KR20210135561A - 피라진 유도체 및 shp2 억제에서의 그의 적용 - Google Patents

피라진 유도체 및 shp2 억제에서의 그의 적용 Download PDF

Info

Publication number
KR20210135561A
KR20210135561A KR1020217031808A KR20217031808A KR20210135561A KR 20210135561 A KR20210135561 A KR 20210135561A KR 1020217031808 A KR1020217031808 A KR 1020217031808A KR 20217031808 A KR20217031808 A KR 20217031808A KR 20210135561 A KR20210135561 A KR 20210135561A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
membered
alkyl
mmol
halogen
alkylamino
Prior art date
Application number
KR1020217031808A
Other languages
English (en)
Inventor
하이펭 순
쿠이펭 왕
타오 장
멩난 마
진창 루
Original Assignee
수저우 젠하우스 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 수저우 젠하우스 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 filed Critical 수저우 젠하우스 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드
Publication of KR20210135561A publication Critical patent/KR20210135561A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

본 발명은 피라진 유도체, SHP2 억제에서의 그의 적용, 및 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 프로드럭 또는 동위원소 표지에 관한 것이다. 화학식 (I)의 화합물의 구조는 하기와 같다. 본 발명에 의해 제공되는 신규한 피라진 유도체는 SHP2 활성을 탁월하게 억제시키고, 비수용체 단백질 티로신 포스파타제 매개 또는 의존성 질환 또는 장애를 예방 및/또는 치료하는 데 사용될 수 있다:

Description

피라진 유도체 및 SHP2 억제에서의 그의 적용
기술 분야
본 발명은 의약 분야에 속하고, 피라진 유도체, 그의 제조 방법 및 의약에서의 적용에 관한 것이고, 더욱 구체적으로, 비정상적인 단백질 티로신 포스파타제 2(SHP2) 활성과 연관된 질환의 예방 및/또는 치료에서 SHP2 억제제로서의 그의 적용에 관한 것이다.
배경 기술
단백질 티로신 포스파타제 2(SHP2)는 단백질 티로신 포스파타제 패밀리에 속하며, 세포 증식, 생존, 분화, 이동 및 아폽토시스 조절에 관여한다. 최근 몇 년 동안 예컨대, SHP2와 같은 단백질 티로신 포스파타제가 종양에서 중요한 역할을 한다는 것이 점점 더 많은 연구에서 밝혀졌다. 특히, 종양에서 SHP2의 역할에 대한 연구가 명확해짐에 따라 SHP2의 비정상적 활성화 억제가 가능한 항종양 전략이 된다는 연구 결과가 확인되었다.
단백질 티로신 포스파타제 슈퍼패밀리 중에서 SHP2는 대사, 분화, 증식, 이동 및 생존을 비롯한, 다양한 신호전달 경로에서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀진 최초의 진정한 프로토-온코진이다. SHP2는 Ras-미토겐-활성화된 단백질 키나제, 야누스 키나제-신호 전달인자 및 전사 활성인자(JAK-STAT: Janus kinase-signal transducer and transcriptional activator) 또는 포스포이노시티드 3-키나제-AKT 및 핵 인자 κB(NF-κB: nuclear factor κB) 신호전달 경로를 조절하고; SHP2는 또한 프로그램화된 세포 사멸 단백질-1 (PD-1: programmed cell death protein-1-1), B 및 T 림프구 약독인자(BTLA: B and T lymphocyte attenuator) 면역 체크포인트 신호전달 경로의 중요한 조절인자로서 작용하고, 종양 면역억제와 연관이 있을 수 있고; 추가로, SHP2가 고형 종양에서는 돌연변이화되는 경우는 거의 없는 반면, 두부경부암, 비소세포 폐암, 유방암, 간암, 위암 및 갑상선암에서는 과다발현된다.
최근 연구에서는 SHP2 억제제와 역형성 림프종 키나제(ALK: anaplastic lymphoma kinase) 억제제를 조합 사용하면 1세대/2세대 ALK 억제제에 내성이 있고, 3세대 ALK 억제제에는 반응하지 않는 환자를 치료할 수 있는 것으로 밝혀졌다. SHP2 억제제와 미토겐 활성화된 단백질 키나제 키나제(MEK: mitogen activated protein kinase kinase) 또는 세린/트레오닌 단백질 키나제(BRAF) 억제제를 조합 사용하면 미토겐-활성화된 단백질 키나제 키나제 또는 세린/트레오닌 단백질 키나제 억제제에 내성이 있는 KRAS 또는 세린/트레오닌 단백질 키나제(BRAF) 돌연변이를 갖는 환자를 치료할 수 있다. SHP2 억제제는 삼중 음성 유방암 환자에서 에스트로겐 수용체 α 과다발현을 자극할 수 있고, 내분비 치료와 조합하면 삼중 음성 유방암에 대한 잠재적인 치료 옵션이 된다. SHP2는 또한 아테롬성 동맥경화증의 발생 및 진행과 밀접한 관련이 있는 혈관 평활근 세포 증식에 영향을 줄 수 있다. 그러므로, SHP2는 광범위한 적용 가능성을 가진 잠재적인 약물 표적이다.
본 발명의 내용
본 발명에 의해 해결하고자 하는 문제
현재까지 시판되는 단백질 티로신 포스파타제에 대한 약물은 없고, 선행 기술의 화합물은 SHP2 억제 활성이 불충분하기 때문에(예컨대, WO2016/203406A1); 본 발명의 목적은 우수한 SHP2 억제 활성을 갖고, 비수용체 단백질 티로신 포스파타제 매개 또는 의존성 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있는 신규한 피라진 유도체를 제공하는 것이다.
문제를 해결하는 데 사용되는 계획
상기 기술상의 문제를 해결하기 위해, 본 발명은 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 프로드럭 또는 동위원소 표지를 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서:
R1 및 R2는 각각 동일하거나, 또는 상이하고, 각각 독립적으로 H, D, 할로겐, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, -NH2, 치환 또는 비치환된 하기 기: C1-C10 알킬, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 사이클로알킬옥시, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 R1 및 R2에 의해 형성된 3-8원 포화 또는 불포화 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 선택적으로, 상기 3-8원 포화 또는 불포화 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 1-3개의, -OH, -NH2, -CN, NO2, 할로겐, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬아미노, C3-C12 사이클로알킬, C6-C10 알릴 또는 5-10원 헤테로아릴에 의해 치환되고;
R3은 H, D, -NH2로부터 선택되고;
X는 화학 결합, -NH-, -CONH-로부터 선택되고;
Y는 N 또는 CR0으로부터 선택되고, 여기서, R0은 H, D, -OH, -CN, 할로겐, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C3-C12 사이클로알킬아미노, C1-C10 알킬아미노, C3-C12 사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클릴, 할로겐화된 C1-C10 알킬아미노, C6-C10 알릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1-4개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로원자는 S, O, N 또는 NH로부터 선택되고;
각 R4는 동일하거나, 또는 상이하고, 각각 독립적으로 H, D, 할로겐, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, -CONHR14, 또는 -NHCOR15, 치환된 또는 비치환된 하기 기: -NH2, C1-C10 알킬, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, R14 및 R15는 각각 독립적으로 선택적으로 C1-C10 알킬아미노, C3-C12 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고; 상기 치환은 C1-C10 알킬, 할로겐, -NH2, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬아미노, C3-C12 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로알릴 또는 3-12원 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환되고, 상기 치환기는 선택적으로 1-3개의 C1-C10 알킬, 할로겐, -NH2, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬아미노, C3-C12 사이클로알킬에 의해 치환되고;
Figure pct00002
는 C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C4-C12 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-C14 가교된 사이클릴 또는 스피로사이클릴, C6-C14 가교된 헤테로사이클릴 또는 스피로 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-C14 가교된 헤테로사이클릴 또는 스피로 헤테로사이클릴은 선택적으로 N, NH, O, S, C(O), S(O)로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자 또는 기를 함유하고;
각 R5는 동일하거나, 또는 상이하고, 각각 독립적으로 H, D, 할로겐, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, 치환된 또는 비치환된 하기 기: C1-C10 알킬, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 알콕시, -NH2, C3-C12 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 치환은 C1-C10 알킬, C3-C12 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, 할로겐, -NH2, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, 하이드록시-C1-C10-알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬아미노, 5-10원 헤테로아릴, C6-C10 아릴, 또는 3-12원 헤테로사이클릴 중 하나 이상으로 치환되거나; 또는 R5는 임의의 인접한 두 R5에 의해 형성된 3-6원 포화 또는 불포화 고리이고, 선택적으로, 상기 3-6원 포화 또는 불포화 고리는 1-3개의 -OH, -NH2, -CN, 할로겐, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C3-C12 사이클로알킬아미노, C1-C10 알킬아미노, C3-C12 사이클로알킬, 할로겐화된 C1-C10 알킬아미노, C6-C10 알릴 또는 5-10원 헤테로아릴에 의해 치환되고;
R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13은 독립적으로 H, D, 할로겐, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, 치환된 또는 비치환된 하기 기: -NH2, C1-C10 알킬, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 사이클로알킬옥시, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 치환은 C1-C10 알킬, C3-C12 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, 할로겐, -NH2, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, 하이드록시-C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬아미노, 5-10원 헤테로아릴, 또는 C6-C10 아릴 중 하나 이상에 의해 치환되고,
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
p는 0, 1 또는 2이다.
본 발명은 또한 상기 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 프로드럭 또는 동위원소 표지를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 프로드럭 또는 동위원소 표지, 또는 상기 기술된 바와 같은 약학적 조성물을 포함하는 약학적 제제로서, 상기 제제는 정제, 캡슐제, 주사제, 과립제, 산제, 좌제, 환제, 크림제, 페이스트제, 겔제, 분산제, 경구용 액제, 흡입제, 현탁제, 건성 현탁제, 패치 또는 로션 중 임의의 것인, 약학적 제제를 제공한다.
본 발명은 또한 비수용체 단백질 티로신 포스파타제 매개 또는 의존성 질환 또는 장애의 예방 및 치료에서 사용되는, 상기 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 프로드럭 또는 동위원소 표지, 또는 상기 약학적 조성물, 또는 상기 기술된 바와 같은 약학적 제제를 제공한다.
본 발명은 또한 비수용체 단백질 티로신 포스파타제 매개 또는 의존성 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한, 상기 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 프로드럭 또는 동위원소 표지, 또는 약학적 조성물, 또는 약학적 제제를 제공한다.
비수용체 단백질 티로신 포스파타제 매개 또는 의존성 질환 또는 병태의 예방용 및/또는 치료용 의약 제조에서의, 상기 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 프로드럭 또는 동위원소 표지, 또는 상기 기술된 바와 같은 약학적 조성물, 또는 상기 기술된 바와 같은 약학적 제제의 용도.
본 발명은 또한 비수용체 단백질 티로신 포스파타제 매개 또는 의존성 질환 또는 장애 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에서 치료 유효량의, 상기 기술된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 프로드럭 또는 동위원소 표지, 또는 상기 언급된 약학적 조성물, 또는 상기 언급된 약학적 제제 중 어느 하나를 투여하는 단계를 포함하는, 비수용체 단백질 티로신 포스파타제 매개 또는 의존성 질환 또는 장애를 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 기술된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 프로드럭 또는 동위원소 표지, 또는 상기 언급된 약학적 조합, 또는 상기 언급된 약학적 제제, 및 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는, 약학적 조합 형태를 제공한다.
본 발명의 효과
본 발명에 의해 제공되는 신규한 피라진 유도체는 우수한 SHP2 억제 활성, 선행 기술에서의 SHP2 억제제(예컨대, WO2016/203406A1의 표 9의 화합물 96)보다 유의적으로 더욱 우수한 SHP2 억제 활성을 갖는다. 본원에 제공된 신규한 피라진 유도체는 비수용체 티로신 포스파타제 매개 또는 의존성 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에서 사용될 수 있다.
구체적인 실시양태
먼저, 본 발명은 하기 구조를 갖는 화학식 (I)에 제시된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 프로드럭 또는 동위원소 표지를 제공한다:
Figure pct00003
상기 식에서:
R1 및 R2는 각각 동일하거나, 또는 상이하고, 각각 독립적으로 H, D, 할로겐, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, -NH2, 치환 또는 비치환된 하기 기: C1-C10 알킬, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 사이클로알킬옥시, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 R1 및 R2에 의해 형성된 3-8원 포화 또는 불포화 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 선택적으로, 상기 3-8원 포화 또는 불포화 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 1-3개의, -OH, -NH2, -CN, NO2, 할로겐, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬아미노, C3-C12 사이클로알킬, C6-C10 알릴 또는 5-10원 헤테로아릴에 의해 치환되고;
R3은 H, D, -NH2로부터 선택되고;
X는 화학 결합, -NH-, -CONH-로부터 선택되고;
Y는 N 또는 CR0으로부터 선택되고, 여기서, R0은 H, D, -OH, -CN, 할로겐, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C3-C12 사이클로알킬아미노, C1-C10 알킬아미노, C3-C12 사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클릴, 할로겐화된 C1-C10 알킬아미노, C6-C10 알릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1-4개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로원자는 S, O, N 또는 NH로부터 선택되고;
각 R4는 동일하거나, 또는 상이하고, 각각 독립적으로 H, D, 할로겐, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, -CONHR14, 또는 -NHCOR15, 치환된 또는 비치환된 하기 기: -NH2, C1-C10 알킬, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, R14 및 R15는 각각 독립적으로 선택적으로 C1-C10 알킬아미노, C3-C12 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고; 상기 치환은 C1-C10 알킬, 할로겐, -NH2, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬아미노, C3-C12 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로알릴 또는 3-12원 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환되고, 상기 치환기는 선택적으로 1-3개의 C1-C10 알킬, 할로겐, -NH2, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬아미노, C3-C12 사이클로알킬에 의해 치환되고;
Figure pct00004
는 C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C4-C12 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-C14 가교된 사이클릴 또는 스피로사이클릴, C6-C14 가교된 헤테로사이클릴 또는 스피로 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-C1 가교된 사이클릴 또는 스피로사이클릴은 선택적으로 N, NH, O, S, C(O), S(O)로부터의 1-3개의 헤테로원자 또는 기를 함유하고;
각 R5는 동일하거나, 또는 상이하고, 각각 독립적으로 H, D, 할로겐, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, 아미노아실, 치환된 또는 비치환된 하기 기: C1-C10 알킬, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 알콕시, -NH2, C3-C12 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 치환은 C1-C10 알킬, C3-C12 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, 할로겐, -NH2, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, 하이드록시-C1-C10-알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬아미노, 5-10원 헤테로아릴, C6-C10 아릴 중 하나 이상으로 치환되거나; 또는 R5는 임의의 인접한 두 R5에 의해 형성된 3-6원 포화 또는 불포화 고리이고, 선택적으로, 상기 3-6원 포화 또는 불포화 고리는 1-3개의 -OH, -NH2, -CN, 할로겐, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C3-C12 사이클로알킬아미노, C1-C10 알킬아미노, C3-C12 사이클로알킬, 할로겐화된 C1-C10 알킬아미노, C6-C10 알릴 또는 5-10원 헤테로아릴에 의해 치환되고;
R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13은 독립적으로 H, D, 할로겐, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, 치환된 또는 비치환된 하기 기: -NH2, C1-C10 알킬, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 사이클로알킬옥시, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 상기 치환은 C1-C10 알킬, C3-C12 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, 할로겐, -NH2, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, 하이드록시-C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬아미노, 5-10원 헤테로아릴, 또는 C6-C10 아릴 중 하나 이상에 의해 치환되고,
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
p는 0, 1 또는 2이다.
본 발명을 더욱 명확하게 설명하기 위해, 관련된 모든 용어는 하기와 같이 정의된다:
"할로겐"이라는 용어는 단독으로 또는 조합하여, 플루오린, 염소, 브로민, 또는 아이오딘, 특히, 플루오린, 염소 또는 브로민을 지칭한다.
"C1-C10 알킬"이라는 용어는 단독으로 또는 조합하여 1-10개, 특히, 1-6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 의미하며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, n-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,3-디메틸-2-부틸, 3,3-디메틸-2-부틸 등을 포함한다. 바람직하게, "C1-C10 알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 및 tert-부틸 중 어느 하나이다. 유사하게, "C1-6 알킬"이라는 용어는 단독으로 또는 조합하여 1-6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 의미하며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등을 포함한다.
"C1-C10 알콕시"라는 용어는 단독으로 또는 조합하여 C1-C10 알킬-O-를 나타내고, 여기서, "C1-C10 알킬"은 상기 정의된 바와 같은 것을 의미하고, 이는 (제한하는 것은 아니지만) 메톡시(-OCH3), 에톡시(-OCH2CH3), n-프로폭시(-OCH2CH2CH3), 이소프로폭시(-OCH(CH3)2), n-부톡시(-OCH2CH2CH2CH3), sec-부톡시(-OCH(CH3)CH2CH3), 이소부톡시(-OCH2CH(CH3)2), tert-부톡시(-OC(CH3)3), n-펜틸옥시(-OCH2CH2CH2CH2CH3), 네오펜틸옥시(-OCH2C(CH3)3) 등을 포함한다.
"C3-C12 사이클로알킬"이라는 용어는 단독으로 또는 조합하여 3 내지 12개, 특히, 3-8개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 사이클로알킬을 지칭하고, 이는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다.
"C3-C12 사이클로알킬옥시"라는 용어는 단독으로 또는 조합하여, C3-C12 사이클로알킬은 상기와 같이 정의되는, C3-C12 사이클로알킬-O-를 지칭한다.
"3-12원 헤테로사이클릴"이라는 용어는 3-12개, 특히, 5-12개, 더욱 특히, 5-7개의 탄소 원자 및 헤테로원자 또는 헤테로원자 함유 기를 함유하는 포화 또는 부분적으로 불포화 모노사이클릭 고리 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릭 기를 지칭하고, 상기 헤테로원자 또는 헤테로원자 함유 기는 N, NH, O, C(O), S(O)m(여기서, m은 0, 1 또는 2이다)으로부터 선택되고; 상기 3-12원 헤테로사이클릭 기는 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 부티로락타밀, 발레로락타밀, 카프로락타밀, 부티로락톤, 발레로락톤, 카프로락톤, 숙신이미드 또는
Figure pct00005
등을 포함하고, 바람직하게, 상기 3-12원 헤테로사이클릭 기는 부티로락타밀, 피롤리디닐, 숙신이미드 또는
Figure pct00006
를 포함하고, 더욱 바람직하게, 상기 3-12원 헤테로사이클릭 기는
Figure pct00007
이다.
"아릴"이라는 용어는 임의의 안정적인 6-10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족을 의미하고, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 2,3-디하이드로인데닐 또는 비페닐 등을 포함한다. "아릴" 상의 수소는 독립적으로 및 선택적으로 본 발명에 기술된 하나 이상의 치환기로 치환된다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 고리 중 탄소 원자가 황, 산소 또는 질소로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자로 대체된 방향족 고리를 지칭한다. 방향족 고리는 5-7원 모노사이클릭 고리 또는 7-12 비사이클릭일 수 있다. 본 발명에서, 헤테로아릴 중 헤테로원자의 개수는 바람직하게, 1, 2, 3 또는 4개이고, 예컨대, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딘-2 (1H)-케토, 피리딘-4 (1H)-케토, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사이다졸릴, 나프틸, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 인다졸릴, 인돌로[1,2-a]피라지닐, 4,7-디아자인돌, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리미디닐, 옥사졸로피리미디닐, 이속사졸로피리미디닐, 이미다조피라지닐, 피라졸로피라진, 피롤로피라지닐, 푸라노피라지닐, 티에노피라지닐, 피리도피리미디논, 벤즈옥사졸릴 또는 벤조티아졸릴 등이다. "헤테로아릴" 중 수소 원자는 독립적으로 및 선택적으로 본 발명에 기술된 하나 이상의 치환기로 치환된다.
"C6-C10 아릴"이라는 용어는, 아릴은 상기와 같이 정의되는, 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 의미한다.
"5-10원 헤테로아릴"이라는 용어는, 헤테로아릴 고리는 상기와 같이 정의되는, 5 내지 10개의 탄소 원자 및 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 고리를 지칭한다.
"3-8원 포화 또는 불포화 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴"이라는 용어는, 3-8개, 특히, 3-6개, 및 더욱 특히, 5-6개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화 모노사이클릭 고리 또는 융합된 사이클로사이클로알킬을 의미하고, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함하거나; 또는 3-8개, 특히, 3-6개, 더욱 특히, 5-6개의 탄소 원자 및 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 갖는 헤테로사이클릭 기로서, 상기 헤테로원자 또는 헤테로원자 기는 N, NH, O, S(O)m(여기서, m은 0, 1, 2이다)으로부터 선택되는 것을 의미하고; 예컨대, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 1,1-디옥소티오모르폴리닐 등이 있다.
"-CONH-"라는 용어는 -C(=O)-NH-를 지칭하고, 더욱 구체적으로 C(=O)는
Figure pct00008
에 부착되거나, 또는 NH는
Figure pct00009
에 부착되고, 바람직하게, C(=O)는
Figure pct00010
에 부착된다.
"아미노"라는 용어는 단독으로 또는 조합하여, 1차 아미노(-NH2), 2차 아미노(-NH-) 또는 3차 아미노 기
Figure pct00011
를 의미한다.
"C1-C10 알킬아미노"라는 용어는 단독으로 또는 조합하여, 상기 정의된 바와 같은 아미노 기로서, 여기서, 아미노 기의 수소 원자는 적어도 하나의 C1-C10 알킬에 의해 치환되고, 여기서, "C1-C10 알킬"은 상기 정의된 바와 같은 것인 아미노 기를 나타내고, 따라서, "C1-C10 알킬아미노"는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, 이소부틸아미노, 2-부틸아미노, tert-부틸아미노, n-펜틸아미노, 2-펜틸아미노, 3-펜틸아미노, 2-메틸-2-부틸아미노, 3-메틸-2-부틸아미노, 3-메틸-1-부틸아미노, 2-메틸-1-부틸아미노, n-헥실아미노, 2-헥실아미노, 3-헥실아미노, 2-메틸-2-펜틸아미노, 3-메틸-2-펜틸아미노, 4-메틸-2-펜틸아미노, 3-메틸-3-펜틸아미노, 2-메틸-3-펜틸아미노, 2,3-디메틸-2-부틸아미노, 3,3-디메틸-2-부틸아미노 등을 포함한다. 특히, "C1-C10 알킬아미노"는 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, tert-부틸아미노 등이다.
"C3-C12 사이클로알킬아미노"라는 용어는 단독으로 또는 조합하여, 상기 정의된 바와 같은 아미노 기로서, 여기서, 아미노 기의 수소 원자는 적어도 하나의 C3-C12 사이클로알킬에 의해 치환되고, 여기서, "C3-C12 사이클로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 것인 아미노 기를 나타낸다.
"이성질체"라는 용어 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체 및 기하 이성질체(시스-트랜스 이성질체 포함)를 포함하는 모든 이성질체 형태를 포함한다. 따라서, 본 발명에서 설계된 화합물의 개별 입체화학적 이성질체 또는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 기하 이성질체(또는 시스-트랜스 이성질체)의 혼합물은 모두 본 발명의 범주 내에 포함된다.
"약학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 본 발명의 화합물이 산 부가염 및 염기 부가염을 포함하는 그의 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재함을 의미한다. (S. M. Berge)는 문헌 [J. Pharmaceutical Sciences (Vol. 66: pages 1-19, 1977)]에 약학적으로 허용되는 염을 기술하였다. 본 발명에서, 약학적으로 허용되는 비독성 산 부가염은 유기산 또는 무기산과 본 발명의 화합물에 의해 형성되는 염을 의미하며, 상기 유기산 또는 무기산은 염산, 황산, 브로민화수소, 아이오딘화수소산, 인산, 질산, 과염소산, 아세트산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 살리실산, 숙신산, 시트르산, 락트산, 프로피온산, 벤조산, p-톨루엔술폰산, 말산 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 약학적으로 허용되는 비독성 염기 부가염은 유기 염기 또는 무기 염기와 본 발명의 화합물에 의해 형성되는 염을 의미하며, 알칼리 금속 염, 예컨대, 리튬, 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속염, 예컨대, 칼슘, 또는 마그네슘 염; 유기 염기 염, 예컨대, 암모늄 염 또는 N 기를 함유하는 유기 염기와의 회합에 의해 형성된 N+(C1-6 알킬)4 염, 바람직하게 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 암모니아, 트리에틸아민, 테트라부틸암모늄 하이드록시드 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"용매화물"이라는 용어는 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자에 의해 형성된 접합체를 지칭한다. 용매화물 형성 용매로는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, N, N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. "약학적으로 허용되는 염"은 일반적인 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다.
"에스테르"라는 용어는 모노에스테르, 디에스테르, 트리에스테르 및 더욱 일반적으로 폴리에스테르를 포함하는 유기 에스테르를 지칭한다.
"프로드럭"이라는 용어는 생체 내에서 화학 반응에 의해 일반 화학식 I로 표시되는 화합물로 전환될 수 있는 본 발명의 화합물의 화학적 유도체를 지칭한다.
"동위원소 유도체"라는 용어는 일반 화학식 (I)의 수소 원자를 1-6개의 중수소(D)로 대체함으로써 수득된 동위원소 유도체, 또는 일반 화학식 (I)의 탄소 원자를 1-3개의 탄소 14(14C) 원자로 대체함으로써 수득된 동위원소 유도체를 지칭한다.
본 발명에서 사용되는 용어는 상기와 같이 정의된다. 당업자는 상기 용어를 선행 기술과 조합하여 이해할 수 있으며, 이하에서는 본 발명의 내용 및 용어의 정의에 기초하여 용어를 추가로 설명한다.
바람직한 실시양태에서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-1)에 제시된 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00012
상기 식에서, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, X, Y, m, n, p 및
Figure pct00013
는 상기 화학식 (I)의 화합물에서 기 정의에 제시된 것과 같이 정의된다.
바람직한 실시양태에서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-2)에 제시된 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00014
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, X, m, n, p 및
Figure pct00015
는 상기 화학식 (I)의 화합물에서 기 정의에 제시된 것과 같이 정의된다.
바람직한 실시양태에서, 상기 화합물에서 R1 및 R2는 각각 동일하거나, 또는 상이하고, 그들은 각각 독립적으로 H, D, 할로겐, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, 치환된 또는 비치환된 하기 기: -NH2, C1-C10 알킬, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 사이클로알콕시, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 치환된 -NH2, C1-C10 알킬, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 사이클로알콕시, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로사이클릴은 C1-C10 알킬, C1-C10 알킬아미노, 할로겐, -NH2, -CN, -NO2, -OH, 하이드록시 치환된 C1-C10 알킬아미노, C1-C10 알콕시, C3-C8 알킬아미노, C3-C12 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, C6-C10 아릴, 및 5-10원 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환되고; 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1-4개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 함유 기를 함유하고, 상기 헤테로원자 또는 헤테로원자 함유 기는 S, O, N, NH 또는 C(O)로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 R1 및 R2에 의해 형성된 3-8원 포화 또는 불포화 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 선택적으로, 상기 3-8원 포화 또는 불포화 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 1-3개의, 1-3개의 -OH, -NH2, -CN, NO2, 할로겐, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬아미노, C3-C12 사이클로알킬, C6-C10 알릴 또는 5-10원 헤테로아릴에 의해 치환되고; 여기서, 상기 포화 또는 불포화 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 선택적으로 카보사이클릭 고리 또는 N, NH, O, S, C(O), S(O)로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자 또는 기를 함유하는 헤테로사이클릴이다.
더욱 바람직한 실시양태에서, 상기 화합물에서 R1 및 R2는, N, NH, O, 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로사이클릭 기를 형성하고, 선택적으로, 상기 5-6원 헤테로사이클릭 기는 1-3개의 할로겐, -OH, -NH2, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 알킬, 또는 C1-C10 알콕시에 의해 치환된다.
바람직한 실시양태에서, 상기 화합물에서
Figure pct00016
는 C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 또는 3-12원 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 5-10원 헤테로알릴 또는 3-12원 헤테로사이클릴은 N, NH, O, S, C(O), S(O)로부터의 1-3개의 헤테로원자 또는 기를 함유한다.
바람직한 실시양태에서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-3)에 제시된 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00017
상기 식에서, R1 및 R2는, N, NH, O, 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 선택적으로, 상기 5-6원 헤테로사이클릴은 1-3개의 -OH, -NH2, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시에 의해 치환되고;
Figure pct00018
는 C6-C10 알릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 5-10원 헤테로아릴은 선택적으로 N, NH, O, S, C(O), S(O)로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자 또는 기를 함유한다.
바람직한 실시양태에서, 상기 화합물에서 R4는 각각 동일하거나, 또는 상이하고, 독립적으로 H, D, -NH2, 할로겐, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택된다.
바람직한 실시양태에서, 상기 화합물에서 R5는 각각 동일하거나, 또는 상이하고, 독립적으로 H, D, 할로겐, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, C1-C10 알킬, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 알콕시, -NH2, C3-C12 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-C10 알릴 또는 5-10원 헤테로아릴부터 선택되거나; 또는 R5는 임의의 인접한 두 R5에 의해 형성된 3-6원 포화 또는 불포화 고리이고, 선택적으로, 상기 3-6원 포화 또는 불포화 고리 기는 1-3개의 -OH, -NH2, -CN, 할로겐, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C3-C12 사이클로알킬아미노, C1-C10 알킬아미노, C3-C12 사이클로알킬, 할로겐화된 C1-C10 알킬아미노, C6-C10 알릴 또는 5-10원 헤테로아릴에 의해 치환된다.
바람직한 실시양태에서, 상기 화합물에서 각 R5는 동일하거나, 또는 상이하고, 각각 독립적으로 H, D, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알콕시, -NH2로부터 선택되거나; 또는 인접한 두 R5는 5-6원 포화된 고리 기를 형성할 수 있고, 선택적으로, 상기 5-6원 포화된 고리 기는 1-2개의 -OH, -NH2, -CN, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬아미노, C1-C6 알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬, 할로겐화된 C1-C6 알킬아미노, C6-C10 아릴, 또는 5-6원 헤테로아릴로 치환된다.
바람직한 실시양태에서, 상기 화합물에서 R1 및 R2는 3-6원 포화 또는 불포화 고리 기를 형성하고, 선택적으로, 상기 3-6원 포화 또는 불포화 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 1-3개의 -OH, -NH2, -CN, NO2, 할로겐, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C6-C10 알릴 또는 5-10원 헤테로아릴에 의해 치환되고;
R3은 H로부터 선택되고;
X는 화학 결합, -NH-, -CONH-로부터 선택되고;
Y는 CR0으로부터 선택되고, 여기서, R0은 선택적으로 H, D, -OH, -CN, 할로겐, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C3-C12 사이클로알킬아미노, C1-C10 알킬아미노, C3-C12 사이클로알킬, 또는 할로겐화된 C1-C10 알킬아미노로부터 선택되고;
각 R4는 동일하거나, 또는 상이하고, 각각 독립적으로 H, D, -NH2, 할로겐, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, 치환된 또는 비치환된 하기 기: C1-C10 알킬, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고; 바람직하게, 상기 3-12원 헤테로사이클릴은 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 부티로락타밀, 발레로락타밀, 카프로락타밀, 부티로락톤, 발레로락톤, 카프로락톤, 숙신이미드 또는
Figure pct00019
중 임의의 것이고; 더욱 바람직하게, 상기 3-12원 헤테로사이클릴은 부티로락타밀, 피롤리디닐, 숙신이미드 또는
Figure pct00020
중 임의의 것이고;
Figure pct00021
는 C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서, 상기 5-10원 헤테로아릴 및 3-12원 헤테로사이클릴은 N, NH, O, S, C(O) 중 임의의 것으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자 또는 기를 함유한다.
각 R5는 동일하거나, 또는 상이하고, 각각 독립적으로 H, D, 할로겐, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, 치환된 또는 비치환된 하기 기: C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알콕시, -NH2, C3-C6 사이클로알킬, 3-6원 헤테로사이클릴, C6-C10 알릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 R5는 임의의 인접한 두 R5에 의해 형성된 5-6원 포화 고리이고, 선택적으로, 상기 5-6원 포화 고리는 1-3개의 -OH, -NH2, -CN, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬아미노, C1-C6 알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬, 할로겐화된 C1-C6 알킬아미노, C6-C10 알릴 또는 5-10원 헤테로아릴에 의해 치환되고;
R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13은 독립적으로 H, D, 할로겐, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, -NH2, C1-C10 알킬, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 사이클로알콕시, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
m은 1 또는 2이고;
n은 1 또는 2 또는 3이고;
p는 0 또는 1이다.
더욱 바람직한 실시양태에서, 상기 화합물에서 R1 및 R2는 5-6원 포화된 고리 기, 바람직하게, 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 테트라하이드로푸란 고리, 테트라하이드로피롤 고리, 테트라하이드로티오펜 고리, 테트라하이드로피란 고리를 형성하고; 선택적으로, 상기 5-6원 포화된 고리 기는 1-3개의 -OH, -NH2, -CN, NO2, 할로겐, 메틸, 메톡시에 의해 치환되고;
R3은 H로부터 선택되고;
X는 화학 결합, -NH-, -CONH-로부터 선택되고;
Y는 CR0으로부터 선택되고, 여기서, R0은 선택적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
각 R4는 동일하거나, 또는 상이하고, 이는 독립적으로 H, -NH2, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, 또는 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
Figure pct00022
는 C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 5-12원 헤테로사이클릴, 바람직하게, C6-C10 아릴, 5-9원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 5-6원 헤테로아릴, 5-12원 헤테로사이클릴은 선택적으로 N, NH, O, S, C(O)로부터의 1-3개의 헤테로원자 또는 기를 함유하고;
각 R5는 동일하거나, 또는 상이하고, 각각은 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH2로부터 선택되거나, 또는 R5는 임의의 인접한 두 R5에 의해 형성된 5-6원 포화 고리이고, 선택적으로, 상기 5-6원 포화 고리는 1-3개의 -OH, -NH2, -CN, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시에 의해 치환되고;
R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13은 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, -NH2, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
m은 1 또는 2이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0 또는 1이다.
더욱 바람직한 실시양태에서, 상기 화합물의 R1 및 R2는 사이클로펜탄, 테트라하이드로푸란 고리, 테트라하이드로피롤 고리, 및 테트라하이드로티오펜 고리를 형성하고; 상기 사이클로펜탄, 테트라하이드로푸란 고리, 테트라하이드로피롤 고리, 테트라하이드로티오펜 고리는 1-3개의 -OH, -NH2, 할로겐, 메틸, 또는 메톡시에 의해 치환되고;
R3은 H로부터 선택되고;
X는 화학 결합, -NH-, -CONH-로부터 선택되고;
Y는 CR0으로부터 선택되고, 여기서, R0은 선택적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
각 R4는 동일하거나, 또는 상이하고, 이는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
Figure pct00023
는 페닐, 나프틸, 5-10원 헤테로알릴 또는 5-12원 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 5-6원 헤테로아릴은 선택적으로 N, NH, O, S, 헤테로원자로부터 선택되는 것을 1-3개 함유하고; 바람직하게, 상기 5-6원 헤테로아릴 고리는 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 1,2,3- 트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사이다졸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 인다졸릴, 인돌로[1,2-a]피라지닐, 4,7-디아자인돌, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리미디닐, 옥사졸로피리미디닐, 이속사졸로피리미디닐, 이미다조피라지닐, 피라졸로피라진, 피롤로피라지닐, 푸라노피라지닐, 티에노피라지닐, 피리도피리미디논, 벤즈옥사졸릴 또는 벤조티아졸릴로부터 선택되고; 상기 5-12원 헤테로사이클릴은 부티로락타밀, 피롤리디닐, 숙신이미드 기 또는
Figure pct00024
중 어느 하나로부터 선택된다.
각 R5는 동일하거나, 또는 상이하고, 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CONH2, -COOH, -CN, C1-C6 알킬, 하이드록시 치환된 C1-C6 알킬, 아미노 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH2로부터 선택되거나, 또는 임의의 인접한 두 R5는 사이클로헥산 또는 사이클로펜탄을 형성하고;
R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13은 모두 H이고;
m은 1이고;
n은 1 또는 2 또는 3이고;
p는 1이다.
바람직한 실시양태에서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-4)에 제시된 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00025
X는 화학 결합, -NH-, -CONH-로부터 선택되고;
R4는 H, D, 할로겐, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, -CONHR14 또는 -NHCOR15, 치환된 또는 비치환된 하기 기: -NH2, C1-C10 알킬, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴부터 선택되고; 여기서, R14 및 R15는 각각 독립적으로 및 선택적으로 C1-C10 알킬아미노, C3-C12 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고; 상기 치환은 C1-C10 알킬, 할로겐, -NH2, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬아미노, C3-C12 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 또는 3-12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기이고, 상기 치환기는 선택적으로 1-3개의 C1-C10 알킬, 할로겐, -NH2, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬아미노, C3-C12 사이클로알킬로 치환된다.
Figure pct00026
는 C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C4-C12 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-C14 가교된 사이클릴 또는 스피로사이클릴, C6-C14 가교된 헤테로사이클릴 또는 스피로 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-C14 가교된 헤테로사이클릴 또는 스피로 헤테로사이클릴은 선택적으로 N, NH, O, S, C(O), S(O)로부터의 1-3개의 헤테로원자 또는 기를 함유하고;
각 R5는 동일하거나, 또는 상이하고, 각각 독립적으로 H, D, 할로겐, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, 아미노아실, 치환된 또는 비치환된 하기 기: C1-C10 알킬, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 알콕시, -NH2, C3-C12 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 치환은 C1-C10 알킬, C3-C12 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, 할로겐, -NH2, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, 하이드록시-C1-C10-알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬아미노, 5-10원 헤테로아릴, C6-C10 알릴 또는 3-12원 헤테로사이클릴 중 하나 이상으로 치환되거나; 또는 R5는 임의의 인접한 두 R5에 의해 형성된 3-6원 포화 또는 불포화 고리이고, 선택적으로, 상기 3-6원 포화 또는 불포화 고리는 1-3개의 -OH, -NH2, -CN, 할로겐, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C3-C12 사이클로알킬아미노, C1-C10 알킬아미노, C3-C12 사이클로알킬, 할로겐화된 C1-C10 알킬아미노, C6-C10 알릴 또는 5-10원 헤테로아릴에 의해 치환되고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
바람직한 실시양태에서, R4는 H, D, 할로겐, -CN으로부터 선택되고;
Figure pct00027
는 페닐, 나프틸, 5-10원 헤테로알릴 또는 3-12원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
여기서, 상기 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로사이클릴은 N, NH, O, S, C(O) 중 임의의 것으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자 또는 기를 함유하고,
바람직하게, 상기 5-10원 헤테로아릴 고리는 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 1,2,3- 트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사이다졸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 인다졸릴, 인돌로[1,2-a]피라지닐, 4,7-디아자인돌, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리미디닐, 옥사졸로피리미디닐, 이속사졸로피리미디닐, 이미다조피라지닐, 피라졸로피라진, 피롤로피라지닐, 푸라노피라지닐, 티에노피라지닐, 피리도피리미디논, 벤즈옥사졸릴 또는 벤조티아졸릴로부터 선택되고; 상기 3-12원 헤테로사이클릴은 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 부티로락타밀, 발레로락타밀, 카프로락타밀, 부티로락톤, 발레로락톤, 카프로락톤, 숙신이미드 또는
Figure pct00028
중 임의의 것이고; 더욱 바람직하게, 상기 3-12원 헤테로사이클릴은 부티로락타밀, 피롤리디닐, 숙신이미드 또는
Figure pct00029
중 임의의 것으로부터 선택되고;
각 R5는 동일하거나, 또는 상이하고, 각각 독립적으로 H, D, 할로겐, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, 아미노아실, 치환된 또는 비치환된 하기 기: C1-C10 알킬, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 알콕시, -NH2로부터 선택되고, 상기 치환은 C1-C10 알킬, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2 중 하나 이상으로 치환되거나; 또는 R5는 임의의 인접한 두 R5에 의해 형성된 3-6원 포화 또는 불포화 고리이고, 상기 3-6원 포화 또는 불포화 고리는 1-3개의 -OH, -NH2, -CN, 할로겐, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시에 의해 치환된다.
더욱 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I-4)에 제시된 구조는 동일한 면으로 플립된 테트라하이드로푸란 고리 상에 치환된 메틸 및 아미노 기를 갖는다. 더욱 바람직한 실시양태에서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
본 발명은 또한 상기 기술된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 프로드럭 또는 동위원소 표지 중 하나를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함한다.
더욱 바람직한 실시양태에서, 상기 언급된 약학적 조성물은:
- 약학적으로 허용되는 담체;
- 애주번트, 및/또는
- 부형제를 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 약학적으로 허용되는 담체, 애주번트(예컨대, 희석제) 및/또는 부형제와 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 프로드럭 또는 동위원소 표지를 포함하는, 상기 언급한 약학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 기술된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 프로드럭 또는 동위원소 표지 중 하나, 또는 약학적 조성물을 포함하는 약학적 제제로서, 상기 제제는, 예컨대, 정제, 당 코팅된 로젠지, 로젠지, 물 또는 오일 현탁액, 분산성 산제 또는 과립제, 와카바 잎, 경질 또는 연질 캡슐제 또는 시럽과 같이, 경구 투여용으로 적합한 형태일 수 있는, 약학적 제제를 제공한다. 경구용 조성물은 약학적 조성물을 제조하기 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 상기 조성물은 유쾌하고 맛좋은 약학적 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미 개질제, 착색제 및 보존제로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 함유할 수 있다. 정제는 혼합용 정제의 제조에 적합한 활성 성분 및 비독성 약학적으로 허용되는 부형제를 함유한다. 이러한 부형제는 불활성 부형제, 과립화제 및 붕해제, 활택제일 수 있다. 이들 정제는 코팅되지 않거나, 약물의 맛을 차폐시키거나, 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜 장기간에 걸쳐 지속 방출되도록 하기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 수용성 맛 차폐 물질이 사용될 수 있다.
경구용 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제와 혼합되거나, 활성 성분이 수용성 담체와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐제로 제조될 수도 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액 제조에 적합한 활성 물질 및 부형제를 포함한다. 이러한 부형제는 현탁화제이고; 분산화제 또는 습윤화제는 자연 발생 인지질일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제를 함유할 수 있다.
오일 현탁액은 활성 성분을 식물성 또는 미네랄 오일에 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 오일 현탁액은 증점제를 함유할 수 있고, 상기 감미제 및 향미제는 기호성 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있으며, 이러한 조성물은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물을 첨가함으로써, 수성 현탁액의 제조에 사용하기에 적합한 분산성 산제 및 과립제는 활성 성분 및 분산화제 또는 습윤화제, 현탁화제 또는 하나 이상의 보존제를 제공할 수 있고, 혼합을 위해 적합한 분산화제 또는 습윤화제 및 현탁화제가 상기 예를 예시할 수 있다. 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 다른 부형제 또한 개재될 수 있으며, 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제 첨가에 의해 보존된다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼 형태일 수 있다. 오일상은 식물성 또는 미네랄 오일 또는 그의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연 발생 인지질일 수 있다. 이용가능한 감미제. 상기 제제는 또한 완화제, 보존제, 착색제 및 항산화제도 함유할 수도 있다.
본 발명의 약학적 제제는 멸균 주사용 수용액 형태일 수 있고, 이 또한 사용될 수 있는 허용되는 비히클 또는 용매는 물, 글리코 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 멸균 주사 제제는 활성 성분이 오일상에 용해된 멸균 주사용 수중유 마이크로에멀젼일 수 있고, 주사액 또는 마이크로에멀젼은 국소 대규모 주사를 통해 환자의 혈류에 주사될 수 있다. 대안적으로, 용액 및 마이크로에멀젼은 바람직하게는 본 발명의 화합물의 일정한 순환 농도를 유지하는 방식으로 투여된다. 이러한 일정한 농도를 유지하기 위해, 연속 정맥내 주사 약물 전달 장치가 사용될 수 있고, 그 예로 델테크(Deltec) CADD-PLUS. TM. 5400 정맥내 주사 펌프가 있다.
본 발명의 약학적 제제는 근육내 및 피하 투여용 멸균 주사가능한 물 또는 오일 현탁액 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기 기술된 적합한 분산화제 또는 습윤화제 및 현탁제를 사용하여 공지 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비경구 비독성 희석제 중에 제조된 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 또는 상기 제제들의 집합적 제제일 수 있다. 추가로, 멸균 고정유는 용매 또는 현탁 매질로서 편리하게 사용될 수 있다. 추가로, 지방산 또한 주사용으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 직장 투여용 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들 약학적 조성물은, 직장에서 용해되어 약물을 방출할 것이기 때문에, 상온에서 고체이지만, 직장에서 액체인 적합한 비자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있다.
당업자에게 널리 공지된 바와 같이, 약물의 용량은 하기: 사용된 특정 화합물의 활성, 또는 환자의 연령 또는 환자의 체중, 또는 환자의 건강 상태 또는 환자의 식이, 투여 시간, 투여 모드, 배설 속도, 약물의 조합 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 다양한 인자에 의존하며; 추가로, 통상적인 치료 요법에 따라 예컨대, 치료 모드, 일반 화합물(I)의 1일 투여량 또는 약학적으로 허용되는 염의 종류와 같은 최적의 치료 방법을 확인할 수 있다.
본 발명은 또한 비수용체 단백질 티로신 포스파타제 (SHP2, Src 상동성-2 포스파타제: Src Homology phosphatase) 매개 또는 의존성 질환 또는 병태의 예방 및 치료에서 사용하기 위한, 상기 기술된 바와 같은, 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 프로드럭 또는 동위원소 표지, 또는 약학적 조성물, 또는 약학적 제제를 제공한다.
본 발명은 또한 비수용체 단백질 티로신 포스파타제 매개 또는 의존성 질환 또는 병태의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한, 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 프로드럭 또는 동위원소 표지, 또는 상기 기술된 약학적 조성물, 또는 상기 기술된 약학적 제제를 제공한다.
본 발명은 또한 비수용체 단백질 티로신 포스파타제 매개 또는 의존성 질환 또는 병태의 예방용 및/또는 치료용 의약 제조에서의 상기 기술된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 프로드럭 또는 동위원소 표지, 또는 상기 기술된 약학적 조성물, 또는 상기 기술된 약학적 제제를 제공한다.
여기서, 비수용체 단백질 티로신 포스파타제 매개 또는 의존성 질환 또는 장애는 암, 중추 신경계 결함, 심혈관계 결함, 혈액계 결함, 면역 또는 염증성 질환, 감염성 질환, 대사 결함, 신경계 결함, 정신 장애 및 생식 결함으로부터 선택된다. 여기서, 상기 암은 유방암, 자궁내막암, 두부경부암, 피부암, 폐암, 간암, 백혈병, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 담관암, 식도암, 췌장암, 결장직장암, 신경교종, 평활근종, 나팔관 종양, 신장암, 골수종, 골암 및 갑상선암일 수 있다. 상기 중추 신경계 결함은 알코올 중독 또는 편두통일 수 있고; 상기 심혈관계 결함은 대동맥류, 감수성 심근경색증, 대동맥 판막 경화증, 심장혈관 질환, 관상 동맥 질환, 고혈압일 수 있고; 상기 혈액계 결함은 심부정맥 혈전증일 수 있고; 상기 면역 및 염증성 질환은 관절염, 다발성 경화증, 간경화일 수 있고; 상기 감염성 질환은 B형 간염, 만성 간염, 골감소증, 골다공증일 수 있고; 상기 신경계 결함은 알츠하이머병, 파킨슨병, 편두통, 현기증일 수 있고; 상기 정신 결함은 신경성 식욕부진, 과잉행동 장애를 동반한 주의력 결핍, 치매, 중증 우울 장애, 정신병일 수 있고; 상기 생식 결함은 초경, 자궁내막증, 불임 등일 수 있다.
본 발명은 또한 비수용체 단백질 티로신 포스파타제 매개 또는 의존성 질환 또는 장애 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의, 상기 기술된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 프로드럭 또는 동위원소 표지, 또는 상기 언급된 약학적 조성물, 또는 상기 언급된 약학적 제제 중 어느 하나를 투여하는 단계를 포함하는, 비수용체 단백질 티로신 포스파타제 매개 또는 의존성 질환 또는 장애를 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.
"치료 유효량"이라는 용어는 세포, 조직, 기관 또는 유기체(예컨대, 환자)에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 수 있는 약학적 활성 성분의 용량을 지칭한다.
"투여"라는 용어는 활성 약학적 성분 또는 약학적 조성물이 환자 또는 그의 환자의 세포, 조직, 기관, 생물학적 유체 등과 접촉할 수 있도록 활성 약학적 성분(예컨대, 본 발명의 화합물) 또는 활성 약학적 활성 성분을 함유하는 약학적 조성물(예컨대, 본 발명의 약학적 조성물)을 환자 또는 그의 환자의 세포, 조직, 기관, 생물학적 유체 등에 적용하는 프로세스를 지칭한다. 일반 투여 모드는 (제한하는 것은 아니지만) 경구 투여, 피하 투여, 근육내 투여, 복막하 투여, 안구 투여, 비강 투여, 설하 투여, 직장 투여 및 질 투여를 포함한다.
"~을 필요로 하는"이라는 용어는 의사 또는 간병인의 전문 분야의 다양한 인자를 기반으로 환자의 필요 또는 예방 및/또는 치료 절차의 이점에 대한 의사 또는 다른 간병인의 판단을 지칭한다.
"환자"(또는 피험체)라는 용어는 인간 또는 비인간 동물(예컨대, 포유동물)을 지칭한다.
본 발명은 또한 비수용체 단백질 티로신 포스파타제 매개 또는 의존성 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료를 위한, 상기 기술된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 프로드럭 또는 동위원소 표지, 또는 상기 언급된 약학적 조성물, 또는 상기 언급된 약학적 제제 중 임의의 것, 및 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는 약학적 조합 형태를 제공한다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 프로드럭 또는 동위원소 표지, 또는 상기 언급된 약학적 조성물, 또는 상기 언급된 약학적 제제는 제한하는 것은 아니지만, 하기 화합물 또는 화합물과 함께 조합하여 사용될 수 있거나, 또는 약물로서 항체 접합을 위해 사용되어야 한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 프로드럭 또는 동위원소 표지를 제조하는 방법을 제공하고; 하기 제시된 반응 경로와 조합하여 볼 수 있는 본 발명의 기술 방식을 추가로 설명하기 위해 화학식 (I)의 화합물에 대한 몇 가지 전형적인 합성 경로가 하기에 기술되어 있다:
(1) 염기성 조건하의 화합물 Ia 및 Ib의 반응에 의해 화합물 Ic를 수득하고, 여기서, Ib 중의 A는 할로겐, 바람직하게, 염소, 브로민, 또는 아이오딘이고, X는 화학 결합이다.
(2) 화합물 Ic를 탈보호화하여 화합물 Id를 수득한다;
(3) 화합물 Id 및 Ie의 반응에 의해 화합물 If를 수득하고, 여기서, 화합물 Ie 중의 B는 할로겐, 바람직하게, 염소, 브로민, 또는 아이오딘이다;
(4) 염기성 조건하의 화합물 If 및 Ig의 반응에 의해 화합물 (I)를 수득한다.
반응의 합성 경로는 하기와 같다:
Figure pct00034
바람직한 실시양태에서, 단계 (1)에서, 촉매는 아이오딘화 구리 및 염기이고, 염기는 바람직하게, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 포타슘 tert-부톡시드 또는 리튬 tert-부톡시드이다.
바람직한 실시양태에서, 단계 (2)에서, 탈보호 반응을 위한 촉매는 양성자산 또는 루이스산, 바람직하게는 삼염화알루미늄이다.
바람직한 실시양태에서, 단계 (3)에서, 반응 촉매는 유기 또는 무기 염기이고, 여기서, 무기 염기는 바람직하게 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨이고, 유기 염기는 바람직하게 트리에틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민 또는 N, N-디이소프로필에틸아민이다.
바람직한 실시양태에서, 단계 (4)에서, 반응 촉매는 유기 또는 무기 염기이고, 여기서, 무기 염기는 바람직하게, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨이고, 유기 염기는 바람직하게 트리에틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민 또는 N, N-디이소프로필에틸아민이다.
본 발명은 또한 Ic가 화합물 Ia1 및 화합물 Ib 반응으로부터 수득되는 것인, 또 다른 화합물 Ic 제조 방법을 제공한다. 반응 촉매는 커플링 반응 촉매, 바람직하게, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐이다. 반응 경로는 하기와 같다:
Figure pct00035
본 발명은 또한
(1) 화합물 Ih를 화합물 Ii와 반응시켜 화합물 Ij를 수득하는 단계로서, 여기서, 화합물 Ii 중의 A는 할로겐, 바람직하게, 염소, 브로민, 또는 아이오딘인 것인 단계;
(2) 화합물 Ij를 화합물 Ik와 반응시켜 화합물 Il을 수득하는 단계로서, 화합물 Il 중 X는 -CONH-인 것인 단계;
(3) 화합물 Il을 화합물 Ig와 반응시켜 화합물 (I)을 수득하는 단계를 포함하는, 화합물 (I)의 또 다른 합성 방법을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 단계 (1)에서, 반응을 위한 촉매는 유기 염기 또는 무기 염기이고, 여기서, 무기 염기는 바람직하게 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘이고, 유기 염기는 바람직하게 트리에틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민 또는 N, N-디이소프로필에틸아민이다.
바람직한 실시양태에서, 단계 (2)에서, 반응을 위한 촉매는 티오닐 클로라이드 및/또는 유기 염기이고, 여기서, 유기 염기는 바람직하게, 트리에틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민, 또는 N, N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘이다.
바람직한 실시양태에서, 단계 (2)에서, 반응을 위한 촉매는 유기 염기이고, 여기서, 이는 바람직하게, 트리에틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민, N, N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘이다.
반응을 위한 합성 경로는 하기와 같다:
Figure pct00036
하기 실시양태는 본 발명을 추가로 설명할 수 있지만, 본 발명의 범주를 제한하는 데 사용되어서는 안 된다.
실시예 1
Figure pct00037
Figure pct00038
이미다졸(102 g, 1.5 mol)을 디클로로메탄(600 mL) 중 1a(104 g, 1.0 mol) 용액에 첨가한 후, 빙수 배쓰 중 tert-부틸디메틸실란(165 g, 1.1 mol)의 디클로로메탄(200 mL) 용액을 적가하고, 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 3회 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여액을 농축시켜 조 1b(237 g, 수율 100%)를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct00039
Figure pct00040
디이소부틸알루미늄 하이드라이드(367 mL, 0.55 mol, 1.5 M 톨루엔 용액)를 빙수 배쓰 중 디클로로메탄(600 mL) 중의 1b(120 g, 0.55 mol) 용액에 적가하고, 16시간 동안 반응시켰다. 메탄올(100 mL)을 적가하여 반응물을 ??칭시키고, 규조토를 첨가하고, 잘 교반하였다. 여과 후, 여액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 3회 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 용리제)에 의해 정제하여 1c(56 g, 수율 54%)를 수득하였다.
Figure pct00041
Figure pct00042
질소 보호하에, 디이소프로필아민(23.4 mL, 166 mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(220 mL) 중에 용해시키고, -20℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(64 mL, 160 mmol, 2.5 M n-헥산 용액)을 적가하고, 1시간 동안 반응시킨 후, 무수 테트라하이드로푸란(50 mL) 중 에틸 N-tert-부톡시카보닐-4-피페리딘카복실레이트(27.5 g, 107 mmol) 용액을 적가하고, 온도를 0℃로 승온시키고, 1시간 동안 반응시키고, 1c(20.5 mL, 102 mmol)를 첨가하고, 0℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 5% 중탄산나트륨 용액으로 반응물을 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과시키고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1)로 정제하여 1d(32.6 g, 수율 72%)를 수득하였다.
MS m/z [M+H]+: 446.7.
Figure pct00043
배치 중에서 리튬보로하이드라이드(2.3 g, 107 mmol)를 빙스 배쓰 하에 테트라하이드로푸란(600 mL)의 1d(31.7 g, 71 mmol) 용액에 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 실온에서 16시간 동안 수행하였다. 반응물을 빙스 배쓰 중에서 0℃로 냉각시키고, 중탄산나트륨 포화 용액을 첨가하여 반응물을 ??칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여액을 농축시켜 조 1e(30.2 g, 수율 100%)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z [M+H]+: 404.5, [M-H]-: 402.4
Figure pct00044
1e(59.0 g, 146 mmol)를 테트라하이드로푸란(600 mL) 중에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(35 g, 109 mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 중탄산나트륨 포화 용액으로 ??칭시키고, 에틸 아세테이트를 이용하여 층으로 분리하고, 생성물이 없을 때까지 수성상을 추출하였다. 유기상을 조합하고, 포화 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과하고, 여액을 감압하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 1f(24 g, 수율 57%)를 수득하였다.
Figure pct00045
Figure pct00046
수소나트륨(2.3 g, 57.44 mmol)을 테트라하이드로푸란(80 mL)에 첨가하고, 온도를 -15℃로 감소시키고, 1f(8.3 g, 28.72 mmol)의 테트라하이드로푸란(50 mL) 용액을 적가한 후, p-톨루엔술포닐 클로라이드(1.72 g, 9 mmol)의 테트라하이드로푸란(15 mL) 용액을 첨가하고, 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 -15℃로 냉각시키고, 기포가 생성되지 않을 때까지 염화암모늄 포화 용액을 적가하고, 에틸 아세테이트를 이용하여 층으로 분리하고, 생성물이 없을 때까지 수성상을 추출하고, 유기상을 조합하고, 포화 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과하고, 여액을 감압하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 1g(5 g, 수율 64%)를 수득하였다.
Figure pct00047
Figure pct00048
1g(13.5 g, 49.7 mmol)를 디클로로메탄(160 mL)에 첨가하고, 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난(42 g, 99 mmol)을 배치 중 -10℃에서 첨가하고, 0℃에서 16시간 동안 도달하도록 하였다. 에테르(500 mL)를 첨가하였고, 다량의 고체가 침전되었고, 여과하고, 에테르(100 mL)로 1회 세척하고, 여액을 중탄산나트륨 포화 용액으로, 이어서, 소듐 티오술페이트 포화 용액으로 1회 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여액을 감압하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 1h(5.5 g, 수율 41%)를 수득하였다.
Figure pct00049
Figure pct00050
1h(20.0 g, 274.3 mmol) 및 R-(+)-tert-부틸술핀아미드(33.2 g, 274.3 mmol)를 테트라하이드로푸란(350 mL) 용액 중에 용해시키고, 테트라에틸 티타네이트(67.7 g, 297 mmol)를 첨가하고, 질소로 교체하고, 100℃에서 20시간 동안 반응시켰다. -25℃로 냉각시킨 후, 메탄올(30 mL)을 첨가하고, 리튬보로하이드라이드(5.97 g, 274.3 mmol)를 배치 중에서 첨가하였다. 첨가 후, -10℃에서 45분 동안 반복하였다. 염화암모늄 포화 용액을 -10℃에서 첨가하고, 다량의 고체가 침전되었고, 흡입 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 층으로 분리하고, 생성물이 없을 때까지 다시에틸 아세테이트로 수성상을 추출하고, 유기상을 포화 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과하고, 유기상을 감압하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 1i(12.4 g, 수율 59%)를 수득하였다.
Figure pct00051
Figure pct00052
1i(12.0 g, 32.1 mmol)를 메탄올(150 mL)에 용해시키고, 디옥산(15 mL, 4 M) 중 HCl 용액을 첨가하고, 온도를 40℃로 승온시키고, 반응물을 교반하고, 1시간 동안 반응시키고, 반응을 중단하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켜 1j(7.85 g, 수율 100%)를 수득하였다.
Figure pct00053
Figure pct00054
1k(50 g, 0.3448 mol)를 N, N-디메틸포름아미드(500 mL)에 용해시키고, tert-부틸 메르캅탄(87 g, 0.9374 mol) 및 탄산세슘(224 g, 0.6696 mol)을 첨가하고 질소 보호하에, 온도를 120℃로 승온시키고, 24시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 ??칭시켰다. 유기상을 분리하고, 포화 염수로 5회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과하고, 유기상을 감압하에 농축시켜 오일성 생성물 1l을 수득하고, 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct00055
1l(1g, 4.65 mmol)을 농축 염산(2 mL)에 첨가하고, 아질산나트륨(0.25 g, 5.26 mmol)의 수용액(10 mL)을 -5℃에서 적가하고, 30분 동안 교반하고, 아이오딘화칼륨(1.08 g, 9.3 mmol)의 수용액(10 mL)을 -5℃에서 적가하였다. 10분 반응을 중단하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 유기상을 감압하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 1m(1 g, 수율 66.7%)을 수득하였다.
Figure pct00056
아이오딘화 구리(5.84 mg, 0.03 mmol) 및 탄산칼륨(169.6 mg, 1.2 mmol)을 톨루엔(4 mL)에 첨가하고, 질소로 교체하고, fN, N'-디메틸에틸렌디아민(5.4 mg, 0.06 mmol), 1m(200 mg, 0.61 mmol), 및 2-피롤리돈(64.7 mg, 0.76 mmol)을 첨가하고, 16시간 동안 환류시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 유기상을 감압하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 고체 1n(6.1 mg, 수율 71.8%)을 수득하였다.
Figure pct00057
Figure pct00058
알루미늄 트리클로라이드(424 mg, 3.3 mmol)를 무수 디클로로메탄(20 mL)에 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 1n(300 mg, 1 mmol)을 첨가하고, 3시간 후, 반응 용액을 빙수에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 유기상을 감압하에 농축시켜 오일성 생성물 1o(182 mg, 수율 80%)를 수득하였다.
LCMS m/z [M+H]+: 228.4
Figure pct00059
1o(286 mg, 1.26 mmol)를 이소프로판올(5 mL) 중에 용해시킨 후, 디클로로피라진(376 mg, 2.5 mmol) 및 디이소프로필아민(323 mg, 2.5 mmol)을 첨가하고, 질소로 교체하고, 80℃에서 밤새도록 반응시켰다. 냉각 후, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피하여 황색 오일성 생성물 1p(400 mg)를 수득하였다. LCMS m/z [M+H]+: 340.3.
Figure pct00060
1p(413 mg, 1.22 mmol), 1j(417 mg, 2.5 mmol), 및 N, N-디이소프로필에틸아민(317 mg, 2.5 mmol)을 N-메틸피롤리돈(5 mL) 중에 용해시켰다. 질소로 교체하고, 100℃에서 밤새도록 반응시키고, 용매를 스핀 건조시켜 트리플루오로아세테이트를 직접 제조하고, 중탄산나트륨으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고, 농축시키고, 동결건조시켜 표적 생성물 1(115 mg, 단계 n 및 o에서 수율 20%)을 수득하였다.
Figure pct00061
실시예 2
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
2a(1 g, 4.65 mmol) 및 1l(0.64 g, 5.58 mmol)을 톨루엔(10 mL) 중에 용해시킨 후, 이어서, 소듐 tert-부톡시드(0.63 g, 6.51 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(28 mg)을 첨가하고, 질소로 3회 교체하고, 트리스 (디벤질리덴-인데닐아세톤) 디팔라듐(39 mg)을 첨가하고, 120℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 20℃로 냉각시킨 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성상을 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 유기상을 감압하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 2b(660 mg, 수율 48.5%)를 수득하였다.
Figure pct00065
Figure pct00066
2b(0.44 g)를 농축 염산(22 mL) 중에 용해시키고, 50℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 20℃로 냉각시킨 후, 반응물을 중탄산나트륨으로 ??칭시켜 중성으로 만들고, 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과하고, 감압하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 2c(193 mg, 수율 54.2%)를 수득하였다.
LCMS m/z [M+H]+: 238.0, [M-H]-: 236.0.
Figure pct00067
2c(160 mg, 0.675 mmol)를 아세토니트릴(2 mL) 중에 용해시킨 후, 이어서, 2,5-디클로로피라진(201 mg, 1.35 mmol) 및 탄산칼륨(279 mg, 2.025 mmol)을 첨가하고, 온도를 80℃로 증가시키고, 2시간 동안 반응시켰다. 반응물을 20℃로 냉각시키고, 흡입 여과하고, 여액을 감압하에 농축 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 2d(62 mg, 수율 26.3%)를 수득하였다.
Figure pct00068
Figure pct00069
2d(462 mg, 1.83 mmol), 1j(622 mg, 3.66 mmol), N, N-디이소프로필에틸아민(944 mg, 7.32 mmol), 및 N-메틸피롤리돈(10 mL)을 반응 플라스크에 첨가하고, 120℃에서 밤새도록 반응시켰다. 오일 펌프로 농축시키고, 조 생성물을 직접 제조하고, 표적 생성물 2(150 mg, 수율 23%)로 농축시켰다.
Figure pct00070
실시예 3
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
3a(530 mg, 7.68 mmol)를 N, N-디메틸포름아미드(50 mL)에 첨가한 후, 이어서, 1m(5 g, 15.36 mmol), 리튬 tert-부톡시드(1.23 g, 15.36 mmol), 및 아이오딘화 구리(146 mg, 0.768 mmol)를 첨가하고, 140℃에서 미리 가열된 오일 배쓰에 배치하고, 20분 동안 반응시키고, 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과하고, 감압하에 농축시키고, 칼럼을 통과시켜 3b(980 mg, 수율 49%)를 수득하였다.
Figure pct00074
Figure pct00075
3b(1.6 g, 5.99 mmol)를 톨루엔(32 mL) 중에 용해시키고, 무수 알루미늄 트리클로라이드(3.2 g, 23.97 mmol)를 첨가하고, 질소 보호하에 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 빙수로 ??칭시키고, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하고, 층으로 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조제를 여과하고, 감압하에 농축 건조시켜 조 3c(2.1 g, 수율 100%)를 수득하였고, 이를 다음 반응 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct00076
2,5-디브로모피라진(2.77 g, 11.94 mmol)을 이소프로판올(30 mL)에 첨가하고, 질소로 보호화하고, 온도를 88℃로 승온시키고, 교반하고, (3c/이소프로판올/ N, N-디이소프로필에틸아민)(1.26 g, 5.97 mmol/15 mL/1.5 g, 11.94 mmol)을 천천히 적가하고, 1시간 동안 계속 수행하였다. 온도를 감소시키고, 반응물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조제를 여과하고, 여액을 감압하에 농축 및 건조시키고, 칼럼에 의해 정제하여 3d(380 mg, 수율 17.3%)를 수득하였다.
Figure pct00077
Figure pct00078
3d(727 mg, 1.9375 mmol), 1j(1.1 g, 3.947 mmol), 및 인산칼륨(1.4 g, 6.6 mmol)을 이소프로판올(50 mL)에 첨가하고, 질소로 교체하고, 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 감압하에 농축시키고, 디클로로메탄 및 물을 첨가하고, 층으로 분리하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조제를 여과하고, 여액을 감압하에 농축 건조시키고, 칼럼에 의해 정제하여 표적 생성물 3(300 mg, 수율 48%)을 수득하였다.
Figure pct00079
실시예 4
Figure pct00080
Figure pct00081
4a(22 mg, 0.31 mmol) 크실렌(2 mL)에 첨가한 후, 이어서, 1m(100 mg, 0.31 mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2', 6'-디이소프로폭시-1, 1'-비페닐(10 mg, 0.031 mmol), 포타슘 tert-부톡시드(103 mg, 0.93 mmol), 및 염소(2-디사이클로헥실포스피노-2', 6'-디I-프로폭시-1, 1'-비페닐) [2-(2-아미노에틸페닐)] 팔라듐(II)-메틸 tert-부틸 에테르(10 mg, 0.031 mmol)를 첨가하고, 온도를 120℃로 승온시키고, 18시간 동안 반응시키고, 농축시키고, 칼럼을 통과시켜 4b(41 mg, 수율 50%)를 수득하였다.
Figure pct00082
3c의 합성 방법을 이용하여 4c를 수득하였다.
Figure pct00083
3d의 합성 방법을 이용하여 4d를 수득하였다.
Figure pct00084
Figure pct00085
3의 합성 방법을 이용하여 표적 생성물 4를 수득하였다.
Figure pct00086
실시예 5
Figure pct00087
Figure pct00088
5a(1 g, 6.25 mmol)를 톨루엔(16 mL)에 첨가한 후, 이어서, 헥사-n-부틸디틴(3.61 g, 6.25 mmol), 테트라시트(트리페닐포스핀) 팔라듐(358 mg, 0.312 mmol)을 첨가하고, 온도를 115℃로 승온시키고, 4.5시간 동안 반응시키고, 칼럼을 통해 농축시켜 5b(489 mg, 수율 21%)를 수득하였다.
Figure pct00089
5b(389 mg, 1.046 mmol)를 크실렌(16 mL)에 첨가한 후, 1m(340 mg, 1.046 mmol) 및 테트라시트(트리페닐포스핀) 팔라듐(60 mg, 0.0522 mmol)을 첨가하고, 온도를 155℃로 승온시키고, 2시간 동안 반응시키고, 농축시키고, 칼럼을 통과시켜 5c(216 mg, 수율 74%)를 수득하였다.
Figure pct00090
5c(100 mg, 0.3571 mmol)를 톨루엔(3.4 mL) 중에 용해시키고, 무수 알루미늄 트리클로라이드(218 mg, 1.428 mmol)를 첨가하고, 질소 보호하에 실온에서 1시간 동안 교반하고, 빙수로 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 층으로 분리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조제를 여과하고, 여액을 감압하에 농축 및 건조시켜 조 5d를 수득하였다.
Figure pct00091
2,5-디브로모피라진(195 mg, 0.7142 mmol)을 이소프로판올(3 mL) 중에 용해시키고, 질소 보호하에 온도를 88℃로 승온시키고, 5d(0.3571 mmol)/이소프로판올(1.6 mL)/N, N-디이소프로필에틸아민(106 mg, 0.7142 mmol)의 혼합물을 0.5시간 동안 천천히 적가하고, 88℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조제를 여과하고, 여액을 감압하에 농축 및 건조시키고, 칼럼에 의해 정제하여 5e(58 mg, 수율 43%)를 수득하였다.
Figure pct00092
Figure pct00093
5e(500 mg, 1.316 mmol), 1j(1.1 g, 3.947 mmol), 및 인산칼륨(1.4 g, 6.6 mmol)을 이소프로판올(50 mL)에 첨가하고, 질소로 교체하고, 온도를 95℃로 승온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 농축시키고, 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조제를 여과하고, 여액을 감압하에 농축 및 건조시키고, 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표적 생성물 5(300 mg, 수율 48%)를 수득하였다.
Figure pct00094
실시예 6
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
디이소프로필아민(4.65 g, 46 mmol)을 테트라하이드로푸란(50 mL) 중에 용해시키고, n-부틸리튬(18.4 mL, 46 mmol)을 빙수 배쓰 하에 첨가하고, 빙수 배쓰 중에서 15분 동안 반응시키고, N-부틸주석수소(13.35 g, 46 mmol)를 적가하고, 20분 동안 계속 반응시키고, -78℃로 냉각시키고, 2a(5 g, 44 mmol, 100 mL THF 중)를 천천히 적가하고, -78℃에서 4시간 동안 반응시키고, 온도를 -40℃로 승온시키고, 플루오린화 칼륨 용액을 적가하여 반응물을 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조제를 여과하고, 여액을 감압하에 농축 및 건조시키고, 칼럼을 통과시켜 6b(7.4 g, 수율 46%)를 수득하였다.
Figure pct00098
Figure pct00099
6b(6.8 g, 18.4 mmol) 및 1m(5 g, 15.3 mmol)을 크실렌(50 mL), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(1.78 g, 1.3 mmol) 중에 용해시키고, 질소로 교체하고, 온도를 150℃로 승온시키고, 6시간 동안 반응시키고, 냉각 후, 용매를 스핀 건조시키고, 칼럼을 통과시켜 6c(4.2 g, 수율 99%)를 수득하였다.
Figure pct00100
6c(500 mg, 1.8 mmol)를 톨루엔(5 mL) 중에 용해시킨 후, 이어서, 알루미늄 트리클로라이드(957 mg, 7.2 mmol)를 빙수 배쓰 중 배치에서 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응물을 물로 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조제를 여과하고, 여액을 감압하에 농축 및 건조시켜 6d를 수득하고, 이를 다음 반응 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct00101
6d(280 mg, 1.26 mmol), 디클로로피라진(376 mg, 2.5 mmol), 및 디이소프로필아민(323 mg, 2.5 mmol)을 이소프로판올(5 mL)에 첨가하고, 질소로 3회 교체하고, 온도를 80℃로 승온시키고, 16시간 동안 반응시켰다. 냉각 후, 용매를 스핀 건조시키고, 칼럼을 통과시켜 6e(400 mg, 수율 95%)를 수득하였다.
Figure pct00102
Figure pct00103
6e(410 mg, 1.22 mmol)를 N-메틸피롤리돈(10 mL) 중에 용해시킨 후, 1j(417 mg, 2.5 mmol) 및 디이소프로필아민(317 mg, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 질소로 3회 교체하고, 온도를 100℃로 승온시키고, 16시간 동안 반응시켰다. 용매를 스핀 건조시키고, 동결건조시켜 표적 생성물 6(120 mg, 수율 21%)을 직접 제조하였다.
Figure pct00104
실시예 7
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
디이소프로필아민(12 g, 86 mmol)을 테트라하이드로푸란(100 mL) 중에 용해시키고, 질소로 3회 교체하고, 온도를 빙염 배쓰에서 -10℃로 강하시키고, n-부틸리튬(36 mL, 86 mmol)을 첨가하고, 시스템 온도를 -10℃로 제어하고, 15분 동안 교반한 후, n-부틸주석수소(26.6 g, 86 mmol)를 적가하고, 온도를 -5℃로 제어하고, 첨가 후, -10℃에서 20분 동안 반응시켰다. 온도를 다시 -80℃로 강하시키고, 테트라하이드로푸란 중 7a(10 g, 86 mmol) 용액을 적가하고, -80℃에서 4시간 동안 교반하고, 포화 플루오린화 칼륨(10 mL)을 첨가하여 반응물을 ??칭시키고, 여과하고, 분획화하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조제를 여과하고, 여액을 감압하에 농축 건조시키고, 크로마토그래피에 의해 정제하여 7b(9 g, 수율 28%)를 수득하였다.
Figure pct00108
n-부틸리튬(27.6 mL, 102 mmol)을 에테르(150 mL)에 첨가하고, 시스템 온도를 -68℃로 강하시키고, 테트라메틸피페리딘(9.8 g, 61.2 mmol)을 적가하고, 30분 동안 반응시키고, 7c(10 g, 68 mmol)의 테트라하이드로푸란 용액을 적가하고, -68℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응물을 물로 ??칭시키고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 혼합된 유기상을 농축시켜 조 7d(15 g, 수율 83%)를 수득하였다.
Figure pct00109
Figure pct00110
7d(10.08 g, 36.9 mmol)를 디옥산중에 용해시킨 후, 이어서, 3-메르캅토프로피온산-2-에틸헥실 에스테르(10.46 g, 47.9 mmol) 및 4,5-비스디페닐포스핀-9,9-디메틸크산텐(0.533 g, 0.92 mmol), N, N-디이소프로필에틸아민(14.31 g, 110 mmol), 트리스 (디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0)(0.422 g, 0.46 mmol)을 첨가하고, 질소로 3회 교체하고, 시스템 온도를 108℃로 승온시키고, 2시간 동안 반응시키고, 감압하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7e(10 g, 수율 74%)를 수득하였다.
Figure pct00111
Figure pct00112
7b(6.50 g, 17.5 mmol) 및 7e(5.30 g, 14.5 mmol)를 크실렌 중에 용해시킨 후, 이어서, 아이오딘화 구리(0.21 g, 1.10 mmol) 및 테트라시트(트리페닐포스핀) 팔라듐(3.30 g, 1.09 mmol)을 첨가하고, 질소로 3회 교체하고, 온도를 158℃로 승온시키고, 8시간 동안 반응시켰다. 온도를 120℃로 강하시키고, 16시간 동안 반응을 계속 진행시켰다. 반응물을 물로 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7f(1.5 g, 수율 25.4%)를 수득하였다.
Figure pct00113
7f(1.54 g, 0.1 mmol)를 테트라하이드로푸란 중에 용해시키고, 시스템 온도를 -68℃로 냉각시키고, 포타슘 tert-부톡시드(1.27 g, 0.2 mmol)의 테트라하이드로푸란 용액을 적가하고, 온도를 밤새도록 자연스럽게 실온으로 가온시켰다. 5% 탄산칼륨(20 mL) 수용액을 첨가하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 5% 탄산칼륨(20 mL) 수용액을 유기상에 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 액체 상을 분리하고, 수성상을 혼합하고, 2 N 염산을 이용하여 pH를 3으로 조정하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 포화 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 7g(800 mg, 수율 95%)를 수득하였다.
Figure pct00114
Figure pct00115
7g(800 mg, 3.6 mmol)를 아세토니트릴(3 mL) 중에 용해시킨 후, 2,5-디클로로피라진(1.69 g, 7.2 mmol) 및 탄산칼륨(990 mg, 7.2 mmol)을 첨가하고, 질소로 3회 교체하고, 시스템 온도를 85℃로 승온시키고, 16시간 동안 반응시켰다. 디클로로메탄을 반응 시스템에 첨가하고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 7h(630 mg, 수율 46%)를 수득하였다.
Figure pct00116
Figure pct00117
7h(400 mg, 1.05 mmol) 및 1j(529 mg, 1.88 mmol)를 이소프로판올(10 mL) 중에 용해시킨 후, 인산칼륨(1.8 g, 8.49 mmol)을 첨가하고, 질소로 3회 교체하고, 시스템 온도를 88℃로 승온시키고, 16시간 동안 반응시켰다. 여과하고, 농축시켜 생성물 7(81 mg, 16.3% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00118
실시예 8
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
6c 합성 방법에 따라 8a를 합성하였다.
Figure pct00122
6d 합성 방법에 따라 8b를 합성하였다.
Figure pct00123
8b(1.6 g, 7.2 mmol)를 디옥산(60 mL) 중에 용해시킨 후, 2-아미노-3-브로모-5-클로로피라진(1.25 g, 7.2 mmol), 인산칼륨(1.9 g, 10.8 mmol), 및 1,10-o-페난트롤린(216 mg, 1.44 mmol)을 첨가하고, 질소로 3회 교체하고, 마지막으로 아이오딘화 구리(228 mg, 1.44 mmol)를 첨가하고, 질소로 3회 교체하였다. 온도를 100℃로 승온시키고, 반응물을 밤새도록 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 직접 칼럼을 통해 농축시켜 8c(624 mg, 수율 25%)를 수득하였다.
Figure pct00124
7의 합성 방법에 따라 8을 합성하였다.
Figure pct00125
실시예 9
Figure pct00126
Figure pct00127
온도를 0℃로 강하시키고, 리튬디이소프로필아미드 용액(64 mL, 0.064 mol, 1 mol/L)을 테트라하이드로푸란(100 mL)에 적가하였다. 트리부틸주석수소(18.6 g, 0.064 mol)을 -5℃의 제어된 온도에서 적가하였다. 첨가 후, 온도를 유지시키면서, 20분 동안 반응시키고, 반응물을 -78℃로 냉각시키고, 9a(7.0 g, 0.061 mol)를 3개의 배치에서 첨가하고, 온도를 유지시키면서, 2시간 동안 반응시키고, 온도를 실온으로 승온시키고, 염화암모늄을 첨가하여 반응물을 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조제를 여과하고, 감압하에 농축 건조시키고, 크로마토그래피에 의해 정제하여 9b(0.486 g, 수율 2.1%)를 수득하였다.
Figure pct00128
9b(70 mg, 0.189 mmol) 크실렌(2 mL) 중에 용해시킨 후, 1m(65 mg, 0.1986 mmol), 테트라시트(트리페닐포스핀) 팔라듐(22 mg, 0.0189 mmol), 및 아이오딘화 구리(10 mg, 0.0189 mmol)를 첨가하고, 125℃에서 2시간 동안 반응시키고, 온도를 실온으로 강하시키고, 칼럼을 통해 농축시켜 9c(30 mg, 수율 57%)를 수득하였다.
Figure pct00129
6d의 합성 방법에 따라 9d를 합성하였다.
Figure pct00130
8c의 합성 방법에 따라 9e를 합성하였다.
Figure pct00131
8의 합성 방법에 따라 9를 합성하였다.
Figure pct00132
실시예 10
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
1l(20.0 g, 93 mmol)을 농축 염산(750 mL) 중에 용해시키고, 온도를 55℃로 승온시키고, 24시간 동안 반응시켰다. 감압하에 150 mL로 농축시키고, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 건조시켜 10a(10.0 g, 수율 67%)를 수득하였다.
Figure pct00136
Figure pct00137
10a(0.66 g, 3.4 mmol)를 디메틸 술폭시드(10 mL) 중에 용해시킨 후, 이어서, 2,5-디클로로피라진(0.5 g, 3.4 mmol) 및 탄산세슘(2.2 g, 6.7 mmol)을 첨가하고, 온도를 80℃로 승온시키고, 6시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 3회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과하고, 감압하에 농축 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 10b(0.39 g, 수율 42%)를 수득하였다.
MS m/z [M-H]-: 270.1
Figure pct00138
2-클로로-3-플루오로벤조산(64 mg, 0.37 mol)을 티오닐 클로라이드(3 mL)에 첨가하고, 1.5시간 동안 환류하면서 교반하고, 농축시켜 아실 클로라이드를 수득하였다. 이어서, 디클로로메탄(3 mL), 피리딘(42 mg, 0.53 mol), 10b(50 mg, 0.18 mol), 및 4-디메틸아미노피리딘(10 mg, 0.09 mol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 ??칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고, 농축시켜 조 생성물 10c를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LCMS m/z [M + H]+: 429.0, [M-H]-: 427.0
Figure pct00139
10c(430 mg, 1 mol) 및 1j(187 mg, 1.2 mol)를 N-메틸피롤리돈(10 mL) 중에 용해시킨 후, 이어서, N, N-디이소프로필에틸아민(645 mg, 5 mol)을 첨가하고, 온도를 120℃로 승온시키고, 밤새도록 교반하고, 오일 펌프로 농축시키고, 조 생성물을 직접 제조하였다. 10C(260 mg, 수율 46%)를 수득하였다.
Figure pct00140
실시예 11
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
2-아미노피리딘(10.0 g, 0.1 mol) 및 11a(49.0 g, 0.2 mol)를 크실렌(100 mL) 중에 용해시키고, 130℃로 가열하고, 16시간 동안 반응시키고, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 메탄올로 3회 세척하고, 건조시켜 11b(3.80 g, 수율 15%)를 수득하였다.
Figure pct00144
Figure pct00145
질소 보호하에, 11b(2.00 g, 8.5 mmol) 및 탄소상 팔라듐(0.2 g)을 메탄올(20 mL)로 용해시키고, 수소로 교체하고, 상압 및 상온에서 3시간 동안 반응시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 11c(1.77 g, 수율 87%)를 수득하였다.
Figure pct00146
Figure pct00147
11c(275 mg, 1.1 mmol) 및 10b(271 mg, 1.0 mmol)를 클로로벤젠(6 mL) 중에 용해시키고, 130℃로 가열하고, 5시간 동안 반응시키고, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 건조시켜 11d(260 mg, 수율 56%)를 수득하였다.
Figure pct00148
Figure pct00149
11d(200 mg, 0.43 mmol), 1j(190 mg, 0.79 mmol), 및 인산칼륨(0.34 mg, 1.6 mol)을 N-메틸피롤리돈(8 mL)에 첨가하고, 온도를 120℃로 승온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 역상 분취용 칼럼에 의해 정제하여 11(43 mg, 수율 17%)을 수득하였다.
Figure pct00150
실시예 12
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
12a(279 mg, 2.2 mol)를 티오닐 클로라이드(5 mL)에 첨가하고, 1.5시간 동안 환류하에 교반하고, 농축시켜 아실 클로라이드를 수득하였다. 디클로로메탄(5 mL), 피리딘(262 mg, 3.32 mol), 10b(300 mg, 1.1 mol), 및 4-디메틸아미노피리딘(68 mg, 0.55 mol)를 아실 클로라이드에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 ??칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 백색 고체 12b(250 mg, 수율 59%)를 수득하였다.
LCMS m/z [M+H]+: 379.9
Figure pct00154
12b(250 mg, 0.66 mol)를 N-메틸피롤리돈(5 mL) 중에 용해시킨 후, 이어서, 1j(224 mg, 1.2 mol) 및 N, N-디이소프로필에틸아민(340 mg, 2.64 mol)을 첨가하고, 120℃에서 밤새도록 교반하고, 감압하에서 농축시키고, 조 생성물을 직접 제조하여 회백색 고체 12(140 mg, 수율 41%)를 수득하였다.
Figure pct00155
실시예 13
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
2-클로로-4,5-디플루오로벤조산(425 mg, 2.2 mol)을 티오닐 클로라이드(5 mL)에 첨가하고, 1.5시간 동안 환류하에 교반하고, 감압하에 농축시켜 아실 클로라이드를 수득하였다. 디클로로메탄(5mL), 피리딘(262 mg, 3.32 mol), 4-디메틸아미노피리딘(68 mg, 0.55 mol), 및 10b(300 mg, 1.1 mol)를 아실 클로라이드에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 ??칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조제를 여과하고, 감압하에 농축 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 백색 고체 13b(270 mg, 수율 54.9%)를 수득하였다.
LCMS m/z [M+H]+: 446.0, [M-H]-: 444.0
Figure pct00159
13b(270 mg, 0.61 mol)를 N-메틸피롤리돈(5 mL) 중에 용해시킨 후, 1j(206 mg, 1.21 mol) 및 N, N-디이소프로필에틸아민(315 mg, 2.44 mol)을 첨가하고, 온도를 20℃로 승온시키고, 밤새도록 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물 직접 제조하여 회백색 고체 13(100 mg, 수율 21%)을 수득하였다.
Figure pct00160
실시예 14
Figure pct00161
Figure pct00162
화합물 벤즈옥사졸(575 mg, 4.82 mmol), 리튬 tert-부톡시드(772 mg, 9.64 mmol), 및 아이오딘화 구리(91.8 mg, 0.482 mmol)를 100 mL 3목 플라스크에 첨가하고, 1m(2 g, 7.225 mmol)을 첨가하고, N,N-디메틸포름아미드(15 mL) 중에 용해시키고, 질소 보호하에 150℃로 가열하고, 1.5 h 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 50 mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물로 3회 세척한 후, 건조시키고, 농축시키고, 칼럼을 통과시켜 14a(300 mg, 수율: 20%)를 수득하였다.
Figure pct00163
Figure pct00164
14a(100 mg, 0.315 mmol) 및 무수 알루미늄 트리클로라이드(167.8 mg, 1.26 mmol)를 50 mL 3목 플라스크에 첨가하고, 톨루엔(3 mL)을 첨가하고, 실온에서 15 h 동안 교반하였다. 20 mL의 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 건조시키고, 스핀 건조시켜 14b를 수득하였다. 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct00165
2,5-디브로모피라진(3 g, 13.2 mmol)을 50 mL 3목 플라스크에 첨가하고, 이소프로판올(15 mL)에 첨가하고, 온도를 60℃로 승온시키고, 교반하고, 14b(580 mg, 2.20 mmol) 및 N, N-디이소프로필에틸아민(568.6 mg, 4.40 mmol)을 적가하고, 반응물을 밤새도록 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 건조시키고, 농축시키고, 칼럼을 통과시켜 14c(230 mg, 수율: 25%)를 수득하였다.
Figure pct00166
Figure pct00167
14d(230 mg, 0.55 mmol), 이소프로판올(10 mL), 1j(173 mg, 0.71 mmol), 및 인산칼륨(700 mg, 3.3 mmol)을 50 mL 3목 플라스크에 첨가하고, 반응물을 95℃로 가열하고, 18시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 30 mL의 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼을 통과시켜 14(30 mg, 수율 11%)를 수득하였다.
Figure pct00168
실시예 15
Figure pct00169
Figure pct00170
화합물 4-옥사졸카보니트릴(1.0 g, 10.63 mmol), 팔라듐 아세테이트(2.86 g, 12.8 mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-비페닐(218 mg, 0.53 mmol), 1,8-디아자비사이클로운덱-7-엔(3.24 g, 21.26 mmol)을 100 mL 3목 플라스크에 첨가하고, 1m(3.50 g, 12.8 mmol)을 첨가하고, N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시키고, 질소 보호하에 130℃로 가열하고, 48 h 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 50 mL의 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 물로 3회 세척하고, 농축시키고, 칼럼을 통과시켜 15a(630 mg, 수율 20%)를 수득하였다.
Figure pct00171
Figure pct00172
15a(630 mg, 2.15 mmol) 및 무수 알루미늄 트리클로라이드(1.20 g, 8.61 mmol)를 50 mL 3목 플라스크에 첨가하고, 톨루엔(8 mL)을 첨가하고, 실온에서 5 h 동안 교반하였다. 20 mL의 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 건조시키고, 스핀 건조시켜 15b를 수득하였다. 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다..
Figure pct00173
2,5-디브로모피라진(3.0 g, 12.9 mmol)을 50 mL 3목 플라스크에 첨가하고, 이소프로판올(15 mL)을 첨가하고, 온도를 60℃로 승온시키고, 교반하고, 15b(509 mg, 2.15 mmol) 및 N, N-디이소프로필에틸아민(556 mg, 4.3 mmol)을 적가하고, 교반하고, 밤새도록 반응시키고, 30 mL의 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 건조시키고, 농축시키고, 칼럼을 통과시켜 15c(220mg, 수율: 25%)를 수득하였다.
Figure pct00174
Figure pct00175
15c(220 mg, 0.56 mmol), 이소프로판올(10 mL), 1j(176 mg, 0.71 mmol), 및 인산칼륨(700 mg, 3.3 mmol)을 50 mL 3목 플라스크에 첨가하고, 95℃로 가열하고, 교반하고, 18시간 동안 반응시키고, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 30 mL의 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 농축시키고, 칼럼을 통과시켜 15(16 mg, 수율 6%)를 수득하였다.
Figure pct00176
실시예 16
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
4-메틸티아졸(455 mg, 4.6 mmol), 1,4-디옥산(10 mL), 1m(1.25 g, 13.8 mmol), 2-(디사이클로헥실포스피노)비페닐(262 mg, 0.76 mmol), 및 탄산세슘(2.42 g, 7.6 mmol)을 100 mL 단일구 플라스크에 첨가하였다. 반응을 110℃에서 밤새도록 수행하였다. 처리 후, 제1 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 50 mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 혼합하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 칼럼에 의해 정제하여 16a (500 mg, 수율: 44%)를 수득하였다.
Figure pct00180
Figure pct00181
36b(500 mg, 1.68 mmol)를 아세토니트릴(0.5 mL) 중에 용해시키고, 농축 염산(12 M, 5 mL)을 첨가하고, 110℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 2회 추출하고, 포화 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과하고, 감압하에 농축 건조시키고, 이를 다음 반응 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct00182
2,5-디브로모피라진(454 mg, 3.5 mmol)을 이소프로판올(10 mL)에 첨가하고, 질소로 보호화하고, 70℃로 가열하고, 이소프로판올 중 N, N-디이소프로필에틸아민(671 mg, 2.82 mmol) 및 16b를 1시간 동안 서서히 적가한 후, 밤새도록 온도를 80℃로 승온시켰다. 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과하고, 감압하에 농축 건조시키고, 칼럼에 의해 정제하여 16c(100 mg, 수율 17.8%)를 수득하였다.
Figure pct00183
Figure pct00184
화합물 16c(100 mg, 0.25 mmol)를 100 mL 단일구 플라스크에 첨가한 후, 이어서, 1j(61 mg, 0.25 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(2 mL)를 첨가한 후, 이어서, 인산칼륨(318 mg, 1.5 mmol)을 첨가하고, 110℃로 가열하고, 2시간 동안 반응시켰다. 20 mL의 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 포화 염수로 3회 세척하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 스핀 건조시키고, 플레이트를 스크래핑하여(2회) 16(35 mg, 수율 28%)을 수득하였다.
Figure pct00185
실시예 17
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
4-시아노티아졸(600 mg, 5.5 mmol), 1,4-디옥산(30 mL), 1m(1.5 g, 4.6 mmol), 2-(디사이클로헥실포스피노)비페닐(300 mg, 0.92 mmol), 및 탄산세슘(3.0 g, 9.2 mmol)을 100 mL 단일구 플라스크에 첨가하였다. 110℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 처리 후, 반응 용액을 먼저 실온으로 냉각시키고, 50 mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 혼합하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 칼럼에 의해 정제하여 17a(630 mg, 수율: 44%)를 수득하였다.
Figure pct00189
Figure pct00190
17b(630 mg, 2.0 mmol)를 톨루엔(20 mL) 중에 용해시키고, 무수 알루미늄 트리클로라이드를 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 반응시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 2회 추출하고, 포화 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과하고, 감압하에 농축시켜 건조시키고, 이를 다음 반응 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct00191
2,5-디브로모피라진(387 mg, 3.0 mmol) 및 N, N-디이소프로필에틸아민(571 mg, 2.4 mmol)을 아세토니트릴(5 mL)에 첨가하고, 질소로 보호화하고, 17b의 아세토니트릴 용액을 1시간 동안 계속해서 적가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과하고, 감압하에 농축시켜 건조시키고, 칼럼 정제에 의해 17c(70 mg, 수율 14.3%)를 수득하였다.
Figure pct00192
Figure pct00193
화합물 17d(70 mg, 0.17 mmol)를 100 mL 단일구 플라스크에 첨가한 후, 이어서, 1j(42 mg, 0.17 mmol), N, N-디메틸포름아미드(2 mL), 및 이어서, 인산칼륨(216 mg, 1.0 mmol)을 첨가하고, 80℃로 가열하고, 2시간 동안 반응시켰다. 20 mL의 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 포화 염수로 3회 세척하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 스핀 건조시키고, 휘저어(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 30:1) 17(56 mg, 수율 66.0%)을 수득하였다.
Figure pct00194
실시예 18
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
4-메틸티아졸(1.1 g, 11.0 mmol), N, N-디메틸포름아미드(20 mL), 1m(3.0 g, 9.2 mmol), 구리 트리플루오로아세테이트(531 mg, 1.84 mmol), 및 리튬 tert-부톡시드(1.48 g, 18.4 mmol)를 100 mL 단일구 플라스크에 첨가하였다. 질소하에 130℃에서 밤새도록 반응시켰다. 처리 후, 반응 용액을 먼저 실온으로 냉각시키고, 50 mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 혼합하고, 염화나트륨 포화 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 칼럼에 의해 정제하여 18a(1.0 g, 수율: 36.6%)를 수득하였다.
Figure pct00198
Figure pct00199
18a(1.0 g, 3.3 mmol)를 톨루엔(30 mL) 중에 용해시키고, 무수 알루미늄 트리클로라이드를 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 반응시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 2회 추출하고, 포화 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과하고, 감압하에 농축시켜 건조시키고, 이를 다음 반응 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct00200
2,5-디브로모피라진(2.38 g, 10 mmol) 및 N, N-디이소프로필에틸아민(1.0 g, 8.0 mmol)을 아세토니트릴(20 mL)에 첨가하고, 질소로 보호화하고, 아세토니트릴 중 18b를 1시간 동안 천천히 적가한 후, 실온에서 5시간 동안 반응시켰다. 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과하고, 감압하에 농축시켜 건조시키고, 칼럼에 의해 정제하여 18c(100 mg, 수율 6.3%)를 수득하였다.
Figure pct00201
Figure pct00202
화합물 18c(100 mg, 0.25 mmol)를 100 mL 단일구 플라스크에 첨가한 후, 이어서, 1j(61 mg, 0.25 mmol), N, N-디메틸포름아미드(2 mL), 및 이어서, 인산칼륨(318 mg, 1.5 mmol)을 첨가하고, 80℃로 가열하고, 2시간 동안 반응시켰다. 20 mL의 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 포화 염수로 3회 세척하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 스핀 건조시키고, 칼럼을 통해 통과시켜 18 (50 mg, 수율 41%)을 수득하였다.
Figure pct00203
실시예 19
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
황산(13 mL)을 15a(2.0 g, 6.83mmol)의 에탄올(30 mL) 용액에 천천히 첨가하고, 가열하고, 환류시켰다. 반응 완료 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석시키고, 물로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 조 생성물을 칼럼으로 정제하여 연한 황색 고체 19a(0.5 g, 수율: 26.3%)를 수득하였다.
Figure pct00207
Figure pct00208
2,5-디브로모피라진(1.68 g, 7.05 mmol)을 이소프로판올(20 mL) 중에 용해시키고, N2 보호하에 80℃로 가열하였다. 이소프로판올(20 mL) 중 19a(0.5 g, 1.73 mmol) 및 N, N-디이소프로필에틸아민(0.58 mL, 3.52 mmol)의 용액을 2시간 동안에 걸쳐 상기 용액에 적가하였다. 첨가 완료 후, 1시간 동안 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 칼럼에 의해 정제하여 백색 고체 19b(0.229 g, 수율 29.5%)를 수득하였다.
Figure pct00209
Figure pct00210
암모니아(3 mL, 28% 수용액)를 테트라하이드로푸란/메탄올(2.0 mL/3.0 mL) 중 19b(229 mg, 0.52 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 침전물을 여과하고, 건조시켜 19c(128 mg, 수율: 92%)를 수득하였다.
Figure pct00211
Figure pct00212
19c(128 mg, 0.31 mmol), 1j(0.083 g, 0.342 mmol) 및 인산칼륨(0.396 g, 1.86 mmol)을 건성 N, N-디메틸포름아미드(5 mL)에 첨가하고, 질소하에 50℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 농축시키고, 플레이트를 스크래핑하여 정제함으로써 19(70 mg, 수율: 44.8%)를 수득하였다.
Figure pct00213
실시예 20
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
에틸 4-옥사졸카복실레이트(1.0 g, 7.08 mmol), 1m(2.3 g, 7.08 mmol), 팔라듐 아세테이트(0.079 g, 0.35 mmol), 2-(디사이클로헥실포스피노)비페닐(0.25g, 0.71 mmol) 및 탄산세슘(4.65 g, 14.17 mmol)을 25 mL의 1,4-디옥산 용액에 첨가하고, 가열하고, 질소 보호하에 110℃에서 밤새도록 반응시켰다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황갈색 고체 20a(1.0 g, 41.4%)를 수득하였다.
Figure pct00217
Figure pct00218
알루미늄 트리클로라이드(1.57 g, 11.78 mmol)를 0℃에서 톨루엔(30 mL) 중 20a(1.0 g, 2.95 mmol)의 용액에 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 보호하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응물을 빙수로 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 유기상을 감압하에 농축시켜 20b를 수득하였다. 추가 정제 없이 다음 반응 단계에서 직접 사용할 수 있다.
Figure pct00219
2,5-디브로모피라진(6.72 g, 28.2 mmol)을 이소프로판올(20 mL) 중에 용해시키고, 질소 보호하에 80℃로 가열하였다. 이소프로판올(20 mL) 중 20b(2.0 g, 6.92 mmol) 및 N, N-디이소프로필에틸아민(2.328 mL, 14.08 mmol)의 용액을 2시간 동안에 걸쳐 상기 용액에 적가하고, 1시간 동안 계속 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 정제하여 백색 고체 20c(0.950 g, 수율: 30.6%)를 수득하였다.
Figure pct00220
Figure pct00221
20c(215 mg, 0.49 mmol), 1j(0.12 g, 0.49 mmol) 및 인산칼륨(0.57 g, 2.71 mmol)을 건성 N, N-디메틸포름아미드(10 mL)에 첨가하고, 질소 보호하에 80℃에서 밤새도록 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 농축시키고, 플레이트를 스크래핑하여 정제함으로써 20d(108 mg, 수율: 45%)를 수득하였다.
Figure pct00222
Figure pct00223
20d(0.1g, 0.189 mmol) 및 수산화리튬(0.032 g, 0.76 mmol)을 메탄올/물(0.5 mL/2.0 mL) 혼합물에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물(2 mL)로 희석시키고, 1 N 염산을 이용하여 pH를 7로 조정하였다.고체를 여과하고, 물로 세척한 후, 이어서, 소량의 냉 메탄올/디클로로메탄(1/20) 용액으로 세척하고, 고체를 건조시켜 20(76 mg, 수율: 80%)을 수득하였다.
Figure pct00224
실시예 21
Figure pct00225
Figure pct00226
2-시아노푸란(1 mL), N, N-디메틸포름아미드(10 mL), 1m(1.0 g, 3.1 mmol), 팔라듐 아세테이트(67 mg, 0.3 mmol), 2-(디사이클로헥실포스피노)비페닐(210 mg, 0.6 mmol), 및 탄산세슘(1.98 g, 6.1 mmol)을 100 mL 단일구 병에 첨가하였다. 110℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 처리 후, 반응 용액을 먼저 실온으로 냉각시키고, 50 mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 혼합하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 칼럼에 의해 정제하여 21a(500 mg, 수율: 59%)를 수득하였다.
Figure pct00227
Figure pct00228
21a(500 mg, 2.1 mmol)를 톨루엔(30 mL) 중에 용해시키고, 무수 알루미늄 클로라이드(1.7 g, 12.8 mmol)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 2회 추출하고, 포화 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 21b를 수득하고, 이를 다음 반응 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct00229
2,5-디브로모피라진(1.6 g, 6.7 mmol) 및 N, N-디이소프로필에틸아민(670 mg, 5.4 mmol)을 아세토니트릴(20 mL) 중에 첨가하고, 질소로 보호화하고, 아세토니트릴 중 21b의 용액을 약 1시간 동안 천천히 적가한 후, 이어서, 실온에서 5시간 동안 반응시켰다. 물을 천천히 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시키고, 정제하여 21c(180 mg, 수율 21%)를 수득하였다.
Figure pct00230
화합물 21c(180 mg, 0.45 mmol)를 100 mL 단일구 플라스크에 첨가하고, 이어서, 1j(110 mg, 0.45 mmol), N, N-디메틸포름아미드(5 mL)에 첨가한 후, 이어서, 인산칼륨(572 mg, 2.7 mmol)을 첨가하고, 80℃로 가열하고, 2시간 동안 반응시켰다. 20 mL의 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 포화 염수로 3회 세척하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 정제하여 21(40 mg, 수율 18%)을 수득하였다.
Figure pct00231
실시예 22
Figure pct00232
Figure pct00233
10b(200 mg, 0.74 mmol) 및 프탈산 무수물(180 mg, 1.2 mmol)을 아세트산(2 mL)에 첨가하고, 밀봉된 튜브 중 140℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축 건조시키고, 정제하여 22a(250 mg, 수율 80.6%)를 수득하였다.
Figure pct00234
Figure pct00235
22a(250 mg, 0.6mmol), 인산칼륨(764 mg, 3.6 mmol) 및 1j(145 mg, 0.6 mmol)를 10 mL의 N, N-디메틸포름아미드에 첨가하고, 80℃로 가열하고, 5시간 동안 반응시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시키고, 정제하여 22(30 mg, 수율: 9.1%)를 수득하였다.
Figure pct00236
실시예 23
Figure pct00237
Figure pct00238
피라졸로[1,5-A]피리미딘(547 mg, 4.6 mmol), N, N-디메틸포름아미드(8 mL), 1m(1.5 g, 4.6 mmol), 팔라듐 아세테이트(103 mg, 0.46 mmol), 염화리튬(190 mg, 4.6 mmol), 및 탄산칼륨(640 mg, 4.6 mmol)을 30 mL 밀봉된 튜브에 첨가하였다. 질소 보호하에 120℃에서 5시간 동안 반응을 수행하였다. 처리 후, 반응 용액을 먼저 실온으로 냉각시키고, 50 mL의 물을 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 혼합하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 정제하여 고체 23a(400 mg, 수율: 25.6%)를 수득하였다.
Figure pct00239
Figure pct00240
23a(400 mg, 1.3 mmol)를 톨루엔(10 mL) 중에 용해시키고, 무수 알루미늄 클로라이드(335 mg, 2.52 mmol)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 2회 추출하고, 포화 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과하고, 감압하에 농축 건조시켜 23b를 수득하였다. 다음 반응 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct00241
2,5-디클로로피라진(257 mg, 1.38 mmol), 23b(330 mg, 1.26 mmol), 및 탄산칼륨(350 mg, 2.52 mmol)을 N, N-디메틸포름아미드/아세토니트릴(10/10 mL) 중에 용해시키고, 질소로 보호화하고, 80℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과하고, 감압하에 농축 건조시키고, 칼럼에 의해 정제하여 23c(60 mg, 수율 13%)를 수득하였다.
Figure pct00242
Figure pct00243
화합물 23c(60 mg, 0.16 mmol)를 100 mL 단일구 플라스크에 첨가한 후, 이어서, 1j(110 mg, 0.16 mmol), N, N-디메틸포름아미드(5 mL), 및 이어서, 인산칼륨(203 mg, 0.96 mmol)을 첨가하고, 80℃로 가열하고, 2시간 동안 반응시켰다. 20 mL의 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 포화 염수로 3회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 23(20 mg, 수율 24.5%)을 수득하였다.
Figure pct00244
실시예 24
Figure pct00245
Figure pct00246
24a(1.0 g, 12.0 mmol)를 N-N 디메틸포름아미드(24 mL)에 첨가한 후, 이어서, 1m(5.9 g, 18.0 mmol), 아이오딘화 구리(457 mg, 2.4 mmol), 및 리튬 tert-부톡시드(1.15 g, 14.4 mmol)를 첨가하였다. 질소 보호하에, 온도를 145℃로 승온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 추출하고, 에틸 아세테이트를 이용하여 층으로 분리하고, 염 포화 수용액으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과하고, 감압하에 농축시키고, 칼럼을 통해 통과시켜 24b(2.3 g, 수율 67%)를 수득하였다.
Figure pct00247
Figure pct00248
24b(2.0 g, 7.1 mmol)를 톨루엔(40 mL) 중에 용해시키고, 무수 알루미늄 트리클로라이드(5.68 g, 42.6 mmol)를 첨가하고, 질소로 보호화하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 층으로 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조제를 여과하고, 감압하에 농축 건조시켜 조 생성물 24c를 수득하고, 다음 반응에서 직접 사용하였다.
Figure pct00249
2,5-디브로모피라진(5.06 g, 21.3 mmol) 및 N, N-디이소프로필에틸아민(1.84 mL, 14.2 mmol)을 이소프로판올(50 mL) 중에 용해시키고, 질소 보호하에, 온도를 70℃로 승온시키고, 이소프로판올(15 mL) 중 24c(1.6 g, 7.1 mmol)의 용액을 1시간 동안 천천히 적가하고, 온도를 80℃로 승온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조제를 여과하고, 감압하에 농축시키고, 칼럼에 의해 정제하여 24d (600 mg, 수율 22%)를 수득하였다.
Figure pct00250
Figure pct00251
24d(600 mg, 1.57 mmol), 1j(495 mg, 2.04 mmol), 및 인산칼륨(2.0 g, 9.41 mmol)을 이소프로판올(20 mL)에 첨가하고, 질소로 교체하고, 온도를 95℃로 승온시키고 36시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과하고, 감압하에 농축시켜 표적 생성물 24(349 mg, 수율 47%)를 수득하였다.
Figure pct00252
실시예 25
Figure pct00253
Figure pct00254
25a(4.8g, 32.66 mmol)를 N-N 디메틸포름아미드(160 mL)에 첨가하고, 수소나트륨(1.96 g, 48.99 mmol)를 빙수 배쓰하에 배치 중에서 첨가하고, 30분 동안 교반한 후, 이어서, 아이오도에탄(8.15 g, 52.26 mmol)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 빙수 배쓰하에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하여 반응물을 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조제를 여과하고, 감압하에 농축시켜 25b(4.3 g, 수율 75%)를 수득하였다.
Figure pct00255
Figure pct00256
25b(4.3 g, 24.56 mmol)를 톨루엔(125 mL)에 첨가한 후, 이어서, 테트라시트(트리페닐포스핀) 팔라듐(1.42 g, 1.23 mmol), 헥사-n-부틸디틴(14.25 g, 24.56 mmol)을 첨가하였다. 질소 보호하에, 온도를 110℃로 승온시키고, 16시간 동안 반응시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시키고, 칼럼을 통과시켜 25c(2.6 g, 수율 27%)를 수득하였다.
Figure pct00257
Figure pct00258
25c(2.5 g, 6.49 mmol)를 크실렌(65 mL)에 첨가한 후, 이어서, 1m(1.8 g, 6.49 mmol), 테트라시트(트리페닐포스핀) 팔라듐(376 mg, 0.33 mmol)을 첨가하고, 질소 보호하에에 155℃로 가열하고, 2시간 동안 반응시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시키고, 칼럼을 통해 통과시켜 25d(1.65 g, 수율 85%)를 수득하였다.
Figure pct00259
Figure pct00260
25d(1.55g, 5.26 mmol)를 톨루엔(50 mL) 중에 용해시키고, 무수 알루미늄 트리클로라이드(2.8g, 21.03 mmol)를 빙수 배쓰하에 첨가하고, 질소로 보호화하고, 실온에서 4시간 동안 반응물을 교반하였다. 빙수로 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 층으로 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 생성물 25e(1.25 g, 수율 100%)를 수득하고, 이를 다음 반응 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct00261
2,5-디브로모피라진(5 g, 21.03 mmol)을 이소프로판올(10 mL) 중에 용해시키고, 질소 보호하에 65℃로 가열하고, 25e(1.25g, 5.26 mmol)/이소프로판올(10 mL)/N, N-디이소프로필에틸아민(1.36g, 10.52 mmol)혼합물을 1시간 동안 적가하고, 65℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시키고, 칼럼에 의해 정제하여 25f(500 mg, 수율 25%)를 수득하였다.
Figure pct00262
Figure pct00263
25f(450 mg, 1.14 mmol), 1j(360 mg, 1.48 mmol), 및 인산칼륨(1.45 g, 6.85 mmol)을 이소프로판올(12 mL)에 첨가하고, 질소 보호하에 95℃에서 48시간 교반하였다. 감압하에 농축시켜 표적 생성물 25(200 mg, 수율 36%)를 수득하였다.
Figure pct00264
실시예 26
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
26a(5.0 g, 25.25 mmol)를 1,4-디옥산(150 mL)에 첨가한 후, 이어서, 탄산나트륨(8.0 g, 75.75 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(1.16 g, 1.26 mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2', 6'-디메톡시-비페닐(1.04 g, 2.53 mmol), 및 헥사-n-부틸디틴(17.6 g, 30.30 mmol)을 첨가하였다. 질소 보호하에, 온도를 110℃로 승온시키고, 16시간 동안 반응시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시키고, 칼럼을 통과시켜 26b(4.05g, 수율 39%)를 수득하였다.
Figure pct00268
Figure pct00269
26b(4.0 g, 9.78 mmol)를 크실렌(50 mL)에 첨가한 후, 이어서, 1m(2.8 g, 9.78 mmol), 테트라시트(트리페닐포스핀) 팔라듐(566 mg, 0.49 mmol)을 첨가하고, 질소 보호하에 155℃로 가열하고, 2시간 동안 반응시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시키고, 칼럼을 통과시켜 26c(3.0 g, 수율 96%)를 수득하였다.
Figure pct00270
Figure pct00271
26c(2.8 g, 8.81 mmol)를 톨루엔(45 mL) 중에 용해시키고, 무수 알루미늄 트리클로라이드(4.7 g, 35.24 mmol)를 배치 중에서 첨가하고, 질소하에 보호화하고, 교반하고, 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 빙수로 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 층으로 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조제를 여과하고, 감압하에 농축 건조시켜 조 생성물 26d를 수득하고, 이를 다음 반응 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct00272
2,5-디브로모피라진(8.4 g, 35.24 mmol)을 이소프로판올(60 mL) 중에 용해시키고, 질소 보호하에, 온도를 65℃로 승온시키고, 26d(2.2 g, 8.81 mmol)/이소프로판올(15 mL)/N, N-디이소프로필에틸아민(2.27 g, 17.62 mmol)의 혼합물을 용액을 1시간 동안 천천히 적가하고, 65℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축 건조시키고 칼럼에 의해 정제하여 26e(700 mg, 수율 20%)를 수득하였다.
Figure pct00273
Figure pct00274
26e(700 mg, 1.67 mmol), 1j(528 mg, 2.17 mmol), 및 인산칼륨(2.13 g, 10.02 mmol)을 이소프로판올(36 mL)에 첨가하고, 질소로 교체하고, 온도를 95℃로 승온시키고, 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시키고, 표적 생성물 26(310 mg, 수율 36%)을 수득하였다.
Figure pct00275
실시예 27
Figure pct00276
Figure pct00277
27a(73.0 g, 0.51 mol)를 메탄올(800 mL)에 첨가한 후, 이어서, 암모니아(160 mL)를 첨가하고, 실온에서 48시간 동안 반응시켰다. 감압하에 농축시켜 황색 고체로서 27b(64.0 g, 수율 96%)를 수득하였다.
Figure pct00278
27b(56.0 g, 0.5 mol)를 테트라하이드로푸란(700 mL)에 첨가한 후, 이어서, 피리딘(79.1 g)을 첨가하고, TFFA(136.5 g)를 빙수 배쓰하에 천천히 적가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 물, 묽은 염산 및 포화 염수로 각각 1회 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과하고, 여액을 감압하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 27c(34.0 g, 수율 72%)를 수득하였다.
Figure pct00279
27c(30g, 0.318 mol)를 디옥산(50 mL)에 첨가한 후, 이어서, 1m(104 g, 0.318 mol), 팔라듐 아세테이트(6.92 g, 0.0318 mol), 2-(디사이클로헥실포스피노)비페닐(11.14 g, 0.0318 mol), 탄산세슘(209.3 g, 0.637 mol)을 첨가하고, 110℃로 가열하고, 질소 보호하에 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시키고, 칼럼을 통과시켜 27d(15 g, 수율 15.9%)를 수득하였다.
Figure pct00280
Figure pct00281
27d(10.0 g, 34.13 mmol)를 톨루엔(150 mL) 중에 용해시키고, 무수 알루미늄 트리클로라이드(27.3 g, 204.78 mmol)를 첨가하고, 질소로 보호화하고, 실온에서 교반하여 4시간 동안 반응시켰다. 빙수로 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 층으로 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조제를 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 생성물 27e를 수득하고, 이를 다음 반응 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct00282
2,5-디브로모피라진(20.3 g, 85.33 mmol) 및 27d(8.0 g, 34.13 mmol)를 아세토니트릴(150 mL)에 첨가한 후, 이어서, N, N-디이소프로필에틸아민(8.82g, 68.26 mmol)을 첨가하고, 질소로 보호화하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압하에 농축시키고, 칼럼에 의해 정제하여 27e(2.5 g, 2 단계 수율 18.0%)를 수득하였다.
Figure pct00283
27e(2.5 g, 6.35 mmol), 1j(1.85 g, 7.62 mmol), 및 인산칼륨(8.09 g, 38.10 mmol)을 N-N 디메틸포름아미드(50 mL)에 첨가하고, 질소 보호하에 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 고체가 침전되었고, 여과하여 고체를 수득하고, 칼럼을 통해 통과시켜 표적 생성물 27(1.1 g, 수율 37%)을 수득하였다.
Figure pct00284
실시예 28
Figure pct00285
Figure pct00286
28a(3.87g, 45.92 mmol)를 N-N 디메틸포름아미드(50 mL)에 첨가한 후, 이어서, 1m(3.0 g, 9.18 mmol), 팔라듐 아세테이트(207 mg, 0.92 mmol), 2-(디사이클로헥실포스피노)비페닐(644 mg, 1.84 mmol), 및 탄산세슘(5.97 g, 18.36 mmol)을 첨가하고, 질소 보호하에, 온도를 110℃로 승온시키고, 16시간 동안 반응시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 포화 염수로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과하고, 감압하에 농축시키고, 칼럼을 통해 통과시켜 28b(1.8 g, 수율 69%)를 수득하였다.
Figure pct00287
Figure pct00288
28b(1.2 g, 4.23 mmol)를 톨루엔(50 mL) 중에 용해시키고, 무수 알루미늄 트리클로라이드(3.4 g, 25.35 mmol)를 첨가하고, 질소로 보호화하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 빙수로 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 층으로 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조제를 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 생성물 28c를 수득하고, 이를 다음 반응 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct00289
Figure pct00290
2,5-디브로모피라진(2.52 g, 10.58 mmol)을 이소프로판올(25 mL) 중에 용해시키고, 질소 보호하에, 온도를 80℃로 승온시키고, 28c(960 mg, 4.23 mmol)/이소프로판올(25 mL)/N,N-디이소프로필에틸아민(1.1 g, 8.46 mmol) 혼합물 용액을 1시간 동안 천천히 적가하고, 80℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시키고, 칼럼에 의해 정제하여 28d(810 mg, 수율 50%)를 수득하였다.
LCMS m/z [M+H+]: 383.0.
Figure pct00291
28d(810 mg, 2.12 mmol), 1j(620 mg, 2.54 mmol), 및 인산칼륨(2.70 g, 12.72 mmol)을 N-N 디메틸포름아미드(10 mL)에 첨가하고, 질소로 교체하고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 고체가 침전되었고, 여과하여 고체를 수득하고, 역상 칼럼을 통해 통과시켜 표적 생성물 28(150 mg, 수율 15%)을 수득하였다.
Figure pct00292
실시예 29
Figure pct00293
1m(3.0 g, 9.2 mmol)을 보란 테트라하이드로푸란 복합체(19.98 mL, 19.98 mmol)에 첨가한 후, 이어서, 마그네슘 플레이크(0.225 g, 9.2 mmol)를 첨가하고, 마그네슘 플레이크가 소실될 때까지 초음파하에서 반응시켰다. 이어서, 물을 천천히 적가하고, 온도를 100℃로 승온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 묽은 염산을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 포화 염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시키고, 디클로로메탄 및 석유 에테르와 휘저어 백색 고체 29b(1.8 g, 수율 80%)를 수득하였다.
Figure pct00294
Figure pct00295
29b(0.737 g, 3.02 mmol)를 디옥산(15 mL)에 첨가한 후, 이어서, 물(5 mL), 6-브로모피라졸로[1,5-A]피리미딘(0.6 g, 3.02 mmol), 테트라시트(트리페닐포스핀) 팔라듐(0.349 g, 0.302 mmol), 탄산칼륨(1.253 g, 9.06 mmol)을 첨가하고, 110℃로 가열하고, 질소 보호하에 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 포화 염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시키고, 칼럼을 통해 통과시켜 29c(0.82 g, 수율 85%)를 수득하였다.
Figure pct00296
Figure pct00297
29c(0.82 g, 2.58 mmol)를 톨루엔(20 mL) 중에 용해시키고, 무수 알루미늄 트리클로라이드(1.376 g, 10.32 mmol)를 빙수 배쓰 하에 첨가하고, 질소로 보호화하고, 실온에서 교반하여 4시간 동안 반응시켰다. 빙수로 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 조 생성물 29d를 수득하고, 이를 다음 반응 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct00298
2,5-디브로모피라진(2.455 g, 10.32 mmol)을 이소프로판올(20 mL) 중에 용해시키고, 질소 보호하에, 온도를 80℃로 승온시키고, 29d(2.58 mmol)/이소프로판올(30 mL)/N,N-디이소프로필에틸아민(1.7 mL, 10.32 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 천천히 적가하고, 80℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시키고, 칼럼에 의해 정제하여 29e(309 mg, 수율 31%)를 수득하였다.
Figure pct00299
Figure pct00300
29e(200 mg, 0.478 mmol), 1j(139 mg, 0.573 mmol), 인산칼륨(406 mg, 1.912 mmol)을 N-N 디메틸포름아미드(10 mL)에 첨가하고, 온도를 80℃로 승온시키고, 질소 보호하에 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시키고, 칼럼을 통해 통과시켜 표적 생성물 29(169 mg, 수율 68%)를 수득하였다.
Figure pct00301
실시예 30
Figure pct00302
Figure pct00303
Figure pct00304
30a(41.5 mg, 0.25 mmol)를 디클로로메탄(3.0 mL) 중에 용해시키고, N-N 디메틸포름아미드를 2 방울 첨가한 후, 이어서, 옥살릴 클로라이드(1.0 mL)를 빙수 배쓰에서 천천히 첨가하고, 질소 보호하에 반응물을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 감압하에 농축시켜 아실 클로라이드를 수득하였다. 디클로로메탄(3.0 mL), 10b(68.0 mg, 0.25 mmol), N, N-디이소프로필에틸아민(0.164 mL, 1.0 mmol)을 아실 클로라이드에 첨가하고, 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 감압하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피를 통해 통과시켜 백색 고체 30b(21.0 mg, 수율 20%)를 수득하였다.
Figure pct00305
Figure pct00306
30b(83.0 mg, 0.198 mmol)를 N-N 디메틸포름아미드(5 mL) 중에 용해시키고, 이어서, 1j(57.8 mg, 0.237 mmol) 및 인산칼륨(168.1 mg, 0.792 mmol)을 첨가하고, 및 온도를 80℃로 승온시키고, 질소 보호하에 4 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과하고, 감압하에 농축시키고, 칼럼 상에서 표적 생성물 30(40 mg, 수율 37%)을 수득하였다.
Figure pct00307
실시예 31
Figure pct00308
Figure pct00309
Figure pct00310
디클로로에탄(10 mL) 중 10b(400 mg, 1.48 mmol)의 용액에 3-옥사비사이클로 [3.1.0] 헥산-2,4-디온(200 mg, 1.67 mmol)을 첨가하고, 질소 보호하에, 온도를 100℃로 승온시키고, 1.5시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시키고, N, N'-카보닐 디이미다졸(360 mg, 2.22 mmol)을 첨가하고, 질소 보호하에, 온도를 100℃로 승온시켜 4 h 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시키고, 밤새도록 교반하였다. 감압하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피를 통해 통과시켜 연한 황색 고체 31b(300 mg, 수율 46%)를 수득하였다.
Figure pct00311
Figure pct00312
31b(250 mg, 0.68 mmol), 1j(196 mg, 0.81 mmol), 인산칼륨(864 mg, 4.07 mmol)을 N, N-디메틸포름아미드(5 mL)에 첨가하였다. 질소 보호하에, 온도를 80℃로 승온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과하고, 감압하에 농축시키고, 칼럼을 통해 통과시켜 표적 생성물 31(50 mg, 수율 18%)을 수득하였다.
Figure pct00313
실시예 32
Figure pct00314
29b(0.584 g, 2.393 mmol)를 디클로로에탄(10 mL)에 첨가한 후, 이어서, 물(10 mL), 5-클로로피라졸로 [1,5-a]피리미딘(0.3676 g, 2.393 mmol), [1,1'-Bis (디페닐포스피노)페로세닐 ]팔라듐 디클로라이드(0.0875 g, 0.1197 mmol), 및 탄산나트륨 (1.268 g, 11.965 mmol)을 첨가하고, 질소 보호하에, 온도를 95℃로 승온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 포화 염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과하고, 감압하에 농축시키고, 칼럼을 통해 통과시켜 32b(0.678 g, 수율 89%)를 수득하였다.
Figure pct00315
Figure pct00316
32b(0.68 g, 2.14 mmol)를 톨루엔(20 mL) 중에 용해시키고, 무수 알루미늄 트리클로라이드(1.14 g, 10.32 mmol)를 빙수 배쓰 하에 첨가하고, 질소 보호하에, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 빙수로 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 층으로 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 생성물 32c를 수득하고, 다음 반응에서 직접 사용하였다.
Figure pct00317
2,5-디브로모피라진(2.04 g, 8.56 mmol)을 이소프로판올(10 mL) 중에 용해시키고, 질소 보호하에, 온도를 80℃로 승온시키고, 32c(2.14 mmol)/이소프로판올(25 mL)/N, N-디이소프로필에틸아민(1.414 mL, 8.56 mmol)의 혼합물 용액을 2시간 동안 천천히 적가하고, 80℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시키고, 칼럼에 의해 정제하여 32d(0.2 g, 수율 22%)를 수득하였다.
Figure pct00318
Figure pct00319
32d(200 mg, 0.478 mmol), 1j(139 mg, 0.573 mmol), 및 인산칼륨(406 mg, 1.912 mmol)을 N-N 디메틸포름아미드(10 mL)에 첨가하고, 질소 보호하에 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시키고, 칼럼을 통해 통과시켜 표적 생성물 32(143 mg, 수율 57%)를 수득하였다.
Figure pct00320
실시예 33
Figure pct00321
Figure pct00322
티아졸(300 mg, 3.5 mmol), 1m(1.4 g, 4.23 mmol), 2-(디사이클로헥실포스피노)비페닐(123.5 mg, 0.35 mmol), 팔라듐 아세테이트(158 mg, 0.70 mmol), 탄산세슘(2.27 g, 7.0 mmol)을 디옥산(10 mL)에 첨가하였다. 질소로 3회 교체하고, 반응물을 110℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 50 mL의 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 칼럼에 의해 정제하여 오일성 생성물 33b(350 mg, 수율: 35.2%)를 수득하였다.
Figure pct00323
33b(350 mg, 1.23 mmol)를 아세토니트릴(0.5 mL) 중에 용해시키고, 농축 염산(12 M, 5 mL)을 첨가하고, 110℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 물(10 mL)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트(20 mL)로 2회 추출하고, 포화 염수(20 mL)로 1회 세척하고, 황산나트륨(5.0 g)으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 건조시키고, 다음 반응에서 직접 사용하였다.
Figure pct00324
2,5-디브로모피라진(454 mg, 3.5 mmol)을 이소프로판올(10 mL)에 첨가하고, 질소로 보호화하고, 온도를 80℃로 승온시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(671 mg, 2.82 mmol) 및 이소프로판올 중 33c를 천천히 첨가하고, 1시간 동안 계속 적가한 후, 온도를 밤새도록 80℃로 승온시켰다. 물(20 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 2회 추출하고, 황산나트륨(5.0 g)으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 건조시켰다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 33d(120 mg)를 수득하였다.
Figure pct00325
화합물 33d(50 mg, 0.13 mmol) 및 1j(25.5 mg, 0.15 mmol)에 N, N-디메틸포름아미드(2 mL)를 첨가한 후, 이어서, 인산칼륨(166.5 mg, 0.78 mmol)을 첨가하고, 110℃로 가열하고, 2시간 동안 반응시켰다. 20 mL의 물을 첨가하고, 에틸아세테이트(20 mL)로 2회 추출하고, 포화 염수(20 mL)로 3회 세척하고, 유기상을 황산나트륨(5.0 g)으로 건조시키고, 스핀 건조시키고, 순상 칼럼을 통해 통과시키고, 플레이트를 스크래핑하여 33(35 mg, 수율 28%)을 수득하였다.
Figure pct00326
실시예 34
Figure pct00327
Figure pct00328
Figure pct00329
티아졸(175 mg, 1.8 mmol), 34a(500 mg, 1.5 mmol), 아이오딘화 구리(58 mg, 0.3 mmol), 및 탄산세슘(1 g, 3 mmol)을 디옥산(5 mL)에 첨가하였다. 140℃에서 48시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 50 mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 3회 추출하고, 유기상을 혼합하고, 염화나트륨 포화 수용액(50 mL)으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨(5.0 g)으로 건조시키고, 칼럼에 의해 정제하여 34b(160 mg, 수율 37.6%)를 수득하였다.
Figure pct00330
34b(160mg, 0.56 mmol)를 아세토니트릴(0.5 mL) 중에 용해시키고, 농축 염산(12 M, 5 mL)을 첨가하고, 110℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 물(10 mL) 첨가 후, 에틸 아세테이트(20 mL)로 2회 추출하고, 포화 염수(20 mL)로 1회 세척하고, 황산나트륨(5.0 g)으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 건조시키고, 다음 반응에서 직접 사용하였다.
Figure pct00331
2,5-디브로모피라진(337.4 mg, 1.4 mmol)을 이소프로판올(10 mL)에 첨가하고, 질소로 보호화하고, 온도를 80℃로 승온시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(146 mg, 1.12 mmol) 및 이소프로판올(2 mL) 중 34c를 천천히 첨가하고, 1시간 동안 계속 적가한 후, 밤새도록 온도를 80℃로 승온시켰다. 온도를 실온으로 강하시키고, 물(20 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 2회 추출하고, 황산나트륨(5.0 g)으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 건조시키고, 칼럼에 의해 정제하여 34d(30 mg, 수율 13.9%)를 수득하였다.
Figure pct00332
N, N-디메틸포름아미드(2 mL)를 화합물 34d(30 mg, 0.078 mmol) 및 1j(20 mg, 0.086 mmol)에 첨가한 후, 이어서, 인산칼륨(99 mg, 0.47 mmol)을 첨가하고, 110℃로 가열하고, 2시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시키고, 20 mL의 물을 첨가하고, 에틸아세테이트(20 mL)로 2회 추출하고, 포화 염수(20 mL)로 3회 세척하고, 유기상을 황산나트륨(5.0 g)으로 건조시키고, 칼럼에 의해 정제하여 34(12 mg, 수율 32.5%)를 수득하였다.
Figure pct00333
실시예 35
Figure pct00334
Figure pct00335
Figure pct00336
디클로로에탄(5 mL)을 10b(50 mg, 0.18 mmol), 피리미딘-2-카복실산 (27 mg, 0.22 mmol), 및 N, N-카보닐디이미다졸(44 mg, 0.27 mmol)에 첨가하였다. 130℃에서 48시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시키고, 물(20 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 2회 추출하고, 포화 염수(20 mL)로 1회 세척하고, 황산나트륨(5.0 g)으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 건조시키고, 칼럼에 의해 정제하여 35b(90 mg)를 수득하였다.
Figure pct00337
화합물 35b(110 mg, 0.29 mmol) 및 1j(79 mg, 0.32 mmol)에, N, N-디메틸포름아미드(5 mL)를 첨가한 후, 이어서, 인산칼륨(370 mg, 1.78 mmol)을 첨가하고, 110℃로 가열하고, 2시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시키고, 20 mL의 물을 첨가하고, 에틸아세테이트(20 mL)로 2회 추출하고, 포화 염수(20 mL)로 1회 세척하고, 황산나트륨(5.0 g)으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 건조시키고, 칼럼에 의해 정제하여 35(30 mg, 수율: 20.1%)를 수득하였다.
Figure pct00338
실시예 36
Figure pct00339
Figure pct00340
클로로벤젠(15 ml)을 11b(100 mg, 0.41 mmol) 및 2-클로로-3-((5-클로로피라진-2-일)메르캅토)아닐린(133 mg, 0.49 mmol)에 첨가하였다. 130℃에서 밤새도록 방치하였다. 냉각 후, 에틸 아세테이트(15 mL)를 첨가하고, 고체가 침전되었고, 여과하여 36b(110 mg, 수율 49%)를 수득하였다.
Figure pct00341
36b(60 mg, 0.13 mmol) 및 1j(26 mg, 0.15 mmol)에, 디메틸 술폭시드(15 mL)를 첨가한 후, 이어서, 인산칼륨(166 mg, 0.78 mmol)을 첨가하고, 80℃로 가열하고, 밤새도록 반응시켰다. 실온으로 냉각시키고, 포화 염수(75 mL)를 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 여과하여 고체를 수득하였다. 칼럼 정제 후, 36(60 mg, 수율: 76%)을 수득하였다.
Figure pct00342
실시예 37
Figure pct00343
Figure pct00344
37a(69.0 mg, 0.5 mmol)를 건성 테트라하이드로푸란(2.0 mL)에 첨가하고, 옥살릴 클로라이드(0.127 mL, 1.75 mmol)를 적가하고, 혼합물을 질소하에 3시간 동안 환류시켰다. 감압하에 탈용매화하였다. 수득된 오일을 건성 테트라하이드로푸란(1.0 mL) 중에 용해시키고, 테트라하이드로푸란 용액(3.0 mL) 중 10b(136.0 mg, 0.5 mmol)를 천천히 첨가하고, 질소하에 2시간 동안 환류시키고, 에틸 아세테이트/석유 에테르(0-30%)를 이용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 농축시켜 37b(175.0 mg, 수율 89%)를 수득하였다.
Figure pct00345
Figure pct00346
36의 합성 방법에 따라 표적 생성물 37을 수득하였다.
Figure pct00347
실시예 38
Figure pct00348
36의 합성 방법에 따라 표적 생성물 38을 수득하였다.
Figure pct00349
실시예 39
Figure pct00350
36의 합성 방법에 따라 표적 생성물 39를 수득하였다.
Figure pct00351
실시예 40
Figure pct00352
Figure pct00353
1m(100 mg, 0.3 mmol), 1-에틸-1H-피라졸-4-보존산 피나콜 에스테르(101.9 mg, 0.45 mmol), 테트라시트(트리페닐포스핀) 팔라듐(17.68 mg, 0.01 mmol), 탄산칼륨(126.7 mg, 0.918 mmol)을 톨루엔(5 mL), 물(1 mL), 및 에탄올(1 mL)의 혼합 용액에 첨가하였다. 100℃에서 16시간 동안 반응을 수행하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 50 mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 3회 추출하고, 유기상을 혼합하고, 포화 수성 염화나트륨(20 mL)으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨(5.0 g)으로 건조시키고, 농축시키고, 칼럼에 의해 정제하여 40a(65 mg, 수율 74%)를 수득하였다.
Figure pct00354
Figure pct00355
40a(65 mg, 0.22 mmol)를 아세토니트릴(0.5 mL) 중에 용해시키고, 농축 염산(12 M, 5 mL)을 첨가하고, 120℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시키고, 20 mL의 물을 첨가하고, 에틸아세테이트(20 mL)로 2회 추출하고, 포화 염수(20 mL)로 1회 세척하고, 황산나트륨(5.0 g)으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 디옥산(5 mL) 중에 용해시키고, 2-클로로-5-브로모피라진(43 mg, 0.22 mmol), 4, 5-비스디페닐포스핀-9, 9-디메틸크산텐(13 mg, 0.02 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(10 mg, 0.01 mmol), N, N-디이소프로필에틸아민(9 mg, 0.7 mmol)을 첨가하고, 질소 보호하에 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 50 mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 3회 추출하고, 유기상을 혼합하고, 포화 수성 염화나트륨(20 mL)으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨(5.0 g)으로 건조시키고, 칼럼에 의해 정제하여 40b(55 mg, 수율: 30%)를 수득하였다.
Figure pct00356
40b(55 mg, 0.15 mmol) 및 1j(25.5 mg, 0.15 mmol)를 N, N-디메틸포름아미드(2 mL) 중에 용해시키고, 인산칼륨(166.5 mg, 0.78 mmol)을 첨가하고, 100℃로 가열하고, 2시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시키고, 50 mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 3회 추출하고, 유기상을 혼합하고, 염화나트륨 포화 수용액(20 mL)으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨(5.0 g)으로 건조시키고, 칼럼에 의해 정제하여 40(20 mg, 수율 26%)을 수득하였다.
Figure pct00357
실시예 41
Figure pct00358
Figure pct00359
41a(0.83 g, 2.0 mmol)를 농축 염산(10 mL)에 첨가하고, 반응이 완료시까지 환류 교반하였다. 감압하에 농축시켜 황색 고체를 수득하고, 조 생성물 및 N, N-디이소프로필에틸아민(1.32 mL, 8.0 mmol)을 이소프로판올(20 mL) 중에 용해시키고, 80℃로 가열하고, 이소프로판올(15 mL) 중 2, 5-디브로모피라진(1.9 g, 8.0 mmol)의 용액을 2시간 동안 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 농축시키고, 칼럼(석유 에테르/에틸 아세테이트: 0-25%)을 통해 통과시켜 41b(0.27 g, 수율: 32%)를 수득하였다.
Figure pct00360
Figure pct00361
N, N-디메틸포름아미드(5 mL)를 41b(0.075 g, 0.179 mmol), 1j(0.048 g, 0.197 mmol), 및 인산칼륨(0.152 g, 0.716 mmol)에 첨가하고, 70-75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올 = 100% 내지 10:1)를 통해 농축시켜 41(50 mg, 수율: 55%)을 수득하였다.
Figure pct00362
실시예 42
Figure pct00363
Figure pct00364
1m(326 mg, 1.0 mmol), 42a(238.1 mg, 1.0 mmol), 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(115 mg, 0.1 mmol), 및 탄산칼륨(400 mg, 3.0 mmol)을 디옥산(10 mL) 및 물(1 mL) 중에 용해시키고, 질소로 3회 교체하고, 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 농축시키고, 칼럼(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 100% 내지 10:1)을 통과시켜 42b(270 mg, 수율: 87.1%)를 수득하였다.
Figure pct00365
농축 염산(5 mL, 12 M)을 42b(260 mg)에 첨가하고, 질소로 3회 교체하고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 0-10℃에서 반응물을 포화 중탄산나트륨을 ??칭시키고, 에틸 아세테이트(20 mLx6)로 추출하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 42c를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LCMS m/z [M+H]+: 255.2.
Figure pct00366
42c(160 mg, 0.8 mmol), 2-클로로-5-브로모피라진(152 mg, 0.8 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(36.6 mg, 0.04 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9, 9-디메틸크산텐(46.2 mg, 0.08 mmol), 및 N, N-디이소프로필에틸아민(310 mg, 2.4 mmol)을 디옥산(10 mL) 중에 용해시키고, 질소로 3회 교체하고, 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 농축시키고, 칼럼(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 100% 내지 10:1)을 통과시켜 42d(180 mg, 수율: 77%)를 수득하였다.
MS m/z [M+H]+: 367.1.
Figure pct00367
디메틸 술폭시드(5 mL)를 42d(180 mg, 0.49 mmol), 1j(131 mg, 0.54 mmol), 및 인산칼륨(636 mg, 3.0 mmol)에 첨가하고, 80-85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 반응 용액을 10% 염수(50 mL)에 붓고, 5분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(50 mLx3)로 추출하고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올 = 100% 내지 10:1)에 의해 정제하여 42(30 mg, 수율: 12.2%)를 수득하였다.
Figure pct00368
실시예 43
Figure pct00369
Figure pct00370
Figure pct00371
43a(1.59 g, 10 mmol), 1l(2.15 g, 10 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(228 mg, 0.25 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(288 mg, 0.5 mmol), 및 소듐 tert-부톡시드(1.44 g, 15 mmol)를 톨루엔(20 mL)에 첨가하고, 질소로 3회 교체하고, 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 칼럼(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 100% 내지 10:1)을 통해 통과시켜 43b(2.5 g, 수율: 85.0%)를 수득하였다.
Figure pct00372
농축 염산(5 mL, 12 M)을 43b(500 mg)에 첨가하였다. 질소로 3회 교체하고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 0-10℃에서 반응물을 포화 중탄산나트륨을 ??칭시키고, 에틸 아세테이트(100 mLx3)로 추출하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 43c를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct00373
Figure pct00374
디옥산(4.5 mL)을 43c(237 mg, 1.0 mmol), 2-클로로-5-브로모피라진(190 mg, 1.0 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(46 mg, 0.05 mmol), 4,5-비스-디페닐포스피노-9, 9-디메틸크산텐(57 mg, 0.1 mmol), 및 N, N-디이소프로필에틸아민(390 mg, 3.0 mmol)에 첨가하였다. 질소로 3회 교체하고, 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 칼럼(석유 에테르: 에틸 아세테이트=100% 내지 10:1)을 통해 통과시켜 43d(250mg, 수율: 71.4%)를 수득하였다.
LCMS m/z [M+H]+: 350.2.
Figure pct00375
디메틸 술폭시드(5 mL)를 43d(200 mg, 0.57 mmol), 1j(153 mg, 0.63 mmol), 및 인산칼륨(726 mg, 6.0 mmol)에 첨가하고, 80-85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 10% 염수(50 mL)에 붓고, 5분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(50 mLx3)로 추출하였다. 디클로로메탄: 메탄올 = 100% 내지 10:1을 이용하여 순상 실리카 겔 칼럼을 통해 통과시켜 170 mg의 고체를 수득하고, 역상 칼럼(물/아세토니트릴= 100% 내지 60%)을 통해 통과시켜 43(40 mg 수율: 14.5%)을 수득하였다.
Figure pct00376
실시예 44
Figure pct00377
Figure pct00378
톨루엔(3 mL)을 1m(100 mg, 0.3 mmol), 44a(45 mg, 0.46 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(22 mg, 0.03 mmol), 및 소듐 tert-부톡시드(59 mg, 0.6 mmol)에 첨가하고, 100℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 50 mL의 물을 첨가하고, 에틸아세테이트(20 mL)로 2회 추출하고, 포화 염수(20 mL)로 1회 세척하고, 황산나트륨(5.0 g)으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시키고, 칼럼에 의해 정제하여 44b(150 mg, 수율 52%)를 수득하였다.
Figure pct00379
Figure pct00380
44b(150 mg, 0.50 mmol)를 아세토니트릴(2 mL) 중에 용해시키고, 농축 염산(12 M, 6 mL)을 첨가하고, 120℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 20 mL의 물을 첨가하고, 에틸아세테이트(20 mL)로 2회 추출하고, 포화 염수(20 mL)로 1회 세척하고, 황산나트륨(5.0 g)으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 건조시켰다. 조 생성물을 디옥산(5 mL) 중에 용해시키고, 2-클로로-5-브로모피라진(99 mg, 0.50 mmol), 4,5-비스(디페닐포스핀)-9, 9-디메틸크산텐(29.3 mg, 0.05 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(46.5 mg, 0.05 mmol), N, N-디이소프로필에틸아민(196.7 mg, 1.52 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 질소로 보호화하고, 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시키고, 물(20 mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(20 mL)로 2회 추출하고, 포화 염수(20 mL)로 1회 세척하고, 황산나트륨(5.0 g)으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시키고, 칼럼에 의해 정제하여 44c(100 mg, 수율: 56%)를 수득하였다.
Figure pct00381
화합물 44c(100 mg, 0.25 mmol) 및 1j(74 mg, 0.30 mmol)를 N, N-디메틸포름아미드(5 mL)에 첨가한 후, 이어서, 인산칼륨(322 mg, 1.52 mmol)을 첨가하고, 110℃로 가열하고, 2시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시키고, 물(20 mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(20 mL)로 2회 추출하고, 포화 염수(20 mL)로 1회 세척하고, 황산나트륨(5.0 g)으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 건조시키고, 칼럼에 의해 정제하여 44(20 mg, 수율 14%)를 수득하였다.
Figure pct00382
생물학적 활성 평가
SHP2 활성을 선택적으로 억제시킬 수 있는 본 발명의 화합물의 능력을 평가하였다. 본원에 기술된 본 발명의 화합물의 억제 특성은 하기 실섬에 의해 입증될 수 있다.
SHP2 알로스테릭 억제 실험
SHP2는 비스-티로실-인산화된 펩티드 Src 상동성 2(SH2) 도메인의 활성화해 알로스테릭 방식으로 활성화된다. 후속된 활성화 단계는 자가 억제 인터페이스의 방출을 초래하며, 이는 차례로 SHP2 단백질 티로신 포스파타제(PTP: protein tyrosine phosphatase)를 활성화시키고, 이는 기질 인식 및 반응 촉매 작용에 사용될 수 있다. SHP2의 촉매 활성은 대체 기질 DiFMUP를 사용하여 신속한 형광 실험 모드로 모니터링한다.
포스파타제 반응은 실온에서 평평한 바닥, 낮은 가장자리 및 비결합 표면을 갖는 384-웰 흑색 폴리스티렌 플레이트(Corning, 카탈로그 번호 3575)에서 및 최종 부피 25 ㎕의 하기 완충제 조건에서 수행되었다: 60 mM HEPES, pH 7.2, 75 mM NaCl, 75 mM KCl, 1 mM EDTA, 0.05% P-20, 5 mM DTT.
본 발명의 화합물(농도 0.0003-100 μM)에 의해 SHP2 억제를 모니터링하는 하기 실험을 수행하였다:
여기서, 0.5 nM SHP2를 0.5 μM 펩티드 IRS1_pY1172(dPEG8) pY1222(서열: H2N-LN (pY) IDLDLV (dPEG8) LST (pY) ASINFQK-아미드)(서열 번호 1)(WO2016 /203406A1)와 함께 인큐베이션시켰다. 25℃에서 30-60분 동안 인큐베이션시킨 후, 대체 기질 DiFMUP(Invitrogen, 카탈로그 번호 D6567)를 반응물에 첨가하고, 25℃에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. 이어서, 5 ㎕의 160 μM bpV (Phen) 용액(Enzo Life Sciences 카탈로그 번호 ALX-270-204)을 첨가하여 반응물을 조심스럽게 희석시켰다. 여기 파장 및 방출 파장이 각각 340 nm 및 450 nm인 마이크로플레이트 판독기(VARIOSKAN LUX, Thermo)를 이용하여 형광 신호를 모니터링하였다. 대조군 기준 정규화에 기초한 표준화된 IC50 회귀 곡선을 이용하여 억제 용량-반응 곡선을 분석한다.
본 발명의 실시양태에 열거된 화합물의 IC50은 표 1에 열거되어 있다.
Figure pct00383
Figure pct00384
Figure pct00385
Figure pct00386
Figure pct00387
Figure pct00388
Figure pct00389
표 1의 실험 데이터를 WO2016/203406A1의 화합물의 활성 데이터와 비교함으로써, 본 발명의 신규한 피라진 유도체가 WO2016/203406A1의 화합물(예컨대, 표 9의 화합물 96)보다 유의적으로 더 우수한 SHP2 억제 활성을 갖는다는 것을 명백하게 알 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시양태는 상기 기술되었다. 본 발명은 상기 기술된 구체적인 실시양태로 제한되지 않으며, 당업자라면, 본 발명의 요지에 영향을 미치지 않는 청구범위의 범주 내에서 다양하게 변형 또는 수정될 수 있다는 것을 이해하여야 한다.

Claims (23)

  1. 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 프로드럭 또는 동위원소 표지:
    Figure pct00390

    상기 식에서:
    R1 및 R2는 각각 동일하거나, 또는 상이하고, 각각 독립적으로 H, D, 할로겐, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, 치환된 또는 비치환된 하기 기: -NH2, C1-C10 알킬, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 사이클로알킬옥시, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 R1 및 R2에 의해 형성된 3-8원 포화 또는 불포화 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 선택적으로, 상기 3-8원 포화 또는 불포화 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 -OH, -NH2, -CN, NO2, 할로겐, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬아미노, C3-C12 사이클로알킬, C6-C10 알릴 또는 5-10원 헤테로아릴 중 1-3개에 의해 치환되고;
    R3은 H, D, -NH2로부터 선택되고;
    X는 화학 결합, -NH-, -CONH-로부터 선택되고;
    Y는 N 또는 CR0으로부터 선택되고, 여기서, R0은 H, D, -OH, -CN, 할로겐, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C3-C12 사이클로알킬아미노, C1-C10 알킬아미노, C3-C12 사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클릴, 할로겐화된 C1-C10 알킬아미노, C6-C10 알릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1-4개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로원자는 S, O, N 또는 NH로부터 선택되고;
    각 R4는 동일하거나, 또는 상이하고, 각각 독립적으로 H, D, 할로겐, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, -CONHR14, 또는 -NHCOR15, 치환된 또는 비치환된 하기 기: -NH2, C1-C10 알킬, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, R14 및 R15는 각각 독립적으로 C1-C10 알킬아미노, C3-C12 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택적으로 선택되고; 상기 치환은 C1-C10 알킬, 할로겐, -NH2, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬아미노, C3-C12 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로알릴 또는 3-12원 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환되고, 상기 치환기는 선택적으로 C1-C10 알킬, 할로겐, -NH2, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬아미노, C3-C12 사이클로알킬 중 1-3개에 의해 치환되고;
    Figure pct00391
    는 C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C4-C12 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-C14 가교된 사이클릴 또는 스피로사이클릴, C6-C14 가교된 헤테로사이클릴 또는 스피로 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-C14 가교된 헤테로사이클릴 또는 스피로 헤테로사이클릴은 선택적으로 N, NH, O, S, C(O), S(O)로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자 또는 기를 함유하고;
    각 R5는 동일하거나, 또는 상이하고, 각각 독립적으로 H, D, 할로겐, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, 아미노아실, 치환된 또는 비치환된 하기 기: C1-C10 알킬, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 알콕시, -NH2, C3-C12 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 치환은 C1-C10 알킬, C3-C12 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, 할로겐, -NH2, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, 하이드록시-C1-C10-알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬아미노, 5-10원 헤테로아릴, C6-C10 알릴 또는 3-12원 헤테로사이클릴 중 하나 이상으로 치환되거나; 또는 R5는 임의의 인접한 두 R5에 의해 형성된 3-6원 포화 또는 불포화 고리이고, 선택적으로, 상기 3-6원 포화 또는 불포화 고리는 1-3개의 -OH, -NH2, -CN, 할로겐, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C3-C12 사이클로알킬아미노, C1-C10 알킬아미노, C3-C12 사이클로알킬, 할로겐화된 C1-C10 알킬아미노, C6-C10 알릴 또는 5-10원 헤테로아릴에 의해 치환되고;
    R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13은 독립적으로 H, D, 할로겐, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, 치환된 또는 비치환된 하기 기: -NH2, C1-C10 알킬, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 사이클로알킬옥시, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 치환은 C1-C10 알킬, C3-C12 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, 할로겐, -NH2, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, 하이드록시-C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬아미노, 5-10원 헤테로아릴, 또는 C6-C10 아릴 중 하나 이상에 의해 치환되고,
    m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    p는 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (I-1)에 제시된 하기 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 것인, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 프로드럭 또는 동위원소 표지:
    Figure pct00392

    상기 식에서, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, X, Y, m, n, p 및
    Figure pct00393
    는 제1항에서 제시된 바와 같이 정의된다.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (I-2)에 제시된 하기 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 것인, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 프로드럭 또는 동위원소 표지:
    Figure pct00394

    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, X, m, n, p 및
    Figure pct00395
    는 제1항에서 제시된 바와 같이 정의된다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 동일하거나, 또는 상이하고, 그들은 각각 독립적으로 H, D, 할로겐, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, 치환된 또는 비치환된 하기 기: -NH2, C1-C10 알킬, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 사이클로알콕시, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 치환된 -NH2, C1-C10 알킬, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 사이클로알콕시, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴은 C1-C10 알킬, C1-C10 알킬아미노, 할로겐, -NH2, -CN, -NO2, -OH, 하이드록시 치환된 C1-C10 알킬아미노, C1-C10 알콕시, C3-C8 알킬아미노, C3-C12 사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, C6-C10 아릴, 및 5-10원 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환되고; 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1-4개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 함유 기를 함유하고, 상기 헤테로원자 또는 헤테로원자 함유 기는 S, O, N, NH 또는 C(O)로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 R1 및 R2에 의해 형성된 3-8원 포화 또는 불포화 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 선택적으로, 상기 3-8원 포화 또는 불포화 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 1-3개의, -OH, -NH2, -CN, NO2, 할로겐, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C6-C10 알릴 또는 5-10원 헤테로아릴에 의해 치환되고; 여기서, 상기 포화 또는 불포화 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 선택적으로 카보사이클릭 고리 또는 N, NH, O, S, C(O), S(O)로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자 또는 기를 함유하는 헤테로사이클릴인 것을 특징으로 하는 것인, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 프로드럭 또는 동위원소 표지.
  5. 제4항에 있어서, R1 및 R2가, N, NH, O, 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로사이클릭 기를 형성하고, 선택적으로, 상기 5-6원 헤테로사이클릭 기가 1-3개의 할로겐, -OH, -NH2, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 알킬, 또는 C1-C10 알콕시에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는 것인, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 프로드럭 또는 동위원소 표지.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00396
    가 C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 또는 3-12원 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 5-10원 헤테로알릴 또는 3-12원 헤테로사이클릴은 선택적으로 N, NH, O, S, C(O), S(O)로부터의 1-3개의 헤테로원자 또는 기를 함유하는 것을 특징으로 하는 것인, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 프로드럭 또는 동위원소 표지.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (I-3)에 제시된 하기 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 것인, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 프로드럭 또는 동위원소 표지:
    Figure pct00397

    상기 식에서, R1 및 R2는, N, NH, O, 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 선택적으로, 상기 5-6원 헤테로사이클릴은 1-3개의 할로겐, -OH, -NH2, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 알킬, 또는 C1-C10 알콕시에 의해 치환되고;
    Figure pct00398
    는 C6-C10 알릴 또는 5-10원 헤테로알릴 또는 3-12원 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 5-10원 헤테로알릴 또는 3-12원 헤테로사이클릴은 선택적으로 N, NH, O, S, C(O), S(O)로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자 또는 기를 함유한다.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    각 R4가 동일하거나, 또는 상이하고, 독립적으로 H, D, -NH2, 할로겐, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 것인, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 프로드럭 또는 동위원소 표지.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    각 R5가 동일하거나, 또는 상이하고, 독립적으로 H, D, 할로겐, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, C1-C10 알킬, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 알콕시, -NH2, C3-C12 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-C10 알릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 R5는 임의의 인접한 두 R5에 의해 형성된 3-6원 포화 또는 불포화 고리이고, 선택적으로, 상기 3-6원 포화 또는 불포화 고리 기는 1-3개의 -OH, -NH2, -CN, 할로겐, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C3-C12 사이클로알킬아미노, C1-C10 알킬아미노, C3-C12 사이클로알킬, 할로겐화된 C1-C10 알킬아미노, C6-C10 알릴 또는 5-10원 헤테로아릴에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는 것인, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 프로드럭 또는 동위원소 표지.
  10. 제1항에 있어서,
    각 R5가 동일하거나, 또는 상이하고, 각각은 독립적으로 H, D, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알콕시, -NH2로부터 선택되거나; 또는 인접한 두 R5는 5-6원 포화된 고리 기를 형성할 수 있고, 선택적으로, 상기 5-6원 포화된 고리 기는 1-2개의 -OH, -NH2, -CN, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬아미노, C1-C6 알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬, 할로겐화된 C1-C6 알킬아미노, C6-C10 아릴, 또는 5-6원 헤테로아릴로 치환되는 것을 특징으로 하는 것인, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 프로드럭 또는 동위원소 표지.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 3-6원 포화 또는 불포화 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 선택적으로, 상기 3-6원 포화 또는 불포화 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 1-3개의 -OH, -NH2, -CN, NO2, 할로겐, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C6-C10 알릴 또는 5-10원 헤테로아릴에 의해 치환되고;
    R3은 H로부터 선택되고;
    X는 화학 결합, -NH-, -CONH-로부터 선택되고;
    Y는 CR0으로부터 선택되고, 여기서, R0은 H, D, -OH, -CN, 할로겐, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C3-C12 사이클로알킬아미노, C1-C10 알킬아미노, C3-C12 사이클로알킬, 또는 할로겐화된 C1-C10 알킬아미노로부터 선택되고;
    각 R4는 동일하거나, 또는 상이하고, 각각 독립적으로 H, D, -NH2, 할로겐, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, 치환된 또는 비치환된 하기 기: C1-C10 알킬, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    Figure pct00399
    는 C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서, 상기 5-10원 헤테로아릴 및 3-12원 헤테로사이클릴은 N, NH, O, S, C(O) 중 임의의 것으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자 또는 기를 함유하고, 바람직하게, 상기 3-12원 헤테로사이클릴은 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 부티로락타밀, 발레로락타밀, 카프로락타밀, 부티로락톤, 발레로락톤, 카프로락톤, 숙신이미드 또는
    Figure pct00400
    중 임의의 것이고; 더욱 바람직하게, 상기 3-12원 헤테로사이클릴은 부티로락타밀, 피롤리디닐, 숙신이미드 또는
    Figure pct00401
    중 임의의 것이고;
    각 R5는 동일하거나, 또는 상이하고, 각각 독립적으로 H, D, 할로겐, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, 치환된 또는 비치환된 하기 기: C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알콕시, -NH2, C3-C6 사이클로알킬, 3-6원 헤테로사이클릴, C6-C10 알릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 R5는 임의의 인접한 두 R5에 의해 형성된 5-6원 포화 고리이고, 선택적으로, 상기 5-6원 포화 고리는 -OH, -NH2, -CN, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬아미노, C1-C6 알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬, 할로겐화된 C1-C6 알킬아미노, C6-C10 알릴 또는 5-10원 헤테로아릴 중 1-3개에 의해 치환되고;
    R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13은 독립적으로 H, D, 할로겐, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, -NH2, C1-C10 알킬, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 사이클로알콕시, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    m은 1 또는 2이고;
    n은 1 또는 2 또는 3이고;
    p는 0 또는 1인 것을 특징으로 하는 것인, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 프로드럭 또는 동위원소 표지.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 5-6원 포화된 고리 기, 바람직하게, 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 테트라하이드로푸란 고리, 테트라하이드로피롤 고리, 테트라하이드로티오펜 고리, 테트라하이드로피란 고리를 형성하고; 선택적으로, 상기 5-6원 포화된 고리 기는 1-3개의 -OH, -NH2, -CN, NO2, 할로겐, 메틸, 메톡시에 의해 치환되고;
    R3은 H로부터 선택되고;
    X는 화학 결합, -NH-, -CONH-로부터 선택되고;
    Y는 CR0으로부터 선택되고, 여기서, R0은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
    각 R4는 동일하거나, 또는 상이하고, 이는 독립적으로 H, -NH2, 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, 또는 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
    Figure pct00402
    는 C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 5-12원 헤테로사이클릴, 바람직하게, C6-C10 아릴, 5-9원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 5-10원 헤테로아릴, 5-12원 헤테로사이클릴은 선택적으로 N, NH, O, S, C(O)로부터의 1-3개의 헤테로원자 또는 기를 함유하고;
    각 R5는 동일하거나, 또는 상이하고, 각각은 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH2로부터 선택되거나, 또는 R5는 임의의 인접한 두 R5에 의해 형성된 5-6원 포화 고리이고, 선택적으로, 상기 5-6원 포화 고리는 1-3개의 -OH, -NH2, -CN, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시에 의해 치환되고;
    R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13은 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, -NH2, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
    m은 1 또는 2이고;
    n은 1 또는 2 또는 3이고;
    p는 0 또는 1인 것을 특징으로 하는 것인, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 프로드럭 또는 동위원소 표지.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 사이클로펜탄, 테트라하이드로푸란 고리, 테트라하이드로피롤 고리, 및 테트라하이드로티오펜 고리를 형성하고; 선택적으로, 상기 사이클로펜탄, 테트라하이드로푸란 고리, 테트라하이드로피롤 고리, 테트라하이드로티오펜 고리는 1-3개의 -OH, -NH2, 할로겐, 메틸, 또는 메톡시에 의해 치환되고;
    R3은 H로부터 선택되고;
    X는 화학 결합, -NH-, -CONH-로부터 선택되고;
    Y는 CR0으로부터 선택되고, 여기서, R0은 H, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
    각 R4는 동일하거나, 또는 상이하고, 이는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시로부터 선택되고;
    Figure pct00403
    는 페닐, 나프틸, 5-10원 헤테로알릴 또는 5-12원 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 5-10원 헤테로아릴은 선택적으로 N, NH, O, S, 헤테로원자로부터 선택되는 것을 1-3개 함유하고; 바람직하게, 상기 5-10원 헤테로아릴 고리는 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 1,2,3- 트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사이다졸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 인다졸릴, 인돌로[1,2-a]피라지닐, 4,7-디아자인돌, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리미디닐, 옥사졸로피리미디닐, 이속사졸로피리미디닐, 이미다조피라지닐, 피라졸로피라진, 피롤로피라지닐, 푸라노피라지닐, 티에노피라지닐, 피리도피리미디논, 벤즈옥사졸릴 또는 벤조티아졸릴로부터 선택되고; 상기 5-12원 헤테로사이클릴은 부티로락타밀, 피롤리디닐, 숙신이미드 기 또는
    Figure pct00404
    중 어느 하나로부터 선택되고,
    각 R5는 동일하거나, 또는 상이하고, 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CONH2, -COOH, -CN, C1-C6 알킬, 하이드록시 치환된 C1-C6 알킬, 아미노 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH2로부터 선택되거나, 또는 임의의 인접한 두 R5는 사이클로헥산 또는 사이클로펜탄을 형성하고;
    R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13은 모두 H이고;
    m은 1이고;
    n은 1 또는 2 또는 3이고;
    p는 1인 것을 특징으로 하는 것인, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 프로드럭 또는 동위원소 표지.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (I-4)에 제시된 하기 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 것인, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 프로드럭 또는 동위원소 표지:
    Figure pct00405

    X는 화학 결합, -NH-, -CONH-로부터 선택되고;
    R4는 H, D, 할로겐, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, -CONHR14, 또는 -NHCOR15, 치환된 또는 비치환된 하기 기: -NH2, C1-C10 알킬, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 알콕시, C3-C12 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, R14 및 R15는 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 C1-C10 알킬아미노, C3-C12 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고; 상기 치환은 C1-C10 알킬, 할로겐, -NH2, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬아미노, C3-C12 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 또는 3-12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기이고, 상기 치환기는 선택적으로 1-3개의 C1-C10 알킬, 할로겐, -NH2, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬아미노, C3-C12 사이클로알킬로 치환되고,
    Figure pct00406
    는 C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C4-C12 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-C14 가교된 사이클릴 또는 스피로사이클릴, C6-C14 가교된 헤테로사이클릴 또는 스피로 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 여기서, 상기 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-C14 가교된 헤테로사이클릴 또는 스피로 헤테로사이클릴은 선택적으로 N, NH, O, S, C(O), S(O)로부터의 1-3개의 헤테로원자 또는 기를 함유하고;
    각 R5는 동일하거나, 또는 상이하고, 각각 독립적으로 H, D, 할로겐, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, 아미노아실, 치환된 또는 비치환된 하기 기: C1-C10 알킬, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 알콕시, -NH2, C3-C12 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 치환은 C1-C10 알킬, C3-C12 사이클로알킬, 3-12원 헤테로사이클릴, 할로겐, -NH2, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, 하이드록시-C1-C10-알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬아미노, 5-10원 헤테로아릴, C6-C10 알릴 또는 3-12원 헤테로사이클릴 중 하나 이상으로 치환되거나; 또는 R5는 임의의 인접한 두 R5에 의해 형성된 3-6원 포화 또는 불포화 고리이고, 선택적으로, 상기 3-6원 포화 또는 불포화 고리는 1-3개의 -OH, -NH2, -CN, 할로겐, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C3-C12 사이클로알킬아미노, C1-C10 알킬아미노, C3-C12 사이클로알킬, 할로겐화된 C1-C10 알킬아미노, C6-C10 알릴 또는 5-10원 헤테로아릴에 의해 치환되고;
    n은 0, 1, 2, 또는 3이다.
  15. 제14항에 있어서,
    R4가 H, D, 할로겐, -CN, 비치환 또는 할로겐 치환된 C1-C10 알킬로부터 선택되고;
    Figure pct00407
    는 페닐, 나프틸, 5-10원 헤테로알릴 또는 3-12원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    여기서, 상기 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로사이클릴은 선택적으로 N, NH, O, S, C(O) 중 임의의 것으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자 또는 기를 함유하고,
    바람직하게, 상기 5-10원 헤테로아릴 고리는 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 1,2,3- 트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사이다졸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 인다졸릴, 인돌로[1,2-a]피라지닐, 4,7-디아자인돌, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리미디닐, 옥사졸로피리미디닐, 이속사졸로피리미디닐, 이미다조피라지닐, 피라졸로피라진, 피롤로피라지닐, 푸라노피라지닐, 티에노피라지닐, 피리도피리미디논, 벤즈옥사졸릴 또는 벤조티아졸릴로부터 선택되고; 상기 3-12원 헤테로사이클릴은 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 부티로락타밀, 발레로락타밀, 카프로락타밀, 부티로락톤, 발레로락톤, 카프로락톤, 숙신이미드 또는
    Figure pct00408
    중 임의의 것이고; 더욱 바람직하게, 상기 3-12원 헤테로사이클릴은 부티로락타밀, 피롤리디닐, 숙신이미드 또는
    Figure pct00409
    중 임의의 것으로부터 선택되고;
    각 R5는 동일하거나, 또는 상이하고, 각각 독립적으로 H, D, 할로겐, -CN, -COOH, -CHO, -OH, -NO2, 아미노아실, 치환된 또는 비치환된 하기 기: C1-C10 알킬, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 알콕시, -NH2로부터 선택되고, 상기 치환은 C1-C10 알킬, 할로겐, -NH2, -CN, -OH, -NO2 중 하나 이상으로 치환되거나; 또는 R5는 임의의 인접한 두 R5에 의해 형성된 3-6원 포화 또는 불포화 고리이고, 선택적으로, 상기 3-6원 포화 또는 불포화 고리는 1-3개의 -OH, -NH2, -CN, 할로겐, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는 것인, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 프로드럭 또는 동위원소 표지.
  16. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 하기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 프로드럭 또는 동위원소 표지:
    Figure pct00410

    Figure pct00411

    Figure pct00412

    Figure pct00413
    .
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 프로드럭 또는 동위원소 표지를 포함하는 약학적 조성물.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 프로드럭 또는 동위원소 표지, 또는 제17항에 따른 약학적 조성물을 포함하는 약학적 제제로서, 상기 제제는 정제, 캡슐제, 주사제, 과립제, 산제, 좌제, 환제, 크림제, 페이스트제, 겔제, 분산제, 경구용 액제, 흡입제, 현탁제, 건성 현탁제, 패치 또는 로션 중 임의의 것인, 약학적 제제.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 비수용체 단백질 티로신 포스파타제 매개 또는 의존성 질환 또는 장애의 예방 및 치료에서 사용되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 프로드럭 또는 동위원소 표지, 또는 약학적 조성물, 또는 약학적 제제.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 비수용체 단백질 티로신 포스파타제 매개 또는 의존성 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 프로드럭 또는 동위원소 표지, 또는 약학적 조성물, 또는 약학적 제제.
  21. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 비수용체 단백질 티로신 포스파타제 매개 또는 의존성 질환 또는 병태 예방용 및/또는 치료용 의약 제조에서의, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 프로드럭 또는 동위원소 표지, 또는 약학적 조성물, 또는 약학적 제제.
  22. 비수용체 단백질 티로신 포스파타제 매개 또는 의존성 질환 또는 장애 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 프로드럭 또는 동위원소 표지, 또는 제17항의 약학적 조성물, 또는 제18항의 약학적 제제를 투여하는 단계를 포함하는, 비수용체 단백질 티로신 포스파타제 매개 또는 의존성 질환 또는 장애를 예방 및/또는 치료하기 위한 방법.
  23. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성질체, 용매화물, 프로드럭 또는 동위원소 표지, 또는 제17항의 약학적 조성물, 또는 제18항의 약학적 제제, 및 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는 약학적 조합의 형태.
KR1020217031808A 2019-03-04 2020-03-02 피라진 유도체 및 shp2 억제에서의 그의 적용 KR20210135561A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910160960.7 2019-03-04
CN201910160960.7A CN111647000B (zh) 2019-03-04 2019-03-04 吡嗪类衍生物及其在抑制shp2中的应用
PCT/CN2020/077391 WO2020177653A1 (zh) 2019-03-04 2020-03-02 吡嗪类衍生物及其在抑制shp2中的应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210135561A true KR20210135561A (ko) 2021-11-15

Family

ID=72337672

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217031808A KR20210135561A (ko) 2019-03-04 2020-03-02 피라진 유도체 및 shp2 억제에서의 그의 적용

Country Status (14)

Country Link
US (2) US20220127276A1 (ko)
EP (1) EP3936502A4 (ko)
JP (1) JP2022523786A (ko)
KR (1) KR20210135561A (ko)
CN (2) CN111647000B (ko)
AU (1) AU2020233038A1 (ko)
BR (1) BR112021017495A2 (ko)
CA (1) CA3132395A1 (ko)
CL (1) CL2021002308A1 (ko)
CO (1) CO2021013140A2 (ko)
IL (1) IL286069A (ko)
MX (1) MX2021010625A (ko)
SG (1) SG11202109603SA (ko)
WO (1) WO2020177653A1 (ko)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7386855B2 (ja) 2018-09-29 2023-11-27 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物及び組成物の製造
CN115916194A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 锐新医药公司 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法
WO2022006780A1 (en) * 2020-07-08 2022-01-13 Novartis Ag Manufacture of compounds and compositions for inhibiting activity of shp2
EP4208261A1 (en) 2020-09-03 2023-07-12 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
PE20231207A1 (es) 2020-09-15 2023-08-17 Revolution Medicines Inc Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer
IL308195A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors for cancer treatment
JP2024516450A (ja) 2021-05-05 2024-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有結合性ｒａｓ阻害剤及びその使用
WO2022235817A1 (en) * 2021-05-05 2022-11-10 Huabio International, Llc Combination therapies comprising shp2 inhibitors and pd-1 inhibitors
JP2024516998A (ja) * 2021-05-05 2024-04-18 フヤバイオ インターナショナル，エルエルシー Ｓｈｐ２阻害剤とｅｇｆｒチロシンキナーゼ阻害剤とを含む併用療法
EP4333850A1 (en) * 2021-05-05 2024-03-13 Huyabio International, LLC Shp2 inhibitor monotherapy and uses thereof
KR20240004960A (ko) 2021-05-05 2024-01-11 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
CN115340559A (zh) * 2021-05-12 2022-11-15 药雅科技(上海)有限公司 Shp2磷酸酶杂环类抑制剂的制备及其应用
CN115340561A (zh) * 2021-05-14 2022-11-15 药雅科技(上海)有限公司 Shp2磷酸酶稠环类抑制剂的制备及其应用
CN114716448B (zh) * 2021-05-13 2024-01-30 中国科学院上海药物研究所 抑制shp2活性的杂环化合物、其制备方法及用途
TW202313041A (zh) 2021-06-09 2023-04-01 瑞士商諾華公司 包含達拉菲尼、曲美替尼和shp2抑制劑之三重藥物組合
TW202317100A (zh) 2021-06-23 2023-05-01 瑞士商諾華公司 包含ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑的藥物組合及其用於治療癌症之用途
CA3224341A1 (en) 2021-09-01 2023-03-09 Novartis Ag Pharmaceutical combinations comprising a tead inhibitor and uses thereof for the treatment of cancers
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023122938A1 (en) * 2021-12-28 2023-07-06 Js Innomed Holdings Ltd. Heterocyclic compounds as shp2 inhibitors, compositions comprising the heterocyclic compound, and methods of use thereof
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
CN115521305A (zh) * 2022-09-20 2022-12-27 中国药科大学 Shp2&nampt双靶向化合物及其药物组合物和用途
WO2024081674A1 (en) 2022-10-11 2024-04-18 Aadi Bioscience, Inc. Combination therapies for the treatment of cancer
CN115677661B (zh) * 2022-10-27 2024-04-19 中国药科大学 杂环硫醚类化合物及其用途和药物组合物

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
JP6473457B2 (ja) * 2014-01-17 2019-02-20 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための１−（トリアジン−３−イル／ピリダジン−３−イル）−ピペリジン／ピペラジン誘導体およびその組成物
CN112625028A (zh) 2015-06-19 2021-04-09 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的化合物和组合物
EP4108659A1 (en) 2016-06-07 2022-12-28 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors
EA036446B1 (ru) * 2016-06-14 2020-11-11 Новартис Аг Соединения и композиции для подавления активности shp2
CN116478132A (zh) 2016-07-12 2023-07-25 锐新医药公司 作为变构shp2抑制剂的2,5-双取代型及2,5,6-三取代型3-甲基吡嗪
AU2018207464B2 (en) * 2017-01-10 2020-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising an ALK inhibitor and a SHP2 inhibitor
AU2018239542C1 (en) 2017-03-23 2021-02-11 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel heterocyclic derivatives useful as SHP2 inhibitors
CA3074690A1 (en) 2017-09-07 2019-03-14 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor compositions and methods for treating cancer
EP3694848A1 (en) 2017-10-12 2020-08-19 Revolution Medicines, Inc. Pyridine, pyrazine, and triazine compounds as allosteric shp2 inhibitors
US11110171B2 (en) 2017-12-21 2021-09-07 New York University PD-1 related cancer therapy
WO2019152454A1 (en) 2018-01-30 2019-08-08 Research Development Foundation Shp2 inhibitors and methods of use thereof
US10561655B2 (en) 2018-03-21 2020-02-18 Synblia Therapeutics, Inc. SHP2 inhibitors and uses thereof
AU2019251207A1 (en) 2018-04-10 2020-11-19 Revolution Medicines, Inc. SHP2 inhibitor compositions, methods for treating cancer and methods for identifying a subject with SHP2 mutations

Also Published As

Publication number Publication date
CN111647000B (zh) 2021-10-12
CN111647000A (zh) 2020-09-11
US11827644B2 (en) 2023-11-28
AU2020233038A1 (en) 2021-10-21
MX2021010625A (es) 2021-10-26
CO2021013140A2 (es) 2021-11-30
US20220127276A1 (en) 2022-04-28
CN113474338A (zh) 2021-10-01
EP3936502A1 (en) 2022-01-12
BR112021017495A2 (pt) 2021-12-14
EP3936502A4 (en) 2023-02-15
JP2022523786A (ja) 2022-04-26
SG11202109603SA (en) 2021-10-28
CA3132395A1 (en) 2020-09-10
WO2020177653A1 (zh) 2020-09-10
US20230227464A1 (en) 2023-07-20
CL2021002308A1 (es) 2022-05-20
IL286069A (en) 2021-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20210135561A (ko) 피라진 유도체 및 shp2 억제에서의 그의 적용
CN103476768B (zh) 6,5-杂环炔丙醇化合物及其用途
KR101819199B1 (ko) 안드로겐 수용체 조절제 및 이의 용도
WO2021169990A1 (zh) 用于癌症治疗的kras抑制剂
JP7191799B2 (ja) ピリミジン化合物及びその医薬用途
WO2016169421A1 (zh) 咪唑并异吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN107074805B (zh) 用于治疗疾病的gls1抑制剂
EP3650448A1 (en) Indole-formamide derivative, preparation method therefor and use thereof in medicine
WO2022121914A1 (zh) 氧代氮环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
TW202210488A (zh) 吡嗪類衍生物及其在抑制shp2中的應用
EP3683206A1 (en) Deuterium atom-substituted indole formamide derivative, preparation method therefor, and medical applications thereof
WO2017185959A1 (zh) 具有ido/tdo抑制活性的稠合咪唑衍生物及其制备方法和应用
CN110461842A (zh) 作为tnf活性调节剂的稠合五环咪唑衍生物
WO2019057112A1 (zh) 2-取代吡唑氨基-4-取代氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物、组合物及其应用
WO2017198159A1 (zh) 含桥环的咪唑衍生物
CN110724075B (zh) 酰胺类化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用途
WO2022194265A1 (zh) 一种喹唑啉类化合物、组合物及其应用
CN110724076B (zh) 对芳基二甲酰胺类化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用途
CN117916240A (zh) 用于疗法的咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑衍生物
WO2021129629A1 (zh) Zeste增强子同源物2抑制剂及其用途
WO2017215586A1 (zh) 酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
WO2019235501A1 (ja) ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
JP2023545452A (ja) クリプトスポリジウム症の治療のための化合物及び組成物