JP2015511217A - 治療活性化合物およびそれらの使用方法 - Google Patents
治療活性化合物およびそれらの使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015511217A JP2015511217A JP2014552503A JP2014552503A JP2015511217A JP 2015511217 A JP2015511217 A JP 2015511217A JP 2014552503 A JP2014552503 A JP 2014552503A JP 2014552503 A JP2014552503 A JP 2014552503A JP 2015511217 A JP2015511217 A JP 2015511217A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- mmol
- heteroaryl
- oxoethyl
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/48—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/68—Halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
- C07K5/06069—Ser-amino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2012年1月19日に出願された国際出願PCT/CN2012/070607号明細書からの優先権を主張するものであり、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
イソクエン酸+NAD+(NADP+)→ α−KG+CO2+NADH(NADPH)+H+
において、NAD+(NADP+)をNADP(NADPH)に還元する。
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む[式中、
R1は、任意選択的に置換されるC4−C6カルボシクリル(carbocyclyl)であり;
R2およびR3はそれぞれ独立して、任意選択的に置換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリールから選択され;
R4は、飽和ヘテロシクリル、−CH(R5)N(R5)−ヘテロアリール、−CH(R5)N(R5))アリール、−CH(R5)N(R5)−ヘテロシクリル、−CH(R5)N(R5)−カルボシクリル、ヘテロアラルキル、−CH2−ヘテロシクリル、1H−インドール−2−イル、インドリン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、−(CR5R6)1−4N(R5)C(O)O(C1−C6アルキル)、または−(CR5R6)1−4N(R5)SO2(C1−C6アルキル)であり、ここで、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、またはカルボシクリルはそれぞれ独立して任意選択的に置換され;
各R5は独立して、水素およびメチルから選択され;かつ
各R6は独立して、水素、メチル、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2NH2、またはCH(CH3)NH2から選択されるが;
(i)R4は、チエン−2−イルメチル、1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル、1H−インドール−3−イルメチル、または1H−ベンゾトリアゾール−1−イルメチル以外であり;かつ(ii)この化合物は、N−[2−[[2−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル]フェニルアミノ]−2−オキソエチル]−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステルでも、N−[2−[(2−ベンゾイルフェニル)[2−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−2−オキソエチル]−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステルでもない]。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素の任意のラジカルを指す。
式I:
を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物を提供する[式中、
R1は、任意選択的に置換されるC4−C6カルボシクリルであり;
R2およびR3はそれぞれ独立して、任意選択的に置換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリールから選択され;
R4は、飽和ヘテロシクリル、−CH(R5)N(R5)−ヘテロアリール、−CH(R5)N(R5))アリール、−CH(R5)N(R5)−ヘテロシクリル、−CH(R5)N(R5)−カルボシクリル、ヘテロアラルキル、−CH2−ヘテロシクリル、1H−インドール−2−イル、インドリン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、−(CR5R6)1−4N(R5)C(O)O(C1−C6アルキル)、または−(CR5R6)1−4N(R5)SO2(C1−C6アルキル)であり、ここで、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、またはカルボシクリルはそれぞれ独立して任意選択的に置換され;
各R5は独立して、水素およびメチルから選択され;かつ
各R6は独立して、水素、メチル、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2NH2、またはCH(CH3)NH2から選択されるが;
(i)R4は、チエン−2−イルメチル、1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル、1H−インドール−3−イルメチル、または1H−ベンゾトリアゾール−1−イルメチル以外であり;かつ(ii)この化合物は、N−[2−[[2−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル]フェニルアミノ]−2−オキソエチル]−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステルでも、N−[2−[(2−ベンゾイルフェニル)[2−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−2−オキソエチル]−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステルでもない]。
を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物を提供する[式中、
R1は、1〜3つのR7基で任意選択的に置換されるC4−C6カルボシクリルであり;
R2およびR3はそれぞれ独立して、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは独立して、1〜3つのR7基またはアクリルアミドで任意選択的に置換され;
R4は、飽和ヘテロシクリル、−CH(R5)N(R5)−ヘテロアリール、−CH(R5)N(R5))アリール、−CH(R5)N(R5)−ヘテロシクリル、−CH(R5)N(R5)−カルボシクリル、ヘテロアラルキル、−CH2−ヘテロシクリル、1H−インドール−2−イル、インドリン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、−(CR5R6)1−4N(R5)C(O)O(C1−C6アルキル))、または−(CR5R6)1−4N(R5)SO2(C1−C6アルキル)であり、ここで、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、またはカルボシクリルはそれぞれ独立して1〜3つのR7基で任意選択的に置換され;
各R5は独立して、水素およびメチルから選択され;
各R6は独立して、水素、メチル、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2NH2、またはCH(CH3)NH2から選択され;
各R7は独立して、ハロ、−CF3、−CN、−OR8、−N(R8)2、−C(O)CH3、−C(O)OCH3、−SO2(C1−C3アルキル)、−C(O)N(R8)2、−O(CH2)2−OR8、SO2N(R8)2、ヘテロアリール、−C1−C3ハロアルキル、−OR8または−N(R8)2で任意選択的に置換されるC1−C3アルキルであり、かつ
各R8は独立してHまたはC1−C3アルキルであるが;
(i)R4は、チエン−2−イルメチル、1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル、1H−インドール−3−イルメチル、または1H−ベンゾトリアゾール−1−イルメチル以外であり;かつ(ii)この化合物は、N−[2−[[2−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル]フェニルアミノ]−2−オキソエチル]−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステルでも、N−[2−[(2−ベンゾイルフェニル)[2−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−2−オキソエチル]−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステルでもない]。
である。この実施形態のさらに他の態様において、R1は:
である。
であり、式中、Xは、CH(R7’’)、O、NH、またはNC(O)CH3であり;R7’は、H、−C(O)CH3、−C(O)OCH3、−SO2(C1−C3アルキル)、−C(O)N(R8)2、ピリミジニル、ピリジルであり;かつR7’’は、H、−O(CH2)2)−OCH3、−O(CH2)2−OH、OH、OCH3、NH2、またはFである。この実施形態の他の態様において、R4は、−CH2−NH(ヘテロアリール)または−CH(CH2OH)−NH(ヘテロアリール)であり、ここで、ヘテロアリールは、1つまたは2つのR7基でそれぞれ任意選択的に置換されるピリジニルまたはピリミジニルである。(例えば、各R7は独立して、ClまたはFなどのハロである)。この実施形態の他の態様において、R4は−CH2−ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、またはテトラゾリルであり、トリアゾリル、ピリジニル、またはテトラゾリルのそれぞれは、1〜2つのR7基で任意選択的に置換される(例えば、各R7は、独立してハロ(例えば、FもしくはCl)、−CF3、−CN、−CH2OH、または−CH3である)。この実施形態の他の態様において、R4は、−(CR5R6)N(R5)C(O)O(C1−C4アルキル)であり、ここで、各R5は独立してHまたはメチルであり、R6はメチルまたはCH2OHである。この実施形態の他の態様において、R4は、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イルまたは5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イルである。
本明細書に記載の方法において使用される化合物は、対象に投与する前に、薬学的に許容可能な担体またはアジュバントと一緒に、薬学的に許容可能な組成物に配合することができる。別の実施形態において、そのような薬学的に許容可能な組成物は、疾患または病徴のモジュレーションを達成するために有効な量の追加の治療剤、例として本明細書に記載のものをさらに含む。
突然変異体IDH1またはIDH2活性を阻害する方法において、その阻害が必要とされる対象に、構造式Iの化合物、本明細書の実施形態のいずれか1つに記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を接触させることを含む方法が提供される。一実施形態において、治療すべき癌は、IDH1またはIDH2突然変異が対象中のα−ケトグルタル酸のR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸へのNAPH依存性還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらすIDH1またはIDH2の突然変異体アレルを特徴とする。この実施形態の一態様において、突然変異体IDH1は、R132X突然変異を有する。この実施形態の一態様において、R132X突然変異は、R132H、R132C、R132L、R132V、R132SおよびR132Gから選択される。別の態様において、R132X突然変異は、R132HまたはR132Cである。さらに別の態様において、R132X突然変異は、R132Hである。
一部の実施形態において、本明細書に記載の方法は、それが必要とされる対象に、第2の治療、例えば、追加の癌治療剤または追加の癌治療を同時投与する追加のステップを含む。例示的な追加の癌治療剤としては、例えば、化学療法、標的療法、抗体療法、免疫療法、およびホルモン療法が挙げられる。追加の癌治療としては、例えば、外科手術、および放射線治療が挙げられる。これらの治療のそれぞれの例は、以下に提供される。
方法A:
ステップA:tert−ブチル3−オキソシクロブチルカルバメート。0℃の3−オキソシクロブタンカルボン酸(10g、88mmol)の乾燥DCM(60mL)溶液に、SOCl2(20mL)を滴下して加えた。この混合物を1.5時間加熱還流した後、真空蒸発させた。得られた混合物を、トルエン(2×8mL)で2回共蒸発させ、残留物をアセトン(30mL)に溶解した後、NaN3(12g、185.0mmol)のH2O(35mL)溶液に0℃で滴下して加えた。添加後、混合物をさらに1時間撹拌した後、氷(110g)で処理した。得られた混合物をEt2O(2×100mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水Mg2SO4で乾燥し、約15mL溶液に濃縮した。トルエン(2×30mL)を残留物に加え、混合物を2回共蒸発させて、Et2Oを除去した(爆発を回避するために、毎回約30mLの溶液を残した)。N2の放出が終わるまで、得られたトルエン溶液を90℃に加熱した。40mLのt−BuOHを反応混合物に加え、得られた混合物を90℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し濃縮した。残留物を、溶出液として石油エーテル/EtOAc(V:V、7:1〜5:1)を使用するフラッシュカラムにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た(7.0g、収率:43%)。MS:186.1(M+1)+。
ステップA:ベンジル3−オキソシクロブタンカルボキシレート。アセトン(50mL)中の3−オキソシクロブタンカルボン酸(5g、44mmol)、炭酸カリウム(12g、88mmol)、および臭化ベンジル(11.2g、66mmol)の混合物を、16時間還流した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を合わせて無水MgSO4で乾燥し濾過して、濃縮した。残留物を、100%ヘキサン〜96%ヘキサン/EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物を得た(8.1g、90%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.45−7.27(m,5H),5.19(s,2H),3.55−3.36(m,2H),3.33−3.11(m,3H)。
ステップA:tert−ブチル3−ヒドロキシシクロブチルカルバメート。tert−ブチル3−オキソシクロブチルカルバメート(2g、10.8mmol、2当量)のEtOH(20mL)溶液に、NaBH4(204mg、1当量)を0℃で加えた。次いで、この混合物を室温に加温して、30分間攪拌した。混合物を真空濃縮し、残留物を、溶出液として石油エーテル/EtOAc(V:V、純粋EtOAcに対して2:1)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た(1.9g、94%収率)。MS:188.1:(M+1)+。
ステップA:ベンジル3−オキソシクロペンチルカルバメート。シクロペンタ−2−エノン(400mg、4.88mmol)およびCbzNH2(740mg、4.88mmol)のDCM(1mL)溶液に、Bi(NO3)3.5H2O(240mg、0.49mmol)を加えた。得られたシロップを、室温で一晩激しく攪拌した。次いで、DCM(8mL)を加えて、反応混合物を希釈した。混合物を濾過し、濾液を飽和NaHCO3水溶液(4mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮した。残留物を、溶出液としてPE/EA(V:V、5:1〜2:1)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を油状生成物として得た(470mg、41.3%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.46−7.26(m,5H),5.15(s,2H),5.05−4.95(m,1H),4.30−4.25(m,1H),2.70−2.60(m,1H),2.45−2.05(m,5H)。MS:234.1:(M+1)+。
ステップA:ベンジルシクロペンタ−3−エンカルボキシレート。アセトン(150mL)中のシクロペンタ−3−エンカルボキシル酸(10g、89.3mmol)およびK2CO3(24.6g、178.6mmol)の混合物に、BnBr(16.8g、98.2mmol)を加えた。この混合物を60℃で2時間攪拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、溶出液として石油エーテル/EtOAc(V:V、200:1)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を透明な液体として得た(17g、95%収率)。
ステップA:tert−ブチル4−フルオロシクロヘキシルカルバメート。4−アミノシクロヘキサノール(23g、0.2mol)およびEt3N(60g、0.6mol)のTHF(230mL)溶液に、(Boc)2O(87g、0.4mol)を加えた。得られた溶液を、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAc(3×200mL)で抽出した。有機層を合わせて水(2×200mL)および食塩水(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物を、DCM/MeOH(V:V、20:1)を使用する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーより精製して、所望の生成物を白色固体として得た(34g、79%収率)。MS:216.2:(M+1)+。
1−フルオロ−4−イソシアノシクロヘキサンは、上記に示す1,1−ジフルオロ−4−イソシアノシクロヘキサンの調製のための基本手順により合成した。
MeOH(8mL)中のアルデヒド(3.5mmol)およびアニリン(3.5mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、酸(3.5mmol)を加え、反応混合物をさらに30分間撹拌した。次いで、イソシアニド(3.5mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をH2Oで処理し、得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を分離して食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、濃縮した。残留物を、溶出液としてDCM/MeOHを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
化合物20
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.45(s,1H),7.40−7.36(m,3H),7.27−7.12(m,5H),7.09−6.96(m,3H),6.68(s,1H),5.70(d,J=8.0Hz,1H),5.21(d,J=1.4Hz,1H),3.95−3.85(m,1H),2.07−1.96(m,4H),1.92−1.90(m,1H),1.69−1.54(m,2H),1.39−1.33(m,2H),1.25−1.01(m,3H)。MS:504.2:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.73(m,1H),7.36(m,1H),7.24−6.83(m,7H),6.74−6.34(m,3H),5.78−5.59(m,1H),4.42−4.32(m,1H),3.92−3.72(m,1H),3.32−3.22(m,1H),2.99−2.80(m,1H),2.04−1.82(m,2H),1.78−1.53(m,4H),1.41−1.29(m,2H),1.16−1.00(m,2H)。MS:506.2:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.20(s,1H),7.90(s,1H),7.76(m,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.20−7.16(m,1H),7.05−6.94(m,3H),6.73(m,1H),6.44(s,1H),5.72(d,J=7.9Hz,1H),4.77(m,2H),3.88−3.80(m,1H),1.99−1.88(m,2H),1.76−1.56(m,3H),1.36−1.33(m,2H),1.21−0.95(m,3H)。MS:470.2:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 11.66(s,1H),8.47(m,1H),7.50−6.74(m,11H),6.72−6.44(m,1H),5.10(m,1H),3.95(m,1H),2.41−1.63(m,6H),1.63−0.99(m,2H)。MS:539.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.37(m,2H),7.95(s,1H),7.89−7.56(m,1H),7.45−6.72(m,7H),6.31(s,1H),4.88(m,2H),3.88(m,1H),2.25(m,1H),1.94(m,5H),1.48(m,1H),1.26(m,1H)。MS:506.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.19(s,1H),7.92(s,1H),7.47−7.06(m,4H),7.06−6.88(m,2H),6.38(s,1H),5.58(s,1H),4.75(m,2H),4.13−3.77(m,1H),2.03(m,4H),1.65−1.14(m,6H)。MS:524.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.42(m,1H),8.12−7.63(m,3H),7.19(m,7H),6.31(s,1H),5.06(m,2H),3.86(m,1H),2.24(m,1H),1.86(m,5H),1.59−0.97(m,2H)。MS:506.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 9.34(s,1H),8.45(m,1H),7.84(brs,1H),7.51−6.68(m,7H),6.52−6.07(m,1H),5.41(m,1H),5.13(m,1H),3.88(m,1H),2.24(s,1H),2.08−1.06(m,7H)。MS:507.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.36(d,J=7.9Hz,2H),7.26−7.08(m,2H),7.08−6.84(m,3H),6.42(s,1H),5.70(d,J=7.7Hz,1H),5.39(s,1H),4.66−3.90(m,2H),3.66(m,2H),2.58−1.70(m,7H),1.49(s,1H),1.43(s,9H)。MS:554.2:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.61(m,1H),7.33(m,1H),7.24−6.83(m,5H),6.54(m,1H),5.77(m,1H),5.20−4.73(m,2H),4.48−3.82(m,4H),2.53−2.19(m,2H),2.04−1.81(m,9H),1.71−1.43(m,9H)。MS:594.2:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.36(d,J=7.1Hz,1H),7.78(d,J=4.9Hz,1H),7.50−6.79(m,7H),6.61−6.41(m,2H),6.32(m,1H),4.11−3.73(m,2H),3.63(m,1H),2.35−1.05(m,8H)。MS:548.2:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.63(d,J=7.1Hz,1H),7.62(d,J=8.9Hz,1H),7.42−7.37(m,2H),7.24−7.00(m,7H),6.65(s,1H),6.49(s,1H),6.11(d,J=6.2Hz,1H),4.37(m,1H),3.16−2.96(m,2H),2.64−2.45(m,2H)。MS:513.2:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.72(m,1H),7.37(m,1H),7.21(m,1H),7.10−6.42(m,8H),4.61(m,1H),4.30(m,1H),2.98(m,2H),2.80(m,2H),2.58−2.27(m,2H),2.02(m,2H),1.65−1.51(m,2H)。MS:517.2:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.87(d,J=5.9Hz,1H),7.96−7.53(m,1H),7.12(m,9H),6.33(s,1H),5.86(s,1H),4.11(m,1H),3.82(m,1H),3.50(m,1H),2.94(m,2H),2.34(m,2H)。MS:521.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.91(d,J=6.3Hz,1H),7.87−7.51(m,1H),7.51−6.73(m,9H),6.32(s,1H),4.83(d,J=17.0Hz,1H),4.54(d,J=17.6Hz,1H),4.12(m,1H),2.94(m,2H),2.40−2.31(m,2H),2.20(s,3H)。MS:491.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.86(d,J=6.1Hz,1H),8.39(s,1H),7.93(s,1H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),7.18(m,3H),7.07(m,2H),6.87(m,2H),6.28(s,1H),4.98(m,1H),4.73(m,1H),4.20−3.97(m,1H),2.88(m,2H),2.52−2.26(m,2H)。MS:477.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.86(d,J=6.1Hz,1H),8.40(d,J=4.7Hz,1H),8.21(s,1H),7.58−6.81(m,10H),6.35(s,1H),4.17−4.08(m,1H),3.53(m,2H),3.01−2.86(m,2H),2.58(m,1H),2.42(m,1H)。MS:488.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.46(d,J=6.0Hz,2H),7.50−7.30(m,2H),7.23−6.86(m,6H),6.47(d,J=8.7Hz,2H),4.30(s,1H),3.49(s,2H),3.11−2.87(m,2H),2.53(s,1H),2.41−2.25(m,1H)。MS:488:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.59(s,0.42H),7.30(t,J=8.1Hz,1H),7.14(m,2H),7.06−6.95(m,2H),6.88(dd,J=9.5,7.2Hz,1.43H),6.78−6.60(m,0.43H),6.51(s,0.58H),6.34−6.10(m,1H),4.31(s,1H),4.24−4.13(m,1H),3.46(m,2H),3.00(m,2H),2.73−2.34(m,2H),2.10−1.74(m,4H),1.47(m,9H)。MS:566.2:(M+1)+。
化合物30を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.82−7.80(m,1H),7.38(d,J=4.3Hz,2H),7.23−7.15(m,1H),7.06−6.94(m,3H),6.44(s,1H),5.59(d,J=7.8Hz,1H),4.49−4.35(m,2H),3.88−3.79(m,1H),1.94(m,2H),1.70(m,2H),1.43−1.22(m,3H),1.21−0.95(m,3H)。MS:537.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.75(s,1H),7.40(d,J=7.9Hz,1H),7.25−7.17(m,1H),7.06−6.96(m,3H),6.89−6.53(m,1H),6.45(s,1H),5.54(d,J=7.9Hz,1H),4.66(s,2H),3.84(m,1H),1.94(m,2H),1.79−1.71(m,1H),1.67−1.56(m,2H),1.42−1.29(m,2H),1.22−0.96(m,3H)。MS:519.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.35(m,2H),7.92−6.67(m,7H),6.33(s,1H),4.67(m,2H),3.63(m,1H),1.63(m,5H),1.30−1.00(m,5H)。MS:544.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.32(d,J=7.4Hz,1H),7.92−7.64(m,2H),7.50−7.18(m,3H),7.09(m,2H),6.78(m,1H),6.32(s,7H),4.67(m,2H),3.73−3.50(m,1H),1.82−1.39(m,5H),1.37−0.73(m,5H)。MS:528.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.17(d,J=7.4Hz,1H),7.68(m,2H),7.29(m,1H),7.14(m,2H),6.86(m,3H),6.21(s,1H),4.61(m,2H),3.71−3.42(m,1H),1.61(m,5H),1.33−0.66(m,5H)。MS:538.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.87(d,J=5.9Hz,1H),7.70(m,2H),7.44(d,J=7.9Hz,1H),7.22(m,2H),7.09(m,2H),6.86(m,2H),6.31(s,1H),4.65(m,2H),4.09(m,1H),3.05−2.81(m,2H),2.59−2.19(m,2H)。MS:544.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.90−7.59(m,1H),7.39−7.31(m,2H),7.23−7.09(m,2H),7.03−6.91(m,3H),6.42(d,J=5.7Hz,1H),5.89−5.75(m,1H),4.40(m,2H),4.19−3.87(m,1H),2.52−1.90(m,5H),1.89−1.72(m,2H),1.48−1.29(m,1H)。MS:573.2:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.38(m,3H),7.24(m,1H),7.01(m,3H),6.39(s,1H),5.64(m,1H),4.39(m,3H),3.94(m,1H),1.90(m,4H),1.64(m,2H),1.73−1.01(m,2H)。MS:591.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.88(m,1H),8.06−7.54(m,1H),7.51−6.59(m,7H),6.31(s,1H),4.66−4.57(m,1H),4.44−4.38(m,1H),4.16−4.09(m,1H),2.99−2.90(m,2H),2.48−2.34(m,2H),2.22(s,3H)。MS:559.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 7.86−7.60(m,1H),7.41(d,J=7.9Hz,1H),7.22(t,J=7.7Hz,2H),7.13(s,1H),7.10−6.93(m,5H),6.51(s,1H),4.95(s,1H),4.75−4.70(m,1H),4.63(s,2H),4.25−4.23(m,1H),3.02−2.84(m,2H),2.63−2.46(m,2H)。MS:507.2:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.17−8.13(m,1H),7.89−7.86(m,1H),7.41−7.07(m,6H),6.87(t,1H,J=7.6Hz),6.70−6.69(m,1H),6.51−6.50(m,1H),6.20(s,1H),4.82−4.76(m,2H),3.84(s,1H),2.38(s,3H),2.01−1.76(m,6H),1.51−1.43(m,1H),1.31−1.23(m,1H);MS:552.6:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.54(br,1H),7.07(m,2H),6.89(m,3H),6.65(s,1H),6.40(s,1H),6.30(m,3H),4.31(s,2H),4.17(m,1),2.85(m,2H),2.30−2.17(m,7H),1.92(m,2H);MS:470.9:(M+1)+。
化合物31を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
化合物25を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
化合物60を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
化合物73を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.88(d,J=4.4Hz,1H),7.67(brs,1H),7.42(d,J=7.5Hz,1H),7.22(dt,J=13.6,6.8Hz,3H),7.07(t,J=6.8Hz,2H),6.87(d,J=7.6Hz,1H),6.66(brs,1H),6.31(s,1H),4.17−4.05(m,1H),3.97(m,2H),3.60(m,2H),3.03−2.85(m,2H),2.59(m,1H),2.44(m,1H),1.14(t,J=7.1Hz,3H)。MS:498.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.84(m,1H),7.48(m,1H),7.39(m,1H),7.22−7.15(m,2H),7.07−6.99(m,3H),6.84(d,J=7.2Hz,2H),6.28(s,1H),4.72−4.65(m,1H),4.10−4.05(m,1H),3.60−3.48(m,2H),2.89(m,2H),2.54(m,1H),2.42(m,1H),1.12(d,J=6.2Hz,6H)。MS:512.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.04−7.95(m,1H),7.78−7.75(d,1H,J=10),7.14−6.23(m,8H),4.06−4.02(m,1H),3.62(s,1H),3.39−3.36(m,1H),3.28−3.26(m,1H),2.89−2.86(m,3H),2.36−2.34(d,3H,J=6),1.93−1.52(m,9H),1.30−0.85(m,6H);MS:516.0(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.78−7.55(m,2H),7.13−6.08(m,7H),5.94(s,1H),3.79(s,1H),3.40−3.39(m,1H),3.17−3.11(m,2H),2.63(s,3H),2.14(s,3H),1.78−1.29(m,9H),1.08−0.61(m,5H);MS:516.2:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.71(br,1H),7.10(br,2H),6.87−6.68(m,4H),6.36−6.32(br,2H),4.68−4.66(m,0.5H),4.64−4.59(br,0.5H),3.85−3.84(br,1H),3.60(s,2H),3.40−3.34(br,1H),2.90−2.88(br,3H),2.38(s,3H),1.96−1.93(br,2H),1.68−1.65(br,2H),1.36−1.26(br,6H),1.11−1.07(br,3H);MS:484.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,MeOD−d4):δ 8.03(m,0.77H),7.77(m,0.65H),7.31(br,1H),7.10−7.01(m,3H),6.86(m,1H),6.72(m,1H),6.22(s,1H),3.66−3.62(m,2H),2.99−2.93(q,2H),2.36(s,3H),1.79−1.52(m,4H),1.29−0.98(9H);MS:490.2:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,MeOD−d4):δ 7.73(br,1H),7.15(d,J=7.6,1H),7.09−7.09(m,1),6.99−6.94(m,1H),6.80−6.78(m,1H),6.57(br,0.7H),6.38(s,1H),3.78−3.68(m,2H),3.50−3.39(d,1H),2.33(s,3H),1.9−1.93(m,1H),1.80−1.71(m,4H),1.46−1.04(m,12H);MS:498.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.80−7.72(br,1.7H),7.10−7.08(d,2H),7.02−6.94(m,2H),6.84(t,J=8,1H),6.69(d,J=7.6,1H),6.61(s,1H),6.22(s,1H),3.62(m,1H),3.13−2.50(m,2H),2.34(s,3H),2.27−2.23(m,1.5H),2.04−2.00(br,1.3H),1.78−1.52(m,5.5H),1.52−1.11(m,12H);MS:512.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.99−7.75(m,2H),7.29−6.59(m,7H),6.22(s,1H),4.12−4.04(m,1H),3.63−3.62(m,1H),3.51−3.42(m,2H),2.35(s,3H),1.99(s,3H),1.73−1.52(m,8H),1.29−0.85(m,7H);MS:480.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.81−7.79(d,J=10.4 1H),7.10−6.61(m,8H),6.22(s,1H),4.04−3.99(d,J=22.4,1H),3.64−3.33(m,3H),2.33(s,3H),1.99−1.53(m,12H),1.32−0.63(m,5H);MS:480.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.80(br,1H),7.72(br,0.8H),7.09−7.06(d,2H),7.02−6.94(m,3H),6.84(t,1H),6.70(d,1H),6.22(s,1H),3.63(m,1H),3.46(s,3H),3.20−3.08(m,2H),2.34(s,3H),2.30−2.24(m,1H),2.06−2.01(m,1H),1.77−1.52(m,6H),1.29−1.23(br,1H),1.19−0.94(m,3H);MS:470.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.06−8.05(d,J=0.8,1H),7.85(s,1H),7.16−6.82(m,8H),6.66−6.12(m,2H),3.62−3.58(m,2H),3.33−3.29(m,1H),3.10−2.81(m,1H),2.45(s,3H),1.77−1.52(m,8H),1.29−0.47(m,6H);MS:437.8:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.16(br,1H),7.84(br,1H),7.36(d,1H,J=4.8),7.14−7.02(m,5H),6.90−6.84(m,2H),6.75(d,1H,J=8.4),6.22(s,1H),5.84(t,1H,J=5.2),3.84−3.79(m,2H),3.49(d,1H,J=12.4),2.39(s,3H),1.92−1.80(m,6H),151−1.49(m,1H),1.36−1.31(m,1H);MS:528.7:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.60(m,1H),7.80(d,1H,J=4.8),7.39−7.34(m,1H),7.19−7.05(s,4H),6.90(t,1H,J=4.0),6.67−6.56(m,4H),6.24(s,1H),4.11(br,1H),3.96(dd,1H,J=15.2,3.2),3.62(dd,1H,J=15.2,3.2),2.95(br,1H),2.40(s,3H),1.31−1.18(m,4H);MS:500.7:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.65(s,1H),7.77−7.35(m,2H),7.15−7.03(m,5H),6.90−6.67(m,4H),6.21(s,1H),5.81(m,1H),4.08(m,1H),3.82−3.76(m,1H),3.46(m,1H),2.92(m,2H),2.38(m,5H);MS:500.9:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.06−7.89(m,2H),7.31−6.34(m,8H),4.31−4.23(m,1H),3.84−3.48(m,8H),3.29−3.26(m,2H),2.30(s,3H),1.77−1.53(m,5H),1.30−0.94(m,5H);MS:512.0:(M+1)+。
化合物88を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
化合物26を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
化合物42を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.41(s,1H),7.00(m,7H),6.60(s,1H),5.73(m,2H),4.48(s,1H),3.82(m,2H),3.62(m,4H),3.27(s,1H),1.98(s,2H),1.48−1.01(m,8H)。MS:506.2:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.21(m,2H),7.04(m,4H),6.19(s,1H),5.78(m,2H),4.33(m,1H),3.92−3.78(m,2H),3.66(m,5H),3.04(s,1H),1.94(m,2H),1.72(m,1H),1.44−1.04(m,7H)。MS:506.2:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.35(d,J=8.0Hz,1H),7.27(d,J=5.2Hz,1H),7.22−7.10(m,2H),7.06−6.73(m,4H),6.61(m,1H),5.78(d,J=5.5Hz,1H),4.52−4.08(m,2H),3.86−3.55(m,5H),2.99(m,3H),2.67−2.35(m,2H)。MS:514.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.33(m,2H),7.23−7.07(m,2H),7.05−6.88(m,3H),6.62(s,1H),6.52−6.24(m,1H),4.49−4.22(m,1H),3.84−3.52(m,5H),3.12−2.94(m,4H),2.92−2.30(m,3H)。MS:498.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.39(m,1H),7.26−7.10(m,1H),7.10−6.78(m,4H),6.72−6.36(m,2H),5.72(s,1H),4.32(m,1H),4.09(m,1H),3.86−3.70(m,3H),2.98(m,7H),2.61(m,1H),1.06(m,3H)。MS:528.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.27(m,1H),7.69−7.53(m,1H),7.38(m,1H),7.16−6.93(m,4H),6.32−6.16(m,1H),4.41(s,1H),4.00(t,J=7.3Hz,1H),3.76(d,J=2.2Hz,3H),3.53(m,2H),3.13−2.76(m,4H),2.17−1.96(m,2H),1.94−1.76(m,2H)。MS:558.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.30−6.73(m,9H),6.56(m,2H),6.26(m,3H),5.02(m,1H),4.49−3.92(m,2H),3.88−3.57(m,3H),3.52−3.26(m,2H),3.01(m,2H),2.37(m,5H),2.17−1.79(m,5H)。MS:599.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.40−7.30(m,1H),7.18(m,3H),7.00(m,3H),6.86−6.58(m,1H),6.30(m,2H),4.37−4.25(m,2H),3.73(m,3H),3.43(m,1H),3.11−2.90(m,2H),2.68−2.47(m,2H),2.41(m,1H),2.04(m,3H)。MS:540.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 7.62(m,1H),7.44−6.23(m,7H),4.34(m,2H),4.21(m,1H),3.72(m,3H),3.62−3.34(m,2H),2.91(m,2H),2.52(m,2H),1.95(m,2H)。MS:539.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.39(m,2H),7.26−7.12(m,3H),7.12−6.85(m,2H),6.68(m,1H),6.40−6.27(m,1H),4.48(m,1H),4.34(m,1H),4.16(m,1H),3.79−3.46(m,5H),3.01(m,2H),2.67−2.14(m,3H),1.90−1.78(m,1H)。MS:540.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.69(s,1H),7.29(d,J=7.0Hz,1H),7.20−7.08(m,2H),7.05−6.93(m,3H),6.92−6.65(m,2H),4.40(m,2H),4.02(m,1H),3.84(s,1H),3.75(s,3H),3.66−3.40(m,2H),3.40−3.29(m,2H),2.98(m,2H),2.71−2.56(m,1H),2.44−2.26(m,1H),2.17(s,2H)。MS:540.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.38(d,J=8.5Hz,1H),7.19(s,2H),6.99(m,3H),6.43(s,1H),5.90(s,1H),5.53(s,1H),4.54(s,1H),3.72(m,4H),2.61(s,1H),2.06(s,4H),1.66(s,1H),1.28(s,4H)。MS:498:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.17(dd,J=10.6,4.3Hz,2H),7.05−6.90(m,3H),6.44(s,1H),6.06(d,J=6.7Hz,1H),5.55(s,1H),4.52(m,1H),3.78(m,1H),3.67(s,4H),2.53(m,1H),2.40−2.02(m,3H),2.01−1.74(m,2H)。MS:498(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.28−7.07(m,2H),6.97(m,3H),6.42(d,J=8.3Hz,1H),5.78(s,1H),5.55(s,1H),5.24(m,1H),4.11(m,1H),3.87−3.73(m,1H),3.67(s,4H),2.62−1.65(m,7H),1.47(m,1H);MS:512.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.54−8.37(m,1H),7.77(m,1H),7.64−7.24(m,4H),7.23−7.08(m,2H),6.67(s,1H),6.34−6.10(m,1H),4.14(s,1H),3.52(s,3H),3.50−3.44(m,2H),2.90(s,2H),2.58(m,2H)。MS:518.3:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.54(s,1H),7.71(s,1H),7.51−7.24(m,3H),7.16(m,1H),6.94(m,1H),6.48(m,2H),4.17−4.03(m,1H),3.59(m,1H),3.52(s,3H),2.92(m,2H),2.58(m,1H),2.50(m,1H)。MS:501.1(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.54(s,1H),7.70(s,1H),7.51−7.11(m,4H),6.96(t,J=8.8Hz,2H),6.46(m,2H),4.21−3.99(m,1H),3.56(m,1H),3.52(s,3H),2.93(d,J=7.8Hz,2H),2.66−2.53(m,1H),2.51(s,1H),2.49−2.35(m,1H)。MS:485.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.33(m,1H),7.28−6.98(m,5H),6.92(t,J=7.5Hz,1H),6.59(s,2H),4.62−4.48(m,1H),4.37(s,1H),4.10−3.97(m,1H),3.79(m,1H),3.62(s,3H),3.13−2.91(m,2H),2.62(s,2H),2.29(m,1H),2.09(m,1H)。MS:510.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.38(dd,J=8.0,3.3Hz,1H),7.26−6.75(m,6H),6.61(t,J=4.5Hz,1H),6.22(m,1H),5.84−5.65(m,1H),5.22(m,1H),4.61−3.91(m,2H),3.89−3.54(m,5H),3.10(d,J=66.3Hz,1H),2.65−1.77(m,7H),1.67−1.39(m,1H);MS:542.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.53−6.68(m,7H),6.65−5.66(m,2H),5.18(m,3H),4.38−3.85(m,2H),3.85−3.12(m,5H),2.62−1.34(m,12H)。MS:613.2:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.34(d,J=7.9Hz,1H),7.26(s,2H),7.15(m,2H),7.04−6.78(m,3H),6.41(s,1H),5.57(m,2H),4.77(m,1H),4.00−3.51(m,4H),1.97(m,1H),1.89−1.67(m,1H),1.69−1.30(m,7H)。MS:494.2:(M+1)+。
化合物55を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.80−6.49(m,10H),6.32(m,1H),5.13(m,1H),4.30(m,2H),3.98−3.34(m,5H),3.01(m,2H),2.74−2.42(m,2H),2.19(m,2H)。MS:542.1:(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.77(m,2H),7.49−5.90(m,6H),4.57−3.91(m,6H),3.81−3.48(m,4H),3.34−2.84(m,2H),2.79−2.03(m,4H)。MS:539.2(M+1)+。
化合物79を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
化合物104を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
化合物54を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.61(m,1H),7.33(m,1H),7.24−6.83(m,5H),6.54(m,1H),5.77(m,1H),5.20−4.73(m,2H),4.48−3.82(m,4H),2.53−2.19(m,1H),2.04(m,3H),1.81(m,2H),1.71(m,2H),1.55−1.43(m,9H)。MS:534.1(M+1)+。
化合物62、68、および80を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
化合物69を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.23(s,2H),7.36(s,2H),7.11(s,5H),6.47(s,3H),4.77(s,1H),4.23(s,2H),3.95(s,1H),3.01(s,2H),2.30(d,J=110.8Hz,4H)。MS:530.2(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.98(d,J=4.3Hz,1H),7.36(d,J=7.8Hz,1H),7.16(dd,J=14.8,7.2Hz,5H),7.02(t,J=7.6Hz,1H),6.89(t,J=7.5Hz,1H),6.47(m,2H),6.24(d,J=8.4Hz,1H),4.64(t,J=7.6Hz,1H),4.36−4.23(m,1H),4.04−3.94(m,1H),3.74(q,J=7.3Hz,1H),3.04−2.78(m,2H),2.73−2.28(m,3H),1.95(m,2H)。MS:529.2(M+1)+。
化合物100を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
化合物107を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
化合物94および95を、以下のプロトコールを使用して、以下のスキームに従って調製した。
2−(メトキシカルボニルアミノ)酢酸(300mg、2.26mmol)のDCM(4mL)懸濁液に、塩化オキサリルを、一滴のDMFと共に0℃で滴下して加えた。次いで、この混合物を室温に加温して2時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残留物をさらに精製することなく直接使用した。
MeOH(8mL)中のアルデヒド(3.5mmol)およびアニリン(3.5mmol)の混合物を、室温で30分間撹拌した。次いで、酸(3.5mmol)を加え、反応混合物をさらに30分間攪拌した後、イソシアニド(3.5mmol)を加えた。次いで、得られた混合物を室温で一晩攪拌し、H2Oでクエンチした。得られた混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、濃縮した。残留物を、溶出液としてDCM/MeOHを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.31(d,J=4.8Hz,2H),7.67(s,1H),7.32(d,J=8.1Hz,1H),7.26−6.78(m,6H),6.55(d,J=5.9Hz,1H),6.52−6.47(m,1H),6.01−5.88(m,1H),4.41−4.25(m,2H),4.05−3.90(m,1H),2.26−1.68(m,11H),1.64−1.42(m,2H),1.39(d,J=8.4Hz,3H)。MS:586.3(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.32(d,J=4.8Hz,2H),7.65(s,1H),7.36(d,J=8.2Hz,1H),7.00(m,6H),6.50(m,2H),5.69(s,1H),4.45−4.26(m,2H),4.00(m,1H),2.32−1.81(m,12H),1.43(m,4H)。MS:586.3(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.32(d,J=4.8Hz,2H),7.64(m,1H),7.55−7.34(m,1H),7.18−6.73(m,6H),6.55(s,1H),6.51(t,J=4.8Hz,1H),6.47−6.38(m,1H),4.48−4.19(m,3H),3.06−2.97(m,2H),2.63−2.28(m,2H),2.26−1.83(m,4H),1.35(d,J=6.4Hz,3H)。MS:558.2(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.33(d,J=4.8Hz,2H),7.65(m,1H),7.26(m,1H),7.20−6.82(m,6H),6.65(m,1H),6.58(s,1H),6.53(t,J=4.8Hz,1H),4.31(m,3H),3.10−2.97(m,2H),2.61−2.29(m,2H),2.23−1.85(m,4H),1.27(d,J=3.3Hz,3H)。MS:558.2(M+1)+。
ステップA.2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピロールの合成。3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−1,1−ジメチル−プロピルアミン(4.8g、30mmol)を熱水(20mL)に溶解した。得られた溶液を2N HClでpH=3に調整した後、30分間加熱還流した。この混合物を6N KOH水溶液で中和し、クロロホルム(4×20mL)で抽出した。有機層を合わせて無水Na2SO4で乾燥した後、高真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を透明な刺激性油状物として得た(1.37g、47%収率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 7.38(s,1H),2.57(t,J=8.0Hz,2H),1.60(t,J=8.0Hz,2H),1.21(s,2H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 8.35(s,1H),7.35−7.25(m,2H),7.15−7.00(m,1H),6.90−6.84(m,3H),6.80−6.75(m,1H),6.35−6.22(m,1H),4.49−4.42(m,1H),4.10−4.00(m,1H),3.74(s,3H),3.20−2.85(m,3H),2.80−2.70(m,1H),2.20−1.90(m,2H),1.85−1.75(m,1H),1.70−1.50(m,2H),1.49(s,3H),1.30(s,3H)。MS:552(M++1)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 7.69(s,1H),7.40−7.10(m,3H),7.00−6.80(m,3H),6.75−6.55(m,1H),6.40−6.20(m,1H),4.40−4.20(m,2H),3.70(s,3H),3.10−2.90(m,2H),2.63−2.25(m,2H),2.20−1.95(m,1H),1.90−1.60(m,4H),1.70−1.50(m,2H),1.45(s,3H),1.28(s,3H)。MS:552(M++1)。
ステップA:1−(tert−ブトキシカルボニル)インドリン−2−カルボン酸。インドリン−2−カルボン酸(1g、6.1mmol)のTHF(10mL)溶液に、TEA(2.6mL、18.3mmol)および(Boc)2O(2.8mL、12.3mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した後、高真空下で濃縮した。残留物を1N NaOH(20mL)に溶解し、エーテル(2×10mL)で洗浄した。水層を1N HClで酸性化し、エーテル(3×10mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た(1.3g、80.6%収率)。MS:264.1(M+1)+。
(80mg、19.0%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.38(t,J=6.9Hz,2H),7.26−7.18(m,2H),7.11−6.93(m,7H),6.76−6.62(m,4H),6.58−6.44(m,5H),4.68(s,2H),4.38(dd,J=10.6,6.6Hz,2H),4.19(s,4H),3.28−3.22(m,2H),2.97−2.82(m,5H),2.47−2.15(m,4H)。MS:532.1(M+1)+。
(85mg、20.2%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.38(d,J=7.8Hz,1H),7.25−7.17(m,1H),7.11−6.92(m,4H),6.75−6.57(m,3H),6.41−6.26(m,2H),4.32(dd,J=10.3,6.6Hz,2H),3.23−3.18(m,1H),3.05−2.92(m,3H),2.60−2.30(m,2H)。MS:532.1(M+1)+
Buchwald反応の基本手順:
1,4−ジオキサン(10mL)中のアミン(0.30mmol)、臭化アリール(0.30mmol)、Cs2CO3(129mg、0.39mmol)、Pd2(dba)3(18mg、0.02mmol)、およびXant−Phos(9.4mg、0.02mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で一晩撹拌した。濾過後、濾液を高真空で濃縮し、残留物を分取TLCにより精製して所望の生成物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.51−8.45(m,1H),7.72−7.52(m,1H),7.48−7.29(m,3H),7.26−6.77(m,7H),6.75−6.61(m,1H),6.46−6.20(m,1H),6.14−6.11(m,1H),5.04−4.88(m,1H),4.20(s,1H),3.35−3.08(m,2H),2.89(s,2H),2.31(s,2H)。MS:634.2(M+1)+
ステップA:2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン。DMF(40mL)中の1H−ピラゾール(1.7g、25.3mmol)、2−ブロモピリミジン(4.0g、25.3mmol)、Cs2CO3(8.2g、25.3mmol)の混合物を、100℃で一晩撹拌した。得られた反応混合物を室温に冷却して、水で希釈した。混合物をDCM/イソプロパノール(3:1、3×40mL)で抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥し濃縮して、所望の生成物をオレンジ色固体として得た(3.5g、94.6%収率)。
試験化合物をDMSO中の10mM原液として調製し、50μlの反応混合物用に、DMSO中で50×最終濃度に希釈する。α−ケトグルタル酸を2−ヒドロキシグルタル酸に変換するIDH酵素活性を、NADPH枯渇アッセイを使用して測定する。このアッセイでは、反応の終了時に、残存するNADPH量に比例する蛍光シグナルを生成する過剰触媒量のジアホラーゼおよびリサズリンを添加して残存するコファクターを測定する。IDH1−R132ホモダイマー酵素を、40μlのアッセイ緩衝液(150mM NaCl、20mM Tris−Cl pH7.5、10mM MgCl2、0.05%BSA、2mM b−メルカプトエタノール)中で0.125μg/mlに希釈し;DMSO中の試験化合物稀釈液1μlを加え、混合物を室温で60分間インキュベートする。10μlの基質混合物(アッセイ緩衝液中、20μl NADPH、5mMα−ケトグルタル酸)を添加して反応を開始し、混合物を室温で90分間インキュベートする。25μlの検出緩衝液(1倍アッセイ緩衝液中、36μg/mlジアホラーゼ、30mMレサズリン)を添加して反応を終了し、1分間インキュベートした後、SpectraMaxプレートリーダーにてEx544/Em590での読み取りを行う。
10%FBS、1×ペニシリン/ストレプトマイシン、および500ug/mL G418(U87MG細胞においてのみ存在)を含有するDMEM中、T125フラスコにて、細胞(HT1080またはU87MG)を増殖させる。細胞をトリプシンにより回収し、10%FBS含有DMEM中、100μl/ウェルで、5000細胞/ウェルの密度にて96ウェル白底プレートに播種する。カラム1および12には細胞を入れない。細胞を、5%CO2中、37℃で一晩インキュベートする。翌日、試験化合物を2×最終濃度に調製し、100μlを各細胞ウェルに加える。DMSOの最終濃度は0.2%であり、DMSO対照ウェルを列Gに置く。次いで、プレートを48時間インキュベーター中に置く。48時間目に、100μlの培地を各ウェルから取り出し、2−HG濃度についてLC−MSにより分析する。細胞プレートをインキュベーターに戻し、さらに24時間インキュベートする。化合物添加の72時間後に、10mL/プレートのPromega Cell Titer Glo試薬を解凍し混合する。細胞プレートをインキュベーターから取り出し、室温に平衡化する。次いで、100μlのPromega Cell Titer Glo試薬を各ウェルの培地に加える。次いで、細胞プレートを旋回シェーカー上に10分間置いた後、室温に20分間放置する。次いで、プレートについて、積分時間を500msにしてルミネセンスを読み取る。
Claims (20)
- 式I:
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物[式中、
R1は、任意選択的に置換されるC4−C6カルボシクリルであり;
R2およびR3はそれぞれ独立して、任意選択的に置換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリールから選択され;
R4は、飽和ヘテロシクリル、−CH(R5)N(R5)−ヘテロアリール、−CH(R5)N(R5))アリール、−CH(R5)N(R5)−ヘテロシクリル、−CH(R5)N(R5)−カルボシクリル、ヘテロアラルキル、−CH2−ヘテロシクリル、1H−インドール−2−イル、インドリン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、−(CR5R6)1−4N(R5)C(O)O(C1−C6アルキル)、または−(CR5R6)1−4N(R5)SO2(C1−C6アルキル)であり、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、またはカルボシクリルはそれぞれ独立して任意選択的に置換され;
各R5は独立して、水素およびメチルから選択され;かつ
各R6は独立して、水素、メチル、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2NH2、またはCH(CH3)NH2から選択されるが;
(i)R4は、チエン−2−イルメチル、1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル、1H−インドール−3−イルメチル、または1H−ベンゾトリアゾール−1−イルメチル以外であり;かつ(ii)前記化合物は、N−[2−[[2−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル]フェニルアミノ]−2−オキソエチル]−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステルでも、N−[2−[(2−ベンゾイルフェニル)[2−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−2−オキソエチル]−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステルでもない]。 - R1が、1〜3つのR7基で任意選択的に置換されるC4−C6カルボシクリルであり;
R2およびR3がそれぞれ独立して、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは独立して、1〜3つのR7基またはアクリルアミドで任意選択的に置換され;
R4が、飽和ヘテロシクリル、−CH(R5)N(R5)−ヘテロアリール、−CH(R5)N(R5)アリール、−CH(R5)N(R5)−ヘテロシクリル、−CH(R5)N(R5)−カルボシクリル、ヘテロアラルキル、−CH2−ヘテロシクリル、1H−インドール−2−イル、インドリン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、−(CR5R6)1−4N(R5)C(O)O(C1−C6アルキル)、または−(CR5R6)1−4N(R5)SO2(C1−C6アルキル)であり、ここで、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、またはカルボシクリルはそれぞれ独立して1〜3つのR7基で任意選択的に置換され;
各R5が独立して、水素およびメチルから選択され;
各R6が独立して、水素、メチル、CH2OH、CH(CH3)OH、CH2NH2、またはCH(CH3)NH2から選択され;
各R7が独立して、ハロ、−CF3、−CN、−OR8、−N(R8)2、−C(O)CH3、−C(O)OCH3、−SO2(C1−C3アルキル)、−C(O)N(R8)2、−O(CH2)2−OR8、SO2N(R8)2、ヘテロアリール、−C1−C3ハロアルキル、−OR8または−N(R8)2で任意選択的に置換されるC1−C3アルキルであり;かつ
各R8が独立してHまたはC1−C3アルキルであるが;
(i)R4が、チエン−2−イルメチル、1H−ベンズイミダゾール−1−イルメチル、1H−インドール−3−イルメチル、または1H−ベンゾトリアゾール−1−イルメチル以外であり;かつ(ii)前記化合物が、N−[2−[[2−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル]フェニルアミノ]−2−オキソエチル]−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステルでも、N−[2−[(2−ベンゾイルフェニル)[2−(シクロヘキシルアミノ)−1−(3−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル]アミノ]−2−オキソエチル]−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステルでもない、
請求項1に記載の化合物。 - R1が、1〜2つのR7基で任意選択的に置換されるC4−C6シクロアルキルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R1が、
である、請求項3に記載の化合物。 - R2およびR3がそれぞれ独立して、1〜3つのR7基で任意選択的に置換されるアリールである、請求項3に記載の化合物。
- R2が1〜2つのR7基で任意選択的に置換されるフェニルであり、各R7が独立してF、Cl、またはメチルである、請求項5に記載の化合物。
- R3が1〜2つのR7基で任意選択的に置換されるフェニルであり、ここで、各R7は独立して、F、CN、−SO2NH2、−SO2NH(CH3)、アクリルアミド、またはオキサジアゾリルである、請求項5に記載の化合物。
- R4が、4〜6員飽和ヘテロシクリル、−CH2−ヘテロアリール、−CH2−ヘテロシクリル、−CH(R5)N(R5)−ヘテロアリール、1H−インドール−2−イル、インドリン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、−(CR5R6)1−4N(R5)C(O)O(C1−C6アルキル)、または−(CR5R6)1−4N(R5)SO2(C1−C6アルキル)であり、ここで、前記飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルはそれぞれ独立して、1〜3つのR7基で任意選択的に置換される、請求項5に記載の化合物。
- R4が、
である[式中、Xは、CH(R7’’)、O、NH、またはNC(O)CH3であり;R7’は、H、−C(O)CH3、−C(O)OCH3、−SO2(C1−C3アルキル)、−C(O)N(R8)2、ピリミジニル、ピリジルであり;かつR7’’は、H、−O(CH2)2−OCH3、−O(CH2)2−OCH、OH、OCH3、NH2、またはFである]、請求項8に記載の化合物。 - R4が、−CH2−NH(ヘテロアリール)または−CH(CH2OH)−NH(ヘテロアリール)であり、ヘテロアリールは、1つのR7でそれぞれ任意選択的に置換されるピリジニルまたはピリミジニルである、請求項8に記載の化合物。
- R4が−CH2−ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、またはテトラゾールであり、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、またはテトラゾールのそれぞれは、1〜2つのR7基で任意選択的に置換される、請求項8に記載の化合物。
- R4が、−(CR5R6)N(R5)C(O)O(C1−C4アルキル)であり、各R5は独立してHまたはメチルであり、R6はメチルまたはCH2OHである、請求項8に記載の化合物。
- R4が、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イルまたは5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イルである、請求項8に記載の化合物。
- 表1の化合物のいずれか1つから選択される前記化合物。
- 請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物;および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
- 癌の治療に有用な第2の治療薬をさらに含む、請求項15に記載の組成物。
- IDH1突然変異の存在を特徴とする癌を治療する方法であって、前記IDH1突然変異が、患者において、α−ケトグルタル酸のR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸へのNAPH依存性還元を触媒するための新規な能力を前記酵素にもたらし、それを必要とする前記患者に請求項15の組成物を投与するステップを含む方法。
- 前記IDH1突然変異が、IDH1 R132HまたはR132Cの突然変異である、請求項17に記載の方法。
- 前記癌が、患者における神経膠腫(膠芽細胞腫)、急性骨髄性白血病、黒色腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、胆管細胞癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性新生物(MPN)、結腸癌から選択される、請求項17に記載の方法。
- それを必要とする患者に、癌の治療に有用な第2の治療剤を投与することをさらに含む、請求項19に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2012070607 | 2012-01-19 | ||
CNPCT/CN2012/070607 | 2012-01-19 | ||
PCT/CN2013/070755 WO2013107405A1 (en) | 2012-01-19 | 2013-01-21 | Therapeutically active compounds and their methods of use |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017198488A Division JP2018021072A (ja) | 2012-01-19 | 2017-10-12 | 治療活性化合物およびそれらの使用方法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015511217A true JP2015511217A (ja) | 2015-04-16 |
JP2015511217A5 JP2015511217A5 (ja) | 2017-10-12 |
JP6228130B2 JP6228130B2 (ja) | 2017-11-08 |
Family
ID=48798662
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014552503A Expired - Fee Related JP6228130B2 (ja) | 2012-01-19 | 2013-01-21 | 治療活性化合物およびそれらの使用方法 |
JP2017198488A Withdrawn JP2018021072A (ja) | 2012-01-19 | 2017-10-12 | 治療活性化合物およびそれらの使用方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017198488A Withdrawn JP2018021072A (ja) | 2012-01-19 | 2017-10-12 | 治療活性化合物およびそれらの使用方法 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20150087600A1 (ja) |
EP (1) | EP2804850B1 (ja) |
JP (2) | JP6228130B2 (ja) |
CA (1) | CA2860858A1 (ja) |
ES (1) | ES2698625T3 (ja) |
HK (1) | HK1204319A1 (ja) |
MX (1) | MX350432B (ja) |
WO (1) | WO2013107405A1 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20180128935A (ko) * | 2016-03-22 | 2018-12-04 | 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 | 설탐 화합물 및 이의 사용 방법 |
JP2020534301A (ja) * | 2017-09-22 | 2020-11-26 | チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッドChia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | 環状スルホンアミド化合物の結晶 |
JP2022548822A (ja) * | 2019-08-09 | 2022-11-22 | アルティオス ファーマ リミテッド | がんの治療における使用のためのヘテロ環式化合物 |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010105243A1 (en) | 2009-03-13 | 2010-09-16 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders |
IN2012DN00471A (ja) | 2009-06-29 | 2015-06-05 | Agios Pharmaceuticals Inc | |
EP2491145B1 (en) | 2009-10-21 | 2016-03-09 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders |
RU2675656C2 (ru) | 2011-05-03 | 2018-12-21 | Аджиос Фармасьютикалз, Инк. | Способы применения активаторов пируваткиназы |
CN102827073A (zh) | 2011-06-17 | 2012-12-19 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 治疗活性组合物和它们的使用方法 |
CN102827170A (zh) | 2011-06-17 | 2012-12-19 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 治疗活性组合物和它们的使用方法 |
CN115536635A (zh) | 2012-01-06 | 2022-12-30 | 法国施维雅药厂 | 治疗活性化合物及其使用方法 |
US9474779B2 (en) | 2012-01-19 | 2016-10-25 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compositions and their methods of use |
NZ706999A (en) | 2012-10-15 | 2018-12-21 | Agios Pharmaceuticals Inc | Inhibitors of mutant isocitrate dehydrogenase and therapeutical uses thereof |
US9579324B2 (en) | 2013-07-11 | 2017-02-28 | Agios Pharmaceuticals, Inc | Therapeutically active compounds and their methods of use |
JP6471155B2 (ja) | 2013-07-11 | 2019-02-13 | アギオス ファーマシューティカルス,インコーポレーテッド | 癌の治療のためのidh2変異体阻害剤としてのn,6−ビス(アリール又はヘテロアリール)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジアミン化合物 |
EP3019480B1 (en) | 2013-07-11 | 2020-05-06 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | 2,4- or 4,6-diaminopyrimidine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer |
WO2015003355A2 (en) | 2013-07-11 | 2015-01-15 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compounds and their methods of use |
WO2015003360A2 (en) | 2013-07-11 | 2015-01-15 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compounds and their methods of use |
US20150031627A1 (en) | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Agios Pharmaceuticals, Inc | Therapeutically active compounds and their methods of use |
WO2015010297A1 (en) * | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compounds and their methods of use |
KR101861869B1 (ko) | 2013-09-10 | 2018-05-28 | 경희대학교 산학협력단 | 신규한 비스-아미드 유도체 및 이의 용도 |
CN103694142A (zh) * | 2013-11-28 | 2014-04-02 | 浙江科技学院 | 4-N-Boc-氨基环己酮的制备方法 |
NZ723859A (en) | 2014-03-14 | 2023-01-27 | Servier Lab | Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds and their uses |
KR102359214B1 (ko) | 2014-04-04 | 2022-02-07 | 델 마 파마슈티컬스 | 폐의 비소세포 암종 및 난소암을 치료하기 위한 디안하이드로갈락티톨 및 이의 유사체 또는 유도체 |
AU2015325279B2 (en) | 2014-10-01 | 2020-02-27 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Isoxazole derivative as mutant isocitrate dehydrogenase 1 inhibitor |
CN107108522B (zh) * | 2014-10-23 | 2020-12-01 | 德国癌症研究中心 | 作为mIDH1抑制剂的苯并咪唑-2-胺 |
US10086000B2 (en) | 2014-12-05 | 2018-10-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tricyclic compounds as inhibitors of mutant IDH enzymes |
DK3307271T3 (da) | 2015-06-11 | 2023-10-09 | Agios Pharmaceuticals Inc | Fremgangsmåder til anvendelse af pyruvatkinase-aktivatorer |
WO2017066566A1 (en) | 2015-10-15 | 2017-04-20 | Agios Pharmaceuticals, Inc | Combination therapy for treating malignancies |
PT3362066T (pt) | 2015-10-15 | 2021-11-16 | Celgene Corp | Terapia de combinação para tratar malignidades |
WO2017140758A1 (en) | 2016-02-19 | 2017-08-24 | Debiopharm International S.A. | Derivatives of 2-amino-4-(2-oxazolidinon-3-yl)-pyrimidine fused with a five-membered heteroaromatic ring in 5,6-position which are useful for the treatment of various cancers |
TW201736341A (zh) * | 2016-03-22 | 2017-10-16 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd | 丙啶磺醯胺類化合物及其使用方法 |
MX2019010108A (es) * | 2017-02-28 | 2020-01-13 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd | Derivados de azetidina. |
CN107827880B (zh) * | 2017-10-17 | 2020-05-22 | 浙江工业大学上虞研究院有限公司 | 一种含咪唑和1,3,4-噁二唑结构的甲腈类化合物及其制备方法和应用 |
EP3720442B1 (en) | 2018-05-16 | 2022-12-28 | Forma Therapeutics, Inc. | Inhibiting mutant idh-1 |
US11013733B2 (en) | 2018-05-16 | 2021-05-25 | Forma Therapeutics, Inc. | Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mlDH-1) |
US11013734B2 (en) | 2018-05-16 | 2021-05-25 | Forma Therapeutics, Inc. | Treating patients harboring an isocitrate dehydrogenase-1 (IDH-1) mutation |
WO2019222551A1 (en) | 2018-05-16 | 2019-11-21 | Forma Therapeutics, Inc. | Solid forms of ((s)-5-((1-(6-chloro-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)ethyl)amino)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carbonitrile |
US11311527B2 (en) | 2018-05-16 | 2022-04-26 | Forma Therapeutics, Inc. | Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mIDH-1) |
US10980788B2 (en) | 2018-06-08 | 2021-04-20 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapy for treating malignancies |
CN109535025B (zh) * | 2018-12-18 | 2022-09-09 | 尚科生物医药(上海)有限公司 | 一种艾伏尼布中间体3,3-二氟环丁胺盐酸盐的制备方法 |
WO2020127887A1 (en) * | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Sandoz Ag | Process for the preparation of an intermediate product of ivosidenib |
TW202120486A (zh) * | 2019-08-09 | 2021-06-01 | 英商阿帝歐斯製藥有限公司 | 新穎化合物 |
US20230303510A1 (en) * | 2020-07-29 | 2023-09-28 | Ideaya Biosciences, Inc. | Cyclized acetamido derivatives as dna polymerase theta inhibitors |
EP4204087A1 (en) * | 2020-08-26 | 2023-07-05 | Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft | Inhibitors of no production |
WO2023241322A1 (en) * | 2022-06-16 | 2023-12-21 | Danatlas Pharmaceuticals Co., Ltd. | Heterocyclic derivatives, compositions and uses thereof |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000002864A1 (en) * | 1998-07-10 | 2000-01-20 | Martens Juergen | Precusors for pna-monomers |
JP2011523956A (ja) * | 2008-06-13 | 2011-08-25 | シトミク システム | 癌の治療のために用いることができる化合物 |
JP2013536168A (ja) * | 2010-07-16 | 2013-09-19 | アジオス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 治療活性組成物およびそれらの使用方法 |
JP2015509098A (ja) * | 2012-01-19 | 2015-03-26 | アジオス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 治療上活性な化合物およびそれらの使用方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20050036293A (ko) * | 2003-10-15 | 2005-04-20 | 동아제약주식회사 | 나프토퀴논계 화합물을 함유한 세포질형 이소시트릭산탈수소화효소 활성 저해제 및 비만과 고지혈증 예방 또는치료용 약학적 조성물 |
US20150031627A1 (en) * | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Agios Pharmaceuticals, Inc | Therapeutically active compounds and their methods of use |
-
2013
- 2013-01-21 MX MX2014008737A patent/MX350432B/es active IP Right Grant
- 2013-01-21 JP JP2014552503A patent/JP6228130B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-01-21 ES ES13738187T patent/ES2698625T3/es active Active
- 2013-01-21 EP EP13738187.7A patent/EP2804850B1/en active Active
- 2013-01-21 WO PCT/CN2013/070755 patent/WO2013107405A1/en active Application Filing
- 2013-01-21 US US14/373,154 patent/US20150087600A1/en not_active Abandoned
- 2013-01-21 CA CA2860858A patent/CA2860858A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-05-20 HK HK15104811.2A patent/HK1204319A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-06-29 US US15/196,842 patent/US20160304556A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-10-12 JP JP2017198488A patent/JP2018021072A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000002864A1 (en) * | 1998-07-10 | 2000-01-20 | Martens Juergen | Precusors for pna-monomers |
JP2011523956A (ja) * | 2008-06-13 | 2011-08-25 | シトミク システム | 癌の治療のために用いることができる化合物 |
JP2013536168A (ja) * | 2010-07-16 | 2013-09-19 | アジオス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 治療活性組成物およびそれらの使用方法 |
JP6081354B2 (ja) * | 2010-07-16 | 2017-02-15 | アジオス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 治療活性組成物およびそれらの使用方法 |
JP2017039725A (ja) * | 2010-07-16 | 2017-02-23 | アジオス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 治療活性組成物およびそれらの使用方法 |
JP2015509098A (ja) * | 2012-01-19 | 2015-03-26 | アジオス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 治療上活性な化合物およびそれらの使用方法 |
Non-Patent Citations (9)
Title |
---|
ACS MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 3, JPN7016004011, 17 September 2012 (2012-09-17), pages 850 - 855, ISSN: 0003641518 * |
JPURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 54, JPN6016032879, 2011, pages 2902 - 2914, ISSN: 0003641517 * |
MAISON, WOLFGANG; ET AL.: "Multicomponent synthesis of novel amino acid-nucleobase chimeras: a versatile approach to PNA-monom", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 8(6), JPN6016050272, 2000, pages 1343 - 1360, ISSN: 0003471447 * |
REGISTRY [STN ONLINE], JPN7016004005, 16 April 2010 (2010-04-16), ISSN: 0003471448 * |
REGISTRY [STN ONLINE], JPN7016004006, 4 July 2008 (2008-07-04), ISSN: 0003471449 * |
REGISTRY [STN ONLINE], JPN7016004007, 3 July 2008 (2008-07-03), ISSN: 0003471450 * |
REGISTRY [STN ONLINE], JPN7016004008, 3 July 2008 (2008-07-03), ISSN: 0003471451 * |
REGISTRY [STN ONLINE], JPN7016004009, 5 August 2008 (2008-08-05), ISSN: 0003471452 * |
REGISTRY [STN ONLINE], JPN7016004010, 3 July 2008 (2008-07-03), ISSN: 0003471453 * |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20180128935A (ko) * | 2016-03-22 | 2018-12-04 | 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 | 설탐 화합물 및 이의 사용 방법 |
JP2019513819A (ja) * | 2016-03-22 | 2019-05-30 | チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッドChia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | スルタム化合物及びその使用方法 |
KR102389985B1 (ko) | 2016-03-22 | 2022-04-22 | 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 | 설탐 화합물 및 이의 사용 방법 |
JP2020534301A (ja) * | 2017-09-22 | 2020-11-26 | チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッドChia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | 環状スルホンアミド化合物の結晶 |
US11254665B2 (en) | 2017-09-22 | 2022-02-22 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Crystalline sulfamide compound |
JP2022548822A (ja) * | 2019-08-09 | 2022-11-22 | アルティオス ファーマ リミテッド | がんの治療における使用のためのヘテロ環式化合物 |
JP7401651B2 (ja) | 2019-08-09 | 2023-12-19 | アルティオス ファーマ リミテッド | がんの治療における使用のためのヘテロ環式化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2804850A4 (en) | 2015-09-23 |
MX350432B (es) | 2017-09-06 |
WO2013107405A1 (en) | 2013-07-25 |
MX2014008737A (es) | 2014-10-24 |
US20150087600A1 (en) | 2015-03-26 |
JP2018021072A (ja) | 2018-02-08 |
CA2860858A1 (en) | 2013-07-25 |
EP2804850B1 (en) | 2018-08-29 |
US20160304556A1 (en) | 2016-10-20 |
ES2698625T3 (es) | 2019-02-05 |
HK1204319A1 (en) | 2015-11-13 |
JP6228130B2 (ja) | 2017-11-08 |
EP2804850A1 (en) | 2014-11-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6228130B2 (ja) | 治療活性化合物およびそれらの使用方法 | |
US11667673B2 (en) | Therapeutically active compounds and their methods of use | |
EP3024824A1 (en) | Therapeutically active compounds and use thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160119 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160119 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20161129 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20161228 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170324 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170519 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170531 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20170830 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170913 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20171012 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6228130 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |