ES2881695T3 - Derivado de 1,3,5-triazina y método de uso del mismo - Google Patents

Derivado de 1,3,5-triazina y método de uso del mismo Download PDF

Info

Publication number
ES2881695T3
ES2881695T3 ES16829878T ES16829878T ES2881695T3 ES 2881695 T3 ES2881695 T3 ES 2881695T3 ES 16829878 T ES16829878 T ES 16829878T ES 16829878 T ES16829878 T ES 16829878T ES 2881695 T3 ES2881695 T3 ES 2881695T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
alkyl
cycloalkyl
phenyl
optionally substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16829878T
Other languages
English (en)
Inventor
Na Zhao
Shulong Wang
Xijie Liu
Yuandong Hu
Hui Zhang
Hong Luo
Yong Peng
Yongxin Han
Xiquan Zhang
Hongjiang Xu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centaurus Biopharma Co Ltd
Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Lianyungang Runzhong Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Centaurus Biopharma Co Ltd
Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Lianyungang Runzhong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centaurus Biopharma Co Ltd, Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd, Lianyungang Runzhong Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Centaurus Biopharma Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2881695T3 publication Critical patent/ES2881695T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula II: **(Ver fórmula)** en donde: X1 se selecciona a partir de NH u O; X2 es N; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y cicloalquilo C3-6, en donde el alquilo, el alquenilo, el alquinilo o el cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios R6; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en fenilo, piridilo, bencilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y cicloalquilo C3-6, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios R7; cada R3 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, haloalquilo C1-3, ciano, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6; cada R6 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, haloalquilo C1-3, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en N, O y S, y el fenilo o el heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios R8; cada R7 y cada R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, haloalquilo C1-3, ciano, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6; y n es 0, 1, 2 o 3; o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivado de 1,3,5-triazina y método de uso del mismo
Campo técnico
La presente solicitud se refiere al campo farmacéutico, y más específicamente a un derivado de 1,3,5-triazina y a un método de uso del mismo.
Antecedentes
Al ser considerada como la enzima clave más importante en el ciclo del ácido tricarboxílico intracelular, la IDH (nombre completo: deshidrogenasa de isocitrato) puede catalizar la descarboxilación oxidativa del ácido isocítrico a 2-oxoglutarato (es decir, ácido a-cetoglutárico). Las investigaciones han mostrado que muchos tumores (tales como el glioma, el sarcoma y la leucemia mielocítica aguda) tienen una mutación en IDH en el residuo de arginina en un centro catalítico (IDH1/R132H, IDH2/R140Q e IDH2/R172K). La IDH mutada adquiere una nueva capacidad para catalizar la conversión del ácido a-cetoglutárico (a-KG) en ácido 2-hidroxiglutárico (2-HG). Las investigaciones han mostrado que la estructura del ácido a-cetoglutárico es similar a la del ácido 2-hidroxiglutárico, y que el 2-HG compite con el a-KG, lo que reduce la actividad de las enzimas dependientes de a-KG y da como resultado una metilación elevada de la cromatina. Se considera que esa supermetilación interfiere con una diferenciación celular normal y conduce a una proliferación excesiva de las células inmaduras, lo que da lugar a cánceres.
En 2013, Agios Pharmaceuticals describió un inhibidor de IDH2/R140Q, AGI-6780 (Science. 2013, 340, 622-626) y un inhibidor de IDH1/R132H, AGI-5198 (Science. 2013, 340, 626-630), y en el documento WO2015017821 se describió otro inhibidor de IDH2/R140Q, AG-221. AGI-6780 y AGI-5198 pueden inhibir la generación de 2-HG en células que son portadoras del mutante de IDH2 más común y del mutante de IDH1 más común, respectivamente. Esas moléculas no solo inhiben la generación de 2-HG, sino que también inducen la diferenciación de células cancerosas humanas que proliferan de forma anormal en un cultivo. El tratamiento de células leucémicas que son portadoras del mutante de IDH2 con AGI-6780 y el tratamiento de células de glioma que son portadoras del mutante de IDH1 con AGI-5198 dan ambos como resultado una expresión mejorada de los marcadores maduros en esas células. Además, los investigadores han descubierto que AGI-5198 puede inhibir la tasa de crecimiento de las células de glioma mediante el tratamiento de cultivos celulares con AGI-5198 o mediante la administración oral de AGI-5198 a ratones con un tumor trasplantado. Tedford, W. H. et al., Pesticide Biochemistry and Physiology, vol. 106, n° 3, págs. 124-140, describen una selección in silico de compuestos que coinciden con el farmacóforo de omegahexatoxina-Hvla, lo que da lugar a una clase de insecticidas. Inoue, Yoshinori et al., Chemistry Letters, vol. 10, n° 12, págs. 1733-1736, describen la síntesis de fenilazo-1,3,5-triazinas mediante el acoplamiento oxidativo de hidrazino-1,3,5-triazinas con anilinas disustituidas en N,N. El documento BE 618563 A1 describe derivados de triazina y procedimientos para su preparación. El documento JPH04291336 (A) describe un material sensible a la fotografía con haluro de plata. El documento CN104114543 (A) describe compuestos terapéuticamente activos y sus métodos de uso. El documento WO2015003360 (A2) describe compuestos terapéuticamente activos y sus métodos de uso. El documento WO2015017821 (A2) describe compuestos terapéuticamente activos y sus métodos de uso.
Compendio
La presente invención está definida por las reivindicaciones adjuntas. En un aspecto, la presente descripción proporciona un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000002_0001
en donde:
el anillo A se selecciona a partir de un anillo de benceno o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en N, O y S;
X1 se selecciona a partir de NH u O;
R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y cicloalquilo C3-6, en donde el alquilo, el alquenilo, el alquinilo o el cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios R6;
R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en N, O y S, bencilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y cicloalquilo C3-6, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios R7 ;
cada R3 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, haloalquilo C1-3, ciano, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6;
R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6;
cada R6 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, haloalquilo C1-3, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en N, O y S, y el fenilo o el heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios R8;
cada R7 y cada R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, haloalquilo C1-3, ciano, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6; y
n es 0, 1, 2 o 3;
o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un compuesto de fórmula II:
Figure imgf000003_0001
en donde:
X1 se selecciona a partir de NH u O;
X2 se selecciona a partir de N o CH;
R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y cicloalquilo C3-6, en donde el alquilo, el alquenilo, el alquinilo o el cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios R6;
R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en fenilo, piridilo, bencilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y cicloalquilo C3-6, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios R7;
cada R3 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, haloalquilo C1-3, ciano, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6;
cada R6 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, CF3, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en N, O y S, y el fenilo o el heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios R8;
cada R7 y cada R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, haloalquilo C1-3, ciano, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6; y
n es 0, 1, 2 o 3;
o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto más, la presente solicitud proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula II, o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o varios vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto más, la presente descripción proporciona un método para tratar cánceres inducidos por una mutación de IDH2, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite un compuesto de fórmula I o un compuesto de fórmula II, o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica de los mismos.
En otro aspecto más, la presente descripción proporciona un uso de un compuesto de fórmula I o un compuesto de fórmula II, o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica de los mismos, en la preparación de un medicamento para tratar cánceres inducidos por una mutación de IDH2.
En otro aspecto más, la presente solicitud proporciona un compuesto de fórmula II, o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, para uso en el tratamiento de cánceres inducidos por una mutación de IDH2.
En algunas realizaciones de la presente solicitud, la mutación de IDH2 es una mutación IDH2/R140Q o una mutación IDH2/R172K.
Descripción detallada
En la siguiente descripción, se incluyen ciertos detalles específicos para proporcionar una comprensión completa de varias realizaciones descritas. Sin embargo, los expertos en la técnica relevante reconocerán que las realizaciones se pueden poner en práctica sin uno o varios de esos detalles específicos, o con otros métodos, componentes, materiales y similares.
A menos que el contexto requiera lo contrario, a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones que siguen a continuación, el término "comprender" y las variaciones en español del mismo, tales como "comprende" y "que comprende", deben interpretarse en un sentido amplio e inclusivo, es decir, "que incluye pero no está limitado a".
Una referencia a lo largo de esta memoria descriptiva a "una sola realización" o "una realización" u "otra realización" o "algunas realizaciones", significa que un elemento, una estructura o características de referencia en particular, descritos en relación con la realización se incluyen en al menos una realización. Por consiguiente, la aparición de las expresiones "en una sola realización" o "en una realización" o "en otra realización" o "en algunas realizaciones", en varios lugares a lo largo de esta memoria descriptiva no se refieren necesariamente a la misma realización. Además, los elementos, estructuras o características particulares pueden combinarse de cualquier manera adecuada en una o varias realizaciones.
Cabe señalar que, tal y como se usa en esta memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el, ella" incluyen referentes plurales, a menos que el contenido indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a una reacción en la que está implicado "un catalizador" incluye un solo catalizador o dos o más catalizadores. A menos que se especifique lo contrario de forma explícita en el presente documento, también debe observarse que el término "o" se emplea generalmente en su sentido que incluye "y/o", a menos que el contenido indique claramente lo contrario.
Definiciones
A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos y expresiones utilizados en este documento tienen los siguientes significados. Un término o una expresión específica no se considerará poco claro o indefinido cuando no esté especialmente definido. Se debe entender de acuerdo con su significado general. Un nombre comercial usado en este documento se refiere a un producto correspondiente o a un ingrediente activo del mismo.
El término "opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o la circunstancia descritos posteriormente pueden tener lugar o no, y que la descripción incluye casos en los que dicho evento o circunstancia tienen lugar y casos en los que dicho evento o circunstancia no tienen lugar. Por ejemplo, la expresión que el etilo está "opcionalmente" sustituido con halógeno, significa que el etilo puede estar sin sustituir (CH2CH3), estar monosustituido (como, CH2CH2F), estar polisustituido (como, CHFCH2F, CH2CHF2, etc.) o estar totalmente sustituido (CF2CF3). Un experto en la técnica comprenderá que con respecto a cualquier grupo que contenga uno o varios sustituyentes, no se introducirá ningún modo de sustitución o sustitución que no sea espacialmente posible y/o que no sea sintetizable.
La expresión Cm-n usada en este documento, significa que ese resto tiene m-n átomos de carbono. Por ejemplo, "cicloalquilo C3-10" significa que dicho cicloalquilo tiene de 3 a 10 átomos de carbono. "Alquileno C0-6" significa que dicho alquileno tiene de 0 a 6 átomos de carbono, y el alquileno es un enlace químico cuando el grupo tiene 0 átomos de carbono.
Un intervalo numérico en este documento se refiere a cada uno de los números enteros dentro de ese intervalo dado. Por ejemplo, "C1-10" significa que un grupo puede tener 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono, 6 átomos de carbono, 7 átomos de carbono, 8 átomos de carbono, 9 átomos de carbono o 10 átomos de carbono.
El término "sustituido" significa que uno o varios átomos de hidrógeno en un átomo dado se reemplazan con un sustituyente, siempre que el átomo dado tenga un estado de valencia normal y el compuesto sea estable después de la sustitución. Cuando el sustituyente es un ceto (es decir, =O), lo que significa que se reemplazan dos átomos de hidrógeno, la sustitución ceto no ocurrirá en un grupo aromático.
Cuando alguna variante (como, R) aparece más de una vez en la composición o la estructura de un compuesto, ésta se define independientemente en cada caso. Por tanto, por ejemplo, si un grupo está sustituido con 0 a 2 R, entonces el grupo puede estar opcionalmente sustituido con como máximo dos R, y R tiene una opción independiente en cada caso. Además, se permite una combinación de sustituyentes y/o de variantes de los mismos, solo si esa combinación da como resultado un compuesto estable.
A menos que se indique lo contrario, el término "hetera'' significa un heteroátomo o un grupo heteroátomo (es decir, un grupo que contiene un heteroátomo), es decir, átomos excepto los átomos de carbono e hidrógeno o un grupo de átomos que contiene tales átomos. Un heteroátomo se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, azufre, fósforo, silicio, germanio, aluminio y boro. En una realización en la que están implicados dos o más heteroátomos, los dos o más heteroátomos pueden ser idénticos, o todos o partes de los dos o más heteroátomos, pueden ser diferentes.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a cualquier grupo de flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "hidroxi" se refiere a -OH.
El término ''ciano" se refiere a -CN.
El término "amino" se refiere a -NH2, -NH(alquilo) y -N(alquilo)2, y ejemplos específicos de un amino incluyen, pero no se limitan a, -NH2, -NHCH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -NHC2H5, -N(CH3)C2H5, y similares.
El término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal o ramificada que consiste en átomos de carbono y átomos de hidrógeno, tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo. El alquilo específico incluye todos sus isómeros. Por ejemplo, propilo incluye -CH2CH2CH3 y -CH(CH3)2. Por ejemplo, butilo incluye -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(c H3)3 y -CH2CH(c H3)2. La expresión "alquilo C1-8" se refiere a un alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. La expresión "alquilo C1-6" se refiere a un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. La expresión "alquilo C1-4" se refiere a un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. La expresión "alquilo C1-3" se refiere a un alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. El "alquilo", "alquilo C1-8", "alquilo C1-6", "alquilo C1-4" y "alquilo C1-3" puede estar sin sustituir o sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en hidroxi, halógeno y amino.
El término ''alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y que tiene uno o varios dobles enlaces. Ejemplos del alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, alilo, propenilo, 2-butenilo y 3-hexenilo. Uno de los átomos de carbono del doble enlace puede ser opcionalmente un sitio de fijación de un sustituyente alquenilo.
El término "alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y que tiene uno o varios triples enlaces. Ejemplos del alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propargilo y 3-hexinilo. Uno de los átomos de carbono con triple enlace puede ser opcionalmente un sitio de fijación de un sustituyente alquinilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático saturado monocíclico que consiste únicamente en átomos de carbono y átomos de hidrógeno, tal como, cicloalquilo C3-20, preferiblemente cicloalquilo C3-6, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El cicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido, y el sustituyente incluye, pero no se limita a, alquilo, alcoxi, ciano, carboxi, arilo, heteroarilo, amino, halógeno, sulfonilo, sulfinilo, fosforilo, hidroxi y similares.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo -O-alquilo.
La expresión "anillo heteroaromático" se refiere a un anillo monocíclico o condensado que tiene de 5 a 12 átomos en el anillo, tal como 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 átomos en el anillo, en donde 1,2, 3 o 4 átomos del anillo se seleccionan a partir del grupo que consiste en N, O y S, y el resto del o de los átomos del anillo son átomos de carbono, y el anillo tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo que queda después de que se elimina un átomo de hidrógeno desde una molécula del "anillo heteroaromático". El heteroarilo puede estar sustituido o sin sustituir, y el sustituyente incluye, pero no se limita a, alquilo, alcoxi, arilo, aralquilo, amino, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, carbonilo, grupo heteroalicíclico y similares. Ejemplos no limitativos de heteroarilo no sustituido incluyen, pero no se limitan a, pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, indolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolilo, isoquinolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, pteridinilo, etc.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a un compuesto, un material, una composición y/o una forma de dosificación que es aplicable para el contacto con tejidos humanos y animales sin una toxicidad excesiva, irritación, reacción alérgica u otros problemas o complicaciones dentro del alcance de un criterio médico válido y de acuerdo con una relación beneficio/riesgo aceptable.
La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos vehículos que no provocan una estimulación significativa a un organismo y no perjudican la bioactividad y las propiedades de un compuesto activo. El "vehículo farmacéuticamente aceptable" también se refiere a una sustancia inerte que se administra junto con un ingrediente activo y es beneficiosa para la administración del mismo, incluyendo pero sin limitarse a, cualquier agente deslizante, agente edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, agente aromatizante, tensioactivo, agente humectante, dispersante, desintegrante, agente de suspensión, estabilizador, agente isotónico, disolvente y emulsionante, que haya sido aprobado por la “States Food and Drug Administration” por ser aceptable para el uso en seres humanos o animales (como el ganado). Ejemplos no limitantes de dicho vehículo incluyen carbonato cálcico, fosfato cálcico, diversos azúcares y almidones, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles. Se puede encontrar más información sobre el vehículo en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, Lippincott, Williams & Wilkins (2005).
El término "excipiente" generalmente se refiere a un vehículo, un diluyente y/o un medio utilizados para formular una composición farmacéutica eficaz.
En cuanto a un medicamento o un agente farmacológicamente activo, la expresión "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un medicamento o un agente que no es tóxica pero es suficiente para lograr un efecto deseado. Para una forma de dosificación oral en la presente solicitud, la "cantidad eficaz" de una sustancia activa en una composición farmacéutica se refiere a la cantidad que se requiere para lograr un efecto deseado, en combinación con otra sustancia activa en la composición. La cantidad eficaz se puede determinar individualmente, dependiendo de la edad y el estado general de un sujeto, así como de una sustancia activa específica. Una persona experta en la técnica puede determinar una cantidad eficaz apropiada en un caso específico mediante una prueba de rutina.
La expresión "ingrediente activo", "agente terapéutico", "sustancia activa" o "agente activo" se refiere a una entidad química que puede tratar eficazmente trastornos, enfermedades o afecciones diana.
El término "paciente" o "sujeto" incluye un ser humano y un animal, tal como un mamífero (tal como un primate, vaca, caballo, cerdo, perro, gato, ratón, rata, conejo, cabra, oveja, aves de corral, etc.).
Un compuesto de fórmulas generales
La presente invención está definida por las reivindicaciones adjuntas. En un aspecto, la presente solicitud describe un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000006_0001
en donde:
el anillo A se selecciona a partir de un anillo de benceno o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en N, O y S;
Xi se selecciona a partir de NH u O;
R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y cicloalquilo C3-6, en donde el alquilo, el alquenilo, el alquinilo o el cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios R6;
R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en N, O y S, bencilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y cicloalquilo C3-6, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios R7;
cada R3 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, haloalquilo C1-3, ciano, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6;
R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6;
cada R6 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, haloalquilo C1-3, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en N, O y S, y el fenilo o el heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios R8 ;
cada R7 y cada R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, haloalquilo C1-3, ciano, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6; y
n es 0, 1, 2 o 3;
o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización de la presente solicitud, se describe un compuesto de fórmula II:
Figure imgf000007_0001
en donde:
X1 se selecciona a partir de NH u O;
X2 se selecciona a partir de N o CH;
R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y cicloalquilo C3-6, en donde el alquilo, el alquenilo, el alquinilo o el cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios R6;
R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en fenilo, piridilo, bencilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y cicloalquilo C3-6, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios R7;
cada R3 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, haloalquilo C1-3, ciano, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6;
cada R6 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, CF3, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en N, O y S, y el fenilo o el heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios R8;
cada R7 y cada R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, haloalquilo C1-3, ciano, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6; y
n es 0, 1, 2 o 3;
o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización de la presente descripción, es preferible el compuesto de fórmula II, o la sal o el hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X1 se selecciona a partir de O;
X2 se selecciona a partir de N o CH;
R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y cicloalquilo C3-6, en donde el alquilo, el alquenilo, el alquinilo o el cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios R6;
R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en fenilo, piridilo, bencilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y cicloalquilo C3-6, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios R7;
cada R3 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, haloalquilo C1-3, ciano, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6;
cada R6 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, CF3, alquilo C i -6, cicloalquilo C3-6, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en N, O y S, y el fenilo o el heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios R8 ;
cada R7 y cada R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, haloalquilo C1-3, ciano, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6; y
n es 0, 1 o 2.
En una realización de la presente solicitud, es preferible el compuesto de fórmula II, o la sal o el hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 es O; R1 se selecciona a partir de alquilo C1-6, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios R6; y cada R6 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en hidroxi, fenilo y cicloalquilo C3-6. Más preferiblemente, R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo y butilo, y puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 R6; y cada R6 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en hidroxi, fenilo y ciclopropilo.
En una realización de la presente solicitud, es preferible el compuesto de fórmula II, o la sal o el hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 es O; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en fenilo, piridilo, bencilo, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi y butoxi, y puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 R7; y cada R7 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en hidroxi, haloalquilo C1-3 y alquilo C1-6. Más preferiblemente, R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en fenilo, piridilo, bencilo, propilo, butilo y etoxi, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios R7; y cada R7 se selecciona independientemente a partir de hidroxi o trifluorometilo.
En una realización de la presente solicitud, es preferible el compuesto de fórmula II, o la sal o el hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 es O; n es 0 o 1; y R3 es haloalquilo C1-3. Más preferiblemente, n es 0 o 1 y R3 se selecciona a partir de trifluorometilo.
En una realización de la presente solicitud, se prefieren los siguientes compuestos:
Figure imgf000009_0001
o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables.
Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula II pueden referirse, por ejemplo, a sales metálicas, sales de amonio, sales formadas con bases orgánicas, sales formadas con ácidos inorgánicos, sales formadas con ácidos orgánicos, sales formadas con aminoácidos básicos o ácidos, y similares. Ejemplos no limitantes de las sales metálicas incluyen, pero no se limitan a, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, sales de potasio, etc., sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio, sales de magnesio y sales de bario; sales de aluminio y similares. Ejemplos no limitantes de las sales formadas con bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales formadas con trimetilamina, trietilamina, piridina, metilpiridina, 2,6-dimetilpiridina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, diciclohexilamina y similares. Ejemplos no limitantes de las sales formadas con ácidos inorgánicos incluyen, pero no se limitan a, sales formadas con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares. Ejemplos no limitantes de las sales formadas con ácidos orgánicos incluyen, pero no se limitan a, sales formadas con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido málico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares. Ejemplos no limitantes de las sales formadas con aminoácidos básicos incluyen, pero no se limitan a, sales formadas con arginina, lisina, ornitina y similares. Ejemplos no limitantes de las sales formadas con aminoácidos ácidos incluyen, pero no se limitan a, sales formadas con ácido aspártico, ácido glutámico y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente solicitud se pueden preparar a partir de un compuesto original que contiene un grupo ácido o básico, mediante un método químico convencional. En general, tales sales se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto en forma de ácido libre o base libre con una base o ácido de forma estequiométrica apropiada en agua, un disolvente orgánico o una mezcla de ambos. Generalmente, es preferible un medio no acuoso, tal como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, acetonitrilo y similares.
El compuesto de fórmula II de la presente solicitud puede existir en forma no solvatada o solvatada, incluyendo una forma hidrato. En general, la forma solvatada es equivalente a la forma no solvatada, ambas incluidas dentro del alcance de la presente solicitud. El compuesto de fórmula II de la presente solicitud puede existir en forma polimórfica o amorfa.
El compuesto de fórmula II de la presente solicitud puede tener un átomo de carbono asimétrico (centro óptico) o un doble enlace. Los racematos, diastereómeros, isómeros geométricos e isómeros individuales están todos incluidos dentro del alcance de la presente solicitud.
Las representaciones gráficas de compuestos racémicos, ambiescalémicos y escalémicos o enantioméricamente puros en la presente solicitud, se obtienen a partir de Maehr, J. Chem. Ed. 1985, 62: 114-120. A menos que se indique lo contrario, se utilizan cuñas continuas y discontinuas para indicar la configuración absoluta de un estereocentro. Cuando el compuesto de fórmula II de la presente solicitud contiene uno o varios dobles enlaces olefínicos u otros centros geométricos asimétricos, a menos que se indique lo contrario, también se incluyen los isómeros geométricos E y Z. Asimismo, todas las formas tautoméricas también están incluidas dentro del alcance de la presente solicitud.
El compuesto de fórmula II de la presente solicitud puede tener formas geométricas o estereoisoméricas especiales. Esos compuestos, incluidos los isómeros cis y trans, enantiómeros (-) y (+), enantiómeros (R) y (S), diastereómeros, isómeros (D), isómeros (L) y una mezcla racémica y otras mezclas de los mismos, tales como mezclas enriquecidas enantioméricamente o diastereoisoméricamente, se puede esperar que todos ellos estén incluidos dentro del alcance de la presente solicitud. Pueden existir átomos de carbono asimétricos adicionales en un sustituyente, tal como alquilo y otros. Todos esos isómeros y mezclas de los mismos también se incluyen dentro del alcance de la presente solicitud.
Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos y los isómeros D y L se pueden preparar mediante una síntesis quiral o un reactivo quiral u otras técnicas convencionales. Si se desea un enantiómero de un compuesto en la presente solicitud, se puede preparar mediante una síntesis asimétrica o una derivatización con un auxiliar quiral, en donde el enantiómero puro deseado se obtiene separando la mezcla de diastereoisómeros resultante y escindiendo el grupo auxiliar. Alternativamente, una molécula que contiene un grupo funcional básico (tal como, amino) o un grupo funcional ácido (tal como, carboxi) forma una sal diastereómera con un ácido o una base apropiada que tiene actividad óptica, y a continuación la resolución diastereómera se realiza con una cristalización fraccionada o una cromatografía que son bien conocidas por un experto en la técnica, para recuperar un enantiómero puro. Además, la separación de enantiómeros y diastereómeros se realiza habitualmente mediante cromatografía que utiliza una fase estacionaria quiral, y opcionalmente se combina con un método de derivatización química (por ejemplo, formando carbamato a partir de una amina).
El compuesto de fórmula II de la presente solicitud puede contener un isótopo atómico en una proporción no natural en uno o varios de los átomos que constituyen dicho compuesto. Por ejemplo, el compuesto se puede marcar isotópicamente con radioisótopos, tales como tritio (3H), yodo 125 (125I) o carbono 14 (14C). Todas las variaciones isotópicas del compuesto de fórmula II de la presente solicitud, ya sean radiactivas o no, están incluidas dentro del alcance de la presente solicitud.
Composición farmacéutica
En otro aspecto, la presente solicitud proporciona una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula II, o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o varios vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. La composición farmacéutica de la presente solicitud puede comprender además uno o varios agentes terapéuticos adicionales.
La composición farmacéutica de la presente solicitud se puede preparar combinando el compuesto de fórmula II, o la sal o el hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente solicitud, con vehículos o excipientes apropiados farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, la composición farmacéutica de la presente solicitud se puede formular en formulaciones sólidas, semisólidas, líquidas o gaseosas, tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, pomadas, emulsiones, suspensiones, soluciones, supositorios, inyecciones, por inhalación, geles, microesferas, aerosoles y similares.
Las vías típicas para la administración del compuesto de fórmula II, o la sal o el hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica del mismo de la presente solicitud, incluyen, pero no se limitan a, la administración oral, rectal, transmucosa, entérica o tópica, transdérmica, por inhalación, parenteral, sublingual, intravaginal, intranasal, intraocular, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea e intravenosa.
La composición farmacéutica de la presente solicitud se puede preparar utilizando un método bien conocido por un experto en la técnica, tal como un método de mezcla convencional, método de disolución, método de granulación, método de preparación de grageas, método de trituración, método de emulsión, método de liofilización y similares. Para la administración oral, la composición farmacéutica se puede preparar mezclando el compuesto de fórmula II, o la sal o el hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, bien conocidos por un experto en la técnica. Esos vehículos o excipientes permiten que el compuesto de fórmula II, o la sal o el hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente solicitud, se formule en forma de comprimidos, píldoras, pastillas, grageas, cápsulas, líquidos, geles, pastas, suspensiones y similares, que se utilizan para la administración oral a un paciente.
Se puede preparar una composición farmacéutica oral sólida mediante un método convencional de mezclado, llenado o formación de comprimidos. Por ejemplo, se puede obtener mezclando el compuesto de fórmula II, o la sal o el hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, con un excipiente sólido, triturando opcionalmente la mezcla resultante, si es necesario, añadiendo otros agentes auxiliares apropiados y luego procesando la mezcla en forma de gránulos para obtener los núcleos de un comprimido o gragea. Los agentes auxiliares apropiados incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, diluyentes, agentes desintegrantes, lubricantes, agentes deslizantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes y similares, tales como celulosa microcristalina, solución de glucosa, mucílago de acacia, solución de gelatina, sacarosa y pasta de almidón; talco, almidón, estearato de magnesio, estearato de calcio o ácido esteárico; lactosa, sacarosa, almidón, manitol, sorbitol o fosfato dicálcico; dióxido de silicio; carboximetilcelulosa de sodio reticulada, almidón pregelatinizado, glicolato de almidón de sodio, ácido algínico, almidón de maíz, almidón de patata, metilcelulosa, agar, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona reticulada y similares. Los núcleos de una gragea pueden recubrirse opcionalmente usando un método generalmente bien conocido en el campo farmacéutico, especialmente usando un recubrimiento entérico.
La composición farmacéutica de la presente solicitud también se puede adaptar para una administración parenteral, tal como una solución estéril, una suspensión o un producto liofilizado en una forma de dosificación unitaria apropiada. Se puede usar un excipiente apropiado, tal como una carga, un agente tamponador o un tensioactivo, para formular formas de dosificación adecuadas para una administración parenteral.
Uso terapéutico
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un método para tratar cánceres inducidos por una mutación de IDH2, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite un compuesto de fórmula I o un compuesto de fórmula II, o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica de los mismos. En otro aspecto más, la presente descripción proporciona un uso de un compuesto de fórmula I o un compuesto de fórmula II, o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica de los mismos, en la preparación de un medicamento para tratar cánceres inducidos por una mutación de IDH2.
En otro aspecto más, la presente solicitud proporciona un compuesto de fórmula II, o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, para uso en el tratamiento de cánceres inducidos por una mutación de IDH2.
En algunas realizaciones de la presente solicitud, la mutación de IDH2 es una mutación IDH2/R140Q o una mutación IDH2/R172K.
En algunas realizaciones de la presente solicitud, los cánceres inducidos por una mutación de IDH2 se seleccionan a partir del grupo que consiste en glioblastoma (neuroglioma), síndrome mielodisplásico (MDS), neoplasia mieloproliferativa (MPN), leucemia mielógena aguda (AML), sarcoma, melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, condrosarcoma, cáncer de los conductos biliares y linfoma angioinmunoblástico no Hodgkin (NHL). En realizaciones más específicas, los cánceres que se van a tratar se seleccionan a partir del grupo que consiste en neuroglioma, síndrome mielodisplásico (MDS), neoplasia mieloproliferativa (MPN), leucemia mielógena aguda (AML), melanoma, condrosarcoma, linfoma angioinmunoblástico no Hodgkin (NHL) y similares, incluyendo preferiblemente la leucemia mielógena aguda (AML) o el sarcoma.
El compuesto de fórmula II, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica del mismo de la presente solicitud, se puede administrar a través de cualquier vía y método adecuados, por ejemplo, mediante administración oral o administración parenteral (tal como administración intravenosa). El compuesto de fórmula II, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica del mismo de la presente solicitud, se puede administrar a un sujeto que lo necesite en una cantidad terapéuticamente eficaz. El compuesto de fórmula II se administra con una dosificación de aproximadamente 0,0001 a 20 mg/kg de peso corporal/día, tal como de aproximadamente 0,001 a 10 mg/kg de peso corporal/día.
La frecuencia de la administración del compuesto de fórmula II de la presente solicitud depende de los requisitos de un sujeto paciente, tal como, una vez al día o dos veces al día, o varias veces al día. La administración puede ser intermitente. Por ejemplo, un paciente recibe una dosificación diaria del compuesto de fórmula II durante un período de varios días, pero luego no recibe una dosificación diaria del compuesto de fórmula II durante un período de varios días o más.
Preparación
El compuesto de fórmula II de la presente solicitud se puede preparar a través de varios métodos sintéticos bien conocidos por un experto en la técnica, incluyendo las realizaciones específicas que se ilustran a continuación, las realizaciones formadas por una combinación de esas realizaciones específicas con otros métodos químicos sintéticos y equivalentes bien conocidos por un experto en la técnica. Las realizaciones preferidas incluyen, pero no se limitan a, los Ejemplos de trabajo en la presente solicitud.
Una reacción química en las realizaciones específicas de la presente solicitud se lleva a cabo en un disolvente apropiado que debe ser adecuado para el o los cambios químicos y el o los reactivos y materiales requeridos en la presente solicitud. Para obtener el compuesto de fórmula II de la presente solicitud, una persona experta en la técnica a veces necesita realizar una modificación o selección de la o las etapas de síntesis o el o los procedimientos de reacción, basándose en las realizaciones existentes.
El compuesto de fórmula II de la presente solicitud puede ser preparado por una persona experta en el campo de la síntesis orgánica usando un método estándar mediante el siguiente esquema:
Figure imgf000012_0001
Se obtiene un compuesto 1-2 mediante la acilación de un compuesto 1-1; se obtiene un compuesto 1-3 mediante la reacción del compuesto 1-2 con biuret; se obtiene un compuesto 1-4 mediante la cloración del compuesto 1-3; se obtiene un compuesto 1-5 mediante la aminación del compuesto 1-4 con una amina sustituida con un grupo R2; y el compuesto de fórmula II se obtiene mediante la aminación del compuesto 1-5 con una amina sustituida con un grupo R2-X1.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos específicos se proporcionan para permitir que los expertos en la técnica comprendan y pongan en práctica la invención con mayor claridad. No se deben interpretar como una limitación del alcance de la invención, sino como meras ilustraciones y representaciones típicas de la invención. Los expertos en la técnica entenderán que existen otras rutas sintéticas implicadas en la preparación de los compuestos de la presente solicitud, y las que se proporcionan a continuación son ejemplos no limitantes.
Todas las operaciones que implican materias primas que son susceptibles de oxidación o hidrólisis, se realizan bajo una atmósfera de protección de nitrógeno. A menos que se indique lo contrario, las materias primas utilizadas en la presente solicitud están disponibles comercialmente y se utilizan directamente sin una purificación adicional.
La cromatografía en columna se realizó usando gel de sílice (malla 200-300) producido por Qingdao Chemical Co., Ltd. La cromatografía de capa fina se realizó usando placas prefabricadas (gel de sílice 60 PF254, 0,25 mm) fabricadas por E. Merck. La separación de compuestos quirales y la medición del exceso enantiomérico (ee) se realizaron utilizando la serie Agilent LC 1200 (columna: c HiRALPAK AD-H, 04,6 x 250 mm, 5 micrones, 30°C). El espectro de RMN se realizó usando un espectrómetro de resonancia magnética nuclear Varian VNMRS-400; y LC/MS se realizó utilizando un aparato FINNIg An Thermo LCQ Advantage MAX, la serie Agilent LC 1200 (columna: Waters Symmetry C18, 0 4,6 x 50 mm, 5 micrones, 35°C) y modo de iones ESI(+).
Sección experimental
Ejemplo 1: 4-(etoxiamino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-W-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina
Figure imgf000013_0001
Bajo la protección de nitrógeno gaseoso, a una solución de 2-bromo-6-trifluorometilpiridina (1,48 g, 6,55 mmol) en metanol (50,0 mL) se añadió sucesivamente acetato de paladio (74,0 mg, 0,33 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (363,0 mg, 0,655 mmol) y trietilamina (0,92 g, 9,8 mmol) y se dejó reaccionar a una temperatura de 60°C durante 18 horas, bajo una atmósfera de monóxido de carbono (2 atm). Una vez completada la reacción, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El material filtrado se concentró al vacío, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 6-trifluorometil-piridin-2-carboxilato de metilo (0,9 g, rendimiento del 67,0%).
Etapa 2: 6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4(1 H,3H)-diona
Figure imgf000013_0002
Bajo la protección de nitrógeno gaseoso, a una solución de etóxido de sodio (11,2 g, 165,0 mmol) en etanol (200 mL) se añadieron sucesivamente 6-trifluorometil-piridin-2-carboxilato de metilo (10,0 g, 48,7 mmol) y biuret (4,2 g, 40,7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró al vacío, y el residuo resultante se vertió en agua y se ajustó a pH 7 con una solución de HCl 6 mol/L. Después de filtrar el sólido resultante, la torta del filtro se lavó con agua y luego se secó para obtener 6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4(1 H,3H)-diona (5,0 g, rendimiento del 47,5%).
Etapa 3: 2,4-dicloro-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-1,3,5-triazina
Figure imgf000013_0003
Bajo la protección de nitrógeno gaseoso, una solución mixta de 6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4(1 H,3H)-diona (15,0 g, 58,1 mmol) y oxicloruro de fósforo (200 ml) se dejó reaccionar durante 2 horas a una temperatura de 100°C y luego se enfrió a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró al vacío. El residuo resultante se vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El material filtrado se concentró al vacío para obtener 2,4-dicloro-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-1,3,5-triazina (10,0 g, rendimiento del 58,3%).
Etapa 4: 4-cloro-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-W-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina
Figure imgf000014_0001
A una solución de 2,4-dicloro-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-1,3,5-triazina (5,0 g, 16,9 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se añadió 4-amino-2-trifluorometil-piridina (3,3 g, 20,3 mmol) y bicarbonato de sodio (2,14 g, 25,3 mmol). La mezcla de reacción se dejó reaccionar durante 8 horas a una temperatura de 70°C y luego se enfrió a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró al vacío, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 4-cloro-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-N-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina (6,5 g, rendimiento del 91,2%).
Etapa 5: 4-(etoxiamino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina
Figure imgf000014_0002
A una solución de 4-cloro-6-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-N-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina (50,0 mg, mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió clorhidrato de etoxiamina (12,0 mg, 0,18 mmol) y bicarbonato de sodio (40,0 mg, 0,48 mmol). La mezcla de reacción se dejó reaccionar durante 8 horas a una temperatura de 70°C y luego se enfrió a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró al vacío, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 4-(etoxiamino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina (40,0 mg, rendimiento del 80,0%). 1H-RMN (400 MHz, CDCh): 5 = 8,66-8,58 (m, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,10 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,88 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 3,7 Hz, 1H), 4,19 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 1,41 (t, J= 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 2: 4-(isopropilamino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-W-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina
Figure imgf000014_0003
Se preparó 4-(isopropilamino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-W-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina aplicando el método sintético descrito en el Ejemplo 1. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-afe): 5 = 11,35 (s, 1H), 10,85 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 8,32 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 8,11 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 4,28-4,06 (m, 1H), 1,23 (d, J= 14,5 Hz, 6H).
Ejemplo 3: 4-(terc-butoxiamino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-W-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina
Figure imgf000014_0004
Se preparó 4-(terc-butoxiamino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-W-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina aplicando el método sintético descrito en el Ejemplo 1. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-afe): 5 = 11,00 (s, 1H), 10,84 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,57 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 8,31 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 8,11 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 1,28 (s, 9H).
Ejemplo 4: 4-((ciclopropilmetoxi)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-W-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina
Figure imgf000015_0001
Se preparó 4-((ciclopropilmetoxi)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-W-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina aplicando el método sintético descrito en el Ejemplo 1. 1H-RMN (400 m Hz , DMSO-afe): 5 = 11,4 (s, 1H), 10,9 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 8,32 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 8,17-8,09 (m, 2H), 3,77 (d, J= 7,1 Hz, 2H), 3,15 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 0,87-0,76 (m, 2H), 0,57-0,47 (m, 2H).
Ejemplo 5: W,W'-(6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diil)bis(0-etoxiamino)
Figure imgf000015_0002
Se preparó W,W'-(6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2,4-diil)bis(0Letoxi-amino) aplicando el método sintético descrito en el Ejemplo 1. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 = 10,96 (s, 2H), 8,48 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 8,24 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 8,04 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 3,90 (q, J= 7,0 Hz, 4H), 1,30-1,06 (m, 6H).
Ejemplo 6: 2-metil-1 -(((4-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-6-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)oxi)propan-2-ol
Figure imgf000015_0003
Se preparó 2-metil-1 -(((4-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-6-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)oxi)propan-2-ol aplicando el método sintético descrito en el Ejemplo 1. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3: 5 = 8,59 (dd, J= 10,7, 6,7 Hz, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,09 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 4,00 (s, 2H), 1,62 (s, 1H), 1,32 (s, 6H).
Ejemplo 7: 2-metil-2-(((4-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-6-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)oxi)propan-1 -ol
Figure imgf000015_0004
Se preparó 2-metil-2-(((4-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-6-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)oxi)propan-1-ol aplicando el método sintético descrito en el Ejemplo 1. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 = 10,80 (s, 1H), 8,54 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 8,29 (t, J= 7,9 Hz, 3H), 8,08 (m, 2H), 5,38 (s, 1H), 4,56 (s, 1H), 3,54-3,39 (m, 2H), 1,27-1,10 (m, 6H).
Ejemplo 8: 4-((benciloxi)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-W-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina Se preparó 4-((benciloxi)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-W-(2-(trifluorometil)-piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina aplicando el método sintético descrito en el Ejemplo 1. 1H-RMN (400 m Hz , DMSO-afe): 5 = 11,52 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 8,60 (s, 2H), 8,56 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 8,36 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 8,15 (d, J= 7,7 Hz, 2H), 7,52 (s, 2H), 7,47-7,35 (m, 3H), 5,04 (s, 2H).
Ejemplo 9: 4-(2-metilhidrazino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-W-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina
Figure imgf000016_0001
Se preparó 4-(2-metilhidrazino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-W-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina aplicando el método sintético descrito en el Ejemplo 1. 1H-RMN (400 m Hz , DMSO-afe): 5 = 10,76 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,30 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 8,11 (d, J= 7,7 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 5,39 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 3,40 (s, 3H).
Ejemplo 10: 4-(terc-butoxiamino)-6-fenil-W-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina
Figure imgf000016_0002
Se preparó 4-(terc-butoxiamino)-6-fenil-W-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1,3,5-triazin-2-amina aplicando el método sintético descrito en el Ejemplo 1. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-afe): 5 = 10,59 (d, 2H), 8,59 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,32 (m, 2H), 8,00 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 1,41-0,95 (m, 9H).
Ejemplo 11: 1 -((4-(terc-butoxiamino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metilpropan-2-ol
Figure imgf000016_0003
Se preparó 1 -((4-(terc-butoxiamino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metilpropan-2-ol aplicando el método sintético descrito en el Ejemplo 1. 1H-Rm N (400 MHz, DMSO-afe): 5 = 10,29 (d, 2H), 8,53 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 8,28 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 8,13-8,03 (m, 1H), 4,86 (s, 1H), 3,39 (m, 2H), 1,27 (m, 9H), 1,07 (m, 6H).
Ejemplo 12: 4-(terc-butoxiamino)-W-fenil-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-amina
Figure imgf000016_0004
Se preparó 4-(terc-butoxiamino)-W-fenil-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-amina aplicando el método sintético descrito en el Ejemplo 1. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-afe): 5 = 10,62 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 8,57 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 8,31 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,32 (t, J= 7,9 Hz, 2H), 7,03 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 1,29 (s, 9H).
Ejemplo 13: W-bencil-4-(terc-butoxiamino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-amina
Figure imgf000017_0001
Se preparó W-bencil-4-(terc-butoxiamino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-amina aplicando el método sintético descrito en el Ejemplo 1. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-afe): 5 = 10,26 (s, 2H), 8,50 (dd, J= 13,2, 5,0 Hz, 2H), 8,33-8,18 (m, 1H), 8,05 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 7,31 (dd, J= 10,1, 4,8 Hz, 2H), 7,22 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 4,55 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 1,18 (s, 9H).
Ejemplo 14: 4-(terc-butoxiamino)-W-isopropil-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-amina
Figure imgf000017_0002
Se preparó 4-(terc-butoxiamino)-W-isopropil-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-amina aplicando el método sintético descrito en el Ejemplo 1. 1H-Rm N (400 MHz, DMSO-ófe): 5 = 10,16 (s, 2H), 8,49 (d, J= 8,1 Hz, 1 H), 8,04 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 4,16 (m, 1H), 1,24 (m, 9H), 1,18 (m, 6H).
Ejemplo experimental 1: Determinación de la actividad inhibidora de IDH2
La actividad inhibidora de los compuestos de la presente solicitud frente a IDH2 (R172K, extremo 40) se determinó utilizando el siguiente método, que se expresó como valores de CI50, es decir, las concentraciones de los compuestos requeridas para lograr una inhibición del 50% de la actividad de IDH2.
Materiales y métodos:
La actividad inhibidora de un compuesto contra IDH2 (R172K, extremo 40) se determinó mediante la disminución de un factor auxiliar NADPH. El compuesto de la prueba se preincubó con una enzima y NADPH, y luego se inició una reacción mediante la adición de a-KG y se llevó a cabo durante 120 minutos en condiciones lineales. A continuación, la reacción finalizó mediante la adición de diaforasa (deshidrogenasa de lipoamida) y el sustrato correspondiente de resazurina. La diaforasa finalizaba la reacción de IDH2m al disminuir el factor auxiliar disponible NADPH, el cual se oxidaba de NADPH a NADP, y reducía la resazurina a resorufina altamente fluorescente. La cantidad de factor auxiliar NADPH restante después de un tiempo de reacción específico, se cuantificó mediante un fluoróforo fácilmente detectable.
Específicamente, se añadieron 2,5 gl de un compuesto de prueba diluido 3 veces en gradiente, a una placa de 384 pocillos y luego 5 gl de un tampón de reacción (Tris-HCl 20 mM, pH 7,5 ; NaCl 150 mM; MgCl210 mM; MnCl210 mM; 0,4 mg/ml de BSA y DTT 2 mM) que contenía iDh 280 nM (R172K, extremo 40) y se añadió NADPH 40 gM. Después, la mezcla de la prueba resultante se incubó durante 120 minutos a una temperatura de 23°C, y luego se añadieron 2,5 gl del tampón de reacción que contenía a-KG 4 mM para iniciar la reacción. Después de incubar durante 120 minutos a temperatura ambiente, se añadieron 5 gl de una mezcla de terminación (0,4 U/ml de diaforasa y resazurina 40 gM) preparada con el tampón de reacción para convertir la resazurina en resorufina, para determinar el NADPH restante. Después de incubar durante 10 minutos a una temperatura de 23°C , se determinó un valor de fluorescencia a través de un aparato Flexstation 3 con Ex535/Em595.
La actividad inhibidora del compuesto de la prueba frente a IDH2 se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1
Figure imgf000017_0003
Figure imgf000018_0002
Ejemplo experimental 2: Medición de los parámetros farmacocinéticos
Los parámetros farmacocinéticos de los compuestos de la presente solicitud se determinaron utilizando el siguiente método.
En este estudio se utilizaron ratas adultas macho sanas (7-9 semanas de edad). A cada grupo de animales (3 ratas macho) se administró por vía intragástrica una sola vez una dosis única de 5 mg/kg. Los animales en el grupo de administración intragástrica se mantuvieron en ayunas durante la noche anterior a ese estudio. El período de ayuno era desde 10 horas antes de la administración hasta 4 horas después de la administración.
Se tomaron muestras de sangre 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 h después de la administración. Los animales fueron anestesiados con isoflurano usando una máquina de anestesia para animales, y luego se tomaron muestras de sangre completa de 0,3 mL desde el plexo venoso del fondo de ojo. Las muestras de sangre se colocaron en tubos con anticoagulante heparina y se centrifugaron durante 5 min a 4°C y 4000 rpm. Los plasmas resultantes se transfirieron a tubos de centrífuga y se almacenaron a -80°C hasta su análisis.
Se utilizó el método LC-MS/MS verificado para analizar las muestras de plasma. Los datos de concentración plasmática-tiempo de los animales se analizaron utilizando el programa informático WinNonlin (Professional Edition, versión 6.3; Pharsight Company). Se introdujo el modelo no compartimentalizado para el análisis de la concentración. Se calcularon los parámetros farmacocinéticos de los compuestos. Como se muestra en la Tabla 2, el compuesto del Ejemplo 3 tenía un mejor metabolismo in vivo y una semivida más larga, y tenía una concentración plasmática más elevada que un inhibidor de IDH2, AG-221, con la misma dosis.
Tabla 2
Figure imgf000018_0001

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula II:
Figure imgf000019_0001
en donde:
X1 se selecciona a partir de NH u O;
X2 es N;
R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y cicloalquilo C3-6, en donde el alquilo, el alquenilo, el alquinilo o el cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios R6;
R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en fenilo, piridilo, bencilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y cicloalquilo C3-6, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios R7;
cada R3 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, haloalquilo C1-3, ciano, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6;
cada R6 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, haloalquilo C1-3, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en N, O y S, y el fenilo o el heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios R8;
cada R7 y cada R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, haloalquilo C1-3, ciano, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6; y
n es 0, 1, 2 o 3;
o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de fórmula II:
Figure imgf000019_0002
en donde:
X1 se selecciona a partir de NH u O;
X2 es CH;
R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y cicloalquilo C3-6, en donde el alquilo, el alquenilo, el alquinilo o el cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios R6;
R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en fenilo, piridilo, bencilo, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios R7;
cada R3 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, haloalquilo C1-3, ciano, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6;
cada R6 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, haloalquilo C1-3, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en N, O y S, y el fenilo o el heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios R8;
cada R7 y cada R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, haloalquilo C1-3, ciano, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6; y
n es 0, 1, 2 o 3;
o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto según la reivindicación 1, en donde
X1 se selecciona a partir de O;
X2 es N;
R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y cicloalquilo C3-6, en donde el alquilo, el alquenilo, el alquinilo o el cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios R6;
R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en fenilo, piridilo, bencilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y cicloalquilo C3-6, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios R7;
cada R3 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, haloalquilo C1-3, ciano, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6;
cada R6 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, haloalquilo C1-3, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en N, O y S, y el fenilo o el heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios R8;
cada R7 y cada R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, haloalquilo C1-3, ciano, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6; y
n es 0, 1 o 2;
o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto según la reivindicación 2, en donde
X1 se selecciona a partir de O;
X2 es CH;
R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y cicloalquilo C3-6, en donde el alquilo, el alquenilo, el alquinilo o el cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios R6;
R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en fenilo, piridilo, bencilo, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios R7;
cada R3 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, haloalquilo C1-3, ciano, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6;
cada R6 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, haloalquilo C1-3, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en N, O y S, y el fenilo o el heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios R8;
cada R7 y cada R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, haloalquilo C1-3, ciano, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6; y
n es 0, 1 o 2;
o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 , en donde Xi es O; Ri se selecciona a partir de alquilo C1-6, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios R6; y cada R6 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en hidroxi, fenilo y cicloalquilo C3-6; preferiblemente, R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo y butilo, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos R6; y cada R6 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en hidroxi, fenilo y ciclopropilo; o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y 5, en donde X2 es N, en donde X1 es O; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en fenilo, piridilo, bencilo, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi y butoxi, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos R7; y cada R7 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en hidroxi, haloalquilo C1-3 y alquilo C1-6; preferiblemente, R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en fenilo, piridilo, bencilo, propilo, butilo y etoxi, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios R7; y cada R7 se selecciona independientemente a partir de hidroxi y trifluorometilo; o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 2, 4 y 5, en donde X1 es O; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en fenilo, piridilo, bencilo, metilo, etilo, propilo y butilo, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos R7; y cada R7 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en hidroxi, haloalquilo C1-3 y alquilo C1-6; preferiblemente, R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en fenilo, piridilo, bencilo, propilo y butilo, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios R7; y cada R7 se selecciona independientemente a partir de hidroxilo y trifluorometilo; o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde X1 es O; n es 0 o 1; y R3 es haloalquilo C1-3; preferiblemente, n es 0 o 1, y R3 se selecciona a partir de trifluorometilo; o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto según la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto se selecciona a partir de los siguientes compuestos:
Figure imgf000022_0001
o una sal y un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo.
10. Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o varios vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
11. Un compuesto de fórmula II:
Figure imgf000022_0002
o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de cánceres inducidos por una mutación de IDH2, en donde:
X1 se selecciona a partir de NH u O;
X2 se selecciona a partir de N o CH;
R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y cicloalquilo C3-6, en donde el alquilo, el alquenilo, el alquinilo o el cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios R6;
R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en fenilo, piridilo, bencilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y cicloalquilo C3-6, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios R7;
cada R3 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, haloalquilo C1-3, ciano, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6;
cada R6 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, haloalquilo C1-3, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en N, O y S, y el fenilo o el heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios R8;
cada R7 y cada R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, haloalquilo C1-3, ciano, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6; y
n es 0, 1, 2 o 3
12. El compuesto, o la sal o el hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso según la reivindicación 11, en donde la mutación de IDH2 es una mutación IDH2/R140Q o una mutación IDH2/R172K.
13. El compuesto, o la sal o el hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso según la reivindicación 11 o 12, en donde los cánceres inducidos por una mutación de IDH2 se seleccionan a partir del grupo que consiste en glioblastoma, síndrome mielodisplásico, neoplasia mieloproliferativa, leucemia mielógena aguda, sarcoma, melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, condrosarcoma, cáncer de los conductos biliares y linfoma angioinmunoblástico no Hodgkin.
ES16829878T 2015-07-30 2016-07-29 Derivado de 1,3,5-triazina y método de uso del mismo Active ES2881695T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510459126 2015-07-30
PCT/CN2016/092254 WO2017016513A1 (zh) 2015-07-30 2016-07-29 1,3,5-三嗪衍生物及其使用方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2881695T3 true ES2881695T3 (es) 2021-11-30

Family

ID=57884121

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16829878T Active ES2881695T3 (es) 2015-07-30 2016-07-29 Derivado de 1,3,5-triazina y método de uso del mismo

Country Status (16)

Country Link
US (1) US10745383B2 (es)
EP (1) EP3330258B1 (es)
JP (1) JP6786086B2 (es)
KR (1) KR102303011B1 (es)
CN (2) CN107922358B (es)
AU (1) AU2016299092B2 (es)
CA (1) CA2993687C (es)
DK (1) DK3330258T3 (es)
ES (1) ES2881695T3 (es)
HK (1) HK1246292A1 (es)
HU (1) HUE056537T2 (es)
PT (1) PT3330258T (es)
RU (1) RU2724333C2 (es)
TW (1) TWI722004B (es)
WO (1) WO2017016513A1 (es)
ZA (1) ZA201801301B (es)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3489230B1 (en) 2016-07-21 2021-12-08 Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co., Ltd. Chemical compound of isocitrate dehydrogenase inhibitor, and application thereof
JP7111725B2 (ja) * 2017-01-22 2022-08-02 正大天晴▲藥▼▲業▼集▲団▼股▲フン▼有限公司 １，３，５－トリアジン誘導体の塩およびその結晶、その製造方法、医薬組成物、ならびにそれらの使用
CN109265444B (zh) * 2017-07-17 2022-03-11 南京圣和药业股份有限公司 取代的三嗪类idh抑制剂的光学异构体及其应用
CN109467538A (zh) * 2017-09-07 2019-03-15 和记黄埔医药（上海）有限公司 环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途
CN110054615B (zh) * 2018-01-19 2021-06-15 南京圣和药业股份有限公司 三嗪类idh抑制剂甲磺酸盐的晶型
CN110054614B (zh) * 2018-01-19 2021-12-28 南京圣和药业股份有限公司 三嗪类idh抑制剂的可药用盐及其制备方法
CN110054616B (zh) * 2018-01-19 2021-11-23 南京圣和药业股份有限公司 三嗪类idh抑制剂的制备方法
CN115715766A (zh) 2018-09-03 2023-02-28 正大天晴药业集团股份有限公司 包含1,3,5-三嗪衍生物或其盐的固体药物组合物
KR20210124569A (ko) * 2020-04-03 2021-10-15 주식회사 하임바이오 암 치료를 위한 신규 화합물 및 이를 포함하는 조성물
CN116209655A (zh) * 2020-11-09 2023-06-02 贝达药业股份有限公司 突变型idh1和idh2抑制剂及其应用
WO2023134686A1 (zh) * 2022-01-11 2023-07-20 正大天晴药业集团股份有限公司 一种1,3,5-三嗪衍生物的制备方法
WO2023174235A1 (zh) * 2022-03-15 2023-09-21 贝达药业股份有限公司 突变型idh1和idh2抑制剂及其应用
WO2024008138A1 (zh) * 2022-07-07 2024-01-11 正大天晴药业集团股份有限公司 1,3,5-三嗪衍生物的药物组合

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1001665A (en) * 1961-06-05 1965-08-18 American Cyanamid Co Triazine derivatives and process for their preparation
JP3051896B2 (ja) * 1991-03-20 2000-06-12 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
US7919487B2 (en) 2004-11-10 2011-04-05 Synta Pharmaceuticals Corporation Heteroaryl compounds
US20060235098A1 (en) 2005-04-19 2006-10-19 Burdeniuc Juan J Polyurethane foams made with blowing catalyst compositions containing primary hydroxyl groups and high ethylenediamine backbones
ES2587232T3 (es) 2010-07-20 2016-10-21 Vestaron Corporation Triazinas y pirimidinas insecticidas
SG10201602862RA (en) 2012-01-06 2016-05-30 Agios Pharmaceuticals Inc Therapeutically Active Compounds And Their Methods Of Use
WO2015003360A2 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
UA121021C2 (uk) * 2013-08-02 2020-03-25 Аджіос Фармасьютікалз, Інк. Терапевтично активні сполуки і способи їх застосування
US9975878B2 (en) 2013-11-21 2018-05-22 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted triazine BMI-1 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CA2993687A1 (en) 2017-02-02
TWI722004B (zh) 2021-03-21
KR20180031036A (ko) 2018-03-27
AU2016299092B2 (en) 2020-08-20
JP6786086B2 (ja) 2020-11-18
JP2018521104A (ja) 2018-08-02
WO2017016513A1 (zh) 2017-02-02
BR112018001780A2 (pt) 2018-09-11
DK3330258T3 (da) 2021-08-16
US20190062308A1 (en) 2019-02-28
CN107922358A (zh) 2018-04-17
CN113307794A (zh) 2021-08-27
AU2016299092A1 (en) 2018-02-22
ZA201801301B (en) 2020-07-29
RU2018105614A (ru) 2019-08-29
EP3330258B1 (en) 2021-07-14
CA2993687C (en) 2023-09-26
EP3330258A4 (en) 2019-01-02
TW201704224A (zh) 2017-02-01
HUE056537T2 (hu) 2022-02-28
CN107922358B (zh) 2021-05-07
EP3330258A1 (en) 2018-06-06
US10745383B2 (en) 2020-08-18
RU2018105614A3 (es) 2019-11-20
RU2724333C2 (ru) 2020-06-23
KR102303011B1 (ko) 2021-09-16
HK1246292A1 (zh) 2018-09-07
PT3330258T (pt) 2021-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2881695T3 (es) Derivado de 1,3,5-triazina y método de uso del mismo
EP3555070B1 (en) Amine-substituted heterocyclic compounds as ehmt2 inhibitors and methods of use thereof
ES2924500T3 (es) Sal de derivado de 1,3,5-triazina, cristal, método de preparación, composición farmacéutica y uso de la misma
CN106883213B (zh) 一种egfr和alk激酶的双重抑制剂
BR112020008664A2 (pt) composto macrocíclico que atua como inibidor de weel e aplicações do mesmo
FR2943669A1 (fr) Derives de nicotinamide,leur preparation et leur application en therapeutique
CN114375193B (zh) 甲状腺激素受体β激动剂化合物
CA3238572A1 (en) Selective parp1 inhibitor and application thereof
ES2835301T3 (es) Compuesto de piridona como inhibidor de C-MET
JPWO2009041559A1 (ja) インダゾールアクリル酸アミド化合物
ES2842448T3 (es) Compuesto de sultama y método de aplicación del mismo
EP3330263B1 (en) Phenylurea derivatives as isocitrate dehydrogenase 2 inhibitors for treating cancer
JPH0699307B2 (ja) 抗痴呆剤
CN112105356A (zh) 作为转运蛋白的调节剂的双环烯酮羧酸酯类化合物及其应用
WO2022133040A1 (en) Kinase inhibitors and uses thereof
BR112018001780B1 (pt) Composto de fórmula i e fórmula ii, composição farmacêutica, método para tratar cânceres induzidos e uso do composto
EP3793982A1 (en) Small molecule inhibitors of the nuclear translocation of androgen receptor for the treatment of castration-resistant prostate cancer
CN116102533A (zh) 一种芳杂环类化合物及其应用
EA040139B1 (ru) Производное азитидина