WO2022095756A1 - 突变型idh1和idh2抑制剂及其应用 - Google Patents

突变型idh1和idh2抑制剂及其应用 Download PDF

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WO2022095756A1
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diamine
triazine
trifluoroprop
cyclopropyl
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徐晓峰
李亚彬
宋西镇
陈洁
张运来
刘湘永
丁列明
王家炳
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贝达药业股份有限公司
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    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
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    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a series of compounds as mutant isocitrate dehydrogenase 1 and 2 (IDH1 and IDH2) inhibitors, their preparation method and pharmaceutical composition.
  • the present invention also relates to the use of the above-mentioned compounds or pharmaceutical compositions thereof in the treatment of diseases mediated by mutant IDH1 and IDH2.
  • IDH1 is localized in the cytoplasm and peroxisomes
  • IDH2 and IDH3 are localized in the mitochondria.
  • This class of proteases can oxidize isocitrate to oxalosuccinate, which is then converted to ⁇ -ketoglutarate ( ⁇ -KG).
  • IDH1 gene mutation was accidentally discovered during the genetic sequencing of human glioblastoma, which opened the prelude to IDH in tumor research. Subsequently, a number of large-scale clinical glioma case-control studies have found that IDH1 gene mutations are more common in more than 75% of low-grade gliomas and 90% of secondary glioblastomas; IDH2 gene mutations are more common in About 20% of acute myeloid leukemia. In addition, IDH gene mutations have also been reported in cholangiocarcinoma (10%-23%), melanoma (10%), and chondroid tumors (75%). Thus, IDH mutations are present in a variety of tumors.
  • IDH1/R132H arginine residues located in the catalytic center
  • IDH2/R140Q arginine residues located in the catalytic center
  • IDH2/R172K 2-hydroxyglutarate
  • 2-HG 2-hydroxyglutarate
  • mutant IDH1 enzyme inhibitor AGI-5198 (Science, 2013, 340, 626-630) and mutant IDH2 enzyme inhibitor AGI-6780 (Science, 2013, 340, 622-626) can effectively inhibit the production of 2-HG mediated by mutant IDH1/IDH2 in cells and induce the differentiation of abnormally proliferating cancer cells.
  • Treatment of glioma cells with mutations in the IDH1 gene with AGI-5198 and treatment with leukemia cells with mutations in the IDH2 gene with AGI-6780 resulted in increased expression of maturation markers in the cells.
  • a phase I clinical trial of AG-120 a mutant IDH1 inhibitor developed by Agios Pharmaceuticals, showed that in patients with acute myeloid leukemia (AML) or myelodysplastic syndrome (MDS) with IDH1 gene mutations, 98 Alpha-hydroxyglutaric acid (2-HG) levels decreased in % of patients.
  • AML acute myeloid leukemia
  • MDS myelodysplastic syndrome
  • Agios Pharmaceuticals reported IDH2 R140Q inhibitor AGI-6780 and IDH2 R132H inhibitor AGI-5198 and another IDH2 R140Q inhibitor AG-221 that the company later marketed. AGI-6780 and AGI-5198 were able to inhibit 2-HG production in cells harboring common IDH1 and IDH2 mutants, respectively.
  • IDH1 and IDH2 mutations such as glioma, acute myeloid leukemia, cholangiocarcinoma, melanoma, etc.
  • the single inhibitor of IDH1, AG120 and the single inhibitor of IDH2, AG221 are currently on the market, providing drugs for clinical use choose.
  • New research finds that IDH1 and IDH2 mutations may coexist in the same tumor, resulting in limited efficacy and acquired resistance to IDH1 or IDH2 single inhibitors.
  • IDH1 and IDH2 are novel mutant IDH1 and IDH2 dual inhibitors with strong target inhibition ability and excellent selectivity for the treatment of patients caused by mutant IDH1 and IDH2.
  • Related diseases mediated by IDH1 and IDH2 can overcome the problem of acquired drug resistance after long-term use of single inhibitors, and provide a new drug option for clinical use.
  • the present invention relates to a compound as a mutant isocitrate dehydrogenase 1 and 2 (IDH1 and IDH2) inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, solvate, Chelates, non-covalent complexes or prodrugs.
  • IDH1 and IDH2 mutant isocitrate dehydrogenase 1 and 2
  • a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, solvate, Chelates, non-covalent complexes or prodrugs The general structural formula of the compound of the present invention is shown in formula (I):
  • R is selected from -CN, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6 - C 12 aryl, 5-12 membered heteroaryl; the C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 12 cycloalkyl, 3- 12-membered heterocyclyl, C 6 -C 12 aryl, 5-12-membered heteroaryl optionally substituted with m R 7 ;
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same or different, each independently selected from hydrogen, halogen, CN, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, -OC 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl; the C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl by one or more halogen, -OH, -NH 2 , -CN, C 1 -C 4 alkyl, -OC 1 -C 4 alkyl, -NH(C 1 -C 4 alkyl) or -N(C 1 -C 4 alkyl) 2 substituted;
  • R2 and R3 optionally together with the carbon atom to which they are attached form a C3 - C10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C6 - C10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;
  • the C 3 -C 10 -membered cycloalkyl, 3-10-membered heterocyclic group, C 6 -C 10 -membered aryl, 5-10-membered heteroaryl are optionally replaced by one or more -OH, - NH 2 , -CN, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy substituted; or
  • R 5 and R 6 optionally together with the carbon atom to which they are attached form a C 3 -C 10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein , the C 3 -C 10 -membered cycloalkyl, 3-10-membered heterocyclic group, C 6 -C 10 -membered aryl, 5-10-membered heteroaryl are optionally replaced by one or more -OH, -NH 2 , -CN, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy substitution;
  • Each R 7 is independently selected from hydrogen, deuterium, -CN, halogen, oxo, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 Alkynyl, -NR 11 R 12 , -OR 13 , -(CO)OR 14 , -(CO)NR 15 R 16 , -(CO)R 17 , 3-10 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl base, 5-10-membered heteroaryl, C 3 -C 6 alkenyl alkyl or C 3 -C 10 alkynyl alkyl; the C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 2 -C6alkenyl, C2 - C6alkynyl , 3-10 membered heterocyclyl, C6 - C10aryl , 5-10 membered heteroaryl, C3
  • Each of R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 is independently selected from hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 halocycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C3 - C6alkenylalkyl or C3 - C10alkynylalkyl;
  • n is selected from any integer from 1 to 8 (eg, m is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8).
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 in formula (I) are the same or different, each independently selected from hydrogen, -CN, -CH 3 , -CH 2 CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 , -CHF 2 , -CF 3 , -CF 2 CH 3 , -CH 2 CF 3 , -CH 2 OCH 3 .
  • R 2 , R 3 , R 5 , R 6 in formula (I) are independently selected from C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, or C 3 -C 6 cycloalkyl .
  • R 2 , R 3 , R 5 , and R 6 in formula (I) are independently selected from CF 3 , CH 3 or cyclopropyl; further, R 2 and R 3 are different, and R 5 and R 6 different.
  • R 1 , R 4 in formula (I) are independently selected from hydrogen.
  • R 2 and R 3 in formula (I) together with the carbon atom to which they are attached form cyclopropane, cyclobutane; said cyclopropane, cyclobutane are optionally substituted with one or more hydrogen, halogen .
  • R 5 and R 6 in formula (I) together with the carbon atom to which they are attached form cyclopropane, cyclobutane; said cyclopropane, cyclobutane are optionally substituted with one or more hydrogen, halogen .
  • R in formula (I) is selected from -CN, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 6 alkynyl, -OR 10 , C 3 -C 12 cycloalkyl, 3-12 membered Heterocyclyl, C 6 -C 12 aryl, 5-12-membered heteroaryl; the C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 12 cycloalkyl, 3-12 Membered heterocyclyl, C 6 -C 12 aryl, 5-12 membered heteroaryl are optionally substituted with m R 7 .
  • R in formula (I) is selected from C 1 -C 10 alkyl; the C 1 -C 10 alkyl is optionally substituted with m R 7 .
  • R in formula (I) is selected from C 3 -C 12 cycloalkyl; the C 3 -C 12 cycloalkyl is optionally substituted with m R 7 .
  • each R 7 in formula (I) is independently selected from hydrogen, -CN, halogen, oxo, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, -NR 11 R 12 , -OR 13 , -(CO)OR 14 , -(CO)NR 15 R 16 , C 6 -C 10 aryl or C 3 -C 10 alkynyl alkyl; the C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, C 3 -C 10 alkynylalkyl optionally hydrogen, -CN, halogen, hydroxy, amino, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy substituted.
  • each R 7 in formula (I) is independently selected from hydrogen, -CN, -F, -Cl, -Br, oxo, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH(CH 3 ) 2 , -CH2OH , -CH2CH2OH , -CH2F , -CHF2 , -CF3 , -CH2CH2F , -CH2CHF2 , -CHFCH3 , -CHFCH2CH 3 , -CF 2 CH 2 CH 3 , -NH 2 , -OCH 3 , -OH, -COOH, -COCH 3 , -COOCH 3 , -CONHCH 3 , -CON(CH 3 ) 2 , -Ph,
  • R in formula (I) is selected from -CH 3 , -CN, -OCH 2 CH 3 , -CH 2 OCH 3 ,
  • the compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, solvate, chelate, non-covalent complex or prodrug thereof is selected Self formula (II):
  • R is selected from -CN, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6 - C 12 aryl, 5-12 membered heteroaryl; the C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 12 cycloalkyl, 3- 12-membered heterocyclyl, C 6 -C 12 aryl, 5-12-membered heteroaryl optionally substituted with m R 7 ;
  • R 3 and R 6 are the same or different, each independently selected from hydrogen, halogen, CN, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, -OC 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 Cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl; the C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl are replaced by one or more halogens, -OH, -NH 2 , -CN, C 1 -C 4 alkyl, -OC 1 -C 4 alkyl, -NH(C 1 -C 4 alkyl) or -N(C 1 -C 4 alkyl) 2 substitution;
  • Each R 7 is independently selected from hydrogen, deuterium, -CN, halogen, oxo, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 Alkynyl, -NR 11 R 12 , -OR 13 , -(CO)OR 14 , -(CO)NR 15 R 16 , -(CO)R 17 , 3-10 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl base or 5-10 membered heteroaryl; the C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, 3-10 membered heteroaryl Cyclic, C 6 -C 10 aryl, 5-10 membered heteroaryl optionally substituted with hydrogen, -CN, halogen, hydroxy, amino, C 1 -C 6 alkyl, C 1
  • Each of R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 is independently selected from hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 halocycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C3 - C6alkenylalkyl or C3 - C10alkynylalkyl;
  • n is selected from any integer from 1 to 8.
  • R 3 and R 6 in formula (I) are the same or different, and are independently selected from C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl.
  • R 3 and R 6 in formula (II) are the same or different, and are independently selected from CF 3 , CH 3 or cyclopropyl.
  • R in formula (II) is selected from -CN, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 6 alkynyl, -OR 10 , C 3 -C 12 cycloalkyl, 3-12 membered Heterocyclyl, C 6 -C 12 aryl, 5-12-membered heteroaryl; the C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 12 cycloalkyl, 3-12 Membered heterocyclyl, C 6 -C 12 aryl, 5-12 membered heteroaryl are optionally substituted with m R 7 .
  • R in formula (II) is selected from C 1 -C 10 alkyl; the C 1 -C 10 alkyl is optionally substituted with m R 7 .
  • R in formula (II) is selected from C 3 -C 12 cycloalkyl; the C 3 -C 12 cycloalkyl is optionally substituted with m R 7 .
  • each R 7 in formula (II) is independently selected from hydrogen, -CN, halogen, oxo, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, -NR 11 R 12 , -OR 13 , -(CO)OR 14 , -(CO)NR 15 R 16 or C 6 -C 10 aryl; the C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 6 - C10 aryl is optionally substituted with hydrogen, -CN, halogen, hydroxy, amino, C1 - C6 alkyl, C1 - C6 alkoxy.
  • each R 7 in formula (II) is independently selected from hydrogen, -CN, -F, -Cl, -Br, oxo, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH(CH 3 ) 2 , -CH2OH , -CH2CH2OH , -CH2F , -CHF2 , -CF3 , -CH2CH2F , -CH2CHF2 , -CHFCH3 , -CHFCH2CH 3 , -CF 2 CH 2 CH 3 , -NH 2 , -OCH 3 , -OH, -COOH, -COCH 3 , -COOCH 3 , -CONHCH 3 , -CON(CH 3 ) 2 , -Ph,
  • R in formula (II) is selected from -CH 3 , -CN, -OCH 2 CH 3 , -CH 2 OCH 3 ,
  • the compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, solvate, chelate, non-covalent complex or prodrug thereof is selected From formula (III):
  • R is selected from -CN, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6 - C 12 aryl, 5-12 membered heteroaryl; the C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 12 cycloalkyl, 3- 12-membered heterocyclyl, C 6 -C 12 aryl, 5-12-membered heteroaryl optionally substituted with m R 7 ;
  • Each R 7 is independently selected from hydrogen, deuterium, -CN, halogen, oxo, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 Alkynyl, -NR 11 R 12 , -OR 13 , -(CO)OR 14 , -(CO)NR 15 R 16 , -(CO)R 17 , 3-10 membered heterocyclyl, C 6 -C 10 aryl base, 5-10-membered heteroaryl, C 3 -C 6 alkenyl alkyl or C 3 -C 10 alkynyl alkyl; the C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 2 -C6alkenyl, C2 - C6alkynyl , 3-10 membered heterocyclyl, C6 - C10aryl , 5-10 membered heteroaryl, C3
  • Each of R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 is independently selected from hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 halocycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C3 - C6alkenylalkyl or C3 - C10alkynylalkyl;
  • n is selected from any integer from 1 to 8.
  • R in formula (III) is selected from -CN, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 6 alkynyl, -OR 10 , C 3 -C 12 cycloalkyl, 3-12 membered Heterocyclyl, C 6 -C 12 aryl, 5-12-membered heteroaryl; the C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 12 cycloalkyl, 3-12 Membered heterocyclyl, C 6 -C 12 aryl, 5-12 membered heteroaryl are optionally substituted with m R 7 .
  • R in formula (III) is selected from C 1 -C 10 alkyl; the C 1 -C 10 alkyl is optionally substituted with m R 7 .
  • R in formula (III) is selected from C 3 -C 12 cycloalkyl; the C 3 -C 12 cycloalkyl is optionally substituted with m R 7 .
  • each R 7 in formula (III) is independently selected from hydrogen, -CN, halogen, oxo, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, -NR 11 R 12 , -OR 13 , -(CO)OR 14 , -(CO)NR 15 R 16 or C 6 -C 10 aryl; the C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 6 - C10 aryl is optionally substituted with hydrogen, -CN, halogen, hydroxy, amino, C1 - C6 alkyl, C1 - C6 alkoxy.
  • each R 7 in formula (III) is independently selected from hydrogen, -CN, -F, -Cl, -Br, oxo, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH(CH 3 ) 2 , -CH2OH , -CH2F , -CHF2, -CF3 , -NH2 , -OCH3 , -OH, -COOH, -COOCH3, -CONHCH3 , CON ( CH3 ) 2 , -Ph or
  • R in formula (III) is selected from -CH 3 , -CN, -OCH 2 CH 3 , -CH 2 OCH 3 ,
  • the compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, solvate, chelate, non-covalent complex or prodrug thereof is selected.
  • the present invention further provides a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is selected from:
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of at least one of the above compounds and at least one pharmaceutically acceptable adjuvant.
  • the present invention provides the application of the compound represented by the structural formula (I) or the pharmaceutical composition in the preparation of medicine.
  • the use is in the treatment, prevention, delay or arrest of the occurrence or progression of cancer or cancer metastasis.
  • the use is for the treatment of diseases mediated by mutant IDH1 and IDH2.
  • the disease is cancer.
  • the cancer is selected from the group consisting of melanoma, papillary thyroid tumor, cholangiocarcinoma, lung cancer, breast cancer, sarcoma, glioma, glioblastoma multiforme, acute myeloid leukemia, non-Hodgkin lymphoma, etc.
  • the cancer to be treated is glioblastoma (glioma), myelodysplastic syndrome (MDS), myeloproliferative neoplasm (MPN), acute myeloid leukemia (AML) , sarcoma, melanoma, non-small cell lung cancer, chondrosarcoma, cholangiocarcinoma, or angioimmunoblastic lymphoma.
  • glioblastoma glioma
  • MDS myelodysplastic syndrome
  • MPN myeloproliferative neoplasm
  • AML acute myeloid leukemia
  • sarcoma melanoma
  • non-small cell lung cancer chondrosarcoma
  • cholangiocarcinoma cholangiocarcinoma
  • angioimmunoblastic lymphoma angioimmunoblastic lymphoma.
  • the cancer to be treated is glioblastoma (glioma), myelodysplastic syndrome (MDS), myeloproliferative neoplasm (MPN), acute myeloid leukemia (AML) ), melanoma, chondrosarcoma, or angioimmunoblastic non-Hodgkin's lymphoma (NHL).
  • glioma myelodysplastic syndrome
  • MDN myeloproliferative neoplasm
  • AML acute myeloid leukemia
  • melanoma melanoma
  • chondrosarcoma chondrosarcoma
  • NDL angioimmunoblastic non-Hodgkin's lymphoma
  • the application is as a mutant IDH1 and IDH2 inhibitor.
  • the present invention also provides a method for treating and/or preventing diseases mediated by IDH1 and IDH2 by administering a therapeutically effective amount of at least any compound or pharmaceutical composition represented by structural formula (I) to a subject.
  • the IDH1 and IDH2 mediated disease is cancer.
  • the present invention also provides a method for treating cancer, comprising administering a therapeutically effective amount of at least any compound or pharmaceutical composition represented by the structural formula (I) to a subject.
  • the present invention relates to a method of treating cancer characterized by the presence of mutant IDH1 and IDH2, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula I or an isomer thereof, A pharmaceutically acceptable salt, crystal, solvate or prodrug, or a pharmaceutical composition comprising the same, wherein the cancer is selected from the group consisting of melanoma, papillary thyroid tumor, cholangiocarcinoma, lung cancer, breast cancer, sarcoma, nerve Glioma, glioblastoma multiforme, acute myeloid leukemia, non-Hodgkin lymphoma, etc.
  • the treatment subject is human.
  • halo and halogen as used herein refer to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Preferred halogen groups include fluorine, chlorine and bromine.
  • alkyl includes linear or branched monovalent saturated hydrocarbon groups. Alkyl groups as used herein may be optionally substituted with one to more substituents. Non-limiting examples of alkyl groups include, for example, alkyl groups including methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-( 2-methyl)butyl, 2-pentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, n-hexyl, 2-hexyl, 2-methylpentyl and the like.
  • C 1-8 in "C 1-8 alkyl” refers to a linear or branched arrangement containing 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms group.
  • Alkenyl and alkynyl groups include straight or branched chain alkenyl and alkynyl groups.
  • C 2-8 alkenyl and “C 2-8 alkynyl” refer to alkenyl groups containing 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms arranged in a straight or branched chain or alkynyl.
  • Haloalkyl means the aforementioned straight or branched chain alkyl substituted with one or more halogens.
  • Alkoxy refers to the oxyether form of the aforementioned straight or branched chain alkyl groups, ie, -O-alkyl.
  • compositions comprising "a” pharmaceutically acceptable excipient can be interpreted to mean that the composition includes “one or more” pharmaceutically acceptable excipients.
  • aromatic ring refers to an unsubstituted or substituted monocyclic, polycyclic or fused-ring aromatic group including carbon atoms, or unsubstituted or substituted including heteroatoms, such as A monocyclic, paracyclic or condensed aromatic group of N, O or S, when it is a polycyclic or condensed ring, at least one ring is aromatic.
  • the aromatic ring is a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic aromatic ring group. Examples of such aromatic rings include, but are not limited to, phenyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, chromofuran, indolyl.
  • cycloalkyl refers to monocyclic and polycyclic ring systems containing only carbon atoms in the ring, and which may be optionally substituted with one or more substituents.
  • Cycloalkyl as used herein refers to and includes saturated or unsaturated non-aromatic ring systems.
  • the term cycloalkyl further includes bridged, fused and spiro ring systems.
  • Non-limiting examples of cycloalkyl groups include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, spiro[3.4]octyl, bicyclo[2.2.1]heptane, and the like.
  • heterocyclyl in the present invention, unless otherwise specified, refers to unsubstituted or substituted monocyclic and polycyclic ring systems consisting of carbon atoms and 1-3 heteroatoms selected from N, O or S. , and includes saturated or unsaturated ring systems as well as polycyclic systems having unsaturated and/or aromatic moieties. Wherein nitrogen or sulfur heteroatoms can be selectively oxidized, and nitrogen heteroatoms can be selectively quaternized.
  • the heterocyclyl group can be attached to any heteroatom or carbon atom to form a stable structure. It should be understood that polycyclic heterocycloalkyl groups additionally include fused, bridged, and spiro ring systems.
  • Heterocycloalkyl groups used herein may be optionally substituted with one to more substituents.
  • heterocyclyl groups include, but are not limited to, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxopiperazinyl, oxopiperidyl, tetrahydrofuranyl, dioxolanyl, tetrahydroimidazolyl, tetrahydrothiazolyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiomorpholinyl sulfoxide, thiomorpholinyl sulfone and tetrahydro oxadiazolyl.
  • aryl refers to an unsubstituted or substituted monocyclic or polycyclic ring system containing carbon ring atoms, at least one of which is aromatic in nature.
  • Preferred aryl groups are monocyclic or bicyclic 6-10 membered aromatic ring systems. Phenyl and naphthyl are preferred aryl groups. The most preferred aryl group is phenyl.
  • heteroaryl in the present invention, unless otherwise specified, refers to an unsubstituted or substituted stable 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring system or an unsubstituted or substituted 9- or 10-membered benzo
  • Heteroaryl groups can be attached to any heteroatom or carbon atom to form a stable structure.
  • heteroaryl groups include, but are not limited to, thienyl, furyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyridyl Azinyl, indolyl, azaindolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzothiazolyl, benzene thiadiazolyl, benzotriazolyl adenine, quinolinyl or isoquinolinyl.
  • substituted refers to the replacement of one or more hydrogen atoms in a group with the same or a different substituent, respectively.
  • the substituents are independently selected from the group consisting of -F, -Cl, -Br, -I, -OH, trifluoromethoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy group, isobutoxy, tert-butoxy, -SCH 3 , -SC 2 H 5 , carboxaldehyde, -C(OCH 3 ), cyano, nitro, -CF 3 , -OCF 3 , amino, dimethyl amino, methylthio, sulfonyl and acetyl groups.
  • substituted alkyl groups include, but are not limited to, 2-aminoethyl, 2-hydroxyethyl, pentachloroethyl, trifluoromethyl, methoxymethyl, pentafluoroethyl, and piperazinylmethyl.
  • substituted alkoxy groups include, but are not limited to, aminomethoxy, trifluoromethoxy, 2-diethylaminoethoxy, 2-ethoxycarbonylethoxy, 3-hydroxypropoxy.
  • pharmaceutically acceptable salts refers to salts prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids.
  • acids When the compounds provided herein are acids, their corresponding salts can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases, including inorganic and organic bases.
  • the compound represented by formula (I) will be used as a medicine, it is preferable to use a certain purity, for example, at least 60% pure, more suitably at least 75% pure, particularly suitably at least 98% pure (% by weight) Compare).
  • Prodrugs of the compounds of the present invention are included within the scope of the present invention.
  • the prodrugs refer to functional derivatives that are readily converted into the desired compound in vivo.
  • any pharmaceutically acceptable salt, ester, salt of ester or other derivative of a compound of the present application which, upon administration to a recipient, is capable of providing, directly or indirectly, a compound of the present application or a pharmaceutically active metabolite thereof or Residues.
  • Particularly preferred derivatives or prodrugs are those that increase the bioavailability of the compounds of the present application when administered to a patient (eg, make orally administered compounds more readily absorbed into the bloodstream), or promote the delivery of the parent compound to biological organs or Those compounds that are delivered to the site of action (eg, the brain or lymphatic system). Therefore, the term "administration" in the treatment methods provided by the present invention refers to the administration of the compounds disclosed in the present invention that can treat different diseases, or, although not explicitly disclosed, can be transformed into the disclosed compounds in vivo after administration to a subject compounds of compounds. Conventional methods for the selection and preparation of suitable prodrug derivatives are described in, for example, Design of Prodrugs (Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985).
  • the compounds of the present invention may contain one or more asymmetric centers and may thereby give rise to diastereomers and optical isomers.
  • the present invention includes all possible diastereomers and racemic mixtures thereof, substantially pure resolved enantiomers thereof, all possible geometric isomers and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the above formula (I) does not exactly define the stereoscopic structure of the compound at a certain position.
  • the present invention includes all stereoisomers of the compounds represented by formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof. Further, mixtures of stereoisomers and specific isolated stereoisomers are also included in the present invention. During synthetic procedures to prepare such compounds, or using racemization or epimerization procedures well known to those skilled in the art, the resulting product may be a mixture of stereoisomers.
  • the present invention includes any possible tautomer and pharmaceutically acceptable salts thereof, and mixtures thereof.
  • the present invention includes any possible solvates and polymorphs.
  • the type of solvent that forms the solvate is not particularly limited as long as the solvent is pharmaceutically acceptable.
  • water, ethanol, propanol, acetone and similar solvents can be used.
  • composition refers to a product comprising a specified amount of each of the specified ingredients, as well as any product produced directly or indirectly from a combination of the specified amounts of each of the specified ingredients. Accordingly, pharmaceutical compositions containing the compounds of the present invention as active ingredients and methods of preparing the compounds of the present invention are also part of the present invention. In addition, some of the crystalline forms of the compounds may exist as polymorphs, and such polymorphs are included in the present invention. In addition, some of the compounds may form solvates with water (ie, hydrates) or common organic solvents, and such solvates are also within the scope of this invention.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention comprises a compound represented by formula (I) (or a pharmaceutically acceptable salt thereof) as an active component, a pharmaceutically acceptable excipient and other optional therapeutic components or Accessories.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention include oral, rectal, topical and Pharmaceutical compositions for parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous) administration.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention may conveniently be presented in unit dosage form and prepared by any of the methods of preparation well known in the art of pharmacy.
  • the compound represented by formula (I) of the present invention can be used as the active component, mixed with a drug carrier to form a drug combination thing.
  • the pharmaceutical carrier can take a wide variety of forms depending on the desired mode of administration, eg, oral or injection (including intravenous). Accordingly, the pharmaceutical compositions of the present invention may be presented in discrete units suitable for oral administration, such as capsules, cachets or tablets containing a predetermined dose of the active ingredient.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention may take the form of powders, granules, solutions, aqueous suspensions, non-aqueous liquids, oil-in-water emulsions, or water-in-oil emulsions.
  • the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can also be administered by a controlled release manner and/or a delivery device.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared by any pharmaceutical method. In general, such methods include the step of bringing into association the active ingredient with the carrier which constitutes one or more essential ingredients.
  • the pharmaceutical compositions are prepared by uniform intimate admixture of the active ingredient with liquid carriers or finely divided solid carriers, or a mixture of both.
  • the product can be easily prepared to the desired appearance.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises a pharmaceutically acceptable carrier and a compound represented by formula (I) or its stereoisomer, tautomer, polymorph, solvate, pharmaceutically acceptable Salts, their prodrugs.
  • the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, combined with one or more other compounds with therapeutic activity are also included in the pharmaceutical composition of the present invention.
  • the pharmaceutical carrier employed in the present invention can be, for example, a solid carrier, a liquid carrier or a gaseous carrier.
  • Solid carriers include, but are not limited to, lactose, terra alba, sucrose, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate, stearic acid.
  • Liquid carriers include, but are not limited to, syrup, peanut oil, olive oil and water.
  • Gaseous carriers including but not limited to carbon dioxide and nitrogen.
  • any pharmaceutically convenient medium can be employed. For example, water, glycols, oils, alcohols, flavor enhancers, preservatives, colorants, etc.
  • oral liquid preparations such as suspensions, elixirs and solutions
  • carriers such as starches, sugars, Microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrating agents, etc.
  • oral solid preparations such as powders, capsules and tablets.
  • tablets and capsules are preferred for oral formulations, where solid pharmaceutical carriers are employed.
  • the tablet coating can use standard aqueous or non-aqueous formulation techniques.
  • Tablets containing the compounds or pharmaceutical compositions of the present invention may be formed by compression or molding, optionally together with one or more accessory ingredients or adjuvants to form tablets.
  • Compressed tablets may be prepared by compressing in a suitable machine the active ingredient in a free-flowing form such as powder or granules, mixed with a binder, lubricant, inert diluent, surface active or dispersing agent. Molded tablets may be made by wetting the powdered compound or pharmaceutical composition with an inert liquid diluent and molding in a suitable machine.
  • the pharmaceutical composition suitable for parenteral administration provided by the present invention can be prepared as an aqueous solution or suspension by adding the active ingredient to water.
  • Suitable surfactants such as hydroxypropyl cellulose may be included.
  • Dispersions can also be prepared in glycerol, liquid polyethylene glycols, and mixtures thereof in oils. Further, preservatives may also be included in the pharmaceutical compositions of the present invention to prevent the growth of harmful microorganisms.
  • the present invention provides pharmaceutical compositions suitable for injection, including sterile aqueous solutions or dispersions.
  • the above-mentioned pharmaceutical compositions can be prepared in sterile powder form for the extemporaneous preparation of sterile injectable solutions or dispersions.
  • the final injectable form must be sterile and, for ease of injection, must be readily flowable.
  • the pharmaceutical compositions must be stable during manufacture and storage. Therefore, preferably, the pharmaceutical composition is to be preserved under conditions that are resistant to contamination by microorganisms such as bacteria and fungi.
  • the carrier can be a solvent or dispersion medium, for example, water, ethanol, polyol (eg, glycerol, propylene glycol, liquid polyethylene glycol), vegetable oils, and suitable mixtures thereof.
  • compositions provided by the present invention may be in a form suitable for topical administration, eg, an aerosol, cream, ointment, lotion, dusting powder, or other similar dosage forms. Further, the pharmaceutical composition provided by the present invention can be in a form suitable for use in a transdermal drug delivery device.
  • These formulations can be prepared by conventional processing methods using the compound represented by formula (I) of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a cream or ointment is prepared with the desired consistency by adding about 5 to 10 wt % of a hydrophilic material and water.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention can be in the form of rectal administration by using a solid as a carrier.
  • Unit-dose suppositories are the most typical dosage form. Suitable excipients include cocoa butter and other materials commonly used in the art. Suppositories can be conveniently prepared by first mixing the pharmaceutical composition with softened or melted excipients, then cooling and moulding.
  • the above formulation formulation may also include, where appropriate, one or more additional adjuvant components, such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surfactants, Thickeners, lubricants and preservatives (including antioxidants), etc.
  • additional adjuvant components such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surfactants, Thickeners, lubricants and preservatives (including antioxidants), etc.
  • other adjuvants may also include osmotic enhancers that adjust the isotonic pressure of the drug and blood.
  • the pharmaceutical composition comprising the compound represented by formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, can be prepared in the form of a powder or a concentrated solution.
  • the specific dosage level and treatment regimen for any particular patient will depend on a variety of factors, including the activity of the specific compound used, age, body weight, general health, sex, diet, time of administration, route of administration, excretion rate, drug combination condition and the severity of the specific disease being treated.
  • the present invention will further illustrate the technical solutions of the present invention with the following examples.
  • the following examples are only used to illustrate the specific embodiments of the present invention, so that those skilled in the art can understand the present invention, but are not intended to limit the protection scope of the present invention.
  • the technical means or methods that are not specifically described are conventional technical means or methods in the field, and the raw materials, reagents, etc. used are all commercially available products.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • n-Bu n-butyl
  • DIEA diisopropylethylamine
  • TBAF tetrabutylammonium fluoride
  • LC-MS or LCMS Liquid Chromatography-Mass Spectrometry.
  • Example 1 6-(Prop-1-yn-1-yl) -N2 , N4 -bis((R)-1,1,1-trifluoroprop-2-yl)-1,3,5 - Preparation of triazine-2,4-diamine
  • Step 1 Intermediate 6-Chloro-N,N-bis[(2R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine ( Preparation of Int-1)
  • Step 2 6-(Prop-1-yn-1-yl) -N2 , N4 -bis((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5- Preparation of triazine-2,4-diamine (compound 1)
  • Example 4 6-(3,3-Dimethylbut-1-yn-1-yl) -N2 , N4 -bis((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl )-1,3,5-triazine-2,4-diamine preparation
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product.
  • Example 31 6-(3-Fluoro-3-methylbut-1-yn-1-yl) -N2 , N4 -bis((R)-1,1,1-trifluoroprop-2- yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine preparation
  • Example 32 6-((1-Methylcyclopropyl)acetylene) -N2 , N4 -bis((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3, Preparation of 5-triazine-2,4-diamine
  • intermediate compound Int-1 (0.2g, 0.59mmol), CuI (0.023g, 0.12mmol), Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 (0.042g, 0.06mmol), TEA (0.3mL, 1.77mmol) ), TBAF (0.5 mL, 1 M in THF), (1-methylcyclopropyl)ethynyl)trimethylsilane (0.3 g, 1.77 mmol) and a mixture of DMF (2 mL) were stirred at 90°C for reaction 2 Hour.
  • Example 123 (1-((4,6-Bis(((R)-1-cyclopropylethyl)amine)-1,3,5-triazin-2-yl)ethynyl)cyclopropyl ) methanol
  • Step 1 Preparation of intermediate 6-chloro-N,N-bis[(R)-cyclopropan-2-yl]-1,3,5-triazine-2,4-diamine (Int-2)
  • Step 2 (1-((4,6-Bis(((R)-1-cyclopropylethyl)amine)-1,3,5-triazin-2-yl)ethynyl)cyclopropyl) Preparation of methanol
  • Example 80 N2 , N4 -bis((R)-1-cyclopropylethyl)-6-((1-(difluoromethyl)cyclopropyl)acetylene)-1,3,5- Triazine-2,4-diamine
  • Step 1 (1-((4,6-Bis(((R)-1-cyclopropylethyl)amine)-1,3,5-triazin-2-yl)ethynyl)cyclopropyl)
  • Step 2 N2 , N4 -bis((R)-1-cyclopropylethyl)-6-((1-(difluoromethyl)cyclopropyl)acetylene)-1,3,5-tris Preparation of oxazine-2,4-diamine
  • the organic phase was separated, the aqueous phase was extracted three times with DCM, and the combined organic phases were spun dry.
  • Example 81 6-((1-(difluoromethyl)cyclopropyl)ethynyl) -N2 , N4 -bis((R)-1,1,1-trifluoroprop-2-yl) - Preparation of 1,3,5-triazine-2,4-diamine
  • Step 1 (1-((4,6-Bis(((R)-1,1,1-trifluoroprop-2-yl)amine)-1,3,5-triazin-2-yl)ethyne Preparation of yl)cyclopropyl)methanol
  • step 2 of Example 123 using Int-1 (2.5 g, 7.4 mmol) as raw material to synthesize (1-((4,6-bis(((R)-1,1,1-trifluoropropane- 2-yl)amine)-1,3,5-triazin-2-yl)ethynyl)cyclopropyl)methanol (2.0 g, 68%) as a white solid.
  • Step 2 (1-((4,6-bis(((R)-1,1,1-trifluoroprop-2-yl)amine)-1,3,5-triazin-2-yl)ethyne Preparation of base) cyclopropyl) carboxaldehyde
  • Step 1 of Example 80 use (1-((4,6-bis(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)amine)-1,3,5- Triazin-2-yl)ethynyl)cyclopropyl)methanol (2.0g, 5.04mmol) was used as starting material to synthesize (1-((4,6-bis(((R)-1,1,1-trifluoro) Prop-2-yl)amine)-1,3,5-triazin-2-yl)ethynyl)cyclopropyl)carbaldehyde to give 1.5 g of a brown solid (75% yield).
  • Step 3 6-((1-(Difluoromethyl)cyclopropyl)ethynyl) -N2 , N4 -bis((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)- Preparation of 1,3,5-triazine-2,4-diamine
  • Step 2 of Example 80 use (1-((4,6-bis(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)amine)-1,3,5- Triazin-2-yl)ethynyl)cyclopropyl)carbaldehyde (1.6 g, 4.05 mmol) was used as starting material to synthesize compound 81 (1.4 g, 82%) as a white solid.
  • Example 83 (R) -N2- (3,3 - difluorocyclobutyl)-6-((1-(difluoromethyl)cyclopropyl)ethynyl)-N4-(1,1 Preparation of ,1-trifluoropropyl-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
  • Step 1 Preparation of (R)-4,6-dichloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazin-2-amine
  • Step 2 (R)-6-Chloro-N2-(3,3-difluorocyclobutyl)-N4-(1,1,1-trifluoropropan- 2 -yl)-1,3,5 - Preparation of triazine-2,4-diamine
  • Step 3 (R)-(1-((4-((3,3-Difluorocyclobutyl)amine)-6-((1,1,1-trifluoropropan-2-yl)amine)- Preparation of 1,3,5-triazin-2-yl)ethynyl)cyclopropyl)methanol
  • Step 4 (R)-(1-((4-((3,3-Difluorocyclobutyl)amine)-6-((1,1,1-trifluoropropan-2-yl)amine)- Preparation of 1,3,5-triazin-2-yl)ethynyl)cyclopropyl)carbaldehyde
  • Step 5 (R) -N2- (3,3-difluorocyclobutyl)-6-((1-(difluoromethyl)cyclopropyl)ethynyl)-N4-(1,1, Preparation of 1-trifluoropropyl-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
  • Example 82 N2 -((R)-1-cyclopropylethyl)-6-((1-(difluoromethyl)cyclopropyl)ethynyl) -N4 -((R)-1 Preparation of ,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
  • Step 1 6-Chloro- N2 -((R)-1-cyclopropylethyl) -N4 -((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3 Preparation of ,5-triazine-2,4-diamine
  • Step 2 (1-((4-(((R)-1-cyclopropylethyl)amine)-6-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)amine )-1,3,5-triazin-2-yl)ethynyl)cyclopropyl)methanol preparation
  • step 2 of Example 123 use 6-chloro-N 2 -((R)-1-cyclopropylethyl)-N 4 -((R)-1,1,1-trifluoropropane- 2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine (3.0 g, 9.7 mmol) was used as starting material to synthesize (1-((4-((((R)-1-cyclopropylethyl) ((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)amine)-1,3,5-triazin-2-yl)ethynyl)cyclopropyl) Methanol (3.0 g, 83%) as a colorless oil.
  • Step 3 (1-((4-(((R)-1-cyclopropylethyl)amine)-6-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)amine )-1,3,5-triazin-2-yl)ethynyl)cyclopropyl)carbaldehyde preparation
  • Step 4 N2 -((R)-1-cyclopropylethyl)-6-((1-(difluoromethyl)cyclopropyl)ethynyl) -N4 -((R)-1, Preparation of 1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
  • Step 2 of Example 80 use (1-((4-(((R)-1-cyclopropylethyl)amine)-6-(((R)-1,1,1-tris Fluoroprop-2-yl)amine)-1,3,5-triazin-2-yl)ethynyl)cyclopropyl)carbaldehyde (2.7g, 7.34mmol) was used as starting material to synthesize compound 82 (1.5g, 52%) ) as a white solid.
  • Example 124 (R)-6-((1-(difluoromethyl)cyclopropyl)ethynyl) -N2- (1,3 - difluoroprop2-yl)-N4-(1, Preparation of 1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
  • Step 2 (R)-6-Chloro-N2-(1,3-difluoropropan- 2 -yl)-N4-(1,1,1-trifluoropropan- 2 -yl)-1,3 Preparation of ,5-triazine-2,4-diamine
  • Step 3 (R)-(1-((4-((1,3-Difluoropropan-2-yl)amine)-6-((1,1,1-trifluoropropan-2-yl)amine )-1,3,5-triazin-2-yl)ethynyl)cyclopropyl)methanol preparation
  • step 2 of Example 123 use (R)-6-chloro-N 2 -(1,3-difluoropropan-2-yl)-N 4 -(1,1,1-trifluoropropan- 2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine (0.18g, 0.56mmol) was used as starting material to synthesize (R)-(1-((4-((1,3-difluoro Prop-2-yl)amine)-6-((1,1,1-trifluoroprop-2-yl)amine)-1,3,5-triazin-2-yl)ethynyl)cyclopropyl) Methanol (0.17 g, 79%).
  • Step 4 (R)-(1-((4-((1,3-difluoropropan-2-yl)amine)-6-((1,1,1-trifluoropropan-2-yl)amine )-1,3,5-triazin-2-yl)ethynyl)cyclopropyl)carbaldehyde preparation
  • Step 5 (R)-6-((1-(difluoromethyl)cyclopropyl)ethynyl) -N2- (1,3 - difluoroprop2-yl)-N4-(1,1 Preparation of ,1-trifluoropropan-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
  • Example 125 6-((1-(difluoromethyl)cyclopropyl)ethynyl) -N2- (1-fluoropropyl-2yl) -N4 -((R)-1,1, 1-Trifluoropropyl-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
  • Step 2 6-Chloro-N2-(1-fluoropropyl- 2 -yl) -N4 -((R)-1,1,1-trifluoropropyl-2-yl)-1,3, Preparation of 5-triazine-2,4-diamine
  • Step 3 (1-((4-((1-Fluoropropyl-2-yl)amine)-6-(((R)-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)amine) - Preparation of 1,3,5-triazin-2-yl)ethynyl)cyclopropyl)methanol
  • step 2 of Example 123 use 6-chloro-N 2 -(1-fluoropropyl-2-yl)-N 4 -((R)-1,1,1-trifluoropropyl-2 -yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine (1.15g, 3.8mmol) was used as raw material to synthesize (1-((4-((1-fluoropropyl-2-yl)amine) )-6-(((R)-(1,1,1-trifluoroprop-2-yl)amine)-1,3,5-triazin-2-yl)ethynyl)cyclopropyl)methanol ( 1.18 g, 86%), white solid.
  • Step 4 (1-((4-((1-Fluoropropyl-2-yl)amine)-6-(((R)-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)amine) Preparation of -1,3,5-triazin-2-yl)ethynyl)cyclopropyl)carbaldehyde
  • Step 5 6-((1-(Difluoromethyl)cyclopropyl)ethynyl) -N2- (1-fluoropropyl-2-yl) -N4 -((R)-1,1, Preparation of 1-trifluoropropyl-2-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
  • IC 50 median inhibitory concentration
  • %Inhibition (RFU_sample ⁇ RFU_min)/(RFU_max ⁇ RFU_min)*100%.
  • RFU-sample is the fluorescence intensity of the sample
  • RFU-min is the average value of the negative control well, representing the fluorescence intensity of the enzyme
  • RFU-max is the average value of the positive control well, representing the fluorescence intensity without the enzyme.
  • IC50 The results of the enzyme activity inhibition assay were expressed as IC50 , as shown in Table 1.
  • the compounds of the present invention as exemplified in the examples show IC50 values in the following ranges: "A” for "IC50 ⁇ 200nM”;"B” for “200nM ⁇ IC50 ⁇ 1000nM “;”C” for "1000nM ⁇ IC50 ⁇ 5000nM”;”D” stands for " IC50 > 5000nM ".
  • the cell culture plate was taken out, centrifuged at 2500 rpm for 5 minutes, and then 100 ⁇ L of the medium supernatant was aspirated for 2-HG assay.
  • %Inhibition (1-Analyte Peak Area_sample/Analyte Peak Area_max)*100%. Curve fitting was performed with Graphpad Prism software to obtain IC50 values.
  • IC50 The results of the cellular 2-HG inhibition assay were expressed as IC50 , as shown in Table 2.
  • the compounds of the present invention as exemplified in the examples show IC50 values in the following ranges: "A” for "IC50 ⁇ 200nM”;"B” for “200nM ⁇ IC50 ⁇ 1000nM “;”C” for "1000nM ⁇ IC50 ⁇ 5000nM”;”D” stands for " IC50 > 5000nM ".
  • mice were administered by gavage (dose: 5 mg/kg), blood was collected at 0.5, 2, and 4 hours after administration, and the plasma supernatant was collected by centrifugation at 4000 rpm for 10 minutes.

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Abstract

本发明涉及一种作为突变型异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）和2（IDH2）抑制剂的化合物如式（Ⅰ）所示及其制备方法、药物组合物。本发明还涉及上述化合物或其药物组合物在治疗突变型IDH1和IDH2介导的疾病中的用途。

Description

突变型IDH1和IDH2抑制剂及其应用 技术领域
本发明涉及一系列作为突变型异柠檬酸脱氢酶1和2(IDH1和IDH2)抑制剂的化合物及其制备方法、药物组合物。本发明还涉及上述化合物或其药物组合物在治疗突变型IDH1和IDH2介导的疾病中的用途。
背景技术
近年来在肿瘤中发现3个代谢酶延胡索酸脱氢酶、琥珀酸脱氢酶和异柠檬酸脱氢酶(isocitratedehydrogenase，IDH)，这些酶的基因突变改变了细胞代谢并可能与肿瘤的发生发展相关。
人类IDH有三种类型，分别为IDH1、IDH2和IDH3，IDH1定位于细胞质和过氧化物酶体中，IDH2和IDH3定位于线粒体中。该类蛋白酶可以将异柠檬酸氧化为草酰琥珀酸，然后再转化为α-酮戊二酸(α-KG)。
2008年，进行人脑胶质母细胞瘤基因测序时无意中发现IDH1基因突变，揭开了IDH在肿瘤研究中的序幕。随后多项大规模临床胶质瘤的病例-对照研究发现，IDH1基因突变好发在超过75％的低级别胶质瘤和90％的继发性成胶质细胞瘤；IDH2基因突变好发于约20％的急性髓系白血病。此外，在胆管癌(10％～23％)、黑色素瘤(10％)和软骨样肿瘤(75％)中也有IDH基因突变的报道。由此可见，多种肿瘤中均存在IDH突变。常见突变位点是位于催化中心的精氨酸残基(IDH1/R132H、IDH1/R132C、IDH2/R140Q、IDH2/R172K)。突变后的IDH可以催化α-酮戊二酸(α-KG)转化为2-羟基戊二酸(2-HG)。研究表明，α-KG与2-HG结构相似，2-HG与α-KG竞争，由此降低了α-KG依赖性酶的活性，导致染色质高度甲基化，这种超甲基化被认为干扰了正常的细胞分化，导致未成熟细胞过度增殖，从而引发癌症。
Agios Pharmaceuticals公司2013年在Science杂志上公布了其研究成果：该公司开发的突变IDH1酶抑制剂AGI-5198(Science，2013，340，626-630)和突变 IDH2酶抑制剂AGI-6780(Science，2013，340，622-626)能有效抑制细胞中突变的IDH1/IDH2介导的2-HG的产生，诱导异常增殖的癌细胞的分化。用AGI-5198治疗携带IDH1基因突变的神经胶质瘤细胞及用AGI-6780治疗携带IDH2基因突变的白血病细胞，均导致了致细胞中成熟标记物表达增高。
Agios Pharmaceuticals公司开发的突变IDH1抑制剂AG-120，其I期临床试验显示：在具有IDH1基因突变的急性髓细胞性白血病(AML)或骨髓增生异常综合征(MDS)患者中，可以观察到98％的病人的α-羟基戊二酸(2-HG)水平有所下降。
2013年Agios Pharmaceuticals报道了IDH2 R140Q抑制剂AGI-6780和IDH2 R132H抑制剂AGI-5198以及该公司后来上市的另一IDH2 R140Q抑制剂AG-221。AGI-6780和AGI-5198能够分别抑制携带常见IDH1和IDH2突变体的细胞中2-HG的生产。
Agios Pharmaceuticals还于2014年申请了专利WO2015003640A1，披露了一种IDH1和IDH2抑制剂
Figure PCTCN2021126414-appb-000001
2017年，礼来公司就报道了一种IDH1和IDH2抑制剂
Figure PCTCN2021126414-appb-000002
申请了专利WO2018111707A1；和记黄埔公司于2019年就一种IDH1和IDH2抑制剂
Figure PCTCN2021126414-appb-000003
申请WO2019047909A1专利。
对于由IDH1和IDH2突变造成的癌症，如脑胶质瘤、急性髓系白血病、胆管癌、黑色素瘤等，目前已有IDH1单抑制剂AG120和IDH2的单抑制剂AG221上市，为临床提供了用药选择。新的研究发现IDH1和IDH2突变可能在同一肿瘤中共存，从而导致IDH1或IDH2单抑制剂疗效有限及产生获得性耐药。虽然同时抑制突变型IDH1和IDH2以用于治疗癌症的药物研究已有报道，但仍然需要开发靶点抑制能力强、选择性优异的新型突变型IDH1和IDH2双抑制剂，用于治疗由突变型IDH1和IDH2介导的相关疾病，克服单抑制剂长期用药后的获 得性耐药问题，为临床提供一种新的用药选择。
发明内容
本发明涉及一种作为突变型异柠檬酸脱氢酶1和2(IDH1和IDH2)抑制剂的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物。本发明所述化合物结构通式如式(I)所示：
Figure PCTCN2021126414-appb-000004
其中，
R选自-CN、C 1-C 10烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 12环烷基、3-12元杂环基、C 6-C 12芳基、5-12元杂芳基；所述C 1-C 10烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 12环烷基、3-12元杂环基、C 6-C 12芳基、5-12元杂芳基任选地被m个R 7取代；
R 1、R 2、R 3、R 4、R 5和R 6相同或不同，各自独立地选自氢、卤素、CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基、-O-C 1-C 4烷基、C 3-C 6环烷基、3-6元杂环基；所述C 1-C 4烷基、C 3-C 6环烷基、3-6元杂环基被一个或多个卤素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-C 4烷基、-O-C 1-C 4烷基、-NH(C 1-C 4烷基)或-N(C 1-C 4烷基) 2取代；
R 2和R 3任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或
R 5和R 6任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或
R 2和R 3任选地与其连接的碳原子一起形成C 3-C 10元环烷基、3-10元杂环基、C 6-C 10元芳基或5-10元杂芳基；其中，所述C 3-C 10元环烷基、3-10元杂环基、C 6-C 10元芳基、5-10元杂芳基任选地被一个或多个-OH、-NH 2、-CN、卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基取代；或
R 5和R 6任选地与其连接的碳原子一起形成C 3-C 10环烷基、3-10元杂环基、C 6-C 10元芳基或5-10元杂芳基；其中，所述C 3-C 10元环烷基、3-10元杂环基、 C 6-C 10元芳基、5-10元杂芳基任选地被一个或多个-OH、-NH 2、-CN、卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基取代；
每一个R 7独立地选自氢、氘、-CN、卤素、氧代、C 1-C 6烷基、C 3-C 10环烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、-NR 11R 12、-OR 13、-(CO)OR 14、-(CO)NR 15R 16、-(CO)R 17、3-10元杂环基、C 6-C 10芳基、5-10元杂芳基、C 3-C 6烯基烷基或C 3-C 10炔基烷基；所述C 1-C 6烷基、C 3-C 10环烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、3-10元杂环基、C 6-C 10芳基、5-10元杂芳基、C 3-C 6烯基烷基或C 3-C 10炔基烷基任选地被一个或多个氢、-CN、卤素、羟基、氨基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基取代；
每一个R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17独立地选自氢、C 1-C 6烷基、C 3-C 10环烷基、C 3-C 10卤代环烷基、3-10元杂环基、C 3-C 6烯基烷基或C 3-C 10炔基烷基；
m选自1-8任意整数(例如：m为1、2、3、4、5、6、7或8)。
一些实施方式中，式(I)中的R 1、R 2、R 3、R 4、R 5和R 6相同或不同，各自独立地选自氢、-CN、-CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2CH 3、-CHF 2、-CF 3、-CF 2CH 3、-CH 2CF 3、
Figure PCTCN2021126414-appb-000005
-CH 2OCH 3。
一些实施方式中，式(I)中的R 2、R 3、R 5、R 6独立地选自C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基或C 3-C 6环烷基。
一些实施方式中，式(I)中的R 2、R 3、R 5、R 6独立地选自CF 3、CH 3或环丙基；进一步地，R 2与R 3不同，R 5与R 6不同。
一些实施方式中，式(I)中的R 1、R 4独立地选自氢。
一些实施方式中，式(I)中的R 2和R 3与其连接的碳原子一起形成环丙烷、环丁烷；所述环丙烷、环丁烷任选地被一个或多个氢、卤素取代。
一些实施方式中，式(I)中的R 5和R 6与其连接的碳原子一起形成环丙烷、环丁烷；所述环丙烷、环丁烷任选地被一个或多个氢、卤素取代。
一些实施方式中，式(I)中的R选自-CN、C 1-C 10烷基、C 2-C 6炔基、-OR 10、C 3-C 12环烷基、3-12元杂环基、C 6-C 12芳基、5-12元杂芳基；所述C 1-C 10烷基、C 2-C 6炔基、C 3-C 12环烷基、3-12元杂环基、C 6-C 12芳基、5-12元杂芳基任选地被m个R 7取代。
一些实施方式中，式(I)中的R选自C 1-C 10烷基；所述C 1-C 10烷基任选地 被m个R 7取代。
一些实施方式中，式(I)中的R选自C 3-C 12环烷基；所述C 3-C 12环烷基任选地被m个R 7取代。
一些实施方式中，式(I)中的每一个R 7独立地选自氢、-CN、卤素、氧代、C 1-C 6烷基、C 3-C 10环烷基、-NR 11R 12、-OR 13、-(CO)OR 14、-(CO)NR 15R 16、C 6-C 10芳基或C 3-C 10炔基烷基；所述C 1-C 6烷基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、C 3-C 10炔基烷基任选地被氢、-CN、卤素、羟基、氨基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基取代。
一些实施方式中，式(I)中的每一个R 7独立地选自氢、-CN、-F、-Cl、-Br、氧代、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CHFCH 3、-CHFCH 2CH 3、-CF 2CH 2CH 3、-NH 2、-OCH 3、-OH、-COOH、-COCH 3、-COOCH 3、-CONHCH 3、-CON(CH 3) 2、
Figure PCTCN2021126414-appb-000006
-Ph、
Figure PCTCN2021126414-appb-000007
一些实施方式中，式(I)中的R选自-CH 3、-CN、
Figure PCTCN2021126414-appb-000008
Figure PCTCN2021126414-appb-000009
Figure PCTCN2021126414-appb-000010
-OCH 2CH 3、
Figure PCTCN2021126414-appb-000011
Figure PCTCN2021126414-appb-000012
-CH 2OCH 3、
Figure PCTCN2021126414-appb-000013
Figure PCTCN2021126414-appb-000014
Figure PCTCN2021126414-appb-000015
一些实施方式中，式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物选自式(II)：
Figure PCTCN2021126414-appb-000016
其中，
R选自-CN、C 1-C 10烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 12环烷基、3-12元杂环基、C 6-C 12芳基、5-12元杂芳基；所述C 1-C 10烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 12环烷基、3-12元杂环基、C 6-C 12芳基、5-12元杂芳基任选地被m个R 7取代；
R 3和R 6相同或不同，各自独立地选自氢、卤素、CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基、-O-C 1-C 4烷基、C 3-C 6环烷基、3-6元杂环基；所述C 1-C 4烷基、C 3-C 6环烷基、3-6元杂环基被一个或多个卤素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-C 4烷基、-O-C 1-C 4烷基、-NH(C 1-C 4烷基)或-N(C 1-C 4烷基) 2取代；
每一个R 7独立地选自氢、氘、-CN、卤素、氧代、C 1-C 6烷基、C 3-C 10环烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、-NR 11R 12、-OR 13、-(CO)OR 14、-(CO)NR 15R 16、-(CO)R 17、3-10元杂环基、C 6-C 10芳基或5-10元杂芳基；所述C 1-C 6烷基、C 3-C 10环烷基、 C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、3-10元杂环基、C 6-C 10芳基、5-10元杂芳基任选地被氢、-CN、卤素、羟基、氨基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基取代；
每一个R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17独立地选自氢、C 1-C 6烷基、C 3-C 10环烷基、C 3-C 10卤代环烷基、3-10元杂环基、C 3-C 6烯基烷基或C 3-C 10炔基烷基；
m选自1-8任意整数。
一些实施方式中，式(I)中的R 3、R 6相同或不同，独立地选自C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基或C 3-C 6环烷基。
一些实施方式中，式(II)中的R 3、R 6相同或不同，独立地选自CF 3、CH 3或环丙基。
一些实施方式中，式(II)中的R选自-CN、C 1-C 10烷基、C 2-C 6炔基、-OR 10、C 3-C 12环烷基、3-12元杂环基、C 6-C 12芳基、5-12元杂芳基；所述C 1-C 10烷基、C 2-C 6炔基、C 3-C 12环烷基、3-12元杂环基、C 6-C 12芳基、5-12元杂芳基任选地被m个R 7取代。
一些实施方式中，式(II)中的R选自C 1-C 10烷基；所述C 1-C 10烷基任选地被m个R 7取代。
一些实施方式中，式(II)中的R选自C 3-C 12环烷基；所述C 3-C 12环烷基任选地被m个R 7取代。
一些实施方式中，式(II)中的每一个R 7独立地选自氢、-CN、卤素、氧代、C 1-C 6烷基、C 3-C 10环烷基、-NR 11R 12、-OR 13、-(CO)OR 14、-(CO)NR 15R 16或C 6-C 10芳基；所述C 1-C 6烷基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基任选地被氢、-CN、卤素、羟基、氨基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基取代。
一些实施方式中，式(II)中的每一个R 7独立地选自氢、-CN、-F、-Cl、-Br、氧代、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CHFCH 3、-CHFCH 2CH 3、-CF 2CH 2CH 3、-NH 2、-OCH 3、-OH、-COOH、-COCH 3、-COOCH 3、-CONHCH 3、-CON(CH 3) 2、
Figure PCTCN2021126414-appb-000017
-Ph、
Figure PCTCN2021126414-appb-000018
一些实施方式中，式(II)中的R选自-CH 3、-CN、
Figure PCTCN2021126414-appb-000019
Figure PCTCN2021126414-appb-000020
Figure PCTCN2021126414-appb-000021
-OCH 2CH 3、
Figure PCTCN2021126414-appb-000022
Figure PCTCN2021126414-appb-000023
-CH 2OCH 3、
Figure PCTCN2021126414-appb-000024
Figure PCTCN2021126414-appb-000025
一些实施方式中，式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物选自式(III)：
Figure PCTCN2021126414-appb-000026
其中，
R选自-CN、C 1-C 10烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 12环烷基、3-12元杂环基、C 6-C 12芳基、5-12元杂芳基；所述C 1-C 10烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 12环烷基、3-12元杂环基、C 6-C 12芳基、5-12元杂芳基任选地被m个R 7取代；
每一个R 7独立地选自氢、氘、-CN、卤素、氧代、C 1-C 6烷基、C 3-C 10环烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、-NR 11R 12、-OR 13、-(CO)OR 14、-(CO)NR 15R 16、-(CO)R 17、3-10元杂环基、C 6-C 10芳基、5-10元杂芳基、C 3-C 6烯基烷基或C 3-C 10炔基烷基；所述C 1-C 6烷基、C 3-C 10环烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、3-10元杂环基、C 6-C 10芳基、5-10元杂芳基、C 3-C 6烯基烷基或C 3-C 10炔基烷基任选地被一个或多个氢、-CN、卤素、羟基、氨基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基取代；
每一个R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17独立地选自氢、C 1-C 6烷基、C 3-C 10环烷基、C 3-C 10卤代环烷基、3-10元杂环基、C 3-C 6烯基烷基或C 3-C 10炔基烷基；
m选自1-8任意整数。
一些实施方式中，式(III)中的R选自-CN、C 1-C 10烷基、C 2-C 6炔基、-OR 10、C 3-C 12环烷基、3-12元杂环基、C 6-C 12芳基、5-12元杂芳基；所述C 1-C 10烷基、C 2-C 6炔基、C 3-C 12环烷基、3-12元杂环基、C 6-C 12芳基、5-12元杂芳基任选地被m个R 7取代。
一些实施方式中，式(III)中的R选自C 1-C 10烷基；所述C 1-C 10烷基任选地被m个R 7取代。
一些实施方式中，式(III)中的R选自C 3-C 12环烷基；所述C 3-C 12环烷基任选地被m个R 7取代。
一些实施方式中，式(III)中的每一个R 7独立地选自氢、-CN、卤素、氧代、C 1-C 6烷基、C 3-C 10环烷基、-NR 11R 12、-OR 13、-(CO)OR 14、-(CO)NR 15R 16或C 6- C 10芳基；所述C 1-C 6烷基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基任选地被氢、-CN、卤素、羟基、氨基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基取代。
一些实施方式中，式(III)中的每一个R 7独立地选自氢、-CN、-F、-Cl、-Br、氧代、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2OH、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-NH 2、-OCH 3、-OH、-COOH、-COOCH 3、-CONHCH 3、CON(CH 3) 2、
Figure PCTCN2021126414-appb-000027
-Ph或
Figure PCTCN2021126414-appb-000028
一些实施方式中，式(III)中的R选自-CH 3、-CN、
Figure PCTCN2021126414-appb-000029
Figure PCTCN2021126414-appb-000030
Figure PCTCN2021126414-appb-000031
-OCH 2CH 3、
Figure PCTCN2021126414-appb-000032
Figure PCTCN2021126414-appb-000033
-CH 2OCH 3、
Figure PCTCN2021126414-appb-000034
Figure PCTCN2021126414-appb-000035
一些实施方式中，式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、 互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物选自式(IV)：
Figure PCTCN2021126414-appb-000036
本发明进一步提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自：
6-(丙-1-炔-1-基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
4-(4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇；
4-(4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)丁-3-炔-1-醇；
6-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
3-((4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔)氧杂环丁-3-醇；
1-((4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔)环丙-1-醇；
6-(氧杂环丁-3-基乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-(氮杂环丁-3-基乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-(3,4,4,4-四氟-3-(三氟甲基)丁-1-炔-1-基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
1-((4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔)环丁-1-醇；
5-(4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-甲基戊-4-炔-2-醇；
6-(环丙基乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙基-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-(环丁基乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-(苯基乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-((1H-吡唑-4-基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-((3-甲基氧杂环丁-3-基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-(环戊基乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
3-(4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)丙炔腈；
6-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-((1-甲氧基环丙基)乙炔基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-(吡啶-2-基乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
1-((4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔)环己-1-醇；
6-(噻吩-2-基乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-(环己基乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-((4-氯苯基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-(3-氨基丁-1-炔-1-基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-N 2,N 4-双(2,2,2-三氟乙基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-(3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-(3-甲基丁-1-炔-1-基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-(4-甲基戊-1-炔-1-基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-(3-氟-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-((1-甲基环丙基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-((1-氨基环丙基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-((1-(三氟甲基)环丙基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-((2,2-二氟-1-甲基环丙基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
1-((4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔)环丙-1-腈；
6-((2,2-二氟-1-甲基环丙基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-((2-甲基环丙基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-((2,2-二氟环丙基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-((2-氟环丙基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-((3,3-二氟环丁基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-((1-(三氟甲基)环丁基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-((3-氟环丁基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-((3-氟环丁基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
4-(4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,2-二甲基丁-3-炔-1-醇；
6-(4-氟-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-(3,3-二甲基戊-1-炔-1-基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-6-(3,3,4-三甲基戊-1-炔-1-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-((1-(甲氧基甲基)环丙基)乙炔基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-(丁-1,3-二炔-1-基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-((1-氟环丙基)乙炔基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
4-(4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-1,1,1-三氟-2-甲基丁-3-炔-2-醇；
4-(4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-1,1,1-三氟-2-(三氟甲基)丁-3-炔-2-醇；
1-((4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丁基-1-醇；
1-((4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环戊基-1-醇；
6-((1-氟环丁基)乙炔基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-((1-氟环戊基)乙炔基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
4-(4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,2-二甲基丁-3-炔羧酸；
甲基4-(4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,2-二甲基丁-3-炔酸甲酯；
4-(4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-N,2,2-三甲基丁-3-炔酰胺；
4-(4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-N,N,2,2-四甲基丁-3-炔酰胺；
6-((2,2-二甲基环丙基)乙炔基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-(4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-(4,4,4-三氟-3-甲基-3-(三氟甲基)丁-1-炔-1-基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-((1-乙基环丙基)乙炔基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-N 2,N 4-二异丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-((1-异丙基环丙基)乙炔基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
(1-((4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丙基)甲醇；
6-((1-(氟甲基)环丙基)乙炔基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-((1-苯基环丙基)乙炔基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-((1-苯基环丙基)乙炔基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-((1-环丁基环丙基)乙炔基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-((1-(3,3-二氟环丁基)环丙基)乙炔基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5- 三嗪-2,4-二胺；
(R)-6-(3,3-二甲基丁基-1-炔-1-基)-N 2-异丙基-N 4-(1,1,1-三氟丙基-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-((1-甲基环丁基)乙炔基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
(R)-6-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-N 2-(2,2,2-三氟乙基)-N 4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
(R)-N 2-([1,1’-双(环丙基)]-1-基)-6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-N 4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
N 2,N 4-双(R)-1-环丙基乙基)-6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟异丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
N 2-((R)-1-环丙基乙基)-6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-N 4-((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
(R)-N 2-(3,3-二氟环丁基)-6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-N 4-(1,1,1-三氟丙基-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-(3,3-二甲基丁基-1-炔-1-基)-N 2,N 4-双(2,2,2-三氟乙基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-(3-甲氧基-3-甲基丁基-1-炔-1-基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙基-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-((1-(2-氟乙基)环丙基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-((1-(2,2-二氟乙基)环丙基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-(((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基)乙炔基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-([1,1'-二(环丙)]-1-基乙炔基)-N 2,N 4-双((R))-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-((3-氟呋喃-3-基)乙炔基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-(3-氟-3-甲基戊-4-1-烯-炔-1-基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺5-(4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基-1-烯-4-炔-3-戊醇；
N 2,N 4-双((R)-1-环丙基乙基)-6-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
N 2,N 4-双(3,3-二氟环丁基)-6-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
N 2,N 4-双((R)-1-环丙基)-6-((1-乙基环丙基)乙炔)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-((1-(1-氟丙基)环丙基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-((1-(1,1-二环丙基)环丙基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
2-((4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔)环戊醇；
6-((2-氟环戊基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-(3-乙基-3-氟戊-1-炔-1-基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-((1-(1-氟乙基)环丙基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-((1-(1-氟丙炔基)环丙基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
2-(1-((4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔)环丙基)异丙醇；
1-(1-((4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丙基)乙醇；
1-(1-((4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丙基)-2,2,2-三氟乙基-1-醇；
1-(1-((4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丙基)乙酮；
(R)-N 2-(3,3-二氟环丁基)-6-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-N 4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
(R)-6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔)-N 2-异丙基-N 4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
(R)-(1-((4-((3,3-二氟环丁基)胺)-6-((1,1,1-三氟丙基)胺)-1,3,5-三嗪基)乙炔基)甲醇；
N 2,N 4-双(3,3-二氟环丁基)-6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
(R)-N 2-环丙基-6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔)-N 4–(1,1,1-三氟丙基-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
(R)-6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔)-N 2-(1-甲基环丙基)-N 4–(1,1,1-三氟丙基-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
(R)-1-((4-((1-二氟甲基)环丙基)乙炔基)-6-(1,1,1-三氟丙-2-基)胺)环丙基-1-氰基；
6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔)-N 2-(1,1-二氟丙基)-N 4-(R)-1,1,1-三氟丙基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
N 2-(3,3-二氟丁基-6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔)-N 4-(R)-1,1,1-三氟丙基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-N 4-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
(R)-6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-N 2-丙基-N 4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
(R)-N 2-丁基-6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-N 4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
(R)-6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-N 2-(1,1,1-三氟丙-2-基-N 4-(3,3,3-三氟丙基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
(R)-N 2-(环丙基甲基)-6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-N 4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
(R)-6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-N 2-(2-甲基乙基)-N 4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
(R)-6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-N 2-(2,2-二氟丙基)-N 4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
(1-((4,6-双(((R)-1-环丙基乙基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丙基)甲醇；
6-((1-丙烯基环丙基)乙炔基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
(R)-6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-N 2-(1,3-二氟丙2-基)-N 4-(1,1,1-三氟丙- 2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；或
6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-N 2-(1-氟丙-2-基)-N 4-((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种上述化合物和至少一种药学上可接受的辅料。
本发明提供了结构式(Ⅰ)所示化合物或药物组合物在制备药物中的应用。
本发明进一步提供了所述应用的优选技术方案：
作为优选，所述应用为治疗、预防、延迟或阻止癌症或癌症转移的发生或进展。
作为优选，所述应用用于治疗由突变型IDH1和IDH2介导的疾病。
作为优选，所述疾病是癌症。
作为优选，所述癌症选自黑素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、肺癌、乳腺癌、肉瘤、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、急性髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤等。在具体的实施方案中，待治疗的癌症是成胶质细胞瘤(神经胶质瘤)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓组织增殖性赘生物(MPN)、急性骨髓性白血病(AML)、肉瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、软骨肉瘤、胆管癌或血管免疫母细胞性淋巴瘤。在更具体的实施方案中，待治疗的癌症是成胶质细胞瘤(神经胶质瘤)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓组织增殖性赘生物(MPN)、急性骨髓性白血病(AML)、黑色素瘤、软骨肉瘤、或血管免疫母细胞性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。
作为优选，所述应用为用作突变型IDH1和IDH2抑制剂。
本发明还提供了一种在治疗对象上施用治疗有效量的至少任意一种结构式(Ⅰ)所示化合物或药物组合物治疗和/或预防由IDH1和IDH2介导的疾病的方法。
作为优选，在上述方法中，所述IDH1和IDH2介导的疾病是癌症。
本发明还提供了一种治疗癌症的方法，包括向治疗对象施用治疗有效量的至少任意一种结构式(Ⅰ)所示化合物或药物组合物。在一些实施方案中，本发明涉及一种治疗以突变型IDH1和IDH2的存在为特征的癌症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式I所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、结晶、溶剂化物或前药，或包含其的药物组合物，其中所述的癌症选自黑素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、肺癌、乳腺癌、肉瘤、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、 急性髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤等。
作为优选，在上述方法中，所述的治疗对象为人类。
定义
上述结构通式中使用的一般化学术语具有通常的含义。
例如，除非另有说明，本发明所用的术语“卤代”和“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团包括氟、氯和溴。
在本发明中，除非另有说明，“烷基”包括直链或支链的一价饱和烃基。本文中使用的烷基基团可以任选地被一至多个取代基取代。烷基基团的非限制性实例包括例如烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基等。类似的，“C 1-8烷基”中的“C 1-8”是指包含有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链或支链形式排列的基团。
烯基和炔基包括直链或支链的烯基和炔基。同样地，“C 2-8烯基”和“C 2-8炔基”是指含有2、3、4、5、6、7或者8个碳原子以直链或支链形式排列的烯基或炔基。
“卤代烷基”是指前述的直链或支链烷基被一个或多个卤素取代。
“烷氧基”是指前述的直链或支链烷基的氧醚形式，即-O-烷基。
在本发明中，“一”、“一个”、“该”、“至少一个”和“一个或多个”可互换使用。因此，例如，包含“一种”药学上可接受的赋形剂的组合物可以被解释为表示该组合物包括“一种或多种”药学上可接受的赋形剂。
术语“芳香环”，在本发明中，除非另有说明，是指未取代或取代的包括碳原子的单环、并环或稠环芳香基团，或者未取代或取代的包括杂原子，例如N、O或S的单环、并环或稠环芳香基团，当为并环或稠环时，至少有一个环具有芳香性。优选芳香环为5到10元的单环或双环的芳香环基团。这些芳香环的实例包括但不限于苯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、苯并二氢呋喃、吲哚基。
术语“环烷基”，是指在环中仅含碳原子的单环和多环系统，并且可以任选地被一至多个取代基取代。本文中使用的环烷基是指并且包括饱和的或不饱和的非芳香的环状系统。术语环烷基另外包括桥环、稠环和螺环的环状系统。环烷基的非限制性实例包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、螺[3.4] 辛基、双环[2.2.1]庚烷等。
术语“杂环基”，在本发明中，除非另有说明，是指由碳原子和1-3个选自N、O或S的杂原子组成的未取代或取代的单环和多环系统，并且包括饱和的或不饱和的环状系统以及具有不饱和部分和/或芳香部分的多环系统。其中氮或硫杂原子可以选择性地被氧化，并且氮杂原子可以选择性地被季铵化。该杂环基可以被连接到任何的杂原子或碳原子上以形成稳定的结构。应该理解，多环杂环烷基基团另外包括稠环、桥环和螺环的环状系统。本文中使用的杂环烷基基团可以任选地被一至多个取代基取代。这些杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢恶唑基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜基和四氢恶二唑基。
除非另有说明，本文所用的术语“芳基”是指含有碳环原子的未取代或取代的单环或多环环系，至少一个环具有芳香性。优选的芳基是单环或双环6-10元芳环系统。苯基和萘基是优选的芳基。最优选的芳基是苯基。
术语“杂芳基”，在本发明中，除非另有说明，是指未取代或取代的稳定的5元或6元单环芳族环系统或未取代或取代的9元或10元苯并稠合杂芳族环系统或双环杂芳族环系统，其由碳原子和1-4个选自N、O或S的杂原子组成，并且其中所述氮或硫杂原子可以选择性地被氧化，所述氮杂原子可以选择性地被季铵化。杂芳基可以连接在任何杂原子或碳原子上以形成稳定的结构。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、咪唑基、异恶唑基、恶唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基腺嘌呤、喹啉基或异喹啉基。
术语“取代的”是指基团中的一个或多个氢原子分别被相同的或者不同的取代基所取代。典型的取代基包括但不限于卤素(F、Cl、Br或I)、C 1-8烷基、C 3- 12环烷基、-OR 1、-SR 1、＝O、＝S、-C(O)R 1、-C(S)R 1、＝NR 1、-C(O)OR 1、-C(S)OR 1、-NR 1R 2、-C(O)NR 1R 2、氰基、硝基、-S(O) 2R 1、-O-S(O 2)OR 1、-O-S(O) 2R 1、-OP(O)(OR 1)(OR 2)；其中R 1和R 2独立地选自-H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基。在一些实施例中，取代基独立地选自包含-F、-Cl、-Br、-I、-OH、三氟甲氧基、乙氧 基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、-SCH 3、-SC 2H 5、甲醛基、-C(OCH 3)、氰基、硝基、-CF 3、-OCF 3、氨基、二甲基氨基、甲硫基、磺酰基和乙酰基的基团。
取代烷基的实例包括但不限于2-氨基乙基、2-羟乙基、五氯乙基、三氟甲基、甲氧基甲基、五氟乙基和哌嗪基甲基。
取代烷氧基的实例包括但不限于氨基甲氧基、三氟甲氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-乙氧基羰基乙氧基、3-羟基丙氧基。
术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒的碱或酸制备的盐。当本发明提供的化合物是酸时，可以从药学上可接受的无毒的碱，包括无机碱和有机碱，方便地制得其相应的盐。
当本发明提供的化合物是碱时，可以从药学上可接受的无毒的酸，包括无机酸和有机酸，方便制得其相应的盐。
由于式(I)所示化合物将作为药物应用，较优地，使用一定纯度，例如，至少为60％纯度，比较合适的纯度为至少75％，特别合适地纯度为至少98％(％是重量比)。
本发明化合物的药物前体包含在本发明的保护范围内。通常，所述药物前体是指很容易在体内转化成所需化合物的功能性衍生物。例如，本申请化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其它衍生物，其在向受体施用后能够直接或间接地提供本申请的化合物或其具有药学活性的代谢物或残基。特别优选的衍生物或前药是在施用于患者时可以提高本申请化合物生物利用度的那些化合物(例如，可以使口服的化合物更易于被吸收到血液中)，或者促进母体化合物向生物器官或作用位点(例如脑部或淋巴系统)递送的那些化合物。因此，本发明提供的治疗方法中的术语“给药”是指施用能治疗不同疾病的本发明公开的化合物，或虽未明确公开但对受试者给药后能够在体内转化为本发明公开的化合物的化合物。有关选择和制备合适药物前体衍生物的常规方法，已记载在例如《药物前体设计》(Design of Prodrugs,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985)这类书中。
显然的，一个分子中任何取代基或特定位置的变量的定义是独立于分子中其他位置的。很容易理解，本领域技术人员可以通过现有技术手段及本发明中所述的方法来选择本发明中的化合物的取代基或取代形式，以获得化学上稳定且易于 合成的化合物。
本发明所述化合物可能含有一个或多个不对称中心，并可能由此产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有可能的非对映异构体及其外消旋混合物、其基本上纯的拆分对映异构体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。
上述式(I)没有确切定义该化合物某一位置的立体结构。本发明包括式(I)所示化合物的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。进一步地，立体异构体的混合物及分离出的特定的立体异构体也包括在本发明中。制备此类化合物的合成过程中，或使用本领域技术人员公知的外消旋化或差向异构化的过程中，制得的产品可以是立体异构体的混合物。
当式(I)所示化合物存在互变异构体时，除非特别声明，本发明包括任何可能的互变异构体和其药学上可接受的盐，及它们的混合物。
当式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐存在溶剂化物或多晶型时，本发明包括任何可能的溶剂化物和多晶型。形成溶剂化物的溶剂类型没有特别的限定，只要该溶剂是药学上可以接受的。例如，水、乙醇、丙醇、丙酮等类似的溶剂都可以采用。
术语“组合物”，在本发明中，是指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接地由指定量的各指定成分的组合生产的任何产品。因此，含有本发明的化合物作为活性成分的药物组合物以及制备本发明化合物的方法也是本发明的一部分。此外，化合物的一些结晶形式可以多晶型存在，并且此多晶型包括在本发明中。另外，一些化合物可以与水(即水合物)或常见的有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也落入本发明的范围内。
本发明提供的药物组合物包括作为活性组分的式(I)所示化合物(或其药学上可接受的盐)、一种药学上可接受的赋形剂及其他可选的治疗组分或辅料。尽管任何给定的情况下，最适合的活性组分给药方式取决于接受给药的特定的主体、主体性质和病情严重程度，但是本发明的药物组合物包括适于口腔、直肠、局部和不经肠道(包括皮下给药、肌肉注射、静脉给药)给药的药物组合物。本发明的药物组合物可以方便地以本领域公知的单位剂型存在和药学领域公知的任何制备方法制备。
实际上，根据常规的药物混合技术，本发明式(I)所示化合物，或药物前体， 或代谢物，或药学上可接受的盐，可以作为活性组分，与药物载体混合成药物组合物。所述药物载体可以采取各种各样的形式，这取决于期望采用的给药方式，例如，口服或注射(包括静脉注射)。因此，本发明的药物组合物可以采用适于口服给药的独立单元，如包含预定剂量的活性组分的胶囊剂、扁囊剂或片剂。进一步地，本发明的药物组合物可采用粉末、颗粒、溶液、水性悬浮液、非水液体、水包油型乳液，或油包水型乳液形式。另外，除了上述提到的常见的剂型，式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，也可以通过控释的方式和/或输送装置给药。本发明的药物组合物可以采用任何制药学上的方法制备。一般情况下，这种方法包括使活性组分和组成一个或多个必要成分的载体缔合的步骤。一般情况下，所述药物组合物经由活性组分与液体载体或精细分割的固体载体或两者的混合物经过统一的密切的混合制得。另外，该产品可以方便地制备成所需要的外观。
因此，本发明的药物组合物包括药学上可接受的载体和式(I)所示化合物或其立体异构体、互变异构体，多晶型物、溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药物前体。式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，与其他一种或多种具有治疗活性的化合物的联合用药也包括在本发明的药物组合物中。
本发明采用的药物载体可以是，例如，固体载体、液体载体或气体载体。固体载体，包括但不限于乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸。液体载体，包括但不限于糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体，包括但不限于二氧化碳和氮气。制备药物口服制剂时，可以使用任何制药学上方便的介质。例如，水、乙二醇、油类、醇类、增味剂、防腐剂、着色剂等可用于口服的液体制剂如悬浮剂、酏剂和溶液剂；而载体，如淀粉类、糖类、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等可用于口服的固体制剂如散剂、胶囊剂和片剂。考虑到易于施用，口服制剂首选片剂和胶囊，在此应用固体药学载体。可选地，片剂包衣可使用标准的水制剂或非水制剂技术。
含有本发明化合物或药物组合物的片剂可通过压缩或模塑成型，可选地，可以与一种或多种辅助组分或辅药一起制成片剂。活性组分以自由流动的形式如粉末或颗粒，与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合，在适当的机器中，通过压缩可以制得压缩片。用一种惰性液体稀释剂浸湿粉末状的化合物或药物组合物，然后在适当的机器中，通过模塑可以制得模塑片。
本发明提供的适用于胃肠外给药的药物组合物可将活性组分加入水中制备成水溶液或悬浮液。可以包含适当的表面活性剂如羟丙基纤维素。在甘油、液态聚乙二醇，及其在油中的混合物，也可以制得分散体系。进一步地，防腐剂也可以包含在本发明的药物组合物中用于防止有害的微生物生长。
本发明提供适用于注射的药物组合物，包括无菌水溶液或分散体系。进一步的，上述药物组合物可以制备成无菌粉末形式以用于即时配制无菌注射液或分散液。无论如何，最终的注射形式必须是无菌的，且为了易于注射，必须是易于流动的。此外，所述药物组合物在制备和储存过程中必须稳定。因此，优选地，所述药物组合物要在抗微生物如细菌和真菌污染的条件下保存。载体可以是溶剂或分散介质，例如，水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、液态聚乙二醇)、植物油及其适当的混合物。
本发明提供的药物组合物可以是适于局部用药的形式，例如，气溶胶、乳剂、软膏、洗液、撒粉或其他类似的剂型。进一步地，本发明提供的药物组合物可以采用适于经皮给药设备使用的形式。利用本发明式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐，通过常规的加工方法，可以制备这些制剂。作为一个例子，乳剂或软膏通过加入约5wt％到10wt％的亲水性材料和水，制得具有预期一致性的乳剂或软膏。
本发明提供的药物组合物，可以以固体为载体，适用于直肠给药的形式。单位剂量的栓剂是最典型的剂型。适当的辅料包括本领域常用的可可脂和其他材料。栓剂可以方便地制备，首先药物组合物与软化或熔化的辅料混合，然后冷却和模具成型而制得。
除了上述提到的辅料组分外，上述制剂配方还可以包括，适当的，一种或多种附加的辅料组分，如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂和防腐剂(包括抗氧化剂)等。进一步地，其他的辅药还可以包括调节药物与血液等渗压的促渗剂。包含式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐的药物组合物，可以制备成粉剂或浓缩液的形式。
但是，可以理解，可能需要比上述那些更低或更高的剂量。任何特定病人的具体剂量水平和治疗方案将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、综合健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物联用的 情况和接受治疗的特定疾病的严重程度。
具体实施方式
为使上述内容更清楚、明确，本发明将用以下实施例来进一步阐述本发明的技术方案。以下实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，以使本领域的技术人员能够理解本发明，但不用于限制本发明的保护范围。本发明的具体实施方式中，未作特别说明的技术手段或方法等为本领域的常规技术手段或方法等，所使用的原料、试剂等均为市售产品。
除非另有说明，本发明所有的一部分和百分比均按重量计算，所有温度均指摄氏度。
实施例中使用了下列缩略语：
Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2：[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
DMSO：二甲基亚砜；
EA：乙酸乙酯；
THF：四氢呋喃；
AsPh 3：三苯基砷；
n-Bu：正丁基；
DIEA：二异丙基乙基胺；
DAST：二乙胺基三氟化硫；
TBAF：四丁基氟化铵；
α-KG：α-酮戊二酸盐；
2-HG：2-羟戊二酸；
LC-MS或LCMS：液相色谱-质谱。
实施例1：6-(丙-1-炔-1-基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备
Figure PCTCN2021126414-appb-000037
步骤1：中间体6-氯-N,N-双[(2R)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(Int-1)的制备
Figure PCTCN2021126414-appb-000038
三聚氯氰(18.4g，0.1mol)，(R)-1,1,1-三氟异丙胺盐酸盐(29.9g，0.2mol)和1,4-二氧六环(200mL)的混合物，冰浴搅拌下缓慢滴加DIEA(100mL，0.6mol)。滴加完毕，反应体系自然升温至室温，继续搅拌30min，然后加热升温至80 oC继续搅拌2h。TLC监控反应完毕，反应混合物减压浓缩，浓缩残余物经过柱层析纯化(乙酸乙酯：正己烷＝5％～10％)得到化合物Int-1(26.5g，78.5％)，白色至淡黄色固体。
LCMS[M+H +]338.05。
步骤2：6-(丙-1-炔-1-基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(化合物1)的制备
Figure PCTCN2021126414-appb-000039
氮气保护下，中间体Int-1(0.03g,0.09mmol)，三丁基丙炔锡烷(0.06g,0.18mmol)，三苯基砷(0.05g,0.18mmol)和3mL 1,4-二氧六环的混合物100 oC加热反应4小时。反应完毕，反应混合物加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，浓缩残余物经过Prep-TLC纯化(正己烷：乙酸乙酯＝10:1)得到化合物1(3mg，9.9％)，类白色固体。
LCMS[M+H +]342.11。
实施例2：4-(4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇的制备
Figure PCTCN2021126414-appb-000040
氮气保护下，中间体化合物Int-1(0.1g,0.3mmol)，2-甲基-3-丁炔-2-醇(0.05g,0.59mmol)，CuI(0.01g,0.06mmol)，Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.02g,0.03mmol)，TEA(0.13mL,0.9mmol)和DMF(2mL)的混合物在80 oC下搅拌反应2小时。反应完毕，反应体系加水稀释，乙酸乙酯萃取两次，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，浓缩残余物经过PrepTLC纯化(正己烷：乙酸乙酯＝10:1)得到化合物2(72mg，63.1％)，白色固体。
LCMS[M+H +]386.13。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ5.01–4.88(m,2H),1.60-1.52(m,6H),1.40–1.32(m,6H)。
实施例4：6-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备
Figure PCTCN2021126414-appb-000041
氮气保护下，中间体Int-1(0.05g,0.15mmol)，3,3-二甲基-1-丁炔(0.024g,0.3mmol)，CuI(0.01g,0.03mmol),Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.02g,0.015mmol),TEA(0.045,0.45mmol)和DMF(2mL)的混合物在70 oC下搅拌反应4小时。反应完毕，降温至室温，反应混合物加水稀释，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相。有机相用氯化钠水溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得粗产品。粗产品经Prep-TLC纯化(正己烷：乙酸乙酯＝10:1)，再经Prep-HPLC制备得到化合物4(24mg，42.3％)，白色固体。
LCMS[M+H +]384.15。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ5.01–4.88(m,2H),1.40–1.18(m,15H)。
实施例31：6-(3-氟-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备
Figure PCTCN2021126414-appb-000042
冰水浴冷却下，DAST(0.05g,0.34mmol)滴加到化合物2(0.064g,0.17mmol)的DCM(2mL)溶液中。滴加完毕，反应液升温至室温，继续搅拌反应30min。反应完毕，冰水浴冷却下滴加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，所得粗品经过Prep_TLC纯化(正己烷：乙酸乙酯＝10:1)，得到化合物31(19.7mg，30.6％)，白色固体。
LCMS[M+H +]388.10。
实施例32:6-((1-甲基环丙基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备
Figure PCTCN2021126414-appb-000043
氮气保护下，中间体化合物Int-1(0.2g,0.59mmol)，CuI(0.023g,0.12mmol),Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.042g,0.06mmol),TEA(0.3mL,1.77mmol)，TBAF(0.5mL,1M的THF溶液)，(1-甲基环丙基)乙炔基)三甲基硅烷(0.3g,1.77mmol)和DMF(2mL)的混合物90℃条件下搅拌反应2小时。反应完毕，冷却降温至室温，反应体系加水稀释，用乙酸乙酯萃取两次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，浓缩残余物经过Prep_TLC纯化(正己烷：乙酸乙酯＝10:1)，得到化合物32(8mg，3.5％)，白色固体。
LCMS[M+H +]382.14。
实施例123：(1-((4,6-双(((R)-1-环丙基乙基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丙基)甲醇
Figure PCTCN2021126414-appb-000044
步骤1：中间体6-氯-N,N-双[(R)-环丙烷-2-基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(Int-2)的制备
Figure PCTCN2021126414-appb-000045
三聚氯氰(2.0g，10.85mmol)，(R)-环丙基乙胺盐酸盐(2.77g，22.78mmol)和1,4-二氧六环(60mL)的混合物冰浴下缓慢滴加DIEA(8.96mL，54.23mmol)。滴加完毕，反应体系自然升温至室温，继续搅拌1h，然后加热升温至60℃继续搅拌1h。TLC监控反应完毕，反应降至室温，倒入水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液旋干。浓缩残余物经过柱层析纯化(乙酸乙酯：正己烷＝0％～20％)得到化合物Int-2(2.76g，90.3％),白色至淡黄色固体。
LCMS[M+H +]282.14
步骤2：(1-((4,6-双(((R)-1-环丙基乙基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丙基)甲醇的制备
Figure PCTCN2021126414-appb-000046
氮气保护下，中间体化合物Int-2(2.76g,9.79mmol),(1-乙炔基环丙基)甲醇(1.13g,11.75mmol),)CuI(0.37g,1.96mmol)，Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.69g,0.98mmol)，TEA(4.08mL,29.38mmol)和DMF(40mL)的混合物在60℃下搅拌反应过夜。反应完毕，反应体系加水稀释，乙酸乙酯(60mL x 4),，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，浓缩残余物经柱层析纯化(乙酸乙酯：正己烷＝0％～75％)得到化合物123(2.76g，82.5％)，黄色固体。
LCMS[M+H +]342.22。
实施例80：N 2,N 4-双((R)-1-环丙基乙基)-6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
Figure PCTCN2021126414-appb-000047
步骤1：(1-((4,6-双(((R)-1-环丙基乙基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丙基)甲醛的制备
Figure PCTCN2021126414-appb-000048
化合物(1-((4,6-双(((R)-1-环丙基乙基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丙基)甲醇(2.76g,8.08mmol)溶于DCM(100mL)中。冰浴下Dess-Matin(4.11g,9.70mmol)加入至上述溶液中室温搅拌过夜。LCMS监控反应完成后，反应液中加入饱和硫代硫酸钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液，搅拌20min。分离有机相，水相DCM萃取两次，合并有机相，干燥，旋干得到化合物(1-((4,6-双(((R)-1-环丙基乙基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丙基)甲醛(2.57g，粗产品)直接用于下一步。LCMS[M+H +]340.21
步骤2：N 2,N 4-双((R)-1-环丙基乙基)-6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备
Figure PCTCN2021126414-appb-000049
化合物(1-((4,6-双(((R)-1-环丙基乙基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丙基)甲醛(2.57g,7.57mmol)溶于80mL二氯甲烷中,冰浴下滴加DAST(7.32g,45.43mmol)。室温下搅拌2h。反应完成后，旋出多余的DAST,残留物DCM溶解，缓慢滴加饱和碳酸氢钠水溶液至中性。分离有机相，水相DCM萃取三次，合并有机相 旋干。粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯：正己烷＝0％～40％)，得到目标化合物80(1.18g,43.1％)，浅黄色固体。
LCMS[M+H +]362.21
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ7.48–7.22(m,2H),5.74(td,J＝55.3,13.1Hz,1H),3.43(m,2H),1.27–1.06(m,10H),0.94–0.84(m,2H),0.42-0.36(m,2H),0.35-0.23(m 4H),0.16-0.07(m,2H).
实施例81：6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备
Figure PCTCN2021126414-appb-000050
步骤1：(1-((4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丙基)甲醇的制备
Figure PCTCN2021126414-appb-000051
参照实施例123步骤2的操作方法，以Int-1(2.5g,7.4mmol)为原料合成(1-((4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丙基)甲醇(2.0g,68％)，为白色固体。
LCMS[M+H +]398.33
步骤2：(1-((4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丙基)甲醛的制备
Figure PCTCN2021126414-appb-000052
参照实施例80步骤1的操作方法，以(1-((4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丙基)甲醇(2.0g,5.04mmol)为原料， 合成(1-((4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丙基)甲醛，得到1.5g棕色固体(收率75％)。
LCMS[M+H +]396.31
步骤3：6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备
Figure PCTCN2021126414-appb-000053
参照实施例80步骤2的操作方法，以(1-((4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丙基)甲醛(1.6g,4.05mmol)为原料，合成化合物81(1.4g,82％)，为白色固体。
LCMS[M+H +]418.31
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ5.88–5.58(m,1H),4.92-4.82(m,2H),1.45–1.33(m,6H),1.26-1.22(m,4H).
实施例83：(R)-N 2-(3,3-二氟环丁基)-6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-N 4-(1,1,1-三氟丙基-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备
Figure PCTCN2021126414-appb-000054
步骤1：(R)-4,6-二氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备
Figure PCTCN2021126414-appb-000055
三聚氯氰(2.0g，10.8mmol)，(R)-1,1,1-三氟异丙胺盐酸盐(1.6g，10.8mmol)和1,4-二氧六环(20mL)的混合物冰浴下缓慢滴加DIEA(5.4mL，32.5mmol)。滴加完毕，反应体系自然升温至室温，继续搅拌60min。TLC监控反应完毕，水加入反应液中，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，减压浓缩，浓缩残余物Int-3(2.7g，78.5％)为棕色油状物直接用于下一步。
LCMS[M+H +]260.98
步骤2：(R)-6-氯-N 2-(3,3-二氟环丁基)-N 4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备
Figure PCTCN2021126414-appb-000056
DIEA(3.8mL,22.9mmol)加入到中间体Int-3(3.0g,11.5mmol)，二氟环丁胺盐酸盐(1.6g,11.5mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中，室温反应5h。TLC监控反应，反应完成后，水加入到上述反应液中，乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤滤液旋干。残留物柱层析纯化(乙酸乙酯:正己烷＝0～30％)，得中间体Int-4(3.0g,78％)，为棕色固体。
LCMS[M+H +]332.68
步骤3：(R)-(1-((4-((3,3-二氟环丁基)胺)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丙基)甲醇的制备
Figure PCTCN2021126414-appb-000057
参照实施例123步骤2的操作方法，以Int-4(3.0g,9.05mmol)原料，合成(R)-(1-((4-((3,3-二氟环丁基)胺)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丙基)甲醇(2.7g,76％)，为油状物。
LCMS[M+H +]392.35
步骤4：(R)-(1-((4-((3,3-二氟环丁基)胺)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丙基)甲醛的制备
Figure PCTCN2021126414-appb-000058
参照实施例80步骤1的操作方法，以(R)-(1-((4-((3,3-二氟环丁基)胺)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丙基)甲醇(2.7g,6.9mmol)为原料，合成(R)-(1-((4-((3,3-二氟环丁基)胺)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丙基)甲醛(2.6g,96％)，为白色固体。
LCMS[M+H +]390.33
步骤5：(R)-N 2-(3,3-二氟环丁基)-6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-N 4-(1,1,1-三氟丙基-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备
Figure PCTCN2021126414-appb-000059
参照实施例80步骤2的操作方法，以(R)-(1-((4-((3,3-二氟环丁基)胺)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丙基)甲醛(2.6g,6.7mmol)为原料，合成化合物83(1.3g,47％)，为白色固体.
LCMS[M+H +]412.33
1H-NMR(500MHz,CD 3OD)δ5.84-5.57(m,1H),4.93-4.90(m,1H),4.35- 4.21(m,1H),3.0-2.83(m,2H),2.70-2.47(m,2H),1.39-1.32(m,3H),1.28-1.21(m,4H)。
实施例82：N 2-((R)-1-环丙基乙基)-6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-N 4-((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备
Figure PCTCN2021126414-appb-000060
步骤1：6-氯-N 2-((R)-1-环丙基乙基)-N 4-((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备
Figure PCTCN2021126414-appb-000061
DIEA(3.8mL,22.9mmol)加入到中间体Int-3(3.0g,11.5mmol)，二氟环丁胺盐酸盐(1.4g,11.5mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中，50 oC反应过夜。TLC监控反应，反应完成后，水加入到上述反应液中，乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤滤液旋干。残留物柱层析纯化(乙酸乙酯:正己烷＝0～30％)，得化合物6-氯-N 2-((R)-1-环丙基乙基)-N 4-((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(3.0g,84％)，为棕色固体。
LCMS[M+H +]310.72
步骤2：(1-((4-(((R)-1-环丙基乙基)胺)-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丙基)甲醇的制备
Figure PCTCN2021126414-appb-000062
参照实施例123步骤2的操作方法，以6-氯-N 2-((R)-1-环丙基乙基)-N 4-((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(3.0g,9.7mmol)为原料，合成(1-((4-(((R)-1-环丙基乙基)胺)-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丙基)甲醇(3.0g，83％)，为无色油状物.
LCMS[M+H +]370.39
步骤3：(1-((4-(((R)-1-环丙基乙基)胺)-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丙基)甲醛的制备
Figure PCTCN2021126414-appb-000063
参照实施例80步骤1的操作方法，以(1-((4-(((R)-1-环丙基乙基)胺)-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丙基)甲醇(3.0g 8.1mmol)为原料，合成(1-((4-(((R)-1-环丙基乙基)胺)-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丙基)甲醛(2.7g,90％)，白色固体。
LCMS[M+H +]368.38
步骤4：N 2-((R)-1-环丙基乙基)-6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-N 4-((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备
Figure PCTCN2021126414-appb-000064
参照实施例80步骤2的操作方法，以(1-((4-(((R)-1-环丙基乙基)胺)-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丙基)甲醛(2.7g,7.34mmol)为原料，合成化合物82(1.5g,52％)，为白色固体。
LCMS[M+H +]390.37
1H-NMR(500MHz,CD 3OD)δ5.86-5.56(m,1H),4.87-4.78(m,1H),3.54-3.39(m,1H),1.44-1.17(m,10H),1.10-0.88(m,1H),0.57-0.14(m,4H)。
实施例124：(R)-6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-N 2-(1,3-二氟丙2-基)-N 4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备
Figure PCTCN2021126414-appb-000065
步骤1：1,3-二氟丙胺盐酸盐
Figure PCTCN2021126414-appb-000066
1,3-二氟丙酮(0.46g,4.9mmol),醋酸铵(3.8g,49mmol),NaBH 3CN(0.92g,14.7mmol)的甲醇溶液中60 oC搅拌过夜。反应结束后，反应液中加入水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。稀盐酸调节有机相PH至3～4。旋干得到化合物1,3-二氟丙胺盐酸盐(0.4g,62％)，白色固体。
步骤2：(R)-6-氯-N 2-(1,3-二氟丙-2-基)-N 4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备
Figure PCTCN2021126414-appb-000067
DIEA(1.5mL,9.12mmol)加入到中间体Int-3(0.4g,1.52mmol)、1,3-二氟丙胺盐酸盐(0.4g,3.04mmol)的1,4-二氧六环(5mL)溶液中，室温搅拌3小时。TLC监控反应，反应完成后，水加入到上述反应液中，乙酸乙酯萃取三 次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤滤液旋干。残留物Prep-TLC纯化(乙酸乙酯:正己烷＝1/3)得化合物(R)-6-氯-N 2-(1,3-二氟丙-2-基)-N 4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(0.18g,37％)，白色固体。
LCMS[M+H +]320.66
步骤3：(R)-(1-((4-((1,3-二氟丙-2-基)胺)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丙基)甲醇的制备
Figure PCTCN2021126414-appb-000068
参照实施例123步骤2的操作方法，以(R)-6-氯-N 2-(1,3-二氟丙-2-基)-N 4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(0.18g,0.56mmol)为原料，合成(R)-(1-((4-((1,3-二氟丙-2-基)胺)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丙基)甲醇(0.17g,79％)。
LCMS[M+H +]380.34
步骤4:(R)-(1-((4-((1,3-二氟丙-2-基)胺)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丙基)甲醛的制备
Figure PCTCN2021126414-appb-000069
参照实施例80步骤1的操作方法，以(R)-(1-((4-((1,3-二氟丙-2-基)胺)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丙基)甲醇(0.17g,0.45mmol)为原料，合成(R)-(1-((4-((1,3-二氟丙-2-基)胺)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丙基)甲醛(0.16g,粗品)。
LCMS[M+H +]378.32
步骤5:(R)-6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-N 2-(1,3-二氟丙2-基)-N 4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备
Figure PCTCN2021126414-appb-000070
参照实施例80步骤2的操作方法，以(R)-(1-((4-((1,3-二氟丙-2-基)胺)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丙基)甲醛(0.16g，粗品)原料，合成(R)-6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-N 2-(1,3-二氟丙2-基)-N 4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(20mg)，白色固体。
LCMS[M+H +]400.32
实施例125：6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-N 2-(1-氟丙基-2基)-N 4-((R)-1,1,1-三氟丙基-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
Figure PCTCN2021126414-appb-000071
步骤1：1-氟丙-2-胺盐酸盐
Figure PCTCN2021126414-appb-000072
1-氟丙酮(1g,13.15mmol)，苄胺(1.41g,13.15mmol)溶于DCM(50mL)。分批加入NaBH(OAc) 3(8.36g,39.44mmol)室温下搅拌18h。反应用DCM(160mL)稀释反应液，用饱和Na 2CO 3(150mL)、食盐水(150mL)洗涤反应液。分液，有机相经无水Na 2SO 4干燥，减压浓缩。残余物溶于甲醇(30mL)，加入 10％Pd/C(300mg)，反应混合物在氮气保护下反应4d。反应混合物经硅藻土过滤，甲醇洗涤滤饼，收集滤液。滤液中加入盐酸(4M二氧六环溶液)室温搅拌1h，减压浓缩得到1-氟丙-2-胺盐酸盐(0.93g，92％)。
步骤2：6-氯-N 2-(1-氟丙基-2-基)-N 4-((R)-1,1,1-三氟丙基-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备
Figure PCTCN2021126414-appb-000073
DIEA(2.09mL,12.64mmol)缓慢加入到中间体Int-3(1.1g,4.21mmol)，1-氟丙胺盐酸盐(0.62g,5.48mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中，室温反应16h。TLC监控反应，反应完成后，水加入到上述反应液中，乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，收集滤液旋干。粗产品经柱色谱纯化(EA:PE＝0-30％)，得6-氯-N 2-(1-氟丙基-2-基)-N 4-((R)-1,1,1-三氟丙基-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(1.15g,91％)，白色固体。
LCMS[M+H +]302.67
步骤3：(1-((4-((1-氟丙基-2-基)胺)-6-(((R)-(1,1,1-三氟丙-2-基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丙基)甲醇的制备
Figure PCTCN2021126414-appb-000074
参照实施例123步骤2的操作方法，以6-氯-N 2-(1-氟丙基-2-基)-N 4-((R)-1,1,1-三氟丙基-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(1.15g,3.8mmol)为原料，合成(1-((4-((1-氟丙基-2-基)胺)-6-(((R)-(1,1,1-三氟丙-2-基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丙基)甲醇(1.18g,86％)，白色固体。
LCMS[M+H +]362.34
步骤4：(1-((4-((1-氟丙基-2-基)胺)-6-(((R)-(1,1,1-三氟丙-2-基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丙基)甲醛的制备
Figure PCTCN2021126414-appb-000075
参照实施例80步骤1的操作方法，以(1-((4-((1-氟丙基-2-基)胺)-6-(((R)-(1,1,1-三氟丙-2-基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丙基)甲醇(1.18g,86％)为原料，合成(1-((4-((1-氟丙基-2-基)胺)-6-(((R)-(1,1,1-三氟丙-2-基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丙基)甲醛(1.15g,粗品)，黄色固体。
LCMS[M+H +]360.33
步骤5：6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-N 2-(1-氟丙基-2-基)-N 4-((R)-1,1,1-三氟丙基-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备
Figure PCTCN2021126414-appb-000076
参照实施例80步骤2的操作方法，以(1-((4-((1-氟丙基-2-基)胺)-6-(((R)-(1,1,1-三氟丙-2-基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丙基)甲醛(1.15g,粗品)为原料，合成125(0.8g,65％)，白色固体。
LCMS[M+H +]382.33。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.27–7.91(m,1H),7.85–7.56(m,1H),5.75(td,J＝55.3,14.4Hz,1H),4.81(m,1H),4.47–4.11(m,3H),1.37–1.00(m,10H).
选用相应的中间体和试剂参照实施例1、2、4、31、32、80、81、82和123、124、125的方法合成表中的实施例化合物。
Figure PCTCN2021126414-appb-000077
Figure PCTCN2021126414-appb-000078
Figure PCTCN2021126414-appb-000079
Figure PCTCN2021126414-appb-000080
Figure PCTCN2021126414-appb-000081
Figure PCTCN2021126414-appb-000082
Figure PCTCN2021126414-appb-000083
Figure PCTCN2021126414-appb-000084
Figure PCTCN2021126414-appb-000085
Figure PCTCN2021126414-appb-000086
Figure PCTCN2021126414-appb-000087
Figure PCTCN2021126414-appb-000088
Figure PCTCN2021126414-appb-000089
Figure PCTCN2021126414-appb-000090
Figure PCTCN2021126414-appb-000091
Figure PCTCN2021126414-appb-000092
Figure PCTCN2021126414-appb-000093
Figure PCTCN2021126414-appb-000094
化合物3、化合物31、化合物32、化合物46、化合物69、化合物79、化合物81、化合物82的核磁数据如下：
化合物3： 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.25-8.10(m,2H),4.95–4.91(m,1H),4.92–4.75(m,2H),3.56(m,2H),2.54(m,2H),1.36–1.25(m,6H)；
化合物31： 1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ5.40-5.39(m,1H),5.33-5.14(m,1H),5.04-4.75(m,2H),1.76-1.70(m,6H),1.40-1.37(m,6H)；
化合物32： 1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ5.40-5.25(m,2H),4.89-4.73(m,2H),1.44-1.35(m,6H),1.14(s,3H),0.92-0.87(m,4H)；
化合物46： 1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ5.39-5.37(m,1H),5.28-2.11(m,1H),5.00-4.73(m,2H),3.54-3.52(d,J＝5.95Hz,2H),1.34-1.29(m,6H),1.25-1.21(m,6H)；
化合物69： 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ5.41–5.04(m,2H),5.04–4.71(m,2H),3.60(s,2H),2.12(s,1H),1.38(d,J＝6.8Hz,6H),1.28–1.24(m,2H),0.96–0.92(m,2H)；
化合物79： 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.23–7.80(m,2H),5.92–5.58(m,1H),5.02–4.64(m,1H),1.58–1.12(m,8H),0.65–0.46(m,4H),0.35-0.28(m,2H),0.19–0.07(m,2H)。
药理实验
实施例A：酶活性抑制试验
检测化合物分别对IDH1 R132H和在IDH2 R140Q酶活性的抑制能力，以半数抑制浓度(IC 50)值表示。在这个实验中，利用荧光的方法，在IDH1 R132H和在IDH2 R140Q酶上进行化合物的筛选，测试过程如下。
1.IDH1 R132H测试过程
(1)配制1×Assay buffer。
(2)化合物浓度梯度配制：受试化合物在IDH1 R132H酶上起始浓度为10000nM，3倍稀释，10个浓度，单孔检测。在384孔板中稀释成200倍终浓度的溶液，然后用Echo550转移250nL到384反应板中备用。阴性对照孔和阳性对照孔中分别加250nL的100％DMSO。
(3)加40μL的1.25倍终浓度enzyme mix和NADPH mix，孵育60分钟。
(4)加10μL的5倍终浓度substrate mix，孵育90分钟。
(5)加25μL的3倍终浓度Detection buffer至反应孔中,震荡1min。
(6)读数用Ensight,Ex544/Em590cutoff 590。
2.IDH2 R140Q测试过程
(1)配制1×Assay buffer。
(2)化合物浓度梯度配制：受试化合物在IDH2 R140Q酶上起始浓度为10000nM，3倍稀释，10个浓度，单孔检测。在96-well板中稀释成50倍终浓度的100％DMSO溶液。
(3)加1μL DMSO或1μL已经稀释的化合物到反应孔中。
(4)加25μL enzyme Mix和1*buffer(max)，孵育60分钟。
(5)加25μL substrate mix，孵育150分钟。
(6)加25μL Detection buffer到反应孔里,振荡1min,孵育60分钟。
(7)读数用Ensight,Ex544/Em590cutoff 590。
3.数据分析
(1)抑制率计算
公式：％Inhibition＝(RFU_sample–RFU_min)/(RFU_max–RFU_min)*100％。其中：RFU-sample是样品的荧光强度；RFU-min是阴性对照孔均值，代表有酶荧光强度；RFU-max是阳性对照孔均值，代表没有酶的荧光强度。
(2)拟合量效曲线：以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC 50值。
酶活性抑制实验测定结果用IC 50表示，如表1所示。如实施例中举例说明的本发明化合物显示，IC 50值在以下范围：“A”代表“IC 50≤200nM”；“B”代表“200nM<IC 50<1000nM”；“C”代表“1000nM<IC 50≤5000nM”；“D”代表“IC 50>5000nM”。
表1
Figure PCTCN2021126414-appb-000095
Figure PCTCN2021126414-appb-000096
注：“/”代表未检测。
实施例B：细胞2-HG实验
检测化合物对稳定转染IDH1 R132H的U87细胞系和稳定转染IDH2 R140Q或IDH2 R172K的TF-1细胞培养上清中2-HG生成能力的抑制作用。
1.离心收集培养的细胞，然后用细胞培养液悬起，细胞计数后将细胞接种于96孔细胞培养板中，最终以160μL细胞悬液/孔种板(U87-IDH1-R132H为20000细胞/孔，TF-1-IDH2-R140Q和TF-1-IDH2-R172K为10000细胞/孔)。
2.取96孔稀释板，通过DMSO以及细胞培养液将待测化合物进行梯度稀释，然后取40μL梯度稀释后的待测化合物分别加入已铺好细胞的96孔培养板中，每孔终体积200μL。细胞TF-1-IDH2-R140Q和TF-1-IDH2-R172K检测中化合物终浓度为10000、3333.3、1111.1、370.4、123.5、41.2、13.7、4.6、
1.5、0nM(DMSO终浓度均为0.2％)，细胞U87-IDH1-R132H检测中化合物终浓度为2000、666.7、222.2、74.1、24.7、8.2、2.7、0.9、0.3、0.1nM。最后将其置于37℃含5％CO 2培养箱培养。
3.化合物与细胞共孵育72小时后，取出细胞培养板，经2500rpm，离心5分钟，然后吸取培养基上清液100μL用于2-HG测定。
4.用纯净水对上清液进行稀释，取稀释后的样品30μL于1.5ml离心管中，加入200μL内标溶液，涡旋混匀后，于4℃、13000rpm的条件下离心15分钟。取100μL上清溶液于96孔板中，用纯净水按照1：1比例进行稀释后，用LC-MS检测。以Analyte Peak Area的值代表2-HG水平。
5.抑制率计算，公式：％Inhibition＝(1-Analyte Peak Area_sample/Analyte Peak Area_max)*100％。用Graphpad Prism软件进行曲线拟合，得到IC 50值。
细胞2-HG抑制实验测定结果用IC 50表示，如表2所示。如实施例中举例说明的本发明化合物显示，IC 50值在以下范围：“A”代表“IC 50≤200nM”；“B”代表“200nM<IC 50<1000nM”；“C”代表“1000nM<IC 50≤5000nM”；“D”代表“IC 50>5000nM”。
表2
Figure PCTCN2021126414-appb-000097
Figure PCTCN2021126414-appb-000098
实施例：小鼠PO-Cassette实验方法
1.配制化合物(溶剂：15％DMSO/10％Solutol/75％生理盐水)。
2.小鼠灌胃给药(剂量：5mg/kg)，给药后0.5、2、4小时取血，4000rpm 10分钟离心取血浆上清。
3.取30μl血浆上清样品后加入200μl内标溶液，12000rpm离心10min后，取上清溶液100μl与水1：1稀释后进样，进样量为10μl。用LC-MS检测血浆中的药物浓度。
4.用Winnonln软件计算各个参数(t 1/2、C max、AUC last)，测试结果见表3。
表3
Figure PCTCN2021126414-appb-000099
虽然本发明已通过其实施方式进行了全面的描述，但是值得注意的是，各种变化和修改对于本领域技术人员都是显而易见的。这样的变化和修改都应该包括在本发明所附权利要求的范围内。

Claims (31)

  1. 一种如式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物：
    Figure PCTCN2021126414-appb-100001
    其中，
    R选自-CN、C 1-C 10烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 12环烷基、3-12元杂环基、C 6-C 12芳基、5-12元杂芳基；所述C 1-C 10烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 12环烷基、3-12元杂环基、C 6-C 12芳基、5-12元杂芳基任选地被m个R 7取代；
    R 1、R 2、R 3、R 4、R 5和R 6相同或不同，各自独立地选自氢、卤素、CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基、-O-C 1-C 4烷基、C 3-C 6环烷基、3-6元杂环基；所述C 1-C 4烷基、C 3-C 6环烷基、3-6元杂环基被一个或多个卤素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-C 4烷基、-O-C 1-C 4烷基、-NH(C 1-C 4烷基)或-N(C 1-C 4烷基) 2取代；
    R 2和R 3任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或
    R 5和R 6任选地与其附接至其上的碳原子一起形成C(＝O)；或
    R 2和R 3任选地与其连接的碳原子一起形成C 3-C 10元环烷基、3-10元杂环基、C 6-C 10元芳基或5-10元杂芳基；其中，所述C 3-C 10元环烷基、3-10元杂环基、C 6-C 10元芳基、5-10元杂芳基任选地被一个或多个-OH、-NH 2、-CN、卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基取代；或
    R 5和R 6任选地与其连接的碳原子一起形成C 3-C 10环烷基、3-10元杂环基、C 6-C 10元芳基或5-10元杂芳基；其中，所述C 3-C 10元环烷基、3-10元杂环基、C 6-C 10元芳基、5-10元杂芳基任选地被一个或多个-OH、-NH 2、-CN、卤素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基取代；
    每一个R 7独立地选自氢、氘、-CN、卤素、氧代、C 1-C 6烷基、C 3-C 10环烷 基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、-NR 11R 12、-OR 13、-(CO)OR 14、-(CO)NR 15R 16、-(CO)R 17、3-10元杂环基、C 6-C 10芳基、5-10元杂芳基、C 3-C 6烯基烷基或C 3-C 10炔基烷基；所述C 1-C 6烷基、C 3-C 10环烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、3-10元杂环基、C 6-C 10芳基、5-10元杂芳基、C 3-C 6烯基烷基或C 3-C 10炔基烷基任选地被一个或多个氢、-CN、卤素、羟基、氨基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基取代；
    每一个R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17独立地选自氢、C 1-C 6烷基、C 3-C 10环烷基、C 3-C 10卤代环烷基、3-10元杂环基、C 3-C 6烯基烷基或C 3-C 10炔基烷基；
    m选自1-8任意整数。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(I)所示化合物选自式(II)：
    Figure PCTCN2021126414-appb-100002
  3. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(I)或式(II)所示化合物选自式(III)：
    Figure PCTCN2021126414-appb-100003
  4. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(I)所示化合物选自式(IV)：
    Figure PCTCN2021126414-appb-100004
  5. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5和R 6相同或不同，各自独立地选自氢、-CN、-CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2CH 3、-CHF 2、-CF 3、-CF 2CH 3、-CH 2CF 3、
    Figure PCTCN2021126414-appb-100005
    -CH 2OCH 3。
  6. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R 2、R 3、R 5、R 6独立地选自C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基或C 3-C 6环烷基。
  7. 根据权利要求1或3所述的化合物，其特征在于，R 2、R 3、R 5、R 6独立地选自CF 3、CH 3或环丙基；进一步地，R 2与R 3不同，R 5与R 6不同。
  8. 根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其特征在于，式(I)中的R 1、R 4独立地选自氢。
  9. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R 2和R 3与其连接的碳原子一起形成环丙烷、环丁烷；所述环丙烷、环丁烷任选地被一个或多个氢、卤素取代。
  10. 根据权利要求1或6所述的化合物，其特征在于，R 5和R 6与其连接的碳原子一起形成环丙烷、环丁烷；所述环丙烷、环丁烷任选地被一个或多个氢、卤素取代。
  11. 根据权利要求1-7任一项所述的化合物，其特征在于，R选自-CN、C 1-C 10烷基、C 2-C 6炔基、-OR 10、C 3-C 12环烷基、3-12元杂环基、C 6-C 12芳基、5-12元杂芳基；所述C 1-C 10烷基、C 2-C 6炔基、C 3-C 12环烷基、3-12元杂环基、C 6-C 12芳基、5-12元杂芳基任选地被m个R 7取代。
  12. 根据权利要求1-11任一项所述的化合物，其特征在于，R选自C 1-C 10烷基；所述C 1-C 10烷基任选地被m个R 7取代。
  13. 根据权利要求1-11任一项所述的化合物，其特征在于，R选自C 3-C 12环烷基；所述C 3-C 12环烷基任选地被m个R 7取代。
  14. 根据权利要求1-13任一项所述的化合物，其特征在于，每一个R 7独立地选自氢、-CN、卤素、氧代、C 1-C 6烷基、C 3-C 10环烷基、-NR 11R 12、-OR 13、-(CO)OR 14、-(CO)NR 15R 16、C 6-C 10芳基或C 3-C 10炔基烷基；所述C 1-C 6烷基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、C 3-C 10炔基烷基任选地被氢、-CN、卤素、羟基、氨基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基取代。
  15. 根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其特征在于，每一个R 7独立 地选自氢、-CN、-F、-Cl、-Br、氧代、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2OH、-CH 2CH 2OH、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CHFCH 3、-CHFCH 2CH 3、-CF 2CH 2CH 3、-NH 2、-OCH 3、-OH、-COOH、-COCH 3、-COOCH 3、-CONHCH 3、-CON(CH 3) 2、
    Figure PCTCN2021126414-appb-100006
    -Ph、
    Figure PCTCN2021126414-appb-100007
  16. 根据权利要求1-15任一项所述的化合物，其特征在于，R选自-CH 3、-CN、
    Figure PCTCN2021126414-appb-100008
    Figure PCTCN2021126414-appb-100009
    Figure PCTCN2021126414-appb-100010
    -OCH 2CH 3、
    Figure PCTCN2021126414-appb-100011
    Figure PCTCN2021126414-appb-100012
    -CH 2OCH 3、
    Figure PCTCN2021126414-appb-100013
    Figure PCTCN2021126414-appb-100014
    Figure PCTCN2021126414-appb-100015
  17. 根据权利要求1-2、4任一项所述的化合物，其特征在于，R 3、R 6相同或不同，独立地选自C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基或C 3-C 6环烷基。
  18. 根据权利要求1-2、4、17任一项所述的化合物，其特征在于，式(II)中的R 3、R 6相同或不同，独立地选自CF 3、CH 3或环丙基。
  19. 根据权利要求1-18任一项所述的化合物，其特征在于，所述式(I)化合物选自：
    6-(丙-1-炔-1-基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    4-(4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇；
    4-(4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)丁-3-炔-1-醇；
    6-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    3-((4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔)氧杂环丁-3-醇；
    1-((4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔)环丙-1-醇；
    6-(氧杂环丁-3-基乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-(氮杂环丁-3-基乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-(3,4,4,4-四氟-3-(三氟甲基)丁-1-炔-1-基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    1-((4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔)环丁-1-醇；
    5-(4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-甲基戊-4-炔-2-醇；
    6-(环丙基乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙基-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-(环丁基乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-(苯基乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-((1H-吡唑-4-基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-((3-甲基氧杂环丁-3-基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-(环戊基乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    3-(4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)丙炔腈；
    6-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-((1-甲氧基环丙基)乙炔基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-(吡啶-2-基乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    1-((4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔)环己-1-醇；
    6-(噻吩-2-基乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-(环己基乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-((4-氯苯基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-(3-氨基丁-1-炔-1-基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-N 2,N 4-双(2,2,2-三氟乙基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-(3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-(3-甲基丁-1-炔-1-基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-(4-甲基戊-1-炔-1-基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-(3-氟-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-((1-甲基环丙基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-((1-氨基环丙基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-((1-(三氟甲基)环丙基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-((2,2-二氟-1-甲基环丙基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    1-((4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔)环丙-1-腈；
    6-((2,2-二氟-1-甲基环丙基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-((2-甲基环丙基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-((2,2-二氟环丙基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二 胺；
    6-((2-氟环丙基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-((3,3-二氟环丁基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-((1-(三氟甲基)环丁基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-((3-氟环丁基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-((3-氟环丁基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    4-(4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,2-二甲基丁-3-炔-1-醇；
    6-(4-氟-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-(3,3-二甲基戊-1-炔-1-基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-6-(3,3,4-三甲基戊-1-炔-1-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-((1-(甲氧基甲基)环丙基)乙炔基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-(丁-1,3-二炔-1-基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-((1-氟环丙基)乙炔基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    4-(4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-1,1,1-三氟-2-甲基丁-3-炔-2-醇；
    4-(4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-1,1,1-三氟-2-(三氟甲基)丁-3-炔-2-醇；
    1-((4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丁基-1-醇；
    1-((4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环戊基-1-醇；
    6-((1-氟环丁基)乙炔基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-((1-氟环戊基)乙炔基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    4-(4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,2-二甲基丁-3-炔羧酸；
    甲基4-(4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,2-二甲基丁-3-炔酸甲酯；
    4-(4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-N,2,2-三甲基丁-3-炔酰胺；
    4-(4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-N,N,2,2-四甲基丁-3-炔酰胺；
    6-((2,2-二甲基环丙基)乙炔基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-(4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-(4,4,4-三氟-3-甲基-3-(三氟甲基)丁-1-炔-1-基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-((1-乙基环丙基)乙炔基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-N 2,N 4-二异丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-((1-异丙基环丙基)乙炔基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    (1-((4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丙基)甲醇；
    6-((1-(氟甲基)环丙基)乙炔基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-((1-苯基环丙基)乙炔基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-((1-苯基环丙基)乙炔基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-((1-环丁基环丙基)乙炔基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4- 二胺；
    6-((1-(3,3-二氟环丁基)环丙基)乙炔基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    (R)-6-(3,3-二甲基丁基-1-炔-1-基)-N 2-异丙基-N 4-(1,1,1-三氟丙基-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-((1-甲基环丁基)乙炔基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    (R)-6-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-N 2-(2,2,2-三氟乙基)-N 4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    (R)-N 2-([1,1’-双(环丙基)]-1-基)-6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-N 4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    N 2,N 4-双(R)-1-环丙基乙基)-6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟异丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    N 2-((R)-1-环丙基乙基)-6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-N 4-((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    (R)-N 2-(3,3-二氟环丁基)-6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-N 4-(1,1,1-三氟丙基-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-(3,3-二甲基丁基-1-炔-1-基)-N 2,N 4-双(2,2,2-三氟乙基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-(3-甲氧基-3-甲基丁基-1-炔-1-基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙基-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-((1-(2-氟乙基)环丙基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-((1-(2,2-二氟乙基)环丙基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-(((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基)乙炔基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-([1,1'-二(环丙)]-1-基乙炔基)-N 2,N 4-双((R))-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-((3-氟呋喃-3-基)乙炔基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-(3-氟-3-甲基戊-4-1-烯-炔-1-基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺5-(4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基-1-烯-4-炔-3-戊醇；
    N 2,N 4-双((R)-1-环丙基乙基)-6-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    N 2,N 4-双(3,3-二氟环丁基)-6-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    N 2,N 4-双((R)-1-环丙基)-6-((1-乙基环丙基)乙炔)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-((1-(1-氟丙基)环丙基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-((1-(1,1-二环丙基)环丙基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    2-((4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔)环戊醇；
    6-((2-氟环戊基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-(3-乙基-3-氟戊-1-炔-1-基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-((1-(1-氟乙基)环丙基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-((1-(1-氟丙炔基)环丙基)乙炔)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    2-(1-((4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔)环丙基)异丙醇；
    1-(1-((4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丙基)乙醇；
    1-(1-((4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丙基)-2,2,2-三氟乙基-1-醇；
    1-(1-((4,6-双(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丙基)乙酮；
    (R)-N 2-(3,3-二氟环丁基)-6-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-N 4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    (R)-6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔)-N 2-异丙基-N 4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三 嗪-2,4-二胺；
    (R)-(1-((4-((3,3-二氟环丁基)胺)-6-((1,1,1-三氟丙基)胺)-1,3,5-三嗪基)乙炔基)甲醇；
    N 2,N 4-双(3,3-二氟环丁基)-6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    (R)-N 2-环丙基-6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔)-N 4–(1,1,1-三氟丙基-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    (R)-6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔)-N 2-(1-甲基环丙基)-N 4–(1,1,1-三氟丙基-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    (R)-1-((4-((1-二氟甲基)环丙基)乙炔基)-6-(1,1,1-三氟丙-2-基)胺)环丙基-1-氰基；
    6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔)-N 2-(1,1-二氟丙基)-N 4-(R)-1,1,1-三氟丙基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    N 2-(3,3-二氟丁基-6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔)-N 4-(R)-1,1,1-三氟丙基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-N 4-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    (R)-6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-N 2-丙基-N 4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    (R)-N 2-丁基-6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-N 4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    (R)-6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-N 2-(1,1,1-三氟丙-2-基-N 4-(3,3,3-三氟丙基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    (R)-N 2-(环丙基甲基)-6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-N 4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    (R)-6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-N 2-(2-甲基乙基)-N 4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    (R)-6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-N 2-(2,2-二氟丙基)-N 4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    (1-((4,6-双(((R)-1-环丙基乙基)胺)-1,3,5-三嗪-2-基)乙炔基)环丙基)甲醇；
    6-((1-丙烯基环丙基)乙炔基)-N 2,N 4-双((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；
    (R)-6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-N 2-(1,3-二氟丙2-基)-N 4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺；或
    6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-N 2-(1-氟丙-2-基)-N 4-((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。
  20. 一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种权利要求1-19任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的辅料。
  21. 权利要求1-19任一项所述的化合物或权利要求20所述的药物组合物在制备药物中的应用。
  22. 根据权利要求21所述的应用，其特征在于，所述应用为治疗、预防、延迟或阻止癌症或癌症转移的发生或进展。
  23. 根据权利要求21或22所述的应用，其特征在于，所述应用用于治疗由突变型IDH1和IDH2介导的疾病。
  24. 根据权利要求23所述的应用，其特征在于，所述疾病是癌症。
  25. 根据权利要求22或24所述的应用，其特征在于，所述癌症选自黑素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、肺癌、乳腺癌、肉瘤、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、急性髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤等。在具体的实施方案中，待治疗的癌症是成胶质细胞瘤(神经胶质瘤)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓组织增殖性赘生物(MPN)、急性骨髓性白血病(AML)、肉瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、软骨肉瘤、胆管癌或血管免疫母细胞性淋巴瘤。在更具体的实施方案中，待治疗的癌症是成胶质细胞瘤(神经胶质瘤)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓组织增殖性赘生物(MPN)、急性骨髓性白血病(AML)、黑色素瘤、软骨肉瘤、或血管免疫母细胞性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。
  26. 根据权利要求21所述的应用，其特征在于，所述应用为用作突变型IDH1和IDH2抑制剂。
  27. 一种在治疗对象上施用治疗有效量的至少任意一种权利要求1-19任一项所述的化合物或权利要求20所述的药物组合物治疗和/或预防由IDH1和IDH2介导的疾病的方法。
  28. 根据权利要求27所述的方法，其特征在于，所述IDH1和IDH2介导的疾病 是癌症。
  29. 一种治疗癌症的方法，包括向治疗对象施用治疗有效量的至少任意一种权利要求1-19任一项所述的化合物或权利要求20所述的药物组合物。
  30. 一种治疗以突变型IDH1和IDH2的存在为特征的癌症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的权利要求1-19任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、结晶、溶剂化物或前药，或权利要求20所述的药物组合物，其中所述的癌症选自黑素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、肺癌、乳腺癌、肉瘤、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、急性髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤。
  31. 根据权利要求30所述的方法，其特征在于，所述治疗对象为人类。
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