CN116804003A - 一种1,3,5-三嗪衍生物甲磺酸盐的结晶及其制备方法 - Google Patents

一种1,3,5-三嗪衍生物甲磺酸盐的结晶及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种1,3,5‑三嗪衍生物甲磺酸盐的结晶及其制备方法，具体而言，本发明提供了式II化合物4‑(叔丁氧氨基)‑6‑(6‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑N‑(2‑(三氟甲基)吡啶‑4‑基)‑1,3,5‑三嗪‑2‑胺甲磺酸盐的结晶、式II化合物半水合物单晶、及其制备方法。

Description

一种1,3,5-三嗪衍生物甲磺酸盐的结晶及其制备方法
技术领域
本申请属于医药化学领域，涉及一种1,3,5-三嗪衍生物甲磺酸盐的结晶及其制备方法。
背景技术
IDH全称异柠檬酸脱氢酶，是细胞内三羧酸循环过程中最主要的关键酶，研究发现多种肿瘤(如神经胶质瘤、肉瘤、急性粒细胞白血病等)存在IDH突变，突变位点是位于催化中心的精氨酸残基(IDH1/R132H、IDH2/R140Q、IDH2/R172K)。大约15％的急性髓细胞白血病(AML)患者会出现IDH2突变，且随年龄升高突变率升高。现有技术WO2017016513中公开了多个具有IDH2抑制活性的1,3,5-三嗪衍生物，其中包含式I化合物，其化学名为：4-(叔丁氧氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺，结构式如下：
本申请提供了一种式I化合物甲磺酸盐的新结晶及其制备方法。
发明内容
一方面，本申请提供一种式II化合物的结晶，
在本申请的一些实施方案中，所述式II化合物的结晶为I型结晶，所述I型结晶的X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约5.9°、11.8°、20.0°、24.3°和24.8°处有衍射峰；典型地，X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约5.9°、11.8°、13.5°、17.5°、20.0°、23.3°、24.3°、24.8°和26.7°处有衍射峰；更典型地，X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约5.9°、7.7°、11.8°、13.5°、17.5°、18.2°、20.0°、22.5°、23.3°、24.3°、24.8°和26.7°处有衍射峰；进一步典型地，X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约5.9°、7.7°、9.9°、10.7°、11.8°、12.8°、13.5°、14.0°、16.4°、17.5°、18.2°、20.0°、21.1°、22.5°、23.3°、24.3°、24.8°和26.7°处有衍射峰。
在本申请的一些实施方案中，所述式II化合物的I型结晶的X-射线粉末衍射光谱特征峰的峰位置及强度如表1所示的特征：
表1
编号 2θ(度) 相对强度(I/I0)
1 5.9 100
2 7.7 4.1
3 9.9 6.2
4 10.7 1.8
5 11.8 53.4
6 12.8 5.2
7 13.5 5.8
8 14.0 3.0
9 16.4 2.8
10 17.5 8.7
11 18.2 14.5
12 20.0 77.0
13 21.1 10.2
14 22.5 14.1
15 23.3 13.5
16 24.3 23.0
17 24.8 28.1
18 26.7 11.8
。
在本申请的一些实施方案中，所述式II化合物的I型结晶具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
另一方面，本申请提供一种式II化合物水合物的结晶。
在本申请的一些实施方案中，所述式II化合物水合物的结晶为式II化合物半水合物的结晶。
在本申请的一些实施方案中，上述式II化合物的I型结晶为水合物的结晶。
在本申请的一些实施方案中，上述式II化合物的I型结晶为半水合物的结晶。
在本申请的一些实施方案中，所述式II化合物半水合物的结晶为单晶。
在本申请的一些实施方案中，所述式II化合物半水合物单晶具有如下特征，属于单斜晶系，空间群为P2(1)/c，晶体性状为棒状透明晶体，温度：173(2)K，波长：1.54178A，晶胞参数： α＝90°，β＝93.07(2)°，γ＝90°，晶胞体积晶胞内分子数Z＝4，密度(d)＝1.561g/cm3。
在本申请的一些实施方案中，所述式II化合物半水合物单晶立体结构投影图如图2所示。
在本申请的一些实施方案中，所述式II化合物半水合物单晶经计算得到X-射线粉末衍射数据，所述计算软件为Mercury；波长为1.54056，所述X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约6.1°、7.9°、12.2°、18.1°、19.1°、19.4°、19.7°、19.9°、21.8°和25.4°处有衍射峰；典型地，X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约6.1°、7.9°、11.6°、12.2°、13.2°、18.1°、19.1°、19.4°、19.7°、19.9°、20.8°、21.0°、21.8°、23.6°、24.6°和25.4°处有衍射峰；更典型地，X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约6.1°、7.9°、9.8°、10.3°、11.6°、12.2°、13.2°、14.3°、16.7°、18.1°、19.1°、19.4°、19.7°、19.9°、20.8°、21.0°、21.8°、22.5°、22.7°、23.2°、23.6°、24.6°、24.8°、25.1°、25.4°、26.3°、26.8°、27.1°和27.5°处有衍射峰。
在本申请的一些实施方案中，所述式II化合物半水合物单晶经计算具有基本上如图3所示的X-射线粉末衍射图谱。
另一方面，本申请提供一种式II化合物半水合物单晶的制备方法。
在本申请的一些实施方案中，所述式II化合物半水合物单晶的制备方法是采用大瓶套小瓶的方式，通过溶剂扩散法得到的。
在本申请的一些实施方案中，所述式II化合物半水合物单晶的制备方法，包括：首先将式II化合物的I型结晶溶于适当的良性溶剂中，然后加入适当的不良溶剂，放于一定温度下，静置制备单晶。
在本申请的一些实施方案中，所述式II化合物半水合物单晶的制备方法，其中将式II化合物的I型结晶溶于良性溶剂后的浓度为4-7mg/mL；优选为5-6mg/mL；进一步优选为5mg/mL(按式I化合物计)。
在本申请的一些实施方案中，所述式II化合物半水合物单晶的制备方法，其中所述不良溶剂和良性溶剂的体积比为3～1：1；优选为1.5：1。
在本申请的一些实施方案中，所述式II化合物半水合物单晶的制备方法，其中所述良性溶剂为四氢呋喃。
在本申请的一些实施方案中，所述式II化合物半水合物单晶的制备方法，其中所述不良溶剂为正己烷。
在本申请的一些实施方案中，所述式II化合物半水合物单晶的制备方法，其中所述静置温度为10℃～30℃；优选为20℃～30℃。
本申请中，上述式I化合物存在互变异构体，所述互变异构体结构如下式I-1或式I-2或式I-3所示：
本申请中，上述式II化合物存在互变异构体，所述互变异构体结构如下式II-1或式II-2或式II-3所示：
另一方面，本申请提供了式II化合物半水合物单晶在确认式I化合物和式II化合物稳定的异构体结构中的用途，所述稳定的异构体结构如式I化合物和式II化合物所示。
另一方面，本申请提供一种代谢产物M1，结构式如下：
在本申请的一些实施方案中，所述代谢产物M1为式I化合物或式II化合物及其结晶在体内氧化代谢所得。
另一方面，本申请提供上述式II化合物半水合物单晶在鉴定代谢产物M1结构中的用途。所述用途包括：通过式II化合物半水合物单晶分子立体结构投影图证明代谢产物M1稳定的异构体结构。
本申请中，“结晶”是指具有高度规则的化学结构的固体。本申请中的结晶具有至少特定重量百分比结晶的形式。特定的百分比为10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％或10％和99.9％之间的任意百分比。在一些实施方案中，特定的百分比为50％、60％、70％、75％、80％、85％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％或50％和99.9％之间的任意百分比。在一些实施方案中，特定的百分比为80％、85％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％或80％和99.9％之间的任意百分比。在一些实施方案中，特定的百分比为90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％或90％和99.9％之间的任意百分比。
本申请提供一种药物组合物，其中包含治疗有效量的式II化合物半水合物单晶以及药学上可接受的载体或其他赋形剂。
药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体载体可包括调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、粘合剂、片剂崩解剂或胶囊化材料中的一种或多种物质。合适的固体载体例如包括：硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮。液体载体用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆等组合物。对于口服和非肠道给药的合适的液体载体包括水、醇类、油等。
上述药物组合物可制成一定的剂型，给药途径优选经口服给药、肠胃外给药(包括皮下、肌肉内和静脉内)、直肠给药等。例如，适合经口给药的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、粉剂、锭剂、糖浆剂或混悬剂；适合肠胃外给药的剂型包括水性或非水性的注射用溶液或乳液；适合直肠给药的剂型包括使用亲水性或疏水性载体的栓剂。根据需要，上述剂型还可制成适于活性成分的快速释放、延迟释放或调节释放的剂型。
另一方面，本申请提供了抑制IDH2突变体活性的方法，所述方法包括给予有需要的个体本申请所述的式II化合物半水合物单晶、或药物组合物。
又一方面，本申请提供了治疗由IDH2突变诱发的癌症的方法，所述方法包括给予有需要的个体本申请所述的式II化合物半水合物单晶、或药物组合物。
另一方面，本申请提供了用于抑制IDH2突变体活性的本申请所述的式II化合物半水合物单晶或药物组合物。
再一方面，本申请提供了用于治疗由IDH2突变诱发的癌症的本申请所述的式II化合物半水合物单晶或药物组合物。
另一方面，本申请提供了式II化合物半水合物单晶或上述药物组合物在抑制IDH2突变体活性中的用途。
另一方面，本申请提供了式II化合物半水合物单晶或上述药物组合物在治疗由IDH2突变诱发的癌症中的用途。
另一方面，本申请提供了式II化合物半水合物单晶或上述药物组合物在制备用于抑制IDH2突变体活性的药物中的用途。
另一方面，本申请提供了式II化合物半水合物单晶或上述药物组合物在制备用于治疗由IDH2突变诱发的癌症的药物中的用途。
本申请所述的式II化合物半水合物单晶或上述药物组合物可单独地或与其他药物联用使用，用于制备治疗由IDH2突变诱发的癌症。在一些实施方案中，所述的由IDH2突变诱发的癌症选自：成胶质细胞瘤(神经胶质瘤)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓组织增殖性赘生物(MPN)、急性骨髓性白血病(AML)、肉瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、软骨肉瘤、胆管癌和血管免疫母细胞性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)等。在更具体的实施方案中，待治疗的癌症选自神经胶质瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓组织增殖性赘生物(MPN)、急性骨髓性白血病(AML)、黑色素瘤、软骨肉瘤和血管免疫母细胞性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)等。在一些实施方案中，所述癌症包括急性骨髓性白血病(AML)或肉瘤。
在本申请的一些实施方案中，所述IDH2突变为IDH2/R140Q突变或IDH2/R172K突变。
“IDH2突变体”是指发生了IDH2/R140Q突变形式或IDH2/R172K突变形式的IDH2。
技术效果
本申请所述的式II化合物半水合物单晶稳定性高，吸湿性小，具有较好的体内代谢水平、较长的半衰期，且IDH2抑制剂活性较好，在物性、安全性及代谢稳定性方面都有较好的性质，作为药物的价值较高。通过式II化合物半水合物单晶分子立体结构投影图证明式II化合物的代谢产物M1稳定的异构体结构，为药物开发中临床安全性评价提供了依据。
定义及说明
本申请中，式II化合物的I型结晶的X-射线粉末衍射光谱在下述条件下测定：仪器：BRUKER D8；样品前处理：直接压片；样品盘：单晶硅样品盘；初射狭缝：0.681mm；2θ角范围：5～40°；Cu靶管压及电流：40KV，40mA。
需要说明的是，在X-射线粉末衍射光谱中，由晶体化合物得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为晶体条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。此外，对任何给定的晶型而言，峰的位置可能存在轻微误差，这在结晶学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品移动、或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测定误差有时约为±0.2°。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。在XRD图谱中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，两者之间具有简单的换算关系：d＝λ/2sinθ，其中d代表晶面距，λ代表入射X射线的波长，θ为衍射角。对于同种化合物的同种晶型，其XRD谱的峰位置在整体上具有相似性，相对强度误差可能较大。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的晶体是特征性的。
本申请中，“水合物”是这样的溶剂化物，其中所述溶剂分子为以确定的化学计量存在的H2O，并且可以例如包括半水合物、一水合物、二水合物或三水合物。
本申请中，“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本申请中，“药学上可接受的载体”是指与活性成份一同给药的、对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些载体。关于载体的其他信息，可以参考Remington:The Science and Practice ofPharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
本申请中，“室温”是指20～25℃。
本申请中，术语“个体”包括人和动物，例如，哺乳动物(如灵长类动物，牛，马，猪，狗，猫，小鼠，大鼠，兔，山羊，绵羊以及禽类等)。凡在本文中给出某一数值范围之处,所述范围包括其端点，以及位于所述范围内的所有单独整数和分数，并且还包括由其中那些端点和内部整数和分数的所有各种可能组合形成的每一个较窄范围，以在相同程度的所述范围内形成更大数值群的子群，如同每一个那些较窄范围有明确表示一样。
附图说明
图1式II化合物I型结晶的X-射线粉末衍射图谱(XRPD)。
图2式II化合物半水合物单晶分子立体结构投影图。
图3式II化合物半水合物单晶计算粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面的具体实施例，其目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本申请。它们不应该被认为是对本申请范围的限制，而只是本申请的示例性说明和典型代表。本领域技术人员应该理解：还有形成本申请化合物的其它合成途径，下面提供的是非限制性的实施例。
凡涉及易氧化或易水解的原料的所有操作都在氮气保护下进行。除非另有说明，本申请使用的原料都是市场上直接买到未经进一步纯化直接使用的。本申请使用的溶剂都是市场上直接买到未经特殊处理直接使用的。
柱层析色谱采用青岛化工有限公司生产的硅胶(200-300目)。核磁共振色谱(NMR)使用Varian VNMRS-400核磁共振仪测定；液质联用(LC/MS)使用FINNIGAN Thermo LCQAdvantage MAX，Agilent LC 1200series(柱子：Waters Symmetry C18,毫米，5微米，35℃)，采用ESI(+)离子模式。熔点测试仪器使用BUCHI B-545熔点仪。单晶检测使用单晶X射线衍射仪(SC-XRD)(D8 VENTURE)。
实施例1：式I化合物的制备
A：6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯
氮气保护下，向2-溴-6-三氟甲基吡啶(1.48g,6.55mmol)的甲醇(50.0mL)溶液中依次加入醋酸钯(74.0mg,0.33mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(363.0mg,0.655mmol)和三乙胺(0.92g,9.1mmol)。该反应液在60℃、2个大气压的一氧化碳气氛下反应18小时。反应结束后，将反应液冷却到室温，过滤，滤液真空减压浓缩，所得残留物经硅胶柱色谱纯化得到标题化合物(0.9g,收率67.0％)。
其中，2-溴-6-三氟甲基吡啶可通过市售购买得到。
B：6-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮
氮气保护下，向乙醇钠(11.2g,165.0mmol)的乙醇(200mL)溶液中依次加入6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(10.0g,48.7mmol)和缩二脲(4.2g,40.7mmol)。将该混合物加热回流2小时后冷却到室温。将反应液真空减压浓缩，所得残留物倒入水中，用6N盐酸溶液调节pH值到7，所得固体过滤，滤饼用水洗涤，干燥后得到标题化合物(5.0g,收率47.5％)。
C：2,4-二氯-6-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪
氮气保护下，将6-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(15.0g,58.1mmol)和三氯氧磷(200mL)的混合液于100℃反应2小时后冷却到室温。将反应液真空减压浓缩，所得残留物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取(2×100mL)，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液真空浓缩得到标题化合物(10.0g,收率58.3％)。
D：4-氯-6-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺
向2,4-二氯-6-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪(5.0g,16.9mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入4-氨基-2-三氟甲基吡啶(3.3g,20.3mmol)和碳酸氢钠(2.14g,25.3mmol)。将该混合物在70℃反应8小时后冷却到室温。将反应液真空减压浓缩，所得残留物用硅胶色谱柱纯化得到标题化合物(6.5g,收率91.2％)。
其中4-氨基-2-三氟甲基吡啶通过市售购买得到。
E：4-(叔丁氧氨基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(式I化合物)
向4-氯-6-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(39.7g，94.5mmol)的四氢呋喃(400mL)溶液中加入O-叔丁基羟胺盐酸盐(17.7g，140.9mmol)和碳酸氢钠(31.7g，377mmol)。将该混合物在70℃反应8小时后冷却到室温。反应液过滤，将滤液真空减压浓缩，所得残留物用硅胶色谱柱纯化得标题化合物式I化合物(30.0g，收率67％)。
Mp：226.1～228℃。
MS m/z[ESI]:474.14[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.00(s,1H),10.84(s,1H),8.74(s,1H),8.57(t,J＝6.5Hz,2H),8.31(t,J＝7.9Hz,1H),8.11(d,J＝7.7Hz,1H),7.99(s,1H),1.28(s,9H)。
实施例2：式II化合物I型结晶的制备
室温下，将甲烷磺酸(0.61g，6.3mmol)滴加到实施例1中所得式I化合物(3.0g，6.3mmol)的甲基叔丁基醚(90mL)溶液中，搅拌1小时后，反应液析出固体，过滤，滤饼于80℃下真空干燥，Mp：148.2～150.2℃。
实施例3：式II化合物半水合物单晶的制备
取实施例2制备得到的式II化合物I型结晶(12mg)溶解在四氢呋喃(2mL)中，随后，加入装有正己烷(3mL)的大号玻璃瓶中，密封，采用大瓶套小瓶的方式使正己烷不断挥入至四氢呋喃中。室温静置，五天后长出棒状单晶，缓慢挑出单晶，溶剂挥干，检测，得到式II化合物半水合物单晶。
该式II化合物半水合物单晶采用单晶X射线衍射仪(SC-XRD)(D8 VENTURE)进行检测，单晶属于单斜晶系，空间群为P2(1)/c，晶体性状为棒状透明晶体，温度：173(2)K，波长：1.54178A，晶胞参数：α＝90°，β＝93.07(2)°，γ＝90°，晶胞体积/>晶胞内分子数Z＝4，密度(d)＝1.561g/cm3。
该式II化合物半水合物单晶分子立体结构投影图如图2所示。
该式II化合物半水合物单晶晶体学数据和原子坐标等如表2、表3和表4所示。
采用Mercury计算上述式II化合物半水合物单晶的粉末衍射图谱，如图3所示。
表2单晶数据和结构优化
表3非氢原子坐标(×104)和等效各向同性位移参数
/>
表4氢原子坐标(×104)和等效各向同性位移参数/>
实施例4引湿性试验
取式II化合物半水合物单晶，按照《中国药典》2015年版第四部通则9103的《药物引湿性试验指导原则》进行试验，计算样品的引湿增重：
1).取干燥的具塞玻璃称量瓶(外径为50mm，高为30mm)，于试验前一天置于适宜的25℃±1℃恒温干燥器(下部放置氯化铵或者硫酸铵饱和溶液)或人工气候箱(设定温度为25℃±1℃，相对湿度为80％±2％)内，精密称定重量(m1)。
2).取供试品适量，平铺于上述称量瓶中，供试品厚度一般约为1mm，精密称定重量(m2)。
3).将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时。
4).盖好称量瓶盖子，精密称定重量(m3)。
结果显示式II化合物半水合物单晶引湿增重小于2％。
实施例5稳定性试验
取式II化合物半水合物单晶，按照《中国药典》2015年版第四部通则9001的《原料药与制剂稳定性试验指导原则》进行稳定性测试：
高温试验：式II化合物半水合物单晶开口置适宜的洁净容器中，在60℃温度下分别放置5天、10天后检测样品的X-射线粉末衍射光谱和化学纯度；
高湿试验：式II化合物半水合物单晶开口置恒湿密闭容器中，在室温，相对湿度92.5％条件下分别放置5天、10天后检测样品的X-射线粉末衍射光谱和化学纯度；
强光照射试验：式II化合物半水合物单晶开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度(50.0±5.0×100Lux)、能量(85.0±5.0μW/cm2)、温度(25.0±2.0℃)的条件下分别放置5天、10天后检测样品的X-射线粉末衍射光谱和化学纯度。
式II化合物半水合物单晶在高温、高湿及光照条件下具有良好的稳定性。
实施例6饱和溶解度测定
取式II化合物半水合物单晶适量，分别置于不同pH值条件下的溶液中，在37℃条件下振摇后取样测定溶解度。式II化合物半水合物单晶具有较好的溶解度。
实施例7固有溶出速率测定
取式II化合物半水合物单晶适量，高压下直接压片。将压好的片置于溶剂介质中，测定样品的固有溶出速率。
实施例8代谢产物M1的制备
将4-氯-6-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(500mg，1.19mmol)，2-氨基羟基-2-甲基-丙-1-醇盐酸盐(202mg，1.43mmol)，碳酸氢钠(300mg，3.57mmol)溶于20mL四氢呋喃，回流4小时后，除去溶剂后加入100mL乙酸乙酯，先后用200mL水，200mL饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥后旋干，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到淡黄色固体(543mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.80(s,1H),8.54(d,J＝5.8Hz,1H),8.29(t,J＝7.9Hz,3H),8.08(m,2H),5.38(s,1H),4.56(s,1H),3.54-3.39(m,2H),1.27-1.10(m,6H)。

Claims (10)

1.式II化合物水合物的结晶；典型地，所述式II化合物水合物的结晶为式II化合物半水合物的结晶，
2.式II化合物半水合物的单晶，其特征在于，所述单晶属于单斜晶系，空间群为P2(1)/c，晶体性状为棒状透明晶体，温度：173(2)K，波长：1.54178A，晶胞参数：
α＝90°，β＝93.07(2)°，γ＝90°，晶胞体积晶胞内分子数Z＝4，密度(d)＝1.561g/cm3。
3.如权利要求2所述的式II化合物半水合物的单晶，其特征在于，所述式II化合物半水合物单晶经计算得到X-射线粉末衍射数据，所述计算软件为Mercury；波长为1.54056，所述X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约6.1°、7.9°、12.2°、18.1°、19.1°、19.4°、19.7°、19.9°、21.8°和25.4°处有衍射峰；典型地，X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约6.1°、7.9°、11.6°、12.2°、13.2°、18.1°、19.1°、19.4°、19.7°、19.9°、20.8°、21.0°、21.8°、23.6°、24.6°和25.4°处有衍射峰；更典型地，X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约6.1°、7.9°、9.8°、10.3°、11.6°、12.2°、13.2°、14.3°、16.7°、18.1°、19.1°、19.4°、19.7°、19.9°、20.8°、21.0°、21.8°、22.5°、22.7°、23.2°、23.6°、24.6°、24.8°、25.1°、25.4°、26.3°、26.8°、27.1°和27.5°处有衍射峰；进一步典型地，经计算具有基本上如图3所示的X-射线粉末衍射图谱。
4.一种式II化合物半水合物单晶的制备方法，所述制备方法是采用大瓶套小瓶的方式，通过溶剂扩散法得到的，包括：首先将式II化合物的I型结晶溶于适当的良性溶剂中，然后加入适当的不良溶剂，放于一定温度下，静置制备单晶。
5.如权利要求4所述的式II化合物半水合物单晶的制备方法，所述式II化合物的I型结晶溶于良性溶剂后的浓度为4-7mg/mL，优选为5-6mg/mL，进一步优选为5mg/mL；
所述不良溶剂和良性溶剂的体积比为3～1：1，优选为1.5：1；
所述良性溶剂为四氢呋喃；
所述不良溶剂为正己烷；
所述静置温度为10℃～30℃，优选为20℃～30℃。
6.权利要求2或3所述的式II化合物半水合物单晶在鉴定代谢产物M1结构中的用途，
7.式II化合物的I型结晶，
其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约5.9°、11.8°、20.0°、24.3°和24.8°处有衍射峰；典型地，X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约5.9°、11.8°、13.5°、17.5°、20.0°、23.3°、24.3°、24.8°和26.7°处有衍射峰；更典型地，X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约5.9°、7.7°、11.8°、13.5°、17.5°、18.2°、20.0°、22.5°、23.3°、24.3°、24.8°和26.7°处有衍射峰；进一步典型地，X-射线粉末衍射光谱用2θ值表示在约5.9°、7.7°、9.9°、10.7°、11.8°、12.8°、13.5°、14.0°、16.4°、17.5°、18.2°、20.0°、21.1°、22.5°、23.3°、24.3°、24.8°和26.7°处有衍射峰；更进一步典型地，其具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
8.一种药物组合物，其中包含治疗有效量的权利要求2或3所述的式II化合物半水合物单晶以及药学上可接受的载体或其他赋形剂。
9.权利要求2或3所述的式II化合物半水合物单晶、或权利要求8所述的药物组合物在制备用于治疗由IDH2突变诱发的癌症的药物中的用途。
10.如权利要求9所述的用途，所述由IDH2突变诱发的癌症选自：成胶质细胞瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓组织增殖性赘生物、急性骨髓性白血病、肉瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、软骨肉瘤、胆管癌和血管免疫母细胞性非霍奇金氏淋巴瘤。
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