,1H),8.24(t,J=7.9Hz,1H),8.04(d,J=7.7Hz,1H),3.90(q,J=7.0Hz,4H),1.30-1.06(m,6H)。
實施例6：2-甲基-1-(((4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)氧基)異丙-2-醇
Figure 105124242-A0202-12-0027-19
參照實施例1的合成方法，製得2-甲基-1-(((4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)氧基)異丙-2-醇。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ=8.59(dd,J=10.7,6.7Hz,2H),8.29(s,1H),8.09(t,J=7.8Hz,1H),7.87(d,J=7.8Hz,1H),7.73(s,1H),4.00(s,2H),1.62(s,1H),1.32(s,6H)。
實施例7：2-甲基-2-(((4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)氧基)異丙-1-醇
Figure 105124242-A0202-12-0027-20
參照實施例1的合成方法，製得2-甲基-2-(((4-(6-(三氟甲基)吡啶-2- 基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)氧基)異丙-1-醇。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=10.80(s,1H),8.54(d,J=5.8Hz,1H),8.29(t,J=7.9Hz,3H),8.08(m,2H),5.38(s,1H),4.56(s,1H),3.54-3.39(m,2H),1.27-1.10(m,6H)。
實施例8：4-((苄氧基)胺基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure 105124242-A0202-12-0028-21
參照實施例1的合成方法，製得4-((苄氧基)胺基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=11.52(s,1H),10.91(s,1H),8.60(s,2H),8.56(d,J=5.4Hz,1H),8.36(t,J=7.9Hz,1H),8.15(d,J=7.7Hz,2H),7.52(s,2H),7.47-7.35(m,3H),5.04(s,2H)。
實施例9：4-(2-甲基肼基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure 105124242-A0202-12-0028-22
參照實施例1的合成方法，製得4-(2-甲基肼基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=10.76(s,1H),8.67(s,1H),8.56(d,J=5.5Hz,1H),8.30(t,J=7.9Hz,1H),8.11(d,J=7.7Hz,2H),7.93(s,1H),5.39(s,1H),5.21(s,1H), 3.40(s,,3H)。
實施例10：4-(叔丁氧胺基)-6-苯基-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure 105124242-A0202-12-0029-23
參照實施例1的合成方法，製得4-(叔丁氧胺基)-6-苯基-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=10.59(d,2H),8.59(m,1H),8.55(m,1H),8.32(m,2H),8.00(m,1H),7.56(m,3H),1.41-0.95(m,9H)。
實施例11：1-((4-(叔丁氧胺基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)-2-甲基丙-2醇
Figure 105124242-A0202-12-0029-24
參照實施例1的合成方法，製得1-((4-(叔丁氧胺基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)-2-甲基丙-2醇。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=10.29(d,2H),8.53(d,J=7.9Hz,1H),8.28(t,J=7.9Hz,1H),8.13-8.03(m,1H),4.86(s,1H),3.39(m,2H),1.27(m,9H),1.07(m,6H)。
實施例12：4-(叔丁氧胺基)-N-苯基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure 105124242-A0202-12-0030-25
參照實施例1的合成方法，製得4-(叔丁氧胺基)-N-苯基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-胺。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=10.62(s,1H),10.12(s,1H),8.57(d,J=7.9Hz,1H),8.31(t,J=7.8Hz,1H),8.10(d,J=7.2Hz,1H),7.99(m,2H),7.32(t,J=7.9Hz,2H),7.03(t,J=7.4Hz,1H),1.29(s,9H)。
實施例13：N-苄基-4-(叔丁氧胺基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure 105124242-A0202-12-0030-26
參照實施例1的合成方法，製得N-苄基-4-(叔丁氧胺基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-胺。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=10.26(s,2H),8.50(dd,J=13.2,5.0Hz,2H),8.33-8.18(m,1H),8.05(d,J=7.8Hz,1H),7.37(d,J=7.0Hz,1H),7.31(dd,J=10.1,4.8Hz,2H),7.22(t,J=7.2Hz,1H),4.55(d,J=6.2Hz,2H),1.18(s,9H)。
實施例14：4-(叔丁氧胺基)-N-異丙基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure 105124242-A0202-12-0031-27
參照實施例1的合成方法，製得4-(叔丁氧胺基)-N-異丙基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)- 1,3,5-三嗪-2-胺。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ=10.16(s,2H),8.49(d,J=8.1Hz,1H),8.04(d,J=7.4Hz,1H),7.83(d,J=7.9Hz,1H),4.16(m,1H),1.24(m,9H),1.18(m,6H)。
實驗例1：IDH2抑制活性的測定
本發明採用以下方法來測定本發明的化合物對IDH2(R172K,40-end)的抑制活性，該抑制活性採用IC50這一指標來表示，IC50即IDH2的活性被抑制50%時的化合物的濃度。
材料和方法：
通過輔助因數NADPH的消減來測定化合物對IDH2(R172K,40-end)的抑制活性。將化合物與酶和NADPH進行預孵育，然後通過添加a-KG啟動反應，線性條件下反應120分鐘。之後通過添加Diaphorase(硫辛醯胺脫氫酶)和相應的底物Resazurin(刃天青)終止反應。硫辛醯胺脫氫酶通過消減可供使用的輔助因子NADPH而終止IDH2m反應，它將NADPH氧化成NADP，並且將刃天青還原成高螢光的試鹵靈，通過易於檢測的螢光基團來量化在特定反應時間之後剩餘的輔助因子NADPH的量。
具體地說，將2.5μl 3×梯度稀釋的化合物加到384孔板中，接著添加5μl含有80nM IDH2(R172K，40-end)和40μM NADPH的反應 緩衝液(20mM Tris-HCl,PH7.5；150mM NaCl；10mM MgCl2；10mM MnCl2；0.4mg/ml BSA和2mM DTT)。然後將上述測試混合物在23℃孵育120分鐘，之後添加2.5μl含有4mM a-KG的反應緩衝液啟動反應。室溫孵育120分鐘後，加入5μl用反應緩衝液配製的終止混合物(0.4U/ml Diaphorase和40μM Resazurin)，使刃天青轉化成試鹵靈來測量剩餘的NADPH。23℃孵育10分鐘後，通過Flexstation 3在Ex535/Em595下進行螢光值測定。
實施例化合物的IDH2抑制活性如表1所示：
Figure 105124242-A0202-12-0032-28
實驗例2：藥代動力學參數的測定
本發明採用以下方法來測定本發明的化合物的藥代動力學參數：研究使用7-9周齡健康雄性成年大鼠，每組動物(3只雄性大鼠)單次灌胃給藥，劑量為5mg/kg，灌胃給藥組的動物在實驗前禁食過夜，禁食時間從給藥前10小時至給藥後4小時。
在給藥後0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小時採血。使用小動物麻醉機經異氟烷麻醉後通過眼底靜脈叢取0.3mL全血，放於肝素抗凝管中，樣品於4℃、4000rpm離心5min，血漿轉移至離心管中，並放於-80℃保存直到分析。
血漿樣品分析使用已確證的液相色譜-串聯質譜聯用方法(LC-MS/MS)，個體動物的血漿濃度-時間資料用WinNonlin(專業版，版本6.3；Pharsight公司)軟體進行分析，非房室模型被用於濃度分析，計算化合物的藥代動力學參數，如表2所示：實施例3化合物具有較好的體內代謝水準及較長的半衰期，並在同等劑量下，其血藥濃度高於IDH2抑制劑AG-221。
Figure 105124242-A0202-12-0033-29
本申請案，係伴隨著在2015年7月30日向中國大陸國家知識產權局提出申請之中國專利申請案之第201510459126.X號之優先權主張，其揭示內容直接構成本申請案的一部分。

Claims (26)

  1. 一種如通式Ⅱ的化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物：
    Figure 105124242-A0305-02-0036-1
     其中，X1選自NH或O；X2為N；R1為C1-6烷基，其中前述烷基可任選地被一個或多個R6取代；R2選自苯基、吡啶基、苄基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷基，並可任選地被一個或多個R7取代；每個R3獨立地為鹵代C1-3烷基；每個R6獨立地選自鹵素、羥基、胺基、鹵代C1-3烷基、C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基或含有1-2個選自N、O或S的雜原子的5-6元雜芳基，並且前述苯基或雜芳基可任選地被一個或多個R8取代；每個R7和每個R8分別獨立地選自鹵素、羥基、胺基、鹵代C1-3烷基、氰基、C1-6烷基或C3-6環烷基；以及n為0，1，2或3。
  2. 一種如通式Ⅱ的化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物；
    Figure 105124242-A0305-02-0036-2
     其中，X1選自NH或O；X2為CH；R1為C1-6烷基，其中前述烷基可任選地被一個或多個R6取代；R2選自苯基、吡啶基、苄基、C1-6烷基、甲氧基、丙氧基或丁氧基或C3-6環烷基，並可任選地被一個或多個R7取代；每個R3獨立地為鹵代C1-3烷基；每個R6獨立地選自鹵素、羥基、胺基、鹵代C1-3烷基、C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基或含有1-2個選自N、O或S的雜原子的5-6元雜芳基，並且前述苯基或雜芳基可任選地被一個或多個R8取代；每個R7和每個R8分別獨立地選自鹵素、羥基、胺基、鹵代C1-3烷基、氰基、C1-6烷基或C3-6環烷基；以及n為0，1，2或3。
  3. 如申請專利範圍第1項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物，其中，X1為O；X2為N；R1為C1-6烷基，其中前述烷基可任選地被一個或多個R6取代；R2選自苯基、吡啶基、苄基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷基，並可任選地被一個或多個R7取代；每個R3獨立地為鹵代C1-3烷基；每個R6獨立地選自鹵素、羥基、胺基、鹵代C1-3烷基、C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基或含有1-2個選自N、O或S的雜原子的5-6元雜芳基，並且前述苯基或雜芳基可任選地被一個或多個R8取代；每個R7和每個R8分別獨立地選自鹵素、羥基、胺基、鹵代C1-3烷基、氰基、C1-6烷基或C3-6環烷基；以及 n為0，1或2。
  4. 如申請專利範圍第2項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物，其中，X1為O；X2為CH；R1為C1-6烷基，其中前述烷基可任選地被一個或多個R6取代；R2選自苯基、吡啶基、苄基、C1-6烷基、甲氧基、丙氧基或丁氧基或C3-6環烷基，並可任選地被一個或多個R7取代；每個R3獨立地為鹵代C1-3烷基；每個R6獨立地選自鹵素、羥基、胺基、鹵代C1-3烷基、C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基或含有1-2個選自N、O或S的雜原子的5-6元雜芳基，並且前述苯基或雜芳基可任選地被一個或多個R8取代；每個R7和每個R8分別獨立地選自鹵素、羥基、胺基、鹵代C1-3烷基、氰基、C1-6烷基或C3-6環烷基；以及n為0，1或2。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物，其中X1為O；R1為C1-6烷基並可任選地被一個或多個R6取代；以及每個R6獨立地選自羥基、苯基或C3-6環烷基。
  6. 如申請專利範圍第5項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物，其中X1為O；R1選自甲基、乙基、丙基或丁基並可任選地被1-2個R6取代；以及每個R6獨立地選自羥基、苯基或環丙烷基。
  7. 如申請專利範圍第1或3項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物，其中X1為O；R2選自苯基、吡啶基、苄基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，並可任選地被1個或2個R7 取代；以及每個R7獨立地選自羥基、鹵代C1-3烷基或C1-6烷基。
  8. 如申請專利範圍第7項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物，其中X1為O；R2選自苯基、吡啶基、苄基、丙基、丁基或乙氧基，並可任選地被一個或多個R7取代；以及每個R7獨立地選自羥基或三氟甲基。
  9. 如申請專利範圍第2或4項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物，其中X1為O；R2選自苯基、吡啶基、苄基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、丙氧基或丁氧基，並可任選地被1個或2個R7取代；以及每個R7獨立地選自羥基、鹵代C1-3烷基或C1-6烷基。
  10. 如申請專利範圍第9項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物，其中X1為O；R2選自苯基、吡啶基、苄基、丙基或丁基，並可任選地被一個或多個R7取代；以及每個R7獨立地選自羥基或三氟甲基。
  11. 如申請專利範圍第5項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物，其中X2為N；X1為O；R2選自苯基、吡啶基、苄基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，並可任選地被1個或2個R7取代；以及每個R7獨立地選自羥基、鹵代C1-3烷基或C1-6烷基。
  12. 如申請專利範圍第5項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物，其中X2為CH；X1為O；R2選自苯基、吡啶基、苄基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、丙氧基或丁氧基，並可任選地被1個或2個R7取代；以及每個R7獨立地選自羥基、鹵代C1-3烷基或C1-6烷基。
  13. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物，其中X1為O；n為0或1，以及R3選自三氟甲基。
  14. 如申請專利範圍第5項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物，其中X1為O；n為0或1；以及R3選自三氟甲基。
  15. 如申請專利範圍第7項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物，其中X1為O；n為0或1；以及R3選自三氟甲基。
  16. 如申請專利範圍第9項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物，其中X1為O；n為0或1；以及R3選自三氟甲基。
  17. 如申請專利範圍第11項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物，其中X1為O；n為0或1；以及R3選自三氟甲基。
  18. 如申請專利範圍第12項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物，其中X1為O；n為0或1；以及R3選自三氟甲基。
  19. 一種化合物，其選自如下化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物：
    Figure 105124242-A0305-02-0040-6
    Figure 105124242-A0305-02-0041-4
  20. 一種藥物組合物，其特徵係，其包含申請專利範圍第1至19項中任一項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
  21. 一種如通式Ⅱ的化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物在製備用於治療由IDH2突變誘發的癌症藥物中的用途：
    Figure 105124242-A0305-02-0041-5
     其中，X1選自NH或O；X2選自N或CH；R1為C1-6烷基，其中前述烷基可任選地被一個或多個R6取代；R2選自苯基、吡啶基、苄基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6環烷基，並可任選地被一個或多個R7取代；每個R3獨立地為鹵代C1-3烷基； 每個R6獨立地選自鹵素、羥基、胺基、鹵代C1-3烷基、C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基或含有1-2個選自N、O或S的雜原子的5-6元雜芳基，並且前述苯基或雜芳基可任選地被一個或多個R8取代；每個R7和每個R8分別獨立地選自鹵素、羥基、胺基、鹵代C1-3烷基、氰基、C1-6烷基或C3-6環烷基；以及n為0，1，2或3。
  22. 如申請專利範圍第21項所記載之用途，其中，前述IDH2突變為IDH2/R140Q突變或IDH2/R172K突變。
  23. 如申請專利範圍第21或22項所記載之用途，其中，前述由IDH2突變誘發的癌症選自：成膠質細胞瘤、骨髓增生異常綜合症、骨髓組織增殖性贅生物、急性骨髓性白血病、肉瘤、黑色素瘤、非小細胞肺癌、軟骨肉瘤、膽管癌或血管免疫母細胞性非霍奇金氏淋巴瘤。
  24. 一種用於治療由IDH2突變誘發的癌症的申請專利範圍第1至19項中任一項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物。
  25. 如申請專利範圍第24項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物，其中，前述IDH2突變為IDH2/R140Q突變或IDH2/R172K突變。
  26. 如申請專利範圍第24或25項所記載之化合物或其藥學上可接受的鹽或水合物，其中，前述由IDH2突變誘發的癌症選自：成膠質細胞瘤、骨髓增生異常綜合症、骨髓組織增殖性贅生物、急性骨髓性白血病、肉瘤、黑色素瘤、非小細胞肺癌、軟骨肉瘤、膽管癌或血管免疫母細胞性非霍奇金氏淋巴瘤。
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