KR102601722B1 - 1,3,5-트리아진 유도체 염, 결정, 제조 방법, 약학적 조성물 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 4-(tert-부톡시아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 화합물의 결정, 그의 메실레이트 염 및 결정, 그의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물, 및 돌연변이체 IDH2의 활성을 저해하기 위한 및 암을 치료하기 위한 그의 용도를 개시한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 중국 국가 지적 재산권 사무소에 2017년 1월 22일 및 2017년 7월 13일자로 제출된 중국특허출원 제201710047243.4호 및 제201710570764.8호의 우선권 및 혜택을 주장하고, 그의 개시내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 의약 화학 분야에 속하며, 1,3,5-트리아진 유도체의 염 및 그의 결정, 보다 구체적으로 4-(tert-부톡시아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민의 염 및 그의 결정에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 1,3,5-트리아진 유도체의 염 및 그의 결정을 제조하는 방법, 약학적 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다.
세포내 트리카르복실산 사이클에서 가장 중요한 주요 효소로서, IDH (전체명: 이소시트레이트 데히드로게나제)는 이소시트르산의 2-옥소글루타레이트 (즉, α-케토글루타르산)로의 산화적 탈카르복실화 (oxidative decarboxylation)를 촉매화할 수 있다. 다수의 연구에서 많은 종양 (예컨대, 신경아교종 (glioma), 육종 (sarcoma) 및 급성 골수세포 백혈병 (acute myelocytic leukemia))이 촉매적 중심 중에 아르기닌 잔기에서 IDH 돌연변이를 갖는다고 개시하였다 (IDH1/R132H, IDH2/R140Q 및 IDH2/R172K). IDH2 돌연변이는 급성 골수성 백혈병 (acute myeloid leukemia: AML) 환자의 대략 15%에서 발생하며, 돌연변이율은 연령에 따라 증가한다.
Agios 및 Celgene에 의해 공동-개발된 최초의 IDH2 저해제인, 에나시데닙 (Enasidenib) (AG-221)은 재발성 및 난치성 AML 치료 후에 최대 41%의 전체 반응율 (overall response rate: ORR) 및 최대 27%의 완전 관해율 (complete remission rate: CR)을 갖는다. 효과가 있는 환자의 76%는 적어도 6개월의 치료를 주장하였고, 이 중 44%는 안정적인 상태를 갖는다.
상업적 사용을 위해 확인된 활성 화합물에 있어서 활성 성분의 화학적 안정성, 고체-상태 안정성, 인 비보 (in vivo) 대사 특성 및 저장 수명은 매우 중요한 요인이다. 그러므로, 약물의 제조 및 저장에 있어서 원하는 특성을 갖는 약물의 적합한 형태를 제공하는 것이 매우 중요하다.
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 1,3,5-트리아진 유도체를 제공하고, 이는 4-(tert-부톡시아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민의 화합물명을 갖는다:
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본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물의 결정, 화학식 I의 화합물의 염 및 그의 결정을 제공하는데 있다. 화학식 I의 화합물의 결정, 화학식 I의 화합물의 염 및 그의 결정은 높은 안정성, 낮은 흡습성, 양호한 인 비보 대사 수준 및 긴 반감기를 가지며, 또한 이들은 IDH2에 대해 양호한 저해 활성을 가지며, 물리적 특성, 안전성 및 대사 안정성에서 양호한 특성을 가지며, 약물로서 높은 가치를 갖는다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 결정에 관한 것이다.
일 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 결정형 A를 제공하고, 그의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 2θ 값 약 10.1°, 16.1°, 17.5°, 18.9° 및 21.7°에서 회절 피크를 가지며; 전형적으로 2θ 값 약 10.1°, 16.1°, 17.5°, 18.9°, 21.7°, 23.5°, 24.4° 및 26.2°에서 회절 피크를 가지며; 보다 전형적으로 2θ 값 약 10.1°, 16.1°, 17.5°, 18.9°, 21.7°, 22.4°, 22.8°, 23.5°, 24.0°, 24.4°, 26.2° 및 29.8°에서 회절 피크를 가지며; 보다 더 전형적으로 2θ 값 약 10.1°, 12.3°, 14.3°, 14.6°, 16.1°, 17.5°, 18.9°, 19.7°, 20.1°, 21.7°, 22.4°, 22.8°, 23.5°, 24.0°, 24.4°, 26.2° 및 29.8°에서 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 구현예로서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 결정형 A의 X-선 분말 회절 스펙트럼에서 특징적인 피크의 피크 위치 및 세기는 하기 표 1에 개시된 특성을 갖는다:
| 번호 | 2θ(°) | 상대 세기(I/I0) |
| 1 | 10.1 | 78.9 |
| 2 | 12.3 | 10.2 |
| 3 | 14.3 | 8.9 |
| 4 | 14.6 | 7.7 |
| 5 | 16.1 | 42.4 |
| 6 | 17.5 | 51.6 |
| 7 | 18.9 | 100 |
| 8 | 19.7 | 10.5 |
| 9 | 20.1 | 11.8 |
| 10 | 21.7 | 74.2 |
| 11 | 22.4 | 14.5 |
| 12 | 22.8 | 16.5 |
| 13 | 23.5 | 26.8 |
| 14 | 24.0 | 15.6 |
| 15 | 24.4 | 28.1 |
| 16 | 26.2 | 37.8 |
| 17 | 29.8 | 13.3 |
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 결정형 A는 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
제한 없이, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 결정형 A의 시차 주사 열량계 (DSC) 측정 패턴의 전형적인 예를 제공하고, 시료로부터의 열 흐름 (heat flow)은 DSC 패턴에서 온도의 함수로서 플로팅되며, 온도 변화율은 약 10℃/분이다. 상기 DSC 패턴은 약 224.8℃에서 흡수 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
다른 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 결정형 A를 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 화학식 I의 화합물을 실온에서 유기 용매에 용해시켜서 맑은 용액을 수득하는 단계, 상기 용액을 감압하에 농축하는 단계 및 건조시켜서 화학식 I의 화합물의 결정형 A를 수득하는 단계를 포함한다. 상기 방법에서, 상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 아세톤, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 및 1,4-디옥산, 및 전술한 용매로부터 선택된 1개 초과의 용매의 임의의 비율의 혼합 용매로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 유기 용매는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 및 그의 혼합 용매로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
상기 제조 방법의 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물 대 유기 용매의 몰 부피 비율 (molar volume ratio)은 1 mmol: 5 내지 15 mL, 또는 1 mmol: 5 내지 10 mL이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 결정형 A를 제조하는 다른 방법을 제공하며, 상기 방법은 화학식 I의 화합물을 유기 용매에 슬러리화하는 단계, 여과하는 단계 및 건조시켜서 화학식 I의 화합물의 결정형 A를 수득하는 단계를 포함한다. 상기 방법에서, 상기 유기 용매는 디클로로메탄, 에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, n-헥산, n-헵탄 및 n-옥탄, 및 전술한 용매로부터 선택된 1개 초과의 용매의 임의의 비율의 혼합 용매로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 유기 용매는 디클로로메탄, 메틸 tert-부틸 에테르, n-헵탄, 및 전술한 용매로부터 선택된 1개 초과의 용매의 혼합 용매로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
상기 다른 제조 방법의 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물 대 유기 용매의 몰 부피 비율은 1 mmol: 2 내지 10 mL, 또는 1 mmol: 2 내지 5 mL이다.
상기 다른 제조 방법의 일부 구현예에서, 상기 슬러리화 단계는 화학식 I의 화합물의 결정형 A의 상기 제조 중에 유기 용매의 환류 온도 또는 0 내지 50℃에서 수행될 수 있다; 일부 구현예에서, 상기 슬러리화 단계는 유기 용매의 환류 온도 또는 25 내지 30℃에서 수행된다.
추가적 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 결정형 B를 제공하고, 그의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 2θ 값 약 10.0°, 17.4°, 18.8°, 24.3° 및 26.1°에서 회절 피크를 가지며; 전형적으로 2θ 값 약 10.0°, 17.4°, 18.8°, 21.6°, 24.3° 및 26.1°에서 회절 피크를 가지며; 보다 전형적으로 2θ 값 약 10.0°, 15.7°, 17.4°, 18.8°, 19.8°, 21.6°, 23.4°, 24.3° 및 26.1°에서 회절 피크를 가지며; 보다 더 전형적으로 2θ 값 약 10.0°, 12.2°, 14.5°, 15.7°, 17.4°, 18.8°, 19.8°, 21.6°, 23.4°, 24.3°, 26.1° 및 29.7°에서 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 구현예로서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 결정형 B의 X-선 분말 회절 스펙트럼에서 특징적인 피크의 피크 위치 및 세기는 하기 표 2에 개시된 특성을 갖는다:
| 번호 | 2θ(°) | 상대 세기(I/I0) |
| 1 | 10.0 | 100 |
| 2 | 12.2 | 7.7 |
| 3 | 14.5 | 5.9 |
| 4 | 15.7 | 11.9 |
| 5 | 17.4 | 39.6 |
| 6 | 18.8 | 39.5 |
| 7 | 19.8 | 10.5 |
| 8 | 21.6 | 27.9 |
| 9 | 23.4 | 16.7 |
| 10 | 24.3 | 32.8 |
| 11 | 26.1 | 31.2 |
| 12 | 29.7 | 7.5 |
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 결정형 B는 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
제한 없이, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 결정형 B의 시차 주사 열량계 (DSC) 측정 패턴의 전형적인 예를 제공하고, 시료로부터의 열 흐름은 상기 DSC 패턴에서 온도의 함수로서 플로팅되며, 온도 변화율은 약 10℃/분이다. 상기 DSC 패턴은 약 224.7℃에서 흡수 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
다른 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 결정형 B를 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 화학식 I의 화합물을 실온에서 에틸 아세테이트에 용해시켜서 맑은 용액을 수득하는 단계, 상기 용액을 감압하에 농축시키는 단계 및 건조시켜서 화학식 I의 화합물의 결정형 B를 수득하는 단계를 포함한다.
상기 제조 방법의 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물 대 에틸 아세테이트의 몰 부피 비율은 1 mmol: 2 내지 10 mL, 또는 1 mmol: 2 내지 5 mL이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 산 부가 염, 및 상기 산 부가 염의 수화물 및 용매화물에 관한 것이고, 상기 산은 유기산 및 무기산으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 유기산은 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 말레산, 옥살산, 시트르산, 말론산, 아세트산, 벤조산, 글루타르산, D-타르타르산, L-타르타르산 및 푸마르산으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 무기산은 염산, 브롬산, 황산 및 인산으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 산은 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 말레산, 염산 및 황산으로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 일부 구현예에서, 상기 산은 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 및 염산으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 메실레이트, 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 제공한다. 선택적으로, 화학식 I의 화합물의 메실레이트, 또는 그의 수화물 또는 용매화물은 결정형 또는 비결정형이다.
추가적 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 p-톨루엔술포네이트, 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 제공한다. 선택적으로, 화학식 I의 화합물의 p-톨루엔술포네이트, 또는 그의 수화물 또는 용매화물은 결정형 또는 비결정형이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 말레에이트, 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 제공한다. 선택적으로, 화학식 I의 화합물의 말레에이트, 또는 그의 수화물 또는 용매화물은 결정형 또는 비결정형이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 히드로클로리드 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 제공한다. 선택적으로, 화학식 I의 화합물의 히드로클로리드 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물은 결정형 또는 비결정형이다.
다른 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 술페이트, 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 제공한다. 선택적으로, 화학식 I의 화합물의 술페이트, 또는 그의 수화물 또는 용매화물은 결정형 또는 비결정형이다.
예를 들어, 본 발명에서 제공되는 화학식 I의 화합물의 메실레이트는 결정형 또는 비결정형일 수 있고, 본 발명에서 제공되는 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 수화물은 결정형 또는 비결정형일 수 있으며, 본 발명에서 제공되는 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 용매화물은 결정형 또는 비결정형일 수 있다.
추가적 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 산 부가 염을 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다: 화학식 I의 화합물을 유기 용매에 용해시키는 단계; 산을 교반하에 첨가하는 단계; 0.5 내지 2시간 후에, 반응 용액으로부터 고형물을 침전시키는 단계; 그 다음에 상기 고형물을 여과하고, 건조시켜서 화학식 I의 화합물의 산 부가 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 수득하는 단계.
화학식 I의 화합물의 산 부가 염을 제조하는 상기 방법의 일부 구현예에서, 상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 tert-부틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라히드로푸란 및 아세토니트릴, 및 전술한 용매로부터 선택된 1개 초과의 용매의 임의의 비율의 혼합 용매로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 유기 용매는 에틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 메틸 tert-부틸 에테르 및 그의 혼합 용매로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 산 부가 염을 제조하는 상기 방법의 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물 대 산의 몰 비율은 1:0.9 내지 5, 또는 1:0.9 내지 3이다.
화학식 I의 화합물의 산 부가 염을 제조하는 상기 방법의 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물 대 유기 용매의 몰 부피 비율은 1 mmol: 1 내지 20 mL, 또는 1 mmol: 1 내지 15 mL이다.
화학식 I의 화합물의 산 부가 염을 제조하는 상기 방법의 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 산 부가 염을 제조하는 방법에서 하기 작업은 0 내지 50℃에서 수행될 수 있다: 화학식 I의 화합물을 유기 용매에 용해시키는 단계, 및 산을 교반하에 첨가하여 0.5 내지 2시간 동안 반응시키는 단계; 상기 작업은 또한 상기 유기 용매의 환류 온도에서 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 산 부가 염을 제조하는 방법에서 하기 작업은 20 내지 30℃ 또는 상기 유기 용매의 환류 온도에서 수행되고: 화학식 I의 화합물을 유기 용매에 용해시키는 단계 및 산을 교반하에 첨가하여 0.5 내지 2시간 동안 반응시키는 단계.
화학식 I의 화합물의 산 부가 염을 제조하는 상기 방법의 일부 구현예에서, 상기 산은 반응계에 직접 첨가될 수 있거나 또는 반응계에 첨가될 용액에 사전-조제될 수 있다. 사전 조제를 위한 용매로는 이에 한정되는 것은 아니지만, 물, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 테트라히드로푸란 및 아세토니트릴, 및 전술한 용매로부터 선택된 1개 초과의 용매의 임의의 비율의 혼합 용매를 포함하고; 사전 조제를 위한 용매로는 화학식 I의 화합물을 용해시키기 위해 사용되는 유기 용매와 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 산 대 사전 조제를 위한 용매의 몰 부피 비율은 1 mmol: 0.1 내지 1 mL, 또는 1 mmol: 0.3 내지 1 mL이다.
본 발명에서, 화학식 I의 화합물은 산의 특성 및 제조 조건에 기반하여, 산 0.5 분자 (molecule), 1 분자 또는 2 분자와의 각 첨가 반응에 의해 반가 (hemi)-, 일가 (mono)- 또는 이가 (di)-염을 형성할 수 있음을 알 수 있다.
화학식 I의 화합물의 산 부가 염을 제조하는 상기 방법의 일부 구현예에서, 상기 제조에 첨가된 산은 유리 산 (free acid) 또는 상기 산의 수화물의 형태일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 산 부가 염을 제조하는 상기 방법의 일부 구현예에서, 상기 제조 방법으로 수득된 화학식 I의 화합물의 산 부가 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물은 선택적으로 결정형 또는 비결정형이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정에 관한 것이다.
일 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 I을 제공하고, 그의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 2θ 값 약 6.2°, 12.1°, 20.2° 및 25.0°에서 회절 피크를 가지며; 전형적으로 2θ 값 약 6.2°, 12.1°, 18.3°, 20.2°, 22.7°, 24.6° 및 25.0°에서 회절 피크를 가지며; 보다 전형적으로 2θ 값 약 6.2°, 12.1°, 17.8°, 18.3°, 20.2°, 21.2°, 22.7°, 23.6°, 24.6°, 25.0° 및 27.0°에서 회절 피크를 가지며; 보다 더 전형적으로 2θ 값 약 6.2°, 12.1°, 13.0°, 13.9°, 17.8°, 18.3°, 20.2°, 21.2°, 22.7°, 23.6°, 24.6°, 25.0° 및 27.0°에서 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 구현예로서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 I의 X-선 분말 회절 스펙트럼에서 특징적인 피크의 피크 위치 및 세기는 하기 표 3에 개시된 특성을 갖는다:
| 번호 | 2θ(°) | 상대 세기(I/I0) |
| 1 | 6.2 | 100.0 |
| 2 | 12.1 | 63.2 |
| 3 | 13.0 | 9.6 |
| 4 | 13.9 | 9.2 |
| 5 | 17.8 | 12.6 |
| 6 | 18.3 | 20.9 |
| 7 | 20.2 | 96.3 |
| 8 | 21.2 | 17.4 |
| 9 | 22.7 | 25.6 |
| 10 | 23.6 | 19.3 |
| 11 | 24.6 | 32.3 |
| 12 | 25.0 | 40.0 |
| 13 | 27.0 | 18.7 |
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 I은 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
제한 없이, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 I의 시차 주사 열량계 (DSC) 측정 패턴의 전형적인 예를 제공하고, 시료로부터의 열 흐름은 상기 DSC 패턴에서 온도의 함수로서 플로팅되며, 온도 변화율은 약 10℃/분이다. 상기 DSC 패턴은 약 147.3℃에서 흡수 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
다른 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 상기 결정형 I을 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(i) 화학식 I의 화합물을 메틸 tert-부틸 에테르에 용해시키는 단계;
(ii) 메탄술폰산을 실온에서 상기 단계 (i)의 용액에 적가하는 단계; 및
(iii) 고형물을 침전시키고, 상기 고형물을 여과하고, 건조시키는 단계.
화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 I을 제조하는 상기 방법의 일부 구현예에서, 상기 단계 (i)에서 화학식 I의 화합물 대 메틸 tert-부틸 에테르의 몰 부피 비율은 1 mmol: 10 내지 20 mL, 또는 1 mmol: 10 내지 15 mL이다.
화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 I을 제조하는 상기 방법의 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물 대 메탄술폰산의 몰 비율은 1:1 내지 1.5, 또는 1:1 내지 1.2이다.
다른 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 II를 제공하고, 그의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 2θ 값 약 7.3°, 14.2°, 19.2°, 21.1°, 21.5° 및 25.3°에서 회절 피크를 가지며; 전형적으로 2θ 값 약 7.3°, 9.7°, 10.6°, 14.2°, 19.2°, 19.5°, 19.9°, 20.4°, 21.1°, 21.5°, 22.4° 및 25.3°에서 회절 피크를 가지며; 보다 전형적으로 2θ 값 약 7.3°, 9.7°, 10.6°, 11.6°, 14.2°, 16.4°, 18.9°, 19.2°, 19.5°, 19.9°, 20.4°, 21.1°, 21.5°, 22.0°, 22.4°, 24.2°, 24.7°, 25.3° 및 27.5°에서 회절 피크를 가지며; 보다 더 전형적으로 2θ 값 약 7.3°, 9.7°, 10.6°, 11.6°, 13.2°, 14.2°, 16.4°, 17.2°, 18.9°, 19.2°, 19.5°, 19.9°, 20.4°, 21.1°, 21.5°, 22.0°, 22.4°, 23.0°, 23.2°, 24.2°, 24.7°, 25.3° 및 27.5°에서 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 구현예로서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 II의 X-선 분말 회절 스펙트럼에서 특징적인 피크의 피크 위치 및 세기는 하기 표 4에 개시된 특성을 갖는다:
| 번호 | 2θ(°) | 상대 세기(I/I0) |
| 1 | 7.3 | 100.0 |
| 2 | 9.7 | 19.2 |
| 3 | 10.6 | 20.2 |
| 4 | 11.6 | 3.9 |
| 5 | 13.2 | 6.8 |
| 6 | 14.2 | 27.7 |
| 7 | 16.4 | 8.7 |
| 8 | 17.2 | 10.5 |
| 9 | 18.9 | 15.6 |
| 10 | 19.2 | 58.1 |
| 11 | 19.5 | 22.6 |
| 12 | 19.9 | 23.5 |
| 13 | 20.4 | 25.5 |
| 14 | 21.1 | 31.9 |
| 15 | 21.5 | 70.7 |
| 16 | 22.0 | 11.3 |
| 17 | 22.4 | 24.6 |
| 18 | 23.0 | 10.1 |
| 19 | 23.2 | 8.0 |
| 20 | 24.2 | 15.4 |
| 21 | 24.7 | 11.4 |
| 22 | 25.3 | 45.5 |
| 23 | 27.5 | 14.8 |
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 II는 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
제한 없이, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 II의 시차 주사 열량계 (DSC) 측정 패턴의 전형적인 예를 제공하고, 시료로부터의 열 흐름은 상기 DSC 패턴에서 온도의 함수로서 플로팅되며, 온도 변화율은 약 10℃/분이다. 상기 DSC 패턴은 약 192.8℃에서 흡수 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
추가적 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 상기 결정형 II를 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(i) 화학식 I의 화합물을 메틸 tert-부틸 에테르에 용해시키는 단계;
(ii) 메탄술폰산을 환류 온도에서 상기 단계 (i)의 용액에 적가하는 단계;
(iii) 상기 단계 (ii)의 용액을 실온으로 냉각시켜서 고형물을 침전시키는 단계; 및
(iv) 상기 고형물을 여과 및 건조시키는 단계.
화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 II를 제조하는 상기 방법의 일부 구현예에서, 상기 단계 (i)에서 화학식 I의 화합물 대 메틸 tert-부틸 에테르의 몰 부피 비율은 1 mmol: 10 내지 20 mL, 또는 1 mmol: 10 내지 15 mL이다.
화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 II를 제조하는 상기 방법의 일부 구현예에서, 상기 단계 (ii)에서 환류 온도는 50 내지 60℃, 또는 55 내지 60℃이다.
화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 II를 제조하는 상기 방법의 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물 대 메탄술폰산의 몰 비율은 1:1 내지 1.5, 또는 1:1 내지 1.2이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 III을 제공하고, 그의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 2θ 값 약 8.2°, 8.5°, 8.7°, 8.8°, 16.2°, 18.1°, 18.6°, 19.8° 및 22.2°에서 회절 피크를 가지며; 전형적으로 2θ 값 약 6.8°, 8.2°, 8.5°, 8.7°, 8.8°, 16.2°, 18.1°, 18.6°, 19.8°, 21.0°, 21.4° 및 22.2°에서 회절 피크를 가지며; 보다 전형적으로 2θ 값 약 6.8°, 8.2°, 8.5°, 8.7°, 8.8°, 16.2°, 16.6°, 17.0°, 18.1°, 18.6°, 19.8°, 20.1°, 21.0°, 21.4°, 22.2°, 22.8°, 23.6° 및 25.9°에서 회절 피크를 가지며; 보다 더 전형적으로 2θ 값 약 6.8°, 8.2°, 8.5°, 8.7°, 8.8°, 16.2°, 16.6°, 17.0°, 17.3°, 18.1°, 18.6°, 18.8°, 19.2°, 19.8°, 20.1°, 20.4°, 21.0°, 21.4°, 22.2°, 22.8°, 23.6°, 24.6°, 25.9° 및 27.7°에서 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 구현예로서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 III의 X-선 분말 회절 스펙트럼에서 특징적인 피크의 피크 위치 및 세기는 하기 표 5에 개시된 특성을 갖는다:
| 번호 | 2θ(°) | 상대 세기(I/I0) |
| 1 | 6.8 | 25.2 |
| 2 | 8.2 | 100.0 |
| 3 | 8.5 | 73.1 |
| 4 | 8.7 | 46.0 |
| 5 | 8.8 | 50.1 |
| 6 | 16.2 | 30.8 |
| 7 | 16.6 | 14.6 |
| 8 | 17.0 | 13.9 |
| 9 | 17.3 | 12.0 |
| 10 | 18.1 | 38.4 |
| 11 | 18.6 | 39.1 |
| 12 | 18.8 | 18.3 |
| 13 | 19.2 | 13.4 |
| 14 | 19.8 | 32.2 |
| 15 | 20.1 | 21.7 |
| 16 | 20.4 | 11.4 |
| 17 | 21.0 | 24.8 |
| 18 | 21.4 | 31.4 |
| 19 | 22.2 | 32.9 |
| 20 | 22.8 | 14.2 |
| 21 | 23.6 | 14.0 |
| 22 | 24.6 | 11.2 |
| 23 | 25.9 | 16.9 |
| 24 | 27.7 | 12.6 |
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 III은 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
제한 없이, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 III의 시차 주사 열량계 (DSC) 측정 패턴의 전형적인 예를 제공하고, 시료로부터의 열 흐름은 상기 DSC 패턴에서 온도의 함수로서 플로팅되며, 온도 변화율은 약 10℃/분이다. 상기 DSC 패턴은 약 110.5℃ 및 166.0℃에서 흡수 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
추가적 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 상기 결정형 III을 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(i) 화학식 I의 화합물을 에틸 아세테이트에 용해시키는 단계;
(ii) 메탄술폰산을 실온에서 상기 단계 (i)의 용액에 적가하는 단계; 및
(iii) 고형물을 침전시키고, 상기 고형물을 여과하고, 건조시키는 단계.
화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 III을 제조하는 상기 방법의 일부 구현예에서, 상기 단계 (i)에서 화학식 I의 화합물 대 에틸 아세테이트의 몰 부피 비율은 1 mmol: 5 내지 15 mL, 또는 1 mmol: 5 내지 10 mL이다.
화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 III을 제조하는 상기 방법의 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물 대 메탄술폰산의 몰 비율은 1:1 내지 1.5, 또는 1:1 내지 1.2이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 IV를 제공하고, 그의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 2θ 값 약 8.0°, 8.4°, 15.8°, 20.2°, 21.2° 및 23.7°에서 회절 피크를 가지며; 전형적으로 2θ 값 약 8.0°, 8.4°, 8.8°, 15.8°, 17.9°, 19.8°, 20.2°, 21.2° 및 23.7°에서 회절 피크를 가지며; 보다 전형적으로 2θ 값 약 8.0°, 8.4°, 8.8°, 12.0°, 15.8°, 16.6°, 17.9°, 19.8°, 20.2°, 21.2°, 23.7°, 24.2° 및 25.2°에서 회절 피크를 가지며; 보다 더 전형적으로 2θ 값 약 8.0°, 8.4°, 8.8°, 12.0°, 13.6°, 15.8°, 16.6°, 17.9°, 19.8°, 20.2°, 21.2°, 23.7°, 24.2°, 25.2°, 26.2°, 26.7° 및 29.5°에서 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 구현예로서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 IV의 X-선 분말 회절 스펙트럼에서 특징적인 피크의 피크 위치 및 세기는 하기 표 6에 개시된 특성을 갖는다:
| 번호 | 2θ(°) | 상대 세기(I/I0) |
| 1 | 8.0 | 100.0 |
| 2 | 8.4 | 29.7 |
| 3 | 8.8 | 17.1 |
| 4 | 12.0 | 13.2 |
| 5 | 13.6 | 8.5 |
| 6 | 15.8 | 29.8 |
| 7 | 16.6 | 10.4 |
| 8 | 17.9 | 18.8 |
| 9 | 19.8 | 24.4 |
| 10 | 20.2 | 26.9 |
| 11 | 21.2 | 33.6 |
| 12 | 23.7 | 26.7 |
| 13 | 24.2 | 13.3 |
| 14 | 25.2 | 11.5 |
| 15 | 26.2 | 10.7 |
| 16 | 26.7 | 10.2 |
| 17 | 29.5 | 9.8 |
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 IV는 실질적으로 도 11에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
제한 없이, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 IV의 시차 주사 열량계 (DSC) 측정 패턴의 전형적인 예를 제공하고, 시료로부터의 열 흐름은 상기 DSC 패턴에서 온도의 함수로서 플로팅되며, 온도 변화율은 약 10℃/분이다. 상기 DSC 패턴은 약 94.4℃ 및 166.0℃에서 흡수 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
다른 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 상기 결정형 IV를 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(i) 화학식 I의 화합물을 에틸 아세테이트에 용해시키는 단계;
(ii) 메탄술폰산을 실온에서 상기 단계 (i)의 용액에 적가하는 단계;
(iii) 고형물을 침전시키고, 상기 고형물을 여과하고, 건조시키는 단계; 및
(iv) 상기 단계 (iii)의 고형물을 100-110℃에서 진공하에 추가로 건조시키는 단계.
화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 IV를 제조하는 상기 방법의 일부 구현예에서, 상기 단계 (i)에서 화학식 I의 화합물 대 에틸 아세테이트의 몰 부피 비율은 1 mmol: 5 내지 15 mL, 또는 1 mmol: 5 내지 10 mL이다.
화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 IV를 제조하는 상기 방법의 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물 대 메탄술폰산의 몰 비율은 1:1 내지 3.5, 또는 1:1 내지 3이다.
다른 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 V를 제공하고, 그의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 2θ 값 약 8.1°, 8.2°, 8.5°, 8.7°, 16.1°, 18.5° 및 19.8°에서 회절 피크를 가지며; 전형적으로 2θ 값 약 6.8°, 8.1°, 8.2°, 8.5°, 8.7°, 16.1°, 17.3°, 18.5°, 19.8°, 21.0° 및 22.2°에서 회절 피크를 가지며; 보다 전형적으로 2θ 값 약 6.8°, 8.1°, 8.2°, 8.5°, 8.7°, 15.8°, 16.1°, 17.3°, 18.5°, 19.8°, 20.1°, 21.0°, 22.2°, 23.6°, 24.6° 및 27.7°에서 회절 피크를 가지며; 보다 더 전형적으로 2θ 값 약 6.8°, 8.1°, 8.2°, 8.5°, 8.7°, 15.8°, 16.1°, 16.7°, 17.3°, 18.1°, 18.5°, 19.8°, 20.1°, 20.3°, 21.0°, 21.4°, 22.2°, 22.8°, 23.6°, 24.3°, 24.6° 및 27.7°에서 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 구현예로서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 V의 X-선 분말 회절 스펙트럼에서 특징적인 피크의 피크 위치 및 세기는 하기 표 7에 개시된 특성을 갖는다:
| 번호 | 2θ(°) | 상대 세기(I/I0) |
| 1 | 6.8 | 30.1 |
| 2 | 8.1 | 100.0 |
| 3 | 8.2 | 92.1 |
| 4 | 8.5 | 40.1 |
| 5 | 8.7 | 42.0 |
| 6 | 15.8 | 20.1 |
| 7 | 16.1 | 39.6 |
| 8 | 16.7 | 12.1 |
| 9 | 17.3 | 25.1 |
| 10 | 18.1 | 13.9 |
| 11 | 18.5 | 54.8 |
| 12 | 19.8 | 51.7 |
| 13 | 20.1 | 20.0 |
| 14 | 20.3 | 14.3 |
| 15 | 21.0 | 24.4 |
| 16 | 21.4 | 17.6 |
| 17 | 22.2 | 35.2 |
| 18 | 22.8 | 10.1 |
| 19 | 23.6 | 19.8 |
| 20 | 24.3 | 10.6 |
| 21 | 24.6 | 17.4 |
| 22 | 27.7 | 18.0 |
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 V는 실질적으로 도 13에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
제한 없이, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 V의 시차 주사 열량계 (DSC) 측정 패턴의 전형적인 예를 제공하고, 시료로부터의 열 흐름은 상기 DSC 패턴에서 온도의 함수로서 플로팅되며, 온도 변화율은 약 10℃/분이다. 상기 DSC 패턴은 약 116.6℃ 및 165.8℃에서 흡수 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
추가적 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 상기 결정형 V를 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(i) 화학식 I의 화합물을 아세톤에 용해시키는 단계;
(ii) 메탄술폰산을 실온에서 상기 단계 (i)의 용액에 적가하는 단계; 및
(iii) 고형물을 침전시키고, 상기 고형물을 여과하고, 건조시키는 단계.
화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 V를 제조하는 상기 방법의 일부 구현예에서, 상기 단계 (i)에서 화학식 I의 화합물 대 아세톤의 몰 부피 비율은 1 mmol: 5 내지 15 mL, 또는 1 mmol: 5 내지 10 mL이다.
화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 V를 제조하는 상기 방법의 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물 대 메탄술폰산의 몰 비율은 1:1 내지 3.5, 또는 1:1 내지 3이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 VI를 제공하고, 그의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 2θ 값 약 8.5°, 16.7°, 18.1° 및 22.8°에서 회절 피크를 가지며; 전형적으로 2θ 값 약 6.3°, 8.5°, 16.7°, 18.1°, 20.1°, 20.5°, 21.4°, 22.8° 및 25.9°에서 회절 피크를 가지며; 보다 전형적으로 2θ 값 약 6.3°, 8.5°, 16.7°, 17.0°, 18.1°, 19.3°, 20.1°, 20.5°, 21.4°, 22.8°, 25.9° 및 26.2°에서 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 구현예로서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 VI의 X-선 분말 회절 스펙트럼에서 특징적인 피크의 피크 위치 및 세기는 하기 표 8에 개시된 특성을 갖는다:
| 번호 | 2θ(°) | 상대 세기(I/I0) |
| 1 | 6.3 | 6.8 |
| 2 | 8.5 | 100.0 |
| 3 | 16.7 | 25.7 |
| 4 | 17.0 | 13.4 |
| 5 | 18.1 | 16.7 |
| 6 | 19.3 | 9.2 |
| 7 | 20.1 | 11.6 |
| 8 | 20.5 | 10.9 |
| 9 | 21.4 | 15.1 |
| 10 | 22.8 | 21.5 |
| 11 | 25.9 | 11.4 |
| 12 | 26.2 | 9.0 |
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 VI는 실질적으로 도 15에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
제한 없이, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 VI의 시차 주사 열량계 (DSC) 측정 패턴의 전형적인 예를 제공하고, 시료로부터의 열 흐름은 상기 DSC 패턴에서 온도의 함수로서 플로팅되며, 온도 변화율은 약 10℃/분이다. 상기 DSC 패턴은 약 103.5℃ 및 154.2℃에서 흡수 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
추가적 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 상기 결정형 VI을 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(i) 화학식 I의 화합물을 아세토니트릴에 용해시키는 단계;
(ii) 메탄술폰산을 실온에서 상기 단계 (i)의 용액에 적가하는 단계; 및
(iii) 고형물을 침전시키고, 상기 고형물을 여과하고, 건조시키는 단계;
상기에서, 화학식 I의 화합물 대 메탄술폰산의 몰 비율은 1:1 내지 1.5, 또는 1:1 내지 1.2이다.
화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 VI을 제조하는 상기 방법의 일부 구현예에서, 상기 단계 (i)에서 화학식 I의 화합물 대 아세토니트릴의 몰 부피 비율은 1 mmol: 5 내지 15 mL, 또는 1 mmol: 5 내지 10 mL이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 VII을 제공하고, 그의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 2θ 값 약 8.2°, 16.1°, 18.5°, 19.7° 및 22.1°에서 회절 피크를 가지며; 전형적으로 2θ 값 약 6.8°, 8.2°, 16.1°, 18.5°, 19.7°, 21.0°, 22.1°, 23.6°, 24.6° 및 27.6°에서 회절 피크를 가지며; 보다 전형적으로 2θ 값 약 6.8°, 8.2°, 8.7°, 16.1°, 17.2°, 18.1°, 18.5°, 18.8°, 19.7°, 21.0°, 22.1°, 23.6°, 24.6° 및 27.6°에서 회절 피크를 가지며; 보다 더 전형적으로 2θ 값 약 6.8°, 8.2°, 8.7°, 16.1°, 17.2°, 18.1°, 18.5°, 18.8°, 19.7°, 21.0°, 22.1°, 22.8°, 23.6°, 24.3°, 24.6°, 27.6° 및 28.8°에서 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 구현예로서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 VII의 X-선 분말 회절 스펙트럼에서 특징적인 피크의 피크 위치 및 세기는 하기 표 9에 개시된 특성을 갖는다:
| 번호 | 2θ(°) | 상대 세기(I/I0) |
| 1 | 6.8 | 25.7 |
| 2 | 8.2 | 100.0 |
| 3 | 8.7 | 13.7 |
| 4 | 16.1 | 46.9 |
| 6 | 17.2 | 15.9 |
| 7 | 18.1 | 14.4 |
| 8 | 18.5 | 57.3 |
| 9 | 18.8 | 17.3 |
| 10 | 19.7 | 57.9 |
| 11 | 21.0 | 28.1 |
| 12 | 22.1 | 59.1 |
| 13 | 22.8 | 9.8 |
| 14 | 23.6 | 26.3 |
| 15 | 24.3 | 13.6 |
| 16 | 24.6 | 26.3 |
| 17 | 27.6 | 28.1 |
| 18 | 28.8 | 9.7 |
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 VII은 실질적으로 도 17에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
제한 없이, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 VII의 시차 주사 열량계 (DSC) 측정 패턴의 전형적인 예를 제공하고, 시료로부터의 열 흐름은 상기 DSC 패턴에서 온도의 함수로서 플로팅되며, 온도 변화율은 약 10℃/분이다. 상기 DSC 패턴은 약 110.0℃ 및 166.1℃에서 흡수 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
추가적 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 상기 결정형 VII을 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(i) 화학식 I의 화합물을 아세토니트릴에 용해시키는 단계;
(ii) 메탄술폰산을 실온에서 상기 단계 (i)의 용액에 적가하는 단계; 및
(iii) 고형물을 침전시키고, 상기 고형물을 여과하고, 건조시키는 단계;
상기에서, 화학식 I의 화합물 대 메탄술폰산의 몰 비율은 1:2 내지 3.5, 또는 1:2 내지 3이다.
화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 VII을 제조하는 상기 방법의 일부 구현예에서, 상기 단계 (i)에서 화학식 I의 화합물 대 아세토니트릴의 몰 부피 비율은 1 mmol: 5 내지 15 mL, 또는 1 mmol: 5 내지 10 mL이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 VIII을 제공하고, 그의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 2θ 값 약 7.12°, 14.05°, 19.11°, 21.02°, 21.33° 및 25.15°에서 회절 피크를 가지며; 전형적으로 2θ 값 약 7.12°, 9.60°, 10.46°, 14.05°, 18.80°, 19.11°, 19.41°, 19.80°, 20.24°, 21.02°, 21.33°, 22.32°, 24.12° 및 25.15°에서 회절 피크를 가지며; 보다 전형적으로 2θ 값 약 7.12°, 9.60°, 10.46°, 13.07°, 14.05°, 16.20°, 17.10°, 18.80°, 19.11°, 19.41°, 19.80°, 20.24°, 21.02°, 21.33°, 21.92°, 22.32°, 22.89°, 23.11°, 24.12°, 24.56°, 25.15°, 27.42° 및 30.21°에서 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 구현예로서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 VIII의 X-선 분말 회절 스펙트럼에서 특징적인 피크의 피크 위치 및 세기는 하기 표 10에 개시된 특성을 갖는다:
| 번호 | 2θ(°) | 상대 세기(I/I0) |
| 1 | 7.12 | 100.0 |
| 2 | 9.60 | 10.4 |
| 3 | 10.46 | 12.2 |
| 4 | 13.07 | 4.5 |
| 5 | 14.05 | 26.1 |
| 6 | 16.20 | 6.7 |
| 7 | 17.10 | 6.1 |
| 8 | 18.80 | 10.7 |
| 9 | 19.11 | 33.2 |
| 10 | 19.41 | 14.0 |
| 11 | 19.80 | 15.6 |
| 12 | 20.24 | 13.0 |
| 13 | 21.02 | 27.9 |
| 14 | 21.33 | 43.4 |
| 15 | 21.92 | 7.2 |
| 16 | 22.32 | 19.2 |
| 17 | 22.89 | 5.3 |
| 18 | 23.11 | 5.0 |
| 19 | 24.12 | 11.2 |
| 20 | 24.56 | 8.8 |
| 21 | 25.15 | 31.4 |
| 22 | 27.42 | 8.8 |
| 23 | 30.21 | 5.1 |
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 VIII은 실질적으로 도 19에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
추가적 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 상기 결정형 VIII을 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(i) 화학식 I의 화합물을 메틸 tert-부틸 에테르에 용해시키는 단계;
(ii) 메틸 tert-부틸 에테르 중 메탄술폰산의 용액을 환류 온도에서 상기 단계 (i)의 용액에 적가하는 단계;
(iii) 상기 단계 (ii)의 용액을 실온으로 냉각시켜서 고형물을 침전시키는 단계; 및
(iv) 상기 고형물을 여과하고, 건조시키는 단계.
화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 VIII을 제조하는 상기 방법의 일부 구현예에서, 상기 단계 (i)에서 화학식 I의 화합물 대 메틸 tert-부틸 에테르의 몰 부피 비율은 1 mmol: 10 내지 20 mL, 또는 1 mmol: 10 내지 15 mL이다.
화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 VIII을 제조하는 상기 방법의 일부 구현예에서, 상기 단계 (ii)에서 환류 온도는 50 내지 60℃, 또는 55 내지 60℃이다.
화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 VIII을 제조하는 상기 방법의 일부 구현예에서, 상기 단계 (ii)에서 메탄술폰산 대 메틸 tert-부틸 에테르의 몰 부피 비율은 1 mmol: 5 내지 10 mL, 또는 1 mmol: 8 내지 10 mL이다.
화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 VIII을 제조하는 상기 방법의 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물 대 메탄술폰산의 몰 비율은 1:0.5 내지 1.5, 또는 1:0.5 내지 1.0이다.
화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 VIII을 제조하는 상기 방법의 일부 구현예에서, 환류 시간은 0.5 내지 2 시간, 또는 1 내지 1.5 시간이다.
화학식 I의 화합물의 결정형 A 및 B, 화학식 I의 화합물의 염 및 그의 결정 (화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 I, II, III, IV, V, VI, VII 및 VIII을 포함)은 높은 안정성, 낮은 흡습성, 양호한 인 비보 대사 수준 및 긴 반감기를 가지며, 또한 이들은 IDH2에 대한 양호한 저해 활성을 가지며, 물리적 특성, 안전성 및 대사 안정성의 관점에서 양호한 특성을 가지며, 약물로서 높은 가치를 갖는다.
일부 구현예에서, 본 발명의 상기 다양한 제조 방법으로 수득되는 화학식 I의 화합물의 결정, 화학식 I의 화합물의 산 부가 염 및 그의 수화물 또는 용매화물, 및 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정은 당 분야에서 통상적인 방법으로 건조될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 건조 방법은 실온에서 건조, 감압하에 건조 및 블라스트 건조 (blast drying)를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 건조 방법은 감압하에 진공 건조이다. 일부 구현예에서, 건조 장치는 훔 후드 (fume hood), 진공 오븐 (vacuum oven), 또는 블라스트 오븐 (blast oven)이다. 일부 구현예에서, 건조 온도는 60℃ 내지 100℃, 80℃ 내지 100℃, 또는 90℃ 내지 100℃이다. 일부 구현예에서, 건조 시간은 2 내지 10 시간, 2 내지 8 시간, 또는 4 내지 8 시간이다.
본 발명에서, 고형물은 하기와 같은 방식으로 반응 용액으로부터 침전될 수 있다: 용매계에서 침전이 자발적으로 발생하는 방식; 대안으로서, 특히 반응 용액의 초기 온도가 높은 경우에, 상기 반응 용액의 온도를 낮춤으로써 침전을 유도하는 방식; 대안으로서, 용매 부피를 감소시키거나 (예: 감압하에), 또는 용매를 완전히 증발시킴으로써 또한 침전을 유도하는 방식; 대안으로서, 반용매 (antisolvent)를 첨가하여 침전을 유발하는 방식; 대안으로서, 결정화 시드 (seed)를 첨가하여 침전을 개시하는 방식. 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 히드로클로리드 염의 제조 방법에서, 고형물은 용매계에서 침전이 자발적으로 발생하는 방식으로 반응 용액으로부터 침전되었다.
본 발명에서, "결정"은 매우 규칙적인 화학적 구조를 갖는 고형물을 지칭한다. 본 발명에서 결정은 적어도 특정 중량 퍼센트로 상기 결정을 갖는 형태이다. 상기 특정 퍼센트는 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% 또는 10% 내지 99.9% 사이의 임의의 퍼센트이다. 일부 구현예에서, 상기 특정 퍼센트는 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% 또는 50% 내지 99.9% 사이의 임의의 퍼센트이다. 일부 구현예에서, 상기 특정 퍼센트는 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, 또는 80% 내지 99.9% 사이의 임의의 퍼센트이다. 일부 구현예에서, 상기 특정 퍼센트는 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% 또는 90% 내지 99.9% 사이의 임의의 퍼센트이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 결정의 치료적으로 유효한 양 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 다른 부형제(들)를 포함하거나; 또는 화학식 I의 화합물의 산 부가 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물의 치료적으로 유효한 양 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 다른 부형제(들)를 포함하거나; 또는 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 다른 부형제(들)를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 화학식 I의 화합물의 결정은 화학식 I의 화합물의 결정형 A 또는 B이고; 화학식 I의 화합물의 산 부가 염은 화학식 I의 화합물의 메실레이트, 화학식 I의 화합물의 히드로클로리드 염, 화학식 I의 화합물의 술페이트, 화학식 I의 화합물의 p-톨루엔술포네이트, 또는 화학식 I의 화합물의 말레에이트, 또는 전술한 부가 염의 수화물 또는 용매화물이고, 전술한 부가 염 또는 그의 수화물 또는 용매화물은 선택적으로 결정형 또는 비결정형이고; 또한 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정은 결정형 I, II, III, IV, V, VI, VII 및 VIII을 포함한다. 상기 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 담체는 하나 이상의 풍미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 결합제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질을 포함할 수 있다. 적합한 고체 담체는, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 수크로스, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 액체 담체는 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등과 같은 조성물을 제조하는데 사용된다. 경구 및 비경구 투여에 적합한 액체 담체는 물, 알콜, 오일 등을 포함한다.
상기 약학적 조성물은 특정 제형으로 제조될 수 있다. 투여 경로는 바람직하게 경구 투여, 비경구 투여 (피하 투여, 근육내 투여 및 정맥내 투여를 포함), 직장 투여 등이 있다. 예를 들어, 경구 투여에 적합한 제형은 정제, 캡슐, 과립, 가루약 (pulvis), 환제, 분체, 로젠지 (lozenges), 시럽 및 현탁제를 포함하고; 비경구 투여에 적합한 제형은 주사용 수성 또는 비수성 용액 또는 에멀젼을 포함하며; 직장 투여에 적합한 제형은 친수성 또는 소수성 담체를 사용하는 좌약을 포함한다. 전술한 제형은 필요에 따라 활성 성분의 신속 방출, 지연 방출 또는 제어된 방출에 적합한 제형으로 제조될 수 있다.
다른 양상에서, 본 발명은 IDH2 돌연변이체의 활성을 저해하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 결정, 화학식 I의 화합물의 산 부가 염 또는 그의 수화물 또는 용매화물, 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정, 또는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 IDH2 돌연변이-유도된 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 결정, 화학식 I의 화합물의 산 부가 염 또는 그의 수화물 또는 용매화물, 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정, 또는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 IDH2 돌연변이체의 활성을 저해하는데 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 결정, 화학식 I의 화합물의 산 부가 염 또는 그의 수화물 또는 용매화물, 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정, 또는 약학적 조성물을 제공한다.
추가적 양상에서, 본 발명은 IDH2 돌연변이-유도된 암의 치료에서 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 결정, 화학식 I의 화합물의 산 부가 염 또는 그의 수화물 또는 용매화물, 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정, 또는 약학적 조성물을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 IDH2 돌연변이체의 활성을 저해하는데 있어서, 화학식 I의 화합물의 결정, 화학식 I의 화합물의 산 부가 염 또는 그의 수화물 또는 용매화물, 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정, 또는 상기 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 IDH2 돌연변이-유도된 암의 치료에 있어서, 화학식 I의 화합물의 결정, 화학식 I의 화합물의 산 부가 염 또는 그의 수화물 또는 용매화물, 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정, 또는 상기 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 IDH2 돌연변이체의 활성을 저해하기 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물의 결정, 화학식 I의 화합물의 산 부가 염 또는 그의 수화물 또는 용매화물, 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정, 또는 상기 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
추가적 양상에서, 본 발명은 IDH2 돌연변이-유도된 암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물의 결정, 화학식 I의 화합물의 산 부가 염 또는 그의 수화물 또는 용매화물, 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정, 또는 상기 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 결정, 화학식 I의 화합물의 산 부가 염 또는 그의 수화물 또는 용매화물, 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정, 또는 상기 약학적 조성물은 IDH2 돌연변이-유도된 암의 치료를 위해 단독으로 또는 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 결정은 화학식 I의 화합물의 결정형 A 또는 B이고; 선택적으로, 화학식 I의 화합물의 산 부가 염은 화학식 I의 화합물의 메실레이트, 화학식 I의 화합물의 히드로클로리드 염, 화학식 I의 화합물의 술페이트, 화학식 I의 화합물의 p-톨루엔술포네이트, 또는 화학식 I의 화합물의 말레에이트, 또는 전술한 부가 염의 수화물 또는 용매화물이며, 전술한 부가 염 또는 그의 수화물 또는 용매화물은 선택적으로 결정형 또는 비결정형이고; 또한 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정은 결정형 I, II, III, IV, V, VI, VII 및 VIII을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 IDH2 돌연변이-유도된 암은 교모세포종 (glioblastoma, 신경아교종), 골수형성이상 증후군 (myelodysplastic syndrome: MDS), 골수증식 신생물 (myeloproliferative neoplasm: MPN), 급성 골수성 백혈병 (AML), 육종, 흑색종, 비-소세포 폐암 (non-small cell lung cancer), 연골육종, 담관암 및 혈관면역모세포 비-호지킨 림프종 (non-Hodgkin's lymphoma: NHL) 등으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 보다 구체적인 구현예에서, 치료될 암은 신경아교종, 골수형성이상 증후군 (MDS), 골수증식 신생물 (MPN), 급성 골수성 백혈병 (AML), 흑색종, 연골육종 및 혈관 면역모세포 비-호지킨 림프종 (NHL) 등으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 암은 급성 골수성 백혈병 (AML) 또는 육종을 포함한다.
본 출원의 일부 구현예에서, 상기 IDH2 돌연변이는 IDH2/R140Q 돌연변이 또는 IDH2/R172K 돌연변이이다.
"IDH2 돌연변이체"는 IDH2/R140Q 돌연변이 형태 또는 IDH2/R172K 돌연변이 형태가 발생되어진 IDH2를 나타낸다.
본 발명에서, 시료의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 하기 조건하에 측정된다.
기기: BRUKER D2; 시료의 전처리: 직접 압축; 시료 트레이: 단일 결정 실리콘 시료 트레이; 초기 샷 슬릿 (initial shot slit): 0.6 nm; 2θ 각 범위: 5°내지 40°; 검출기 슬릿: 3 mm; Cu 표적, 튜브 압력 및 전류: 30 KV, 10 mA.
본 발명에서, DSC 스펙트럼은 하기 조건하에 측정된다.
기기: METTLER TOLEDO DSC1; 온도 범위: 0℃ 내지 300℃; 가열 속도: 10℃/분.
X-선 분말 회절 (XRD) 스펙트럼에서, 결정성 화합물의 회절 패턴은 통상 특정 결정형을 특징으로 하는 것을 주목해야 한다. 밴드의 상대 세기 (특히 낮은 각도에서)는 결정의 조건, 입자 크기 및 다른 측정 조건의 차이로부터 기인하는 선호하는 배향 효과에 따라 달라질 수 있다. 그러므로, 회절 피크의 상대 세기는 특정 결정형을 특징으로 하지 않는다. 결정형이 알려져 있는 결정형과 동일한지를 판단할 때 보다 주의를 기울여야 하는 것은 피크의 상대 세기보다는 피크의 상대 위치이다. 또한, 임의의 주어진 결정형에 관해서는, 피크 위치에서 약간의 오차가 있을 수 있으며, 이는 또한 결정학 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 피크의 위치는 시료를 분석할 때 온도 변화, 시료 이동 또는 기기 검정 등에 의해 이동할 수 있고, 2θ 값의 측정 오차는 때로 약 ± 0.2°이다. 따라서, 이러한 오차는 결정 구조를 확인할 때 고려되어야 한다. 통상, 피크 위치는 XRD 패턴에서 2θ 각 또는 격자 간격 d로 표시되고, 이들 사이의 간단한 변환 관계는 d = λ/2sinθ이며, 여기서 d는 격자 간격을 나타내고, λ는 입사 X-선의 파장을 나타내며, θ는 회절각을 나타낸다. 동일한 화합물의 동일한 결정형의 경우, 그의 XRD 스펙트럼에서 피크 위치는 전체적으로 유사성을 가지며, 상대 세기의 오차는 더 클 수 있다. 또한, 함량 감소와 같은 일부 요인으로 인해, 회절선 일부가 혼합물을 확인할 때 부재할 수 있음을 지적할 필요가 있다. 이러한 경우에, 고순도 시료의 모든 밴드에 의존하지 않고 주어진 결정형에 대한 밴드를 특징으로 할 수 있다.
DSC는 결정 구조의 변화 또는 결정의 용융에 의해 열을 흡수 또는 방출할 때 열 전이 온도를 측정하는데 사용된다. 동일한 화합물의 동일한 결정형의 연속 분석에서, 열 전이 온도 및 용융점의 오차는 전형적으로 약 ±5℃ 범위 이내, 일반적으로 약 ±3℃ 범위 이내이다. 화합물이 주어진 DSC 피크 또는 용융점을 갖는다는 것은 DSC 피크 또는 용융점이 ±5℃ 범위 이내에서 가변될 수 있다는 것을 의미한다. DSC는 다양한 결정형을 구별하기 위한 보조 방법으로 제공된다. 다양한 결정형은 그의 특징적으로 상이한 전이 온도에 의해 확인될 수 있다. 혼합물의 DSC 피크 또는 용융점은 더 넓은 범위에서 가변할 수 있음을 지적할 필요가 있다. 더욱이, 물질의 용융 과정에서 분해로 인해, 용융 온도는 가열 속도와 관련이 있다.
본 발명에서, 용어 "치료적으로 유효한 양"은 독성 없이 원하는 효과를 달성하기에 충분한 약제 또는 작용제의 양을 나타낸다. 유효한 양은 개별적으로 결정될 수 있고, 수용자의 연령 및 일반적 상태뿐만 아니라 특정 활성 물질에 의존한다. 특정 사례에서 유효한 양은 통상적인 실험을 통해 당업자가 결정할 수 있다.
본 발명에서, 용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 활성 성분과 함께 투여되고, 생물체에 유의한 자극을 일으키지 않으며, 활성 화합물의 생체활성 및 특성을 손상시키지 않는 담체를 나타낸다. 이러한 담체에 대한 다른 정보로는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005)에서 찾을 수 있고, 그의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
본 발명에서, 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 결정형 포함)을 하나 이상의 용매 분자와 물리적으로 회합시킨 것을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 소정의 예에서, 상기 용매화물은 예를 들어 하나 이상의 용매 분자들이 결정성 고체의 결정 격자에 혼입될 때 분리될 수 있다. "용매화물"은 용액상 및 분리가능한 용매화물 모두를 포함한다. 대표적인 용매화물로는 예를 들어 수화물, 또는 아세토네이트를 포함한다.
본 발명에서, 용어 "수화물"은 용매 분자가 정의된 화학양론적 양으로 존재하는 H2O인 용매화물이고, 예를 들어, 반수화물, 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물을 포함할 수 있다.
본 발명에서, 용어 "산 부가 염"은 유기산 또는 무기산을 유리 염기와 반응시켜서 형성된 염을 나타낸다.
본 발명에서, 용어 "몰 비율" 및 용어 "몰의 비율"은 서로 동일하다.
본 발명에서, 용어 "실온"은 20℃ 내지 25℃를 나타낸다.
본 발명에서, 용어 "감압하에 농축"은 용매의 끓는점을 낮추기 위해 진공 펌핑에 의해 압력을 감소시키고, 이로 인해 용매를 증발시켜서 고형물을 침전시키는 것을 의미한다.
본 발명에서, 용어 "슬러리화"는 고형물과 용매를 함께 교반하여 서로 충분히 접촉시켜서 용매 중 물질의 용해도 차이를 이용하여 불순물을 용해시키는 정제 방법을 나타낸다.
본 발명에서, 용어 "피험체"는 인간 및 동물, 예를 들어 포유동물 (예컨대 영장류, 소, 말, 돼지, 개, 고양이, 마우스, 래트, 토끼, 염소, 양 및 조류 등)을 포함한다.
수치 값의 범위가 본원에서 언급되는 경우, 상기 범위는 그의 종점 및 그 범위 내의 모든 개별의 정수 및 분수를 포함하고, 또한 각 더 좁은 범위가 명시적으로 언급되는 것과 같은 동일한 정도로 명시된 범위 내의 값의 더 큰 그룹의 하위그룹을 형성하도록, 이들의 종점 및 내부 정수 및 분수의 가능한 다양한 모든 조합에 의해 형성된 그 안의 더 좁은 범위 각각을 포함한다.
용어 "선택적으로"는 후속하여 기재되는 하나 이상의 사례 또는 상황이 발생하거나 또는 발생하지 않을 수 있으며, 이러한 서술은 상기 사례 또는 상황이 발생하는 예와, 상기 사례 또는 상황이 발생하지 않는 예를 포함하는 것을 의미한다.
본 발명에서, PK 파라미터는 하기와 같이 설명된다: PK 파라미터에서, Tmax는 최대 농도까지의 시간 (Tmax)이고; Cmax는 최대 혈장 농도이며; MRT(0-t)는 시간 0에서 최종 혈액 수집 시점까지의 평균 체류 시간이고; T1/ 2은 반감기이며; AUC(0-t)는 시간 0에서 최종 혈액 수집 시점까지의 혈장 농도-시간 곡선 하의 면적이고; AUC(0-∞)는 시간 0에서 무한대까지의 혈장 농도-시간 곡선 하의 면적이다.
도 1은 화학식 I의 화합물의 결정형 A의 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD)이다.
도 2는 화학식 I의 화합물의 결정형 A의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선이다.
도 3은 화학식 I의 화합물의 결정형 B의 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD)이다.
도 4는 화학식 I의 화합물의 결정형 B의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선이다.
도 5는 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 I의 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD)이다.
도 6은 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 I의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선이다.
도 7은 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 II의 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD)이다.
도 8은 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 II의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선이다.
도 9는 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 III의 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD)이다.
도 10은 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 III의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선이다.
도 11은 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 IV의 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD)이다.
도 12는 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 IV의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선이다.
도 13은 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 V의 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD)이다.
도 14는 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 V의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선이다.
도 15는 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 VI의 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD)이다.
도 16은 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 VI의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선이다.
도 17은 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 VII의 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD)이다.
도 18은 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 VII의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선이다.
도 19는 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 VIII의 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD)이다.
도 2는 화학식 I의 화합물의 결정형 A의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선이다.
도 3은 화학식 I의 화합물의 결정형 B의 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD)이다.
도 4는 화학식 I의 화합물의 결정형 B의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선이다.
도 5는 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 I의 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD)이다.
도 6은 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 I의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선이다.
도 7은 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 II의 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD)이다.
도 8은 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 II의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선이다.
도 9는 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 III의 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD)이다.
도 10은 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 III의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선이다.
도 11은 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 IV의 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD)이다.
도 12는 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 IV의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선이다.
도 13은 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 V의 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD)이다.
도 14는 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 V의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선이다.
도 15는 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 VI의 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD)이다.
도 16은 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 VI의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선이다.
도 17은 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 VII의 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD)이다.
도 18은 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 VII의 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선이다.
도 19는 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 VIII의 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD)이다.
당업자가 본 발명을 명확하게 이해 및 실시할 수 있도록 하기 구체적인 실시예가 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안되며, 단지 본 발명의 예시 및 전형적인 대표로서 해석되어야 한다. 당업자는 본 출원의 화합물을 제조하는데 관여하는 다른 합성 경로가 있고, 하기에 제공된 것은 비-제한적인 예임을 이해할 것이다.
산화 또는 가수분해되기 쉬운 원료가 관여되는 모든 작업은 질소 보호 대기하에 수행된다. 달리 지시하지 않는 한, 본 발명에서 사용된 원료는 상업적으로 입수가능하며, 추가적 정제 없이 직접 사용된다. 본 발명에서 사용된 용매는 상업적으로 입수가능하며, 임의의 특정 처리 없이 직접 사용된다.
컬럼 크로마토그래피는 Qingdao Chemical Co., Ltd가 생산한 실리카 겔 (200-300 메쉬)을 사용하여 수행되었다. 핵 자기 공명 크로마토그래피 (NMR)는 Varian VNMRS-400 핵 자기 공명 측정기를 사용하여 측정되었고; 액체 크로마토그래피-질량 분광분석기 (Liquid chromatography-mass spectrometry: LC/MS)는 FINNIGAN Thermo LCQ Advantage MAX，Agilent LC 1200 시리즈 (컬럼: Waters Symmetry C18, 
4.6 x 50 mm, 5 미크론, 35℃)를 사용하고 또한 ESI (+) 이온 모드를 사용하여 수행되었다. 용융점 테스터는 BUCHI B-545 용융점 장치이다.
실시예
1: 화학식 I의 화합물의 제조
A: 메틸 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실레이트
메탄올 (50.0 mL) 중 2-브로모-6-트리플루오로메틸피리딘 (1.48 g, 6.55 mmol)의 용액에, 질소 기체의 보호하에 팔라듐 아세테이트 (74.0 mg, 0.33 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (363.0 mg, 0.655 mmol) 및 트리에틸아민 (0.92 g, 9.1 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 반응 용액을 18시간 동안 2 대기압을 갖는 일산화탄소 대기하에 60℃에서 반응시켰다. 상기 반응을 완료한 후에, 상기 반응 용액을 실온으로 냉각시켰고, 여과하였다. 여과물을 진공 및 감압하에 농축하였고, 결과의 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 제공하였다 (0.9 g, 수득율: 67.0%).
2-브로모-6-트리플루오로메틸피리딘은 상업적으로 입수하였다.
B: 6-(6-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4(1H,3H)-디온
에탄올 (200 mL) 중 소듐 에톡시드 (11.2 g, 165.0 mmol)의 용액에, 질소 기체의 보호하에 메틸 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실레이트 (10.0 g, 48.7 mmol) 및 비우레트 (biuret) (4.2 g, 40.7 mmol)를 순서대로 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰고, 그 다음에 실온으로 냉각시켰다. 그 다음에 상기 반응 용액을 진공 및 감압하에 농축시켰고, 결과의 잔류물을 물에 붓고, 6N 염산 용액으로 pH 7로 조정하였다. 결과의 고형물을 여과하였고, 필터 케이크 (filter cake)를 물로 세척하였고, 그 다음에 건조시켜서 표제의 화합물을 제공하였다 (5.0 g, 수득율: 47.5%).
C: 2,4-디클로로-6-(6-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진
6-(6-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진-2,4(1H,3H)-디온 (15.0 g, 58.1 mmol) 및 포스포러스 옥시클로리드 (200 mL)의 혼합 용액을 질소 기체의 보호하에 2시간 동안 100℃에서 반응시켰고, 그 다음에 실온으로 냉각시켰다. 반응 용액을 진공 및 감압하에 농축시켰고, 결과의 잔류물을 포화된 소듐 비카르보네이트 수용액에 부었다. 결과의 혼합물을 에틸 아세테이트 (2Х100 mL)로 추출하였고, 유기상을 무수 소듐 술페이트 상에서 건조시켰고, 그 다음에 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시켜서 표제의 화합물을 제공하였다 (10.0 g, 수득율: 58.3%).
D: 4-클로로-6-(6-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민
테트라히드로푸란 (100 mL) 중 2,4-디클로로-6-(6-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-1,3,5-트리아진 (5.0 g, 16.9 mmol)의 용액에, 4-아미노-2-트리플루오로메틸피리딘 (3.3 g, 20.3 mmol) 및 소듐 비카르보네이트 (2.14 g, 25.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 8시간 동안 반응시켰고, 그 다음에 실온으로 냉각시켰다. 그 다음에 반응 용액을 진공 및 감압하에 농축시켰고, 결과의 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 제공하였다 (6.5 g, 수득율: 91.2%).
4-아미노-2-트리플루오로메틸피리딘은 상업적으로 입수하였다.
E: 4-(tert-부톡시아미노)-6-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 (화학식 I의 화합물)
테트라히드로푸란 (400 mL) 중 4-클로로-6-(6-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,5-트리아진-2-아민 (39.7 g, 94.5 mmol)의 용액에, O-tert-부틸히드록실아민 히드로클로리드 (17.7 g, 140.9 mmol) 및 소듐 비카르보네이트 (31.7 g, 377 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 8시간 동안 반응시켰고, 그 다음에 실온으로 냉각시켰다. 그 다음에 반응 용액을 여과하였고, 여과물을 진공 및 감압하에 농축시켰고, 결과의 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 제공하였다 (30.0 g, 수득율: 67%).
Mp：226.1~228℃.
MS m/z[ESI]: 474.14 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.00 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 8.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 1.28 (s, 9H).
실시예
2: 화학식 I의 화합물의 결정형 A의 제조
실온에서, 테트라히드로푸란 (60 mL)에 실시예 1에서 수득된 화학식 I의 화합물 (5.0 g, 10.6 mmol)을 첨가하였고, 교반하였고, 용해시켜서 맑은 용액을 수득하였다. 그 다음에 상기 용액을 감압하에 농축시켰고, 결과의 고형물을 4시간 동안 80℃에서 진공하에 건조시켰다, Mp: 224.6℃~226℃.
실시예
3: 화학식 I의 화합물의 결정형 A의 제조
실온에서, 1,4-디옥산 (100 mL)에 실시예 1에서 수득된 화학식 I의 화합물 (5.0 g, 10.6 mmol)을 첨가하였고, 교반하였고, 용해시켜서 맑은 용액을 수득하였다. 그 다음에 상기 용액을 감압하에 농축시켰고, 결과의 고형물을 4시간 동안 80℃에서 진공하에 건조시켰다, Mp: 224.6℃~226℃.
실시예
4: 화학식 I의 화합물의 결정형 A의 제조
실시예 1에서 수득된 화학식 I의 화합물 (5.0 g, 10.6 mmol)에 디클로로메탄 (50 mL)을 첨가하였고, 2시간 동안 환류하에 슬러리화하고, 그 다음에 반응 온도를 실온으로 낮췄다. 결과의 혼합물을 여과하였고, 필터 케이크를 4시간 동안 80℃에서 진공하에 건조시켰다, Mp: 224.6℃~226℃.
실시예
5: 화학식 I의 화합물의 결정형 A의 제조
실시예 1에서 수득된 화학식 I의 화합물 (5.0 g, 10.6 mmol)에 n-헵탄 (50 mL)을 첨가하였고, 2시간 동안 실온에서 슬러리화하였다. 결과의 혼합물을 여과하였고, 필터 케이크를 4시간 동안 80℃에서 진공하에 건조시켰다, Mp: 224.6℃~226℃.
실시예
6: 화학식 I의 화합물의 결정형 B의 제조
실온에서, 실시예 1에서 수득된 화학식 I의 화합물 (5.0 g, 10.6 mmol)에 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하였고, 교반하였고, 용해시켜서 맑은 용액을 수득하였다. 그 다음에 상기 용액을 감압하에 농축시켰고, 결과의 고형물을 4시간 동안 80℃에서 진공하에 건조시켰다, Mp: 226.1℃~228℃.
실시예
7: 화학식 I의 화합물의
히드로클로리드
염의 제조
에틸 아세테이트 (10 mL) 중 실시예 1에서 수득된 화학식 I의 화합물 (1.0 g, 2.1 mmol)의 용액에 실온에서 에탄올 (0.8 g) 중 14.6 질량% 히드로겐 클로리드 (3.2 mmol)의 제조된 용액을 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 고형물을 반응 용액으로부터 침전시켰고, 그 다음에 여과하였다. 필터 케이크를 80℃에서 진공하에 건조시켰다, Mp: 177.2~179℃.
실시예
8: 화학식 I의 화합물의
술페이트의
제조
에틸 아세테이트 (10 mL) 중 실시예 1에서 수득된 화학식 I의 화합물 (1.0 g, 2.1 mmol)의 용액에 실온에서 에탄올 중 1.67 mol/L 희석 황산의 제조된 용액 (1.9 mL)을 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 고형물을 반응 용액으로부터 침전시켰고, 그 다음에 여과하였다. 필터 케이크를 80℃에서 진공하에 건조시켰다, Mp: 181.2~183℃.
실시예
9: 화학식 I의 화합물의 p-
톨루엔술포네이트의
제조
P-톨루엔술폰산 일수화물 (0.6 g, 3.1 mmol)을 실온에서 아세톤 (2 mL)에 용해시켰다. 그 다음에, 아세톤 (10 mL) 중 실시예 1에서 수득된 화학식 I의 화합물 (1.0 g, 2.1 mmol)의 용액에 아세톤 중 p-톨루엔술폰산의 사전-조제된 용액을 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 고형물을 반응 용액으로부터 침전시켰고, 그 다음에 여과하였다. 필터 케이크를 80℃에서 진공하에 건조시켰다, Mp: 173.9~176℃.
실시예
10: 화학식 I의 화합물의
말레에이트의
제조
아세톤 (10 mL) 중 실시예 1에서 수득된 화학식 I의 화합물 (2.45 g, 5.2 mmol)의 용액에 실온에서 말레산 (0.58 g, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 고형물을 반응 용액으로부터 침전시켰고, 그 다음에 여과하였다. 필터 케이크를 80℃에서 진공하에 건조시켰다, Mp: 171.3~173℃.
실시예
11: 화학식 I의 화합물의
메실레이트의
결정형 I의 제조
메틸 tert-부틸 에테르 (90 mL) 중 실시예 1에서 수득된 화학식 I의 화합물 (3.0 g, 6.3 mmol)의 용액에 실온에서 메탄술폰산 (0.61 g, 6.3 mmol)을 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 고형물을 반응 용액으로부터 침전시켰고, 그 다음에 여과하였다. 필터 케이크를 80℃에서 진공하에 건조시켰다, Mp: 148.2~150.2℃.
실시예
12: 화학식 I의 화합물의
메실레이트의
결정형 II의 제조
메틸 tert-부틸 에테르 (90 mL) 중 실시예 1에서 수득된 화학식 I의 화합물 (3.0 g, 6.3 mmol)의 용액에 환류 온도에서 메탄술폰산 (0.61 g, 6.3 mmol)을 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 반응 온도를 실온으로 낮추고, 고형물을 반응 용액으로부터 침전시켰고, 그 다음에 여과하였다. 필터 케이크를 80℃에서 진공하에 건조시켰다, Mp: 187.1~189.1℃.
실시예
13: 화학식 I의 화합물의
메실레이트의
결정형 III의 제조
에틸 아세테이트 (100 mL) 중 실시예 1에서 수득된 화학식 I의 화합물 (5.0 g，10.6 mmol)의 용액에 실온에서 메탄술폰산 (1.21 g，12.6 mmol)을 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 고형물을 반응 용액으로부터 침전시켰고, 그 다음에 여과하였다. 필터 케이크를 80℃에서 진공하에 건조시켰다, Mp: 150.9~152.9℃.
실시예
14: 화학식 I의 화합물의
메실레이트의
결정형 IV의 제조
에틸 아세테이트 (100 mL) 중 실시예 1에서 수득된 화학식 I의 화합물 (5.0 g, 10.6 mmol)의 용액에 실온에서 메탄술폰산 (3.05 g, 31.5 mmol)을 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 고형물을 반응 용액으로부터 침전시켰고, 그 다음에 여과하였다. 필터 케이크를 4시간 동안 80℃에서 진공하에 건조시켰고, 그 다음에 4시간 동안 100℃에서 진공하에 추가로 건조시켰다, Mp: 155.0~157.0℃.
실시예
16: 화학식 I의 화합물의
메실레이트의
결정형 V의 제조
아세톤 (100 mL) 중 실시예 1에서 수득된 화학식 I의 화합물 (5.0 g, 10.6 mmol)의 용액에 실온에서 메탄술폰산 (3.05 g, 31.5 mmol)을 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 고형물을 반응 용액으로부터 침전시켰고, 그 다음에 여과하였다. 필터 케이크를 80℃에서 진공하에 건조시켰다, Mp: 151.8~153.8℃.
실시예
17: 화학식 I의 화합물의
메실레이트의
결정형 VI의 제조
아세토니트릴 (100 mL) 중 실시예 1에서 수득된 화학식 I의 화합물 (5.0 g, 10.6 mmol)의 용액에 실온에서 메탄술폰산 (1.21 g, 12.6 mmol)을 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 고형물을 반응 용액으로부터 침전시켰고, 그 다음에 여과하였다. 필터 케이크를 80℃에서 진공하에 건조시켰다, Mp: 145.5~147.5℃.
실시예
18: 화학식 I의 화합물의
메실레이트의
결정형 VII의 제조
아세토니트릴 (100 mL) 중 실시예 1에서 수득된 화학식 I의 화합물 (5.0 g, 10.6 mmol)의 용액에 실온에서 메탄술폰산 (3.05 g, 31.5 mmol)을 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 고형물을 반응 용액으로부터 침전시켰고, 그 다음에 여과하였다. 필터 케이크를 80℃에서 진공하에 건조시켰다, Mp: 140.1~142.1℃.
실시예
19: 화학식 I의 화합물의
메실레이트의
결정형 VIII의 제조
화학식 1의 화합물 (3.0 g, 6.3 mmol)을 메틸 tert-부틸 에테르 (90 mL)에 용해시켰고, 반응 용액을 가열 환류시켰다. 그 다음에 메틸 tert-부틸 에테르 (60 mL) 중 메틸렌술폰산 (0.61 g, 6.3 mmol)의 용액을 상기에 천천히 적가하였다. 반응 용액을 환류시켜서 1시간 동안 반응시켰고, 그 다음에 실온으로 냉각시켰고, 여과하였다. 필터 케이크를 90℃에서 진공하에 건조시켜서 백색 고형물을 제공하였고, MP: 188.8-191.2℃.
실시예
20: 화학식 I의 화합물의
메실레이트의
결정형 VIII의 제조
화학식 1의 화합물 (3.0 g, 6.3 mmol)을 메틸 tert-부틸 에테르 (90 mL)에 용해시켰고, 반응 용액을 가열 환류시켰다. 그 다음에 메틸 tert-부틸 에테르 (30 mL) 중 메틸렌술폰산 (0.31g, 3.1mmol)의 용액을 상기에 천천히 적가하였다. 반응 용액을 환류시켜서 1시간 동안 반응시켰고, 그 다음에 실온으로 냉각시켰고, 여과하였다. 필터 케이크를 90℃에서 진공하에 건조하여 백색 고형물을 제공하였고, MP: 188.8-191.2℃.
실시예
21: 화학식 I의 화합물의 다양한 염의 흡습성 시험
화학식 I의 화합물의 다양한 산 부가 염은 중국 약전, 2010 edition, Part II, Appendix XIX J에 개시된 "Guiding Principles for Drug Hygroscopicity Test"에 따라 시험되었다. 시료의 가습 (hygroscopy)에 의한 증가된 중량을 각각 산출하였고, 결과를 하기 표 11에 개시하였다.
| 시료 명 | 가습에 의해 증가된 중량， HR = 80%±2(%) |
| 메실레이트 (실시예 12) | 1.0 |
| 히드로클로리드 염 (실시예 7) | 0.9 |
| 술페이트 (실시예 8) | 1.3 |
| p-톨루엔술포네이트 (실시예 9) | 0.7 |
| 말레에이트 (실시예 10) | 2.2 |
| 메실레이트의 결정형 VIII (실시예 19 ) | 1.0 |
실시예
22: 화학식 I의 화합물의 다양한 염의 안정성 시험
화학식 I의 화합물의 다양한 산 부가 염의 안정성을 중국 약전, 2010 edition, Part II, Appendix XIX C에 개시된 방법에 따라 시험되었다. 결과를 하기 표 12에 개시하였다.
| 시료 명 | 시험 전 순도 | 고온 및 고습도 시험 후에 순도 |
| 메실레이트 (실시예 12) | 98.82% | 99.22% |
| 히드로클로리드 염 (실시예 7) | 98.85% | 99.62% |
| 술페이트 (실시예 8) | 99.30% | 93.58% |
| p-톨루엔술포네이트 (실시예 9) | 98.79% | 97.63% |
| 메실레이트의 결정형 VIII (실시예 19) | 98.82% | 99.22% |
실시예
23:
IDH2에
대한 저해 활성 시험
IDH2 (R172K, 40-end)에 대한 본 출원의 화합물의 저해 활성을 하기 방법을 사용하여 결정하였다. 저해 활성은 IC50 값, 즉 IDH2 활성의 50% 저해를 달성하는데 필요한 화합물의 농도로 나타내었다.
물질 및 방법:
IDH2 (R172K, 40-end)에 대한 화합물의 저해 활성은 헬퍼 인자 (helper factor) NADPH (환원된 코엔자임 II)의 감소에 의해 결정되었다. 시험 화합물을 효소 및 NADPH와 사전-인큐베이트하였고, 그 다음에 반응은 a-KG를 첨가하여 개시하였고, 120분 동안 선형 조건 (linear condition) 하에 수행하였다. 그 다음에 상기 반응은 디아포라제 (diaphorase) (리포아미드 데히드로게나제) 및 상응하는 기질인 레사주린 (resazurin)을 첨가하여 종결시켰다. 디아포라제는 이용가능한 헬퍼 인자 NADPH를 감소시켜서 IDH2m 반응을 종결시켰고, 이는 NADPH를 NADP (산화된 코엔자임 II)로 산화시키고, 레사주린을 매우 형광인 레소루핀 (resorufin)으로 환원시켰다. 특정 반응 시간 후에 남아있는 헬퍼 인자 NADPH의 양은 용이하게 검출가능한 형광단을 통해 정량화되었다.
구체적으로, 3-배 구배 희석된 시험 화합물의 2.5 μl를 384-웰 플레이트에 첨가하였고, 그 다음에 80 nM IDH2 (R172K, 40-end) 및 40 μM NADPH를 포함하는 반응 버퍼 (20 mM Tris-HCl, PH7.5; 150 mM NaCl; 10 mM MgCl2; 10 mM MnCl2; 0.4 mg/ml BSA 및 2 mM DTT)의 5 μl를 첨가하였다. 그 다음에, 결과의 시험 혼합물을 23℃의 온도에서 120분 동안 인큐베이트하였고, 그 다음에 4 mM a-KG를 포함하는 반응 버퍼의 2.5 μl를 첨가하여 반응을 개시하였다. 실온에서 120분 동안 인큐베이트한 후에, 반응 버퍼로 제조된 종결 혼합물 (0.4 U/ml 디아포라제 및 40 μM 레사주린)의 5 μl를 첨가하여 레사주린을 레소루핀으로 변환시켜서 남아있는 NADPH를 결정하였다. 23℃의 온도에서 10분 동안 인큐베이트한 후에, 형광 값은 Ex535/Em595에서 Flexstation 3을 통해 결정되었다. 결과를 하기 표 13에 개시하였고: 화학식 I의 화합물은 AG-221보다 더 우수한 저해 활성을 가졌다.
| 시료 명 | IC50 (nM) |
| 화학식 I의 화합물 | 32 |
| AG-221 | 68 |
실시예
24: 약동학적 시험
건강한 수컷 성체 래트 (7-9 주령)를 사용하였고, 각 동물 그룹 (3마리의 수컷 래트)에게 5 mg/kg의 단회 용량으로 위내로 한번 투여하였다. 위내 투여 그룹의 동물은 연구하기 전에 밤새 금식시켰다. 금식 기간은 투여하기 10시간 전부터 투여하고 4시간 후까지이다.
혈액 시료는 투여한 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간에 채취하였다. 상기 동물을 소동물 마취 기구를 사용하여 이소플루란으로 마취시켰고, 그 다음에 0.3 mL 전혈 시료를 기저부 정맥 얼기 (fundus venous plexus)로부터 채취하였다. 혈액 시료를 헤파린 항응고제 튜브에 넣었고, 4℃ 및 4000 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 결과의 혈장 시료를 원심분리 튜브로 옮기고, 분석할 때까지 -80℃에서 저장하였다.
입증된 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분광분석 (LC-MS/MS) 방법을 사용하여 혈장 시료를 분석하였다. 개별 동물의 혈장 농도-시간 데이터는 WinNonlin (Professional Edition, version 6.3; Pharsight Company) 소프트웨어를 사용하여 분석되었다. 비-구획 모델 (non-compartmental model)이 농도 분석을 위해 도입되었다. 화합물의 약동학적 파라미터 (PK 파라미터)를 산출하였다. 결과를 하기 표 14에 개시하였다. 화학식 I의 화합물은 양호한 인 비보 대사 수준 및 긴 반감기를 가지며, 그의 혈장 농도는 동일한 용량의 AG-221보다 더 높았다.
| PK 파라미터 | 화학식 I의 화합물 | AG-221 |
| 투여량 (mg/kg) | 5 | 5 |
| T1/2 (h) | 12.0 | 3.73 |
| Tmax (h) | 5.0 | 4.00 |
| Cmax (ng/mL) | 589 | 479 |
| AUC(0-∞) (ng*h/mL) | 10838 | 5385 |
실시예
25: 약동학적 시험
1. 시험 물질
종: SD 래트;
수준: SPF;
개수 및 성별: 20, 수컷;
체중: 200~220g;
출처: Shanghai Xipuer Bikai Experimental Animal Co., Ltd. SCXK (Shanghai) 2013-0016.
2. 시험 방법
20마리의 수컷 SPF SD 래트를 무작위로 4개의 그룹으로 나누고, 밤새 금식시켰고 (물에는 자유롭게 접근가능함), 그 다음에 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 I 50 mg/kg (실시예 11), 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 II 50 mg/kg (실시예 12), 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 VIII 50 mg/kg (실시예 19) 및 화학식 I의 화합물의 히드로클로리드 염 50 mg/kg (실시예 7) 각각 (기본 그룹)을 위내로 투여하였다. 혈액 시료 (0.2~0.3mL)는 투여한 후에 0.25 h, 0.5 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 10 h, 24 h, 30 h 및 48 h의 혈액 수집 시점에서 래트의 안와 (orbital)로부터 채취하였다. 그 다음에 수집된 전혈을 EDTA-K2 원심분리 튜브에 넣었고, 4℃에서 저장하였고, 4℃에서 4000 rpm의 속도로 10분 동안 원심분리하여 0.5 h 내에 혈장을 분리시켰다. 모든 혈장을 수집한 후에, 이를 1시간 내에 -20℃에서 저장하였다. 약동학적 파라미터 (PK 파라미터)는 비-구획 통계적 모멘트 이론 (non-compartment statistical moment theory)에 따라 DAS 3.2.1 소프트웨어를 사용하여 산출되었고, 결과를 하기 표 15에 개시하였다.
| PK 파라미터 | 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 I | 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 II | 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 VIII | 화학식 I의 화합물의 히드로클로리드 염 |
| Tmax (h) | 6.60 | 8.80 | 8.80 | 10.6 |
| Cmax (ng/mL) | 1728 | 2102 | 2102 | 1642 |
| MRT(0-t) (h) | 16.5 | 15.0 | 15.0 | 18.02 |
| T1/2(h) | 10.4 | 9.53 | 9.53 | 13.67 |
| AUC(0-t) (ng*h/mL) | 43925 | 42249 | 42249 | 48570.9 |
| AUC(0-∞) (ng*h/mL) | 47369 | 43976 | 43976 | 55252.1 |
Claims (82)
- 하기 화학식 I의 화합물의 결정형 A로서,
그의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 2θ 값 10.1°, 16.1°, 17.5°, 18.9° 및 21.7°에서 회절 피크를 가지며; 또는 2θ 값 10.1°, 16.1°, 17.5°, 18.9°, 21.7°, 23.5°, 24.4°및 26.2°에서 회절 피크를 가지며; 또는 2θ 값 10.1°, 16.1°, 17.5°, 18.9°, 21.7°, 22.4°, 22.8°, 23.5°, 24.0°, 24.4°, 26.2° 및 29.8°에서 회절 피크를 가지며; 또는 2θ 값 10.1°, 12.3°, 14.3°, 14.6°, 16.1°, 17.5°, 18.9°, 19.7°, 20.1°, 21.7°, 22.4°, 22.8°, 23.5°, 24.0°, 24.4°, 26.2° 및 29.8°에서 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 결정형 A. - 하기 화학식 I의 화합물의 결정형 B로서,
그의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 2θ 값 10.0°, 17.4°, 18.8°, 24.3° 및 26.1°에서 회절 피크를 가지며; 또는 2θ 값 10.0°, 17.4°, 18.8°, 21.6°, 24.3° 및 26.1°에서 회절 피크를 가지며; 또는 2θ 값 10.0°, 15.7°, 17.4°, 18.8°, 19.8°, 21.6°, 23.4°, 24.3° 및 26.1°에서 회절 피크를 가지며; 또는 2θ 값 10.0°, 12.2°, 14.5°, 15.7°, 17.4°, 18.8°, 19.8°, 21.6°, 23.4°, 24.3°, 26.1° 및 29.7°에서 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 결정형 B. - 하기 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 I로서,
그의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 2θ 값 6.2°, 12.1°, 20.2° 및 25.0°에서 회절 피크를 가지며; 또는 2θ 값 6.2°, 12.1°, 18.3°, 20.2°, 22.7°, 24.6° 및 25.0°에서 회절 피크를 가지며; 또는 2θ 값 6.2°, 12.1°, 17.8°, 18.3°, 20.2°, 21.2°, 22.7°, 23.6°, 24.6°, 25.0° 및 27.0°에서 회절 피크를 가지며; 또는 2θ 값 6.2°, 12.1°, 13.0°, 13.9°, 17.8°, 18.3°, 20.2°, 21.2°, 22.7°, 23.6°, 24.6°, 25.0° 및 27.0°에서 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 I. - 하기 단계를 포함하는, 청구항 3에 따른 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 I을 제조하는 방법:
(i) 상기 화학식 I의 화합물을 메틸 tert-부틸 에테르에 용해시키는 단계;
(ii) 메탄술폰산을 실온에서 상기 단계 (i)의 용액에 적가하는 단계; 및
(iii) 고형물을 침전시키고, 상기 고형물을 여과하고, 건조시키는 단계. - 하기 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 II로서,
그의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 2θ 값 7.3°, 14.2°, 19.2°, 21.1°, 21.5° 및 25.3°에서 회절 피크를 가지며; 또는 2θ 값 7.3°, 9.7°, 10.6°, 14.2°, 19.2°, 19.5°, 19.9°, 20.4°, 21.1°, 21.5°, 22.4° 및 25.3°에서 회절 피크를 가지며; 또는 2θ 값 7.3°, 9.7°, 10.6°, 11.6°, 14.2°, 16.4°, 18.9°, 19.2°, 19.5°, 19.9°, 20.4°, 21.1°, 21.5°, 22.0°, 22.4°, 24.2°, 24.7°, 25.3° 및 27.5°에서 회절 피크를 가지며; 또는 2θ 값 7.3°, 9.7°, 10.6°, 11.6°, 13.2°, 14.2°, 16.4°, 17.2°, 18.9°, 19.2°, 19.5°, 19.9°, 20.4°, 21.1°, 21.5°, 22.0°, 22.4°, 23.0°, 23.2°, 24.2°, 24.7°, 25.3° 및 27.5°에서 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 II. - 하기 단계를 포함하는, 청구항 5에 따른 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 II를 제조하는 방법:
(i) 상기 화학식 I의 화합물을 메틸 tert-부틸 에테르에 용해시키는 단계;
(ii) 메탄술폰산을 환류 온도에서 상기 단계 (i)의 용액에 적가하는 단계;
(iii) 상기 단계 (ii)의 용액을 실온으로 냉각시켜서 고형물을 침전시키는 단계; 및
(iv) 상기 고형물을 여과하고, 건조시키는 단계. - 하기 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 VIII로서,
그의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 2θ 값 7.12°, 14.05°, 19.11°, 21.02°, 21.33° 및 25.15°에서 회절 피크를 가지며; 또는 2θ 값 7.12°, 9.60°, 10.46°, 14.05°, 18.80°, 19.11°, 19.41°, 19.80°, 20.24°, 21.02°, 21.33°, 22.32°, 24.12° 및 25.15°에서 회절 피크를 가지며; 또는 2θ 값 7.12°, 9.60°, 10.46°, 13.07°, 14.05°, 16.20°, 17.10°, 18.80°, 19.11°, 19.41°, 19.80°, 20.24°, 21.02°, 21.33°, 21.92°, 22.32°, 22.89°, 23.11°, 24.12°, 24.56°, 25.15°, 27.42° 및 30.21°에서 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 VIII. - 이소시트레이트 데히드로게나제 2 돌연변이-유도된 암 치료용 약학적 조성물로서, 청구항 1에 따른 화학식 I의 화합물의 결정형 A, 또는 청구항 2에 따른 화학식 I의 화합물의 결정형 B, 또는 청구항 3에 따른 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 I, 또는 청구항 5에 따른 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 II, 또는 청구항 7에 따른 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 VIII, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하고,
선택적으로, 상기 이소시트레이트 데히드로게나제 2 돌연변이-유도된 암은 교모세포종 (glioblastoma) (신경아교종 (glioma)), 골수형성이상 증후군 (myelodysplastic syndrome: MDS), 골수증식 신생물 (myeloproliferative neoplasm: MPN), 급성 골수성 백혈병 (AML), 육종 (sarcoma), 흑색종, 비-소세포 폐암, 연골육종, 담관암 및 혈관면역모세포 비-호지킨 림프종 (non-Hodgkin's lymphoma: NHL)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물. - 이소시트레이트 데히드로게나제 2 돌연변이-유도된 암의 치료에서 사용하기 위한, 청구항 1에 따른 화학식 I의 화합물의 결정형 A, 또는 청구항 2에 따른 화학식 I의 화합물의 결정형 B, 또는 청구항 3에 따른 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 I, 또는 청구항 5에 따른 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 II, 또는 청구항 7에 따른 화학식 I의 화합물의 메실레이트의 결정형 VIII로서,
선택적으로, 상기 이소시트레이트 데히드로게나제 2 돌연변이-유도된 암은 교모세포종 (신경아교종), 골수형성이상 증후군 (MDS), 골수증식 신생물 (MPN), 급성 골수성 백혈병 (AML), 육종, 흑색종, 비-소세포 폐암, 연골육종, 담관암 및 혈관면역모세포 비-호지킨 림프종 (NHL)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 결정형. - 청구항 9에 있어서, 상기 이소시트레이트 데히드로게나제 2 돌연변이는 이소시트레이트 데히드로게나제2/R140Q 돌연변이 또는 이소시트레이트 데히드로게나제2/R172K 돌연변이인 것인 결정형.
- 청구항 8에 있어서, 상기 이소시트레이트 데히드로게나제 2 돌연변이는 이소시트레이트 데히드로게나제2/R140Q 돌연변이 또는 이소시트레이트 데히드로게나제2/R172K 돌연변이인 것인 약학적 조성물.
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