JP2020534301A - 環状スルホンアミド化合物の結晶 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2017年9月22日に中国国家知識産権局に提出された出願番号201710863924.8の中国特許出願の優先権を主張し、当該出願の公開内容の全体を援用により本願に組み込む。
Med.362:369−370.)。BleekerらはIDH1突然変異による患者で、R132H型が86.9%を占め、R132C、R132G、R132L、R132V、R132Sのその他のタイプが占める割合は小さいことを発見した(参照文献:Bleeker et al.,2009)。
)−2−オキソエチル)−2−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(3−フルオロフェニル)−イソチアゾリジニル−3−ホルムアミド1,1−ジオキシドである。
する。
る上記薬物組成物の使用を提供する。本願の上記式IIの一水和物結晶、上記式IIの一水和物結晶の結晶組成物、又は上記薬物組成物はIDH1突然変異によって誘発されるがんを治療する薬物を製造するために、単独で使用してもよいし又はその他の薬物と併用してもよい。
が少量含まれてもよい。
えば、経口投与に適する剤形は、タブレット剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、粉剤、錠剤、シロップ剤、懸濁剤を含む。非経口投与に適する剤形は、水系、非水系の注射用溶液又はエマルジョンを含む。経直腸投与に適する剤形は、親水性又は疎水性の担体が使用される坐剤を含む。また場合によっては、上記剤形は、有効成分の迅速放出、遅延放出又は制御放出に適する剤形として製造することもできる。
θ角又は面間隔dでピーク位置を表し、しかも両者にはd=λ/2sinθという簡単な変換関係がある。ここで、dは面間隔を表し、λは入射X線の波長を表し、θは回折角を表す。同一種類の化合物の同一種類の結晶形の場合、そのXRDパターンにおけるピーク位置は全体的に類似し、相対強度の誤差が大きい可能性がある。さらに、混合物を同定する場合、含有量の低減等の要因により回折線の一部欠失が生じる可能性があるが、このような場合、高純度の試料に観察された全てのバンドでなくても、1つのバンドだけで結晶に特徴があるという可能性がある。
本願の明細書、特許請求の範囲で使用される下記の用語は、特段の断りがなければ、以下記載の意味を有する。
ステップA:L−ホモシスチンジメチル二塩酸塩
氷浴中に攪拌しながら、L−ホモシスチン(8.0g、29.8mmol)がメタノールに溶解する懸濁液に塩化チオニル(10.64g、89.4mmol)を滴加し、溶液が徐々に透明になる。滴加を終了したら、10分間攪拌して氷浴を取り除き、室温で一晩攪拌し、溶剤を除去して、L−ホモシスチンジメチル二塩酸塩(10.6g)を得た。
.20−2.10(m,4H)。
氷浴中に攪拌しながら、L−ホモシスチンジメチル二塩酸塩(10.6g,28.8mmol)がエタノール(40mL)とクロロホルム(80mL)に溶解する混合溶液に塩素ガスを20分間吹き込み、白色の固体が生成すると、濾過し、クロロホルムで洗浄して、(S)−2−アミノ−4−クロロスルホニル酪酸メチル塩酸塩(7.5g)を得た。
氷塩浴中に攪拌しながら、(S)−2−アミノ−4−クロロスルホニル酪酸メチル塩酸塩(4.5g、17.85mmol)がクロロホルムに溶解する懸濁液に、トリエチルアミンがクロロホルムに溶解する溶液を滴加した。滴下が完了したら、氷塩浴を取り除き、室温で一晩攪拌し、溶剤を除去し、珪藻土で濾過し、酢酸エチルで洗浄し、溶剤を除去して浅黄色の油状物、即ち(S)−イソチアゾリジニル−3−ギ酸メチル1,1−ジオキシド(3.2g)を得た。
メチル1,1−ジオキシド
封管リアクターに(S)−イソチアゾリジニル−3−ギ酸メチル1,1−ジオキシド(200mg、1.11mmol)、2−ブロモ−4−シアノピリジン(204mg、1.11mmol)、ヨウ化第一銅(105mg、0.55mmol)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(98mg、1.11mmol)、炭酸セシウム(723mg、2.22mmol)と、ジオキサン(8mL)とを加え、窒素ガスを5分間吹き込み、封管し、80℃で一晩反応させ、原料がすべて反応したら、溶剤を除去してカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)分離を行って、前掲化合物(S)−2−(4−シアノピリジン−2−イル)チアゾリジニル−3−ギ酸メチル1,1−ジオキシド(230mg)を得た。
氷浴中に攪拌しながら、(S)−2−(4−シアノピリジン−2−イル)チアゾリジニル−3−ギ酸メチル1,1−ジオキシド(116mg、0.41mmol)がメタノールとテトラヒドロフランに溶解する溶液に、水酸化リチウムの懸濁液を滴加して、一晩反応ささせ、反応が完了したら、水10mLを加えて希釈し、酢酸エチルで抽出して不純物を除去し、pHが5未満になるように水相に1Nの塩酸を滴加し、酢酸エチルで抽出し、溶剤を除去して(S)−2−(4−シアノピリジン−2−イル)チアゾリジニル−3−ギ酸1,1−ジオキシド(103mg)を得た。
室温で、3−アミノ−5−フルオロピリジン(57mg、0.508mmol)、2−クロロベンズアルデヒド(72mg、0.512mmol)をメタノールに溶解し、30分間攪拌し、次に混合液に(S)−2−(4−シアノピリジン−2−イル)チアゾリジニル−3−ギ酸1,1−ジオキシド(136mg、0.508mmol)を加え、10分間攪拌し、次に1,1−ジフルオロ−3−イソシアノシクロブタン(60mg、0.508mmol、中国特許CN103097340に記載の製造方法を参照)を加え、一晩攪拌して、溶剤を除去し、薄層クロマトグラフィー分離を行って、前掲化合物(S)−N−((S)−1−(2−クロロフェニル)−2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−2−(4−シアノピリジン−2−イル)−N−(3−フルオロフェニル)−イソチアゾリジニル−3−ホルムアミド1,1−ジオキシド(式Iの化合物)を得た。
Hz,1H),4.33(m,1H),3.68−3.60(m,1H),3.40−3.28(m,1H),3.10−2.98(m,2H),2.68−2.38(m,4H)。
m/z=618[M+H]+。
実施例1で製造した式Iの化合物1.0gを無水メタノール2.5mLに加え、溶液が透明になるまで均一に攪拌し、フィルムで濾過した。前記濾液から2mLを取り分け、当該濾液に水0.2mLを加え、室温で静置して、結晶が徐々に析出した。当該結晶は、式IIの一水和物結晶の単結晶である。
式IIの一水和物結晶の結晶学的データ及び原子座標等は、表3、表4、表5に示すとおりである。
1.ソフトウェア:Mercury 3.8(Build RC2)を使用、波長:1.54056。
式IIの一水和物結晶の単結晶に対して算出したX線粉末回折スペクトルにおける特徴ピークのピーク位置、強度は表6に示すとおりである。
実施例1で製造した式Iの化合物1.0gをメタノール15mLに加え、室温で溶液が透明になるまで攪拌し、次に水2mLを加え、0〜5℃に冷却し、攪拌して晶析させ、濾過し、40℃で減圧乾燥して、式IIの一水和物結晶0.5gを得た。
実施例1で製造した式Iの化合物17gを無水エタノール75mLに加え、60℃に加熱して溶液が透明になるまで攪拌し、次に水1.5mLを加え、0〜5℃に冷却し、攪拌して晶析させ、濾過し、40℃で減圧乾燥して、式IIの一水和物結晶15.8gを得た。
実施例1で製造した式Iの化合物1.0gを無水ジクロロメタン5mLに加え、室温で溶液が透明になるまで攪拌し、4Aモレキュラーシーブ1gを加え、攪拌しながら2時間乾燥させ、窒素保護において濾過した。室温で濾液を減圧濃縮させることで半分の体積の溶剤を得て、−10℃の環境に移して窒素保護において攪拌して晶析させ、濾過した。40℃でケーキを減圧乾燥させて、式Iの化合物の結晶を得た。
実施例1で製造した式Iの化合物1.5gを無水イソプロパノール10mLに加え、60℃に加熱して溶液が透明になるまで攪拌し、4Aモレキュラーシーブ2gを加え、攪拌しながら2時間乾燥させ、窒素保護において濾過した。濾液を密封し、自然冷却して室温で窒素保護において攪拌して晶析させ、濾過した。40℃でケーキを減圧乾燥させて、式Iの化合物の結晶を得た。
実施例1で製造した式Iの化合物1.5gを無水ジクロロメタン10mLに加え、室温で溶液が透明になるまで攪拌し、減圧濃縮させて固体を得て、40℃で減圧乾燥させて、式Iの化合物の非晶質を得た。
実施例1で製造した式Iの化合物1gを、無水酢酸エチル1mLと無水ジクロロメタン8mLの混合溶剤に加え、室温で溶液が透明になるまで攪拌し、減圧濃縮させて固体を得て、40℃で減圧乾燥させて、式Iの化合物の非晶質を得た。
ICH Q1A「新原薬及びその製剤の安定性試験」、中国薬典2015年版四部9001「原薬及び製剤の安定性試験ガイドライン」に従って、式IIの一水和物結晶の安定性に影響する要因について、高温試験、高湿試験及び光照射試験を含む試験を行った。結果は、表7、表8、表9に示すとおりである。
ICH Q1A「新原薬及びその製剤の安定性試験」、中国薬典2015年版四部9001「原薬及び製剤の安定性試験ガイドライン」に従って、式Iの化合物の結晶の安定性に影響する要因について、高温試験、高湿試験を含む試験を行った。結果は、表10、表11に示すとおりである。
ICH Q1A「新原薬及びその製剤の安定性試験」、中国薬典2015年版四部9001「原薬及び製剤の安定性試験ガイドライン」に従って、式Iの化合物の非晶質の安定性に影響する要因について、高温試験及び高湿試験を含む試験を行った。結果は、表12、表13に示すとおりである。
酵素測定:
レサズリンは、よく利用されているレドックス染料であり、酸化還元の作用により、非蛍光の青色レサズリンからピンク色の蛍光性物質レソルフィンに還元される。レソルフィンは蛍光光度計(Ex=530〜570nm、Em=590〜620nm)の相対蛍光単位(RFU)で測定して量化することができる。現在、レサズリンは細菌、細胞等の活性測定及び酸化還元酵素の酵素活性検出に幅広く利用されている。ここで、補因子であるNADPHの減少を検出してIDH1mに対する化合物の阻害活性を測定し、補因子NADPHの生成を検出してIDH WTに対する化合物の阻害活性を測定する。化合物をIDH1m、NADPHとプレインキュベートし、次にα−KG(α−ケトグルタル酸)を加えて反応を開始させ、線形条件で一定時間反応させてから、Diaphorase(ジアホラーゼ)、対応する基質Resazurin(レサズリン)を加えて検出する。ジアホラーゼは利用可能な補因子NADPHを減らすことでIDH1m反応を停止させ、NADPHをNADPに酸化させるとともに、レサズリンを高蛍光性のレソルフィンに還元させる。検出しやすい蛍光性基で、特定の反応時間後に残る補因子NADPHの量を量化する。
還元し、NADPHはジアホラーゼの作用によりレサズリンを高蛍光性のレソルフィンに還元するため、蛍光性基を検出することにより特定の反応時間後に生成される補因子NADPHの量を量化し、IDH−WTに対する化合物の阻害効果を算出する。
ホスホグリセリン酸デヒドロゲナーゼ(PHGDH)は2−HG(2−ヒドロキシグルタル酸)が存在する環境でNADをNADPHに還元することができ、NADPHはジアホラーゼ及びその基質Resazurin(レサズリン)より測定して定量することができる。
IDH1突然変異型(R132H、R132C)に対する式Iの化合物の阻害活性(IC50)は、表14に示すとおりである。
北京維通利華実験動物技術有限公司提供の雄性SDラットを用い、ラットを1群3匹で分け、それぞれ被験試料の懸濁液を経口より単回胃内投与した(5mg/kg)。動物は実験前に一晩禁食させ、禁食時間は投与前10時間から投与後4時間までとした。投与後から15分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、24時間に採血した。小動物実験用麻酔器を用いてイソフルランで麻酔して、眼窩静脈叢より全血0.3mLを採取して、ヘパリン抗凝固管に入れた。試料は4℃、4000rpmで5分間遠心分離し、血漿を遠心管に移し、分析に備え−80℃で保管しておく。タンパク質沈殿法を用いて血漿から試料を抽出し、抽出液はLC−MS/MS(液体クロマトグラフィー質量分析法)で分析した。HPLC(高速液体クロマトグラフィー)の実施条件は、流速:0.4mL/分、移動相A:水/ギ酸(99.9/0.1、v/v)、移動相B:アセトニトリル/ギ酸(99.9/0.1、v/v)、注入量:5μL、カラム温度:室温、オートサンプラ温度:室温、動作時間:2.5分である。
Claims (25)
- 2θ値で表すX線粉末回折スペクトルに、約9.12°、13.32°、14.40°、15.64°、16.46°、20.28°、20.94°、22.02°、22.98°、24.46°及び29.34°に回折ピークを有することを特徴とする請求項1に記載の式IIの一水和物結晶。
- 2θ値で表すX線粉末回折スペクトルに、約5.52°、9.12°、13.32°、14.40°、15.64°、16.46°、19.14°、19.32°、20.28°、20.94°、21.20°、22.02°、22.98°、23.52°、24.46°、26.06°、29.34°及び31.74°に回折ピークを有することを特徴とする請求項2に記載の式IIの一水和物結晶。
- 2θ値で表すX線粉末回折スペクトルに、約5.52°、9.12°、13.32°、14.40°、14.90°、15.64°、16.46°、19.14°、19.32°、20.28°、20.94°、21.20°、22.02°、22.98°、23.52°、24.46°、25.74°、26.06°、27.32°、27.98°、28.90°、29.34°、31.00°、31.74°、32.22°及び33.32°に回折ピークを有することを特徴とする請求項3に記載の式IIの一水和物結晶。
- 2θ値で表すX線粉末回折スペクトルに、約5.52°、9.12°、10.30°、10.48°、11.96°、13.32°、14.40°、14.90°、15.64°、16.46°、17.28°、17.58°、18.60°、19.14°、19.32°、20.28°、20.94°、21.20°、22.02°、22.98°、23
.52°、24.46°、25.74°、26.06°、26.74°、27.32°、27.98°、28.40°、28.90°、29.34°、30.36°、31.00°、31.74°、32.22°、32.82°、33.32°及び37.84°に回折ピークを有することを特徴とする請求項4に記載の式IIの一水和物結晶。 - 示差走査熱量測定(DSC)曲線図に、約186℃に開始点を有することを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載の式IIの一水和物結晶。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の式IIの一水和物結晶が前記結晶組成物の重量に占める割合は、50%以上であり、好ましくは70%以上であり、より好ましくは75%以上であり、さらに好ましくは80%以上であり、一層好ましくは90%以上であり、より一層好ましくは95%以上であり、最も好ましくは98%以上である結晶組成物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の式IIの一水和物結晶又は請求項7に記載の結晶組成物を含む薬物組成物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の式IIの一水和物結晶、請求項7に記載の結晶組成物、又は請求項8に記載の薬物組成物の、IDH1突然変異によって誘発されるがんを治療する薬物の製造における使用。
- 前記ステップ(1)に記載の有機溶剤は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタンもしくは酢酸エチルのいずれか1種、又は2種以上からなる混合溶剤から選択され、好ましくは、メタノール、エタノール又はアセトンであり、より好ましくは、メタノール又はエタノールである請求項10に記載の製造方法。
- 前記ステップ(1)に記載の式Iの化合物と有機溶剤とのモル体積比は、1mmol:2
〜20mLであり、好ましくは1mmol:2〜15mLであり、より好ましくは1mmol:2〜10mLである請求項10に記載の製造方法。 - 前記ステップ(1)に記載の式Iの化合物を有機溶剤に溶解する工程は、20〜100℃、好ましくは20〜80℃、より好ましくは20〜60℃の温度で行う請求項10に記載の製造方法。
- 前記ステップ(1)に記載の式Iの化合物とステップ(2)に記載の水とのモル体積比は、1mmol:0.01〜5mLであり、好ましくは1mmol:0.01〜3mLであり、より好ましくは1mmol:0.05〜2mLである請求項10に記載の製造方法。
- 前記ステップ(3)に記載の晶析は、−10℃〜25℃、好ましくは0℃〜10℃、より好ましくは0℃〜5℃の温度で行う請求項10に記載の製造方法。
- 2θ値で表すX線粉末回折スペクトルに、約8.64°、9.34°、14.62°、19.66°、20.04°、20.46°、20.72°、21.30°、22.46°、24.02°及び27.42°に回折ピークを有することを特徴とする請求項16に記載の式Iの化合物の結晶。
- 2θ値で表すX線粉末回折スペクトルに、約8.64°、9.34°、14.62°、15.18°、16.36°、17.04°、17.60°、18.40°、19.66°、20.04°、20.46°、20.72°、21.30°、22.16°、22.46°、24.02°、27.42°、28.46°及び30.16°に回折ピークを有することを特徴とする請求項17に記載の式Iの化合物の結晶。
- 2θ値で表すX線粉末回折スペクトルに、約8.64°、9.34°、14.62°、15.18°、16.36°、17.04°、17.60°、18.14°、18.40°、18.88°、19.66°、20.04°、20.46°、20.72°、21.30°、22.16°、22.46°、22.92°、23.16°、24.02°、25.14°、25.48°、25.92°、27.42°、28.46°及び30.16°に回折ピークを有することを特徴とする請求項18に記載の式Iの化合物の結晶。
- 2θ値で表すX線粉末回折スペクトルに、約8.64°、9.34°、11.18°、12.80°、13.68°、14.62°、15.18°、15.58°、16.36°、17.04°、17.60°、18.14°、18.40°、18.88°、19.66°、20.04°、20.46°、20.72°、21.30°、22.16°、22.46°、22.92°、23.16°、24.02°、24.32°、24.92°、25.14°、25.48°、25.92°、26.30°、27.42°、27.84°、28.46°、30.16°、30.98°及び33.18°に回折ピークを有することを特徴とする請求項19に記載の式Iの化合物の結晶。
- 示差走査熱量測定(DSC)曲線図に、約103℃に開始点を有することを特徴とする請求項16〜20のいずれか1項に記載の式Iの化合物の結晶。
- 式Iの化合物を無水有機溶剤に溶解し溶液が清澄になるまで攪拌し、4Aモレキュラーシーブを加えて乾燥させるステップ(1)と、窒素保護において濾過し、濾液を冷却して晶析させるステップ(2)と、窒素保護において濾過し、乾燥させるステップ(3)とを含む請求項16〜20のいずれか1項に記載の式Iの化合物の結晶の製造方法。
- 請求項16〜20のいずれか1項に記載の式Iの化合物の結晶が前記結晶組成物の重量に占める割合は50%以上であり、好ましくは70%以上であり、より好ましくは75%以上であり、さらに好ましくは80%以上であり、一層好ましくは90%以上であり、より一層好ましくは95%以上であり、最も好ましくは98%以上である結晶組成物。
- 請求項16〜20のいずれか1項に記載の式Iの化合物の結晶又は請求項23に記載の結晶組成物を含む薬物組成物。
- 請求項16〜20のいずれか1項に記載の式Iの化合物の結晶、請求項23に記載の結晶組成物、又は請求項24に記載の薬物組成物の、IDH1突然変異によって誘発されるがんを治療する薬物の製造における使用。
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