CN112533608B - 包含1,3,5-三嗪衍生物或其盐的固体药物组合物 - Google Patents

包含1,3,5-三嗪衍生物或其盐的固体药物组合物 Download PDF

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Abstract

包含1，3，5‑三嗪衍生物或其可药用盐的固体药物组合物及其制备方法，具体而言涉及包含4‑(叔丁氧氨基)‑6‑(6‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑N‑(2‑(三氟甲基)吡啶‑4‑基)‑1，3，5‑三嗪‑2‑胺或其可药用盐的固体药物组合物及其制备方法。所述固体药物组合物具有良好的稳定性、较快的溶出速度和较高的生物利用度，适合临床生产和使用。

Description

包含1，3，5-三嗪衍生物或其盐的固体药物组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年09月03日向中国国家知识产权局提交的第201811021176.X号中国专利申请的优先权和权益，所述申请公开的内容通过引用整体并入本文中。
技术领域
本申请属于医药技术领域，涉及一种包含1，3，5-三嗪衍生物或其可药用盐的固体药物组合物及其制备方法，具体而言涉及包含4-(叔丁氧氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1，3，5-三嗪-2-胺或其可药用盐的固体药物组合物、其制备方法及其用途。
背景技术
IDH全称异柠檬酸脱氢酶，是细胞内三羧酸循环过程中最主要的关键酶，它们能够催化异柠檬酸氧化脱羧生成2-氧化戊二酸酯(即，a-酮戊二酸)。研究发现多种肿瘤(如神经胶质瘤、肉瘤、急性粒细胞白血病等)存在IDH突变，突变位点是位于催化中心的精氨酸残基(IDH1/R132H、IDH2/R140Q、IDH2/R172K)。大约15％的急性髓细胞白血病(AML)患者会出现IDH2突变，且随年龄升高突变率升高。
国际专利申请WO2017/016513在实施例3中公开了化合物4-(叔丁氧氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1，3，5-三嗪-2-胺及其制备方法，其结构如式I所示：
Figure GPA0000300339100000031
式I化合物是一种IDH2抑制剂，可用于治疗由IDH2突变诱发的癌症，其中IDH2突变可以为IDH2/R140Q和/或IDH2/R172K突变。
口服给药是药物最常见的给药方式。口服给药后，药物可以沿着胃肠道(包括经由胃、十二指肠、空肠、回肠和结肠)在许多不同位点被吸收。胃肠道的不同的化学环境会影响药剂的溶解释放，以影响药剂中活性物质的吸收。其中，胃的环境pH为1～3.5，小肠的环境pH为4～8，存在显著的pH依赖的溶解性质和渗透性质。
本申请式I化合物及其可药用盐无论在酸性条件下还是碱性条件下，溶解度均较差，且在水中几乎不溶解。式I化合物及其可药用盐的理化性质使其药剂亲水性和浸润性较差，不利于药物口服后在胃肠道的溶出和吸收过程，导致生物利用度低，影响其治疗效果。因此，需要开发药物制剂以满足临床使用对有效性和安全性的需求，既能满足药剂对溶解度和生物利用度的要求，又能对药物的释放进行控制。
为解决上述问题，本申请提供包含式I化合物及其可药用盐的固体药物组合物，所述固体药物组合物具有良好的稳定性、较快的溶出速度和较高的生物利用度，适合临床生产和使用。
发明内容
本发明提供了包含式I化合物或其可药用盐的固体药物组合物，该组合物包含式I化合物或其可药用盐作为活性成分以及至少一种药学上可接受的辅料。
在一些实施方案中，上述固体药物组合物可用于治疗由IDH2突变诱发的癌症，所述由IDH2突变诱发的癌症包括：成胶质细胞瘤(神经胶质瘤)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓组织增殖性赘生物(MPN)、急性骨髓性白血病(AML)、肉瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、软骨肉瘤、胆管癌或血管免疫母细胞性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。所述治疗对象为哺乳动物，优选人。
本申请所述的可药用盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、戊二酸盐、D-酒石酸盐、L-酒石酸盐和富马酸盐；优选盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐和马来酸盐；更优选盐酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
关于本申请所述的式I化合物的可药用盐，式I化合物与形成可药用盐的酸根离子的摩尔比可选自2∶1、1∶1、1∶2或1∶3，具体比例以式I化合物与酸根离子能否形成稳定的盐为依据。
本申请的固体药物组合物，含有所述式I化合物或其可药用盐10～100mg，优选30～80mg，更优选50～60mg。
在所述固体药物组合物中，所述式I化合物或其可药用盐相对于所述固体药物组合物的总质量为0.5～50wt％，优选0.5～30wt％，更优选1～25wt％。
在一些实施方案中，所述包含式I化合物或其可药用盐的固体药物组合物中的辅料包括稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
在一些实施方案中，所述稀释剂选自淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、乳糖、果糖、麦芽糖、海藻糖、普鲁兰多糖、聚右旋糖、糊精、麦芽糊精、微晶纤维素、乙酸纤维素、乙基纤维素、甘露醇、山梨醇、赤藓糖醇、异麦芽糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、聚乙二醇、木糖醇、山梨糖醇、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、碳酸镁、氧化镁、碳酸钠、碳酸氢钠、氯化钠或它们中任意二种以上的混合物；优选微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、木糖醇、或微晶纤维素与其它稀释剂的混合物；更优选微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、木糖醇、微晶纤维素与乳糖的混合物、微晶纤维素与淀粉的混合物、微晶纤维素与甘露醇的混合物、或微晶纤维素与木糖醇的混合物。所述稀释剂占固体药物组合物的范围选自10～90wt％，优选20～85wt％、25～80wt％、25～75wt％、30～75wt％、40～75wt％、45～75wt％、50～75wt％、55～75wt％、60～75wt％。当稀释剂选自微晶纤维素与其它稀释剂的混合物时，微晶纤维素占稀释剂的范围选自10～90wt％，优选20～85wt％、25～80wt％、25～75wt％、30～75wt％、40～75wt％、45～75wt％、50～75wt％、55～75wt％、60～75wt％。
在一些实施方案中，所述粘合剂选自聚维酮、淀粉浆、糊精、糖粉、糖浆、纤维素衍生物(例如羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素)、海藻酸钠、聚乙二醇、硅酸镁铝、N-乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶，或它们中任意二种以上的混合物；优选聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、淀粉浆或糊精；更优选羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或聚维酮。所述粘合剂占固体药物组合物的范围选自1～10wt％，优选2wt％、2.5wt％、3wt％、3.5wt％、4wt％、4.5wt％、5wt％、5.5wt％、6wt％、6.5wt％、7wt％、7.5wt％、8wt％、8.5wt％、9wt％或9.5wt％。
在一些实施方案中，所述崩解剂选自干淀粉、羟基乙酸淀粉钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、海藻酸、海藻酸钙、海藻酸钠、壳聚糖、胶体二氧化硅、甘氨酸、瓜尔胶、硅酸镁铝或聚维酮；优选干淀粉、羟基乙酸淀粉钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、甲基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙；更优选交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或低取代羟丙基纤维素。所述崩解剂占固体药物组合物的范围选自1～10wt％；优选2wt％、2.5wt％、3wt％、3.5wt％、4wt％、4.5wt％、5wt％、5.5wt％、6wt％、6.5wt％、7wt％、7.5wt％、8wt％、8.5wt％、9wt％或9.5wt％。
在一些实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、三山嵛酸甘油酯、棕榈酰硬脂酰甘油酯、亮氨酸、豆蔻酸、棕榈酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸钾、苯甲酸钠、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、硬脂酰富马酸钠或滑石粉；优选硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、单硬脂酸甘油酯或硬脂酰富马酸钠；更优选硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、月桂醇硫酸钠或硬脂酰富马酸钠。所述润滑剂占固体药物组合物的范围选自0.5～5wt％；优选0.8wt％、1.0wt％、1.2wt％、1.5wt％、1.8wt％、2.0wt％、2.2wt％、2.5wt％、2.8wt％、3.0wt％、3.2wt％、3.5wt％、3.8wt％、4.0wt％、4.2wt％、4.5wt％或4.8wt％。
在所述固体药物组合物中，所述式I化合物或其可药用盐选自式I化合物、式I化合物的一盐酸盐、式I化合物的二盐酸盐、式I化合物的三盐酸盐、式I化合物的一甲磺酸盐、式I化合物的二甲磺酸盐、式I化合物的三甲磺酸盐、式I化合物的一对甲苯磺酸盐、式I化合物的二对甲苯磺酸盐或式I化合物的三对甲苯磺酸盐；优选式I化合物、式I化合物的一甲磺酸盐、式I化合物的二甲磺酸盐或式I化合物的三甲磺酸盐；更优选式I化合物的一甲磺酸盐。
在一些实施方案中，所述固体药物组合物可进一步包括增溶剂，所述增溶剂选自羟丙甲纤维素、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚羟基十五硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、脱水山梨糖醇酯、辛酸甘油酯、三油酸甘油酯、聚氧甘油酯、聚维酮、吡咯烷酮、泊洛沙姆、磷脂或维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，优选十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁。所述增溶剂占固体药物组合物的范围选自0.5～5wt％；优选0.8wt％、1.0wt％、1.2wt％、1.5wt％、2.0wt％、2.2wt％、2.5wt％、2.8wt％、3.0wt％、3.2wt％、3.5wt％、3.8wt％、4.0wt％、4.2wt％、4.5wt％或4.8wt％。
本申请的固体药用组合物可以通过多种旨在形成为适合于口服给药至人的制剂形式，例如包括片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂或颗粒剂等。在一些实施方案中，本发明提供了一种片剂，所述片剂包括片芯，所述片芯包括如前所述的固体药物组合物。该片剂可以具有包衣层或不具有包衣层。
所述包衣层可以选自薄膜包衣。所述薄膜包衣的成膜材料根据制剂实现的功能进行选择，例如达到胃溶功能、肠溶功能、缓控释放功能、特殊稳定性功能等。所述成膜材料可选自普通型薄膜包衣材料，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、成膜丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、成膜乙烯基聚合物、聚乙烯醇或聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯等；可选自缓释型包衣材料，例如甲基丙烯酸酯共聚物、乙基纤维素或醋酸纤维素等；可选自肠溶包衣材料，例如醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醇肽酸酯、甲基丙烯酸酯共聚物、醋酸纤维素苯三酸酯、羟丙基纤维素钛酸酯或羟丙基纤维素琥珀酸酯等。成膜材料的使用量根据薄膜包衣可实现的功能进行选择。可选地，该成膜材料将以按重量计占薄膜包衣的范围选择自30％至90％，例如30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。可选地，该成膜材料典型地以按重量计占本申请的固体药物组合物的范围选择自0.5％至5％，例如0.5％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％或5.0％。
任选地，该薄膜包衣包含另外的组分，例如增塑剂、着色剂、助分散剂或遮光剂。可以使用增塑剂来改进薄膜包衣的薄膜柔性和耐久性以及粘附特性。适合的增塑剂包括，例如甘油、乙酰化的甘油单酯、柠檬酸酯(例如柠檬酸三乙酯)、丙二醇、聚乙二醇(例如聚乙二醇)、三醋精(甘油三乙酸酯)、三酸甘油脂(例如篦麻油)或邻苯二甲酸酯(例如邻苯二甲酸二乙酯)。通常，增塑剂当使用时是基于薄膜包衣的重量以按重量计从1％至20％例如5％至15％的量存在。适合的遮光剂和着色剂是众所周知的并且包括例如二氧化钛、三氧化二铁(例如氧化铁)。适合的助分散剂包括例如滑石。
在一些实施方案中，适合的薄膜包衣可来自于商业销售的浓缩液，所述浓缩液可以在施加至组合物之前用水稀释，浓缩液中可包括纤维素醚和增塑剂，例如卡乐康公司(Colorcon)的OpasprayTM包衣材料系列产品。
本申请的另一方面，所述包含式I化合物或其可药用盐的固体药物组合物为固体分散体，所述固体分散体组合物的载体材料选自纤维素衍生物、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮或交联聚维酮。
在一些实施方案中，所述作为载体材料的纤维素类化合物是肠溶性的，选自纤维素法酯(CAP)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)或羧甲乙纤维素(CMEC)；优选自羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)或醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。
在一些实施方案中，所述载体材料在固体分散体中按重量计以40～90％的量存在；合适地，可选按重量计以40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％存在；优选地，按重量计以60～80％的量存在；更优选地，按重量计以70％的量存在。
在一些实施方案中，所述固体分散体可以进一步包括稳定剂，所述稳定剂包括维生素E、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、大豆磷脂、抗坏血酸、柠檬酸或盐酸半胱氨酸；优选维生素E、抗坏血酸或丁基羟基茴香醚。合适地，所述稳定剂在固体分散体中按重量计以0.05～0.50％的量存在；合适地，可选按重量计以0.05％、0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％或0.50％的量存在；优选地，按重量计以0.10％～0.30％的量存在；更优选地，按重量计以0.20％的量存在。
在一些实施方案中，所述固体分散体包括式I化合物或其可药用盐10～40wt％、载体材料60～80wt％、稳定剂0.10～0.30wt％。在一些实施方式中，所述式I化合物或其可药用盐选自式I化合物、式I化合物的一盐酸盐、式I化合物的二盐酸盐、式I化合物的三盐酸盐、式I化合物的一甲磺酸盐、式I化合物的二甲磺酸盐、式I化合物的三甲磺酸盐、式I化合物的一对甲苯磺酸盐、式I化合物的二对甲苯磺酸盐或式I化合物的三对甲苯磺酸盐；所述载体材料选自羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)或醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)；所述稳定剂选自丁基羟基茴香醚。
在一些实施方案中，所述固体分散体包括式I化合物或其可药用盐10～40wt％、载体材料60～80wt％、稳定剂0.10～0.30wt％。在一些实施方式中，所述式I化合物或其可药用盐选自式I化合物、式I化合物的一甲磺酸盐、式I化合物的二甲磺酸盐或式I化合物的三甲磺酸盐；所述载体材料选自羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)或醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)；所述稳定剂选自丁基羟基茴香醚。
本申请的固体分散体可以通过已知的方法，根据需要利用辅料例如稀释剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、着色剂、悬浮剂、甜味剂和表面活性剂等制成一般的药物制剂，药物制剂的形式例如但不仅限于粉末、片剂、丸剂或胶囊等。
稀释剂的例子包括淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、乳糖、果糖、麦芽糖、海藻糖、普鲁兰多糖、聚右旋糖、糊精、麦芽糊精、微晶纤维素、乙酸纤维素、乙基纤维素、甘露醇、山梨醇、赤藓糖醇、异麦芽糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、聚乙二醇、木糖醇、山梨糖醇、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、碳酸镁、氧化镁、碳酸钠、碳酸氢钠、氯化钠或任意二种以上的混合物。
崩解剂的例子包括干淀粉、羟基乙酸淀粉钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、海藻酸、海藻酸钙、海藻酸钠、壳聚糖、胶体二氧化硅、甘氨酸、瓜尔胶、硅酸镁铝或聚维酮。
粘合剂的例子包括羟基丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、预胶化淀粉、糖浆或淀粉糖浆。
润滑剂的例子包括硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、三山嵛酸甘油酯、棕榈酰硬脂酰甘油酯、亮氨酸、豆蔻酸、棕榈酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸钾、苯甲酸钠、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、硬脂酰富马酸钠或滑石粉。
着色剂的例子包括黄色氧化铁、褐色氧化铁、红色氧化铁、氧化钛、食用色素蓝、食用色素红或食用色素黄。
悬浮剂的例子包括聚山梨酸酯、聚乙二醇、阿拉伯树胶、甘油或明胶。
甜味剂的例子包括天冬氨酰苯丙氨酸甲酯、糖精、糖精钠、淀粉糖浆或果糖。
表面活性剂的例子包括十二烷基硫酸钠、聚山梨酸酯或聚氧化乙烯氢化蓖麻油。
胶囊可根据已知的方法，通过将前述的式I化合物或其可药用盐的固体分散体和任何上述辅料混合，将混合物装入由明胶、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇等制得的硬胶囊中，或装入基于明胶的软胶囊中。
在本发明的一些实施方式中，本发明的包含式I化合物或其可药用盐的固体药物组合物可包含：含式I化合物或其可药用盐的混合物，以及流化辅料。在一些实施方式中，所述固体药物组合物还含有外加辅料。在一些实施方式中，所述包含式I化合物或其可药用盐的固体药物组合物通过流化床制粒制备得到。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其可药用盐选自式I化合物、式I化合物的一盐酸盐、式I化合物的二盐酸盐、式I化合物的三盐酸盐、式I化合物的一甲磺酸盐、式I化合物的二甲磺酸盐、式I化合物的三甲磺酸盐、式I化合物的一对甲苯磺酸盐、式I化合物的二对甲苯磺酸盐或式I化合物的三对甲苯磺酸盐；优选式I化合物、式I化合物的一甲磺酸盐、式I化合物的二甲磺酸盐或式I化合物的三甲磺酸盐；更优选式I化合物的一甲磺酸盐。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其可药用盐相对于固体药物组合物的总质量为0.5～50wt％，优选0.5～30wt％，更优选1～25wt％。
在一些实施方案中，所述含式I化合物或其可药用盐的混合物还包含粘合剂、稀释剂和增溶剂。在一些实施方式中，所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或聚维酮；优选羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。在一些实施方式中，所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、木糖醇、微晶纤维素与乳糖的混合物、微晶纤维素与淀粉的混合物、微晶纤维素与甘露醇的混合物或微晶纤维素与木糖醇的混合物；优选乳糖或甘露醇。在一些实施方式中，所述增溶剂选自十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁；优选十二烷基硫酸钠。
在一些实施方案中，所述含式I化合物或其可药用盐的混合物还包含粘合剂和稀释剂。在一些实施方式中，所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或聚维酮；优选羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。在一些实施方式中，所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、木糖醇、微晶纤维素与乳糖的混合物、微晶纤维素与淀粉的混合物、微晶纤维素与甘露醇的混合物或微晶纤维素与木糖醇的混合物；优选乳糖或甘露醇。
在一些实施方案中，所述含式I化合物或其可药用盐的混合物还包含粘合剂和增溶剂。在一些实施方式中，所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或聚维酮；优选羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。在一些实施方式中，所述增溶剂选自十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁；优选十二烷基硫酸钠。
在一些实施方案中，所述含式I化合物或其可药用盐的混合物还包含粘合剂。在一些实施方式中，所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或聚维酮；优选羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。
在一些实施方案中，所述流化辅料包括稀释剂和崩解剂。在一些实施方式中，所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、木糖醇、微晶纤维素与乳糖的混合物、微晶纤维素与淀粉的混合物、微晶纤维素与甘露醇的混合物或微晶纤维素与木糖醇的混合物；优选微晶纤维素、微晶纤维素与乳糖的混合物或微晶纤维素与甘露醇的混合物。在一些实施方式中，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或低取代羟丙基纤维素；优选交联羧甲基纤维素钠。
在一些实施方案中，所述外加辅料包括润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、月桂醇硫酸钠或硬脂酰富马酸钠；优选硬脂酸镁。
其中，所述含式I化合物或其可药用盐的混合物中所述稀释剂占固体药物组合物中稀释剂总量的10～50wt％，优选15～50wt％，更优选17～35wt％。
在一些实施方案中，所述含式I化合物或其可药用盐的混合物还包含粘合剂和稀释剂。在一些实施方案中，所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或聚维酮；优选羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。在一些实施方案中，所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、木糖醇、微晶纤维素与乳糖的混合物、微晶纤维素与淀粉的混合物、微晶纤维素与甘露醇的混合物或微晶纤维素与木糖醇的混合物；优选乳糖或甘露醇。
在一些实施方案中，所述含式I化合物或其可药用盐的混合物还包含羟丙基甲基纤维素和甘露醇。在一些实施方案中，所述混合物中的羟丙基甲基纤维素相对于固体药物组合物的总质量通常为1～10wt％，优选1～5wt％，更优选2～5wt％。在一些实施方式中，所述混合物中的甘露醇相对于固体药物组合物的总质量通常为1～45wt％，优选5～30wt％，更优选5～20wt％。在具体的实施方案中，所述混合物中的式I化合物或其可药用盐与甘露醇的质量比通常为1∶0.5～10，优选1∶0.5～5，更优选1∶0.5～2。
在一些实施方案中，所述含式I化合物或其可药用盐的混合物还包含粘合剂和增溶剂。在一些实施方案中，所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或聚维酮；优选羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。在一些实施方案中，所述增溶剂选自十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁；优选十二烷基硫酸钠。
在一些实施方案中，所述含式I化合物或其可药用盐的混合物还包含羟丙基甲基纤维素和十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，所述混合物中的羟丙基甲基纤维素相对于固体药物组合物的总质量通常为1～10wt％，优选1～5wt％，更优选2～5wt％。在一些实施方案中，所述混合物中的十二烷基硫酸钠相对于固体药物组合物的总质量通常为0.5～5wt％，优选0.5～2wt％，更优选0.5～1wt％。
在一些实施方案中，所述含式I化合物或其可药用盐的混合物还包含粘合剂、稀释剂和增溶剂。在一些实施方案中，所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或聚维酮；优选羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。在一些实施方案中，所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、木糖醇、微晶纤维素与乳糖的混合物、微晶纤维素与淀粉的混合物、微晶纤维素与甘露醇的混合物或微晶纤维素与木糖醇的混合物；优选乳糖或甘露醇。在一些实施方案中，所述增溶剂选自十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁；优选十二烷基硫酸钠。
在一些实施方案中，所述含式I化合物或其可药用盐的混合物还包含羟丙基甲基纤维素、甘露醇和十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，所述混合物中的羟丙基甲基纤维素相对于固体药物组合物的总质量通常为1～10wt％，优选1～5wt％，更优选2～5wt％。在一些实施方案中，所述混合物中的甘露醇相对于固体药物组合物的总质量通常为1～45wt％，优选5～30wt％，更优选5～20wt％。在具体的实施方案中，所述混合物中的式I化合物或其可药用盐与甘露醇的质量比通常为1∶1～10，优选1∶1～5，更优选1∶1～2。在一些实施方案中，所述混合物中的十二烷基硫酸钠相对于固体药物组合物的总质量通常为0.5～5wt％，优选0.5～2wt％，更优选0.5～1wt％。
在一些实施方案中，所述含式I化合物或其可药用盐的混合物还包含羟丙基纤维素、甘露醇和十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，所述混合物中的羟丙基纤维素相对于固体药物组合物的总质量通常为1～10wt％，优选1～5wt％，更优选2～5wt％。在一些实施方案中，所述混合物中的甘露醇相对于固体药物组合物的总质量通常为1～45wt％，优选5～30wt％，更优选5～20wt％。在具体的实施方案中，所述混合物中的式I化合物或其可药用盐与甘露醇的质量比通常为1∶1～10，优选1∶1～5，更优选1∶1～2。在一些实施方案中，所述混悬液中的十二烷基硫酸钠相对于固体药物组合物的总质量通常为0.5～5wt％，优选0.5～2wt％，更优选0.5～1wt％。
在一些实施方案中，所述含式I化合物或其可药用盐的混合物还包含羟丙基甲基纤维素、乳糖和十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，所述混合物中的羟丙基甲基纤维素相对于固体药物组合物的总质量通常为1～10wt％，优选1～5wt％，更优选2～5wt％。在一些实施方案中，所述混合物中的乳糖相对于固体药物组合物的总质量通常为1～45wt％，优选5～30wt％，更优选5～20wt％。在具体的实施方案中，在所述混合物中式I化合物或其可药用盐与乳糖的质量比通常为1∶1～10，优选1∶1～5，更优选1∶1～2。在一些实施方案中，所述混合物中的十二烷基硫酸钠相对于固体药物组合物的总质量通常为0.5～5wt％，优选0.5～2wt％，更优选0.5～1wt％。
在一些实施方案中，流化辅料包含稀释剂和崩解剂。所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、木糖醇、微晶纤维素与乳糖的混合物、微晶纤维素与淀粉的混合物、微晶纤维素与甘露醇的混合物或微晶纤维素与木糖醇的混合物；优选微晶纤维素、微晶纤维素与乳糖的混合物或微晶纤维素与甘露醇的混合物。在一些实施方案中，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或低取代羟丙基纤维素；优选交联羧甲基纤维素钠。
在一些实施方案中，当流化辅料中的稀释剂为微晶纤维素与另一种稀释剂的混合物时，所述另一种稀释剂与含式I化合物或其可药用盐的混合物中的稀释剂种类可相同，也可不同；优选种类相同。
在一些实施方案中，流化辅料包含微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠。
在一些实施方案中，流化辅料包含微晶纤维素、甘露醇和交联羧甲基纤维素钠。在具体的实施方案中，所述流化辅料中的微晶纤维素与甘露醇的质量比为1～9∶1，优选1～5∶1，更优选2～4∶1。
在一些实施方案中，外加辅料包含润滑剂。所述润滑剂选自硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、月桂醇硫酸钠或硬脂酰富马酸钠；优选硬脂酸镁。
另一方面，本申请提供了所述包含式I化合物或其可药用盐的固体药物组合物的制备方法，所述制备方法为流化床制粒。具体而言，所述制备方法包括：(1)配制含活性成分的混悬液；(2)配制流化辅料；(3)将步骤(2)中所述的流化辅料置于流化床中，将含活性成分的混悬液喷入流化床中进行制粒；以及(4)整粒。
在优选的实施方式中，所述制备方法还包括将外加辅料与整粒后的物料进行混合的步骤(5)。
在一些实施方案中，在步骤(1)中，所述混悬液中的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或水，或它们的任意组合；优选水、乙醇和水的混合溶剂；更优选水。
在一些实施方案中，在步骤(1)中，所述混悬液中的活性成分选自式I化合物、式I化合物的一盐酸盐、式I化合物的二盐酸盐、式I化合物的三盐酸盐、式I化合物的一甲磺酸盐、式I化合物的二甲磺酸盐、式I化合物的三甲磺酸盐、式I化合物的一对甲苯磺酸盐、式I化合物的二对甲苯磺酸盐或式I化合物的三对甲苯磺酸盐；优选式I化合物、式I化合物的一甲磺酸盐、式I化合物的二甲磺酸盐或式I化合物的三甲磺酸盐；更优选式I化合物的一甲磺酸盐。
在一些实施方案中，在步骤(1)中，所述混悬液中活性成分与溶剂的质量比为1∶5～20，优选1∶5～15，更优选1∶5～10。
在一些实施方案中，步骤(1)的混悬液中除了活性成分，还包含粘合剂、稀释剂和增溶剂。在一些实施方式中，所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或聚维酮；优选羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。在一些实施方式中，所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、木糖醇、微晶纤维素与乳糖的混合物、微晶纤维素与淀粉的混合物、微晶纤维素与甘露醇的混合物或微晶纤维素与木糖醇的混合物；优选乳糖或甘露醇。在一些实施方式中，所述增溶剂选自十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁；优选十二烷基硫酸钠。
在一些优选实施方式中，在步骤(1)中，将式I化合物或其可药用盐先与粘合剂、稀释剂和/或增溶剂混合得到含式I化合物或其可药用盐的混合物，然后将所述混合物与所述溶剂混合得到所述含式I化合物或其可药用盐的混悬液。
在一些实施方案中，步骤(1)的混悬液中除了活性成分，还包含粘合剂和稀释剂。在一些实施方式中，所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或聚维酮；优选羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。在一些实施方式中，所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、木糖醇、微晶纤维素与乳糖的混合物、微晶纤维素与淀粉的混合物、微晶纤维素与甘露醇的混合物或微晶纤维素与木糖醇的混合物；优选乳糖或甘露醇。
在一些实施方案中，步骤(1)的混悬液中除了活性成分，还包含粘合剂和增溶剂。在一些实施方式中，所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或聚维酮；优选羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。在一些实施方式中，所述增溶剂选自十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁；优选十二烷基硫酸钠。
在一些实施方案中，步骤(1)的混悬液中除了活性成分，还包含粘合剂。在一些实施方式中，所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或聚维酮；优选羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。
在一些实施方案中，在步骤(2)中，所述流化辅料包含稀释剂和崩解剂。在一些实施方式中，所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、木糖醇、微晶纤维素与乳糖的混合物、微晶纤维素与淀粉的混合物、微晶纤维素与甘露醇的混合物或微晶纤维素与木糖醇的混合物；优选微晶纤维素、微晶纤维素与乳糖的混合物或微晶纤维素与甘露醇的混合物。在一些实施方式中，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或低取代羟丙基纤维素；优选交联羧甲基纤维素钠。
在一些实施方案中，在步骤(5)中，所述外加辅料包含润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、月桂醇硫酸钠或硬脂酰富马酸钠；优选硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述包含式I化合物或其可药用盐的固体药物组合物的制备方法包括：(1)配制含活性成分、粘合剂、稀释剂和增溶剂的混悬液；(2)将剩余处方量的稀释剂与崩解剂混合，以得到流化辅料；(3)将步骤(2)中所述的流化辅料置于流化床中，将步骤(1)中的混悬液喷入流化床中制粒；以及(4)整粒。在一些优选实施方式中，所述制备方法还包括将润滑剂与整粒后的物料混合的步骤(5)。在一些实施方式中，所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或聚维酮；优选羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。在一些实施方式中，所述步骤(1)中稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、木糖醇、微晶纤维素与乳糖的混合物、微晶纤维素与淀粉的混合物、微晶纤维素与甘露醇的混合物或微晶纤维素与木糖醇的混合物；优选乳糖或甘露醇。在一些实施方式中，所述增溶剂选自十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁；优选十二烷基硫酸钠。在一些实施方式中，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或低取代羟丙基纤维素；优选交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方式中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、月桂醇硫酸钠或硬脂酰富马酸钠；优选硬脂酸镁。在一些实施方式中，所述步骤(2)中剩余处方量的稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、木糖醇、微晶纤维素与乳糖的混合物、微晶纤维素与淀粉的混合物、微晶纤维素与甘露醇的混合物或微晶纤维素与木糖醇的混合物；优选微晶纤维素、微晶纤维素与乳糖的混合物或微晶纤维素与甘露醇的混合物。其中，步骤(1)中所述稀释剂占固体药物组合物中稀释剂总量的10～50wt％，优选15～50wt％，更优选17～35wt％。
在一些实施方案中，所述包含式I化合物或其可药用盐的固体药物组合物的制备方法包括：(1)配制含活性成分、粘合剂和稀释剂的混悬液；(2)将剩余处方量的稀释剂与崩解剂混合，以得到流化辅料；(3)将步骤(2)中所述的流化辅料置于流化床中，将步骤(1)中的混悬液喷入流化床中制粒；以及(4)整粒。在一些优选实施方式中，所述制备方法还包括将润滑剂与整粒后的物料混合的步骤(5)。在一些实施方式中，在步骤(1)中，所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或聚维酮；优选羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。在一些优选实施方式中，在所述步骤(1)中，所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、木糖醇、微晶纤维素与乳糖的混合物、微晶纤维素与淀粉的混合物、微晶纤维素与甘露醇的混合物或微晶纤维素与木糖醇的混合物；优选乳糖或甘露醇；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或低取代羟丙基纤维素；优选交联羧甲基纤维素钠；所述润滑剂选自硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、月桂醇硫酸钠或硬脂酰富马酸钠；优选硬脂酸镁。在一些优选实施方式中，在步骤(2)中，剩余处方量的稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、木糖醇、微晶纤维素与乳糖的混合物、微晶纤维素与淀粉的混合物、微晶纤维素与甘露醇的混合物或微晶纤维素与木糖醇的混合物；优选微晶纤维素、微晶纤维素与乳糖的混合物或微晶纤维素与甘露醇的混合物。其中，步骤(1)中所述稀释剂占固体药物组合物中稀释剂总量的10～50wt％，优选15～50wt％，更优选17～35wt％。
在一些实施方案中，所述包含式I化合物或其可药用盐的固体药物组合物的制备方法包括：(1)配制含活性成分、粘合剂和增溶剂的混悬液；(2)将稀释剂和崩解剂混合，以得到流化辅料；(3)将步骤(2)中所述的流化辅料置于流化床中，将步骤(1)中的混悬液喷入流化床中制粒；以及(4)整粒。在一些实施方式中，所述制备方法包括将润滑剂与整粒后的物料混合的步骤(5)。在一些实施方式中，所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或聚维酮；优选羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。在一些实施方式中，所述增溶剂选自十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁；优选十二烷基硫酸钠。在一些实施方式中，所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、木糖醇、微晶纤维素与乳糖的混合物、微晶纤维素与淀粉的混合物、微晶纤维素与甘露醇的混合物或微晶纤维素与木糖醇的混合物；优选微晶纤维素、微晶纤维素与乳糖的混合物或微晶纤维素与甘露醇的混合物。在一些实施方式中，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或低取代羟丙基纤维素；优选交联羧甲基纤维素钠在一些实施方式中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、月桂醇硫酸钠或硬脂酰富马酸钠；优选硬脂酸镁。
在一些实施方案中，在上述包含式I化合物或其可药用盐的固体药物组合物的制备方法中，流化床的进风量为200～1000m3/h，优选500～800m3/h。
在一些实施方案中，在上述包含式I化合物或其可药用盐的固体药物组合物的制备方法中，流化床的进风温度为40～80℃，优选60～75℃。
在一些实施方案中，在上述包含式I化合物或其可药用盐的固体药物组合物的制备方法中，混悬液喷入流化床中的雾化压力为1～5bar，优选1.5～3bar。
在上述包含式I化合物或其可药用盐的固体药物组合物的制备方法中，根据需要，在步骤(3)后，流化床制粒的过程本身还包括流化干燥，以用于除去混悬液中的溶剂。所述流化干燥的温度为40～75℃，优选60～75℃。
在一个实施方式中，本申请提供了式I化合物的一甲磺酸盐的固体药物组合物，所述固体药物组合物可由以下组分经流化床制粒制备得到：含式I化合物的一甲磺酸盐的混悬液以及流化辅料。在一些实施方式中，所述组分还包含外加辅料。
在一些实施方案中，所述含式I化合物的一甲磺酸盐的混悬液中溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或水，或它们的任意组合；优选水、乙醇和水的混合溶剂；更优选水。
在一些实施方案中，所述混悬液中式I化合物的一甲磺酸盐与溶剂的质量比为1∶5～20，优选1∶5～15，更优选1∶5～10。
在一些实施方案中，所述式I化合物的一甲磺酸盐相对于固体药物组合物的总质量为0.5～50wt％，优选0.5～30wt％，更优选1～25wt％。
在一些实施方案中，含式I化合物的一甲磺酸盐的混悬液中还包含粘合剂和稀释剂。在一些实施方案中，所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或聚维酮；优选羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。在一些实施方案中，所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、木糖醇、微晶纤维素与乳糖的混合物、微晶纤维素与淀粉的混合物、微晶纤维素与甘露醇的混合物或微晶纤维素与木糖醇的混合物；优选乳糖或甘露醇。
在一些实施方案中，含式I化合物的一甲磺酸盐的混悬液中还包含羟丙基甲基纤维素和甘露醇。在一些实施方案中，所述混悬液中的羟丙基甲基纤维素相对于固体药物组合物的总质量通常为1～10wt％，优选1～5wt％，更优选2～5wt％。在一些实施方式中，所述混悬液中的甘露醇相对于固体药物组合物的总质量通常为1～45wt％，优选5～30wt％，更优选5～20wt％。在具体的实施方案中，所述混悬液中式I化合物的一甲磺酸盐与甘露醇的质量比通常为1∶0.5～10，优选1∶0.5～5，更优选1∶0.5～2。
在一些实施方案中，含式I化合物的一甲磺酸盐的混悬液中还包含粘合剂和增溶剂。在一些实施方案中，所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或聚维酮；优选羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。在一些实施方案中，所述增溶剂选自十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁；优选十二烷基硫酸钠。
在一些实施方案中，含式I化合物的一甲磺酸盐的混悬液中还包含羟丙基甲基纤维素和十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，所述混悬液中的羟丙基甲基纤维素相对于固体药物组合物的总质量通常为1～10wt％，优选1～5wt％，更优选2～5wt％。在一些实施方案中，所述混悬液中的十二烷基硫酸钠相对于固体药物组合物的总质量通常为0.5～5wt％，优选0.5～2wt％，更优选0.5～1wt％。
在一些实施方案中，含式I化合物的一甲磺酸盐的混悬液还包含粘合剂、稀释剂和增溶剂。在一些实施方案中，所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或聚维酮；优选羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。在一些实施方案中，所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、木糖醇、微晶纤维素与乳糖的混合物、微晶纤维素与淀粉的混合物、微晶纤维素与甘露醇的混合物或微晶纤维素与木糖醇的混合物；优选乳糖或甘露醇。在一些实施方案中，所述增溶剂选自十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁；优选十二烷基硫酸钠。
在一些实施方案中，含式I化合物的一甲磺酸盐的混悬液中还包含羟丙基甲基纤维素、甘露醇和十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，所述混悬液中的羟丙基甲基纤维素相对于固体药物组合物的总质量通常为1～10wt％，优选1～5wt％，更优选2～5wt％。在一些实施方案中，所述混悬液中的甘露醇相对于固体药物组合物的总质量通常为1～45wt％，优选5～30wt％，更优选5～20wt％。在具体的实施方案中，所述混悬液中式I化合物的一甲磺酸盐与甘露醇的质量比通常为1∶1～10，优选1∶1～5，更优选1∶1～2。在一些实施方案中，所述混悬液中的十二烷基硫酸钠相对于固体药物组合物的总质量通常为0.5～5wt％，优选0.5～2wt％，更优选0.5～1wt％。
在一些实施方案中，含式I化合物的一甲磺酸盐的混悬液中还包含羟丙基纤维素、甘露醇和十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，所述混悬液中的羟丙基纤维素相对于固体药物组合物的总质量通常为1～10wt％，优选1～5wt％，更优选2～5wt％。在一些实施方案中，所述混悬液中的甘露醇相对于固体药物组合物的总质量通常为1～45wt％，优选5～30wt％，更优选5～20wt％。在具体的实施方案中，在所述混悬液中式I化合物的一甲磺酸盐与甘露醇的质量比通常为1∶1～10，优选1∶1～5，更优选1∶1～2。在一些实施方案中，所述混悬液中的十二烷基硫酸钠相对于固体药物组合物的总质量通常为0.5～5wt％，优选0.5～2wt％，更优选0.5～1wt％。
在一些实施方案中，含式I化合物的一甲磺酸盐的混悬液中还包含羟丙基甲基纤维素、乳糖和十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，所述混悬液中的羟丙基甲基纤维素相对于固体药物组合物的总质量通常为1～10wt％，优选1～5wt％，更优选2～5wt％。在一些实施方案中，所述混悬液中的乳糖相对于固体药物组合物的总质量通常为1～45wt％，优选5～30wt％，更优选5～20wt％。在具体的实施方案中，在所述混悬液中式I化合物的一甲磺酸盐与乳糖的质量比通常为1∶1～10，优选1∶1～5，更优选1∶1～2。在一些实施方案中，所述混悬液中的十二烷基硫酸钠相对于固体药物组合物的总质量通常为0.5～5wt％，优选0.5～2wt％，更优选0.5～1wt％。
在一些实施方案中，流化辅料包括稀释剂和崩解剂。所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、木糖醇、微晶纤维素与乳糖的混合物、微晶纤维素与淀粉的混合物、微晶纤维素与甘露醇的混合物或微晶纤维素与木糖醇的混合物；优选微晶纤维素、微晶纤维素与乳糖的混合物或微晶纤维素与甘露醇的混合物。在一些实施方案中，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或低取代羟丙基纤维素；优选交联羧甲基纤维素钠。
在一些实施方案中，当流化辅料中的稀释剂为微晶纤维素与另一种稀释剂的混合物时，所述另一种稀释剂与含式I化合物的一甲磺酸盐的的混悬液中的稀释剂种类可相同，也可不同；优选种类相同。
在一些实施方案中，流化辅料包括微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠。
在一些实施方案中，流化辅料包括微晶纤维素、甘露醇和交联羧甲基纤维素钠。在具体的实施方案中，所述流化辅料中的微晶纤维素与甘露醇的质量比为1～9∶1，优选1～5∶1，更优选2～4∶1。
在一些实施方案中，外加辅料包括润滑剂。所述润滑剂选自硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、月桂醇硫酸钠或硬脂酰富马酸钠；优选硬脂酸镁。
在一些实施方案中，根据本发明的包含式I化合物的一甲磺酸盐的固体药物组合物可包含：含式I化合物的一甲磺酸盐、羟丙基甲基纤维素、甘露醇和十二烷基硫酸钠的混合物；含微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠的流化辅料；和含硬脂酸镁的外加辅料。在一些实施方式中，所述包含式I化合物的一甲磺酸盐的固体药物组合物通过流化床制粒制备得到。
在一些实施方案中，根据本发明的包含式I化合物的一甲磺酸盐的固体药物组合物可包含：含式I化合物的一甲磺酸盐、羟丙基甲基纤维素、甘露醇和十二烷基硫酸钠的混合物；含微晶纤维素、甘露醇和交联羧甲基纤维素钠的流化辅料；和含硬脂酸镁的外加辅料。在一些实施方式中，所述包含式I化合物的一甲磺酸盐的固体药物组合物通过流化床制粒制备得到。
在一些实施方案中，根据本发明的包含式I化合物的一甲磺酸盐的固体药物组合物可包含：含式I化合物的一甲磺酸盐、羟丙基纤维素、甘露醇和十二烷基硫酸钠的混合物；含微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠的流化辅料；和含硬脂酸镁的外加辅料。在一些实施方式中，所述包含式I化合物的一甲磺酸盐的固体药物组合物通过流化床制粒制备得到。
在一些实施方案中，根据本发明的式I化合物的一甲磺酸盐的固体药物组合物可包含：含式I化合物的一甲磺酸盐、羟丙基纤维素、甘露醇和十二烷基硫酸钠的混合物；含微晶纤维素、甘露醇和交联羧甲基纤维素钠的流化辅料；和含硬脂酸镁的外加辅料。在一些实施方式中，所述包含式I化合物的一甲磺酸盐的固体药物组合物通过流化床制粒制备得到。
在一些实施方案中，所述式I化合物的一甲磺酸盐固体药物组合物的制备方法进一步包括压片；优选的，更进一步包括包衣。
本申请中，所述固体药物组合物的总质量为干燥后的总质量，不包括制备过程中所使用的溶剂。
本申请中，所述整粒是指对干燥后的颗粒进行整理和分级，使结块、粘连的颗粒散开，获得具有一定粒度范围的均匀颗粒。常见的整粒方法是过筛法。
本申请的式I化合物的一甲磺酸盐的固体药物组合物具有以下优点：采用流化床制粒，式I化合物的一甲磺酸盐的固体药物组合物的制备组分中，当含活性成分的混悬液中含有稀释剂时可较好地解决由式I化合物的一甲磺酸盐的难溶性引起的溶出度差问题。尤其当稀释剂为甘露醇，对溶出度的提高效果更明显。且当混悬液中既含有稀释剂又含有增溶剂时，对溶出度的提高效果最显著。
附图说明
图1为实施例1和实施例2片剂的溶出度曲线比较结果。
图2为实施例2和实施例3片剂的溶出度曲线比较结果。
图3为实施例2、实施例4、实施例5、实施例6、实施例7和实施例8片剂的溶出度曲线比较结果。
图4为实施例2和实施例9片剂的溶出度曲线比较结果。
图5为实施例1和实施例2片剂的体内生物利用度比较结果。
具体实施方式
下面的具体实施例的目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本申请。它们不应该被认为是对本申请范围的限制，而只是本申请的示例性说明和典型代表。
实施例1
将式I化合物的一甲磺酸盐与微晶纤维素、甘露醇、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和十二烷基硫酸钠过筛混合，干法制粒，整粒后加入硬脂酸镁混合均匀，压片机进行干法压片，以形成片剂。物料投料量为200片，每片相当于含50mg式I化合物，处方组成如下表1所示：
表1
组分 含量mg/片 含量wt％
式I化合物的一甲磺酸盐 60 20
微晶纤维素 132 44
甘露醇 72 24
羟丙基甲基纤维素 6 2
交联羧甲基纤维素钠 24 8
十二烷基硫酸钠 3 1
硬脂酸镁 3 1
总计 300 100
实施例2
将羟丙基甲基纤维素、甘露醇和十二烷基硫酸钠溶于水中，其中水的质量为540mg；然后加入式I化合物的一甲磺酸盐剪切分散，制成混悬液；将微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠过筛混合均匀，制成流化上药辅料备用；将混悬液通过流化床喷至流化上药辅料上，制成颗粒，控制进风量为600m3/h，进风温度为70℃，雾化压力为2.5bar；流化干燥，控制温度不超过75℃，并控制水分≤2.0％；颗粒过筛整粒；外加硬脂酸镁，混合均匀，压片。物料投料量为200片，每片相当于含50mg式I化合物，处方组成如下表2所示：
表2
Figure GPA0000300339100000131
实施例3
将甘露醇和羟丙基甲基纤维素溶于水中，其中水的质量为540mg；然后加入式I化合物的一甲磺酸盐剪切分散，制成混悬液；将微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠过筛混合均匀，制成流化上药辅料备用；将混悬液通过流化床喷至流化上药辅料上，制成颗粒，控制进风量为650m3/h，进风温度为65℃，雾化压力为2.0bar；流化干燥，控制温度不超过75℃，并控制水分≤2.0％；颗粒过筛整粒；外加硬脂酸镁，混合均匀，压片。物料投料量为200片，每片相当于含50mg式I化合物，处方组成如下表3所示：
表3
Figure GPA0000300339100000141
实施例4
将羟丙基甲基纤维素和十二烷基硫酸钠溶于水中，其中水的质量为540mg；然后加入式I化合物的一甲磺酸盐剪切分散，制成混悬液；将微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠过筛混合均匀，制成流化上药辅料备用；将混悬液通过流化床喷至流化上药辅料上，制成颗粒，控制进风量为600m3/h，进风温度为68℃，雾化压力为2.0bar；流化干燥，控制温度不超过75℃，并控制水分≤2.0％；颗粒过筛整粒；外加硬脂酸镁，混合均匀，压片。物料投料量为200片，每片相当于含50mg式I化合物，处方组成如下表4所示：
表4
Figure GPA0000300339100000142
实施例5
将羟丙基甲基纤维素和十二烷基硫酸钠溶于水中，其中水的质量为540mg；然后加入式I化合物的一甲磺酸盐剪切分散，制成混悬液；将微晶纤维素、甘露醇和交联羧甲基纤维素钠过筛混合均匀，制成流化上药辅料备用；将混悬液通过流化床喷至流化上药辅料上，制成颗粒，控制进风量为700m3/h，进风温度为65℃，雾化压力为2.5bar；流化干燥，控制温度不超过75℃，并控制水分≤2.0％；颗粒过筛整粒；外加硬脂酸镁，混合均匀，压片。物料投料量为200片，每片相当于含50mg式I化合物，处方组成如下表5所示：
表5
Figure GPA0000300339100000151
实施例6
将羟丙基甲基纤维素、甘露醇和十二烷基硫酸钠溶于水中，其中水的质量为540mg；然后加入式I化合物的一甲磺酸盐剪切分散，制成混悬液；将微晶纤维素、甘露醇和交联羧甲基纤维素钠过筛混合均匀，制成流化上药辅料备用；将混悬液通过流化床喷至流化上药辅料上，制成颗粒，控制进风量为700m3/h，进风温度为75℃，雾化压力为2.5bar；流化干燥，控制温度不超过75℃，并控制水分≤2.0％；颗粒过筛整粒；外加硬脂酸镁，混合均匀，压片。物料投料量为200片，每片相当于含50mg式I化合物，处方组成如下表6所示：
表6
Figure GPA0000300339100000152
实施例7
将羟丙基甲基纤维素、甘露醇和十二烷基硫酸钠溶于水中，其中水的质量为540mg；然后加入式I化合物的一甲磺酸盐剪切分散，制成混悬液；将微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠过筛混合均匀，制成流化上药辅料备用；将混悬液通过流化床喷至流化上药辅料上，制成颗粒，控制进风量为800m3/h，进风温度为75℃，雾化压力为1.5bar；流化干燥，控制温度不超过75℃，并控制水分≤2.0％；颗粒过筛整粒；外加硬脂酸镁，混合均匀，压片。物料投料量为200片，每片相当于含50mg式I化合物，处方组成如下表7所示：
表7
Figure GPA0000300339100000161
实施例8
将羟丙基甲基纤维素、乳糖和十二烷基硫酸钠溶于水中，其中水的质量为540mg；然后加入式I化合物的一甲磺酸盐剪切分散，制成混悬液；将微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠过筛混合均匀，制成流化上药辅料备用；将混悬液通过流化床喷至流化上药辅料上，制成颗粒，控制进风量为700m3/h，进风温度为70℃，雾化压力为1.5bar；流化干燥，控制温度不超过75℃，并控制水分≤2.0％；颗粒过筛整粒；外加硬脂酸镁，混合均匀，压片。物料投料量为200片，每片相当于含50mg式I化合物，处方组成如下表8所示：
表8
Figure GPA0000300339100000162
实施例9
将羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠和甘露醇溶于水中，其中水的质量为540mg；然后加入式I化合物的一甲磺酸盐剪切分散，制成混悬液；将微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠过筛混合均匀，制成流化上药辅料备用；将混悬液通过流化床喷至流化上药辅料上，制成颗粒，控制进风量为750m3/h，进风温度为75℃，雾化压力为2.5bar；流化干燥，控制温度不超过75℃，并控制水分≤2.0％；颗粒过筛整粒；外加硬脂酸镁，混合均匀，压片。物料投料量为200片，每片相当于含50mg式I化合物，处方组成如下表9所示：
表9
Figure GPA0000300339100000171
实验例1：稳定性比较
将实施例1和实施例2的片剂，在温度40℃，相对湿度75％的环境下放置3个月，然后测定总杂质和溶出度。溶出度按照《中国药典》2015年版四部通则0931第二法(浆法，0.1M盐酸介质，1000mL，75rpm)测定，稳定性结果见表10。
表10.实施例1和实施例2稳定性结果
Figure GPA0000300339100000172
表10结果显示：实施例1的片剂随放置时间增加，总杂质也增加，且溶出度下降显著；而实施例2的片剂随放置时间增加，总杂质基本不增加，且溶出度基本不下降。
实验例2：溶出度比较
将实施例1-9制得的片剂按照中国药典2015年版四部通则0931第二法(浆法，0.1M盐酸介质，1000mL，75rpm)测定溶出曲线。其中实施例1和实施例2的溶出度比较如图1所示；实施例2和实施例3的溶出度比较如图2所示；实施例2、实施例4、实施例5、实施例6、实施例7和实施例8的溶出度比较如图3所示。实施例2和实施例9的溶出度比较如图4所示。
实验例3：体内生物利用度比较
将实施例1和实施例2制得的片剂在比格犬体内进行生物利用度测试，口服给药(规格：50mg，1片/只)，测试结果如图5所示，结果显示：实施例2制得的片剂体内生物利用度明显高于实施例1制得的片剂。

Claims (11)

1.一种固体药物组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法为流化床制粒，包括：(1)配制由式I化合物的一甲磺酸盐、羟丙基甲基纤维素、甘露醇和十二烷基硫酸钠组成的混合物的混悬液；
(2)配制由微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠组成的流化辅料；(3)将所述流化辅料置于流化床中，将步骤(1)的混悬液喷入流化床中制粒；以及(4)整粒；以及任选地(5)将含硬脂酸镁的外加辅料与整粒后的物料混合；
Figure FDA0003762238700000011
2.如权利要求1所述的固体药物组合物的制备方法，其中，含有所述式I化合物的一甲磺酸盐10～100mg；或者，所述式I化合物的一甲磺酸盐相对于所述固体药物组合物的总质量为0.5～50wt％。
3.如权利要求1所述的固体药物组合物的制备方法，其中，所述微晶纤维素和甘露醇总量占固体药物组合物的范围选自10～90wt％。
4.如权利要求1所述的固体药物组合物的制备方法，其中，所述羟丙基甲基纤维素占固体药物组合物的范围选自1～10wt％。
5.如权利要求1所述的固体药物组合物的制备方法，其中，所述交联羧甲基纤维素钠占固体药物组合物的范围选自1～10wt％。
6.如权利要求1所述的固体药物组合物的制备方法，其中，所述硬脂酸镁占固体药物组合物的范围选自0.5～5wt％。
7.如权利要求1所述的固体药物组合物的制备方法，其中，所述十二烷基硫酸钠占固体药物组合物的范围选自0.5～5wt％。
8.如权利要求1所述的固体药物组合物的制备方法，其中，在步骤(1)中，所述混悬液中的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或水，或它们的任意组合。
9.如权利要求8所述的固体药物组合物的制备方法，其中，在步骤(1)中，所述混悬液中的式I化合物的一甲磺酸盐与所述溶剂的质量比为1：5～20。
10.如权利要求1所述的固体药物组合物的制备方法，其中，所述混合物中的甘露醇占所述固体药物组合物中微晶纤维素和甘露醇总量的10～50wt％。
11.如权利要求1所述的固体药物组合物的制备方法，其中，所述固体药物组合物在制备治疗由IDH2突变诱发的癌症的药物中的用途，其中，所述由IDH2突变诱发的癌症包括：成胶质细胞瘤、骨髓组织增殖性赘生物、急性骨髓性白血病、黑色素瘤、非小细胞肺癌、软骨肉瘤、胆管癌或血管免疫母细胞性非霍奇金氏淋巴瘤。
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