CN115521305A - Shp2&nampt双靶向化合物及其药物组合物和用途 - Google Patents

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CN115521305A CN202211143535.5A CN202211143535A CN115521305A CN 115521305 A CN115521305 A CN 115521305A CN 202211143535 A CN202211143535 A CN 202211143535A CN 115521305 A CN115521305 A CN 115521305A
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Abstract

本发明公开了一种SHP2&NAMPT双靶向化合物及其药物组合物和用途，所述双靶向化合物包括结构通式如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、前药或溶剂化合物，可作为SHP2&NAMPT双靶点活性抑制剂并用于制备抗肿瘤药物，能有效克服单一型SHP2抑制剂选择性低和单一型NAMPT抑制剂活性弱等缺点。

Description

SHP2&NAMPT双靶向化合物及其药物组合物和用途
技术领域
本发明涉及一种双靶向化合物及其药物组合物和用途，尤其涉及一种SHP2&NAMPT双靶向化合物及其药物组合物和用途。
背景技术
蛋白质酪氨酸磷酸酶(SHP2)，是由原癌基因PTPN11编码的一种非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，有两个N末端Src同源性2结构域(N-SH2和C-SH2)、催化结构域(PTP)和C 末端尾部。研究发现SHP2在包括、神经胶质瘤、胰腺癌、胃癌乳腺癌、和前列腺癌等多种肿瘤的发生、发展中具有重要的调控作用，通过抑制其活性可有效地治疗相应的肿瘤疾病。尽管SHP2小分子抑制剂的研究取得了重要的突破，但由于抑制剂选择性低，生物利用度差等缺点，SHP2抑制剂仍位于早期临床研究阶段，尚未有成功上市的靶向 SHP2的抑制剂问世。
尼克酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)是从激活的人外周血淋巴细胞的cDNA基因库中用简并寡核苷酸探针克隆出的一编码基因。据报道，肿瘤细胞主要通过补救合成途径来获取NAD，而NAMPT是该途径的限速酶。NAMPT不仅可通过控制NAD的合成直接调节的细胞代谢，还可通过上调还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)的水平和影响NAD依赖酶类的活性，从而间接调控细胞代谢，从而增强肿瘤细胞的生存能力。因而，NAMPT抑制剂通过抑制肿瘤细胞获取NAD，显示出一定的抗肿瘤作用。然而，NAMPT抑制剂作为单一药物治疗实体瘤(如黑素瘤)和血液恶性肿瘤(如淋巴瘤)的临床试验结果显示，NAMPT抑制剂并未达到预期的抗肿瘤疗效，可能是由于锚定于细胞膜上的CD38和CD73起到了胞外酶的作用，它们将细胞外的NMN转化为 NAD，供应进入细胞内，使NAMPT抑制剂诱导的细胞凋亡现象被逆转，导致其活性减弱。
现有技术中尚存在单一型SHP2抑制剂选择性低和单一型NAMPT抑制剂活性弱等问题，亟待解决。
发明内容
发明目的：本发明旨在提供一种能有效解决单一型SHP2抑制剂选择性低和单一型NAMPT抑制剂活性弱等缺点的双靶向化合物；本发明的另一目的在于提供一种含有所述双靶向化合物的药物组合物；本发明的另一目的在于提供一种所述双靶向化合物作为 SHP2&NAMPT双靶点活性抑制剂的应用。
技术方案：本发明所述的双靶向化合物，包括结构通式如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、前药或溶剂化合物：
Figure BDA0003854681480000021
其中，R1选自氢、氘或卤素；R2、R3和R4选自氢、氘、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C1-10烷基；所述氨基、C1-10烷基和C1-6烷氧基的取代基选自卤素、氨基、羟基、羧基、酰胺、氰基、烯烃、炔烃、C1-10 烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基或C6-10芳基中的至少一种；
q，s和t为0，1，2或3；
X1，X2，X3，X4，X5和X6选自碳原子或氮原子；
Y1，Y2，Z1和Z2选自碳原子、氧原子或氮原子；
Z3和Z4选自碳原子、氧原子、氮原子或氢原子；
环A选自取代或未取代的5-6元杂环、苯环并3-6元杂环或5-6元杂环并3-6元杂环；所述5-6元杂环的取代基为卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、烯烃、酰胺中的至少一种；
环B是氢或包含Z3和Z4的C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基、3-10元杂环基、3-10 元杂芳基、C6-10芳基；所述C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基、C6-10芳基可被下列基团的一个或多个取代：卤素、羟基、羧基、酰胺、氰基、硝基、取代或未取代C1-10烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的氨基；所述C1-10烷基、C1-6烷氧基和氨基的取代基选自卤素、氨基、羟基、羧基、酰胺、氰基、烯烃、炔烃、C1-6烷氧基或C1-10烷基中的至少一种；
L是连接基团，选自直链或支链的亚烷基链、亚螺环基、1，4-哌嗪亚基或者1，3 二炔亚基，所述L可被以下基团中的一个、多个或任意组合中断一或多次：-O-、-CONH-、NHCO-、-NHCONH-、-NH-、-S-、亚磺酰基、磺酰基、氨基磺酰基氨基、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、6元亚杂环基或6元亚杂芳基；所述L可被以下一个或多个基团取代：卤素、氨基、羟基、羧基、酰胺、氰基、烯烃、炔烃、C1-6烷氧基、C1-10 烷基。
优选地，所述结构式Ⅰ中：
R1选自-Cl、-F；
R2选自
Figure BDA0003854681480000031
-CH3或
Figure BDA0003854681480000032
R4选自
Figure BDA0003854681480000033
X1为N，X2为N，X3为C，X4为N，X5为C，X6为C；
Y1，Y2为C；
Z1，Z2为C；
Z3，Z4为C或H；
q为0，s为0或2，t为1或2；
环A选自：
Figure BDA0003854681480000034
L选自：
Figure BDA0003854681480000035
Figure BDA0003854681480000036
所述n＝0-8；
优选地，所述化合物包括：
Figure BDA0003854681480000041
所述双靶向化合物可应用作为SHP2&NAMPT双靶点活性抑制剂。
所述双靶向化合物可应用于制备抗肿瘤药物。
所述含有双靶向化合物的药物组合物，含有所述双靶向化合物或其药学上可接受的盐、消旋体、旋光异构体或溶剂化合物，作为活性成分和药学上可接受的载体。
优选地，所述药物组合物是胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。所述药物组合物还包括羟丙甲基纤维素E、淀粉、聚维酮K30和硬脂酸镁，该药物组合物通过将上述物质混合，制粒，压片后制成。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：本发明所述的双靶向化合物，能有效解决单一型SHP2抑制剂选择性低和单一型NAMPT抑制剂活性弱等缺点，有望解决目前SHP2尚无上市抑制剂药物的现状。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1
本实施例所述双靶向化合物结构式如下所示：
Figure BDA0003854681480000051
合成路线如下所示：
Figure BDA0003854681480000052
化合物1-A的合成：
参考Journal of Medicinal Chemistry 2020 63(22),13578-13594中化合物33的合成，可得化合物1-A。
化合物1-B的合成：
将560mg化合物1-A，226mg(E)-3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)丙烯，1.54g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和850mg1-羟基苯并三氮唑用5mL的DMSO溶解，氮气保护，置于室温条件下搅拌反应一天。加入50mL水，用100mL的乙酸乙酯萃取两次，饱和食盐水洗一次，有机相收集，浓缩得428mg化合物1-B。
化合物1的合成：
将214mg化合物1-B用2.5mL的二氯甲烷和1mL的三氟乙酸溶解，室温搅拌反应半小时，TLC监测反应完毕，旋干溶剂经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得131mg 白色固体化合物1。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.32(s,1H),7.90(s,1H),7.79(d,J ＝5.7Hz,1H),7.47–7.34(m,3H),7.29(s,1H),6.98(s,1H),6.58–6.50(m,2H),3.67– 3.38(m,4H),1.88–1.70(m,4H),1.16(d,J＝5.2Hz,3H)。ESI-MS m/z:536.2[M+H]+。
实施例2-6
采用实施例1的合成方法，可以合成化合物2-6。
具体合成的化合物如下表所示。
Figure BDA0003854681480000061
Figure BDA0003854681480000071
实施例7
本实施例所述双靶向化合物结构式如下所示：
Figure BDA0003854681480000072
合成路线如下所示：
Figure BDA0003854681480000073
化合物2-A的合成：
参考Journal of Medicinal Chemistry 2020 63(22),13578-13594中化合物33的合成，可得化合物2-A
化合物2-B的合成：
将560mg化合物2-A，145mg 5-氨基丁酸，1.54g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和850mg1-羟基苯并三氮唑用5mL的DMSO溶解，氮气保护，置于室温条件下搅拌反应12h。加入50mL水，用100mL的乙酸乙酯萃取两次，饱和食盐水洗一次，有机相收集，浓缩得277mg化合物2-B。
化合物2-C的合成：
将225mg化合物2-B，98mg咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸，770mg 1-(3-二甲氨基丙基)-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐和425mg 1-羟基苯并三氮唑用2.5mL的DMSO溶解，氮气保护，置于室温条件下搅拌反应12h。加入25mL水，用50mL的乙酸乙酯萃取两次，饱和食盐水洗一次，有机相收集，浓缩得455mg化合物2-C。
化合物7的合成：
将346mg化合物2-C用2.5mL的二氯甲烷和1mL的三氟乙酸溶解，室温搅拌反应1小时，TLC监测反应完毕，旋干溶剂经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)，得185mg 白色固体化合物7。1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ9.00(dd,J＝1.8,1.0Hz,1H),7.95 (dd,J＝1.4,0.7Hz,1H),7.74–7.53(m,4H),7.42(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.08(d,J＝6.0 Hz,1H),3.94(dt,J＝13.9,5.3Hz,2H),3.55(ddd,J＝13.2,7.8,4.4Hz,2H),3.46(t,J＝6.9 Hz,2H),2.51(t,J＝7.2Hz,2H),1.88–1.61(m,8H),1.61–1.49(m,2H),1.31(d,J＝3.1 Hz,3H).ESI-MS m/z:609.2[M+H]+。
实施例8-26
采用实施例7的合成方法，可以合成化合物8-26。
具体合成的化合物如下表所示。
Figure BDA0003854681480000081
Figure BDA0003854681480000091
Figure BDA0003854681480000101
Figure BDA0003854681480000111
实施例27
本实施例所述双靶向化合物结构式如下所示：
Figure BDA0003854681480000112
合成路线如下所示：
Figure BDA0003854681480000113
化合物3-A的合成：
参考Journal of Medicinal Chemistry 2020 63(22),13578-13594中化合物33的合成，可得化合物3-A。
化合物3-B的合成：
将560mg化合物3-A用3mL的氯仿溶解，氮气保护，置于0℃条件下搅拌，滴加 888mg三光气的氯仿溶液(2mL)，0℃条件下反应6h。反应完毕，浓缩反应液，直接用于下一步合成。
化合物3-C的合成：
将上述所得化合物3-B，176mg咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基甲胺用5mL的甲醇溶解，氮气保护，置于室温条件下搅拌反应3h。加入50mL水，用100mL的乙酸乙酯萃取两次，饱和食盐水洗一次，有机相收集，浓缩得627mg化合物2-C。
化合物27的合成：
将369mg化合物2-C用2.5mL的二氯甲烷和1mL的三氟乙酸溶解，室温搅拌反应1小时，TLC监测反应完毕，旋干溶剂经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)，得188mg 白色固体化合物27。1H NMR(300MHz,Methanol-d4)δ8.91(d,J＝2.8Hz,1H),7.92(dd,J ＝1.6,0.8Hz,1H),7.73–7.50(m,4H),7.04(t,J＝8.0Hz,1H),6.53(dd,J＝8.0,1.4Hz, 1H),6.2(d,J＝5.2Hz,1H),3.92(t,J＝7.2Hz,2H),3.54–3.46(m,4H),2.50(t,J＝7.2Hz, 2H),1.31(t,J＝2.1,1.6Hz,2H)。ESI-MS m/z:538.2[M+H]+。
实施例28-32
采用实施例27的合成方法，可以合成化合物28-32。
具体合成的化合物如下表所示。
Figure BDA0003854681480000121
Figure BDA0003854681480000131
实施例33
所述含有化合物的药物组合物片剂制备方法如下：
将实施例1中制得的化合物1(50g)、羟丙甲基纤维素E(150g)、淀粉(200g)、聚维酮K30适量和硬脂酸镁(1g)混合，制粒，压片。
此外，可以根据药典2020版常规制剂法，将实施例1-32制得的化合物赋予不同的药物辅料制成胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂等。
应用实施例
药理试验证明，本发明的SHP2抑制活性，可用于制备抗肿瘤药物。下面是本发明部分化合物的药理实验结果：
一、化合物对SHP2活性抑制效果的测定
(一)实验设备及试剂
1、离心机Eppendorf 5430
2、酶标仪Perkin Elmer En Vision
3、Echo 550Labcyte
4、SHP2(BPS)
5、DiFMUP(Invitrogen)
6、384-well plate(Perkin Elmer)
7、DMSO(Sigma)
8、SHP099(selleckchem)
(二)实验方法
利用DIFMUP的方法，以SHP099作为阳性对照化合物，在SHP2上进行化合物的筛选，检测化合物在SHP2上IC50值。化合物测试浓度为10μM起始，3倍稀释，10 个浓度，单孔检测。
1实验步骤
1.1配制1×Kinase buffer。
1.2化合物浓度梯度的配制：受试化合物测试起始浓度为10μM，3倍稀释，10个浓度，单孔检测。在384source板中稀释成100倍终浓度的100％DMSO溶液。使用分液器Echo550向目的板384-well plate转移250nl 100倍终浓度的化合物。正对照加入250nl DMSO，负对照加入250nl 1mM SHP099。
1.3用1×ReactionBuffer配制5倍终浓度的激活肽溶液，分别加入5μl到反应板中， 1000rpm离心1分钟。
1.4用1×ReactionBuffer配制2.5倍终浓度的酶溶液，分别加入10μl到反应板中，1000rpm离心1min，室温孵育60分钟。
1.5用1×ReactionBuffer配制2.5倍终浓度的底物溶液，分别加入10μl到反应板中， 1000rpm离心1分钟，室温孵育20分钟。
1.6用EnVision读取Ex355/Em460荧光数值，并计算化合物对SHP2的IC50
(三)实验结果
下表为化合物对SHP2抑制活性的活性范围或IC50。范围如下：A＝1nM-10nM； B＝10.01nM-100nM；C＝100.1-1000nM。
Figure BDA0003854681480000141
Figure BDA0003854681480000151
二、化合物对NAMPT活性抑制效果的测定
(一)实验设备及仪器
1、酶标仪Molecular Devices SpectraMax i3x
2、NAMPT比色试剂盒(CycLex)
3、DMSO(国药试剂)
4、96孔板(NEST)
(二)实验方法
NAM和PRPP在NAMPT的催化下可以生成NMN，而NMN和ATP在NAMPT1 的作用下会生成NAD+，经乙醇脱氢酶(ADH)的催化变成NADH，而NADH在心肌黄酶的作用下又会变回NAD+。WST-1在NAD+/NADH的循环中变成橙黄色的甲臜，在 450nm左右有最大吸收峰。所以450nm波长处吸光度变化反映化合物对NAMPT酶活性的影响。
1.实验步骤
1.1化合物溶液配制：用DMSO溶解配制浓度为10mM的母液，设置8个浓度梯度， 2倍稀释，3个复孔。
1.2 mixture-1的配制：20×NAMPT测试缓冲液5μl，PRPP 5μl，ATP 5μl，重组NAMPT1 5μl，双蒸水35μl和NAMPT 5μl混匀。
1.3 mixture-2的配制：WST-1 5μl，ADH 5μl，心肌黄酶5μl，乙醇5μl混匀。
1.4向96孔板依次加入10μl双蒸水、5μl NAM以及5μl待测化合物或DMSO，再加入60μl配制好的mixture-1，混匀后于30℃条件下孵育1小时。
1.5加入配制好的mixture-2，于30℃条件下孵育30分钟。
1.6用酶标仪测定450nm波长处吸光度OD值并计算NAMPT抑制率。
(三)实验结果
下表为化合物对NAMPT抑制活性的活性范围或IC50。范围如下：A＝1-100nM； B＝100-1000nM；C＝1000-10000nM。
编号 NAMPT IC<sub>50</sub>(nM) 编号 NAMPT IC<sub>50</sub>(nM)
1 C 17 C
2 C 18 A
3 C 19 C
4 B 20 C
5 C 21 C
6 B 22 B
7 C 23 C
8 B 24 B
9 C 25 C
10 C 26 B
11 C 27 B
12 B 28 C
13 B 29 C
14 C 30 B
15 C 31 C
16 A 32 C

Claims (8)

1.一种双靶向化合物，其特征在于，包括结构通式如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、前药或溶剂化合物：
Figure FDA0003854681470000011
其中，R1选自氢、氘或卤素；R2、R3和R4选自氢、氘、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C1-10烷基；所述氨基、C1-10烷基和C1-6烷氧基的取代基选自卤素、氨基、羟基、羧基、酰胺、氰基、烯烃、炔烃、C1-10烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基或C6-10芳基中的至少一种；
q，s和t为0，1，2或3；
X1，X2，X3，X4，X5和X6选自碳原子或氮原子；
Y1，Y2，Z1和Z2选自碳原子、氧原子或氮原子；
Z3和Z4选自碳原子、氧原子、氮原子或氢原子；
环A选自取代或未取代的5-6元杂环、苯环并3-6元杂环或5-6元杂环并3-6元杂环；所述5-6元杂环的取代基为卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、烯烃、酰胺中的至少一种；
环B是氢或包含Z3和Z4的C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基、C6-10芳基；所述C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基、C6-10芳基可被下列基团的一个或多个取代：卤素、羟基、羧基、酰胺、氰基、硝基、取代或未取代C1-10烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的氨基；所述C1-10烷基、C1-6烷氧基和氨基的取代基选自卤素、氨基、羟基、羧基、酰胺、氰基、烯烃、炔烃、C1-6烷氧基或C1-10烷基中的至少一种；
L是连接基团，选自直链或支链的亚烷基链、亚螺环基、1，4-哌嗪亚基或者1，3二炔亚基，所述L可被以下基团中的一个、多个或任意组合中断一或多次：-O-、-CONH-、NHCO-、-NHCONH-、-NH-、-S-、亚磺酰基、磺酰基、氨基磺酰基氨基、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、亚芳基、6元亚杂环基或6元亚杂芳基；所述L可被以下一个或多个基团取代：卤素、氨基、羟基、羧基、酰胺、氰基、烯烃、炔烃、C1-6烷氧基、C1-10烷基。
2.根据权利要求1所述的双靶向化合物，其特征在于，所述结构式Ⅰ中：
R1选自-Cl、-F；
R2选自
Figure FDA0003854681470000021
-CH3或
Figure FDA0003854681470000022
R4选自
Figure FDA0003854681470000023
X1为N，X2为N，X3为C，X4为N，X5为C，X6为C；
Y1，Y2为C；
Z1，Z2为C；
Z3，Z4为C或H；
q为0，s为0或2，t为1或2；
环A选自：
Figure FDA0003854681470000024
L选自：
Figure FDA0003854681470000025
Figure FDA0003854681470000026
所述n＝0-8。
3.根据权利要求1所述的双靶向化合物，其特征在于，所述化合物包括：
Figure FDA0003854681470000031
4.一种权利要求1～3任一项所述双靶向化合物作为SHP2&NAMPT双靶点活性抑制剂的应用。
5.一种权利要求1～3任一项所述的双靶向化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
6.一种含有权利要求1～3任一项所述的双靶向化合物的药物组合物，其特征在于，含有所述双靶向化合物或其药学上可接受的盐、消旋体、旋光异构体或溶剂化合物，作为活性成分和药学上可接受的载体。
7.根据权利要求6所述的含有双靶向化合物的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。
8.根据权利要求6所述的含有双靶点抑制剂的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括羟丙甲基纤维素E、淀粉、聚维酮K30和硬脂酸镁，该组合物通过将上述物质混合，制粒，压片后制成。
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