TW202345821A - ＰＰＡＲ－γ調節劑的固體晶型及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本揭露提供了化合物I的新固體晶型A、包含其的組成物以及使用其的方法，包括其在治療癌症、特別是其中已知靶向RXRα和/或PPARγ途徑的藥劑係有用的癌症中之用途。

Description

PPAR-γ調節劑的固體晶型及其使用方法
本揭露提供了可以改變、調節或抑制RXRα和/或PPARγ途徑的化合物的固體形式，以及治療癌症、特別是其中已知靶向RXRα和/或PPARγ途徑的藥劑係有用的癌症之方法。
肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）係一種侵襲性、潛在致命的疾病，治療選擇有限。儘管化學療法和免疫療法被批准用於治療局部晚期或轉移性膀胱癌，但大多數患者要麼沒有響應，要麼僅出現短時間的響應（Seiler等人, 2017 Eur Urology [ 歐洲泌尿學 ]；Robertson等人, 2017 Cell [ 細胞 ]）。這表明需要額外的努力來確定可以使那些目前對現有標準護理（SoC）療法沒有反應的患者受益的新型療法。
最近的研究表明，並非所有晚期膀胱癌都是平等產生的。深度基因表現和基因組分析揭示了MIBC的不同分子亞型，包括基底亞型和管腔亞型（Choi等人, 2014 Cancer Cell [ 癌細胞 ]；Kardos等人, 2016 JCI Insight；Kamoun等人, 2020 Eur Urology[歐洲泌尿學]），具有獨特的腫瘤內在和微環境特徵。與管腔乳癌和前列腺癌非常相似，管腔膀胱癌往往生長較慢，免疫浸潤較少，並且對化學療法和免疫療法的反應較差（Robertson等人, 2017 Cell [ 細胞 ]）。由於目前只有次優療法可用於管腔疾病，因此需要共同努力來識別和開發新型管腔譜系特異性治療節點。
大部分管腔膀胱癌中RXRα/PPARγ途徑的基因組改變，包括RXRα在絲胺酸427（S427F/Y）的頻發突變、PPARγ在蘇胺酸475（T475M）的熱點突變和PPARγ的擴增/超表現（Guo等人, 2013 Nature Genetics [ 自然遺傳學 ]；Van Allen等人, 2014 Cancer Discovery [ 癌症發現 ]）係顯而易見的。該等基因組改變增強了MIBC中PPARγ/RXRα依賴性轉錄程式（Halstead等人, 2017 eLife ；Korpal等人, 2017 Nat Communications [ 自然通訊 ] ；Goldstein等人, 2017 Cancer Research [ 癌症發現 ]）。此外，只有PPARγ 活性管腔膀胱癌細胞系在PPARγ的遺傳/藥理學抑制後顯示出增殖減少（Halstead等人, 2017 eLife ；Goldstein等人, 2017 Cancer Research [ 癌症發現 ]）。因此，該途徑活化與生長對RXRα/PPARγ的依賴有關。隨後對PPARγ在管腔細胞中的功能作用的分析揭示了藉由增強葡萄糖和脂質代謝而在促進能量產生方面有關鍵作用（Liu等人, 2019 Nat Communications [ 自然通訊 ]），這可能有助於觀察到在基因組改變的管腔細胞中對PPARγ的依賴性。
除了PPARγ在PPARγ改變的管腔膀胱癌中發揮的這種腫瘤內在作用外，最近的研究表明，活化的PPARγ/RXRα抑制炎性細胞介素表現和免疫細胞浸潤（Korpal等人, 2017 Nat Communications [ 自然通訊 ] ；Kardos等人, 2016 JCI Insight）。幾個臨床數據集和體內腫瘤模型表明PPARγ 高/RXRα S427F/Y會損害CD8 +T細胞浸潤並賦予對免疫檢查點抑制劑的部分抗性。PPARγ或RXRα的敲低和PPARγ的藥理學抑制顯著增加細胞介素的表現，並可能提出恢復免疫監視和對免疫療法敏感性之治療方法（Korpal等人, 2017 Nat Communications [ 自然通訊 ]）。總的來說，該等研究表明PPARγ作為腫瘤細胞固有的「免疫致癌基因」，藉由促進腫瘤細胞生長、增強能量產生和藉由免疫抑制增加腫瘤細胞存活來發揮作用。
如本文所用的「化合物I」可以使用根據ACD/命名軟體的名稱來描述，其名稱為(7 S)-4-{[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1 H-吡唑-3-基]羰基}- N-[(1 r,4 S)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲醯胺、和/或(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r,4S)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲醯胺。化合物I的結構可以描繪為： 化合物 I 。
化合物I及其製備方法揭露於以下：2020年11月9日提交的美國臨時申請案號63/11,354中的化合物169B，美國申請案號17/521,666和PCT國際申請案號PCT/US 2021/058473（這兩項申請均於2021年11月8日提交）；將該等申請中之每一個的全部內容藉由引用併入本文。
本揭露之一個方面提供了化合物I的新固體晶型，即晶型A，其可用於治療其中已知靶向RXRα和/或PPARγ途徑的藥劑係有用的癌症。
本揭露之另一方面提供了治療癌症之方法，該等方法包括向有需要的受試者投與化合物I的晶型A或包含其的藥物組成物。
在一些實施方式中，該等治療方法包括向有需要的受試者投與至少一種另外的活性劑，以與化合物I的晶型A相同的藥物組成物或以單獨的組成物投與。
還提供了調節PPARγ的方法，該等方法包括向有需要的受試者投與化合物I的晶型A或包含其的藥物組成物。
定義
當提及本揭露之化合物時，術語「化合物」係指具有相同化學結構的分子的集合，除非另外指示為立體異構物的集合（例如，外消旋物的集合、順式/反式立體異構物的集合、或( E)和( Z)立體異構物的集合），除了在分子的組成原子之間可能存在同位素變化的情況之外。因此，熟悉該項技術者將清楚地知道，由含有所示氘原子的特定化學結構所表示的化合物也將含有較少數量的在該結構中之一或多個指定氘位置處具有氫原子的類同位素分子。此類類同位素分子在本揭露之化合物中的相對量將取決於多個因素，包括用於製造該化合物的試劑的同位素純度以及在用於製備該化合物的各個合成步驟中摻入同位素的效率。然而，如上所述，此類類同位素分子的總相對量將小於該化合物的49.9%。在其他實施方式中，此類類同位素分子的總相對量將小於該化合物的47.5%、小於40%、小於32.5%、小於25%、小於17.5%、小於10%、小於5%、小於3%、小於1%或小於0.5%。
可以在本揭露中使用的合適溶劑的非限制性實例包括但不限於水、甲醇（MeOH）、乙醇（EtOH）、二氯甲烷（dichloromethane/methylene chloride，CH 2Cl 2）、甲苯、乙腈（MeCN）、二甲基甲醯胺（DMF）、二甲亞碸（DMSO）、乙酸甲酯（MeOAc）、乙酸乙酯（EtOAc）、庚烷、乙酸異丙酯（IPAc）、乙酸三級丁酯（ t-BuOAc）、異丙醇（IPA）、四氫呋喃（THF）、2-甲基四氫呋喃（2-MeTHF）、甲基乙基酮（MEK）、三級丁醇、二乙醚（Et 2O）、甲基-三級丁基醚（MTBE）、1,4-二㗁𠮿和 N-甲基吡咯啶酮（NMP）。
可以在本揭露中使用的合適鹼的非限制性實例包括但不限於1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯（DBU）、三級丁醇鉀（KOtBu）、碳酸鉀（K 2CO 3）、 N-甲基𠰌啉（NMM）、三乙胺（Et 3N；TEA）、二異丙基-乙胺（ i-Pr 2EtN；DIPEA）、吡啶、氫氧化鉀（KOH）、氫氧化鈉（NaOH）、氫氧化鋰（LiOH）和甲醇鈉（NaOMe；NaOCH 3）。
術語「約」和「大約」在與組成物或劑型的成分的劑量、量或重量百分比結合使用時，包括熟悉該項技術者認可的指定劑量、量或重量百分比的值或者劑量、量或重量百分比的範圍，以提供與從指定劑量、量或重量百分比獲得的藥理作用等效的藥理作用。
「治療（treatment/treat/treating）」癌症係指逆轉、減輕和/或延緩本文所述之癌症的進展。
如本文所用，「受試者」意指動物受試者，如哺乳動物受試者，並且特別是人類。
如本文所用的「藥學上可接受的載體」係指不破壞與其一起配製的化合物的藥理學活性的無毒載體、輔助劑或媒介物。可以在本揭露之組成物中使用的藥學上可接受的載體、輔助劑或媒介物包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白（如人血清白蛋白）、緩衝物質（如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀）、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質（如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽）、膠體二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、基於纖維素的物質、聚乙二醇、環糊精、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
術語「患者」和「受試者」可互換使用，並且係指包括人類在內的動物。
術語「有效劑量」和「有效量」在本文中可互換使用，並且係指產生因投與化合物導致的所需效果的化合物之量。有效劑量的準確量將取決於治療目的，並且將由熟悉該項技術者使用已知技術確定（參見例如，Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding [藥物配製的技巧、科學和技術]）。
可以每天一次、每天兩次或每天三次投與化合物I的晶型A，例如用於治療FSGS。在一些實施方式中，每天一次投與化合物I的晶型A。在一些實施方式中，每天兩次投與化合物I的晶型A。在一些實施方式中，每天三次投與化合物I的晶型A。
如本文所用，術語「環境條件」意指室溫、露天條件和不受控制的濕度條件。
如本文所用，術語「晶型（crystalline form）」和「晶型（Form）」可互換地指在晶格中具有特定分子填充排列的晶體結構（或同質多形體）。晶型可以藉由一或多種表徵技術來鑒定和區分，該等表徵技術包括例如X射線粉末繞射（XRPD）、單晶X射線繞射（SXRD）、固體核磁共振（SSNMR）、拉曼光譜學（Raman）、微差掃描熱量法（DSC）和/或熱重分析（TGA）。因此，如本文所用，術語「化合物I的晶型A」係指可以藉由一或多種表徵技術（包括例如XRPD、SXRD、SSNMR、Raman、DSC和/或TGA）鑒定並與化合物I的其他晶型區分的獨特晶型。在一些實施方式中，新晶型A的特徵在於在一或多個指定2-θ值（° 2θ）處具有一或多個信號的X射線粉末繞射圖。
如本文所用，術語「SSNMR」係指固體核磁共振的分析表徵方法。SSNMR譜可以在環境條件下記錄樣本中存在的任何磁致活化的同位素。用於小分子活性藥物成分的活性同位素的典型實例包括 1H、 2H、 13C、 19F、 31P、 15N、 14N、 35Cl、 11B、 7Li、 17O、 23Na、 79Br和 195Pt。
如本文所用，術語「XRPD」係指X射線粉末繞射的分析表徵方法。XRPD圖可以在環境條件下記錄使用繞射儀得到的傳輸或反射幾何圖形。
如本文所用，術語「X射線粉末繞射圖（X-ray powder diffractogram）」、「X射線粉末繞射圖（X-ray powder diffraction pattern）」、「XRPD圖（XRPD pattern）」可互換地指實驗獲得的繪製了信號位置（在橫坐標上）與信號強度（在縱坐標上）的圖。對於無定形材料，X射線粉末繞射圖可以包括一或多個寬信號；對於晶體材料，X射線粉末繞射圖可以包括一或多個信號，每個信號由X射線粉末繞射圖的橫坐標上描繪的如以2θ度（° 2θ）測量的角度值標識，可以表示為「在……2-θ度處的信號」、「在……的一或多個2-θ值處的信號」和/或「在選自……的至少……個2-θ值處的信號」。
如本文所用的「信號」或「峰」係指XRPD圖中以計數測量的強度處於局部最大值的點。熟悉該項技術者將認識到XRPD圖中之一或多個信號（或峰）可以重疊並且可以例如肉眼看不出來。實際上，熟悉該項技術者將認識到一些領域公認的方法能夠並且適用於確定信號是否存在於圖中，如Rietveld精修。
如本文所用，「在……2-θ度處的信號」、「在……的一或多個2-θ值處的信號」和/或「在選自……的至少……個2-θ值處的信號」係指如在X射線粉末繞射實驗中測量和觀察到的X射線反射位置（° 2θ）。
角度值的可重複性在±0.2° 2θ範圍內，即角度值可以在所述角度值+0.2 2-θ度、所述角度值-0.2 2-θ度或這兩個端點（角度值+0.2 2-θ度和角度值-0.2 2-θ度）之間的任何值。
術語「信號強度」和「峰強度」可互換地指給定X射線粉末繞射圖內的相對信號強度。可以影響相對信號或峰強度的因素包括樣本厚度和擇優取向（例如，晶體顆粒不是隨機分佈的）。
如本文所用的術語「具有在……2-θ值處的信號的X射線粉末繞射圖」係指含有如在X射線粉末繞射實驗中測量和觀察到的X射線反射位置（° 2θ）的XRPD圖。
如本文所用，當兩個繞射圖中至少90%（如至少95%、至少98%或至少99%）的信號重疊時，X射線粉末繞射圖「與[特定]圖基本相似」。在確定「基本相似」時，熟悉該項技術者將理解，即使對於同一晶型，XRPD繞射圖中的強度和/或信號位置也可能有變化。因此，熟悉該項技術者將理解，XRPD繞射圖中的信號位置（本文提及的2-θ度（° 2θ））通常意味著報告的值（that value reported）係報告值（the reported value）的±0.2 2θ度，這係本領域公認的變異數。
如本文所用，當兩個譜中至少90%（如至少95%、至少98%或至少99%）的信號重疊時，SSNMR譜「與[特定]圖基本相似」。在確定「基本相似」時，熟悉該項技術者將理解，即使對於同一晶型，SSNMR譜中的強度和/或信號位置也可能有變化。因此，熟悉該項技術者將理解，本文提及的SSNMR繞射圖中的信號位置（以ppm表示）通常意味著報告的值（that value reported）係報告值（the reported value）的±0.2 ppm，這係本領域公認的變異數。
如本文所用，當晶型占樣本中所有固體形式的總和的等於或大於90%的量（按重量計，如根據本領域的方法（如定量XRPD）所確定的）時，該晶型係「基本上純的」。在一些實施方式中，當固體形式占樣本中所有固體形式的總和的等於或大於95%的量（按重量計）時，該固體形式係「基本上純的」。在一些實施方式中，當固體形式占樣本中所有固體形式的總和的等於或大於99%的量（按重量計）時，該固體形式係「基本上純的」。
如本文所用，術語「DSC」係指微差掃描熱量法的分析方法。
如本文所用，術語「TGA」係指熱重（Thermo Gravimetric/thermogravimetric）分析的分析方法。
如本文所用，術語「室溫」係指15°C至30°C範圍內的溫度，或者在一些實施方式中，係指20°C至25°C範圍內的溫度。
本文揭露了化合物I的新晶型A。在一些實施方式中，化合物I的晶型A係基本上純的。在一些實施方式中，晶型A的特徵在於與圖1基本相似的X射線粉末繞射圖。在一些實施方式中，化合物I的晶型A的特徵在於如下X射線粉末繞射圖，該繞射圖在選自14.8 ± 0.2、15.9 ± 0.2、17.5 ± 0.2、18.5 ± 0.2、19.4 ± 0.2、20.0 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.0 ± 0.2、22.6 ± 0.2和27.2 ± 0.2的至少一個2-θ值處具有信號。在一些實施方式中，化合物I的晶型A的特徵在於如下X射線粉末繞射圖，該繞射圖在選自14.8 ± 0.2、15.9 ± 0.2、17.5 ± 0.2、18.5 ± 0.2、19.4 ± 0.2、20.0 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.0 ± 0.2、22.6 ± 0.2和27.2 ± 0.2的至少兩個2-θ值處具有信號。在一些實施方式中，化合物I的晶型A的特徵在於如下X射線粉末繞射圖，該繞射圖在選自14.8 ± 0.2、17.5 ± 0.2、18.5 ± 0.2、19.4 ± 0.2、20.0 ± 0.2、21.0 ± 0.2和22.6 ± 0.2的至少一個2-θ值處具有信號。在一些實施方式中，化合物I的晶型A的特徵在於如下X射線粉末繞射圖，該繞射圖在選自14.8 ± 0.2、17.5 ± 0.2、18.5 ± 0.2、19.4 ± 0.2、20.0 ± 0.2、21.0 ± 0.2和22.6 ± 0.2的至少兩個2-θ值處具有信號。在一些實施方式中，化合物I的晶型A的特徵在於如下X射線粉末繞射圖，該繞射圖在選自14.8 ± 0.2、18.5 ± 0.2、19.4 ± 0.2、21.0 ± 0.2和22.6 ± 0.2的至少一個2-θ值處具有信號。在一些實施方式中，化合物I的晶型A的特徵在於如下X射線粉末繞射圖，該繞射圖在選自14.8 ± 0.2、18.5 ± 0.2、19.4 ± 0.2、21.0 ± 0.2和22.6 ± 0.2的至少兩個2-θ值處具有信號。在一些實施方式中，化合物I的晶型A的特徵在於如下X射線粉末繞射圖，該繞射圖在選自14.8 ± 0.2、18.5 ± 0.2和19.4 ± 0.2的至少一個2-θ值處具有信號。在一些實施方式中，化合物I的晶型A的特徵在於如下X射線粉末繞射圖，該繞射圖在選自14.8 ± 0.2、18.5 ± 0.2和19.4 ± 0.2的至少兩個2-θ值處具有信號。
在一些實施方式中，化合物I的晶型A的特徵在於如下X射線粉末繞射圖，該繞射圖在選自14.8 ± 0.2、15.9 ± 0.2、17.5 ± 0.2、18.5 ± 0.2、19.4 ± 0.2、20.0 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.0 ± 0.2、22.6 ± 0.2和27.2 ± 0.2的至少三個2-θ值處具有信號。在一些實施方式中，化合物I的晶型A的特徵在於如下X射線粉末繞射圖，該繞射圖在選自14.8 ± 0.2、15.9 ± 0.2、17.5 ± 0.2、18.5 ± 0.2、19.4 ± 0.2、20.0 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.0 ± 0.2、22.6 ± 0.2和27.2 ± 0.2的至少四個2-θ值處具有信號。在一些實施方式中，化合物I的晶型A的特徵在於如下X射線粉末繞射圖，該繞射圖在選自14.8 ± 0.2、15.9 ± 0.2、17.5 ± 0.2、18.5 ± 0.2、19.4 ± 0.2、20.0 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.0 ± 0.2、22.6 ± 0.2和27.2 ± 0.2的至少五個2-θ值處具有信號。在一些實施方式中，化合物I的晶型A的特徵在於如下X射線粉末繞射圖，該繞射圖在選自14.8 ± 0.2、15.9 ± 0.2、17.5 ± 0.2、18.5 ± 0.2、19.4 ± 0.2、20.0 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.0 ± 0.2、22.6 ± 0.2和27.2 ± 0.2的至少六個2-θ值處具有信號。在一些實施方式中，化合物I的晶型A的特徵在於如下X射線粉末繞射圖，該繞射圖在選自14.8 ± 0.2、15.9 ± 0.2、17.5 ± 0.2、18.5 ± 0.2、19.4 ± 0.2、20.0 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.0 ± 0.2、22.6 ± 0.2和27.2 ± 0.2的至少七個2-θ值處具有信號。在一些實施方式中，化合物I的晶型A的特徵在於如下X射線粉末繞射圖，該繞射圖在選自14.8 ± 0.2、15.9 ± 0.2、17.5 ± 0.2、18.5 ± 0.2、19.4 ± 0.2、20.0 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.0 ± 0.2、22.6 ± 0.2和27.2 ± 0.2的至少八個2-θ值處具有信號。在一些實施方式中，化合物I的晶型A的特徵在於如下X射線粉末繞射圖，該繞射圖在選自14.8 ± 0.2、15.9 ± 0.2、17.5 ± 0.2、18.5 ± 0.2、19.4 ± 0.2、20.0 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.0 ± 0.2、22.6 ± 0.2和27.2 ± 0.2的至少九個2-θ值處具有信號。
在一些實施方式中，化合物I的晶型A的特徵在於如下X射線粉末繞射圖，該繞射圖在14.8 ± 0.2、15.9 ± 0.2、17.5 ± 0.2、18.5 ± 0.2、19.4 ± 0.2、20.0 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.0 ± 0.2、22.6 ± 0.2和27.2 ± 0.2處具有信號。在一些實施方式中，化合物I的晶型A的特徵在於如下X射線粉末繞射圖，該繞射圖在14.8 ± 0.2、17.5 ± 0.2、18.5 ± 0.2、19.4 ± 0.2、20.0 ± 0.2、21.0 ± 0.2和22.6 ± 0.2處具有信號。在一些實施方式中，化合物I的晶型A的特徵在於如下X射線粉末繞射圖，該繞射圖在14.8 ± 0.2、18.5 ± 0.2、19.4 ± 0.2、21.0 ± 0.2和22.6 ± 0.2處具有信號。在一些實施方式中，化合物I的晶型A的特徵在於如下X射線粉末繞射圖，該繞射圖在14.8 ± 0.2、18.5 ± 0.2和19.4 ± 0.2處具有信號。
在一些實施方式中，本文揭露了包含化合物I的晶型A的組成物。在一些實施方式中，本文揭露了包含基本上純晶型A的化合物I的組成物。在一些實施方式中，本文揭露了包含至少一種活性化合物的組成物，該活性化合物基本上由呈晶型A的化合物I組成。
在一些實施方式中，化合物I的晶型A的特徵在於與圖3基本相似的TGA/DSC。在一些實施方式中，化合物I的晶型A的特徵在於起始溫度約為240°C的DSC。
在一些實施方式中，化合物I的晶型A的特徵在於如下 13C SSNMR譜，該譜在選自41.4 ± 0.2 ppm、43.7 ± 0.2 ppm、47.7 ± 0.2 ppm、54.8 ± 0.2 ppm、70.1 ± 0.2 ppm、127.2 ± 0.2 ppm、134.3 ± 0.2 ppm、148.9 ± 0.2 ppm、161.2 ± 0.2 ppm和179.0 ± 0.2 ppm的至少一個ppm值處具有信號。在一些實施方式中，化合物I的晶型A的特徵在於如下 13C SSNMR譜，該譜在選自41.4 ± 0.2 ppm、43.7 ± 0.2 ppm、47.7 ± 0.2 ppm、54.8 ± 0.2 ppm、70.1 ± 0.2 ppm、127.2 ± 0.2 ppm、134.3 ± 0.2 ppm、148.9 ± 0.2 ppm、161.2 ± 0.2 ppm和179.0 ± 0.2 ppm的至少兩個ppm值處具有信號。在一些實施方式中，化合物I的晶型A的特徵在於如下 13C SSNMR譜，該譜在選自41.4 ± 0.2 ppm、43.7 ± 0.2 ppm、47.7 ± 0.2 ppm、54.8 ± 0.2 ppm、70.1 ± 0.2 ppm、127.2 ± 0.2 ppm、134.3 ± 0.2 ppm、148.9 ± 0.2 ppm、161.2 ± 0.2 ppm和179.0 ± 0.2 ppm的至少三個ppm值處具有信號。在一些實施方式中，化合物I的晶型A的特徵在於如下 13C SSNMR譜，該譜在選自41.4 ± 0.2 ppm、43.7 ± 0.2 ppm、47.7 ± 0.2 ppm、54.8 ± 0.2 ppm、70.1 ± 0.2 ppm、127.2 ± 0.2 ppm、134.3 ± 0.2 ppm、148.9 ± 0.2 ppm、161.2 ± 0.2 ppm和179.0 ± 0.2 ppm的至少四個ppm值處具有信號。在一些實施方式中，化合物I的晶型A的特徵在於如下 13C SSNMR譜，該譜在選自41.4 ± 0.2 ppm、43.7 ± 0.2 ppm、47.7 ± 0.2 ppm、54.8 ± 0.2 ppm、70.1 ± 0.2 ppm、127.2 ± 0.2 ppm、134.3 ± 0.2 ppm、148.9 ± 0.2 ppm、161.2 ± 0.2 ppm和179.0 ± 0.2 ppm的至少五個ppm值處具有信號。在一些實施方式中，晶型A的特徵在於如下 13C SSNMR譜，該譜在選自41.4 ± 0.2 ppm、43.7 ± 0.2 ppm、47.7 ± 0.2 ppm、54.8 ± 0.2 ppm、70.1 ± 0.2 ppm、127.2 ± 0.2 ppm、134.3 ± 0.2 ppm、148.9 ± 0.2 ppm、161.2 ± 0.2 ppm和179.0 ± 0.2 ppm的至少六個ppm值處具有信號。在一些實施方式中，化合物I的晶型A的特徵在於如下 13C SSNMR譜，該譜在選自41.4 ± 0.2 ppm、43.7 ± 0.2 ppm、47.7 ± 0.2 ppm、54.8 ± 0.2 ppm、70.1 ± 0.2 ppm、127.2 ± 0.2 ppm、134.3 ± 0.2 ppm、148.9 ± 0.2 ppm、161.2 ± 0.2 ppm和179.0 ± 0.2 ppm的至少七個ppm值處具有信號。在一些實施方式中，化合物I的晶型A的特徵在於如下 13C SSNMR譜，該譜在選自41.4 ± 0.2 ppm、43.7 ± 0.2 ppm、47.7 ± 0.2 ppm、54.8 ± 0.2 ppm、70.1 ± 0.2 ppm、127.2 ± 0.2 ppm、134.3 ± 0.2 ppm、148.9 ± 0.2 ppm、161.2 ± 0.2 ppm和179.0 ± 0.2 ppm的至少八個ppm值處具有信號。在一些實施方式中，化合物I的晶型A的特徵在於如下 13C SSNMR譜，該譜在選自41.4 ± 0.2 ppm、43.7 ± 0.2 ppm、47.7 ± 0.2 ppm、54.8 ± 0.2 ppm、70.1 ± 0.2 ppm、127.2 ± 0.2 ppm、134.3 ± 0.2 ppm、148.9 ± 0.2 ppm、161.2 ± 0.2 ppm和179.0 ± 0.2 ppm的至少九個ppm值處具有信號。在一些實施方式中，化合物I的晶型A的特徵在於如下 13C SSNMR譜，該譜在41.4 ± 0.2 ppm、43.7 ± 0.2 ppm、47.7 ± 0.2 ppm、54.8 ± 0.2 ppm、70.1 ± 0.2 ppm、127.2 ± 0.2 ppm、134.3 ± 0.2 ppm、148.9 ± 0.2 ppm、161.2 ± 0.2 ppm和179.0 ± 0.2 ppm處具有信號。
在一些實施方式中，化合物I的晶型A的特徵在於如下拉曼光譜，該拉曼光譜在選自579.1 ± 2 cm –1、741.3 ± 2 cm –1、863.7 ± 2 cm –1、1066.6 ± 2 cm –1、1262.2 ± 2 cm –1、1352.7 ± 2 cm –1、1405.3 ± 2 cm –1、1509.0 ± 2 cm –1、1568.9 ± 2 cm –1和1630.2 ± 2 cm –1的至少一個cm –1值處具有信號。在一些實施方式中，化合物I的晶型A的特徵在於如下拉曼光譜，該拉曼光譜在選自579.1 ± 2 cm –1、741.3 ± 2 cm –1、863.7 ± 2 cm –1、1066.6 ± 2 cm –1、1262.2 ± 2 cm –1、1352.7 ± 2 cm –1、1405.3 ± 2 cm –1、1509.0 ± 2 cm –1、1568.9 ± 2 cm –1和1630.2 ± 2 cm –1的至少兩個cm –1值處具有信號。在一些實施方式中，化合物I的晶型A的特徵在於如下拉曼光譜，該拉曼光譜在選自579.1 ± 2 cm –1、741.3 ± 2 cm –1、863.7 ± 2 cm –1、1066.6 ± 2 cm –1、1262.2 ± 2 cm –1、1352.7 ± 2 cm –1、1405.3 ± 2 cm –1、1509.0 ± 2 cm –1、1568.9 ± 2 cm –1和1630.2 ± 2 cm –1的至少三個cm –1值處具有信號。在一些實施方式中，化合物I的晶型A的特徵在於如下拉曼光譜，該拉曼光譜在選自579.1 ± 2 cm –1、741.3 ± 2 cm –1、863.7 ± 2 cm –1、1066.6 ± 2 cm –1、1262.2 ± 2 cm –1、1352.7 ± 2 cm –1、1405.3 ± 2 cm –1、1509.0 ± 2 cm –1、1568.9 ± 2 cm –1和1630.2 ± 2 cm –1的至少四個cm –1值處具有信號。在一些實施方式中，化合物I的晶型A的特徵在於如下拉曼光譜，該拉曼光譜在選自579.1 ± 2 cm –1、741.3 ± 2 cm –1、863.7 ± 2 cm –1、1066.6 ± 2 cm –1、1262.2 ± 2 cm –1、1352.7 ± 2 cm –1、1405.3 ± 2 cm –1、1509.0 ± 2 cm –1、1568.9 ± 2 cm –1和1630.2 ± 2 cm –1的至少五個cm –1值處具有信號。在一些實施方式中，化合物I的晶型A的特徵在於如下拉曼光譜，該拉曼光譜在選自579.1 ± 2 cm –1、741.3 ± 2 cm –1、863.7 ± 2 cm –1、1066.6 ± 2 cm –1、1262.2 ± 2 cm –1、1352.7 ± 2 cm –1、1405.3 ± 2 cm –1、1509.0 ± 2 cm –1、1568.9 ± 2 cm –1和1630.2 ± 2 cm –1的至少六個cm –1值處具有信號。在一些實施方式中，化合物I的晶型A的特徵在於如下拉曼光譜，該拉曼光譜在選自579.1 ± 2 cm –1、741.3 ± 2 cm –1、863.7 ± 2 cm –1、1066.6 ± 2 cm –1、1262.2 ± 2 cm –1、1352.7 ± 2 cm –1、1405.3 ± 2 cm –1、1509.0 ± 2 cm –1、1568.9 ± 2 cm –1和1630.2 ± 2 cm –1的至少七個cm –1值處具有信號。在一些實施方式中，化合物I的晶型A的特徵在於如下拉曼光譜，該拉曼光譜在選自579.1 ± 2 cm –1、741.3 ± 2 cm –1、863.7 ± 2 cm –1、1066.6 ± 2 cm –1、1262.2 ± 2 cm –1、1352.7 ± 2 cm –1、1405.3 ± 2 cm –1、1509.0 ± 2 cm –1、1568.9 ± 2 cm –1和1630.2 ± 2 cm –1的至少八個cm –1值處具有信號。在一些實施方式中，化合物I的晶型A的特徵在於如下拉曼光譜，該拉曼光譜在選自579.1 ± 2 cm –1、741.3 ± 2 cm –1、863.7 ± 2 cm –1、1066.6 ± 2 cm –1、1262.2 ± 2 cm –1、1352.7 ± 2 cm –1、1405.3 ± 2 cm –1、1509.0 ± 2 cm –1、1568.9 ± 2 cm –1和1630.2 ± 2 cm –1的至少九個cm –1值處具有信號。在一些實施方式中，化合物I的晶型A的特徵在於如下拉曼光譜，該拉曼光譜在579.1 ± 2 cm –1、741.3 ± 2 cm –1、863.7 ± 2 cm –1、1066.6 ± 2 cm –1、1262.2 ± 2 cm –1、1352.7 ± 2 cm –1、1405.3 ± 2 cm –1、1509.0 ± 2 cm –1、1568.9 ± 2 cm –1和1630.2 ± 2 cm –1處具有信號。
本揭露之另一方面提供了包含化合物I的晶型A的藥物組成物。在一些實施方式中，向有需要的患者投與包含化合物I的晶型A的藥物組成物。
藥物組成物可以進一步包含至少一種藥學上可接受的載體。在一些實施方式中，至少一種藥學上可接受的載體選自藥學上可接受的媒介物和藥學上可接受的輔助劑。在一些實施方式中，至少一種藥學上可接受的載體選自藥學上可接受的填充劑、崩散劑、界面活性劑、黏合劑、潤滑劑。
還應當理解，本揭露之藥物組成物可用於組合療法中；即，本文所述之藥物組成物可以進一步包括至少一種另外的活性治療劑。可替代地，包含化合物I的晶型A的藥物組成物可以作為單獨的組成物與包含至少一種其他活性治療劑的組成物同時、在其之前或在其之後投與。在一些實施方案中，包含化合物I的晶型A的藥物組成物可以作為單獨的組成物與包含至少一種其他活性治療劑的組成物同時、在其之前或在其之後投與。
如上所述，本文揭露的藥物組成物可以視需要地進一步包含至少一種藥學上可接受的載體。至少一種藥學上可接受的載體可以選自輔助劑和媒介物。如本文所用的至少一種藥學上可接受的載體包括適合所需特定劑型的任何和所有溶劑、稀釋劑、其他液體媒介物、分散助劑、懸浮助劑、界面活性劑、等滲劑、增稠劑、乳化劑、防腐劑、固體黏合劑和潤滑劑。Remington: The Science and Practice of Pharmacy[雷明頓：藥物科學與實踐], 第21版, 2005, D.B. Troy編輯, Lippincott Williams & Wilkins [LWW出版社], 費城；以及 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology[製劑技術百科全書], J. Swarbrick和J. C. Boylan編輯, 1988至1999, Marcel Dekker [馬塞爾·德克出版社], 紐約中揭露了用於配製藥物組成物的各種載體以及已知的製備技術。除非任何常規載體與本揭露之化合物不相容，例如藉由產生任何不希望的生物學效應或在其他方面以有害方式與藥物組成物的一或多種任何其他組分相互作用，否則其使用被考慮在本揭露之範圍內。合適的藥學上可接受的載體的非限制性實例包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白（如人血清白蛋白）、緩衝物質（如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸和山梨酸鉀）、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽和電解質（如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉和鋅鹽）、膠體二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、羊毛脂、糖（如乳糖、葡萄糖和蔗糖）、澱粉（如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉）、纖維素及其衍生物（如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素）、粉狀黃蓍膠、麥芽、明膠、滑石粉、賦形劑（如可可脂和栓劑蠟）、油（如花生油、棉籽油、紅花子油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油）、二醇（如丙二醇和聚乙二醇）、酯（如油酸乙酯和月桂酸乙酯）、瓊脂、緩衝劑（如氫氧化鎂和氫氧化鋁）、海藻酸、無熱原水、等滲鹽水、林格氏溶液、乙醇、磷酸鹽緩衝溶液、無毒相容性潤滑劑（如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂）、著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、防腐劑和抗氧化劑。
在一些實施方式中，化合物I係由相對於結晶固體化合物I的總重量的1%至99%晶型A組成的結晶固體。在一些實施方式中，該結晶固體由相對於結晶固體化合物I的總重量的2%至99%晶型A組成。在一些實施方式中，該結晶固體由相對於結晶固體化合物I的總重量的5%至99%晶型A組成。在一些實施方式中，該結晶固體由相對於結晶固體化合物I的總重量的10%至99%晶型A組成。在一些實施方式中，該結晶固體由相對於結晶固體化合物I的總重量的15%至99%晶型A組成。在一些實施方式中，該結晶固體由相對於結晶固體化合物I的總重量的20%至99%晶型A組成。在一些實施方式中，該結晶固體由相對於結晶固體化合物I的總重量的25%至99%晶型A組成。在一些實施方式中，該結晶固體由相對於結晶固體化合物I的總重量的30%至99%晶型A組成。在一些實施方式中，該結晶固體由相對於結晶固體化合物I的總重量的35%至99%晶型A組成。在一些實施方式中，該結晶固體由相對於結晶固體化合物I的總重量的45%至99%晶型A組成。在一些實施方式中，該結晶固體由相對於結晶固體化合物I的總重量的50%至99%晶型A組成。在一些實施方式中，該結晶固體由相對於結晶固體化合物I的總重量的55%至99%晶型A組成。在一些實施方式中，該結晶固體由相對於結晶固體化合物I的總重量的60%至99%晶型A組成。在一些實施方式中，該結晶固體由相對於結晶固體化合物I的總重量的65%至99%晶型A組成。在一些實施方式中，該結晶固體由相對於結晶固體化合物I的總重量的70%至99%晶型A組成。在一些實施方式中，該結晶固體由相對於結晶固體化合物I的總重量的75%至99%晶型A組成。在一些實施方式中，該結晶固體由相對於結晶固體化合物I的總重量的80%至99%晶型A組成。在一些實施方式中，該結晶固體由相對於結晶固體化合物I的總重量的85%至99%晶型A組成。在一些實施方式中，該結晶固體由相對於結晶固體化合物I的總重量的90%至99%晶型A組成。在一些實施方式中，該結晶固體由相對於結晶固體化合物I的總重量的95%至99%晶型A組成。
在一些實施方式中，治療癌症之方法包括向有需要的受試者投與化合物I的晶型A或包含其的藥物組成物。
在一些實施方式中，該等治療方法包括向有需要的受試者投與至少一種另外的活性劑，以與化合物I的晶型A相同的藥物組成物或以單獨的組成物投與。
在一些實施方式中，調節PPARγ的方法包括向有需要的受試者投與化合物I的晶型A或包含其的藥物組成物。 非限制性示例性實施方式實施方式1：(7 S)-4-{[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1 H-吡唑-3-基]羰基}- N-[(1 r,4 S)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲醯胺的晶型A（即，(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r,4S)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲醯胺的晶型A）（即，化合物I的晶型A： 化合物 I）。 實施方式2：根據實施方式1所述之晶型A，其特徵在於與圖1基本相似的X射線粉末繞射圖。 實施方式3：根據實施方式1所述之晶型A，其特徵在於如下X射線粉末繞射圖，該繞射圖在選自14.8 ± 0.2、15.9 ± 0.2、17.5 ± 0.2、18.5 ± 0.2、19.4 ± 0.2、20.0 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.0 ± 0.2、22.6 ± 0.2和27.2 ± 0.2的至少一個2-θ值處具有信號。 實施方式4：根據實施方式1所述之晶型A，其特徵在於如下X射線粉末繞射圖，該繞射圖在選自14.8 ± 0.2、15.9 ± 0.2、17.5 ± 0.2、18.5 ± 0.2、19.4 ± 0.2、20.0 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.0 ± 0.2、22.6 ± 0.2和27.2 ± 0.2的至少兩個2-θ值處具有信號。 實施方式5：根據實施方式1所述之晶型A，其特徵在於如下X射線粉末繞射圖，該繞射圖在選自14.8 ± 0.2、17.5 ± 0.2、18.5 ± 0.2、19.4 ± 0.2、20.0 ± 0.2、21.0 ± 0.2和22.6 ± 0.2的至少兩個2-θ值處具有信號。 實施方式6：根據實施方式1所述之晶型A，其特徵在於如下X射線粉末繞射圖，該繞射圖在選自14.8 ± 0.2、18.5 ± 0.2、19.4 ± 0.2、21.0 ± 0.2和22.6 ± 0.2的至少兩個2-θ值處具有信號。 實施方式7：根據實施方式1所述之晶型A，其特徵在於如下X射線粉末繞射圖，該繞射圖在選自14.8 ± 0.2、18.5 ± 0.2和19.4 ± 0.2的至少兩個2-θ值處具有信號。 實施方式8：根據實施方式1所述之晶型A，其特徵在於如下X射線粉末繞射圖，該繞射圖在選自14.8 ± 0.2、15.9 ± 0.2、17.5 ± 0.2、18.5 ± 0.2、19.4 ± 0.2、20.0 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.0 ± 0.2、22.6 ± 0.2和27.2 ± 0.2的至少三個2-θ值處具有信號。 實施方式9：根據實施方式1所述之晶型A，其特徵在於如下X射線粉末繞射圖，該繞射圖在選自14.8 ± 0.2、15.9 ± 0.2、17.5 ± 0.2、18.5 ± 0.2、19.4 ± 0.2、20.0 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.0 ± 0.2、22.6 ± 0.2和27.2 ± 0.2的至少四個2-θ值處具有信號。 實施方式10：根據實施方式1所述之晶型A，其特徵在於如下X射線粉末繞射圖，該繞射圖在選自14.8 ± 0.2、15.9 ± 0.2、17.5 ± 0.2、18.5 ± 0.2、19.4 ± 0.2、20.0 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.0 ± 0.2、22.6 ± 0.2和27.2 ± 0.2的至少五個2-θ值處具有信號。 實施方式11：根據實施方式1所述之晶型A，其特徵在於如下X射線粉末繞射圖，該繞射圖在14.8 ± 0.2、15.9 ± 0.2、17.5 ± 0.2、18.5 ± 0.2、19.4 ± 0.2、20.0 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.0 ± 0.2、22.6 ± 0.2和27.2 ± 0.2處具有信號。 實施方式12：根據實施方式1所述之晶型A，其特徵在於如下X射線粉末繞射圖，該繞射圖在14.8 ± 0.2、17.5 ± 0.2、18.5 ± 0.2、19.4 ± 0.2、20.0 ± 0.2、21.0 ± 0.2和22.6 ± 0.2處具有信號。 實施方式13：根據實施方式1所述之晶型A，其特徵在於如下X射線粉末繞射圖，該繞射圖在14.8 ± 0.2、18.5 ± 0.2、19.4 ± 0.2、21.0 ± 0.2和22.6 ± 0.2處具有信號。 實施方式14：根據實施方式1所述之晶型A，其特徵在於如下X射線粉末繞射圖，該繞射圖在14.8 ± 0.2、18.5 ± 0.2和19.4 ± 0.2處具有信號。 實施方式15：根據實施方式1所述之晶型A，其特徵在於如下 13C SSNMR譜，該譜在選自41.4 ± 0.2 ppm、43.7 ± 0.2 ppm、47.7 ± 0.2 ppm、54.8 ± 0.2 ppm、70.1 ± 0.2 ppm、127.2 ± 0.2 ppm、134.3 ± 0.2 ppm、148.9 ± 0.2 ppm、161.2 ± 0.2 ppm和179.0 ± 0.2 ppm的至少五個ppm值處具有信號。 實施方式16：根據實施方式1所述之晶型A，其特徵在於如下 13C SSNMR譜，該譜在選自41.4 ± 0.2 ppm、43.7 ± 0.2 ppm、47.7 ± 0.2 ppm、54.8 ± 0.2 ppm、70.1 ± 0.2 ppm、127.2 ± 0.2 ppm、134.3 ± 0.2 ppm、148.9 ± 0.2 ppm、161.2 ± 0.2 ppm和179.0 ± 0.2 ppm的至少四個ppm值處具有信號。 實施方式17：根據實施方式1所述之晶型A，其特徵在於如下 13C SSNMR譜，該譜在選自41.4 ± 0.2 ppm、43.7 ± 0.2 ppm、47.7 ± 0.2 ppm、54.8 ± 0.2 ppm、70.1 ± 0.2 ppm、127.2 ± 0.2 ppm、134.3 ± 0.2 ppm、148.9 ± 0.2 ppm、161.2 ± 0.2 ppm和179.0 ± 0.2 ppm的至少三個ppm值處具有信號。 實施方式18：根據實施方式1所述之晶型A，其特徵在於如下 13C SSNMR譜，該譜在選自41.4 ± 0.2 ppm、43.7 ± 0.2 ppm、47.7 ± 0.2 ppm、54.8 ± 0.2 ppm、70.1 ± 0.2 ppm、127.2 ± 0.2 ppm、134.3 ± 0.2 ppm、148.9 ± 0.2 ppm、161.2 ± 0.2 ppm和179.0 ± 0.2 ppm的至少兩個ppm值處具有信號。 實施方式19：根據實施方式1所述之晶型A，其特徵在於如下 13C SSNMR譜，該譜在選自41.4 ± 0.2 ppm、43.7 ± 0.2 ppm、47.7 ± 0.2 ppm、54.8 ± 0.2 ppm、70.1 ± 0.2 ppm、127.2 ± 0.2 ppm、134.3 ± 0.2 ppm、148.9 ± 0.2 ppm、161.2 ± 0.2 ppm和179.0 ± 0.2 ppm的至少一個ppm值處具有信號。 實施方式20：根據實施方式1所述之晶型A，其特徵在於如下 13C SSNMR譜，該譜在41.4 ± 0.2 ppm、43.7 ± 0.2 ppm、47.7 ± 0.2 ppm、54.8 ± 0.2 ppm、70.1 ± 0.2 ppm、127.2 ± 0.2 ppm、134.3 ± 0.2 ppm、148.9 ± 0.2 ppm、161.2 ± 0.2 ppm和179.0 ± 0.2 ppm處具有信號。 實施方式21：根據實施方式1所述之晶型A，其特徵在於如下 13C SSNMR譜，該譜在41.4 ± 0.2 ppm、54.8 ± 0.2 ppm、70.1 ± 0.2 ppm、127.2 ± 0.2 ppm、134.3 ± 0.2 ppm、148.9 ± 0.2 ppm和161.2 ± 0.2 ppm處具有信號。 實施方式22：根據實施方式1所述之晶型A，其特徵在於如下 13C SSNMR譜，該譜在41.4 ± 0.2 ppm、54.8 ± 0.2 ppm、70.1 ± 0.2 ppm、134.3 ± 0.2 ppm和148.9 ± 0.2 ppm處具有信號。 實施方式23：根據實施方式1所述之化合物I的晶型A，其特徵在於如下 13C SSNMR譜，該譜在54.8 ± 0.2 ppm、70.1 ± 0.2 ppm和148.9 ± 0.2 ppm處具有信號。 實施方式24：根據實施方式1所述之晶型A，其特徵在於與圖3基本相似的TGA/DSC。 實施方式25：根據實施方式1所述之晶型A，其特徵在於與圖4基本相似的拉曼光譜。 實施方式26：根據實施方式1所述之晶型A，其特徵在於如下拉曼光譜，該拉曼光譜在選自579.1 ± 2 cm –1、741.3 ± 2 cm –1、863.7 ± 2 cm –1、1066.6 ± 2 cm –1、1262.2 ± 2 cm –1、1352.7 ± 2 cm –1、1405.3 ± 2 cm –1、1509.0 ± 2 cm –1、1568.9 ± 2 cm –1和1630.2 ± 2 cm –1的至少一個ppm值處具有信號。 實施方式27：根據實施方式1所述之晶型A，其特徵在於如下拉曼光譜，該拉曼光譜在選自579.1 ± 2 cm –1、741.3 ± 2 cm –1、863.7 ± 2 cm –1、1066.6 ± 2 cm –1、1262.2 ± 2 cm –1、1352.7 ± 2 cm –1、1405.3 ± 2 cm –1、1509.0 ± 2 cm –1、1568.9 ± 2 cm –1和1630.2 ± 2 cm –1的至少兩個ppm值處具有信號。 實施方式28：根據實施方式1所述之晶型A，其特徵在於如下拉曼光譜，該拉曼光譜在選自579.1 ± 2 cm –1、741.3 ± 2 cm –1、863.7 ± 2 cm –1、1066.6 ± 2 cm –1、1262.2 ± 2 cm –1、1352.7 ± 2 cm –1、1405.3 ± 2 cm –1、1509.0 ± 2 cm –1、1568.9 ± 2 cm –1和1630.2 ± 2 cm –1的至少三個ppm值處具有信號。 實施方式29：根據實施方式1所述之晶型A，其特徵在於如下拉曼光譜，該拉曼光譜在選自579.1 ± 2 cm –1、741.3 ± 2 cm –1、863.7 ± 2 cm –1、1066.6 ± 2 cm –1、1262.2 ± 2 cm –1、1352.7 ± 2 cm –1、1405.3 ± 2 cm –1、1509.0 ± 2 cm –1、1568.9 ± 2 cm –1和1630.2 ± 2 cm –1的至少四個ppm值處具有信號。 實施方式30：根據實施方式1所述之晶型A，其特徵在於如下拉曼光譜，該拉曼光譜在選自579.1 ± 2 cm –1、741.3 ± 2 cm –1、863.7 ± 2 cm –1、1066.6 ± 2 cm –1、1262.2 ± 2 cm –1、1352.7 ± 2 cm –1、1405.3 ± 2 cm –1、1509.0 ± 2 cm –1、1568.9 ± 2 cm –1和1630.2 ± 2 cm –1的至少五個ppm值處具有信號。 實施方式31：根據實施方式1所述之晶型A，其特徵在於如下拉曼光譜，該拉曼光譜在579.1 ± 2 cm –1、741.3 ± 2 cm –1、863.7 ± 2 cm –1、1066.6 ± 2 cm –1、1262.2 ± 2 cm –1、1352.7 ± 2 cm –1、1405.3 ± 2 cm –1、1509.0 ± 2 cm –1、1568.9 ± 2 cm –1和1630.2 ± 2 cm –1處具有信號。 實施方式32：根據實施方式1所述之晶型A，其特徵在於如下拉曼光譜，該拉曼光譜在741.3 ± 2 cm –1、863.7 ± 2 cm –1、1066.6 ± 2 cm –1、1352.7 ± 2 cm –1、1405.3 ± 2 cm –1、1509.0 ± 2 cm –1和1630.2 ± 2 cm –1處具有信號。 實施方式33：根據實施方式1所述之化合物I的晶型A，其特徵在於如下拉曼光譜，該拉曼光譜在741.3 ± 2 cm –1、863.7 ± 2 cm –1、1352.7 ± 2 cm –1、1405.3 ± 2 cm –1和1630.2 ± 2 cm –1處具有信號。 實施方式34：根據實施方式1所述之晶型A，其特徵在於如下拉曼光譜，該拉曼光譜在863.7 ± 2 cm –1、1405.3 ± 2 cm –1和1630.2 ± 2 cm –1處具有信號。 實施方式35：一種藥物組成物，其包含根據實施方式1至34中任一項所述之晶型A、以及藥學上可接受的載體。 實施方式36：一種用於治療和/或預防癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者投與有效量的根據實施方式1至34中任一項所述之晶型A或根據實施方式35所述之藥物組成物。 實施方式37：根據實施方式36所述之方法，其中該癌症選自膀胱癌、乳癌、前列腺癌以及具有改變的RXRα和/或PPARγ途徑的癌症。 實施方式38：根據實施方式36和37中任一項所述之方法，其中該癌症係膀胱癌。 實施方式39：根據實施方式37至38中任一項所述之方法，其中該膀胱癌選自晚期膀胱癌、管腔膀胱癌和基底膀胱癌。 實施方式40：根據實施方式36至39中任一項所述之方法，其中該癌症係化學療法抗性和/或免疫療法抗性癌症。 實施方式41：根據實施方式1至34中任一項所述之(7 S)-4-{[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1 H-吡唑-3-基]羰基}- N-[(1 r,4 S)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲醯胺的晶型A以及根據實施方式35所述之藥物組成物在治療和/或預防癌症中之用途。 實施方式42：一種製備(7 S)-4-{[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1 H-吡唑-3-基]羰基}- N-[(1 r,4 S)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲醯胺的晶型A之方法，該方法包括 將(7 S)-4-{[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1 H-吡唑-3-基]羰基}- N-[(1 r,4 S)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲醯胺與乙腈在室溫混合，並 在室溫攪拌所述混合物至少24小時。 實例
為了能夠更充分地理解本文所述之揭露內容，闡述了以下實例。應理解，該等實例僅出於說明性目的而不應解釋為以任何方式限制本揭露。
化合物I的製備方法和結構報告於以下：2020年11月9日提交的美國臨時申請案號63/11,354，美國申請案號17/521,666和PCT國際申請案號PCT/US 2021/058473（這兩項申請均於2021年11月8日提交）；將該等申請中之每一個的內容藉由引用併入本文。 化合物 I 的合成
三級丁基 7-(((1 r,4 r)-4- 羥基 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 ) 胺基甲醯基 )-4- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -4- 甲酸酯
在0°C，將HATU（447.0 mg，1.18 mmol）和(1 r,4 r)-4-胺基-1-(三氟甲基)環己-1-醇（226.0 mg，1.23 mmol，CAS#：1408075-09-1，Enamine公司）添加到4-(三級丁氧基羰基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲酸（300.0 mg，1.18 mmol）和DIPEA（0.62 mL，3.53 mmol）在DMF（6.00 mL）中的攪拌混合物中。將所得混合物在25°C攪拌1 h。將反應混合物用EtOAc、水稀釋，然後用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並將溶劑蒸發。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用60-100% EtOAc/己烷洗脫）純化，以獲得呈油狀物的標題化合物的非鏡像異構物混合物（494.0 mg），其含有殘餘溶劑。LCMS (ESI): [M+Na] +: 443.4。
N -((1 r,4 r)-4- 羥基 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 )-4- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -7- 甲醯胺
將TFA（3.00 mL）添加到三級丁基 7-(((1 r,4 r)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)胺基甲醯基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸酯（494.0 mg，1.18 mmol）在DCM（5.00 mL）中的溶液中。將反應混合物在25°C攪拌8 h。將反應混合物在減壓下濃縮並藉由逆相柱層析法（使用以下條件：C18柱，0%-20% MeCN/水（0.1%甲酸））純化，以獲得呈非鏡像異構物的固體混合物的標題化合物（534.0 mg），其含有殘餘溶劑。LCMS (ESI): [M+H] +: 322.3。
甲基 5- 溴 -1-((2-( 三甲矽 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 -3- 甲酸酯
在0°C，將SEM-Cl（2.85 mL，16.10 mmol）逐滴添加到甲基 5-溴-1 H-吡唑-3-甲酸酯（3.00 g，14.63 mmol）和K 2CO 3（2.23 g，16.10 mmol）在DMF（40.00 mL）中的攪拌溶液中。然後將反應混合物在25°C攪拌2 h。將溶液用EtOAc和水稀釋，然後用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並將溶劑蒸發。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（EtOAc/己烷，0/100至10/90 v/v）純化，以獲得呈油狀物的標題化合物（3.49 g）。LCMS (ESI): [M+H] +: 337.0。
甲基 5-(5- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-1-((2-( 三甲矽 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 -3- 甲酸酯
將Pd(dppf)Cl 2（0.44 g，0.60 mmol）和K 2CO 3（1.24 g，8.95 mmol）添加到甲基 5-溴-1-((2-(三甲矽)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑-3-甲酸酯（1.0 g，2.98 mmol）和(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸（0.61 g，3.58 mmol）在水（2.00 mL）和1,4-二㗁𠮿（8.00 mL）中的攪拌溶液中。將反應混合物在100°C在氮氣氣氛下攪拌15 h。然後將反應混合物冷卻至25°C並用EtOAc和水稀釋。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並將溶劑蒸發。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（EtOAc/己烷，5/95至25/75 v/v）純化，以獲得呈油狀物的標題化合物（765.0 mg）。LCMS (ESI): [M+H] +: 382.2。
5-(5- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-1-((2-( 三甲矽 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 -3- 甲酸
將1 M氫氧化鋰水溶液（2.21 mL，2.21 mmol）添加到甲基 5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-((2-(三甲矽)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑-3-甲酸酯（281.0 mg，0.74 mmol）在水（2.00 mL）和THF（8.00 mL）中的攪拌溶液中。將反應混合物在25°C攪拌7 h。然後藉由添加HCl水溶液（1 M），將混合物的pH調節至1。將溶液濃縮，並將殘餘物藉由矽膠柱層析法（EtOAc/己烷，30/70至50/50 v/v）純化，以獲得呈固體的標題化合物（264.0 mg）。LCMS (ESI): 369.4 [M+H] +。
甲基 5-(5- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-1 H- 吡唑 -3- 甲酸酯
將TFA（10.00 mL）添加到甲基 5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-((2-(三甲矽)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑-3-甲酸酯（10.00 g，26.21 mmol）在DCM（10.00 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物在25°C攪拌4 h，然後將溶液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（DCM/MeOH，12/1 v/v）純化，以獲得呈油狀物的標題化合物（7.00 g）。LCMS (ESI): [M+H] +: 252.1。
5-(5- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-1 H- 吡唑 -3- 甲酸
將LiOH .H 2O（1.67 g，39.80 mmol）添加到甲基 5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1 H-吡唑-3-甲酸酯（5.00 g，19.90 mmol）在THF（8.00 mL）、MeOH（8.00 mL）和H 2O（8.00 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物在60°C攪拌14 h，然後將溶液在減壓下濃縮。藉由添加HCl水溶液（1 M），將溶液的pH調節至3。藉由過濾收集沈澱的固體並用水洗滌，然後在壓力下乾燥，以獲得呈固體的標題化合物（4.50 g）。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 14.37 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.87 (s, 3H)。LCMS (ESI): [M+H] +: 238.0。
5-(5- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-1-((2-( 三甲矽 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 -3- 甲酸的替代性合成方法
甲基 5- 溴 -1-((2-( 三甲矽 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 -3- 甲酸酯和甲基 3- 溴 -1-((2-( 三甲矽 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 -5- 甲酸酯
兩批平行進行。在0°C，將二氯甲烷（2.50 L）添加到配備有頂置式攪拌器、加料漏斗和溫度計、N 2氣球的5.00 L夾套燒瓶中。3. 在0°C，將甲基 5-溴-1 H-吡唑-3-甲酸酯（500.00 g，2.44 mol）添加到燒瓶中。在0°C，將DIPEA（630.00 g，4.88 mol）和SEM-Cl（610.00 kg，3.66 mol）添加到燒瓶中。將所得混合物用N 2吹掃3次並在0°C至20°C在N 2下攪拌12 h。將兩批合併，並將反應混合物倒入H 2O（8.00 L）中，用二氯甲烷（4.00 L x 2）萃取。將合併的有機層用鹽水（5.00 L）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚/乙酸乙酯（5/1 v/v）洗脫）純化，以獲得呈固體的標題化合物（1.03 kg）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.92 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.64 (t, 2H), 0.91 - 0.95 (m, 2H), 2.70 - 1.75 (t, 1H), 1.73 - 1.74 (m, 4H), 1.48 - 1.55 (m, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.18 - 1.19 (m, 1H), 0.00 (s, 9H)。LCMS: [M+H] +: 279。
甲基 5-(5- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-1-((2-( 三甲矽 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 -3- 甲酸酯
兩批平行進行。在25°C，將甲醇（2.50 L）添加到配備有頂置式攪拌器、加料漏斗和溫度計、N 2氣球的5.00 L夾套燒瓶中。在25°C，將甲基 5-溴-1-((2-(三甲矽)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑-3-甲酸酯和甲基 3-溴-1-((2-(三甲矽)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑-5-甲酸酯（517.00 g，1.54 mol）添加到燒瓶中。在0°C，將DIPEA（399.00 g，3.08 mol）添加到燒瓶中，並且在25°C，將(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸（277.00 g，1.62 mol）添加到燒瓶中。在25°C，將P(tBu) 3Pd G2（39.50 g，77.10 mmol）添加到燒瓶中，並將所得混合物用N 2吹掃3次。將反應混合物在65°C在N 2下攪拌2 h。將兩批合併，並將反應混合物倒入H 2O（3.00 L）中，用乙酸乙酯（3.00 L x 2）萃取。將合併的有機層用鹽水（4.00 L）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚/乙酸乙酯（30/1至5/1 v/v）洗脫）純化，以獲得呈固體的標題化合物（1.15 kg）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ8.09 (d, 1H), 7.40 (t, 2H), 5.92 (s, 2H), 3.95 (d, 6H), 3.66 (t, 2H), 0.92 (t, 2H), 0.03 (s, 9H)。LCMS: [M+H] +: 382.4。
5-(5- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-1-((2-( 三甲矽 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 -3- 甲酸
兩批平行進行。在25°C，將THF（1.80 L）和H 2O（1.80 L）添加到配備有頂置式攪拌器、加料漏斗和溫度計、N 2氣球等的5.00 L夾套燒瓶中。在25°C，將甲基 5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-((2-(三甲矽)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑-3-甲酸酯（576.00 g，1.51 mol）和LiOH.H 2O（127.00 g，3.02 mol）添加到燒瓶中。將反應混合物在25°C在N 2下攪拌2 h。將兩批合併，並將反應混合物調節至pH=4，用乙酸乙酯（500 mL x 2）萃取。將合併的有機層用鹽水（500 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並將濾液在真空中濃縮。在25°C，將殘餘物用石油醚/乙酸乙酯（10/1 v/v，100 mL）研磨0.5 h並濃縮，以獲得呈固體的標題化合物（1.01 kg）。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.07 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.00 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 0.88 (t, 2H), 0.04 (s, 9H)。LCMS: [M+H] +: 368.1。
4-(5-(5- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-1-((2-( 三甲矽 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 -3- 羰基 )- N-((1 r,4 r)-4- 羥基 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 )-4- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -7- 甲醯胺
將HATU（103.0 mg，0.27 mmol）和 N-((1 r,4 r)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲醯胺（164.0 mg，0.36 mmol）添加到5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-((2-(三甲矽)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑-3-甲酸（100.0 mg，0.27 mmol）和DIPEA（0.19 mL，1.09 mmol）在DMF（6.00 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物在25°C攪拌16 h。將反應混合物用EtOAc和水稀釋，然後用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並將溶劑蒸發。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用70%-100% EtOAc/己烷洗脫）純化，以獲得呈非鏡像異構物的固體混合物的標題化合物（153.0 mg）。LCMS (ESI): [M+H] +: 670.6。
(7 R)-4-{[5-(5- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-1 H- 吡唑 -3- 基 ] 羰基 }- N-[(1 r,4 R)-4- 羥基 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 ]-4- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -7- 甲醯胺和 (7 S)-4-{[5-(5- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-1 H- 吡唑 -3- 基 ] 羰基 }- N-[(1 r,4 S)-4- 羥基 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 ]-4- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -7- 甲醯胺
將TFA（3.00 mL）添加到4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-((2-(三甲矽)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑-3-羰基)- N-((1 r,4 r)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲醯胺（89.0 mg，0.13 mmol）在DCM（3.00 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物在25°C攪拌1 h。將反應混合物濃縮並藉由矽膠柱層析法（用0%-10% MeOH/DCM洗脫）純化，以獲得呈非鏡像異構物的固體混合物的(7 S)-4-{[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1 H-吡唑-3-基]羰基}- N-[(1 r,4 S)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲醯胺（ 化合物 I）、(7 R)-4-{[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1 H-吡唑-3-基]羰基}- N-[(1 r,4 R)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲醯胺（62.0 mg）。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.12 (d, 1 H), 7.27 (br d, 1 H), 7.10 (br s, 1 H), 4.89 – 4.95 (m, 1 H), 4.39 – 4.71 (m, 1 H), 3.93 (s, 4 H), 2.91 (br d, 1 H), 2.21 – 2.61 (m, 1 H), 1.56 – 2.01 (m, 10 H), 1.14 – 1.40 (m, 2 H), 0.81 – 1.10 (m, 2 H), 0.73 (br s, 2 H)。LCMS (ESI): [M+H] +: 540.2。
將非鏡像異構物的固體混合物（80.0 mg）使用手性製備型HPLC分離。
柱：CHIRALPAK IA柱
柱尺寸：2 × 25 cm，5 µm
流動相：己烷（8 mM NH3·MeOH）:EtOH=50:50，保持15 min
流速：18 mL/min
檢測：220/254 nm
獲得呈固體的第一洗脫非鏡像異構物（26.3 mg），並且其滯留時間為4.59 min。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 14.09 – 13.85 (m, 1H), 8.29 – 8.23 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.56 – 4.49 (m, 1H), 3.91 – 3.76 (m, 4H), 2.86 – 2.70 (m, 2H), 2.22 – 2.16 (m, 1H), 1.83 – 1.72 (m, 5H), 1.56 – 1.46 (m, 5H), 1.30 – 0.43 (m, 5H)。LCMS (ESI): [M+H] +: 540.2。
獲得呈固體的第二洗脫非鏡像異構物（28.3 mg），並且其滯留時間為8.06 min。
1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 14.00 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.44 (br s, 1H), 3.91 – 3.80 (m, 4H), 3.38 – 3.33 (m, 1H), 2.90 – 2.76 (m, 1H), 2.21 (s, 1H), 1.83 – 1.71 (m, 5H), 1.56 – 1.46 (m, 5H), 1.29 – 1.00 (m, 1H), 0.99 – 0.80 (m, 2H), 0.78 – 0.61 (m, 2H)。LCMS (ESI): [M+H] +: 540.2。 化合物 I 的替代性合成
( S)-4-[5-(5- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-1 H- 吡唑 -3- 羰基 ]-4- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -7- 甲酸和 ( R)-4-(5-(5- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-1 H- 吡唑 -3- 羰基 )-4- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -7- 甲酸之合成
甲基 4-[5-(5- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-1-[[2-( 三甲矽 ) 乙氧基 ] 甲基 ] 吡唑 -3- 羰基 ]-4- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -7- 甲酸酯
將甲基 4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲酸酯鹽酸鹽（6.77 g，32.9 mmol，CAS#：2253630-26-9，Enamine公司）、HATU（13.66 g，35.9 mmol）和DIPEA（11.61 g，89.8 mmol）添加到5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-((2-(三甲矽)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑-3-甲酸（11.0 g，29.9 mmol）在DMF（30.00 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物在25°C攪拌1 h。將溶液用EtOAc稀釋並用水洗滌。將有機層在減壓下濃縮以得到殘餘物，將其經由矽膠層析法（EtOAc/石油醚，1/3 v/v）純化，以獲得呈油狀物的標題化合物（14 g）。LCMS (ESI): 519.2 [M+H] +
甲基 4-[5-(5- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-1 H- 吡唑 -3- 羰基 ]-4- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -7- 甲酸酯
將TFA（60.00 mL）添加到甲基 4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-[[2-(三甲矽)乙氧基]甲基]吡唑-3-羰基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲酸酯（13.00 g，25.1 mmol）在DCM（30.00 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物在25°C攪拌14 h。將溶液在減壓下濃縮。將殘餘物經由矽膠層析法（EtOAc/石油醚，3/1 v/v）純化，以獲得呈白色固體的標題化合物（9.65 g）。LCMS (ESI):389.2 [M+H] +
甲基 ( S)-4-[5-(5- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-1 H- 吡唑 -3- 羰基 ]-4- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -7- 甲酸酯和甲基 ( R)-4-(5-(5- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-1 H- 吡唑 -3- 羰基 )-4- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -7- 甲酸酯
將甲基 4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1 H-吡唑-3-羰基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲酸酯（5.54 g）藉由製備型SFC使用以下條件純化： 柱：CHIRALPAK IG柱 柱尺寸：30 x 250 mm，5 µm 流動相A：CO 2；流動相B：IPA 流速：23 mL/min 梯度：50% B 檢測：220 nm； 進樣體積：4.8 mL；
甲基 ( S)-4-[5-(5- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-1 H- 吡唑 -3- 羰基 ]-4- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -7- 甲酸酯。獲得呈固體的第二洗脫鏡像異構物（2.29 g）。第二洗脫鏡像異構物的滯留時間為14.29 min。LCMS (ESI): 389.1 [M+H] +。
甲基 ( R)-4-(5-(5- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-1 H- 吡唑 -3- 羰基 )-4- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -7- 甲酸酯。獲得呈固體的第一洗脫鏡像異構物（2.42 g）。第一洗脫鏡像異構物的滯留時間為8.25 min。LCMS (ESI): 389.1 [M+H] +。
( S)-4-[5-(5- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-1 H- 吡唑 -3- 羰基 ]-4- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -7- 甲酸
在0°C，將LiOH.H 2O（0.56 g，13.4 mmol）添加到甲基 ( S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1 H-吡唑-3-羰基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲酸酯（2.6 g，6.69 mmol，1.00當量）在THF（10.00 mL）、MeOH（10.00 mL）和水（10.00 mL）的混合物中的攪拌溶液中。將所得混合物在25°C攪拌2 h。將溶液在減壓下濃縮以盡可能多地除去MeOH和THF，然後用HCl（1 M）酸化至pH 3，然後將溶液用EtOAc萃取。將有機層合併並在減壓下濃縮，以獲得呈固體的標題化合物（2.50 g）。LCMS (ESI):375.2 [M+H] +
( R)-4-(5-(5- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-1 H- 吡唑 -3- 羰基 )-4- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -7- 甲酸
將LiOH.H 2O（497.0 mg，11.84 mmol）添加到甲基 ( R)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1 H-吡唑-3-羰基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲酸酯（2.30 g，5.92 mmol）在THF（5.00 mL）、MeOH（5.00 mL）、水（5.00 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物在25°C攪拌1 h。將所得混合物在減壓下濃縮以除去MeOH和THF。將混合物用HCl（1 M）酸化至pH 3。將水層用EtOAc萃取。將有機層合併並在減壓下濃縮，以獲得呈固體的標題化合物（2.20 g）。LCMS (ESI): 375.1 [M+H] +。
( S)-4-(5-(5- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-1 H- 吡唑 -3- 羰基 )-N-((1 r,4 S)-4- 羥基 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 )-4- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -7- 甲醯胺（化合物 I ）
將HOBt（2.44 g，18.03 mmol）和EDCI（3.46 g，18.00 mmol）添加到( S)-4-[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1 H-吡唑-3-羰基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲酸（4.50 g，12.02 mmol）在DMF（20.00 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物在25°C攪拌30 min。然後將(1r,4 r)-4-胺基-1-(三氟甲基)環己-1-醇鹽酸鹽（3.17 g，14.42 mmol，CAS#：2137056-98-3，Enamine公司）和DIPEA（7.77 g，60.10 mmol）添加到所得混合物中。將所得混合物在25°C攪拌14 h。將溶液用EtOAc稀釋並用水洗滌。將有機層在減壓下濃縮。將殘餘物藉由逆相柱層析法純化（使用以下條件：柱：C18柱；流動相A：水（10 mM NH4HCO3），流動相B：MeCN；梯度：在30 min內5% B至40% B；流速：40 mL/min；檢測器，UV 220/254 nm），以獲得標題化合物（4.91 g）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 14.18 – 13.81 (m, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.02 (br s, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.64 – 4.32 (m, 1H), 3.87 – 3.84 (m, 4H), 3.36 – 3.34 (m, 1H), 2.90 – 2.75 (m, 1H), 2.27 – 2.08 (m, 1H), 1.79 – 1.70 (m, 5H), 1.56 – 1.45 (m, 5H), 1.25 – 0. 80 (m, 2H), 0.68 – 0.44 (m, 3H)。LCMS (ESI): [M+H] +: 540.45。 化合物 I 的替代性合成
4- 苄基 -7-((( 三級丁基二苯基甲矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-4- 氮雜螺 [2.5] 辛烷
在5°C在N 2保護下，將THF（30.00 L）添加到配備有攪拌器、加料漏斗和溫度計的50.0 L燒瓶中。在5°C，將(4-苄基-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-基)甲醇（3.00 kg，12.90 mol）添加到燒瓶中。在5°C，將咪唑（2.21 kg，32.40 mol）添加到燒瓶中。在5°C，將三級丁基-氯-二苯基-矽烷（4.28 kg，15.60 mol）添加到燒瓶中。將反應混合物在5°C至25°C在N 2下攪拌12 h。將反應混合物倒入H 2O（10.00 L）中，用乙酸乙酯（10.00 L x 2）萃取。將合併的有機層用鹽水（10.00 L）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚/乙酸乙酯（10/1 v/v）洗脫）純化，以獲得呈油狀物的標題化合物（5.50 kg），並且將其直接用於下一步驟。
三級丁基 7-((( 三級丁基二苯基甲矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-4- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -4- 甲酸酯
在20°C至30°C在N 2保護下，將MeOH（20.00 L）添加到配備有攪拌器、加料漏斗和溫度計的50.0 L燒瓶中。在20°C至30°C，將4-苄基-7-(((三級丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷（1.00 kg，2.13 mol）一次性添加到燒瓶中，並在20°C至30°C在N 2下，將Pd/C（100.00 g，213.00 mmol，10.0%純度）分幾部分添加到燒瓶中。在20°C至30°C在N 2下，將HCOOH（1.02 kg，21.30 mol）添加到燒瓶中。將混合物在50°C至55°C攪拌1 h。將混合物藉由矽藻土過濾，並將濾餅用MeOH（5.00 L x 2）洗滌。將混合物用NaHCO 3溶液（10.00 L）調節至pH 7至8並用乙酸乙酯（10.0 L × 2）萃取，將合併的有機層用鹽水（10.0 L × 2）洗滌，並經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以得到1.30 kg的殘餘物。在20°C至30°C，將THF（6.50 L）和H 2O（3.90 L）添加到具有頂置式攪拌器、加料漏斗和溫度計、N 2氣球等的50.0 L夾套燒瓶中。在20°C至30°C，將殘餘物（1.30 kg）一次性添加到燒瓶中，並在20°C至30°C，將NaHCO 3（447.00 g，5.32 mol）添加到燒瓶中。在10°C至20°C，將Boc 2O（697.00 g，3.19 mol）逐滴添加到燒瓶中。將混合物在20°C至30°C攪拌1.5 h。將H 2O（10.0 L）添加到反應混合物中並用MTBE（10.0 L × 2）萃取，將合併的有機層用鹽水（10.0 L × 2）洗滌，並經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚/乙酸乙酯（1/1 v/v）洗脫）純化，以獲得呈固體的標題化合物（810.00 g）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.66 (d, 4H), 7.29 - 7.45 (m, 6H), 4.03 (d, 1H), 3.51 (d, 2H), 2.90 (t, 1H), 1.98 – 2.07 (m, 1H), 1.72 – 1.75 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.26 – 1.29 (m, 2 H), 1.08 (s, 9H), 1.00 – 1.06 (m, 1H), 0.83 – 0.99 (m, 1H), 0.50 – 0.52 (m, 1H), 0.39 – 0.40 (m, 1H)。LCMS: [M+H] +: 380.1。
三級丁基 7-( 羥基甲基 )-4- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -4- 甲酸酯
在20°C在N 2保護下，將THF（24.00 L）添加到具有攪拌器、加料漏斗和溫度計的50.0 L燒瓶中。在20°C，將三級丁基 7-(((三級丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸酯（3.10 kg，6.46 mol）一次性添加到燒瓶中。在20°C，將TBAF（1.00 M，6.46 L）添加到燒瓶中，並將所得混合物在20°C攪拌2 h。將混合物倒入H 2O（10.00 L）中，用乙酸乙酯（10.00 L × 2）萃取。將合併的有機層用鹽水（5.00 L）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚/乙酸乙酯（3/1 v/v）洗脫）純化，以獲得呈油狀物的標題化合物（1.45 kg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 4.43 (t, 1H), 3.83 – 3.86 (m, 1H), 3.21 – 3.24 (m, 2H), 1.75 – 1.99 (m, 1H), 1.65 – 1.70 (m, 1H), 1.39 (t, 1H), 1.18 (s, 9H), 1.00 - 1.06 (m, 1 H), 0.99 – 1.04 (m, 2H), 0.76 – 0.78 (m, 1H), 0.37 – 0.38 (m, 1H), 0.33 – 0.35 (m, 1H)。
4-( 三級丁氧基羰基 )-4- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -7- 甲酸
五批平行進行。在10°C，將MeCN（1.10 L）和H 2O（1.10 L）添加到具有頂置式攪拌器、加料漏斗和溫度計、N 2氣球的5.00 L夾套燒瓶中。在10°C，將三級丁基 7-(羥基甲基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸酯（284.00 g，1.18 mol）添加到燒瓶中。在10°C，將TEMPO（74.00 g，470.00 mmol）一次性添加到燒瓶中，並在10°C在N 2下，將PhI(OAc)2（947.00 g，2.94 mol）分十部分緩慢添加到反應中。將混合物在25°C在N 2下攪拌12 h。將五批合併，並將反應混合物緩慢添加到飽和Na 2SO 3溶液（8.00 L）中並在20°C攪拌0.5 h。然後添加飽和K 2CO 3溶液並調節至pH = 11。將混合物用石油醚（3.00 L × 2）萃取，將1N HCl（大約20.0 L）添加到水溶液中並調節至pH = 3。將混合物用DCM（5.00 L × 3）萃取，並將合併的有機層在真空中濃縮。將殘餘物從（庚烷，2.00 L，20°C）中結晶，將混合物過濾，並將濾餅用庚烷（300 mL × 2）洗滌。收集殘餘物並在真空中濃縮，以獲得呈固體的標題化合物（1.40 kg，4.47 mol）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.2 (br s, 1H), 3.81 (d, 1H), 2.91 (t, 1H), 2.60 (t, 1H), 1.75 - 1.78 (m, 2H), 1.23 - 1.26 (m, 10H), 0.81 - 0.82 (m, 1H), 0.51 - 0.79 (m, 1H), .0.47 - 0.49 (m, 2H)。LCMS: [M–100] +: 156.6。
三級丁基 7-(((1 r,4 r)-4- 羥基 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 ) 胺基甲醯基 )-4- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -4- 甲酸酯
四批平行進行。將DCM（3.20 L）添加到配備有頂置式攪拌器、加料漏斗和溫度計、N 2氣球的5.00 L夾套燒瓶中。在0°C，將4-(三級丁氧基羰基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲酸（317.00g，1.24 mol）添加到燒瓶中。在0°C，將DIPEA（321.00 g，2.48 mol）、EDCI（297.00 g，1.55 mol）和HOBt（209.00 g，1.55 mol）添加到燒瓶中。在0°C，將(1r,4 r)-4-胺基-1-(三氟甲基)環己-1-醇（239.00 g，1.30 mol）添加到燒瓶中，並將所得混合物用N 2吹掃3次。將反應混合物在0°C至25°C在N 2下攪拌2 h。將四批合併，並將反應倒入H 2O（10.00 L）中，用乙酸乙酯（10.0 L x 2）萃取。將合併的有機層用鹽水（10.00 L）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚/乙酸乙酯（1/2 v/v）洗脫）純化，以獲得呈固體的標題化合物（1.55 kg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.74 (d, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.80 - 3.88 (m, 2H), 2.78 - 2.88 (m, 1H), 2.70 - 2.70 (m, 1H), 2.70 - 1.75 (t, 1H), 1.73 - 1.74 (m, 4H), 1.48 - 1.55 (m, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.18 - 1.19 (m, 1H), 0.80 - 0.81 (m, 1H), 0.79 - 0.81 (m, 1H), 0.46 - 0.48 (m, 2H)。
N -((1 r,4 r)-4- 羥基 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 )-4- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -7- 甲醯胺鹽酸鹽
在N 2保護下，將乙酸乙酯（10.00 L）添加到配備有攪拌器、加料漏斗和溫度計的30.0 L燒瓶中。在0°C，將三級丁基 7-(((1 r,4 r)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)胺基甲醯基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲酸酯（1.50 kg，3.57 mol）添加到燒瓶中。將反應混合物用N 2吹掃3次。在0°C，將HCl/二㗁𠮿（4.00 M，2.50 L）添加到燒瓶中。將反應在0°C至20°C在N 2下攪拌1 h。將反應混合物在真空下濃縮，以獲得呈固體的標題化合物（1.40 kg），並且將其直接用於下一步驟。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.43 (s, 2H), 7.94 (d, 1H), 5.37 (br s, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.42 - 3.44 (m, 1H), 2.80 - 2.90 (m, 1H), 2.51 - 2.64 (m, 1H), 2.10 - 2.13 (m, 1H), 1.78 - 1.83 (s, 6H), 1.74 - 1.78 (m, 4H), 1.49 (d, 1H), 1.03 - 1.05 (m, 2H), 0.70 - 0.73 (m, 2H)。
4-(5-(5- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-1-((2-( 三甲矽 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 -3- 羰基 )- N-((1 r,4 r)-4- 羥基 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 )-4- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -7- 甲醯胺
四批平行進行。在0°C，將DMF（3.00 L）添加到配備有頂置式攪拌器、加料漏斗和溫度計、N 2氣球的5.00 L夾套燒瓶中。在0°C，將 N-((1 r,4 r)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲醯胺鹽酸鹽（317.00 g，863.00 mmol）添加到燒瓶中。在0°C，將DIPEA（502.00 g，3.88 mol）、EDCI（298.00 g，1.55 mol）和HOBt（209.00 g，1.55 mol）添加到燒瓶中。將反應混合物在0°C攪拌並用N 2吹掃。在0°C，將5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-((2-(三甲矽)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑-3-甲酸（中間體506，370.00 g，1.04 mol）添加到燒瓶中，並將所得混合物在0°C至30°C在N 2下攪拌12 h。將四批合併，並將反應混合物倒入H 2O（10.00 L）中，用乙酸乙酯（10.00 L × 2）萃取。將合併的有機層用鹽水（10.00 L）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用石油醚/乙酸乙酯（1/2 v/v）洗脫）純化，以獲得呈油狀物的標題化合物（1.50 kg）。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.31 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.81 - 5.80 (m, 1H), 5.49 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.92 - 3.89 (m, 1H), 3.63 - 3.61 (m, 2H), 2.98 - 2.96 (m, 1H), 2.06 - 2.02 (m, 1H), 1.85 - 1.25 (m, 11H), 1.23 (t, 3H), 1.23 - 0.64 (m, 6H), 0.00 (s, 9H)。LCMS: [M+H] +: 670.2。
4-(5-(5- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-1 H- 吡唑 -3- 羰基 )- N-((1 r,4 r)-4- 羥基 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 )-4- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -7- 甲醯胺
三批平行進行。在20°C在N 2保護下，將DCM（500.00 mL）添加到配備有攪拌器、加料漏斗和溫度計的10 L燒瓶中。在20°C在N 2下，將4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-((2-(三甲矽)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑-3-羰基)- N-((1 r,4 r)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲醯胺（500 g，747 mmol，1.00當量）添加到燒瓶中。在20°C，將TFA（1.28 kg，11.20 mol）添加到燒瓶中。將反應混合物在20°C至25°C在N 2下攪拌2 h。將三批合併，並將反應混合物倒入NaHCO 3（10.00 L）中，用乙酸乙酯（10.0 L x 2）萃取。將合併的有機層在真空下濃縮。將所得的1.20 kg殘餘物溶解於甲醇（3.00 L）中，在5°C至10°C緩慢逐滴添加NH 3.H 2O（1.00 L）並將混合物攪拌1 h。將混合物倒入飽和NaCl溶液（2.00 L）中，用乙酸乙酯（4.00 L x 2）萃取，將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並將濾液在真空下濃縮。將殘餘物從（MTBE，2.00 L，25°C）中結晶，將混合物過濾並將濾餅用MTBE（300 mL x 2）洗滌。收集濾餅並在真空下濃縮，以獲得呈固體的標題化合物（970.00 g）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 14.0 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.37 – 4.34 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 1H) 2.79 (s,1H), 2.20 – 2.10 (m, 1H), 1.79 – 1.50 (m, 11H), 1.08 – 0.98 (m, 3H), 0.89 – 0.65 (m, 2H)。LCMS: [M+H] +: 540.1。
(7 S)-4-{[5-(5- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-1 H- 吡唑 -3- 基 ] 羰基 }- N-[(1 r,4 S)-4- 羥基 -4-( 三氟甲基 ) 環己基 ]-4- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -7- 甲醯胺（化合物 I ）
將4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1 H-吡唑-3-羰基)- N-((1 r,4 r)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲醯胺（1.15 kg，2.13 mol）使用製備型SFC分離。
儀器：Waters SFC prep 350
柱：DAICEL CHIRALPAK IG（250 mm × 50 mm，10 µm）
流動相A：CO 2
流動相B：EtOH
梯度：B 55%
流速：200 mL/min
背壓：100巴
柱溫：35°C
波長：220 nm
循環時間：大約12.2 min
樣本製備：將1150 g化合物溶解於4700 ml乙醇中
進樣：每次進樣15 mL
獲得呈固體的 化合物 I（411.00 g），並且其滯留時間為21.69 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 14.0 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.47 – 4.34 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 1H) 2.79 (s,1H), 2.20 – 2.10 (m, 1H), 1.78 – 1.50 (m, 11H), 1.08 – 0.98 (m, 3H), 0.89 – 0.65 (m, 2H)。LCMS: [M+H] +540.1。 化合物 I 的晶型 A 的結晶化
向化合物I（597 mg）中添加乙腈（0.6 mL），並將所得溶液在室溫攪拌3天。藉由過濾收穫沈澱物，以獲得 化合物 I（ 晶型 A，544 mg）。 X 射線粉末繞射
化合物I的晶型A的X射線粉末繞射圖（ 圖 1）在以下條件下獲得：
設備：SmartLab（日本理學株式會社（Rigaku））
X射線源：CuKα（45 kV，200 mA）
光學系統：會聚束光學
索勒狹縫：2.5°
檢測器：D/teX Ultra 250檢測器（1D半導體檢測系統）
模式：傳輸
掃描範圍：從3°至40°
步長：0.01°
掃描速度：5°/min
樣本保持器：Mylar TM（注冊商標）膜
峰列於下表1中。 [ 表 1]. 晶型 A 的 X 射線粉末繞射圖的峰列表
2θ° 高度（ cps ）
9.834 1106（33）
10.442 5752（131）
11.523 2987（82）
11.957 25667（360）
12.0347 22472（275）
12.928 6880（160）
13.489 6069（147）
14.7658 61195（596）
15.100 806（27）
15.508 5927（143）
15.896 12190（236）
17.4541 30684（414）
18.0643 22929（351）
18.4568 112408（845）
19.069 688（23）
19.10 949（31）
19.4216 58286（611）
19.770 2650（80）
20.0478 26160（385）
20.528 1253（43）
20.6683 14325（269）
20.828 16067（283）
20.9685 51047（555）
21.1985 6819（168）
21.820 10349（226）
22.054 5460（145）
22.6146 37413（457）
23.158 6373（172）
23.351 1334（49）
24.212 6796（179）
24.536 1678（62）
24.975 3443（112）
25.495 993（42）
26.034 2298（83）
26.309 3673（114）
26.665 7989（200）
27.190 16190（302）
27.761 2906（92）
28.298 3855（120）
28.427 3952（114）
28.954 10352（235）
29.151 1476（56）
29.632 603（27）
29.869 5145（150）
30.232 341（16）
30.440 1454（57）
30.831 7019（183）
31.084 3483（116）
31.696 1101（47）
31.975 2073（78）
32.275 4720（145）
32.786 1416（58）
33.210 1009（40）
33.644 945（41）
34.028 1416（60）
34.396 1897（76）
34.963 2066（78）
固體 NMR
將化合物 (I) 的晶型A裝進7 mm轉子中，以進行 13C SSNMR光譜學。樣本的固體 13C SSNMR譜在以下條件下獲得：
儀器：Avance 400 MHz（布魯克公司（BRUKER））7mm – CPMAS探頭（布魯克公司）
測量核：13C（100.6238359 MHz）
脈衝模式：CPTOSS測量
旋轉頻率：5000 Hz
脈衝重複時間：5秒
接觸時間：1毫秒
掃描次數：10240
使用甘胺酸金剛烷176.03 ppm作為參考羰基碳，在室溫下以5 kHz旋轉獲得化合物I的晶型A的 13C CPMAS（ 圖 2）。峰列於下表2中。 [ 表 2]. 晶型 A 的 13 C CPMAS 的峰列表
化學位移[ppm]
41.4
43.7
47.7
54.8
70.1
127.2
134.3
148.9
161.2
179.0
熱重分析和微差掃描熱量法分析
使用METTLER TOLEDO TGA/DSC 3+來衡量化合物I的晶型A的熱重分析和微差掃描熱量法分析。
將大約3 mg晶體（晶型A）樣本準確地稱量到鋁盤中，然後在以下條件下進行分析。
氣氛：氮氣流，50 mL/分鐘
參考盤：空鋁盤
加熱速度：10°C/分鐘
取樣間隔：1秒
溫度範圍：25°C至300°C
DSC曲線熱圖（ 圖 3）顯示在約240°C（起始溫度）有一個吸熱。 拉曼光譜學
將50-100 mg化合物I的晶型A裝進塑膠袋，以進行拉曼光譜學。在以下條件下獲得樣本的拉曼光譜。
儀器：TRS100 Raman（安捷倫公司（Agilent））
雷射波長：830 nm
雷射功率：0.65 W
暴露時間：1.000秒
掃描次數：10
雷射光斑尺寸：4 mm
集合尺寸：中等
獲得拉曼光譜（ 圖 4），並將波數列於下表3中。 [ 表 3]. 晶型 A 的拉曼光譜的峰列表
波數[cm -1]
579.1
741.3
863.7
1066.6
1262.2
1352.7
1405.3
1509.0
1568.9
1630.2
吸濕性
將化合物I的晶型A（10.88 mg）稱量到取樣杯中，並且將取樣杯置於25°C的等溫容器中。使用重量法蒸汽吸附系統將相對濕度（RH）控制在0%至95%，並在預定的時間間隔內（例如每2分鐘）測量每個RH階段的樣本重量。每個RH階段的重量變化以階梯式方式評估，然後根據以下標準最終確定。每次測量的最大重量變化在1分鐘內小於0.002%（w/w）。參見 圖 5。 單晶 X 射線繞射
將化合物I的晶型A（3.24 mg）溶解於600 µL的MEK（甲基乙基酮）中。將200 µL的該溶液放入另一個玻璃小瓶中，然後將該小瓶在室溫與2 mL的c-己烷一起儲存在固定容器中2天（MEK/c-己烷蒸汽擴散法）。收集無色晶體。
將在結晶溶液中發現的無色塊狀單晶（0.1 × 0.1 × 0.01 mm）分散在液體Parabar 10312中，並固定在Dual-Thickness MicroMountsTM（MiTeGen公司）上。採用ω軸振盪法，使用多層鏡面單色Cu-Kα輻射，在XtaLAB PRO P200 MM007HF（日本理學株式會社）上在-160°C收集繞射數據。化合物I的單晶X射線繞射圖在表4所述之條件下獲得。
使用單晶X射線繞射（SXRD）來測定晶型A的結構，並將結果匯總於表4至7中。結果表明晶型A係無水的。參見 圖 6。 [ 表 4]. SXRD 條件
溫度 113 K
波長 1.54184 Å
晶系，空間群 正交晶系，P2 12 12 1
晶格參數 a = 9.5340(3) Å
   b = 14.8124(4) Å
   c = 17.7496(5) Å
體積 2506.62(13) Å 3
Z值，計算出的密度 4，1.430 g/cm 3
晶體大小 0.1 × 0.1 × 0.01 mm
總反射數/唯一反射數 16741/5022 [R(強度)=0.0317]
完整性 100%
相位測定 直接法（SHELXT版本2014/5）
精製方法 F 2的全矩陣最小平方法（SHELXL版本2014/7）
觀察數/變數 5022/347
擬合優度指標 1.033
殘差：R(I＞2σ(I)) 0.0289
殘差：Rw 0.0743
Flack參數 0.09(5)
最大和最小峰差 0.17和–0.18 e –/Å 3
[ 表 5]. 原子坐標和 B iso/B eq
原子 x y z Beq
F9 0.56758(15) 0.77392(8) 0.44631(8) 2.63(2)
F36 0.88235(15) -0.31562(8) 0.69843(8) 2.70(2)
F37 0.97760(13) -0.27050(9) 0.80143(8) 2.57(2)
F38 0.98059(13) -0.18483(9) 0.70358(8) 2.56(2)
O7 0.25293(18) 0.92848(9) 0.66255(9) 2.30(3)
O16 0.45523(16) 0.40686(9) 0.43908(8) 2.09(3)
O26 0.56793(15) 0.15678(9) 0.72876(8) 1.82(2)
O34 0.69770(16) -0.27148(10) 0.81176(9) 2.08(2)
N1 0.3875(2) 0.94269(11) 0.55493(10) 2.08(3)
N11 0.44030(18) 0.60684(11) 0.62095(10) 1.74(3)
N12 0.46529(18) 0.51827(11) 0.60930(10) 1.74(3)
N17 0.61652(18) 0.36795(10) 0.52702(9) 1.48(3)
N27 0.74149(18) 0.07242(11) 0.67625(10) 1.75(3)
C2 0.3317(2) 0.89056(13) 0.60745(12) 1.79(3)
C3 0.3476(2) 0.79689(13) 0.61096(11) 1.75(3)
C4 0.4285(2) 0.75420(13) 0.55633(12) 1.68(3)
C5 0.4867(2) 0.80996(14) 0.50129(12) 1.94(3)
C6 0.4654(2) 0.90133(15) 0.50161(13) 2.22(4)
C8 0.2511(3) 1.02593(14) 0.66554(13) 2.43(4)
C10 0.4527(2) 0.65633(13) 0.55699(11) 1.61(3)
C13 0.4916(2) 0.51217(13) 0.53583(11) 1.56(3)
C14 0.4861(2) 0.59662(13) 0.50024(12) 1.73(3)
C15 0.5199(2) 0.42417(13) 0.49781(11) 1.51(3)
C18 0.7053(2) 0.38214(13) 0.59249(10) 1.43(3)
C19 0.6724(2) 0.31558(12) 0.65452(11) 1.54(3)
C20 0.6962(2) 0.21976(12) 0.62414(11) 1.48(3)
C21 0.6050(2) 0.20511(12) 0.55353(11) 1.62(3)
C22 0.6348(2) 0.27755(12) 0.49418(11) 1.70(3)
C23 0.7670(2) 0.47199(13) 0.61077(12) 1.80(3)
C24 0.8587(2) 0.39945(14) 0.57752(13) 1.98(3)
C25 0.6644(2) 0.14718(13) 0.68159(11) 1.46(3)
C28 0.7123(2) -0.01184(13) 0.71665(11) 1.68(3)
C29 0.8191(2) -0.03129(13) 0.77852(11) 1.75(3)
C30 0.7805(2) -0.11963(13) 0.81864(11) 1.68(3)
C31 0.7602(2) -0.20224(13) 0.76763(11) 1.62(3)
C32 0.6685(2) -0.17820(13) 0.69955(12) 1.87(3)
C33 0.7079(2) -0.08949(13) 0.66042(11) 1.81(3)
C35 0.8996(2) -0.24318(13) 0.74258(12) 1.90(3)
Beq = 8/3 π 2(U 11(aa*) 2+ U 22(bb*) 2+ U 33(cc*) 2+ 2U 12(aa*bb*)cos γ + 2U 13(aa*cc*)cos β + 2U 23(bb*cc*)cos α) [ 表 6]. 原子坐標和涉及氫原子的 B iso
原子 x y z Biso
H3 0.30489 0.76372 0.64908 2.096
H6 0.50608 0.93610 0.46383 2.662
H8A 0.19245 1.04530 0.70642 2.921
H8B 0.34476 1.04793 0.67320 2.921
H8C 0.21496 1.04932 0.61899 2.921
H14 0.50151 0.60945 0.44962 2.077
H19A 0.57569 0.32255 0.67056 1.852
H19B 0.73274 0.32643 0.69756 1.852
H20 0.79486 0.21425 0.60940 1.780
H21A 0.62425 0.14596 0.53250 1.939
H21B 0.50665 0.20718 0.56748 1.939
H22A 0.73005 0.27098 0.47573 2.046
H22B 0.57134 0.27008 0.45193 2.046
H23A 0.78020 0.48694 0.66350 2.163
H23B 0.74186 0.52259 0.57880 2.163
H24A 0.92667 0.37061 0.61031 2.375
H24B 0.88829 0.40629 0.52555 2.375
H27 0.81343 0.07368 0.64704 2.099
H28 0.61955 –0.00665 0.74006 2.017
H29A 0.82003 0.01798 0.81451 2.097
H29B 0.91210 –0.03638 0.75674 2.097
H30A 0.69445 –0.10991 0.84665 2.018
H30B 0.85362 –0.13338 0.85487 2.018
H32A 0.67465 –0.22681 0.66308 2.246
H32B 0.57167 –0.17437 0.71600 2.246
H33A 0.79895 –0.09584 0.63666 2.178
H33B 0.63964 –0.07622 0.62142 2.178
H34 0.62878 –0.29145 0.78971 2.495
H39 0.433(3) 0.6219(18) 0.6664(17) 2.4(5)
[ 表 7]. 各向異性位移參數
原子 U 11 U 22 U 33 U 12 U 13 U 23
F9 0.0457(7) 0.0254(6) 0.0290(6) 0.0089(6) 0.0122(6) 0.0025(5)
F36 0.0437(7) 0.0235(6) 0.0352(7) 0.0042(6) 0.0020(6) -0.0059(5)
F37 0.0302(6) 0.0318(6) 0.0357(7) 0.0087(5) -0.0063(6) 0.0042(6)
F38 0.0272(6) 0.0283(6) 0.0417(8) 0.0018(5) 0.0109(6) 0.0070(6)
O7 0.0410(9) 0.0169(7) 0.0295(8) 0.0047(6) 0.0061(7) -0.0024(6)
O16 0.0341(8) 0.0218(7) 0.0233(7) 0.0042(6) -0.0110(6) -0.0037(6)
O26 0.0258(7) 0.0217(7) 0.0218(7) 0.0035(6) 0.0053(6) 0.0035(6)
O34 0.0289(7) 0.0219(7) 0.0283(7) -0.0060(6) -0.0025(6) 0.0084(6)
N1 0.0345(9) 0.0184(8) 0.0262(9) 0.0041(7) -0.0006(8) 0.0008(7)
N11 0.0298(9) 0.0167(8) 0.0195(9) 0.0029(6) 0.0022(7) -0.0013(7)
N12 0.0283(8) 0.0153(7) 0.0224(8) 0.0022(6) 0.0025(7) -0.0003(7)
N17 0.0269(8) 0.0144(7) 0.0151(7) 0.0015(6) -0.0018(6) -0.0003(6)
N27 0.0234(8) 0.0178(8) 0.0252(9) 0.0028(6) 0.0061(7) 0.0064(6)
C2 0.0258(9) 0.0198(9) 0.0224(9) 0.0034(8) -0.0032(8) -0.0013(8)
C3 0.0257(10) 0.0186(9) 0.0221(9) -0.0000(7) -0.0006(8) -0.0010(8)
C4 0.0238(9) 0.0189(9) 0.0212(9) 0.0022(7) -0.0050(8) -0.0019(7)
C5 0.0295(10) 0.0228(10) 0.0215(10) 0.0045(8) 0.0010(8) 0.0007(8)
C6 0.0353(11) 0.0229(10) 0.0261(11) 0.0039(8) 0.0015(9) 0.0052(9)
C8 0.0467(13) 0.0168(9) 0.0291(11) 0.0077(9) -0.0008(10) -0.0020(8)
C10 0.0238(10) 0.0172(8) 0.0203(9) 0.0019(7) -0.0017(8) 0.0003(8)
C13 0.0218(9) 0.0180(9) 0.0193(9) 0.0018(7) -0.0025(7) 0.0000(7)
C14 0.0276(10) 0.0195(9) 0.0187(9) 0.0023(8) -0.0032(8) -0.0005(8)
C15 0.0226(9) 0.0173(9) 0.0176(9) 0.0008(7) -0.0004(7) 0.0016(7)
C18 0.0217(9) 0.0166(8) 0.0160(9) 0.0004(7) -0.0020(7) 0.0005(7)
C19 0.0254(9) 0.0187(9) 0.0145(9) -0.0000(7) -0.0014(7) -0.0000(7)
C20 0.0218(9) 0.0170(9) 0.0176(9) 0.0013(7) 0.0011(7) 0.0022(7)
C21 0.0277(10) 0.0153(8) 0.0184(9) 0.0010(7) -0.0018(8) 0.0001(7)
C22 0.0340(11) 0.0144(9) 0.0164(9) 0.0040(8) -0.0009(8) -0.0015(7)
C23 0.0261(9) 0.0183(9) 0.0241(10) -0.0018(8) -0.0040(8) 0.0008(8)
C24 0.0231(10) 0.0222(10) 0.0300(10) -0.0001(8) -0.0001(8) 0.0052(8)
C25 0.0205(9) 0.0172(8) 0.0178(9) 0.0001(7) -0.0008(7) 0.0017(7)
C28 0.0234(9) 0.0179(9) 0.0226(9) 0.0010(7) 0.0031(8) 0.0048(7)
C29 0.0264(10) 0.0167(9) 0.0233(10) -0.0015(8) -0.0006(8) 0.0007(7)
C30 0.0250(10) 0.0199(9) 0.0190(9) 0.0009(8) -0.0018(8) 0.0024(7)
C31 0.0226(9) 0.0175(9) 0.0214(9) -0.0014(7) -0.0011(8) 0.0039(8)
C32 0.0267(10) 0.0208(9) 0.0236(10) -0.0021(8) -0.0048(8) 0.0022(8)
C33 0.0276(10) 0.0223(9) 0.0190(9) -0.0005(8) -0.0022(8) 0.0037(8)
C35 0.0275(10) 0.0193(9) 0.0253(10) -0.0001(8) -0.0007(8) 0.0037(8)
一般溫度係數運算式：exp(-2π 2(a* 2U 11h 2+ b* 2U 22k 2+ c* 2U 33l 2+ 2a*b*U 12hk + 2a*c*U 13hl + 2b*c*U 23kl))
TR-FRET 測定，以測量 Co-R 肽對 PPARγ 的募集
根據以下文獻來表現和純化用於測定的His 6-TEV-PPARγ-(234-505)蛋白：Korpal, M.等人, Evasion of immunosurveillance by genomic alterations of PPARgamma/RXRalpha in bladder cancer.[藉由膀胱癌中PPARγ/RXRα的基因組改變規避免疫監視] Nature communications [自然通訊], 2017. 8(1): p. 103。
測定緩衝液由以下組成：50 mM氯化鉀（西格瑪公司（Sigma））、50 mM HEPES pH 7.4（天惠華公司（Teknova））、2 mM DTT（波士頓生物產品公司（Boston Bioproducts））、0.1 mg/mL牛γ-球蛋白（西格瑪公司）和0.001% Pluronic F-127（賽默飛世爾公司（Thermo Fisher））。將His 6-PPARγ-(234-505)的2x工作儲備液在測定緩衝液中稀釋至10 nM的最終濃度。2x檢測溶液含有最終濃度分別為5 nM和200 nM的抗6xHis-鋱抗體（CisBio公司）和FITC標記的Co-R肽（來自新英格蘭肽公司（New England Peptide）的SMRT-ID2）。
聲學分配器從11點主劑量響應（MDR）源板向384孔測定板（康寧公司（Corning），3820）輸送4 nL化合物或DMSO，最高最終濃度為20 µM。在該等測定板中，第24列中的陽性對照含有500 nM（最終）T0070907，並且第23列中的陰性對照含有相同體積的DMSO。然後將5 µL的2x蛋白質工作儲備液或對照添加到板中，並在室溫孵育20分鐘。使用Combi（賽默公司）或Mantis（Formulatrix公司）移液裝置進行試劑添加。孵育後添加5 µL的2x檢測溶液。將板蓋上、離心並再孵育一小時。使用Envision讀板儀（珀金埃爾默公司（Perkin Elmer）），使用賽默飛世爾公司推薦的設置，記錄TR-FRET數據。使用FITC-Co-R肽對陽性和陰性對照的募集的TR-FRET信號來將TR-FRET信號標準化為響應百分比，並確定該測定Z質數。實驗一式三份地進行，並在GraphPad Prism 7中進行分析。
測定結果報告於表8中。 [ 表 8]. 生物測定結果
化合物 TR-FRET i-Ag ； AC 50 （ nM ） CTGlo 144 h UMUC9.5 ； GI50 （ nM ）
(7 S)-4-{[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1 H-吡唑-3-基]羰基}- N-[(1 r,4 S)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲醯胺 2.3 1.4
本申請要求2022年5月9日提交的美國臨時申請案號63/364,402的優先權，將其內容藉由引用以其整體併入本文。
[圖1]描繪了化合物I的晶型A的XRPD繞射圖。
[圖2]描繪了化合物I的晶型A的固體 13C SSNMR譜。
[圖3]描繪了化合物I的晶型A的TGA/DSC熱譜圖。
[圖4]描繪了化合物I的晶型A的拉曼光譜。
[圖5]描繪了化合物I的晶型A的吸附和解吸等溫線。
[圖6]描繪了化合物I的晶型A的晶體結構。

Claims (42)

  1. (7 S)-4-{[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1 H-吡唑-3-基]羰基}- N-[(1 r,4 S)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲醯胺的晶型A（即，(S)-4-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-((1r,4S)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲醯胺的晶型A）（即，化合物I的晶型A： 化合物 I）。
  2. 如請求項1所述之晶型A，其特徵在於與圖1基本相似的X射線粉末繞射圖。
  3. 如請求項1所述之晶型A，其特徵在於如下X射線粉末繞射圖，該繞射圖在選自14.8 ± 0.2、15.9 ± 0.2、17.5 ± 0.2、18.5 ± 0.2、19.4 ± 0.2、20.0 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.0 ± 0.2、22.6 ± 0.2和27.2 ± 0.2的至少一個2-θ值處具有信號。
  4. 如請求項1所述之晶型A，其特徵在於如下X射線粉末繞射圖，該繞射圖在選自14.8 ± 0.2、15.9 ± 0.2、17.5 ± 0.2、18.5 ± 0.2、19.4 ± 0.2、20.0 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.0 ± 0.2、22.6 ± 0.2和27.2 ± 0.2的至少兩個2-θ值處具有信號。
  5. 如請求項1所述之晶型A，其特徵在於如下X射線粉末繞射圖，該繞射圖在選自14.8 ± 0.2、17.5 ± 0.2、18.5 ± 0.2、19.4 ± 0.2、20.0 ± 0.2、21.0 ± 0.2和22.6 ± 0.2的至少兩個2-θ值處具有信號。
  6. 如請求項1所述之晶型A，其特徵在於如下X射線粉末繞射圖，該繞射圖在選自14.8 ± 0.2、18.5 ± 0.2、19.4 ± 0.2、21.0 ± 0.2和22.6 ± 0.2的至少兩個2-θ值處具有信號。
  7. 如請求項1所述之晶型A，其特徵在於如下X射線粉末繞射圖，該繞射圖在選自14.8 ± 0.2、18.5 ± 0.2和19.4 ± 0.2的至少兩個2-θ值處具有信號。
  8. 如請求項1所述之晶型A，其特徵在於如下X射線粉末繞射圖，該繞射圖在選自14.8 ± 0.2、15.9 ± 0.2、17.5 ± 0.2、18.5 ± 0.2、19.4 ± 0.2、20.0 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.0 ± 0.2、22.6 ± 0.2和27.2 ± 0.2的至少三個2-θ值處具有信號。
  9. 如請求項1所述之晶型A，其特徵在於如下X射線粉末繞射圖，該繞射圖在選自14.8 ± 0.2、15.9 ± 0.2、17.5 ± 0.2、18.5 ± 0.2、19.4 ± 0.2、20.0 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.0 ± 0.2、22.6 ± 0.2和27.2 ± 0.2的至少四個2-θ值處具有信號。
  10. 如請求項1所述之晶型A，其特徵在於如下X射線粉末繞射圖，該繞射圖在選自14.8 ± 0.2、15.9 ± 0.2、17.5 ± 0.2、18.5 ± 0.2、19.4 ± 0.2、20.0 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.0 ± 0.2、22.6 ± 0.2和27.2 ± 0.2的至少五個2-θ值處具有信號。
  11. 如請求項1所述之晶型A，其特徵在於如下X射線粉末繞射圖，該繞射圖在14.8 ± 0.2、15.9 ± 0.2、17.5 ± 0.2、18.5 ± 0.2、19.4 ± 0.2、20.0 ± 0.2、20.7 ± 0.2、21.0 ± 0.2、22.6 ± 0.2和27.2 ± 0.2處具有信號。
  12. 如請求項1所述之晶型A，其特徵在於如下X射線粉末繞射圖，該繞射圖在14.8 ± 0.2、17.5 ± 0.2、18.5 ± 0.2、19.4 ± 0.2、20.0 ± 0.2、21.0 ± 0.2和22.6 ± 0.2處具有信號。
  13. 如請求項1所述之晶型A，其特徵在於如下X射線粉末繞射圖，該繞射圖在14.8 ± 0.2、18.5 ± 0.2、19.4 ± 0.2、21.0 ± 0.2和22.6 ± 0.2處具有信號。
  14. 如請求項1所述之晶型A，其特徵在於如下X射線粉末繞射圖，該繞射圖在14.8 ± 0.2、18.5 ± 0.2和19.4 ± 0.2處具有信號。
  15. 如請求項1所述之晶型A，其特徵在於如下 13C SSNMR譜，該譜在選自41.4 ± 0.2 ppm、43.7 ± 0.2 ppm、47.7 ± 0.2 ppm、54.8 ± 0.2 ppm、70.1 ± 0.2 ppm、127.2 ± 0.2 ppm、134.3 ± 0.2 ppm、148.9 ± 0.2 ppm、161.2 ± 0.2 ppm和179.0 ± 0.2 ppm的至少五個ppm值處具有信號。
  16. 如請求項1所述之晶型A，其特徵在於如下 13C SSNMR譜，該譜在選自41.4 ± 0.2 ppm、43.7 ± 0.2 ppm、47.7 ± 0.2 ppm、54.8 ± 0.2 ppm、70.1 ± 0.2 ppm、127.2 ± 0.2 ppm、134.3 ± 0.2 ppm、148.9 ± 0.2 ppm、161.2 ± 0.2 ppm和179.0 ± 0.2 ppm的至少四個ppm值處具有信號。
  17. 如請求項1所述之晶型A，其特徵在於如下 13C SSNMR譜，該譜在選自41.4 ± 0.2 ppm、43.7 ± 0.2 ppm、47.7 ± 0.2 ppm、54.8 ± 0.2 ppm、70.1 ± 0.2 ppm、127.2 ± 0.2 ppm、134.3 ± 0.2 ppm、148.9 ± 0.2 ppm、161.2 ± 0.2 ppm和179.0 ± 0.2 ppm的至少三個ppm值處具有信號。
  18. 如請求項1所述之晶型A，其特徵在於如下 13C SSNMR譜，該譜在選自41.4 ± 0.2 ppm、43.7 ± 0.2 ppm、47.7 ± 0.2 ppm、54.8 ± 0.2 ppm、70.1 ± 0.2 ppm、127.2 ± 0.2 ppm、134.3 ± 0.2 ppm、148.9 ± 0.2 ppm、161.2 ± 0.2 ppm和179.0 ± 0.2 ppm的至少兩個ppm值處具有信號。
  19. 如請求項1所述之晶型A，其特徵在於如下 13C SSNMR譜，該譜在選自41.4 ± 0.2 ppm、43.7 ± 0.2 ppm、47.7 ± 0.2 ppm、54.8 ± 0.2 ppm、70.1 ± 0.2 ppm、127.2 ± 0.2 ppm、134.3 ± 0.2 ppm、148.9 ± 0.2 ppm、161.2 ± 0.2 ppm和179.0 ± 0.2 ppm的至少一個ppm值處具有信號。
  20. 如請求項1所述之晶型A，其特徵在於如下 13C SSNMR譜，該譜在41.4 ± 0.2 ppm、43.7 ± 0.2 ppm、47.7 ± 0.2 ppm、54.8 ± 0.2 ppm、70.1 ± 0.2 ppm、127.2 ± 0.2 ppm、134.3 ± 0.2 ppm、148.9 ± 0.2 ppm、161.2 ± 0.2 ppm和179.0 ± 0.2 ppm處具有信號。
  21. 如請求項1所述之晶型A，其特徵在於如下 13C SSNMR譜，該譜在41.4 ± 0.2 ppm、54.8 ± 0.2 ppm、70.1 ± 0.2 ppm、127.2 ± 0.2 ppm、134.3 ± 0.2 ppm、148.9 ± 0.2 ppm和161.2 ± 0.2 ppm處具有信號。
  22. 如請求項1所述之晶型A，其特徵在於如下 13C SSNMR譜，該譜在41.4 ± 0.2 ppm、54.8 ± 0.2 ppm、70.1 ± 0.2 ppm、134.3 ± 0.2 ppm和148.9 ± 0.2 ppm處具有信號。
  23. 如請求項1所述之化合物I的晶型A，其特徵在於如下 13C SSNMR譜，該譜在54.8 ± 0.2 ppm、70.1 ± 0.2 ppm和148.9 ± 0.2 ppm處具有信號。
  24. 如請求項1所述之晶型A，其特徵在於與圖3基本相似的TGA/DSC。
  25. 如請求項1所述之晶型A，其特徵在於與圖4基本相似的拉曼光譜。
  26. 如請求項1所述之晶型A，其特徵在於如下拉曼光譜，該拉曼光譜在選自579.1 ± 2 cm –1、741.3 ± 2 cm –1、863.7 ± 2 cm –1、1066.6 ± 2 cm –1、1262.2 ± 2 cm –1、1352.7 ± 2 cm –1、1405.3 ± 2 cm –1、1509.0 ± 2 cm –1、1568.9 ± 2 cm –1和1630.2 ± 2 cm –1的至少一個ppm值處具有信號。
  27. 如請求項1所述之晶型A，其特徵在於如下拉曼光譜，該拉曼光譜在選自579.1 ± 2 cm –1、741.3 ± 2 cm –1、863.7 ± 2 cm –1、1066.6 ± 2 cm –1、1262.2 ± 2 cm –1、1352.7 ± 2 cm –1、1405.3 ± 2 cm –1、1509.0 ± 2 cm –1、1568.9 ± 2 cm –1和1630.2 ± 2 cm –1的至少兩個ppm值處具有信號。
  28. 如請求項1所述之晶型A，其特徵在於如下拉曼光譜，該拉曼光譜在選自579.1 ± 2 cm –1、741.3 ± 2 cm –1、863.7 ± 2 cm –1、1066.6 ± 2 cm –1、1262.2 ± 2 cm –1、1352.7 ± 2 cm –1、1405.3 ± 2 cm –1、1509.0 ± 2 cm –1、1568.9 ± 2 cm –1和1630.2 ± 2 cm –1的至少三個ppm值處具有信號。
  29. 如請求項1所述之晶型A，其特徵在於如下拉曼光譜，該拉曼光譜在選自579.1 ± 2 cm –1、741.3 ± 2 cm –1、863.7 ± 2 cm –1、1066.6 ± 2 cm –1、1262.2 ± 2 cm –1、1352.7 ± 2 cm –1、1405.3 ± 2 cm –1、1509.0 ± 2 cm –1、1568.9 ± 2 cm –1和1630.2 ± 2 cm –1的至少四個ppm值處具有信號。
  30. 如請求項1所述之晶型A，其特徵在於如下拉曼光譜，該拉曼光譜在選自579.1 ± 2 cm –1、741.3 ± 2 cm –1、863.7 ± 2 cm –1、1066.6 ± 2 cm –1、1262.2 ± 2 cm –1、1352.7 ± 2 cm –1、1405.3 ± 2 cm –1、1509.0 ± 2 cm –1、1568.9 ± 2 cm –1和1630.2 ± 2 cm –1的至少五個ppm值處具有信號。
  31. 如請求項1所述之晶型A，其特徵在於如下拉曼光譜，該拉曼光譜在579.1 ± 2 cm –1、741.3 ± 2 cm –1、863.7 ± 2 cm –1、1066.6 ± 2 cm –1、1262.2 ± 2 cm –1、1352.7 ± 2 cm –1、1405.3 ± 2 cm –1、1509.0 ± 2 cm –1、1568.9 ± 2 cm –1和1630.2 ± 2 cm –1處具有信號。
  32. 如請求項1所述之晶型A，其特徵在於如下拉曼光譜，該拉曼光譜在741.3 ± 2 cm –1、863.7 ± 2 cm –1、1066.6 ± 2 cm –1、1352.7 ± 2 cm –1、1405.3 ± 2 cm –1、1509.0 ± 2 cm –1和1630.2 ± 2 cm –1處具有信號。
  33. 如請求項1所述之化合物I的晶型A，其特徵在於如下拉曼光譜，該拉曼光譜在741.3 ± 2 cm –1、863.7 ± 2 cm –1、1352.7 ± 2 cm –1、1405.3 ± 2 cm –1和1630.2 ± 2 cm –1處具有信號。
  34. 如請求項1所述之晶型A，其特徵在於如下拉曼光譜，該拉曼光譜在863.7 ± 2 cm –1、1405.3 ± 2 cm –1和1630.2 ± 2 cm –1處具有信號。
  35. 一種藥物組成物，其包含如請求項1至34中任一項所述之晶型A、以及藥學上可接受的載體。
  36. 一種用於治療和/或預防癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者投與有效量的如請求項1至34中任一項所述之晶型A或如請求項35所述之藥物組成物。
  37. 如請求項36所述之方法，其中該癌症選自膀胱癌、乳癌、前列腺癌以及具有改變的RXRα和/或PPARγ途徑的癌症。
  38. 如請求項36和37中任一項所述之方法，其中該癌症係膀胱癌。
  39. 如請求項37至38中任一項所述之方法，其中該膀胱癌選自晚期膀胱癌、管腔膀胱癌和基底膀胱癌。
  40. 如請求項36至39中任一項所述之方法，其中該癌症係化學療法抗性和/或免疫療法抗性癌症。
  41. 如請求項1至34中任一項所述之(7 S)-4-{[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1 H-吡唑-3-基]羰基}- N-[(1 r,4 S)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲醯胺的晶型A以及如請求項35所述之藥物組成物在治療和/或預防癌症中之用途。
  42. 一種製備(7 S)-4-{[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1 H-吡唑-3-基]羰基}- N-[(1 r,4 S)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲醯胺的晶型A之方法，該方法包括 將(7 S)-4-{[5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-1 H-吡唑-3-基]羰基}- N-[(1 r,4 S)-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基]-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲醯胺與乙腈在室溫混合，並 在室溫攪拌所述混合物至少24小時。
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