KR102389985B1 - 설탐 화합물 및 이의 사용 방법 - Google Patents

설탐 화합물 및 이의 사용 방법 Download PDF

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KR102389985B1
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후이 장
위엔동 후
용 펑
용씬 한
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롄윈강 룬종 파마슈티컬 컴퍼니, 리미티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 이소 시트르산 탈수소효소 1(IDH1) 저해 활성을 갖는 설탐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물과, 이의 제조 방법 및 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물 및 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물은 IDH1 돌연변이에 의해 유발된 암을 치료하는 데 사용될 수 있다.

Description

설탐 화합물 및 이의 사용 방법
본 발명은 2016년 3월 22자로 중화민국 국가지적재산청에 출원된 중국 특허출원 201610165138.6에 우선권을 주장하며, 그 내용은 그 전체로 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 암 치료를 위한 설탐(sultam) 화합물 및 이의 사용방법에 관한 것이다.
세포 내 삼카르복실산회로(TCA 회로)의 가장 중요한 핵심 효소로서, IDH(이소시트레이트 탈수소화효소, isocitrate dehydrogenase)는 이소시트르산의 산화성 탈탄산화에 의한 2-옥소글루타레이트(즉, α-케토글루타르산)의 생성 반응을 촉진할 수 있다. IDH는 두 가지 다른 아류형(subtype)이 존재하며, 그 중 하나는 NAD(+)를 전자 수용체로 이용하고 다른 하나는 NADP(+)를 전자 수용체로 이용한다. IDH는 5가지 형태가 보고되어 있는데, 이들 중 세 개가 NAD(+)-의존형 IDH로 미토콘드리아 매트릭스에 존재하며; 나머지 두 개가 NADP(+)-의존형 IDH로 하나는 미토콘드리아에 다른 하나는 세포질 내에 위치한다.
연구에 따르면 많은 종양(예컨대, 신경교종, 육종 및 급성 골수성 백혈병)이 촉매 중심의 아르기닌 잔사에서 IDH 돌연변이를 갖는다(IDH1/R132H, IDH2/R140Q 및 IDH2/R172K). 2009년 Bleeker 등은 다른 출처에서부터 얻은 672개의 종양 시료와 다른 계통의 종양으로부터 얻은 84개의 세포주에서 IDH1 돌연변이를 검출했으며, 이러한 돌연변이들이 신경교종에서 특이적, 집중적으로 발생한다는 것을 발견하였다(Bleeker 등, 2009. IDH1 mutations at residue p.R132(IDH1(R132)) occur frequently in high-grade gliomas but not in other solid tumors. Hum Mutat. 30: 7-11). 그러나 최근의 문헌은 급성 골수성 백혈병, 전립선암 및 부신경절종 등에서도 IDH1 돌연변이가 존재함을 보고하였다(Green 등, 2010, Somatic mutations of IDH1 and IDH2 in the leukemic transformation of myeloproliferative neoplasms. N Engl J Med. 362: 369-370). Bleeker 등은 IDH1 돌연변이의 경우, R132H가 86.9%를 차지하고 R132C, R132G, R132L, R132V 및 R132S와 같은 다른 유형의 비율은 작다는 것을 발견하였다(Bleeker 등, 2009). 돌연변이된 IDH는 α-케토글루타르산(α-KG)이 2-하이드록실글루타르산(2-HG)으로 전환되는 것을 촉진하는 새로운 능력을 갖는다. 연구 결과 α-케토글루타르산은 2-하이드록실글루타르산과 구조가 유사하여, 2-HG가 α-KG와 경쟁하는 것으로 인해 α-KG 의존성 효소의 활성을 감소시키며, 염색질의 과메틸화(hypermethylation)를 초래한다. 이러한 과메틸화는 정상 세포의 분화를 방해하고, 미성숙 세포의 과도한 증식으로 이어져 암을 유발하는 것으로 여겨진다.
아지오스 파마슈티컬스가 개발한 IDH1 저해제인 AG-120(즉, ivosidenib)은 급성 골수성 백혈병에 상당한 효능을 가지며, 담관암, 연골육종, 신경교종과 같은 다른 악성 고형 종양에 대한 연구도 진행 중이다.
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
Figure 112018102415815-pct00001
[화학식 I]
이때,
X는 CH2 또는 NR5이고;
R1은 C3~C6인 시클로알킬 또는 C3~C6인 헤테로시클로알킬기로서, R6로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기가 선택적으로 치환되어 있을 수 있으며;
R2는 페닐 또는, N, O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자가 포함된 5-원 또는 6-원의 헤테로아릴기로서, R7으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기가 선택적으로 치환되어 있을 수 있으며;
R3는 페닐, N, O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자가 포함된 5-원 또는 6-원의 헤테로아릴기, 페닐 CH2-, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자가 포함된 5-원 또는 6-원의 헤테로아릴 CH2-로부터 선택된 하나로서, R8로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기가 선택적으로 치환되어 있을 수 있으며;
R4는 할로겐, 아미노, 하이드록실, C1~C3인 할로알킬, 또는 C1~C6인 알킬로 부터 선택된 하나이며;
R5는 H 또는 C1~C6인 알킬이며;
R6는 할로겐, 아미노, 하이드록실, 시아노, C1~C3인 할로알킬, C1~C6인 알킬, 또는 C3~C6인 시클로알킬로부터 선택된 하나이며;
R7은 할로겐, 아미노, 하이드록실, 시아노, C1~C3인 할로알킬, 옥소,
Figure 112018102415815-pct00002
, C1~C6인 알킬, 또는 C3~C6인 시클로알킬로부터 선택된 하나이며;
R8은 할로겐, 아미노, 하이드록실, 시아노, C1~C3인 할로알킬, C1~C6인 알킬, C3~C6인 시클로알킬, C2~C6인 알켄일 또는 C2~C6인 알킨일로부터 선택된 하나이며;
R9은 H, C1~C6인 알킬, C3~C6인 시클로알킬, C3~C6인 헤테로시클로알킬, 페닐, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자가 포함된 5-원 또는 6-원의 헤테로아릴로부터 선택된 하나로서, R10으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기가 선택적으로 치환되어 있을 수 있으며;
R10은 할로겐, 아미노, 하이드록실, 시아노, C1~C3인 할로알킬, C1~C6인 알킬 또는 C3~C6인 시클로알킬로부터 선택된 하나이며;
m은 0 또는 1이다.
본 발명의 바람직한 실시 형태로서, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물에서 치환체는 하기와 같이 정의된다 :
X는 CH2 또는 NR5이고;
R1은 C3~C6인 시클로알킬 또는 C3~C6인 헤테로시클로알킬기로서, R6로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기가 선택적으로 치환되어 있을 수 있으며;
R2는 페닐 또는, N, O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자가 포함된 5-원 또는 6-원의 헤테로아릴기로서, R7으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기가 선택적으로 치환되어 있을 수 있으며;
R3는 페닐, N, O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자가 포함된 5-원 또는 6-원의 헤테로아릴기, 페닐 CH2-, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자가 포함된 5-원 또는 6-원의 헤테로아릴 CH2-로부터 선택된 하나로서, R8으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기가 선택적으로 치환되어 있을 수 있으며;
R4는 할로겐, 아미노, 하이드록실, C1~C3인 할로알킬 또는 C1~C6인 알킬로부터 선택된 하나이며;
R5는 H 또는 C1~C6인 알킬이며;
R6는 할로겐, 아미노, 하이드록실, 시아노, C1~C3인 할로알킬, C1~C6인 알킬, 또는 C3~C6인 시클로알킬로부터 선택된 하나이며;
R7은 할로겐, 아미노, 하이드록실, 시아노, C1~C3인 할로알킬, 아미노설포닐, N-치환된 아미노설포닐, C1~C6인 알킬, 또는 C3~C6인 시클로알킬로부터 선택된 하나이며;
R8은 할로겐, 아미노, 하이드록실, 시아노, C1~C3인 할로알킬, C1~C6인 알킬, C3~C6인 시클로알킬, C2~C6인 알켄일 또는 C2~C6인 알킨일로부터 선택된 하나이며;
m은 0 또는 1이다.
본 발명의 일실시 형태의 화학식 I의 화합물에서, R4는 F, Cl, Br 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I-1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다 :
Figure 112018102415815-pct00003
[화학식 I-1]
이때, 치환체는 화학식 I의 화합물에 대해 기재된 바와 같이 정의된다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I-2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다 :
Figure 112018102415815-pct00004
[화학식 I-2];
이때, 치환체는 화학식 I의 화합물에 대해 기재된 바와 같이 정의된다.
본 발명의 일실시 형태로서, 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 제공된다 :
Figure 112018102415815-pct00005
[화학식 II];
이때,
X는 CH2 또는 NR5이고;
R1은 C3~C6인 시클로알킬 또는 C3~C6인 헤테로시클로알킬기로서, R6로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기가 선택적으로 치환되어 있을 수 있으며;
R2는 페닐 또는, N, O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자가 포함된 5-원 또는 6-원의 헤테로아릴기로서, R7으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기가 선택적으로 치환되어 있을 수 있으며;
R3는 페닐, N, O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자가 포함된 5-원 또는 6-원의 헤테로아릴기, 페닐 CH2-, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자가 포함된 5-원 또는 6-원의 헤테로아릴 CH2-로부터 선택된 하나로서, R8으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기가 선택적으로 치환되어 있을 수 있으며;
R5는 H 또는 C1~C6인 알킬이며;
R6는 할로겐, 아미노, 하이드록실, 시아노, C1~C3인 할로알킬, C1~C6인 알킬, 또는 C3~C6인 시클로알킬로부터 선택된 하나이며;
R7은 할로겐, 아미노, 하이드록실, 시아노, C1~C3인 할로알킬, 옥소,
Figure 112018102415815-pct00006
, C1~C6인 알킬, 또는 C3~C6인 시클로알킬로부터 선택된 하나이며;
R8은 할로겐, 아미노, 하이드록실, 시아노, C1~C3인 할로알킬, C1~C6인 알킬, C3~C6인 시클로알킬, C2~C6인 알켄일 또는 C2~C6인 알킨일로부터 선택된 하나이며;
R9은 H, C1~C6인 알킬, C3~C6인 시클로알킬, C3~C6인 헤테로시클로알킬, 페닐, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자가 포함된 5-원 또는 6-원의 헤테로아릴로부터 선택된 하나로서, R10으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기가 선택적으로 치환되어 있을 수 있으며;
R10은 할로겐, 아미노, 하이드록실, 시아노, C1~C3인 할로알킬, C1~C6인 알킬 또는 C3~C6인 시클로알킬로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시 형태로서, 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물에서 치환체는 하기와 같이 정의된다 :
X는 CH2 또는 NR5이고;
R1은 C3~C6인 시클로알킬 또는 C3~C6인 헤테로시클로알킬기로서, R6로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기가 선택적으로 치환되어 있을 수 있으며;
R2는 페닐 또는, N, O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자가 포함된 5-원 또는 6-원의 헤테로아릴기로서, R7으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기가 선택적으로 치환되어 있을 수 있으며;
R3는 페닐, N, O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자가 포함된 5-원 또는 6-원의 헤테로아릴기, 페닐 CH2-, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자가 포함된 5-원 또는 6-원의 헤테로아릴 CH2-로부터 선택된 하나로서, R8으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기가 선택적으로 치환되어 있을 수 있으며;
R5는 H 또는 C1~C6인 알킬이며;
R6는 할로겐, 아미노, 하이드록실, 시아노, C1~C3인 할로알킬, C1~C6인 알킬, 또는 C3~C6인 시클로알킬로부터 선택된 하나이며;
R7은 할로겐, 아미노, 하이드록실, 시아노, C1~C3인 할로알킬, 아미노설포닐, N-치환된 아미노설포닐, C1~C6인 알킬, 또는 C3~C6인 시클로알킬로부터 선택된 하나이며;
R8은 할로겐, 아미노, 하이드록실, 시아노, C1~C3인 할로알킬, C1~C6인 알킬, C3~C6인 시클로알킬, C2~C6인 알켄일 또는 C2~C6인 알킨일로부터 선택된 하나이다.
본 발명의 화학식 II의 화합물의 일실시 형태에서, X는 CH2, NH 또는 N(CH3)로부터 선택된다.
본 발명의 화학식 II의 화합물의 일실시 형태에서, R5는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸로부터 선택된다.
본 발명의 화학식 II의 화합물의 일실시 형태에서, R5는 H 또는 메틸이다.
본 발명의 화학식 II의 화합물의 일실시 형태에서, R1은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐 또는 피페리딜로부터 선택된 하나로서, R6로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기가 선택적으로 치환되어 있을 수 있다.
본 발명의 화학식 II의 화합물의 일실시 형태에서, R1은 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐 또는 피페리딜로부터 선택된 하나로서, R6로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기가 선택적으로 치환되어 있을 수 있으며; R6는 F, Cl 또는 Br이다.
본 발명의 화학식 II의 화합물의 일실시 형태에서, R6는 F, Cl 또는 Br이다.
본 발명의 화학식 II의 화합물의 일실시 형태에서, R1은 시클로부틸 또는 시클로헥실으로서, 하나 또는 두 개의 F가 선택적으로 치환되어 있을 수 있다.
본 발명의 화학식 II의 화합물의 일실시 형태에서, R1은
Figure 112018102415815-pct00007
,
Figure 112018102415815-pct00008
또는
Figure 112018102415815-pct00009
로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 하나의 특정 실시 형태로서, 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물에서, R2는 페닐, 퓨릴(furyl, 퓨라닐), 티에닐, 피롤릴, 피라졸일, 이미다졸일, 피리딜, 피리미딜, 피리다진일, 피라진일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 테트라졸일 또는 트리아진일로부터 선택되는 것으로서, R7으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기가 선택적으로 치환되어 있을 수 있다; R7은 F, Cl, Br, 시아노, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 모노플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 테트라플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 모노클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 아미노설포닐 또는 N-치환된 아미노설포닐로부터 선택된다. 더 나아가 R2는 페닐 또는 피리딜으로서, R7으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기가 선택적으로 치환되어 있을 수 있다; R7은 F, 시아노, 트리플루오로메틸, -SO2NH2 또는 4-시아노피리딘-2-아미노설포닐로부터 선택된다.
본 발명의 화학식 II의 화합물의 일실시 형태에서, R2는 페닐, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸일, 이미다졸일, 피리딜, 피리미딜, 피리다진일, 피라진일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 테트라졸일 또는 트리아진일로부터 선택되는 것으로서, R7으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기가 선택적으로 치환되어 있을 수 있다.
본 발명의 화학식 II의 화합물의 일실시 형태에서, R2는 페닐 또는 피리딜으로서, R7으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기가 선택적으로 치환되어 있을 수 있다.
본 발명의 화학식 II의 화합물의 일실시 형태에서, R7은 F, Cl, Br, 시아노, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 모노플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 테트라플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 모노클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 옥소, 또는
Figure 112018102415815-pct00010
로부터 선택된다.
본 발명의 화학식 II의 화합물의 일실시 형태에서, R7은 F, 시아노, 트리클로로메틸, 옥소,
Figure 112018102415815-pct00011
, 또는
Figure 112018102415815-pct00012
로부터 선택된다.
본 발명의 화학식 II의 화합물의 일실시 형태에서, R9은 H, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸일, 이미다졸일, 피리딜, 피리미딜, 피리다진일, 피라진일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 테트라졸일 또는 트리아진일로부터 선택되는 것으로서, R10으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기가 선택적으로 치환되어 있을 수 있다.
본 발명의 화학식 II의 화합물의 일실시 형태에서, R9은 피리딜으로서, R10으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기가 선택적으로 치환되어 있을 수 있다.
본 발명의 화학식 II의 화합물의 일실시 형태에서, R10은 시아노이다.
본 발명의 화학식 II의 화합물의 일실시 형태에서,
Figure 112018102415815-pct00013
은
Figure 112018102415815-pct00014
또는
Figure 112018102415815-pct00015
이다.
본 발명의 화학식 II의 화합물의 일실시 형태에서, R2는
Figure 112018102415815-pct00016
,
Figure 112018102415815-pct00017
,
Figure 112018102415815-pct00018
,
Figure 112018102415815-pct00019
,
Figure 112018102415815-pct00020
,
Figure 112018102415815-pct00021
,
Figure 112018102415815-pct00022
,
Figure 112018102415815-pct00023
또는
Figure 112018102415815-pct00024
로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 하나의 특정 실시 형태로서, 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물에서, R3는 페닐, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸일, 이미다졸일, 피리딜, 피리미딜, 피리다진일, 피라진일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 테트라졸일, 트리아진일, 벤질, 퓨라닐메틸렌, 티에닐메틸렌, 피롤릴메틸렌, 피라졸일메틸렌, 이미다졸일메틸렌, 피리딜메틸렌, 피리미딘일메틸렌, 피리다진일메틸렌, 피라진일메틸렌, 티아졸일메틸렌, 이소티아졸일메틸렌, 옥사졸일메틸렌, 이속사졸일메틸렌, 테트라졸일메틸렌 또는 트리아진일메틸렌 선택되는 것으로서, R8으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기가 선택적으로 치환되어 있을 수 있다; R8은 H, F, Cl, Br, 시아노, 에틴일, 1-프로핀일, 또는 1-부틴일로부터 선택된다. 나아가, R3는 피리딜, 피리미딜 또는 벤질로부터 선택되는 것으로서, R8으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기가 선택적으로 치환되어 있을 수 있다; R8은 F, 시아노 또는 에틴일로부터 선택된다.
본 발명의 화학식 II의 화합물의 일실시 형태에서, R3는 페닐, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸일, 이미다졸일, 피리딜, 피리미딜, 피리다진일, 피라진일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 테트라졸일, 트리아진일, 벤질, 퓨라닐메틸렌, 티에닐메틸렌, 피롤릴메틸렌, 피라졸일메틸렌, 이미다졸일메틸렌, 피리딜메틸렌, 피리미딘일메틸렌, 피리다진일메틸렌, 피라진일메틸렌, 티아졸일메틸렌, 이소티아졸일메틸렌, 옥사졸일메틸렌, 이속사졸일메틸렌, 테트라졸일메틸렌 또는 트리아진일메틸렌로부터 선택되는 것으로서, R8으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기가 선택적으로 치환되어 있을 수 있다.
본 발명의 화학식 II의 화합물의 일실시 형태에서, R3는 피리딜, 피리미딜 또는 벤질로부터 선택되는 것으로서, R8으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기가 선택적으로 치환되어 있을 수 있다.
본 발명의 화학식 II의 화합물의 일실시 형태에서, R8은 F, Cl, Br, 시아노, 에틴일, 1-프로핀일, 또는 1-부틴일로부터 선택된다.
본 발명의 화학식 II의 화합물의 일실시 형태에서, R8은 F, 시아노 또는 에틴일로부터 선택된다.
본 발명의 화학식 II의 화합물의 일실시 형태에서, R3는
Figure 112018102415815-pct00025
,
Figure 112018102415815-pct00026
,
Figure 112018102415815-pct00027
,
Figure 112018102415815-pct00028
또는
Figure 112018102415815-pct00029
으로부터 선택된다.
본 발명의 일실시 형태로서, 화학식 II-1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 제공된다 :
Figure 112018102415815-pct00030
[화학식 II-1];
이때, 치환체는 화학식 II의 화합물에 대해 기재된 바와 같이 정의된다.
본 발명의 일실시 형태로서, 화학식 II-2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 제공된다 :
Figure 112018102415815-pct00031
[화학식 II-2];
이때, 치환체는 화학식 II의 화합물에 대해 기재된 바와 같이 정의된다.
본 발명에서 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 바람직하다 :
Figure 112018102415815-pct00032
Figure 112018102415815-pct00033
Figure 112018102415815-pct00034
Figure 112018102415815-pct00035
Figure 112018102415815-pct00036
본 발명의 다른 양태는 치료적으로 유용한 양의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물; 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체나 첨가제로 이루어지는 약학 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 다른 약제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 R132X 돌연변이를 갖는 IDH1 돌연변이에 의해 유발된 암의 치료 방법을 제공하는 것이다. 일부 실시 형태에서, R132X 돌연변이는 R132H, R132C, R132L, R132V, R132S 및 R132G로부터 선택된다. 바람직하게는, R132X 돌연변이는 R132H와 R132C로부터 선택된다. 본 방법은 치료적으로 유효한 양의 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 또는 이의 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자들에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 IDH1 돌연변이에 의해 유발된 암의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하는 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양태는 IDH1 돌연변이에 의해 유발된 암의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일부 실시 형태에서, IDH1 돌연변이에 의해 유발된 암은 아교모세포종(신경교종), 골수이형성증후군(MDS), 골수증식성 신생물(MPN), 급성 골수성 백혈병(AML), 육종(바람직하게는 연골육종, 섬유육종), 흑색종, 비소세포 폐암, 담도암 또는 혈관면역모세포성 비호지킨 림프종(NHL)이다. 보다 구체적으로, 치료 대상의 암은 신경교종, 골수이형성증후군(MDS), 골수증식성 신생물(MPN), 급성 골수성 백혈병(AML), 담도암, 연골육종 또는 혈관면역모세포 비호지킨 림프종(NHL) 등이며, 바람직하게는 급성 골수성 백혈병(AML), 골수이형성증후군(MDS), 신경교종, 담도암 또는 연골육종을 포함한다.
본 발명에서 제공되는 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물은 IDH1에 대해 매우 우수한 억제 활성을 나타내어 AG-120과 활성이 유사하거나 더 우수하였으며, 생체 내에서 매우 양호한 신진 대사 수준과 생체 내에서 매우 긴 반감기를 가져, IDH1 돌연변이에 의해 유발된 암의 치료에 더욱 적합한 약물이 될 것으로 기대된다.
본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 약학적으로 허용 가능한 적합한 담체와 배합시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제, 캡슐, 분말, 과립제, 연고제, 유제, 현탁제, 용액, 좌제, 주사제, 흡입제, 겔, 미세구 및 에어로졸 등과 같은 고체, 반고체, 액체 및 기체 제제로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 전형적인 투여 경로는 경구, 직장, 경점막, 장 투여 또는 국소, 경피, 흡입, 비경구, 혀 밑, 질 내, 비강 내, 안구 내, 복강 내, 근육 내, 피하, 정맥 내 투여를 포함하며, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물은 통상적인 혼합 방법, 용해 방법, 과립 방법, 당 코팅된 정제의 제조 방법, 분쇄 방법, 유화 방법, 동결 건조 방법 등과 같은 당 업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
경구 투여를 위해서, 본 발명의 약학 조성물은 활성 화합물을 당업계에 공지된 약학적으로 허용 가능한 담체와 혼합함으로써 제형화될 수 있다. 이들 담체는 본 발명의 화합물을 환자에게 경구 투여하기 위해 정제, 환제, 트로키제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 슬러리, 현탁제 등으로 제형화할 수 있다.
고체 경구 약학 조성물은 전통적인 혼합, 충전 또는 타정 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 활성 화합물을 고체 첨가제와 혼합하고, 선택적으로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 필요에 따라, 다른 적절한 보조제를 첨가하고, 이어서 혼합물을 과립으로 가공하여 정제 또는 당의정의 코어를 제조할 수 있다. 적절한 보조제로는 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 감미제, 향미제 등을 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다. 보조제는 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 글루코스 용액, 아카시아 점액, 젤라틴 용액, 수크로스 및 전분 페이스트; 활석, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 스테아르산; 락토스, 수크로스, 전분, 만니톨, 솔비톨 또는 다이칼슘 포스페이트; 이산화규소; 가교 결합된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 전호화 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 알긴산, 옥수수 전분, 감자 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 카복시메틸 셀룰로스, 가교 결합된 폴리비닐피롤리돈 등일 수 있다. 당의정의 코어는 약제학 분야에서 일반적으로 공지된 방법에 따라, 특히 장용성 코팅제를 사용하여 선택적으로 코팅될 수 있다.
본 약학 조성물은 또한 예를 들어, 적절한 단위 투여 형태의 멸균 용액, 현탁제 또는 동결건조된 형태로 비경구 투여에 적합할 수 있다. 부형제, 완충제 또는 계면활성제와 같은 적절한 첨가제가 사용될 수 있다.
본 발명에서 기재된 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물은 임의의 적합한 경로 및 방법, 예를 들어 경구 투여 또는 비경구 투여(예, 정맥 내)에 의해 투여될 수 있다. 화학식 I 또는 II의 화합물의 치료적으로 유효한 양은 약 0.0001 ㎎/㎏ 체중 내지 20 ㎎/㎏ 체중/일, 예를 들면, 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏ 체중/일의 범위이다.
화학식 I의 화합물의 투여 빈도는 개별 환자의 필요에 의존하며, 예를 들어, 1일 1회 또는 2회 또는 3회 이상이다. 투여는 간헐적일 수 있으며, 예를 들어, 환자는 수일 동안 화학식 I 또는 II의 화합물의 일일 복용량을 투여받으며, 다음 수일 또는 그 이상의 기간 동안은 화학식 I 또는 II의 화합물의 일일 복용량을 투여받지 않을 수 있다.
관련 정의
별도로 언급되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 하기 용어 및 어구는 하기 의미를 갖는다. 구체적인 용어 또는 어구는 구체적으로 정의되지 않은 경우에도 불명료하거나 불명확한 것으로 간주되지 않고, 통상의 의미로 해석되어야 한다. 본 명세서에 상품명이 기재되어 있는 경우, 해당 제품 또는 이의 활성 성분을 의미한다.
"선택적" 또는 "선택적으로"라는 용어는 후속하여 기술된 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있음을 의미하며, 설명은 사건 또는 상황이 발생하는 것과 발생하지 않는 것을 포함한다. 예를 들어, 에틸이 할로겐으로 "선택적으로" 치환된다는 것은, 에틸이 치환되지 않거나(CH2CH3), 일치환(예, CH2CH2F), 다치환(예, CHFCH2F, CH2CHF2 등) 또는 완전 치환된(CF2CF3) 것일 수 있음을 의미한다. 하나 이상의 치환체를 함유하는 임의의 작용기에 대해, 공간적으로 존재할 수 없고 및/또는 합성될 수 없는 임의의 치환기 또는 치환 패턴이 도입되지 않을 것이라는 것은 당업자에게 당연할 것이다.
본 명세서에 사용된 "Cm~Cn"은 이 잔기가 m~n 개의 탄소 원자를 갖는 것을 의미한다. 예를 들어, "C3~C10 시클로알킬"은 상기 시클로알킬이 3~10개의 탄소 원자를 갖는 것을 의미한다. "C0~C6 알킬렌"은 상기 알킬렌이 0~6개의 탄소 원자를 갖는 것을 의미하고, 이 작용기가 0개의 탄소 원자를 갖는 경우 알킬렌은 결합을 나타낸다.
본 명세서에서 수치 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 나타낸다. 예를 들어, "C1~C10"은 작용기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자, 6개의 탄소 원자, 7개의 탄소 원자, 8개의 탄소 원자, 9개의 탄소 원자 또는 10개의 탄소 원자를 가질 수 있음을 의미한다.
용어 "치환된"은 특정 원자 상의 하나 이상의 수소 원자가 치환기로 치환되는 것을 의미하거나, 특정 원자가 전자쌍을 제공하거나 수용하여 다른 원자와 배위결합을 형성할 때 특정 원자의 원자가 상태가 정상적이고 치환된 화합물이 안정한 한 특정 원자가 다른 원자로 치환된 것으로 간주함을 의미한다. 치환기가 케톤기(즉, =O)인 경우, 이는 2개의 수소 원자가 치환되었음을 의미하고, 케토 치환은 방향족기에서는 일어나지 않을 것이다.
임의의 변형(예, R)이 화합물의 조성 또는 구조에서 1회보다 많이 발생하는 경우, 각각의 경우에서 그 정의는 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 작용기가 0~2개의 R로 치환된다면, 상기 작용기는 최대 2개의 R로 선택적으로 치환될 수 있고, R은 각각의 경우에 독립적으로 선택된다. 더 나아가, 이의 치환기 및/또는 변형의 조합은 조합의 결과 안정한 화합물을 초래하는 경우에만 허용된다.
별도로 명시하지 않는 한, 용어 "헤테로"는 헤테로원자 또는 헤테로원자기(즉, 헤테로원자를 함유하는 작용기), 즉, 탄소 및 수소 원자를 제외한 원자 또는 이러한 원자를 함유하는 원자기를 의미한다. 헤테로원자는 산소, 질소, 황, 인, 규소, 게르마늄, 알루미늄 및 붕소로부터 독립적으로 선택된다. 2개 이상의 헤테로원자가 포함되는 실시 형태에서, 2개 이상의 헤테로원자는 동일하거나, 2개 이상의 헤테로원자의 일부 또는 전부가 상이할 수 있다.
용어 "할로겐" 또는 "할로/할로겐화된"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 중 임의의 기를 지칭한다.
용어 "하이드록실"은 -OH를 지칭한다.
용어 "시아노"는 -CN을 지칭한다.
용어 "아미노"는 -NH2, -NH(알킬) 및 -N(알킬)2를 지칭하고, 아미노의 구체적인 예는 -NH2, -NHCH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -NHC2H5, -N(CH3)C2H5 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
용어 "옥소"는 C 원자상의 치환체가 케톤기(즉, =O)이거나 N 원자상의 치환체가 O(즉, N→O)인 것을 의미한다.
용어 "알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등과 같이 탄소 원자 및 수소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 탄화수소기를 지칭한다. 특정 알킬은 그의 모든 이성질체를 포함한다. 예를 들어, 프로필은 -CH2CH2CH3 및 -CH(CH3)2를 포함한다. 예를 들어, 부틸은 -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3 및 -CH2CH(CH3)2를 포함한다. 용어 "C1~C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 지칭한다. 용어 "C1~C4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 지칭한다. 용어 "C1~C3 알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 지칭한다. "알킬", "C1~C8 알킬", "C1~C6 알킬" 또는 "C1~C3 알킬"은 치환되지 않거나, 하이드록실, 할로겐 또는 아미노로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "할로알킬 / 할로겐화 알킬"은 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1~C3 할로알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3-브로모프로필 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 할로알킬의 예로는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸 및 펜타클로로에틸을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
용어 "알켄일"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알켄일의 예로는, 알릴, 프로펜일, 2-부텐일 및 3-헥센일을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 이중결합된 탄소 원자 중 하나는 선택적으로 알켄일 치환기의 결합부위일 수 있다.
용어 "알킨일"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알킨일의 예로는, 에틴일, 프로핀일, 프로파길 및 3-헥신일을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 삼중결합된 탄소 원자 중 하나는 선택적으로 알킨일 치환기의 결합부위일 수 있다.
용어 "시클로알킬"은 예를 들어, C3~C20인 시클로알킬, 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등과 같은 C3~C6인 시클로알킬과 같은 탄소 원자 및 수소 원자로 이루어진 모든 단환식 포화 탄화수소기를 지칭한다. 시클로알킬은 치환되지 않거나 치환될 수 있고, 치환기는 알킬, 알콕시, 시아노, 카르복실, 아릴, 헤테로아릴, 아미노, 할로겐, 설포닐, 설피닐, 포스포릴 및 하이드록실을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "아릴"은 바람직하게는 6 내지 14개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 6 내지 12개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 6개의 탄소 원자를 갖는 공액 π-전자계를 갖는 모든 탄소 단환식 또는 다환식 융합 방향족 고리기를 지칭한다. 예를 들어, 단환식 방향족 고리기는 예컨대 페닐로부터 선택되며; 이중환 융합 방향족 고리는 나프틸을 포함하여 4-원 내지 6-원 방향족 또는 비방향족 카르보시클릭 고리와 융합된 페닐로 이루어진다.
용어 "헤테로방향족 고리"는 예를 들어 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 고리 원자를 갖고, 1, 2, 3, 또는 4개의 고리 원자는 N, O 및 S로부터 선택되며, 나머지의 고리 원자는 탄소이며, 고리가 완전히 공액화된 π-전자계를 갖는 5 내지 12개의 고리 원자로 이루어진 단환 또는 융합 고리를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 하나의 수소 원자가 "헤테로방향족 고리" 분자로부터 제거된 후에 남아 있는 잔기를 지칭한다. 헤테로아릴은 치환되지 않거나 치환될 수 있고, 치환기는 알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 아미노, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 니트로, 카르보닐 및 헤테로지환식고리 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 치환되지 않은 헤테로아릴의 비제한적인 예는, 피롤릴, 퓨릴, 티엔일, 이미다졸일, 옥사졸일, 피라졸일, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라졸일, 트라아진일을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
용어 "헤테로지환식 고리"는 예를 들어 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 고리 원자를 갖고, 이 중 1 또는 2개의 고리 원자는 N, O, S 및 S(O)n (n은 0, 1 또는 2 임)로부터 선택된 헤테로 원자이고 나머지 고리 원자는 탄소인 3 내지 12개의 고리 원자를 갖는 단환 또는 융합 고리를 지칭한다. 이러한 고리는 포화 또는 불포화(예를 들어, 하나 이상의 이중 결합을 가짐)일 수 있으나, 완전히 공액화된 π- 전자계는 갖지 않는다. 3-원 포화 헤테로지환식 고리의 예로는
Figure 112018102415815-pct00037
,
Figure 112018102415815-pct00038
,
Figure 112018102415815-pct00039
를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 4-원 포화 헤테로지환식 고리의 예로는
Figure 112018102415815-pct00040
,
Figure 112018102415815-pct00041
,
Figure 112018102415815-pct00042
을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 5-원 포화 헤테로지환식 고리의 예로는
Figure 112018102415815-pct00043
,
Figure 112018102415815-pct00044
,
Figure 112018102415815-pct00045
,
Figure 112018102415815-pct00046
,
Figure 112018102415815-pct00047
,
Figure 112018102415815-pct00048
,
Figure 112018102415815-pct00049
,
Figure 112018102415815-pct00050
,
Figure 112018102415815-pct00051
를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 6-원 포화 헤테로지환식 고리의 예로는,
Figure 112018102415815-pct00052
,
Figure 112018102415815-pct00053
,
Figure 112018102415815-pct00054
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Figure 112018102415815-pct00055
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Figure 112018102415815-pct00056
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Figure 112018102415815-pct00057
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Figure 112018102415815-pct00058
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Figure 112018102415815-pct00059
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Figure 112018102415815-pct00060
를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 7-원 포화 헤테로지환식 고리의 예로는,
Figure 112018102415815-pct00061
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Figure 112018102415815-pct00062
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Figure 112018102415815-pct00064
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Figure 112018102415815-pct00067
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Figure 112018102415815-pct00068
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Figure 112018102415815-pct00069
를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 5-원 불포화 헤테로지환식 고리의 예로는,
Figure 112018102415815-pct00070
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Figure 112018102415815-pct00071
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Figure 112018102415815-pct00072
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Figure 112018102415815-pct00073
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Figure 112018102415815-pct00074
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Figure 112018102415815-pct00075
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Figure 112018102415815-pct00076
를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 6-원 불포화 헤테로지환식 고리의 예로는,
Figure 112018102415815-pct00077
,
Figure 112018102415815-pct00078
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Figure 112018102415815-pct00079
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Figure 112018102415815-pct00080
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Figure 112018102415815-pct00081
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Figure 112018102415815-pct00082
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Figure 112018102415815-pct00083
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Figure 112018102415815-pct00084
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Figure 112018102415815-pct00085
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Figure 112018102415815-pct00086
를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 하나의 수소 원자가 "헤테로지환식 고리"분자로부터 제거된 후의 잔기를 나타낸다. 헤테로시클로알킬은 치환되지 않거나 또는 그 안에 있는 수소 원자가 선택적으로 치환기로 치환될 수 있으며, 치환기는 알킬, 알콕시, =O, 아릴, 아르알킬, -COOH, -CN, 아미노, 할로겐 또는 하이드록실을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
"DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미한다.
"DIAD"는 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 지칭한다.
"Boc-"은 tert-부톡시카르보닐을 지칭한다.
"TFA"는 트리플루오로아세트산을 지칭한다.
"DCM"은 디클로로메탄을 지칭한다.
"PE"는 석유에테르를 지칭한다.
"EA"는 에틸 아세테이트를 지칭한다.
"DCM"은 디클로로메탄을 지칭한다.
"0.5% MC"는 제제의 제형에 함유된 0.5% 메틸셀룰로스를 의미한다.
"0.2% 트윈 80"은 제제의 제형에 함유된 0.2% 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노 올레이트 80을 지칭한다.
"Pd2(dba)3"는 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐을 지칭한다.
"크산토스(Xantphos)"는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐을 지칭한다.
용어 "우기 반응(Ugi reaction)"은 케톤 또는 알데히드 한 분자, 아민 한 분자, 이소니트릴의 한 분자 및 카르복실산 한 분자가 축합되어 α-아미도아미드를 생성하는 다 성분 반응을 말한다.
용어 "골드버그 커플링 반응(Goldberg coupling reaction)"은 아릴기의 탄소 원자가 구리에 의해 촉매되어 N, O 또는 C 원자와 결합을 형성하는 반응을 의미한다.
용어 "미츠노부 반응(Mitsunobu reaction)"은 알콜성 하이드록실이 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD) 및 트리페닐포스핀의 작용하에 친핵제로 치환되는 것과 동시에 하이드록실기에 연결된 탄소 원자의 배치의 반전이 일어나는 반응을 지칭한다; 이때 친핵제는 전자쌍의 공여체(donor)(즉, 루이스 염기)이다.
용어 "약학적으로 허용 가능한"은 신뢰할 만한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직에 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 다음의 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여형태를 지칭한다.
약학적으로 허용 가능한 염으로는, 예를 들면, 금속염, 암모늄염, 유기 염기와 함께 형성된 염, 무기산과 함께 형성된 염, 유기산과 함께 형성된 염, 염기성 또는 산성 아미노산과 함께 형성된 염 등을 들 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 통상적인 화학적 방법을 통해 산 라디칼 또는 염기성기를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 유리산 또는 염기의 형태의 이들 화합물을 물 또는 유기 용매 또는 이들의 혼합물에서 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시키는 방법에 의해 제조된다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴 등과 같은 비수성 매질이 바람직하다.
본 발명의 일부 화합물은 비-용매화물 또는 수화물 형태를 포함하는 용매화물의 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비-용매화된 형태와 동등하며, 이들 모두는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 일부 화합물은 다형성 또는 무정형 형태로 존재할 수있다.
본 발명의 일부 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 가질 수 있다. 라세미체, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체 및 개별 이성질체는 모두 본원의 범위 내에 포함된다.
본 발명에서 라세믹, 엠비스칼레믹(ambiscalemic) 및 스칼레믹(scalemic), 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물의 도식적 표현은 Maehr, J. Chem. Ed. 1985, 62 : 114-120에서 유래한다. 별도로 언급하지 않는 한, 입체 중심의 절대 배열은 실선과 점선 쐐기로 표현된다. 본 명세서에 기재된 화합물은 다른 언급이 없는 한, 올레핀성 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유하는 경우, 이들은 E, Z 기하 이성질체를 포함한다. 마찬가지로, 모든 호변 이성질체는 본 발명의 범주에 포함된다.
본 발명의 화합물은 특정 기하 또는 입체 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 의해 예상될 수 있는 모든 화합물은 시스 및 트랜스 이성질체, (-)- 및 (+)-거울상 이성질체, (R)- 및 (S)- 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체 및 라세미 혼합물과, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체가 강화된 혼합물과 같은 이들의 다른 혼합물들로, 이들 모두는 본 발명의 범주에 속한다. 다른 비대칭 탄소 원자가 알킬과 같은 치환기에 존재할 수도 있다. 이들 모든 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위에 포함된다.
D 및 L 이성질체뿐 아니라, 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 합성 또는 키랄 시약 또는 다른 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다. 만일 본 발명의 화합물의 하나의 거울상 이성질체가 바람직한 경우, 이는 비대칭 합성이나 키랄 보조제에 의한 유도체화에 의해 제조될 수 있으며, 생성된 부분입체 이성질체의 혼합물을 분리하고, 보조기를 절단하여 원하는 거울상 이성질체를 순수하게 얻을 수 있다. 다르게는, 분자가 염기성 작용기(예를 들어, 아미노) 또는 산성 작용기(예를 들어, 카르복실)를 함유하는 경우, 광학 활성을 갖는 적절한 산 또는 염기와 함께 부분입체 이성질체의 염을 형성하고, 이어서 당업계에 널리 알려진 분별 결정이나 크로마토그래피에 의해 거울상 이성질체를 분리하고, 이어 순수한 거울상 이성질체를 회수한다. 또한, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체의 분리는 통상적으로 키랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피를 이용하여 수행되며, 선택적으로 화학적 유도체화 방법(예를 들어, 아민로부터의 카바메이트 형성)과 조합하여 달성된다.
본 발명의 화합물은 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에 대해 비천연 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 C-14(14C)와 같은 방사성 동위 원소로 표지될 수 있다. 본 발명의 화합물의 동위원소 조성의 변형은 방사성이든 아니든 간에 본 발명의 범위에 포함된다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 상기 담체를 섭취하는 유기체에 유의한 자극을 야기하지 않고 활성 화합물의 생체 활성 및 특성을 손상시키지 않는 담체를 지칭한다. "약학적으로 허용 가능한 담체"는 또한 활성 성분과 함께 투여되며, 활성 성분의 투여를 용이하게 하는 불활성 물질을 지칭하며, 인간 또는 동물(예, 가축)에 사용이 허용되는 것으로 중국식품의약청에 의해 승인된 임의의 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 붕해제, 현탁제, 안정화제, 등장화제, 용매 또는 유화제를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 담체의 비제한적인 예는 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 각종 당 및 각종 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물성 유지, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다. 담체에 대한 다른 정보는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005)을 참고할 수 있으며, 그 내용은 참고문헌으로 본 명세서에 포함된다.
용어 "첨가제"는 일반적으로 효과적인 약학 조성물을 제형화하기 위해 요구되는 담체, 희석제 및/또는 매질을 지칭한다.
약제 또는 약리학적 활성제에 관하여, 용어 "유효량" 또는 "치료적으로 유효한 양"은 독성 없이 목적하는 효과를 달성하는 데 충분한 약제 또는 제제의 양을 지칭한다. 본 발명의 경구 투여 형태의 경우, 조성물 중 하나의 활성 물질의 "유효량"은 조성물 내에서 다른 활성 물질과 조합하여 사용될 때 목적 효과를 달성하는데 필요한 양을 지칭한다. 유효량은 대상의 연령 및 전반적인 상태 및 구체적인 활성 물질에 따라 개별적으로 결정될 수 있다. 각각의 경우에 적절한 유효량은 당업자에 의해 반복적인 시험을 통해 결정될 수 있다.
용어 "활성 성분", "치료제", "활성 물질" 또는 "활성제"는 목표 장애, 질병 또는 상태를 효과적으로 치료할 수 있는 화학물질을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 하기 실시예, 이들을 다른 화학 합성 방법과 조합한 실시양태 및 당업자에게 알려진 동등한 대안을 포함하여 당업자에게 널리 알려진 다양한 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 실시 형태는 본 발명의 실시예를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 특정 실시 형태에서의 화학 반응은 반응 시약 및 물질뿐 아니라 본 발명의 화학 변화에 적합한 용매 중에서 완결된다. 본 발명의 화합물을 수득하기 위해, 당업자는 때로는 기존 실시형태에 기반하여 합성 단계 또는 반응 공정을 변형하거나 대체할 필요가 있다.
본 발명에서 화학식 II의 화합물은 유기합성 분야의 당업자에 의해 당업계의 표준 방법을 사용하여 다음 경로를 통하여 제조될 수 있다:
Figure 112018102415815-pct00087
[화학식 II]
이때, X, R1, R2 및 R3의 정의는 화학식 II의 화합물에 대한 상기 정의와 동일하다.
Figure 112018102415815-pct00088
이소니트릴 화합물 1, o-클로로벤즈알데하이드 2, 아미노 화합물 3 및 설탐 카르복실산 4는 적절한 용매(예, 메탄올 등) 중에서 직접적으로 Ugi 반응을 거쳐 화학식 II의 화합물을 생성한다.
본 발명에서 화학식 II의 화합물은 또한 유기합성 분야의 당업자에 의해 당업계의 표준 방법을 사용하여 다음 경로를 통하여 제조될 수 있다:
Figure 112018102415815-pct00089
R3가 H인 경우, 화합물 5는 전술한 Ugi 반응에 의해 얻을 수 있다. 화합물 5를 하기 반응 조건하에서 Goldberg 커플링 반응에 의해 할로겐화 화합물 6과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 생성한다: 적합한 구리염(예, CuI 등)을 촉매로 사용하며, 적절한 리간드(예, N,N'-디메틸에틸렌디아민 등)와 알칼리(예, 탄산 세슘 등)를 첨가한 후, 적합한 용매(예, 1,4-디옥산 등) 중에서 가열하여 반응시킨다. 화합물 5는 또한 하기 반응 조건하에서 Pd-촉매된 아릴 아미드화 반응에 의해 할로겐화 화합물 6과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 생성할 수 있다: 적합한 팔라듐(예, Pd2(dba)3 등)을 촉매로 사용하고, 적절한 리간드(예, 크산토스 등)와 알칼리(예, 탄산 세슘 등)를 첨가한 후, 적합한 용매(예, 1,4-디옥산 등) 중에서 가열하여 반응시킨다.
본 발명의 중간체 1-6 및 1-7은 유기합성 분야의 당업자에 의해 당업계의 표준 방법을 사용하여 다음 경로를 통하여 제조될 수 있다:
Figure 112018102415815-pct00090
메탄올 용액에서, L-호모시스테인 1-1을 티오닐 클로라이드와 반응시켜 디메틸 L-호모시스테인 디하이드로클로라이드 1-2를 생성한다; 1-2에 염소 가스를 흘려주어 메틸 (S)-2-아미노-4-클로로설포닐부틸레이트 하이드로클로라이드 1-3을 얻는다; 1-3은 트리에틸아민의 작용 하에 고리를 형성하여 메틸 (S)-이소티아졸리딘-3-카르복실레이트 1,1-디옥사이드 1-4가 생성되며; 1-4를 가수분해시켜 중간체 (S)-이소티아졸리딘-3-카르복실산 1,1-디옥사이드 1-7이 생성된다. 1-4를 CuI 또는 Pd2(dba)3 촉매에 의해 2-브로모-4-시아노피리딘과 커플링시켜 화합물 1-5를 얻으며; 1-5를 가수분해시켜 중간체 1-6을 생성한다.
본 발명의 중간체 2-6 및 2-10은 유기합성 분야의 당업자에 의해 당업계의 표준 방법을 사용하여 다음 경로를 통하여 제조될 수 있다:
Figure 112018102415815-pct00091
L-세린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 2-1을 환원성 아미노화 반응시켜 벤질-보호된 화합물 2-2를 얻는다; 2-2를 설포닐화시켜 화합물 2-3을 수득하고; 2-3을 미츠노부 반응을 통해 분자 내 고리화 반응을 시켜 화합물 2-4를 얻는다; 2-4는 수소화에 의해 탈벤질화되어 화합물 2-5가 생성된다; 2-5를 가수분해시켜 중간체 2-6을 생성한다. 2-4로부터 Boc 보호기를 제거하여 화합물 2-7을 수득하며; 화합물 2-7은 N-메틸화 반응시켜 화합물 2-8을 얻는다; 2-8은 수소화에 의해 탈벤질화되어 화합물 2-9가 생성된다; 2-9를 가수분해시켜 중간체 2-10이 수득된다.
도 1은 IDH1-돌연변이된 HT-1080 세포에서 실시예 2의 화합물 및 대조군 AG-120의 2-HG에 대한 저해 결과를 나타낸다.
도 2는 IDH1-돌연변이된 HT-1080 세포 밖에서 실시예 2의 화합물 및 대조군 AG-120의 2-HG에 대한 저해 결과를 나타낸다.
도 3은 IDH1-돌연변이된 U87 세포에서 실시예 2의 화합물 및 대조군 AG-120의 2-HG에 대한 저해 결과를 나타낸다.
당업자가 본 발명을 더욱 명확히 이해하고 실시할 수 있도록 하기 특정 실시예들이 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니라, 단지 본 발명을 설명하고 전형적으로 대표하는 것으로 간주되어야 한다. 당업자들은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 다른 합성 경로가 존재하며, 하기 제공된 것은 비제한적인 실시예임을 이해하여야 한다.
별도로 언급하지 않는 한, 온도는 섭씨 온도이다. 시약들은 Sinopharm Chemical Reagent Beijing Co., Ltd., Alfa Aesar 또는 Beijing J&K Scientific Co., Ltd. 등과 같은 상업 공급 업체로부터 구매하였으며, 별도의 언급이 없는 한 추가적인 정제를 하지 않고 그대로 사용할 수 있다.
별도로 언급하지 않는 한, 하기 반응들은 무수 용매 중에서, 질소 또는 아르곤 가스의 양압 하에, 또는 건조 튜브를 사용하여 실시하였다. 반응 플라스크에는 고무 격막이 장착되어 있어, 주사기로 기질 및 시약을 첨가하였다. 유리 제품들은 오븐에서 건조되거나 및/또는 가열하여 건조시켰다.
별도로 언급하지 않는 한, 컬럼 크로마토그래피는 Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd.에 의해 생산된 실리카겔(200~300 메쉬)을 사용하여 수행하였다. 분취 박층크로마토그래피에 의한 분리는 Yantai Chemical Industry Research Institute에 의해 제조된 박층크로마토그래피 실리카겔 사전제작 플레이트(HSGF254)를 사용하여 수행하였다. MS는 Thermo LCQ Fleet type (ESI) 액체 크로마토그래피-질량분석기를 사용하여 측정하였다. 비선광도는 SWG-2 자동편광계(Shanghai Shenguang Instrument Co., Ltd.)로 측정하였다.
별도로 언급하지 않는 한, NMR 데이터(1H-NMR)는 Varian의 장비를 사용하여 400Hz에서 얻었다. NMR을 위해 사용한 용매는 CDCl3, CD3OD, D2O, DMSO-d 6 등이며, 베이스라인으로 테트라메틸실란(0.00 ppm)을 사용하거나, 혹은 잔류용매를 베이스라인으로 사용하였다(CDCl3: 7.26 ppm; CD3OD: 3.31 ppm; D2O: 4.79 ppm; DMSO-d 6: 2.50 ppm). 피크 모양의 다양성을 나타낼 때, 하기 약어들이 다른 피크 모양을 나타낸다 : s(singlet), d(doublet), t(triplet), q(quartet), m(multiplet), br(broad), dd(doublet of doublets), dt(doublet of triplets). 커플링 상수가 주어진 경우에는, 그 단위는 헤르츠(Hz)이다.
별도로 언급하지 않는 한, 본 발명의 몇몇 실시예에서 표제 화합물에 대해 키랄 중심의 절대 배열은 확인되지 않았으며, 그러한 화합물의 제조 동안 모든 거울상 이성질체의 혼합물이 수득되었다. 거울상 이성질체는 통상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리될 수는 없지만, 그러한 화합물에 대한 거울상 이성질체가 없다는 것을 의미하지는 않는다.
실시예 1 : (S)-N-((R)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00092
단계 A : 디메틸 L-호모시스테이네이트 디하이드로클로라이드
Figure 112018102415815-pct00093
얼음 수조에서 교반하면서, 티오닐 클로라이드(10.64 g, 89.4 mmol)를 L-호모시스테인(8.0 g, 29.8 mmol)의 메탄올 현탁액에 적가하였다. 용액은 점차 투명해졌다. 적가가 완료되면, 반응 용액을 10분간 교반한 후, 얼음 수조를 제거하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하여 디메틸 L-호모시스테이네이트 디하이드로클로라이드(10.6 g, 수율 100%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 8.79 (s, 6H), 3.75 (s, 6H), 2.95-2.80 (m, 4H), 2.52-2.47 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 4H).
단계 B : 메틸 (S)-2-아미노-4-클로로설포닐부틸레이트 하이드로클로라이드
Figure 112018102415815-pct00094
얼음 수조에서 교반하면서, 디메틸 L-호모시스테이네이트 디하이드로클로라이드(10.6 g, 29.8 mmol), 에탄올(40 mL)과 클로로포름(80 mL)의 혼합물에 염소 가스를 20분간 흘려주어 백색 고체를 생성시켰다. 반응액을 여과하고 클로로포름으로 세척하여 메틸 (S)-2-아미노-4-클로로설포닐부틸레이트 하이드로클로라이드(7.5 g, 수율 100%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 13.46 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.18-2.95 (m, 2H), 2.52-2.45 (m, 1H), 2.22-1.97 (m, 2H).
단계 C : 메틸 (S)-이소티아졸리딘-3-카르복실레이트 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00095
얼음 수조에서 교반하면서, 메틸 (S)-2-아미노-4-클로로설포닐부틸레이트 하이드로클로라이드(4.5 g, 17.85 mmol)의 클로로포름 현탁액에 트리에틸아민의 클로로포름 용액을 적가하였다. 트리에틸아민 용액의 적가가 완료되면, 얼음 수조를 제거하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 제거하였다. 이후 규조토와 함께 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용매를 제거하여 담황색 오일, 즉 메틸 (S)-이소티아졸리딘-3-카르복실레이트 1,1-디옥사이드(3.2 G, 수율 100%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.98 (s, 1H), 4.21 (dd, J=8.3, 4.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.30-3.11 (m, 1H), 3.09-2.90 (m, 1H), 2.90-2.73 (m, 1H), 2.60 (ddd, J=18.4, 8.9, 4.7 Hz, 1H).
단계 D : (S)-이소티아졸리딘-3-카르복실산 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00096
얼음 수조에서 교반하면서, 메틸 (S)-이소티아졸리딘-3-카르복실레이트 1,1-디옥사이드(2.4 g, 13.4 mmol)의 메탄올-테트라하이드로퓨란 용액에 리튬 하이드록사이드 현탁액을 적가하고, 밤새 교반하였다. 상기 반응액에 1N 염산을 적가하여 pH가 5 미만이 되도록 하였다. 용매를 제거하고, 혼합물을 여과하고 메탄올로 세척하였다. 용매를 제거하여 (S)-이소티아졸리딘-3-카르복실산 1,1-디옥사이드(2.2 g, 수율 100%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.85-3.75 (m, 1H), 3.10-2.85 (m, 2H), 2.55-2.30 (m, 2H).
단계 E : (3S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00097
실온에서, 3-아미노-5-플루오로피리딘(57 mg, 0.508 mmol)과 o-클로로벤즈알데히드(72 mg, 0.512 mmol)을 메탄올에 녹이고 30분간 교반하였다. (S)-이소티아졸리딘-3-카르복실산 1,1-디옥사이드(84 mg, 0.508 mmol)를 혼합물에 가하여 10분간 교반하고, 이어서 1,1,-디플루오로-3-이소시아노시클로부탄(특허 CN103097340에 기재된 방법에 따라 제조, 60 mg, 0.508 mmol)을 가하여 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(PE:EA = 1:1)로 분리하여 목적 생성물을 얻었다(60 mg, 수율 22%).
m/z = 517 [M+H]+.
단계 F : (S)-N-((R)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00098
(3S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드(60 mg, 0.116 mmol), 2-브로모-4-시아노피리딘(22 mg, 0.139 mmol), 요오드화구리(28 mg, 0.147 mmol), N-N'-디메틸에틸렌디아민(13 mg, 0.147 mmol)과 탄산 세슘(95 mg, 0.29 mmol)을 밀봉관 반응기에 넣고, 디옥산 (8 mL)를 첨가하고, 질소를 5분간 흘려준 후 관을 밀봉하였다. 80℃에서 밤새 반응시키고 출발물질이 모두 소모되면, 용매를 제거하고 컬럼크로마토그래피(PE:EA = 1:1)를 수행하여 라세미 생성물을 얻었다. 이를 박층크로마토그래피(DCM:EA = 8:1)하여 (S)-N-((R)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드(7 mg, 수율 10%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.56 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.30-7.05 (m, 6H), 6.35(s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 4.22-4.10 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 1H), 2.95-2.75 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.35-2.15 (m, 2H).
m/z = 619 [M+H]+.
HPLC 조건 : 키랄 컬럼 : CHIRALPAK®IC-3 컬럼(25 cm); 유동상 : n-헥산/에탄올=85/15; 유속 : 0.8 mL/min; 컬럼 온도 : 40℃; 파장/시간 : 210 nm, 20분; 체류시간 : 실시예 1의 표제 화합물의 체류시간은 17.60분.
실시예 2 : (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00099
실시예 1의 단계 F에서, (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드를 박층크로마토그래피에 의해 분리하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.47 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.30-6.75 (m, 6H), 6.56 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 4H).
m/z = 619 [M+H]+.
HPLC 조건 : 키랄 컬럼 : CHIRALPAK®IC-3 컬럼(25 cm); 유동상 : n-헥산/에탄올=85/15; 유속 : 0.8 mL/min; 컬럼 온도 : 40℃; 파장/시간 : 210 nm, 20분; 체류시간 : 실시예 2의 표제 화합물의 체류시간은 17.91분.
실시예 3 : (S)-N-((R)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(3,5-디플루오로페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00100
단계 A : (3S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-(3,5-디플루오로페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00101
실시예 1의 단계 E를 참고하여, 출발물질 3-아미노-5-플루오로피리딘 대신 3,5-디플루오로아닐린을 사용하여 목적 생성물 (3S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-(3,5-디플루오로페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드(수율 13%)를 얻었다.
m/z = 534 [M+H]+.
단계 B : (S)-N-((R)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(3,5-디플루오로페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00102
실시예 1의 단계 F를 참고하여, (S)-N-((R)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(3,5-디플루오로페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드를 35%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.54 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.43-6.76 (m, 8H), 6.11 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.80-4.72 (m, 1H), 4.16-4.2 (m, 1H), 3.68-3.65(m, 1H), 3.38-3.34(m, 1H), 2.80-2.98 (m, 2H), 2.58-2.54 (m, 2H), 2.28-2.30 (m, 2H).
m/z = 636 [M+H]+.
실시예 4 : (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(3,5-디플루오로페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00103
실시예 3의 단계 B에서, 표제 화합물을 박층크로마토그래피에 의해 40%의 수율로 분리하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.45 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.35-6.66 (m, 8H), 6.46 (s, 1H), 5.93 (d, J=6.8, 1H), 4.85-4.83 (m, 1H), 4.40-4.23 (m, 1H), 3.72-3.69(m, 1H), 3.37-3.34(m, 1H), 3.03-2.99 (m, 2H), 2.60-2.20 (m, 4H).
m/z = 636 [M+H]+.
실시예 5 : (S)-N-((R)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00104
단계 A : (3S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00105
실시예 1의 단계 E를 참고하여, 출발물질 3-아미노-5-플루오로피리딘 대신 3-트리플루오로메틸아닐린을 사용하여 목적 생성물 (3S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드를 50%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.10 및 8.00 (s, 0.5 and 0.5 H), 7.58-6.60 (m, 7H), 6.55 및 6.39 (s, 0.5 and 0.5H), 5.90 (s, 1H), 5.23 및 5.18 (d, J = 7.2, 0.5 and 0.5H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.11-2.96(m, 4H), 2.59-2.26(m, 4H).
m/z = 566 [M+H]+.
단계 B : (S)-N-((R)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00106
실시예 1의 단계 F를 참고하여, (S)-N-((R)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드를 16%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.54 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.40 (brs, 1H), 7.64-7.05 (m, 9H), 6.32 (m, 2H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.22-4.04 (m, 1H), 3.64-3.59 (m, 1H), 3.34-3.28(m, 1H), 2.98-2.65(m, 2H), 2.60-2.43 (m, 2H), 2.38-2.15 (m, 2H).
m/z = 668 [M+H]+.
실시예 6 : (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00107
실시예 5의 단계 B에서, (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드를 박층크로마토그래피에 의해 23%의 수율로 분리하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.46 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.69-6.81 (m, 9H), 6.45 (s, 1H), 5.88-5.80 (m, 1H), 4.80-4.65 (m, 1H), 4.40-4.25 (m, 1H), 3.82-3.65 (m, 1H), 3.40-3.25 (m, 1H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.70-2.40 (m, 4H).
m/z = 668 [M+H]+.
실시예 7 : (S)-N-((R)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(3-시아노-5-플루오로페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00108
단계 A : (3S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-시아노-5-플루오로페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00109
실시예 1의 단계 E를 참고하여, 출발물질 3-아미노-5-플루오로피리딘 대신 3-플루오로-5-시아노아닐린을 사용하여 목적 생성물을 17%의 수율로 얻었다.
m/z = 541 [M+H]+.
단계 B : (S)-N-((R)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(3-시아노-5-플루오로페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00110
실시예 1의 단계 F를 참고하여, (S)-N-((R)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(3-시아노-5-플루오로페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드를 15%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.83 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.57 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.66-7.12 (m, 8H), 6.29 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.63-4.61 (m, 1H), 4.21-4.10 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.40-3.25 (m, 1H), 3.30-2.82 (m, 2H), 2.61-2.42 (m, 2H), 2.40-2.20 (m, 2H).
m/z = 643 [M+H]+.
실시예 8 : (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(3-시아노-5-플루오로페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00111
실시예 7의 단계 B에서, 표제 화합물을 박층크로마토그래피에 의해 20%의 수율로 분리하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.47-6.85 (m, 10H), 6.50 (d, J=9.77 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.75-4.73 (m, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 1H), 3.42-3.27(m, 1H), 3.15-2.30 (m, 6H).
m/z = 643 [M+H]+.
실시예 9 : (S)-N-((R)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(3,4-디플루오로페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00112
단계 A : (3S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-(3,4-디플루오로페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00113
실시예 1의 단계 E를 참고하여, 출발물질 3-아미노-5-플루오로피리딘 대신 3,4-디플루오로아닐린을 사용하여 목적 생성물을 18%의 수율로 얻었다.
m/z = 534 [M+H]+.
단계 B : (S)-N-((R)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(3,4-디플루오로페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00114
실시예 1의 단계 F를 참고하여, (S)-N-((R)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(3,4-디플루오로페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드를 30%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.55 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.40-7.15 (m, 8H), 6.43 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.70-4.68 (m, 1H), 4.15-4.11 (m, 1H), 3.61-3.53 (m, 1H), 3.32-3.26 (m, 1H), 2.89-2.69 (m, 2H), 2.57-2.53 (m, 2H), 2.28-2.11 (m, 2H).
m/z = 636 [M+H]+.
실시예 10 : (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(3,4-디플루오로페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00115
실시예 9의 단계 B에서, 표제 화합물을 박층크로마토그래피에 의해 35%의 수율로 분리하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.47-8.43 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.35-6.82 (m, 8H), 6.44 (d, J = 5.78, 1H), 5.97 (d, J = 6.57, 1H), 4.81-4.79 (m, 1H), 4.33-4.32 (m, 1H), 3.73-3.69 (m, 1H), 3.36-3.33 (m, 1H), 3.02-2.99 (m, 2H), 2.61-2.40 (m, 4H).
m/z = 636 [M+H]+.
실시예 11 : (S)-N-((R)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00116
단계 A : 메틸 (S)-2-(4-시아노피리딘-2-일)이소티아졸리딘-3-카르복실레이트 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00117
메틸 (S)-이소티아졸리딘-3-카르복실레이트 1,1-디옥사이드(실시예 1의 단계 C에 의해 제조, 200 mg, 1.11 mmol), 2-브로모-4-시아노피리딘(204 mg, 1.11 mmol), 요오드화구리(105 mg, 0.55 mmol), N-N'-디메틸에틸렌디아민(98 mg, 1.11 mmol)과 탄산 세슘(723 mg, 2.22 mmol)을 밀봉관 반응기에 넣고, 디옥산 (8 mL)를 첨가하고, 질소를 5분간 흘려준 후 관을 밀봉하였다. 80℃에서 밤새 반응시키고 출발물질이 모두 소모되면, 용매를 제거하고 컬럼크로마토그래피(PE:EA = 1:1)를 수행하여 목적 화합물 메틸 (S)-2-(4-시아노피리딘-2-일)이소티아졸리딘-3-카르복실레이트 1,1-디옥사이드(230 mg, 수율 74%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.40 (dd, J=5.2, 0.8 Hz, 1H), 7.69 (t, J=1.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=5.2, 1.0 Hz, 1H), 5.01 (dd, J=8.0, 3.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.64-3.55 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 1H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.65-2.52 (m, 1H).
단계 B : (S)-2-(4-시아노피리딘-2-일)이소티아졸리딘-3-카르복실산 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00118
얼음 수조에서 교반하면서, 메틸 (S)-2-(4-시아노피리딘-2-일)이소티아졸리딘-3-카르복실레이트 1,1-디옥사이드(116 mg, 0.41 mmol)의 메탄올-테트라하이드로퓨란 용액에 수산화 리튬 현탁액을 적가하고, 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후 10 mL 물로 희석하고, 불순물을 제거하기 위하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수층에 1N 염산을 적가하여 pH가 5 미만이 되도록 한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거하여 (S)-2-(4-시아노피리딘-2-일)이소티아졸리딘-3-카르복실산 1,1-디옥사이드(103 mg, 수율 94%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 13.5 (s, 1H), 8.54 (d, J=5.0, 1H), 7.51 (dd, J=3.74, 4.76 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.95-4.90 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 2H), 2.85-2.72 (m, 1H), 2.46-2.38 (m, 1H).
단계 C : (S)-N-((R)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00119
실시예 1의 단계 E를 참고하여, 출발물질 (S)-이소티아졸리딘-3-카르복실산 1,1-디옥사이드 대신 (S)-2-(4-시아노피리딘-2-일)이소티아졸리딘-3-카르복실산 1,1-디옥사이드를 사용하여 목적 생성물 (S)-N-((R)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드를 30%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.56 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.21-6.99 (m, 8H), 6.43 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.73 (dd, J=6.5, 3.1 Hz, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.57 (dd, J=20.0, 11.9 Hz, 1H), 3.27 (dd, J=11.9, 3.5 Hz, 1H), 2.84-2.72 (m, 2H), 2.55 (dd, J=14.9, 9.3 Hz, 2H), 2.28-2.13 (m, 2H).
m/z = 618 [M+H]+.
실시예 12 : (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00120
실시예 11의 단계 C에서, 표제 화합물을 박층크로마토그래피에 의해 33%의 수율로 분리하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.46 (m, 1H), 7.67 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.22-6.84 (m, 8H), 6.47 (d, J=3.6, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.82 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.40-3.28 (m, 1H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.68-2.38 (m, 4H).
m/z = 618 [M+H]+.
실시예 13 : (S)-N-((R)-1-(2-클로로페닐)-2-(시클로헥실아미노)-2-옥소에틸)-2-(피리미딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00121
단계 A : (S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-(시클로헥실아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00122
실시예 1의 단계 E를 참고하여, 출발물질 2,2-디플루오로시클로부틸 이소시아나이드와 3-아미노-5-플루오로피리딘 대신 시클로헥실 이소시아나이드와 3-플루오로아닐린을 사용하여 목적 생성물을 81%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.70-6.86 (m, 8H), 6.50-6.25 (m, 1H), 5.41-5.35 (m, 1H), 5.25-5.10 (m, 1H), 4.05-4.95 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.12-2.90 (m, 2H), 2.65-1.00 (m, 12H).
m/z = 508 [M+H]+.
단계 B : (S)-N-((R)-1-(2-클로로페닐)-2-(시클로헥실아미노)-2-옥소에틸)-2-(피리미딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00123
실시예 1의 단계 F를 참고하여, (S)-N-((R)-1-(2-클로로페닐)-2-(시클로헥실아미노)-2-옥소에틸)-2-(피리미딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드를 26%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.61 (d, J=4.9 Hz, 2H), 7.75 (brs, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.01-7.07 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 2H), 6.85 (brs, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.75 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.76-3.68 (m, 2H), 3.34-3.30 (m, 1H), 2.53-2.46 (m, 2H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.52-1.62 (m, 4H), 1.24-1.30 (m, 2H), 1.12-0.73 (m, 2H).
m/z = 586 [M+H]+.
실시예 14 : (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-(시클로헥실아미노)-2-옥소에틸)-2-(피리미딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00124
실시예 13의 단계 B에서, 표제 화합물을 박층크로마토그래피에 의해 30%의 수율로 분리하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.57 (d, J=4.9 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.43-6.88 (m, 7H), 6.49 (s, 1H), 5.40 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.84-3.75 (m, 2H), 3.33-3.30 (m, 1H), 2.62-2.37 (m, 2H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.52-1.62 (m, 4H), 1.24-1.30 (m, 2H), 1.12-0.73 (m, 2H).
m/z = 586 [M+H]+.
실시예 15 : (S)-N-((R)-1-(2-클로로페닐)-2-(시클로헥실아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00125
실시예 1의 단계 F를 참고하여, (S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-(시클로헥실아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드(실시예 13의 단계 A에 의해 제조)로부터 목적 생성물을 39%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.56 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.35-6.99 (m, 8H), 6.12 (s, 1H), 5.70 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.75-4.74 (m, 1H), 3.76-3.56 (m, 2H), 3.34-3.36 (m, 1H), 2.66-2.43 (m, 2H), 1.85-1.71 (m, 2H), 1.62-1.56 (m, 4H), 1.28-1.24 (m, 2H), 1.12-0.85 (m, 2H).
m/z = 610 [M+H]+.
실시예 16 : (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-(시클로헥실아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00126
실시예 15의 단계 B에서, 표제 화합물을 박층크로마토그래피에 의해 39%의 수율로 분리하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.46 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.75-6.88 (m, 10H), 6.45 (s, 1H), 5.36-5.30 (m, 1H), 4.82-4.81 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 2H), 3.34-3.32 (m, 1H), 2.67-2.65 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 1.97-1.94 (m, 2H), 1.74-1.59 (m, 4H), 1.38-1.24 (m, 2H), 1.17-1.01 (m, 2H).
m/z = 610 [M+H]+.
실시예 17 : (S)-N-((R)-1-(2-클로로페닐)-2-(시클로헥실아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00127
실시예 1의 단계 F를 참고하여, (S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-(시클로헥실아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드(실시예 13의 단계 A에 의해 제조)와 2-브로모-4-플루오로피리딘을 커플링하여 25%의 수율로 목적 생성물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.32 (dd, J=8.4, 5.9 Hz, 1H), 7.45-6.73 (m, 10H), 6.03 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.88-4.68 (m, 1H), 3.76-3.62 (m, 2H), 3.29 (ddd, J=12.0, 6.7, 2.6 Hz, 1H), 2.67-2.39 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.62-1.56 (m, 2H), 1.32-1.25 (m, 3H), 1.05-0.91 (m, 3H).
m/z = 603 [M+H]+.
실시예 18 : (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-(시클로헥실아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-플루오로피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00128
실시예 17의 단계 B에서, 표제 화합물을 박층크로마토그래피에 의해 25%의 수율로 분리하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.26 (s, 1H), 7.37-6.72 (m, 10H), 6.45 (s, 1H), 5.37 (d, J=8.1, 1H), 4.83 (d, J=7.7, 1H), 3.83-3.70 (m, 2H), 3.29 (ddd, J=12.0, 6.7, 2.6 Hz, 1H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.42-2.25(m, 1H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.32-1.25 (m, 3H), 1.05-0.91 (m, 3H).
m/z = 603 [M+H]+.
실시예 19 : (3S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-(시클로헥실아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로페닐)-2-(4-에틴일피리딘-2-일)이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00129
단계 A : 2-브로모-4-(2,2-디브로모비닐)피리딘
Figure 112018102415815-pct00130
0℃에서, 트리페닐포스핀(4.23 g, 16.13 mmol)을 사브롬화탄소(2.68 g, 8.08 mmol)의 디클로로메탄 용액에 첨가하고, 5분간 교반한 후, 2-브로모-4-알데히드 피리딘(0.50 g, 2.69 mmol)의 메탄올 용액을 첨가하여 실온으로 승온한 후 30분간 추가로 교반하였다. 반응이 완결되면, 반응액에 물을 가하여 반응을 종결시켰다. 반응액을 에틸 아세테이트(30 mL × 3)로 추출한 후, 유기층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피(PE:EA = 10:1)로 분리하여 생성물(140 mg, 수율 15%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.39-8.38 (m, 1H), 7.63-7.62 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 2H).
단계 B : 2-브로모-4-((트리메틸실릴)에틴일)피리딘
Figure 112018102415815-pct00131
-78℃에서, 2-브로모-4-(2,2-디브로모비닐)피리딘(140 mg, 0.41 mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액에 2.4M n-부틸리튬(348 μL, 0.86 mmol)을 적가하였다. 30분간 교반한 후, 트리메틸클로로실란(53 μL, 0.61 mmol)을 추가로 투여하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 승온한 후 추가로 30분간 교반하였다. 반응이 완결되면, 물을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 반응액을 에틸 아세테이트(30 mL × 3)로 추출한 후, 유기층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피(PE : EA = 20 : 1)에 의해 생성물(30 mg, 수율 29%)을 분리하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.32-8.30 (m, 1H), 7.52-7.51 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 0.28-0.25 (m, 9H).
단계 C : (3S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-(시클로헥실아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로페닐)-2-(4-에틴일피리딘-2-일)이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00132
80℃, 1,4-디옥산(8 mL)에서, (S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-(시클로헥실아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드(실시예 13의 단계 A에 의해 제조, 60 mg, 0.12 mmol), 2-브로모-4-[(트리메틸실릴)에틴일]피리딘(30 mg, 0.12 mmol), 요오드화구리(12 mg, 0.06 mmol), N-N'-디메틸에틸렌디아민(13 μL, 0.12 mmol)과 탄산 세슘(77 mg, 0.24 mmol)을 밤새 교반하였다. 반응이 완결되면, 혼합물을 여과하고 모액을 농축하였다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피(PE : EA = 20 : 1)에 의해 표제 화합물(5 mg, 수율 7%)을 분리하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.36-8.30 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.46-7.30 (m, 2H), 7.24-6.88 (m, 6H), 6.46 and 6.03 (s, 1H), 5.74 and 5.39 (d, J=6.4Hz, 1H), 4.80 and 4.75 (m, 1H), 3.81-3.66 (m, 3H), 3.31-3.28 (m, 1H), 2.62-2.49 (m, 2H), 2.05-1.55 (m, 6H), 1.15-0.84 (m, 4H).
m/z = 609 [M+H]+.
실시예 20 : (3S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-(시클로헥실아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(3-(N-4-시아노피리딘-2-일)아미노설포닐)페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00133
단계 A : (3S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-(시클로헥실아미노)-2-옥소에틸)-2-N-(3-아미노설포닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00134
실시예 1의 단계 E를 참고하여, 출발물질 3-플루오로-5-아미노피리딘 대신 3-아미노벤젠설폰아미드를 사용하여 목적 생성물을 53%의 수율로 얻었다.
m/z = 569 [M+H]+.
단계 B : (3S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-(시클로헥실아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(3-(N-4-시아노피리딘-2-일)아미노설포닐)페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00135
실시예 1의 단계 F를 참고하여, 표제 화합물을 25%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.60-6.60 (m, 14H), 6.41-6.39 (s, 1H), 6.18-5.56 (s, 1H), 5.44-5.36 (m, 1H), 4.62-4.59 (m, 1H), 3.90-3.61 (m, 2H), 3.40-3.33 (m, 1H), 2.60-2.24 (m, 2H), 2.00-0.80 (m, 10H).
m/z = 773 [M+H]+.
실시예 21 : (S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-(시클로헥실아미노)-2-옥소에틸)-2-(3-시아노페닐에틸)-N-(3-플루오로페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00136
단계 A : 메틸 (S)-2-(3-시아노페닐에틸-2-일)이소티아졸리딘-3-카르복실레이트 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00137
메틸 (S)-이소티아졸리딘-3-카르복실레이트 1,1-디옥사이드(179 mg, 1.0 mmol), 3-시아노벤질 브로마이드(392 mg, 2.0 mmol), 테트라부틸암모늄 요오드(37 mg, 0.1 mmol)을 DMF(3 mL)에 용해시켰다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 물을 가하여 희석한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조하고, 여과하여 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리하여 목적 생성물(260 mg, 수율 88%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.66 (s, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.41 (q, J=15.6 Hz, 2H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.63 (s, 3H) 3.40-3.25 (m, 1H), 3.23-3.16 (m, 1H), 2.66-2.42(m, 2H).
단계 B : (S)-메틸 2-(3-시아노페닐에틸-2-일)이소티아졸리딘-3-카르복실산 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00138
실시예 11의 단계 B를 참고하여, 목적 생성물을 75%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.81 (s, 1H), 7.77-7.54 (m, 3H), 4.35 (s, 2H), 3.98-3.96 (m, 1H), 3.38-3.26(m, 2H), 2.66-2.50 (m, 1H), 2.49-2.26 (m, 1H).
단계 C : (S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-(시클로헥실아미노)-2-옥소에틸)-2-(3-시아노페닐에틸)-N-(3-플루오로페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00139
실시예 1의 단계 E를 참고하여, 표제 화합물을 79%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.80-6.75 (m, 12H), 6.41 and 6.37 (s, 0.5 and 0.5H), 5.41 and 5.35 (m, 0.5 and 0.5H), 4.62 and 4.53 (d, J=16, 0.5 and 0.5H), 4.15 and 4.04 (d, J=15.2, 16, 0.5 and 0.5H), 3.96-3.78 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.45-3.40 (m, 1H), 3.18-3.02 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.02-1.80 (m, 2H), 1.79-1.45 (m, 4H), 1.40-1.02 (m 4H).
m/z = 623 [M+H]+.
실시예 22 : (S)-N-((R)-1-(2-클로로페닐)-2-((4,4-디플루오로시클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00140
단계 A : (3S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((4,4-디플루오로시클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로페닐)이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00141
실온에서 교반하면서, 메탄올(6.0 mL), 2-클로로-벤즈알데히드(85 mg, 0.605 mmol) 및 3-플루오로아닐린(67 mg, 0.605 mmol)을 30분간 혼합하였다. (S)-이소티아졸리딘-3-카르복실산 1,1-디옥사이드(150 mg, 0.908 mmol)를 가하여 10분간 교반하고, 이어서 1,1,-디플루오로-4-이소시아노시클로헥산(88 mg, 0.605 mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 진공 하에서 용매를 제거하고 (3S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((4,4-디플루오로시클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로페닐)이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(PE:EA = 1:1)로 분리(114 mg, 수율 34.7%)하였으며, 다음 단계에서 바로 사용하였다.
m/z = 544 [M+H]+.
단계 B : (S)-N-((R)-1-(2-클로로페닐)-2-((4,4-디플루오로시클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00142
(3S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((4,4-디플루오로시클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로페닐)이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드(114 mg, 0.210 mmol), 2-브로모-4-시아노피리딘(47 mg, 0.252 mmol), 요오드화구리(21 mg, 0.11 mmol), N-N'-디메틸에틸렌디아민(19 mg, 0.21 mmol)과 탄산 세슘(206 mg, 0.63 mmol)을 밀봉관 반응기에 넣고, 디옥산(8 mL)을 첨가하고, 질소를 5분간 흘려준 후 관을 밀봉하였다. 80℃에서 밤새 반응시킨 후, 용매를 제거하고 컬럼크로마토그래피(PE:EA = 1:1)를 수행하여 라세미 생성물을 얻었다. 이를 박층크로마토그래피(DCM : EA = 8 : 1)하여 순수한 키랄 화합물 (S)-N-((R)-1-(2-클로로페닐)-2-((4,4-디플루오로시클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드(39 mg, 수율 28.7%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.55 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.39 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.33-7.18 (m, 5H), 7.07 (dd, J=24.5, 16.7 Hz, 2H), 6.95-6.69 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.70 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.76 (d, J=6.9 Hz, 1H), 3.72-3.70 (m, 2H), 3.36-3.31 (m, 1H), 2.58-2.54 (m, 2H), 2.07-1.64 (m, 5H), 1.41-1.17 (m, 3H).
m/z = 646 [M+H]+.
실시예 23 : (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((4,4-디플루오로시클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00143
실시예 22의 단계 B에서 (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((4,4-디플루오로시클로헥실)아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드(40 mg, 수율 29.4%)를 박층크로마토크래피를 통해 분리하여 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.46 (s, 1H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.33 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 6H), 6.45 (s, 1H), 5.43 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.81 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.34 (s, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.11-2.05 (m, 4H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.63-1.35 (m, 2H), 0.88 (s, 1H).
m/z = 646 [M+H]+.
실시예 24 : (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-1,2,5-티아디아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00144
단계 A : 메틸 (S)-2-(벤질아미노)-3-하이드록시프로피오네이트
Figure 112018102415815-pct00145
실온에서 교반하면서, 벤즈알데히드(13.6 g, 128.6 mmol)와 무수 소듐 설페이트(6.0 g)를, L-세린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(20 g, 128.6 mmol)과 트리에틸아민(13 g, 128.6 mmol) 및 디클로로메탄의 혼합용액이 들어있는 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반하여 반응시켰다. 반응이 완결되면, 여과하여 농축하였다. 농축잔사에 메탄올을 가하여 용해시킨 후, 얼음 수조에서 소듐 보로하이드라이드(4.86 g, 128.6 mmol)를 나누어 조심스럽게 가하였다. 실온에서 1시간 반응시킨 후 메탄올을 제거하고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 상기 혼합물을 세척한 후, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유층을 합하여 소금물로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조한 후, 여과하고, 진공 하에서 농축하여 메틸 (S)-2-(벤질아미노)-3-하이드록시프로피오네이트(20.6 g, 수율 77%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.38-7.26 (m, 5H), 4.48 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.8-3.72 (m, 6H), 3.61 (dd, J = 10.8, 10.8 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 6.8, 6.4 Hz, 1H).
단계 B : 메틸 (S)-2-(벤질(N-(tert-부톡시카르보닐)설포닐)아미노)-3-하이드록시프로피오네이트
Figure 112018102415815-pct00146
얼음 수조에서 교반하면서, 트리에틸아민(7.25 g, 71.69 mmol)과 tert-부틸 클로로설포닐 카바메이트(10.3 g, 47.79 mmol)를 메틸 (S)-2-(벤질아미노)-3-하이드록시프로피오네이트의 디클로로메탄 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하여 반응시켰다. 반응이 완결되면, 디클로로메탄을 가하여 희석하고, 물을 가하여 반응을 종결시킨 후, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유층을 합하여 소금물로 세척한 후, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과한 후, 진공하에서 농축하였다. 컬럼크로마토그래피로 분리하여 메틸 (S)-2-(벤질(N-(tert-부톡시카르보닐)설포닐)아미노)-3-하이드록시프로피오네이트(6.43 g, 수율 35%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.44-7.28 (m, 6H), 4.67 (dd, J=14.3, 6.1 Hz, 2H), 4.56 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.00 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.84 (s, 1H), 1.48 (s, 9H).
단계 C : (S)-2-tert-부틸-4-메틸-5-벤질-1,2,5-티아디아졸리딘-2,4-디카르복실레이트 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00147
얼음 수조에서 교반하면서, 메틸 (S)-2-(벤질(N-(tert-부톡시카르보닐)설포닐)아미노)-3-하이드록시프로피오네이트(6.42 g, 16.54 mmol)과 트리페닐포스핀(5.2 g, 19.84 mmol)의 디클로로메탄 용액에 DIAD(4.0 g, 19.84 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 반응하고, 반응이 완결되면, 디클로로메탄을 가하여 희석하고, 물을 가하여 반응을 종결시킨 후, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유층을 합하여 소금물로 세척한 후, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하여, 진공하에서 농축하였다. 컬럼크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물(5.77 g, 수율 94.3%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.43-7.28 (m, 5H), 4.54 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.89 (t, J = 2.9 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
단계 D : (S)-2-tert-부틸 4-메틸-1,2,5-티아디아졸리딘-2,4-디카르복실레이트 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00148
실온에서 교반하면서, (S)-2-tert-부틸-4-메틸-5-벤질-1,2,5-티아디아졸리딘-2,4-디카르복실레이트 1,1-디옥사이드(2.97 g, 8.02 mmol)의 디클로로메탄 용액에 10 wt% 팔라듐 카본(1.0 g)을 가하였다. 워터펌프를 순환시켜 10회 배기시킨 후, 수소가스 하에서 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응이 완결되면, 여과하고 농축하였다. 컬럼크로마토그래피로 분리하여 (S)-2-tert-부틸 4-메틸-1,2,5-티아디아졸리딘-2,4-디카르복실레이트 1,1-디옥사이드(1.49 g, 수율 66%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.39 (dd, J=16, 7.6 Hz, 1H), 4.18 (dd, J=10.0, 2.4 Hz, 1H), 3.88-3.83 (m, 4H), 1.52 (s, 9H).
단계 E : (S)-5-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,5-티아디아졸리딘-3-카르복실산 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00149
얼음 수조에서 교반하면서, (S)-2-tert-부틸 4-메틸-1,2,5-티아디아졸리딘-2,4-디카르복실레이트 1,1-디옥사이드(800 mg, 2.854 mmol)의 10 mL 메탄올/물(부피비 5/1) 용액에 수산화 리튬 일수화물(342 mg, 14.27 mmol)을 가하였다. 실온에서 밤새 반응시키고 반응이 완결되면 메탄올을 회전증발기로 제거하였다. 4N 염산을 사용하여 pH를 3 이하로 조절하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유층을 합하여 소금물로 세척한 후, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하여, 진공하에서 농축하였다. 컬럼크로마토그래피로 분리하여 (S)-5-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,5-티아디아졸리딘-3-카르복실산 1,1-디옥사이드(759 mg, 수율 100%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5.39-5.33 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.23 (dd, J = 10, 5.6 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 9.6, 7.6 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H).
단계 F : (3S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로페닐)-5-tert-부톡시카르보닐-1,2,5-티아디아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00150
실온에서 교반하면서, 메탄올(6.0 mL)에서 2-클로로-벤즈알데히드(400 mg, 2.85 mmol)와 3-플루오로아닐린(317 mg, 2.85 mmol)을 혼합하고 30분간 혼합하였다. 여기에 (S)-5-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,5-티아디아졸리딘-3-카르복실산 1,1-디옥사이드(759 mg, 2.85 mmol)를 가하여 반응 혼합물을 10분간 교반하였다. 이후, 1,1-디플루오로-4-이소시아노시클로부탄(333 mg, 2.85 mmol)을 가하여 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하고 컬럼크로마토그래피로 분리하여 (3S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로페닐)-5-tert-부톡시카르보닐-1,2,5-티아디아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드(578 mg, 수율 32.9%)를 얻었다.
m/z = 617 [M+H]+.
단계 G : (3S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-5-tert-부톡시카르보닐-1,2,5-티아디아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00151
(3S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로페닐)-5-tert-부톡시카르보닐-1,2,5-티아디아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드(570 mg, 0.924 mmol), 2-브로모-4-시아노피리딘(186 mg, 1.10 mmol), 요오드화구리(88 mg, 0.462 mmol), N-N'-디메틸에틸렌디아민(82 mg, 0.924 mmol)과 탄산 세슘(903 mg, 2.772 mmol)을 밀봉관 반응기에 넣고, 디옥산(8 mL)을 첨가하고, 질소를 5분간 흘려준 후 관을 밀봉하였다. 80℃에서 밤새 반응시킨 후, 용매를 제거하고 컬럼크로마토그래피(PE:EA = 1:1)에 의해 (3S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-5-tert-부톡시카르보닐-1,2,5-티아디아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드(190 mg, 수율 28.6%)를 얻었다.
m/z = 719 [M+H]+.
단계 H : (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-1,2,5-티아디아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00152
얼음 수조에서 교반하면서, (3S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-5-tert-부톡시카르보닐-1,2,5-티아디아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드(190 mg, 0.264 mmol)의 디클로로메탄 용액에 트리플루오로아세트산(2.0 mL)을 가하였다. 질소 가스 보호 하에, 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응이 완결되면, 농축하였다. 컬럼크로마토그래피에 의해 분리하여 (S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-1,2,5-티아디아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드(7 mg, 수율 4.3%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.43 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40-7.27 (m, 2H), 7.18 (d, J=6.1 Hz, 2H), 7.10-6.83 (m, 4H), 6.47 (d, J=6.7 Hz, 1H), 6.04 (d, J=6.3 Hz, 1H), 5.74 (d, J=28.7 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.25 (d, J=39.4 Hz, 1H), 3.77 (d, J=9.7 Hz, 1H), 3.68-3.46 (m, 1H), 3.17-2.90 (m, 2H), 2.45 (m, 2H).
m/z = 619 [M+H]+.
실시예 25 : (3S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-5-메틸-1,2,5-티아디아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00153
단계 A : 메틸 (S)-2-벤질-1,2,5-티아디아졸리딘-3-카르복실레이트 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00154
얼음 수조에서 교반하면서, (S)-2-tert-부틸 4-메틸-5-벤질-1,2,5-티아디아졸리딘-2,4-디카르복실레이트 1,1-디옥사이드(2.8 g, 7.559 mmol)의 디클로로메탄 용액에 트리플루오로아세트산(15.0 mL)을 가하였다. 질소 가스 보호 하에, 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응이 완결되면, 농축하였다. 컬럼크로마토그래피에 의해 분리하여 메틸 (S)-2-벤질-1,2,5-티아디아졸리딘-3-카르복실레이트 1,1-디옥사이드(1.54 g, 수율 75.5%)를 얻었다.
단계 B : 메틸 (S)-2-벤질-5-메틸-1,2,5-티아디아졸리딘-3-카르복실레이트 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00155
상온에서 교반하면서, 메틸 (S)-2-벤질-1,2,5-티아디아졸리딘-3-카르복실레이트 1,1-디옥사이드(600 mg, 2.22 mmol)와 탄산 칼륨(920 mg, 6.66 mmol)의 DMF(6 mL) 용액에 요오드화메탄(629 mg, 4.44 mmol)을 첨가하였다. 질소 가스 보호 하에, 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응이 완결되면, 농축하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고 물을 가하여 반응을 종결시킨 후 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유층을 합하여 소금물로 세척한 후, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하여, 진공하에서 농축하였다. 컬럼크로마토그래피로 분리하여 메틸 (S)-2-벤질-5-메틸-1,2,5-티아디아졸리딘-3-카르복실레이트 1,1-디옥사이드(616 mg, 수율 97.6%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.40-7.31 (m, 5H), 4.48 (d, J=1.2 Hz, 2H), 3.86 (dd, J=8, 7.6 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.54 (dd, J=10, 9.6 Hz, 1H), 3.35 (dd, J=10, 10 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H).
단계 C : 메틸 (S)-5-메틸-1,2,5-티아디아졸리딘-3-카르복실레이트 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00156
실온에서 교반하면서, 메틸 (S)-2-벤질-5-메틸-1,2,5-티아디아졸리딘-3-카르복실레이트 1,1-디옥사이드(616 mg, 2.166 mmol)의 디클로로메탄 용액에 10 wt% 팔라듐 카본(300 mg)을 가하였다. 워터펌프를 순환시켜 10회 배기시킨 후, 수소가스 하에서 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응이 완결되면, 여과하고 농축하였다. 컬럼크로마토그래피로 분리하여 (메틸 (S)-5-메틸-1,2,5-티아디아졸리딘-3-카르복실레이트 1,1-디옥사이드(342 mg, 수율 81.4%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5.19-5.13 (m, 1H), 4.26-4.20 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.63 (dd, J=10.4, 10.0 Hz, 1H), 3.55 (dd, J=10.0, 10.0 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H).
단계 D : (S)-5-메틸-1,2,5-티아디아졸리딘-3-카르복실산 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00157
얼음 수조에서 교반하면서, 메틸 (S)-5-메틸-1,2,5-티아디아졸리딘-3-카르복실레이트 1,1-디옥사이드(340 mg, 1.751 mmol)의 10 mL 메탄올/물(부피비 5/1) 용액에 수산화 리튬 일수화물(210 mg, 8.755 mmol)을 가하였다. 실온에서 밤새 반응시키고 반응이 완결되면 메탄올을 회전증발기로 제거하였다. 4N 염산을 사용하여 pH를 3 이하로 조절하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유층을 합하여 소금물로 세척한 후, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하여, 진공하에서 농축하였다. 컬럼크로마토그래피로 분리하여 (S)-5-메틸-1,2,5-티아디아졸리딘-3-카르복실산 1,1-디옥사이드(315 mg, 수율 100%)를 얻었다.
단계 E : (3S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로페닐)-5-메틸-1,2,5-티아디아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00158
실온에서 교반하면서, 메탄올(6.0 mL)에서 2-클로로-벤즈알데히드(156 mg, 1.11 mmol)와 3-플루오로아닐린(124 mg, 1.11 mmol)을 혼합하고 30분간 혼합하였다. 여기에 (S)-5-메틸-1,2,5-티아디아졸리딘-3-카르복실산 1,1-디옥사이드(200 mg, 1.11 mmol)를 가하여 반응 혼합물을 10분간 교반하였다. 이후, 1,1-디플루오로-4-이소시아노시클로부탄(130 mg, 1.11 mmol)을 가하여 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하고 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리하여 (3S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로페닐)-5-메틸-1,2,5-티아디아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드(240 mg, 수율 41.0%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.63-7.57 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 0.5H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 0.5H), 7.29-7.20 (m, 1H), 7.14-6.92 (m, 4H), 6.78-6.6 (m, 1H), 6.55 (s, 0.5H), 6.34 (s, 0.5H), 6.14 (d, J=6.4 Hz, 0.5H), 6.01 (d, J=6.4 Hz, 0.5H), 5.72-5.52 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.20-4.06 (m, 1H), 3.56-3.41(m, 1H), 3.09-2.80 (m, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.61-2.31(m, 2H).
m/z = 531 [M+H]+.
단계 F : (3S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-5-메틸-1,2,5-티아디아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00159
(3S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-N-(3-플루오로페닐)-5-메틸-1,2,5-티아디아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드(140 mg, 0.264 mmol), 2-브로모-4-시아노피리딘(91 mg, 0.291 mmol), 요오드화구리(50 mg, 0.132 mmol), N-N'-디메틸에틸렌디아민(42 mg, 0.264 mmol)과 탄산 세슘(441 mg, 0.792 mmol)을 밀봉관 반응기에 넣고, 디옥산 (8 mL)를 첨가하고, 질소를 5분간 흘려준 후 관을 밀봉하였다. 80℃에서 밤새 반응시킨 후, 용매를 제거하고 컬럼크로마토그래피(PE:EA = 1:1)에 의해 (3S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(3-플루오로페닐)-5-메틸-1,2,5-티아디아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드(81 mg, 수율 48.5%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.55-8.47 (m, 1H), 7.90-7.65 (m, 1H), 7.51 (d, J=5.2 Hz, 0.5H), 7.34 (d, J=6.4 Hz, 0.5H), 7.29-7.16 (m, 4H), 7.14 (m, 4H), 6.75-6.70 (m, 1H), 6.55 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.16 (d, J=12 Hz, 1H), 4.95-4.73 (m, 1H), 4.19-4.11 (m, 1H), 3.53-3.44 (m, 1H), 3.34 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.0-2.81 (m, 4H), 2.41-2.31(m, 2H).
m/z = 633 [M+H]+.
실시예 26 : (3S)-N-(1-(2-클로로페닐)-2-(시클로헥실아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(3-아미노설포닐페닐)-이소티아졸리딘-3-카르복사미드 1,1-디옥사이드
Figure 112018102415815-pct00160
실시예 1의 E를 참고하여, 반응물질 2,2-디플루오로시클로부틸 이소시아나이드, 3-아미노-5-플루오로피리딘과 (S)-이소티아졸리딘-3-카르복실산 1,1-디옥사이드를 시클로헥실 이소시아나이드, 3-아미노벤젠설폰아미드 및 (S)-2-(4-시아노피리딘-2-일)이소티아졸리딘-3-카르복실산 1,1-디옥사이드(실시예 11의 B에서 제조)로 각각 대체하였다. 표제 화합물은 36%의 수율로 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.58 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.14-6.84 (m, 12H), 6.52 (s, 1H), 5.53 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.88-3.78 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 1H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.50-2.42 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.74-1.59 (m, 4H), 1.38-1.24 (m, 2H), 1.17-0.94 (m, 2H).
m/z = 671 [M+H]+.
실시예 27 : 3-((S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-1,1-디옥소이소티아졸리딘-3-카르복사미도)-5-플루오로피리딘-1-옥사이드
Figure 112018102415815-pct00161
(S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-N-(5-플루오로피리딘-3-일)-이소티아졸리딘-3-카르복사미도 1,1-디옥사이드(50 mg, 0.081 mmol, 실시예 2에서 제조)와 3-클로로퍼옥시벤조산(28 mg, 0.16 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 넣고 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 농축에 의해 제거하고, 잔사를 실리카겔 박층크로마토그래피(EA)로 분리하여 3-((S)-N-((S)-1-(2-클로로페닐)-2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-(4-시아노피리딘-2-일)-1,1-디옥소이소티아졸리딘-3-카르복사미도)-5-플루오로피리딘-1-옥사이드(22 mg, 수율 43%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.72 (s, 0.5H), 8.13 (s, 0.5H), 8.48-8.41 (m, 1H ), 7.94 (s, 1H), 7.80-7.68 (m, 1H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26-7.15 (m, 4H), 7.05-6.95 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.01 (s, 0.5H), 5.90 (s, 0.5H), 4.86-4.82 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.61-2.38 (m, 4H).
m/z = 635 [M+H]+.
생활성 실험
효소 검정
레사주린(resazurin)은 전통적인 산화환원 염료로, 산화환원 반응 후 형광 없는 청색 레사주린에서 형광광도계의 상대 형광 단위(RFU)로 측정 및 정량할 수 있는 분홍색 형광 물질인 레소루핀(resorufin)으로 환원될 수 있다(Ex = 530-570 nm, Em = 590-620 nm). 현재, 레사주린은 박테리아, 세포 등의 생존능 및 산화환원 효소의 효소 활성 검출에 널리 사용된다. 보조인자 NADPH의 감소를 검출하여 IDH1m에 대한 화합물의 저해활성을 측정하고, 보조인자 NADP의 생성을 검출하여 IDH WT에 대한 화합물의 저해활성을 측정하였다. 화합물을 IDH1m 및 NADPH와 미리 배양한 다음, α-KG를 첨가하여 반응을 개시하고, 소정 시간 동안 선형 조건하에서 수행하였다. 이어서, 검출을 위하여 디아퍼라아제(리포아미드 탈수소효소) 및 해당 기질 레사주린을 첨가하였다. 리포아미드 탈수소효소는 NADPH를 NADP로 산화시키는 가동 보조인자 NADPH를 감소시킴으로써 IDH1m 반응을 종결시키며, 레사주린을 고형광 레소루핀으로 환원시켰다. 특정 반응 시간 후 남아있는 보조 인자 NADPH의 양은 쉽게 검출 가능한 형광단에 의해 정량하였다.
화합물을 IDH-WT 및 NADP와 미리 배양한 다음, 이소시트르산, 디아퍼라아제(리포아미드 탈수소효소) 및 해당 기질 레사주린을 첨가하여 반응을 개시하고, 소정 시간 동안 선형 조건하에서 수행한 후, 형광 물질의 양을 검출하였다. 본 실험에서 NADP는 NADPH로 환원되며, NADPH는 리포아미드 탈수소효소의 작용 하에 레사주린을 고형광 레소루핀으로 환원시켰다. 소정 반응 시간 후 생성된 보조인자 NADPH의 양을 검출 가능한 형광단을 통해 정량하여 IDH-WT에 대한 화합물의 억제 효과를 계산하였다.
구체적인 조작은 다음과 같다 : 3배 구배로 희석한 화합물 2.5 μL를 384 웰 플레이트에 가하고, 40 nM IDH1(R132H/R132C) 및 20 μM NADPH를 함유하는 5 μL의 반응 완충액(20mM Tris-HCl, pH 7.5; 150 mM NaCl; 10 mM MgCl2; 0.4 mg/mL BSA(소혈청 알부민 및 2 mM DTT(dithiothreitol))을 첨가하였다. 이어서, 상기 시험 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 배양한 다음, 4 mM α-KG를 함유하는 반응 완충액 2.5 μl를 첨가하여 반응을 개시시켰다. 실온에서 60분간 배양한 후, 잔류하는 NADPH의 양을 측정하기 위하여 반응 완충액으로 제조한 종결 혼합물(0.4 U/㎖ 디아퍼라제 및 20 μM 레사주린) 5㎕를 첨가하여 레사주린을 레소루핀으로 변환시켰다. 23℃에서 10분간 배양한 후 Ex535/Em595에서 Flexstation 3을 통해 형광 값을 측정하였다. 각 화합물의 효소 활성은 12가지 농도에서 각각 측정하였으며, 각 화합물의 IC50 값을 얻기 위하여 데이터를 소프트웨어 GraFit6.0(Erithacus Software)을 사용하여 계산하였다.
2-HG 검정
2-HG의 존재하에, 포스포글리세레이트 탈수소효소 PHGDH는 NAD를 NADPH로 환원시킬 수 있으며, 후자는 리포아미드 탈수소효소 및 이의 기질인 레사주린에 의해 정량할 수 있다.
HT-1080 세포는 IDH1 돌연변이(R132C)를 갖는 인간 섬유육종 세포주이다. U87 세포는 IDH1 돌연변이(R132H)를 갖는 인간 아교모세포종 세포주이다. 이들을 10% 소태아혈청, 100 units/mL 페니실린 및 0.1 mg/mL 스트렙토마이신이 보충된 RPMI-1640 배지에서 배양하였다.
세포를 트립신으로 분해하고, 6-웰 플레이트에 5×105의 밀도로 접종하고 37℃ 배양기에서 밤새 배양하였다. 다음날, 시험 화합물을 가하고(DMSO의 최종 농도는 0.1 %), 추가로 24시간 배양하였다. 각 시료의 배지를 흡입하여 1000rpm으로 10분간 원심분리하였다. 상등액을 취하여 그 안의 2-HG의 함량을 검정하였다. 또한, 세포를 PBS(인산염 완충 식염수)로 세척하고, 트립신으로 분해하고 수집하였다. 추가로, 세포를 PBS로 1회 세척한 후, 세포 내 2-HG의 함량을 측정하였다.
세포 내 2-HG를 검정하는 방법은 다음과 같다 : 세포를 반응 완충액(40 mM Tris-HCl, pH 8.5, 150 mM NaCl) 300 μL로 재현탁하고, 초음파로 파쇄하였다. 12,000 rpm, 4 ℃에서 10 분간 원심분리하여 불용성 물질을 제거하였다. 25 μL의 상등액을 취하여 BCA 키트에 의해 단백질 농도를 측정하였다. 다른 200μL의 상등액을 새로운 그룹의 원심분리 튜브에 옮기고, 각 튜브에 3M HCl 4μL를 첨가하여 실온에서 5분간 방치한 후 실온에서 12,000rpm으로 5분간 원심분리하였다. 상등액 100 μL를 취하여 96-웰 "V" 바닥 판에 옮기고, 2 M 트리스염기(트로메타민) 3.6 μL를 각 웰에 첨가하여, 실온에서 5분간 방치한 후 실온에서 12,000rpm으로 2분간 원심분리하였다. pH 시험지에 의한 검출에서 pH는 약 8.0이었다.
2-HG 표준 곡선의 준비 : 2-HG 저장 용액을 반응 완충액으로 500μM로 희석 한 다음, 총 10 농도의 2배 구배 희석을 위하여 200 μL을 취하였다. 이하의 조작은 산 처리 및 알칼리 중화 공정을 포함하여 전술한 바와 동일하다.
상기 시험 세포 시료 또는 표준 시료를 5배 희석한 후, 각 시료 5 μL 씩을 취하여 384-웰 플레이트에 분주하였다. 10 μL의 검출 혼합물(8 μM PHGDH(포스포글리세레이트 탈수소효소), 0.5 mM NAD; 0.1 U/ml 디아퍼라제 및 10 μM 레사주린)을 각 웰에 첨가하고 23 ℃에서 60분 동안 반응시켰다. 형광값은 Ex535/Em595에서 Flexstation 3으로 검정하였다.
측정된 형광값은 해당 시료의 단백질 농도로 보정한 후 비교하였다.
세포 외 2-HG를 검정하는 방법은 다음과 같다 : 각 배양 상등액 500 μL를 취하였다. 3 M HCl 10 μL를 각 튜브에 넣고 실온에서 5분간 방치하였다. 이후 18 μL의 2 M 트리스염기를 각 튜브에 넣고 실온에서 5분간 방치하였다. 이를 12,000 rpm에서 2분간 원심분리하였다. pH 시험지로 검출된 pH는 약 8.0이었다.
2-HG 표준 곡선의 준비 : 2-HG 저장 용액을 완결배지로 500 μM로 희석하고, 총 10 농도의 2배 구배 희석을 위하여 500 μL을 취하였다. 이하의 조작은 산 처리 및 알칼리 중화 공정을 포함하여 전술한 바와 동일하다. 전술한 시료, 시험 배양 상등액 또는 표준 시료를 5배 희석한 후, 각 시료 5 μL 씩을 취하여 384-웰 플레이트에 분주하였다. 10 μL의 검출 혼합물(8 μM PHGDH, 0.5 mM NAD, 0.1 U/mL 디아퍼라제 및 10 μM 레사주린)을 각 웰에 첨가하고 23 ℃에서 60분 동안 반응시켰다. 형광값은 Ex535/Em595에서 Flexstation 3으로 검정하였다.
전술한 바와 같이 제조된 선택된 화합물을 본 발명의 생물학적 방법에 따라 분석하였으며, 그 결과는 하기와 같다 :
1. IDH1 돌연변이(R132H 및 R132C)에 대한 화합물의 저해 활성(IC50)을 표 1에 나타내었다.
Figure 112018102415815-pct00162
2. IDH1-돌연변이된 HT-1080 세포에서 2-HG에 대한 실시예 2의 화합물의 저해 결과를 도 1에 도시하였다. IDH1-돌연변이된 HT-1080 세포 밖에서의 2-HG에 대한 실시예 2의 화합물의 저해 결과를 도 2에 나타내었다.
3. IDH1-돌연변이된 U87 세포에서의 2-HG에 대한 실시예 2의 화합물의 저해 결과를 도 3에 나타내었다.
4. IDH1-돌연변이된 U87 세포에 대한 실시예 2의 화합물의 저해 활성(IC50)을 하기 표 2에 나타내었다.
Figure 112018102415815-pct00163
약동학 실험
Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.에서 입수한 웅성 SD 랫트(Rats)를 각 군으로 나누었다(3마리/군). 시험 시료 현탁액(5 mg/kg)을 단일 경구투여를 통하여 각 군의 랫트에 위장 내 투여하였다. 동물들은 본 연구 전에 밤새 금식시켰다. 금식 기간은 투여 전 10시간으로부터 투여 후 4시간까지였다.
투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간에 혈액 시료를 채취하였다. 소형 동물을 위한 마취 기계를 사용하여 이소플루란으로 랫트를 마취시키고, 이어서 0.3 mL 전혈 시료를 안저 정맥총(fundus venous plexus)으로부터 채취하였다. 혈액 시료를 헤파린 항응고 튜브에 위치시키고, 4℃에서 4,000 rpm으로 5분간 원심분리하였다. 혈장을 원심분리 튜브로 옮기고, -80℃에서 분석 시까지 보관하였다. 혈장에서의 시료를 단백질 침전을 통해 추출하였다. 액체 추출물을 LC-MS/MS로 분석하였으며, HPLC 조건은 다음과 같다: 유속 0.4 mL/min; 이동상 A: 물/포름산(99.9/0.1, v/v); 이동상 B: 아세토니트릴/포름산(99.9/0.1, v/v); 주입 부피: 5μL ; 컬럼 온도: 실온; 자동샘플러 온도: 실온; 가동 시간: 2.5 분.
실시예 12 화합물의 PK 데이터를 표 3에 나타내었다.
Figure 112018102415815-pct00164
PK 데이터로부터, 실시예 12의 화합물은 동일한 경구 복용량에서 AG-120보다 훨씬 더 높은 혈장 내 약물 노출을 갖는 것으로 알려질 수 있다. 실시예 12의 화합물의 반감기는 10.7시간에 이르렀고, 그의 약동학적 성질은 AG-120보다 유의적으로 우수하였다.

Claims (25)

  1. 화학식 I로 표시되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure 112021112847381-pct00200
    [화학식 I];
    이때,
    X는 CH2 또는 NR5이고;
    R1은 C3~C6인 시클로알킬 또는 C3~C6인 헤테로시클로알킬기로서, R6로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기가 선택적으로 치환되어 있을 수 있으며;
    R2는 페닐 또는, N, O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자가 포함된 5-원 또는 6-원의 헤테로아릴기로서, R7으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기가 선택적으로 치환되어 있을 수 있으며;
    R3는 페닐, N, O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자가 포함된 5-원 또는 6-원의 헤테로아릴기, 페닐 CH2-, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자가 포함된 5-원 또는 6-원의 헤테로아릴 CH2-로부터 선택된 하나로서, R8로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기가 선택적으로 치환되어 있을 수 있으며;
    R4는 할로겐, 아미노, 하이드록실, C1~C3인 할로알킬, 또는 C1~C6인 알킬로 부터 선택된 하나이며;
    R5는 H 또는 C1~C6인 알킬이며;
    R6는 할로겐, 아미노, 하이드록실, 시아노, C1~C3인 할로알킬, C1~C6인 알킬, 또는 C3~C6인 시클로알킬로부터 선택된 하나이며;
    R7은 할로겐, 아미노, 하이드록실, 시아노, C1~C3인 할로알킬, 옥소,
    Figure 112021112847381-pct00201
    , C1~C6인 알킬, 또는 C3~C6인 시클로알킬로부터 선택된 하나이며;
    R8은 할로겐, 아미노, 하이드록실, 시아노, C1~C3인 할로알킬, C1~C6인 알킬, C3~C6인 시클로알킬, C2~C6인 알켄일 또는 C2~C6인 알킨일로부터 선택된 하나이며;
    R9은 H, C1~C6인 알킬, C3~C6인 시클로알킬, C3~C6인 헤테로시클로알킬, 페닐, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자가 포함된 5-원 또는 6-원의 헤테로아릴로부터 선택된 하나로서, R10으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기가 선택적으로 치환되어 있을 수 있으며;
    R10은 할로겐, 아미노, 하이드록실, 시아노, C1~C3인 할로알킬, C1~C6인 알킬 또는 C3~C6인 시클로알킬로부터 선택된 하나이며;
    m은 0 또는 1이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X는 CH2 또는 NR5이고;
    R1은 C3~C6인 시클로알킬 또는 C3~C6인 헤테로시클로알킬기로서, R6로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기가 선택적으로 치환되어 있을 수 있으며;
    R2는 페닐 또는, N, O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자가 포함된 5-원 또는 6-원의 헤테로아릴기로서, R7으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기가 선택적으로 치환되어 있을 수 있으며;
    R3는 페닐, N, O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자가 포함된 5-원 또는 6-원의 헤테로아릴기, 페닐 CH2-, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자가 포함된 5-원 또는 6-원의 헤테로아릴 CH2-로부터 선택된 하나로서, R8으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기가 선택적으로 치환되어 있을 수 있으며;
    R4는 할로겐, 아미노, 하이드록실, C1~C3인 할로알킬 또는 C1~C6인 알킬로부터 선택된 하나이며;
    R5는 H 또는 C1~C6인 알킬이며;
    R6는 할로겐, 아미노, 하이드록실, 시아노, C1~C3인 할로알킬, C1~C6인 알킬, 또는 C3~C6인 시클로알킬로부터 선택된 하나이며;
    R7은 할로겐, 아미노, 하이드록실, 시아노, C1~C3인 할로알킬, 아미노설포닐, N-치환된 아미노설포닐, C1~C6인 알킬, 또는 C3~C6인 시클로알킬로부터 선택된 하나이며;
    R8은 할로겐, 아미노, 하이드록실, 시아노, C1~C3인 할로알킬, C1~C6인 알킬, C3~C6인 시클로알킬, C2~C6인 알켄일 또는 C2~C6인 알킨일로부터 선택된 하나이며;
    m은 0 또는 1인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 II로 표시되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure 112021112847381-pct00202
    [화학식 II];
    이때,
    X는 CH2 또는 NR5이고;
    R1은 C3~C6인 시클로알킬 또는 C3~C6인 헤테로시클로알킬기로서, R6로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기가 선택적으로 치환되어 있을 수 있으며;
    R2는 페닐 또는, N, O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자가 포함된 5-원 또는 6-원의 헤테로아릴기로서, R7으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기가 선택적으로 치환되어 있을 수 있으며;
    R3는 페닐, N, O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자가 포함된 5-원 또는 6-원의 헤테로아릴기, 페닐 CH2-, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자가 포함된 5-원 또는 6-원의 헤테로아릴 CH2-로부터 선택된 하나로서, R8으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기가 선택적으로 치환되어 있을 수 있으며;
    R5는 H 또는 C1~C6인 알킬이며;
    R6는 할로겐, 아미노, 하이드록실, 시아노, C1~C3인 할로알킬, C1~C6인 알킬, 또는 C3~C6인 시클로알킬로부터 선택된 하나이며;
    R7은 할로겐, 아미노, 하이드록실, 시아노, C1~C3인 할로알킬, 옥소,
    Figure 112021112847381-pct00203
    , C1~C6인 알킬, 또는 C3~C6인 시클로알킬로부터 선택된 하나이며;
    R8은 할로겐, 아미노, 하이드록실, 시아노, C1~C3인 할로알킬, C1~C6인 알킬, C3~C6인 시클로알킬, C2~C6인 알켄일 또는 C2~C6인 알킨일로부터 선택된 하나이며;
    R9은 H, C1~C6인 알킬, C3~C6인 시클로알킬, C3~C6인 헤테로시클로알킬, 페닐, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자가 포함된 5-원 또는 6-원의 헤테로아릴로부터 선택된 하나로서, R10으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기가 선택적으로 치환되어 있을 수 있으며;
    R10은 할로겐, 아미노, 하이드록실, 시아노, C1~C3인 할로알킬, C1~C6인 알킬 또는 C3~C6인 시클로알킬로부터 선택된 하나이다.
  4. 제 3 항에 있어서,
    X는 CH2 또는 NR5이고;
    R1은 C3~C6인 시클로알킬 또는 C3~C6인 헤테로시클로알킬기로서, R6로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기가 선택적으로 치환되어 있을 수 있으며;
    R2는 페닐 또는, N, O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자가 포함된 5-원 또는 6-원의 헤테로아릴기로서, R7으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기가 선택적으로 치환되어 있을 수 있으며;
    R3는 페닐, N, O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자가 포함된 5-원 또는 6-원의 헤테로아릴기, 페닐 CH2-, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자가 포함된 5-원 또는 6-원의 헤테로아릴 CH2-로부터 선택된 하나로서, R8으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기가 선택적으로 치환되어 있을 수 있으며;
    R5는 H 또는 C1~C6인 알킬이며;
    R6는 할로겐, 아미노, 하이드록실, 시아노, C1~C3인 할로알킬, C1~C6인 알킬, 또는 C3~C6인 시클로알킬로부터 선택된 하나이며;
    R7은 할로겐, 아미노, 하이드록실, 시아노, C1~C3인 할로알킬, 아미노설포닐, N-치환된 아미노설포닐, C1~C6인 알킬, 또는 C3~C6인 시클로알킬로부터 선택된 하나이며;
    R8은 할로겐, 아미노, 하이드록실, 시아노, C1~C3인 할로알킬, C1~C6인 알킬, C3~C6인 시클로알킬, C2~C6인 알켄일 또는 C2~C6인 알킨일로부터 선택된 하나인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 CH2, NH 또는 N(CH3)로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피롤리디닐 또는 피페리딜로부터 선택된 하나로서, R6로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기가 선택적으로 치환되어 있을 수 있는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6는 F, Cl 또는 Br로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 페닐, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸일, 이미다졸일, 피리딜, 피리미딜, 피리다진일, 피라진일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 테트라졸일 또는 트리아진일로부터 선택되는 것으로서, R7으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기가 선택적으로 치환되어 있을 수 있는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 페닐, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸일, 이미다졸일, 피리딜, 피리미딜, 피리다진일, 피라진일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 테트라졸일 또는 트리아진일로부터 선택되는 것으로서, R7으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기가 선택적으로 치환되어 있을 수 있으며; R7은 F, Cl, Br, 시아노, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 모노플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 테트라플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 모노클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 아미노설포닐 또는 N-치환된 아미노설포닐로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7은 F, Cl, Br, 시아노, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 모노플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 테트라플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 모노클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 옥소, 또는
    Figure 112021112847381-pct00204
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9은 H, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸일, 이미다졸일, 피리딜, 피리미딜, 피리다진일, 피라진일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 테트라졸일 또는 트리아진일로부터 선택되는 것으로서, R10으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기가 선택적으로 치환되어 있는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3는 페닐, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸일, 이미다졸일, 피리딜, 피리미딜, 피리다진일, 피라진일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 테트라졸일, 트리아진일, 벤질, 퓨라닐메틸렌, 티에닐메틸렌, 피롤릴메틸렌, 피라졸일메틸렌, 이미다졸일메틸렌, 피리딜메틸렌, 피리미딘일메틸렌, 피리다진일메틸렌, 피라진일메틸렌, 티아졸일메틸렌, 이소티아졸일메틸렌, 옥사졸일메틸렌, 이속사졸일메틸렌, 테트라졸일메틸렌 또는 트리아진일메틸렌로부터 선택되는 것으로서, R8으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 작용기가 선택적으로 치환되어 있을 수 있는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8은 F, Cl, Br, 시아노, 에틴일, 1-프로핀일, 또는 1-부틴일로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure 112021112847381-pct00205

    Figure 112021112847381-pct00206

    Figure 112021112847381-pct00207

    Figure 112021112847381-pct00208
  18. 삭제
  19. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 의한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 IDH1 돌연변이에 의해 유발된 암의 치료용 약학 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    IDH1 돌연변이에 의해 유발된 암은 아교모세포종, 골수이형성증후군, 골수증식성 신생물, 급성 골수성 백혈병, 육종, 흑색종, 비소세포 폐암, 담도암 또는 혈관면역모세포성 비호지킨 림프종(NHL)으로부터 선택되는 약학 조성물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 육종은 연골육종 또는 섬유육종인 약학 조성물.
  22. 제 7 항에 있어서,
    R1은
    Figure 112021112847381-pct00209
    ,
    Figure 112021112847381-pct00210
    또는
    Figure 112021112847381-pct00211
    로부터 선택된 하나인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제 9 항에 있어서,
    R2는
    Figure 112021112847381-pct00212
    ,
    Figure 112021112847381-pct00213
    ,
    Figure 112021112847381-pct00214
    ,
    Figure 112021112847381-pct00215
    ,
    Figure 112021112847381-pct00216
    ,
    Figure 112021112847381-pct00217
    ,
    Figure 112021112847381-pct00218
    ,
    Figure 112021112847381-pct00219
    또는
    Figure 112021112847381-pct00220
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제 11 항에 있어서,
    R7은 플루오로, 시아노, 트리플루오로메틸, 옥소,
    Figure 112021112847381-pct00221
    , 또는
    Figure 112021112847381-pct00222
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  25. 제 15 항에 있어서,
    R3는
    Figure 112021112847381-pct00223
    ,
    Figure 112021112847381-pct00224
    ,
    Figure 112021112847381-pct00225
    ,
    Figure 112021112847381-pct00226
    또는
    Figure 112021112847381-pct00227
    으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
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