JP7111725B2 - １，３，５－トリアジン誘導体の塩およびその結晶、その製造方法、医薬組成物、ならびにそれらの使用 - Google Patents
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（関連出願の相互参照）
本願は、２０１７年１月２２日および２０１７年７月１３日にそれぞれ中国国家知的財産局に提出された中国特許出願第２０１７１００４７２４３．４号および第２０１７１０５７０７６４．８号の優先権および利益を主張し、当該中国特許出願の内容の全てを本願に援用する。
本願は、２０１７年１月２２日および２０１７年７月１３日にそれぞれ中国国家知的財産局に提出された中国特許出願第２０１７１００４７２４３．４号および第２０１７１０５７０７６４．８号の優先権および利益を主張し、当該中国特許出願の内容の全てを本願に援用する。
本発明は、医学化学の分野に属し、１，３，５-トリアジン誘導体の塩およびその結晶に関し、より具体的には、４-（ｔｅｒｔ-ブトキシアミノ）-６-（６-（トリフルオロメチル）ピリジン-２-イル）-Ｎ-（２-（トリフルオロメチル）ピリジン-４-イル）-１，３，５-トリアジン-２-アミンの塩およびその結晶に関する。
また、本発明は、１，３，５-トリアジン誘導体の塩およびその結晶を製造するための方法、医薬組成物およびそれらの使用に関する。
細胞内トリカルボン酸回路における最も重要な鍵となる酵素であるＩＤＨ（全称：イソクエン酸デヒドロゲナ-ゼ）は、イソクエン酸の酸化的脱炭酸を触媒して２-オキソグルタル酸（すなわち、α-ケトグルタル酸）を形成することができる。研究により、多くの腫瘍（神経膠腫、肉腫、急性骨髄性白血病など）が触媒中心にあるアルギニン残基（ＩＤＨ１／Ｒ１３２Ｈ、ＩＤＨ２／Ｒ１４０Ｑ、およびＩＤＨ２／Ｒ１７２Ｋ）にＩＤＨ変異を持つことは示されている。ＩＤＨ２突然変異は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）患者の約１５％に発生し、突然変異率は年齢とともに増加する。
ＡｇｉｏｓとＣｅｌｇｅｎｅによって共同開発された最初のＩＤＨ２阻害剤であるエナシデニブ（ＡＧ-２２１）は、再発性および難治性のＡＭＬに対する治療後の全奏効率（ＯＲＲ）が最高で４１％までに達し、完全寛解率（ＣＲ）が最高で２７％までに達する。有効的な患者の７６％が少なくとも６ヶ月間治療を持続し、そしてそれらの４４％が安定した状態を持っている。
活性成分の化学的安定性、固体安定性、インビボ代謝特性および有効期間は、商業的使用のために同定された活性化合物にとって非常に重要な要素である。したがって、所望の特性を有する適切な形態の薬物を提供することは、薬物の製造および貯蔵にとって非常に重要である。
本発明は、化学名：４-（ｔｅｒｔ-ブトキシアミノ）-６-（６-（トリフルオロメチル）ピリジン-２-イル）-Ｎ-（２-（トリフルオロメチル））ピリジン-４-イル）-１，３，５-トリアジン-２-アミンを持つ、式Ｉで表される１，３，５-トリアジン誘導体を提供する。
本発明は式Ｉの化合物の結晶に関する。
一態様では、本発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルが約１０．１°、１６．１°、１７．５°、１８．９°および２１．７°において２θ値で表される回折ピ-クを有し、典型的には、粉末Ｘ線回折スペクトルが約１０．１°、１６．１°、１７．５°、１８．９°、２１．７°、２３．５°、２４．４°および２６．２°において２θ値で表される回折ピ-クを有し、より典型的には、粉末Ｘ線回折スペクトルが約１０．１°、１６．１°、１７．５°、１８．９°、２１．７°、２２．４°、２２．８°、２３．５°、２４．０°、２４．４°、２６．２°、および２９．８°において２θ値で表される回折ピ-クを有し、さらに典型的には、粉末Ｘ線回折スペクトルが約１０．１°、１２．３°、１４．３°、１４．６°、１６．１°、１７．５°、１８．９°、１９．７°、２０．１°、２１．７°、２２．４°、２２．８°、２３．５°、２４．０°、２４．４°、２６．２°、および２９．８°において２θ値で表される回折ピ-クを有することを特徴とする、式Ｉの化合物の結晶形Ａを提供する。
一態様では、本発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルが約１０．１°、１６．１°、１７．５°、１８．９°および２１．７°において２θ値で表される回折ピ-クを有し、典型的には、粉末Ｘ線回折スペクトルが約１０．１°、１６．１°、１７．５°、１８．９°、２１．７°、２３．５°、２４．４°および２６．２°において２θ値で表される回折ピ-クを有し、より典型的には、粉末Ｘ線回折スペクトルが約１０．１°、１６．１°、１７．５°、１８．９°、２１．７°、２２．４°、２２．８°、２３．５°、２４．０°、２４．４°、２６．２°、および２９．８°において２θ値で表される回折ピ-クを有し、さらに典型的には、粉末Ｘ線回折スペクトルが約１０．１°、１２．３°、１４．３°、１４．６°、１６．１°、１７．５°、１８．９°、１９．７°、２０．１°、２１．７°、２２．４°、２２．８°、２３．５°、２４．０°、２４．４°、２６．２°、および２９．８°において２θ値で表される回折ピ-クを有することを特徴とする、式Ｉの化合物の結晶形Ａを提供する。
本発明の実施形態として、本発明に係る式Ｉの化合物の結晶形Ａの粉末Ｘ線回折スペクトルの特徴的ピ-クのピ-ク位置および強度は、表１に示される特徴を有する。
本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の結晶形Ａは、実質的に図１に示されるような粉末Ｘ線回折パタ-ンを有する。
限定ではないが、本発明は、式Ｉの化合物の結晶形Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の測定パタ-ンの典型例を提供し、ＤＳＣパタ-ンは、試料（サンプル）からの熱流（ｈｅａｔ ｆｌｏｗ）が温度の関数としてプロットされたものであり、前記温度の変化率は約１０℃／分間である。このＤＳＣパタ-ンは、約２２４．８℃に吸収ピ-クを有することを特徴とする。
限定ではないが、本発明は、式Ｉの化合物の結晶形Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の測定パタ-ンの典型例を提供し、ＤＳＣパタ-ンは、試料（サンプル）からの熱流（ｈｅａｔ ｆｌｏｗ）が温度の関数としてプロットされたものであり、前記温度の変化率は約１０℃／分間である。このＤＳＣパタ-ンは、約２２４．８℃に吸収ピ-クを有することを特徴とする。
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物を室温で有機溶媒に溶解し、透明溶液を得た後、減圧下で濃縮し、そして乾燥して式Ｉの化合物の結晶形Ａを得ること、を含む、式Ｉの化合物の結晶形Ａの製造方法を提供する。この方法では、有機溶媒は、メタノ-ル、エタノ-ル、イソプロパノ-ル、ｔｅｒｔ-ブタノ-ル、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、および１，４-ジオキサンのうちの１つまたは複数の任意割合での混合物より選ばれる。いくつかの実施形態において、有機溶媒は、テトラヒドロフラン、１，４-ジオキサン、およびそれらの混合溶媒からなる群より選ばれる。
上記製造方法のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の有機溶媒に対するモル体積比は、１ｍｍｏｌ：５～１５ｍＬ、または１ｍｍｏｌ：５～１０ｍＬである。
別の態様では、本発明は、有機溶媒中で式Ｉの化合物をスラリ-化して濾過し、および乾燥して式Ｉの化合物の結晶形Ａを得ること、を含む、式Ｉの化合物の結晶形Ａの別の製造方法を提供する。この方法において、有機溶媒は、ジクロロメタン、ジエチルエ-テル、メチルｔｅｒｔ-ブチルエ-テル、エチレングリコ-ルジメチルエ-テル、ｎ-ヘキサン、ｎ-ヘプタンおよびｎ-オクタン、ならびに複数の上記溶媒の任意割合での混合溶媒からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態において、有機溶媒は、ジクロロメタン、メチルｔｅｒｔ-ブチルエ-テル、ｎ-ヘプタン、およびそれらの複数の任意割合での混合溶媒からなる群より選ばれる。
上記の他の製造方法のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の有機溶媒に対するモル体積比は１ｍｍｏｌ：２～１０ｍＬ、または１ｍｍｏｌ：２～５ｍＬである。
上記の他の製造方法のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の上記結晶形Ａを製造する過程において、０～５０℃または有機溶媒の還流温度でスラリ-化することができる。いくつかの実施形態において、２５～３０℃または有機溶媒の還流温度でスラリ-化する。
さらなる態様では、本発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルが約１０．０°、１７．４°、１８．８°、２４．３°および２６．１°において２θ値で表される回折ピ-クを有し、典型的には、粉末Ｘ線回折スペクトルが約１０．０°、１７．４°、１８．８°、２１．６°、２４．３°および２６．１°において２θ値で表される回折ピ-クを有し、より典型的には、粉末Ｘ線回折スペクトルが約１０．０°、１５．７°、１７．４°、１８．８°、１９．８°、２１．６°、２３．４°、２４．３°および２６．１°において２θ値で表される回折ピ-クを有し、さらに典型的には、粉末Ｘ線回折スペクトルが約１０．０°、１２．２°、１４．５°、１５．７°、１７．４°、１８．８°、１９．８°、２１．６°、２３．４°、２４．３°、２６．１°および２９．７°において２θ値で表される回折ピ-クを有することを特徴とする、式Ｉの化合物の結晶形Ｂを提供する。
本発明の実施形態として、本発明に係る式Ｉの化合物の結晶形Ｂの粉末Ｘ線回折スペクトルの特徴的ピ-クのピ-ク位置および強度は、表２に示される特徴を有する。
本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の結晶形Ｂは、実質的に図３に示されるような粉末Ｘ線回折パタ-ンを有する。
限定ではないが、本発明は、式Ｉの化合物の結晶形Ｂの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の測定パタ-ンの典型例を提供し、ＤＳＣパタ-ンは、試料からの熱流が温度の関数としてプロットされたものであり、前記温度の変化率は約１０℃／分間である。このＤＳＣパタ-ンは、約２２４．７℃に吸収ピ-クを有することを特徴とする。
限定ではないが、本発明は、式Ｉの化合物の結晶形Ｂの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の測定パタ-ンの典型例を提供し、ＤＳＣパタ-ンは、試料からの熱流が温度の関数としてプロットされたものであり、前記温度の変化率は約１０℃／分間である。このＤＳＣパタ-ンは、約２２４．７℃に吸収ピ-クを有することを特徴とする。
別の態様では、本発明は、室温で式Ｉの化合物を酢酸エチル中に溶解し、透明溶液を得た後減圧下で濃縮し、乾燥して式Ｉの化合物の結晶形Ｂを得ること、を含む、式Ｉの化合物の結晶形Ｂの製造方法を提供する。
上記製造方法のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の有機溶媒に対するモル体積比は、１ｍｍｏｌ：２～１０ｍＬ、または１ｍｍｏｌ：２～５ｍＬである。
また、本発明は、式Ｉの化合物の酸付加塩、ならびに前記酸付加塩の水和物および溶媒和物に関し、その中で、前記酸は有機酸および無機酸からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態において、有機酸は、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、マレイン酸、シュウ酸、クエン酸、マロン酸、酢酸、安息香酸、グルタル酸、Ｄ-酒石酸、Ｌ-酒石酸およびフマル酸からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態において、無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸からなる群より選ばれる。いくいくつかの実施形態において、前記酸は、メタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、マレイン酸、塩酸、および硫酸からなる群より選ばれ、いくつかの実施形態において、前記酸は、メタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、および塩酸からなる群より選ばれる。
さらなる態様では、本発明は、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物もしくは溶媒和物を提供する。場合により、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物もしくは溶媒和物は結晶形または非晶形である。
さらなる態様では、本発明は、式Ｉの化合物のｐ-トルエンスルホン酸塩またはその水和物もしくは溶媒和物を提供する。場合により、式Ｉの化合物のｐ-トルエンスルホン酸塩またはその水和物もしくは溶媒和物は結晶形または非晶形である。
さらなる態様では、本発明は、式Ｉの化合物のマレイン酸塩またはその水和物もしくは溶媒和物を提供する。場合により、式Ｉの化合物のマレイン酸塩またはその水和物もしくは溶媒和物は結晶形または非晶形である。
さらに別の態様では、本発明は式Ｉの化合物の塩酸塩、またはその水和物もしくは溶媒和物を提供する。場合により、式Ｉの化合物の塩酸塩またはその水和物もしくは溶媒和物は結晶形または非晶形である。
さらに別の態様では、本発明は、化合物Ｉの硫酸塩またはその水和物もしくは溶媒和物を提供する。場合により、式Ｉの化合物の硫酸塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物は結晶形または非晶形である。
例えば、本発明に係る式Ｉの化合物のメシル酸塩は結晶形または非晶形であってもよく、本発明に係る式Ｉの化合物のメタンスルホン酸塩水和物は、結晶形または非晶形であってもよく、また、本発明に係る式Ｉの化合物のメシル酸塩の溶媒和物は、結晶形または非晶形であってもよい。
さらに別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物を有機溶媒に溶解し、撹拌しながら酸を加え、そして０．５～２時間後に反応液から固体を沈殿させて濾過し、乾燥して式Ｉの化合物の酸付加塩またはその水和物もしくは溶媒和物を得るステップを含む、式Ｉの化合物の酸付加塩の製造方法を提供する。
上記式Ｉの化合物の酸付加塩の製造方法のいくつかの実施形態において、有機溶媒は、メタノ-ル、エタノ-ル、イソプロパノ-ル、ｔｅｒｔ-ブタノ-ル、酢酸エチル、アセトン、メチルｔｅｒｔ-ブチルエ-テル、エチレングリコ-ルジメチルエ-テル、テトラヒドロフラン、およびアセトニトリル、およびそれらの複数の任意割合での混合溶媒からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態において、有機溶媒は、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、メチルｔｅｒｔ-ブチルエ-テル、およびそれらの混合溶媒からなる群より選ばれる。
上記式Ｉの化合物の酸付加塩の製造方法のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の酸に対するモル比は、１：０．９～５、または１：０．９～３である。
上記式Ｉの化合物の酸付加塩の製造プロセスのいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の有機溶媒に対するモル体積比は、１ｍｍｏｌ：１～２０ｍＬ、または１ｍｍｏｌ：１～１５ｍＬである。
上記式Ｉの化合物の酸付加塩の製造プロセスのいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の酸付加塩の製造プロセスにおいて、式Ｉの化合物を有機溶媒中に入れ、撹拌しながら酸を加えて０．５～２時間反応させる操作は、０～５０℃で行うことができ、有機溶媒の還流温度で行うこともできる。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の酸付加塩の製造プロセスにおいて、式Ｉの化合物を有機溶媒に溶解し、撹拌しながら酸を加えて０．５～２時間反応させる操作は、２０～３０℃で、または有機溶媒の還流温度で行われる。
上記式Ｉの化合物の酸付加塩の製造方法のいくつかの実施形態において、前記酸は、反応系に直接加えてもよく、または溶液に予備配合されてから反応系に加えてもよい。予備配合用の溶媒は、水、メタノ-ル、エタノ-ル、アセトン、テトラヒドロフラン、およびアセトニトリルのうちの１つの溶媒、または複数の溶媒の任意割合での混合物を含むが、これらに限定されない。予備配合用の溶媒は、式Ｉの化合物を溶解するのに使用される有機溶媒と同じでも異なっていてもよい。予備配合用の溶媒に対する酸のモル体積比は１ｍｍｏｌ：０．１～１ｍＬ、または１ｍｍｏｌ：０．３～１ｍＬである。
本発明において、式Ｉの化合物は、酸の性質および製造条件に基づいて、それぞれ０．５分子、１分子または２分子の酸との付加反応によってヘミ- 、モノ-またはジ -塩（ｈｅｍｉ-， ｍｏｎｏ- ｏｒ ｄｉ-ｓａｌｔ）を形成し得ることに留意すべきである。
上記式Ｉの化合物の酸付加塩の製造方法のいくつかの実施形態において、製造に添加される酸は、遊離酸または酸の水和物の形態であってもよい。
上記式Ｉの化合物の酸付加塩の製造プロセスのいくつかの実施形態において、製造プロセスによって得られる式Ｉの化合物の酸付加塩またはその水和物もしくは溶媒和物は、場合により結晶形または非晶形である。
また、本発明は、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶に関する。
一態様では、本発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルが約６．２°、１２．１°、２０．２°および２５．０°において２θ値で表される回折ピ-クを有し、典型的には、粉末Ｘ線回折スペクトルが約６．２°、１２．１°、１８．３°、２０．２°、２２．７°、２４．６°、および２５．０°において２θ値で表される回折ピ-クを有し、より典型的には、粉末Ｘ線回折スペクトルが約６．２°、１２．１°、１７．８°、１８．３°、２０．２°、２１．２°、２２．７°、２３．６°、２４．６°、２５．０°および２７．０°において２θ値で表される回折ピ-クを有し、さらに典型的には、粉末Ｘ線回折スペクトルが約６．２°、１２．１°、１３．０°、１３．９°、１７．８°、１８．３°、２０．２°、２１．２°、２２．７°、２３．６°、２４．６°、２５．０°および２７．０°において２θ値で表される回折ピ-クを有することを特徴とする式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形Ｉを提供する。
ｓ
本発明の実施形態として、本発明に係る式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折スペクトルの特徴的ピ-クのピ-ク位置および強度は、表３に示される特徴を有する。
本発明の実施形態として、本発明に係る式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折スペクトルの特徴的ピ-クのピ-ク位置および強度は、表３に示される特徴を有する。
本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形Ｉは、実質的に図５に示されるような粉末Ｘ線回折パタ-ンを有する。
限定ではないが、本発明は、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の測定パタ-ンの典型例を提供し、ＤＳＣパタ-ンは、試料からの熱流が温度の関数としてプロットされたものであり、前記温度の変化率は約１０℃／分間である。このＤＳＣパタ-ンは、約１４７．３℃に吸収ピ-クを有することを特徴とする。
別の態様では、本発明は、
（ｉ）上記式Ｉの化合物をメチルｔｅｒｔ-ブチルエ-テルに溶解するステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の溶液に室温でメタンスルホン酸を滴下するステップと、
（ｉｉｉ）固体を沈殿させ、濾過して乾燥させるステップと、を含む、上記式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形Ｉの製造方法を提供する。
（ｉ）上記式Ｉの化合物をメチルｔｅｒｔ-ブチルエ-テルに溶解するステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の溶液に室温でメタンスルホン酸を滴下するステップと、
（ｉｉｉ）固体を沈殿させ、濾過して乾燥させるステップと、を含む、上記式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形Ｉの製造方法を提供する。
上記式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形Ｉの製造プロセスのいくつかの実施形態において、ステップ（ｉ）におけるメチルｔｅｒｔ-ブチルエ-テルに対する式Ｉの化合物のモル体積比は、１ｍｍｏｌ：１０～２０ｍＬ、または１ｍｍｏｌ：１０～１５ ｍＬである。
上記式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形Ｉの製造プロセスのいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物のメタンスルホン酸に対するモル比は、１：１～１．５、または１：１～１．２である。
別の態様では、本発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルが約７．３°、１４．２°、１９．２°、２１．１°、２１．５°、および２５．３°において２θ値で表される回折ピ-クを有し、典型的には、粉末Ｘ線回折スペクトルが約７．３°、９．７°、１０．６°、１４．２°、１９．２°、１９．５°、１９．９°、２０．４°、２１．１°、２１．５°、２２．４、および２５．３°において２θ値で表される回折ピ-クを有し、より典型的には、粉末Ｘ線回折スペクトルが約７．３°、９．７°、１０．６°、１１．６°、１４．２°、１６．４°、１８．９°、１９．２°、１９．５°、１９．９°、２０．４°、２１．１°、２１．５°、２２．０°、２２．４°、２４．２°、２４．７°、２５．３°、および２７．５°において２θ値で表される回折ピ-クを有することを特徴とする、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＩＩを提供する。
本発明の実施形態として、本発明に係る式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＩＩの粉末Ｘ線回折スペクトルの特徴的ピ-クのピ-ク位置および強度は、表４に示される特徴を有する。
本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＩＩは、実質的に図７に示されるような粉末Ｘ線回折パタ-ンを有する。
限定ではないが、本発明は、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の測定パタ-ンの典型例を提供し、ＤＳＣパタ-ンは、試料からの熱流が温度の関数としてプロットされたものであり、前記温度の変化率は約１０℃／分間である。このＤＳＣパタ-ンは、約１９２．８℃に吸収ピ-クを有することを特徴とする。
限定ではないが、本発明は、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の測定パタ-ンの典型例を提供し、ＤＳＣパタ-ンは、試料からの熱流が温度の関数としてプロットされたものであり、前記温度の変化率は約１０℃／分間である。このＤＳＣパタ-ンは、約１９２．８℃に吸収ピ-クを有することを特徴とする。
別の態様では、本発明は、
（ｉ）上記式Ｉの化合物をメチルｔｅｒｔ-ブチルエ-テルに溶解するステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の溶液にメタンスルホン酸を還流温度で滴下するステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の溶液を室温に冷却して固体を沈殿させるステップと、
（ｉｖ）前記固体を濾過して乾燥するステップと、を含む、上記式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＩＩの製造方法を提供する。
（ｉ）上記式Ｉの化合物をメチルｔｅｒｔ-ブチルエ-テルに溶解するステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の溶液にメタンスルホン酸を還流温度で滴下するステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の溶液を室温に冷却して固体を沈殿させるステップと、
（ｉｖ）前記固体を濾過して乾燥するステップと、を含む、上記式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＩＩの製造方法を提供する。
上記式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＩＩの製造プロセスのいくつかの実施形態において、ステップ（ｉ）におけるメチルｔｅｒｔ-ブチルエ-テルに対する式Ｉの化合物のモル体積比は、１ｍｍｏｌ：１０～２０ｍＬ、または１ｍｍｏｌ：１０～１５ ｍＬである。
上記式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＩＩの製造プロセスのいくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉ）の還流温度は、５０～６０℃、または５５～６０℃である。
上記式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＩＩの製造プロセスのいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物のメタンスルホン酸に対するモル比は、１：１～１．５、または１：１～１．２である。
さらに別の態様では、本発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルが約８．２°、８．５°、８．７°、８．８°、１６．２°、１８．１°、１８．６°、１９．８°、および２２．２°において２θ値で表される回折ピ-クを有し、典型的には、粉末Ｘ線回折スペクトルが約６．８°、８．２°、８．５°、８．７°、８．８°、１６．２°、１８．１°、１８．６°、１９．８°、２１．０°、２１．４°、および２２．２°において２θ値で表される回折ピ-クを有し、より典型的には、粉末Ｘ線回折スペクトルが約６．８°、８．２°、８．５°、８．７°、８．８°、１６．２°、１６．６°、１７．０°、１８．１°、１８．６°、１９．８°、２０．１°、２１．０°、２１．４°、２２．２°、２２．８°、２３．６°および２５．９°において２θ値で表される回折ピ-クを有し、さらに典型的には、粉末Ｘ線回折スペクトルが約６．８°、８．２°、８．５°、８．７°、８．８°、１６．２°、１６．６°、１７．０°、１７．３°、１８．１°、１８．６°、１８．８°、１９．２°、１９．８°、２０．１°、２０．４°、２１．０°、２１．４°、２２．２°、２２．８°、２３．６°、２４．６°、２５．９°、および２７．７°において２θ値で表される回折ピ-クを有することを特徴とする、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＩＩＩを提供する。
本発明の実施形態として、本発明に係る式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＩＩＩの粉末Ｘ線回折スペクトルの特徴的ピ-クのピ-ク位置および強度は、表５に示される特徴を有する。
本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＩＩＩは、実質的に図９に示されるような粉末Ｘ線回折パタ-ンを有する。
限定ではないが、本発明は、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＩＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の測定パタ-ンの典型例を提供し、ＤＳＣパタ-ンは、試料からの熱流が温度の関数としてプロットされたものであり、前記温度の変化率は約１０℃／分間である。このＤＳＣパタ-ンは、約１１０．５℃および１６６．０℃に吸収ピ-クを有することを特徴とする。
さらなる態様では、本発明は、
（ｉ）式Ｉの化合物を酢酸エチルに溶解するするステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の溶液に室温でメタンスルホン酸を滴下するステップと、
（ｉｉｉ）固体を沈殿させ、濾過して乾燥させるステップと、を含む、上記式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＩＩＩの製造方法を提供する。
（ｉ）式Ｉの化合物を酢酸エチルに溶解するするステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の溶液に室温でメタンスルホン酸を滴下するステップと、
（ｉｉｉ）固体を沈殿させ、濾過して乾燥させるステップと、を含む、上記式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＩＩＩの製造方法を提供する。
上記式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＩＩＩの製造プロセスのいくつかの実施形態において、ステップ（ｉ）における酢酸エチルに対する式Ｉの化合物のモル体積比は、１ｍｍｏｌ：５～１５ｍＬ、または１ｍｍｏｌ：５～１０ ｍＬである。
上記式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＩＩＩの製造プロセスのいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物のメタンスルホン酸に対するモル比は、１：１～１．５、または１：１～１．２である。
さらに別の態様では、本発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルが約８．０°、８．４°、１５．８°、２０．２°、２１．２°、および２３．７°において２θ値で表される回折ピ-クを有し、典型的には、粉末Ｘ線回折スペクトルが約８．０°、８．４°、８．８°、１５．８°、１７．９°、１９．８°、２０．２°、２１．２°、および２３．７°において２θ値で表される回折ピ-クを有し、より典型的には、粉末Ｘ線回折スペクトルが約８．０°、８．４°、８．８°、１２．０°、１５．８°、１６．６°、１７．９°、１９．８°、２０．２°、２１．２°、２３．７°、２４．２°、および２５．２°において２θ値で表される回折ピ-クを有し、さらに典型的には、粉末Ｘ線回折スペクトルが約８８．０°、８．４°、８．８°、１２．０°、１３．６°、１５．８°、１６．６°、１７．９°、１９．８°、２０．２°、２１．２°、２３．７°、２４．２°、２５．２°、２６．２°、２６．７°、および２９．５°において２θ値で表される回折ピ-クを有することを特徴とする、式Ｉの化合物のメシル酸塩のＩＶ型結晶を提供する。
本発明の実施形態として、本発明に係る式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＩＶの粉末Ｘ線回折スペクトルの特徴的ピ-クのピ-ク位置および強度は、表６に示される特徴を有する。
本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＩＶは、実質的に図１１に示されるような粉末Ｘ線回折パタ-ンを有する。
限定ではないが、本発明は、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＩＶの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の測定パタ-ンの典型例を提供し、ＤＳＣパタ-ンは、試料からの熱流が温度の関数としてプロットされたものであり、前記温度の変化率は約１０℃／分間である。このＤＳＣパタ-ンは、約９４．４℃および１６６．０℃に吸収ピ-クを有することを特徴とする。
限定ではないが、本発明は、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＩＶの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の測定パタ-ンの典型例を提供し、ＤＳＣパタ-ンは、試料からの熱流が温度の関数としてプロットされたものであり、前記温度の変化率は約１０℃／分間である。このＤＳＣパタ-ンは、約９４．４℃および１６６．０℃に吸収ピ-クを有することを特徴とする。
別の態様では、本発明は、
（ｉ）上記式Ｉの化合物を酢酸エチルに溶解するするステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の溶液に室温でメタンスルホン酸を滴下するステップと、
（ｉｉｉ）固体を沈殿させ、濾過して乾燥させるステップと、
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）の固体を１００～１１０℃、真空下でさらに乾燥させるステップと、を含む、上記式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＩＶの製造方法を提供する。
（ｉ）上記式Ｉの化合物を酢酸エチルに溶解するするステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の溶液に室温でメタンスルホン酸を滴下するステップと、
（ｉｉｉ）固体を沈殿させ、濾過して乾燥させるステップと、
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）の固体を１００～１１０℃、真空下でさらに乾燥させるステップと、を含む、上記式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＩＶの製造方法を提供する。
上記式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＩＶの製造プロセスのいくつかの実施形態において、ステップ（ｉ）における酢酸エチルに対する式Ｉの化合物のモル体積比は、１ｍｍｏｌ：５～１５ｍＬ、または１ｍｍｏｌ：５～１０ ｍＬである。
上記式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＩＶの製造プロセスのいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物のメタンスルホン酸に対するモル比は、１：１～３．５、または１：１～３である。
別の態様では、本発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルが約８．１°、８．２°、８．５°、８．７°、１６．１°、１８．５°、および１９．８°において２θ値で表される回折ピ-クを有し、典型的には、粉末Ｘ線回折スペクトルが約６．８°、８．１°、８．２°、８．５°、８．７°、１６．１°、１７．３°、１８．５°、１９．８°、２１．０°、および２２．２°において２θ値で表される回折ピ-クを有し、より典型的には、粉末Ｘ線回折スペクトルが約６．８°、８．１°、８．２°、８．５°、８．７°、１５．８°、１６．１°、１７．３°、１８．５°、１９．８°、２０．１°、２１．０°、２２．２°、２３．６°、２４．６°、および２７．７°において２θ値で表される回折ピ-クを有し、さらに典型的には、粉末Ｘ線回折スペクトルが約６．８°、８．１°、８．２°、８．５°、８．７°、１５．８°、１６．１°、１６．７°、１７．３°、１８．１°、１８．５°、１９．８°、２０．１°、２０．３°、２１．０°、２１．４°、２２．２°、２２．８°、２３．６°、２４．３°、２４．６°、および２７．７において２θ値で表される回折ピ-クを有することを特徴とする、式Ｉの化合物のメシル酸塩のＶ型結晶を提供する。
本発明の実施形態として、本発明に係る式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形Ｖの粉末Ｘ線回折スペクトルの特徴的ピ-クのピ-ク位置および強度は、表７に示される特徴を有する。
本発明の実施形態として、本発明に係る式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形Ｖの粉末Ｘ線回折スペクトルの特徴的ピ-クのピ-ク位置および強度は、表７に示される特徴を有する。
本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形Ｖは、実質的に図１３に示されるような粉末Ｘ線回折パタ-ンを有する。
限定ではないが、本発明は、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形Ｖの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の測定パタ-ンの典型例を提供し、ＤＳＣパタ-ンは、試料からの熱流が温度の関数としてプロットされたものであり、前記温度の変化率は約１０℃／分間である。このＤＳＣパタ-ンは、約１１６．６℃および１６５．８℃に吸収ピ-クを有することを特徴とする。
限定ではないが、本発明は、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形Ｖの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の測定パタ-ンの典型例を提供し、ＤＳＣパタ-ンは、試料からの熱流が温度の関数としてプロットされたものであり、前記温度の変化率は約１０℃／分間である。このＤＳＣパタ-ンは、約１１６．６℃および１６５．８℃に吸収ピ-クを有することを特徴とする。
さらなる態様では、本発明は、
（ｉ）上記式Ｉの化合物をアセトンに溶解するするステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の溶液に室温でメタンスルホン酸を滴下するステップと、
（ｉｉｉ）固体を沈殿させ、濾過して乾燥させるステップと、を含む、上記式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形Ｖの製造方法を提供する。
（ｉ）上記式Ｉの化合物をアセトンに溶解するするステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の溶液に室温でメタンスルホン酸を滴下するステップと、
（ｉｉｉ）固体を沈殿させ、濾過して乾燥させるステップと、を含む、上記式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形Ｖの製造方法を提供する。
上記式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形Ｖの製造プロセスのいくつかの実施形態において、ステップ（ｉ）におけるアセトンに対する式Ｉの化合物のモル体積比は、１ｍｍｏｌ：５～１５ｍＬ、または１ｍｍｏｌ：５～１０ ｍＬである。
上記式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形Ｖの製造プロセスのいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物のメタンスルホン酸に対するモル比は、１：１～３．５、または１：１～３である。
さらに別の態様では、本発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルが約８．５°、１６．７°、１８．１°、および２２．８°において２θ値で表される回折ピ-クを有し、典型的には、粉末Ｘ線回折スペクトルが約６．３°、８．５°、１６．７°、１８．１°、２０．１°、２０．５°、２１．４°、２２．８°および２５．９°において２θ値で表される回折ピ-クを有し、より典型的には、粉末Ｘ線回折スペクトルが約６．３°、８．５°、１６．７°、１７．０°、１８．１°、１９．３°、２０．１°、２０．５°、２１．４°、２２．８°、２５．９°、および２６．２°において２θ値で表される回折ピ-クを有することを特徴とする、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＶＩを提供する。
本発明の実施形態として、本発明に係る式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＶＩの粉末Ｘ線回折スペクトルの特徴的ピ-クのピ-ク位置および強度は、表８に示される特徴を有する。
本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＶＩは、実質的に図１５に示されるような粉末Ｘ線回折パタ-ンを有する。
限定ではないが、本発明は、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＶＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の測定パタ-ンの典型例を提供し、ＤＳＣパタ-ンは、試料からの熱流が温度の関数としてプロットされたものであり、前記温度の変化率は約１０℃／分間である。このＤＳＣパタ-ンは、約１０３．５℃および１５４．２℃に吸収ピ-クを有することを特徴とする。
限定ではないが、本発明は、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＶＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の測定パタ-ンの典型例を提供し、ＤＳＣパタ-ンは、試料からの熱流が温度の関数としてプロットされたものであり、前記温度の変化率は約１０℃／分間である。このＤＳＣパタ-ンは、約１０３．５℃および１５４．２℃に吸収ピ-クを有することを特徴とする。
さらなる態様では、本発明は、
（ｉ）上記式Ｉの化合物をアセトニトリルに溶解するするステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の溶液に室温でメタンスルホン酸を滴下するステップと、
（ｉｉｉ）固体を沈殿させ、濾過して乾燥させるステップと、を含み、
式Ｉの化合物のメタンスルホン酸に対するモル比は、１：１～１．５、または１：１～１．２である、上記式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＶＩの製造方法を提供する。
（ｉ）上記式Ｉの化合物をアセトニトリルに溶解するするステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の溶液に室温でメタンスルホン酸を滴下するステップと、
（ｉｉｉ）固体を沈殿させ、濾過して乾燥させるステップと、を含み、
式Ｉの化合物のメタンスルホン酸に対するモル比は、１：１～１．５、または１：１～１．２である、上記式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＶＩの製造方法を提供する。
上記式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＶＩの製造プロセスのいくつかの実施形態において、ステップ（ｉ）におけるアセトニトリルに対する式Ｉの化合物のモル体積比は、１ｍｍｏｌ：５～１５ｍＬ、または１ｍｍｏｌ：５～１０ ｍＬである。
さらに別の態様では、本発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルが約８．２°、１６．１°、１８．５°、１９．７°、および２２．１°において２θ値で表される回折ピ-クを有し、典型的には、粉末Ｘ線回折スペクトルが約６．８°、８．２°、１６．１°、１８．５°、１９．７°、２１．０°、２２．１°、２３．６°、２４．６°、および２７．６°において２θ値で表される回折ピ-クを有し、より典型的には、粉末Ｘ線回折スペクトルが約６．８°、８．２°、１６．１°、１８．５°、１９．７°、２１．０°、２２．１°、２３．６°、２４．６°、および２７．６°において２θ値で表される回折ピ-クを有し、さらに典型的には、粉末Ｘ線回折スペクトルが約６．８°、８．２°、８．７°、１６．１°、１７．２°、１８．１°、１８．５°、１８．８°、１９．７°、２１．０°、２２．１°、２２．８°、２３．６°、２４．３°、２４．６°、２７．６°、および２８．８°において２θ値で表されるに回折ピ-クを有することを特徴とする、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＶＩＩを提供する。
本発明の実施形態として、本発明に係る式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＶＩＩの粉末Ｘ線回折スペクトルの特徴的ピ-クのピ-ク位置および強度は、表９に示される特徴を有する。
本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＶＩＩは、実質的に図１７に示されるような粉末Ｘ線回折パタ-ンを有する。
限定ではないが、本発明は、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＶＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の測定パタ-ンの典型例を提供し、ＤＳＣパタ-ンは、試料からの熱流が温度の関数としてプロットされたものであり、前記温度の変化率は約１０℃／分間である。このＤＳＣパタ-ンは、約１１０．０℃および１６６．１℃に吸収ピ-クを有することを特徴とする。
限定ではないが、本発明は、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＶＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の測定パタ-ンの典型例を提供し、ＤＳＣパタ-ンは、試料からの熱流が温度の関数としてプロットされたものであり、前記温度の変化率は約１０℃／分間である。このＤＳＣパタ-ンは、約１１０．０℃および１６６．１℃に吸収ピ-クを有することを特徴とする。
さらなる態様では、本発明は、
（ｉ）式Ｉの化合物をアセトニトリルに溶解するするステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の溶液に室温でメタンスルホン酸を滴下するステップと、
（ｉｉｉ）固体を沈殿させ、濾過して乾燥させるステップと、を含み、
式Ｉの化合物のメタンスルホン酸に対するモル比は、１：２～３．５、または１：２～３である、上記式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＶＩＩの製造方法を提供する。
（ｉ）式Ｉの化合物をアセトニトリルに溶解するするステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の溶液に室温でメタンスルホン酸を滴下するステップと、
（ｉｉｉ）固体を沈殿させ、濾過して乾燥させるステップと、を含み、
式Ｉの化合物のメタンスルホン酸に対するモル比は、１：２～３．５、または１：２～３である、上記式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＶＩＩの製造方法を提供する。
上記式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＶＩＩの製造プロセスのいくつかの実施形態において、ステップ（ｉ）におけるアセトニトリルに対する式Ｉの化合物のモル体積比は、１ｍｍｏｌ：５～１５ｍＬ、または１ｍｍｏｌ：５～１０ ｍＬである。
さらに別の態様では、本発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルが約７．１２°、１４．０５°、１９．１１°、２１．０２°、２１．３３°および２５．１５°において２θ値で表される回折ピ-クを有し、典型的には、粉末Ｘ線回折スペクトルが約７．１２°、９．６０°、１０．４６°、１４．０５°、１８．８０°、１９．１１°、１９．４１°、１９．８０°、２０．２４°、２１．０２°、２１．３３°、２２．３２°、２４．１２°および２５．１５°において２θ値で表される回折ピ-クを有し、より典型的には、粉末Ｘ線回折スペクトルが約７．１２°、９．６０°、１０．４６°、１３．０７°、１４．０５°、１６．２０°、１７．１０°、１８．８０°、１９．１１°、１９．４１°、１９．８０°、２０．２４°、２１．０２°、２１．３３°、２１．９２°、２２．３２°、２２．８９°、２３．１１°、２４．１２°、２４．５６°、２５．１５°、２７．４２°、および３０．２１°において２θ値で表される回折ピ-クを有することを特徴とする、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＶＩＩＩを提供する。
本発明の実施形態として、本発明に係る式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＶＩＩＩの粉末Ｘ線回折スペクトルの特徴的ピ-クのピ-ク位置および強度は、表１０に示される特徴を有する。
本発明の実施形態として、本発明に係る式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＶＩＩＩの粉末Ｘ線回折スペクトルの特徴的ピ-クのピ-ク位置および強度は、表１０に示される特徴を有する。
本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＶＩＩＩは、実質的に図１９に示されるような粉末Ｘ線回折パタ-ンを有する。
さらなる態様では、本発明は、
（ｉ）式Ｉの化合物をメチルｔｅｒｔ-ブチルエ-テルに溶解するステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の溶液にメタンスルホン酸のメチルｔｅｒｔ-ブチルエ-テル溶液を還流温度で滴下するステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の溶液を室温に冷却して固体を沈殿させるステップと、
（ｉｖ）前記固体を濾過して乾燥するステップと、を含む、上記式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＶＩＩＩの製造方法を提供する。
さらなる態様では、本発明は、
（ｉ）式Ｉの化合物をメチルｔｅｒｔ-ブチルエ-テルに溶解するステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の溶液にメタンスルホン酸のメチルｔｅｒｔ-ブチルエ-テル溶液を還流温度で滴下するステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の溶液を室温に冷却して固体を沈殿させるステップと、
（ｉｖ）前記固体を濾過して乾燥するステップと、を含む、上記式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＶＩＩＩの製造方法を提供する。
上記式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＶＩＩＩの製造プロセスのいくつかの実施形態において、ステップ（ｉ）におけるメチルｔｅｒｔ-ブチルエ-テルに対する式Ｉの化合物のモル体積比は、１ｍｍｏｌ：１０～２０ｍＬ、または１ｍｍｏｌ：１０～１５ ｍＬである。
上記式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＶＩＩＩの製造プロセスのいくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉ）の還流温度は、５０～６０℃、または５５～６０℃である。
上記式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＶＩＩＩの製造プロセスのいくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉ）におけるメチルｔｅｒｔ-ブチルエ-テルに対するメタンスルホン酸のモル体積比は、１ｍｍｏｌ：５～１０ｍＬであり、または１ｍｍｏｌ：８～１０ｍＬである。
上記式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＶＩＩＩの製造プロセスのいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物のメタンスルホン酸に対するモル比は、１：０．５～１．５、または１：０．５～１．０である。
上記式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＶＩＩＩの製造プロセスのいくつかの実施形態において、還流時間は０．５～２時間、または１～１．５時間である。
本発明に係る式Ｉの化合物の結晶形Ａおよび結晶形Ｂ、式Ｉの化合物の塩およびその結晶（式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩを含む）は、高い安定性、低い吸湿性、良好なインビボ代謝レベル、および長い半減期を有し、そしてそれらは、ＩＤＨ２に対して良好な阻害活性を有し、物理的性質、安全性、代謝安定性の面で優れた性質を持ち、医薬品としての価値が高い。
いくつかの実施形態において、本発明に係る様々な上記の製造方法で得られる式Ｉの化合物の結晶、式Ｉの化合物の酸付加塩およびそれらの水和物または溶媒和物、ならびに式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶は、当分野における通常方法によって乾燥させることができる。いくつかの実施形態において、乾燥方法は、室温での乾燥、減圧下での乾燥、または送風乾燥を含む。いくつかの実施形態において、乾燥方法は減圧下での真空乾燥である。いくつかの実施形態において、乾燥装置は換気フ-ド、真空オ-ブン、または熱風オ-ブンである。いくつかの実施形態において、乾燥温度は６０℃～１００℃、８０℃～１００℃、または９０℃～１００℃である。いくつかの実施形態において、乾燥時間は、２～１０時間、２～８時間、または４～８時間である。
本発明においては、反応液が固体を析出（沈殿）させるように、溶媒系が自発的に沈殿することができ、あるいは、反応液の温度を下げることにより（特に反応液の初期温度が上昇した場合）、沈殿を誘導することができ、あるいは、溶媒体積を（例えば減圧下で）減少させ、または溶媒を完全に蒸発させて沈殿を誘導することができ、あるいは、抗溶媒（ａｎｔｉ-ｓｏｌｖｅｎｔ）を加えて沈殿を引き起こすことができ、あるいは、種結晶を加えて沈殿を開始することができる。例えば、式Ｉの化合物の塩酸塩の製造方法において、反応液が固体を析出させることは、溶媒系が自発的に沈殿物を形成することである。
本発明において「結晶」とは、規則性の高い化学構造を有する固体を意味する。本発明における結晶は、少なくとも特定の重量百分率の結晶を有する形態である。具体的な百分率は、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２です。％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％から９９．９％の間の任意の百分率である。いくつかの実施形態において、具体的な百分率は、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または５０％から９９．９％の間の任意の百分率である。いくつかの実施形態において、具体的な百分率は、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または８０％から９９．９％の間の任意の百分率である。いくつかの実施形態において、具体的な百分率は、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または９０％と９９．９％の間の任意の百分率である。
本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物の結晶、および薬学的に許容される担体、または他の賦形剤、あるいは治療上有効量の式Ｉの化合物の酸付加塩、またはその水和物もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される担体もしくは他の賦形剤、あるいは式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶、および薬学的に許容される担体または他の賦形剤を含む医薬組成物を提供する。式Ｉの化合物の結晶は、式Ｉの化合物の結晶形Ａまたは式Ｉの化合物の結晶形Ｂであり、式Ｉの化合物の酸付加塩は、式Ｉの化合物のメシル酸塩、式Ｉの化合物の塩酸塩、式Ｉの化合物の硫酸塩、式Ｉの化合物のｐ-トルエンスルホン酸塩、または式Ｉの化合物のマレイン酸塩、あるいは上記付加塩の水和物もしくは溶媒和物である。前記酸付加塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、場合により結晶形または非晶形であり、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶は結晶形Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩを含む。薬学的に許容される担体は、固体または液体であってもよい。固体担体は、香味剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、結合剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化材料のうちの１つ以上を含んでもよい。適切な固体担体としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、スクロ-ス、ラクト-ス、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロ-ス、メチルセルロ-ス、カルボキシメチルセルロ-スナトリウムおよびポリビニルピロリドンが挙げられる。液体担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤などの組成物を製造するために使用される。経口および非経口投与に適した液体担体には、水、アルコ-ル、油などが含まれる。
上記医薬組成物は特定の剤形にすることができる。投与経路は、経口投与、非経口投与（皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与を含む）、直腸投与などが好ましい。例えば、経口投与に適した剤形には、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、粉剤、ロゼンジ剤、シロップ剤、および懸濁剤が含まれる。非経口投与に適した剤形には、注射用の水溶液または非水溶液またはエマルジョンが含まれる。直腸投与に適した剤形には、親水性または疎水性担体を用いた坐剤が含まれる。上記の剤形は、必要に応じて有効成分の急速放出、遅延放出または制御放出に適した剤形にすることができる。
本発明の別の態様では、本発明に係る式Ｉの化合物の結晶、式Ｉの化合物の酸付加塩またはそれらの水和物もしくはその溶媒和物、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶、あるいは本発明に係る医薬組成物を、それを必要とする対象に投与すること、を含む、ＩＤＨ２変異体の活性を阻害する方法を提供する。
本発明のさらなる別の態様では、本発明に係る式Ｉの化合物の結晶、式Ｉの化合物の酸付加塩またはそれらの水和物もしくはその溶媒和物、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶、あるいは本発明に係る医薬組成物を、それを必要とする対象に投与すること、を含む、ＩＤＨ２突然変異によって誘発された癌を治療する方法を提供する。
また、本発明の別の態様では、ＩＤＨ２変異体の活性を阻害するために用いられる、本発明に係る式Ｉの化合物の結晶、式Ｉの化合物の酸付加塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶、あるいは本発明に係る医薬組成物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、ＩＤＨ ２突然変異によって誘発された癌を治療するための、本発明に係る式Ｉの化合物の結晶、式Ｉの化合物の酸付加塩またはその水和物もしくは溶媒和物、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶、あるいは医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物の結晶、式Ｉの化合物の酸付加塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶、あるいは上記医薬組成物の、ＩＤＨ２変異体の活性を阻害することにおける使用を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物の結晶、式Ｉの化合物の酸付加塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶、あるいは上記医薬組成物の、ＩＤＨ２突然変異によって誘発された癌を治療することにおける使用を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物の結晶、式Ｉの化合物の酸付加塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶、あるいは上記医薬組成物の、ＩＤＨ２変異体の活性を阻害するための医薬の製造における使用を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物の結晶、式Ｉの化合物の酸付加塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶、あるいは上記医薬組成物の、ＩＤＨ２突然変異によって誘発された癌を治療するための医薬の製造における使用を提供する。
本発明に係る式Ｉの化合物の結晶、式Ｉの化合物の酸付加塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶、あるいは上記医薬組成物は、単独でまたは他の医薬と組み合わせてＩＤＨ２突然変異によって誘発された癌を治療するために使用することができる。式Ｉの化合物の結晶は、式Ｉの化合物の結晶形Ａまたは式Ｉの化合物の結晶形Ｂであり、場合により、式Ｉの化合物の酸付加塩は、式Ｉの化合物のメシル酸塩、式Ｉの化合物の塩酸塩、式Ｉの化合物の硫酸塩、式Ｉの化合物のｐ-トルエンスルホン酸塩、または式Ｉの化合物のマレイン酸塩、あるいは上記付加塩の水和物もしくは溶媒和物である。また、前記酸付加塩もしくは水和物もしくは溶媒和物は、場合により結晶形または非晶形であり、式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶は結晶形Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩを含む。いくつかの実施形態において、ＩＤＨ２突然変異によって誘発された癌は、膠芽腫（神経膠腫）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、肉腫、黒色腫、非小細胞肺がん、軟骨肉腫、胆管がん、および血管免疫芽細胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）などからなる群より選ばれる。より具体的な実施形態において、治療される癌は、神経膠腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄性増殖性新生物（ＭＰＮ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、黒色腫、軟骨肉腫、および血管性免疫芽細胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態において、癌は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または肉腫を含む。
本出願のいくつかの実施形態において、ＩＤＨ２変異はＩＤＨ２／Ｒ１４０Ｑ変異またはＩＤＨ２／Ｒ１７２Ｋ変異である。
「ＩＤＨ２変異体」とは、ＩＤＨ２／Ｒ１４０Ｑ変異形態またはＩＤＨ２／Ｒ１７２Ｋ変異形態が生じているＩＤＨ２を意味する。
本発明において、試料の粉末Ｘ線回折スペクトルは、計器：ＢＲＵＫＥＲ Ｄ２、試料前処理：直接圧縮、試料トレイ：単結晶シリコン試料トレイ、初期ショットスリット：０．６ｎｍ、２θ角範囲：５°～４０°、検出器スリット：３ｍｍ、Ｃｕタ-ゲット、管電圧と電流：３０ＫＶ、１０ｍＡという条件で測定される。
本発明において、ＤＳＣスペクトルは、計器：メトラ-・トレドＤＳＣ１、温度範囲：０～３００℃、加熱速度：１０℃／分間という条件下で測定される。
説明すべきであることは、以下の通り、粉末Ｘ線回折スペクトル（ＸＲＤ）において、結晶化合物から得られた回折スペクトは、特定の結晶形に対して特徴的なものである場合が多く、その中で、スペクトル帯（特に低角度において）の相対強度は、結晶条件、粒径、およびその他の測定条件の差異に起因した優位配向効果（ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ ｅｆｆｅｃｔｓ）によって変化する可能性がある。したがって、回折ピ-クの相対強度は、相応の結晶形に対して特徴的なものではなく、既知の結晶形と同じか否かを判断する際に、ピ-クの相対強度よりもピ-クの相対位置に注意を払うべきである。また、任意の所定の結晶形に対して、ピ-クの位置に少しの誤差が存在する可能性があるのは、結晶学の分野でよく知られていることである。例えば、ピ-クの位置は、試料を分析する際の温度変化、試料の移動、または計器の較正等に起因してシフトすることができ、２θ値の測定誤差は、約±０．２°になる場合がある。したがって、このような誤差は、各種の結晶構造を決定する際に考慮に入れるべきである。ＸＲＤパタ-ンにおいて、通常、２θ角または格子面間隔ｄでピ-ク位置を示し、両方の間に簡単な換算関係：ｄ＝λ／２ｓｉｎθを持っており、式中、ｄは格子面間隔を表し、λは入射Ｘ線の波長を表し、θは回折角を表す。同種の化合物の同種の結晶形には、それらのＸＲＤパタ-ンのピ-ク位置が全体的に類似性を有し、相対強度の誤差は比較的大きい可能性がある。特に注意すべきは、混合物の同定において、含有量低下等の要素に起因して一部の回折線の欠失を引き起こし、この際に、高純度試料から観察された全てのスペクトル帯に頼る必要がなく、ひいては、所定の結晶（結晶形）に対して１本のスペクトル帯だけでも特徴的なものになる可能性がある。
ＤＳＣでは、結晶構造の変化や結晶の熔融によって熱を吸収したり放出したりする際の結晶の転移温度を測定する。同種の化合物の同種の結晶形には、連続的な分析において、熱転移温度および融点の誤差が典型的に±５℃程度以内にあり、通常±３℃程度以内にあり、ある化合物がある所定のＤＳＣピ-クまたは融点を有すると言われる場合、それは該ＤＳＣピ-クまたは融点が±５℃の範囲内に変化し得ることを意味する。ＤＳＣは異なる結晶形を判別するための補助方法を提供する。異なる結晶形は、それらの異なる転移温度の特徴によって識別することができる。混合物については、そのＤＳＣピ-クまたは融点がより広い範囲に変動している可能性があることを留意すべきである。また、物質溶融の過程において分解に伴うため、溶融温度と昇温速度とが互いに関連している。
本発明において、「治療有効量」とは、毒性ではないが所望の効果を達成するのに医薬または薬剤の十分な量を意味する。有効量は個々に決定することができ、そして受容体の年齢および一般的状態ならびに特定の活性物質に依存する。特定の場合における有効量は、当業者により通常の実験を通じて決定することができる。
本発明において、「薬学的に許容される担体」とは、活性成分と一緒に投与され、生物に対して有意な刺激を与えず、そして活性化合物の生物学的活性および特性を損なわない担体（キャリア）を意味する。担体に関するその他の情報は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）」にあり、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明において、用語「溶媒和物」とは、本発明の化合物（その結晶形を含む）と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。当該物理的会合は水素結合を含む。ある場合には、溶媒和物は、例えば１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている際に分離することができる。「溶媒和物」は、液相溶媒和物と分離可能な溶媒和物の両方を含む。代表的な溶媒和物としては、例えば、水和物、またはアセトネ-トが挙げられる。
本発明において、用語「水和物」とは、溶媒分子が定義された化学量論量で存在するＨＡＸＡ８０００Ｏである溶媒和物であり、例えば、半水和物、一水和物、二水和物、または三水和物を含んでもよい。
本発明において、用語「酸付加塩」とは、有機酸または無機酸を遊離塩基と反応させることによって形成された塩を意味する。
本発明において、「モル比（ｍｏｌａｒ ｒａｔｉｏ）」と「モルの比（ｒａｔｉｏ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｌｅｓ）」とは同義である。
本発明において、用語「室温」とは、２０～２５℃を意味する。
本発明において、用語「減圧濃縮」または「減圧下で濃縮する」とは、真空引きにより減圧して溶媒の沸点を下げ、溶媒を蒸発させて固体を析出させることを意味する。
本発明において、用語「スラリ-化（叩解）」とは、固体と溶媒とを混合し撹拌して十分に接触させ、溶媒に対する物質の溶解度の差を利用して不純物を溶解させる精製方法を意味する。
本発明において、用語「被験体（個体）」とは、ヒトおよび動物、例えば哺乳動物（例えば、霊長類、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジおよび鳥類など）を含む。
本明細書にある数値範囲が記載されている場合、その範囲はその端点ならびにその範囲内のすべての個々の整数および端数を含み、さらにそれらの端点および内部整数のすべてのさまざまな可能な組み合わせによって形成される狭い範囲のそれぞれを含む。上記範囲のうちの値のより大きいグル-プのサブグル-プを形成するようになることは、形成されたより狭い範囲のそれぞれが明示的に列挙されていると同一程度になっているものである。
用語「任意に（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」または「必要に応じて」とは、その後に記載の１つまたは複数の事象または状況が発生してもしなくてもよいことを意味し、ならびに該記載が前記事象または状況が発生した場合と発生しなかった場合を含むことを意味する。
本発明において、ＰＫパラメ-タは以下のように説明される。ＰＫパラメ-タにおいて、Ｔｍａｘはピ-ク（最大濃度）までの時間（Ｔｍａｘ）であり、Ｃｍａｘは最大血中濃度（ｔｈｅ ｍａｘｉｍｕｍ ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）であり、ＭＲＴ（０-ｔ）は、時間０から最終採血時点までの平均滞留時間であり、Ｔ１／２は半減期であり、ＡＵＣ（０-ｔ）は、時間０から最終採血時点までの血中濃度曲線と時間軸とで囲まれる面積であり、ＡＵＣ（０-∞）は、時間０から無限大の時点までの血中濃度曲線と時間軸とで囲まれる面積である。
以下の特定の実施例は、当業者が本発明をより明確に理解して実施することを可能にするために提供される。それらは本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の単なる例示および典型的な代表として解釈されるべきである。当業者は、本発明に係る化合物を製造するために関与する他の合成経路があり、そして以下に提供されるものが非限定的な例であることを理解するであろう。
酸化または加水分解を受けやすい原料を含むすべての操作は、窒素保護雰囲気下で行われる。特に明記しない限り、本発明で使用される原料は市販されており、さらなる精製なしに直接使用される。本発明で使用される溶媒は市販されており、いかなる特別な処理もなしに直接使用される。
カラムクロマトグラフィ-は、青島化工有限公司製造のシリカゲル（２００～３００メッシュ）を用いて行った。核磁気共鳴クロマトグラフィ-（ＮＭＲ）は、Ｖａｒｉａｎ ＶＮＭＲＳ-４００核磁気共鳴計器を用いて測定した。液体クロマトグラフィ-／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）は、ＦＩＮＮＩＧＡＮ Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ＭＡＸ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ １２００シリ-ズ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８、Φ４．６ｘ５０ ｍｍ、５μｍ、３５℃）およびＥＳＩ（＋）イオンモ-ドを使用した。融点試験機はＢＵＣＨＩ Ｂ-５４５融点装置である。
実施例１：式Ｉの化合物の調製
Ａ： メチル６-トリフルオロメチル-ピリジン-２-カルボキシレ-ト
窒素ガスの保護下で、２-ブロモ-６-トリフルオロメチルピリジン（１．４８ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）のメタノ-ル（５０．０ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（７４．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１，１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３６３．０ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．９２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を順次加えた。６０℃、２大気圧の一酸化炭素雰囲気下で反応液を１８時間反応させた。反応終了後、該反応液を室温まで冷却して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して表題化合物（０．９ｇ、収率： ６７．０％）を得た。
なかでも、２-ブロモ-６-トリフルオロメチルピリジンが市販されている。
Ａ： メチル６-トリフルオロメチル-ピリジン-２-カルボキシレ-ト
なかでも、２-ブロモ-６-トリフルオロメチルピリジンが市販されている。
Ｂ： ６-（６-トリフルオロメチルピリジン-２-イル）-１，３，５-トリアジン-２，４（１Ｈ、３Ｈ）-ジオン
窒素ガスの保護下で、ナトリウムエトキシド（１１．２ｇ、１６５．０ｍｍｏｌ）のエタノ-ル（２００ｍＬ）溶液に、６-トリフルオロメチル-ピリジン-２-カルボン酸メチル（１０．０ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）およびビウレット（４．２ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を２時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。反応液（反応混合物）を真空減圧下で濃縮した後、得られた残渣を水に注ぎ込み、６Ｎ塩酸溶液でｐＨ７に調整した。得られた固体を濾過し、ろ過ケ-キを水で洗浄し、次いで乾燥させて表題化合物（５．０ｇ、収率：４７．５％）を得た。
Ｃ： ２，４-ジクロロ-６-（６-トリフルオロメチルピリジン-２-イル）-１，３，５-トリアジン
窒素ガスの保護下で、６-（６-トリフルオロメチルピリジン-２-イル）-１，３，５-トリアジン-２，４（１Ｈ、３Ｈ）-ジオン（１５．０ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リンとの混合溶液（２００ｍＬ）を１００℃で２時間反応させた後、室温に冷却した。反応液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、そして有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過した。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（１０．０ｇ、収率：５８．３％）を得た。
Ｄ： ４-クロロ-６-（６-トリフルオロメチルピリジン-２-イル）-Ｎ-（２-（トリフルオロメチル）ピリジン-４-イル）-１，３，５-トリアジン-２-アミン
２，４-ジクロロ-６-（６-トリフルオロメチルピリジン-２-イル）-１，３，５-トリアジン（５．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、４-アミノ-２-トリフルオロメチルピリジン（３．３ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（２．１４ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を加えた。
混合物を７０℃で８時間反応させ、次いで室温に冷却した。次いで、反応液を真空減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-により精製して表題化合物（６．５ ｇ、収率： ９１．２％）を得た。
なかでも、４-アミノ-２-トリフルオロメチルピリジンが市販されている。
なかでも、４-アミノ-２-トリフルオロメチルピリジンが市販されている。
Ｅ： ４-（ｔｅｒｔ-ブトキシアミノ）-６-（６-（トリフルオロメチル）ピリジン-２-イル）-Ｎ-（２-（トリフルオロメチル）ピリジン-４）-イル）-１，３，５-トリアジン-２-アミン（式Ｉの化合物）
４-クロロ-６-（６-トリフルオロメチルピリジン-２-イル）-Ｎ-（２-（トリフルオロメチル）ピリジン-４-イル）-１，３，５-トリアジン-２-アミン（３９．７ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）溶液に、Ｏ-ｔｅｒｔ-ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１７．７ｇ、１４０．９ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（３１．７ｇ、３７７ｍｍｏｌ）を加えた。
混合物を７０℃で８時間反応させ、次いで室温に冷却した。次いで、反応液を濾過し、濾液を真空減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製して表題化合物（３０．０ｇ、収率：６７％）を得た。
融点（Ｍｐ）：２２６．１～２２８℃。
融点（Ｍｐ）：２２６．１～２２８℃。
ＭＳ ｍ／ｚ［ＥＳＩ］： ４７４．１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ-ｄ６）： δ ＝ １１．００ （ｓ， １Ｈ）， １０．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， １．２８ （ｓ， ９Ｈ）．
１Ｈ-ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ-ｄ６）： δ ＝ １１．００ （ｓ， １Ｈ）， １０．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， １．２８ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例２：式Ｉの化合物の結晶形Ａの調製
室温で、実施例１で得られた式Ｉの化合物（５．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に加え、撹拌して溶解させて透明な溶液を得た。次に、溶液を減圧下で濃縮し、得られた固体を真空下、８０℃で４時間乾燥した。融点：２２４．６℃～２２６℃。
室温で、実施例１で得られた式Ｉの化合物（５．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に加え、撹拌して溶解させて透明な溶液を得た。次に、溶液を減圧下で濃縮し、得られた固体を真空下、８０℃で４時間乾燥した。融点：２２４．６℃～２２６℃。
実施例３：式Ｉの化合物の結晶形Ａの調製
室温で、実施例１で得られた式Ｉの化合物（５．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を１，４-ジオキサン（１００ｍＬ）に加え、撹拌して溶解させて透明な溶液を得た。次に、溶液を減圧下で濃縮し、得られた固体を真空下、８０℃で４時間乾燥した。融点：２２４．６℃～２２６℃。
室温で、実施例１で得られた式Ｉの化合物（５．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を１，４-ジオキサン（１００ｍＬ）に加え、撹拌して溶解させて透明な溶液を得た。次に、溶液を減圧下で濃縮し、得られた固体を真空下、８０℃で４時間乾燥した。融点：２２４．６℃～２２６℃。
実施例４：式Ｉの化合物の結晶形Ａの調製
実施例１で得られた式Ｉの化合物（５．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、２時間還流下でスラリ-化した後、反応温度を室温まで下げた。得られた混合物を濾過し、そしてろ過ケ-キを真空下、８０℃で４時間乾燥した。融点：２２４．６℃～２２６℃。
実施例１で得られた式Ｉの化合物（５．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、２時間還流下でスラリ-化した後、反応温度を室温まで下げた。得られた混合物を濾過し、そしてろ過ケ-キを真空下、８０℃で４時間乾燥した。融点：２２４．６℃～２２６℃。
実施例５：式Ｉの化合物の結晶形Ａの調製
実施例１で得られた式Ｉの化合物（５．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）にｎ-ヘプタン（５０ｍＬ）を加え、そして室温で２時間スラリ-化（ｓｌｕｒｒｉｅｄ）した。得られた混合物を濾過し、そしてろ過ケ-キを真空下、８０℃で４時間乾燥した。融点：２２４．６℃～２２６℃。
実施例１で得られた式Ｉの化合物（５．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）にｎ-ヘプタン（５０ｍＬ）を加え、そして室温で２時間スラリ-化（ｓｌｕｒｒｉｅｄ）した。得られた混合物を濾過し、そしてろ過ケ-キを真空下、８０℃で４時間乾燥した。融点：２２４．６℃～２２６℃。
実施例６：式Ｉの化合物の結晶形Ｂの調製
室温で、実施例１で得られた式Ｉの化合物（５．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）に、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、撹拌して溶解させて透明な溶液を得た。次に、溶液を減圧下で濃縮し、得られた固体を真空下、８０℃で４時間乾燥した。融点：２２６．１℃～２２８℃。
室温で、実施例１で得られた式Ｉの化合物（５．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）に、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、撹拌して溶解させて透明な溶液を得た。次に、溶液を減圧下で濃縮し、得られた固体を真空下、８０℃で４時間乾燥した。融点：２２６．１℃～２２８℃。
実施例７：式Ｉの化合物の塩酸塩の調製
室温で、実施例１で得られた式Ｉの化合物（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に、１４．６質量％塩化水素（３．２ｍｍｏｌ）のエタノ-ル（０．８ｇ）溶液を滴下した。２時間撹拌した後、反応液から固体を沈殿させた後、濾過した。ろ過ケ-キを真空下８０℃で乾燥した。融点：１７７．２～１７９℃。
室温で、実施例１で得られた式Ｉの化合物（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に、１４．６質量％塩化水素（３．２ｍｍｏｌ）のエタノ-ル（０．８ｇ）溶液を滴下した。２時間撹拌した後、反応液から固体を沈殿させた後、濾過した。ろ過ケ-キを真空下８０℃で乾燥した。融点：１７７．２～１７９℃。
実施例８：式Ｉの化合物の硫酸塩の調製
室温で、実施例１で得られた式Ｉの化合物（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に、１．６７ｍｏｌ／Ｌの希硫酸のエタノ-ル溶液（１．９ｍＬ）を室温で滴下した。２時間撹拌した後、反応液から固体を沈殿させた後、濾過した。ろ過ケ-キを真空下８０℃で乾燥した。融点：１８１．２～１８３℃。
室温で、実施例１で得られた式Ｉの化合物（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に、１．６７ｍｏｌ／Ｌの希硫酸のエタノ-ル溶液（１．９ｍＬ）を室温で滴下した。２時間撹拌した後、反応液から固体を沈殿させた後、濾過した。ろ過ケ-キを真空下８０℃で乾燥した。融点：１８１．２～１８３℃。
実施例９：式Ｉの化合物のｐ-トルエンスルホン酸塩の調製
ｐ-トルエンスルホン酸一水和物（０．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を室温でアセトン（２ｍＬ）に溶解した。次いで予備配合されたｐ-トルエンスルホン酸のアセトン溶液を、実施例１で得られた式Ｉの化合物（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に滴下した。２時間撹拌した後、反応液から固体を沈殿させた後、濾過した。ろ過ケ-キを真空下８０℃で乾燥した。融点：１７３．９～１７６℃。
ｐ-トルエンスルホン酸一水和物（０．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を室温でアセトン（２ｍＬ）に溶解した。次いで予備配合されたｐ-トルエンスルホン酸のアセトン溶液を、実施例１で得られた式Ｉの化合物（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に滴下した。２時間撹拌した後、反応液から固体を沈殿させた後、濾過した。ろ過ケ-キを真空下８０℃で乾燥した。融点：１７３．９～１７６℃。
実施例１０： 式Ｉの化合物のマレイン酸塩の調製
室温でマレイン酸（０．５８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、実施例１で得られた式Ｉの化合物（２．４５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に加えた。２時間撹拌した後、反応液から固体を沈殿させた後、濾過した。ろ過ケ-キを真空下８０℃で乾燥した。融点：１７１．３～１７３℃。
室温でマレイン酸（０．５８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、実施例１で得られた式Ｉの化合物（２．４５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に加えた。２時間撹拌した後、反応液から固体を沈殿させた後、濾過した。ろ過ケ-キを真空下８０℃で乾燥した。融点：１７１．３～１７３℃。
実施例１１： 式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形Ｉの調製
室温でメタンスルホン酸（０．６１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を、実施例１で得られた式Ｉの化合物（３．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のメチルｔｅｒｔ-ブチルエ-テル（９０ｍＬ）溶液に滴下した。１時間撹拌し、反応液から固体が沈殿した後、濾過した。ろ過ケ-キを真空下８０℃で乾燥した。融点：１４８．２～１５０．２℃。
室温でメタンスルホン酸（０．６１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を、実施例１で得られた式Ｉの化合物（３．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のメチルｔｅｒｔ-ブチルエ-テル（９０ｍＬ）溶液に滴下した。１時間撹拌し、反応液から固体が沈殿した後、濾過した。ろ過ケ-キを真空下８０℃で乾燥した。融点：１４８．２～１５０．２℃。
実施例１２： 式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＩＩの調製
還流温度でメタンスルホン酸（０．６１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を、実施例１で得られた式Ｉの化合物（３．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のメチルｔｅｒｔ-ブチルエ-テル（９０ｍＬ）溶液に滴下した。１時間撹拌した後、反応温度を室温まで下げ、反応液から固体を沈殿させた後、濾過した。ろ過ケ-キを真空下８０℃で乾燥した。融点：１８７．１～１８９．１℃。
還流温度でメタンスルホン酸（０．６１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を、実施例１で得られた式Ｉの化合物（３．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のメチルｔｅｒｔ-ブチルエ-テル（９０ｍＬ）溶液に滴下した。１時間撹拌した後、反応温度を室温まで下げ、反応液から固体を沈殿させた後、濾過した。ろ過ケ-キを真空下８０℃で乾燥した。融点：１８７．１～１８９．１℃。
実施例１３： 式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＩＩＩの調製
室温でメタンスルホン酸（１．２１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を、実施例１で得られた式Ｉの化合物（５．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液に滴下した。２時間撹拌した後、反応液から固体を沈殿させた後、濾過した。ろ過ケ-キを真空下８０℃で乾燥した。融点：１５０．９～１５２．９℃。
室温でメタンスルホン酸（１．２１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を、実施例１で得られた式Ｉの化合物（５．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液に滴下した。２時間撹拌した後、反応液から固体を沈殿させた後、濾過した。ろ過ケ-キを真空下８０℃で乾燥した。融点：１５０．９～１５２．９℃。
実施例１４： 式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＩＶの調製
室温でメタンスルホン酸（３．０５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を、実施例１で得られた式Ｉの化合物（５．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液に滴下した。２時間撹拌した後、反応液から固体を沈殿させた後、濾過した。濾過ケ-クを真空下８０℃で４時間乾燥し、次いで真空下１００℃で４時間乾燥した。融点：１５５．０～１５７．０℃。
室温でメタンスルホン酸（３．０５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を、実施例１で得られた式Ｉの化合物（５．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液に滴下した。２時間撹拌した後、反応液から固体を沈殿させた後、濾過した。濾過ケ-クを真空下８０℃で４時間乾燥し、次いで真空下１００℃で４時間乾燥した。融点：１５５．０～１５７．０℃。
実施例１６： 式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形Ｖの調製
室温でメタンスルホン酸（３．０５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を、実施例１で得られた式Ｉの化合物（５．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）溶液に滴下した。２時間撹拌した後、反応液から固体を沈殿させた後、濾過した。ろ過ケ-キを真空下８０℃で乾燥した。融点：１５１．８～１５３．８℃。
室温でメタンスルホン酸（３．０５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を、実施例１で得られた式Ｉの化合物（５．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）溶液に滴下した。２時間撹拌した後、反応液から固体を沈殿させた後、濾過した。ろ過ケ-キを真空下８０℃で乾燥した。融点：１５１．８～１５３．８℃。
実施例１７： 式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＶＩの調製
室温でメタンスルホン酸（１．２１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を、実施例１で得られた式Ｉの化合物（５．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に滴下した。２時間撹拌した後、反応液から固体を沈殿させた後、濾過した。ろ過ケ-キを真空下８０℃で乾燥した。融点：１４５．５～１４７．５℃。
室温でメタンスルホン酸（１．２１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を、実施例１で得られた式Ｉの化合物（５．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に滴下した。２時間撹拌した後、反応液から固体を沈殿させた後、濾過した。ろ過ケ-キを真空下８０℃で乾燥した。融点：１４５．５～１４７．５℃。
実施例１８： 式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＶＩＩの調製
室温でメタンスルホン酸（３．０５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を、実施例１で得られた式Ｉの化合物（５．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に滴下した。２時間撹拌した後、反応液から固体を沈殿させた後、濾過した。ろ過ケ-キを真空下８０℃で乾燥した。融点：１４０．１～１４２．１℃。
室温でメタンスルホン酸（３．０５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を、実施例１で得られた式Ｉの化合物（５．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に滴下した。２時間撹拌した後、反応液から固体を沈殿させた後、濾過した。ろ過ケ-キを真空下８０℃で乾燥した。融点：１４０．１～１４２．１℃。
実施例１９： 式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＶＩＩＩの調製
式１の化合物（３．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をメチルｔｅｒｔ-ブチルエ-テル（９０ｍＬ）に溶解し、反応液を加熱還流した。次いで、それに、メチルｔｅｒｔ-ブチルエ-テル（６０ｍＬ）のメチレンスルホン酸（０．６１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）溶液を徐々に滴下した。反応液を還流して１時間反応させた後、室温に冷却して濾過した。ろ過ケ-キを真空下９０℃で乾燥して白色固体を得た。融点：１８８．８～１９１．２℃。
式１の化合物（３．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をメチルｔｅｒｔ-ブチルエ-テル（９０ｍＬ）に溶解し、反応液を加熱還流した。次いで、それに、メチルｔｅｒｔ-ブチルエ-テル（６０ｍＬ）のメチレンスルホン酸（０．６１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）溶液を徐々に滴下した。反応液を還流して１時間反応させた後、室温に冷却して濾過した。ろ過ケ-キを真空下９０℃で乾燥して白色固体を得た。融点：１８８．８～１９１．２℃。
実施例２０： 式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＶＩＩＩの調製
式１の化合物（３．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をメチルｔｅｒｔ-ブチルエ-テル（９０ｍＬ）に溶解し、反応液を加熱還流した。次いで、それに、メチルｔｅｒｔ-ブチルエ-テル（３０ｍＬ）のメチレンスルホン酸（０．３１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）溶液を徐々に滴下した。反応液を還流して１時間反応させた後、室温に冷却して濾過した。ろ過ケ-キを真空下９０℃で乾燥して白色固体を得た。融点：１８８．８～１９１．２℃。
式１の化合物（３．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をメチルｔｅｒｔ-ブチルエ-テル（９０ｍＬ）に溶解し、反応液を加熱還流した。次いで、それに、メチルｔｅｒｔ-ブチルエ-テル（３０ｍＬ）のメチレンスルホン酸（０．３１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）溶液を徐々に滴下した。反応液を還流して１時間反応させた後、室温に冷却して濾過した。ろ過ケ-キを真空下９０℃で乾燥して白色固体を得た。融点：１８８．８～１９１．２℃。
実施例２１：式Ｉの化合物の種々の塩の吸湿性試験
式Ｉの化合物の種々の酸付加塩を、それぞれ、中国薬局方２０１０年版第ＩＩ部の付録ＸＩＸ Ｊに記載されている「薬物吸湿性試験のガイドライン」に従って試験した。試料の吸湿による増加重量をそれぞれ計算した。結果を表１１に示す。
式Ｉの化合物の種々の酸付加塩を、それぞれ、中国薬局方２０１０年版第ＩＩ部の付録ＸＩＸ Ｊに記載されている「薬物吸湿性試験のガイドライン」に従って試験した。試料の吸湿による増加重量をそれぞれ計算した。結果を表１１に示す。
実施例２２：式Ｉの化合物の種々の塩の安定性試験
式Ｉの化合物の種々の酸付加塩の安定性を、中国薬局方２０１０年版、第ＩＩ部、付録ＸＩＸ Ｃに記載されている方法に従って試験した。結果を表１２に示す。
式Ｉの化合物の種々の酸付加塩の安定性を、中国薬局方２０１０年版、第ＩＩ部、付録ＸＩＸ Ｃに記載されている方法に従って試験した。結果を表１２に示す。
実施例２３：ＩＤＨ２に対する阻害活性試験
本発明は、ＩＤＨ２に対する本出願の化合物の阻害活性（Ｒ１７２Ｋ、４０-ｅｎｄ）を決定するために以下の方法を使用する。前記阻害活性は、ＩＣ５０値、すなわちＩＤＨ２活性が５０％阻害された際に必要な化合物の濃度として表されている。
本発明は、ＩＤＨ２に対する本出願の化合物の阻害活性（Ｒ１７２Ｋ、４０-ｅｎｄ）を決定するために以下の方法を使用する。前記阻害活性は、ＩＣ５０値、すなわちＩＤＨ２活性が５０％阻害された際に必要な化合物の濃度として表されている。
材料および方法：
ＩＤＨ２（Ｒ１７２Ｋ、４０-ｅｎｄ）に対する化合物の阻害活性は、ヘルパ-因子ＮＡＤＰＨ（還元型補酵素ＩＩ）の減少によって決定された。試験化合物を酵素およびＮＡＤＰＨとともにプレインキュベ-トした後、α-ＫＧを加えて反応を開始させ、線形条件下で１２０分間反応させた。次いで、ジアホラ-ゼ（リポアミドデヒドロゲナ-ゼ）および対応する基質レサズリンを加えることにより反応を停止させた。ジアホラ-ゼは、利用可能なヘルパ-因子ＮＡＤＰＨを減少させることによってＩＤＨ２ｍ反応を停止させ、ＮＡＤＰＨをＮＡＤＰ（酸化型補酵素ＩＩ）に酸化し、レサズリンを高蛍光性レゾルフィンに還元した。特定の反応時間後に残っているヘルパ-因子ＮＡＤＰＨの量を、容易に検出可能な蛍光団を介して定量した。
ＩＤＨ２（Ｒ１７２Ｋ、４０-ｅｎｄ）に対する化合物の阻害活性は、ヘルパ-因子ＮＡＤＰＨ（還元型補酵素ＩＩ）の減少によって決定された。試験化合物を酵素およびＮＡＤＰＨとともにプレインキュベ-トした後、α-ＫＧを加えて反応を開始させ、線形条件下で１２０分間反応させた。次いで、ジアホラ-ゼ（リポアミドデヒドロゲナ-ゼ）および対応する基質レサズリンを加えることにより反応を停止させた。ジアホラ-ゼは、利用可能なヘルパ-因子ＮＡＤＰＨを減少させることによってＩＤＨ２ｍ反応を停止させ、ＮＡＤＰＨをＮＡＤＰ（酸化型補酵素ＩＩ）に酸化し、レサズリンを高蛍光性レゾルフィンに還元した。特定の反応時間後に残っているヘルパ-因子ＮＡＤＰＨの量を、容易に検出可能な蛍光団を介して定量した。
具体的には、３倍勾配希釈試験化合物２．５μＬを３８４ウェルプレ-トに加え、次いで８０ｎＭのＩＤＨ２（Ｒ１７２Ｋ、４０-ｅｎｄ）および４０μＭのＮＡＤＰＨを含有する反応緩衝液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ、ＰＨ７．５。１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．４ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ および ２ｍＭ ＤＴＴ）５μＬを加えた。次いで、得られた試験混合物を２３℃で１２０分間インキュベ-トし、その後４ｍＭのα-ＫＧを含有する２．５μＬの反応緩衝液を加えて反応を開始させた。室温で１２０分間インキュベ-トした後、反応緩衝液を用いて調製した５μＬの停止混合物（０．４Ｕ／ｍＬジアホラ-ゼおよび４０μＭレサズリン）を加えて、レサズリンをレゾルフィンに変換して、残りのＮＡＤＰＨを測定した。２３℃の温度で１０分間インキュベ-トした後、蛍光値をＦｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ ３によりＥｘ５３５／Ｅｍ５９５で測定した。結果を表１３に示し、その中で、式Ｉの化合物はＡＧ-２２１よりも優れた阻害活性を有する。
実施例２４：薬物動態学的試験
健康な雄性成体ラット（７～９週齢）を用い、各群の動物（雄性ラット３匹）に５ｍｇ／ｋｇの単回投与量で１回胃内投与した。この試験の前に、胃内投与群の動物を一晩絶食させた。絶食期間は投与前１０時間から投与後４時間であった。
健康な雄性成体ラット（７～９週齢）を用い、各群の動物（雄性ラット３匹）に５ｍｇ／ｋｇの単回投与量で１回胃内投与した。この試験の前に、胃内投与群の動物を一晩絶食させた。絶食期間は投与前１０時間から投与後４時間であった。
投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８および２４時間に血液試料を採取した。小動物麻酔器を用いて動物をイソフルランで麻酔した後、眼底静脈叢から全血試料０．３ｍＬを採取した。血液試料をヘパリン抗凝固チュ-ブに入れて４℃、４０００ｒｐｍで５分間遠心した。得られた血漿試料を遠心分離管に移して分析まで-８０℃で保存した。
検証された液体クロマトグラフィ-・タンデム質量分析（ＬＣ-ＭＳ／ＭＳ）法を用いて血漿試料を分析した。個々の動物の血漿中濃度-時間デ-タを、ソフトウェアＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ、バ-ジョン６．３、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｍｐａｎｙ）を用いて分析した。濃度分析のために非コンパ-トメントモデルを導入した。化合物の薬物動態学的パラメ-タ（ＰＫパラメ-タ）を計算した。結果を表１４に示す。式Ｉの化合物は、良好なインビボ代謝レベルおよび長い半減期を有し、その血漿中薬物濃度は、同じ投与量の場合ＡＧ-２２１より高い。
実施例２５：薬物動態学的試験
１．試験材料
種：ＳＤラット。
レベル：ＳＰＦ。
数および性別：２０、雄。
体重：２００～２２０ｇ。
ソ-ス：上海Ｘｉｐｕｅｒ Ｂｉｋａｉ実験動物有限公司（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｘｉｐｕｅｒ Ｂｉｋａｉ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）ＳＣＸＫ（上海）２０１３-００１６。
１．試験材料
種：ＳＤラット。
レベル：ＳＰＦ。
数および性別：２０、雄。
体重：２００～２２０ｇ。
ソ-ス：上海Ｘｉｐｕｅｒ Ｂｉｋａｉ実験動物有限公司（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｘｉｐｕｅｒ Ｂｉｋａｉ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）ＳＣＸＫ（上海）２０１３-００１６。
２．試験方法
２０匹の雄性ＳＰＦ ＳＤラットを無作為に４つの群に分け、一晩絶食させ（水に自由に摂取し）、そしてそれぞれ（塩基性基で）５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形Ｉ（実施例１１）、５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＩＩ（実施例１２）、５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＶＩＩＩ（実施例１９）、および５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物の塩酸塩（実施例７）を胃内投与した。血液試料（０．２～０．３ｍＬ）を、投与後０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、２４時間、３０時間および４８時間の採血時点でラットの眼窩から採取した。次いで、集めた全血をＥＤＴＡ-Ｋ２遠心分離管に入れ、４℃で保存し、０．５時間以内に、４℃で４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して血漿を分離した。全ての血漿を収集した後１時間以内に、-２０℃で保存した。薬物動態学的パラメ-タ（ＰＫパラメ-タ）は、ノンコンパ-トメント統計モ-メント理論に従ってソフトウェアＤＡＳ ３．２．１を用いて計算した。結果を表１５に示す。
２０匹の雄性ＳＰＦ ＳＤラットを無作為に４つの群に分け、一晩絶食させ（水に自由に摂取し）、そしてそれぞれ（塩基性基で）５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形Ｉ（実施例１１）、５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＩＩ（実施例１２）、５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶形ＶＩＩＩ（実施例１９）、および５０ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物の塩酸塩（実施例７）を胃内投与した。血液試料（０．２～０．３ｍＬ）を、投与後０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、２４時間、３０時間および４８時間の採血時点でラットの眼窩から採取した。次いで、集めた全血をＥＤＴＡ-Ｋ２遠心分離管に入れ、４℃で保存し、０．５時間以内に、４℃で４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して血漿を分離した。全ての血漿を収集した後１時間以内に、-２０℃で保存した。薬物動態学的パラメ-タ（ＰＫパラメ-タ）は、ノンコンパ-トメント統計モ-メント理論に従ってソフトウェアＤＡＳ ３．２．１を用いて計算した。結果を表１５に示す。
Claims (15)
- 式Ｉの化合物の結晶Ａであって、
- 粉末Ｘ線回折スペクトルが約１０．１°、１２．３°、１４．３°、１４．６°、１６．１°、１７．５°、１８．９°、１９．７°、２０．１°、２１．７°、２２．４°、２２．８°、２３．５°、２４．０°、２４．４°、２６．２°および２９．８°において２θ値で表される回折ピークを有する、請求項１に記載の式Ｉの化合物の結晶Ａ。
- 式Ｉの化合物の結晶Ｂであって、
- 粉末Ｘ線回折スペクトルが約１０．０°、１２．２°、１４．５°、１５．７°、１７．４°、１８．８°、１９．８°、２１．６°、２３．４°、２４．３°、２６．１°および２９．７°において２θ値で表される回折ピークを有する、請求項３に記載の式Ｉの化合物の結晶Ｂ。
- 式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶Ｉであって、
- 粉末Ｘ線回折スペクトルが約６．２°、１２．１°、１３．０°、１３．９°、１７．８°、１８．３°、２０．２°、２１．２°、２２．７°、２３．６°、２４．６°、２５．０°および２７．０°において２θ値で表される回折ピークを有する、請求項５に記載の式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶Ｉ。
- 請求項５または６に記載の式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶Ｉの製造方法であって、
（ｉ）式Ｉの化合物をメチルｔｅｒｔ-ブチルエーテルに溶解するステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の溶液に室温でメタンスルホン酸を滴下するステップと、
（ｉｉｉ）固体を沈殿させ、濾過して乾燥させるステップと、を含む、方法。 - 式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶ＩＩであって、
- 粉末Ｘ線回折スペクトルが約７．３°、９．７°、１０．６°、１１．６°、１３．２°、１４．２°、１６．４°、１７．２°、１８．９°、１９．２°、１９．５°、１９．９°、２０．４°、２１．１°、２１．５°、２２．０°、２２．４°、２３．０°、２３．２°、２４．２°、２４．７°、２５．３°および２７．５°において２θ値で表される回折ピークを有する、請求項８に記載の式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶ＩＩ。
- 請求項８または９に記載の式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶ＩＩの製造方法であって、
（ｉ）式Ｉの化合物をメチルｔｅｒｔ-ブチルエーテルに溶解するステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の溶液にメタンスルホン酸を還流温度で滴下するステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の溶液を室温に冷却して固体を沈殿させるステップと、
（ｉｖ）前記固体を濾過して乾燥するステップと、を含む、方法。 - 式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶ＶＩＩＩであって、
- 粉末Ｘ線回折スペクトルが約７．１２°、９．６０°、１０．４６°、１３．０７°、１４．０５°、１６．２０°、１７．１０°、１８．８０°、１９．１１°、１９．４１°、１９．８０°、２０．２４°、２１．０２°、２１．３３°、２１．９２°、２２．３２°、２２．８９°、２３．１１°、２４．１２°、２４．５６°、２５．１５°、２７．４２°および３０．２１°において２θ値で表される回折ピークを有する、請求項１１に記載の式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶ＶＩＩＩ。
- 請求項１または２に記載の式Ｉの化合物の結晶Ａ、あるいは請求項３または４に記載の式Ｉの化合物の結晶Ｂ、あるいは請求項５または６に記載の式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶Ｉ、あるいは請求項８または９に記載の式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶ＩＩ、あるいは請求項１１または１２に記載の式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶ＶＩＩＩ、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 場合により、ＩＤＨ２突然変異によって誘発された癌は、膠芽腫（神経膠腫）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、肉腫、黒色腫、非小細胞肺がん、軟骨肉腫、胆管がん、および血管免疫芽細胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）からなる群より選ばれる、ＩＤＨ２突然変異によって誘発された癌を治療するための、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物の結晶Ａ、あるいは請求項３または４に記載の式Ｉの化合物の結晶Ｂ、あるいは請求項５または６に記載の式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶Ｉ、あるいは請求項８または９に記載の式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶ＩＩ、あるいは請求項１１または１２に記載の式Ｉの化合物のメシル酸塩の結晶ＶＩＩＩ、あるいは請求項１３に記載の医薬組成物。
- ＩＤＨ２突然変異がＩＤＨ２／Ｒ１４０Ｑ突然変異またはＩＤＨ２／Ｒ１７２Ｋ突然変異である、請求項１４に記載の結晶または医薬組成物。
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