BR112018069504B1

BR112018069504B1 - Composto de sultam, uso do mesmo para tratar cânceres induzidos por mutação de idh1 e composição farmacêutica compreendendo dito composto

Info

Publication number: BR112018069504B1
Application number: BR112018069504-1A
Authority: BR
Inventors: Li Zhu; Xiaowei Duan; Liguang Dai; Zhao Yang; Yanqing Yang; Hui Zhang; Yuandong Hu; Yong Peng; Yongxin Han; Rui Zhao; Xin Tian; Shanchun Wang
Original assignee: Centaurus Biopharma Co., Ltd.; Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd.; Lianyungang Runzhong Pharmaceutical Co., Ltd
Priority date: 2016-03-22
Filing date: 2017-03-22
Publication date: 2023-12-26
Also published as: BR112018069504A2; RU2741915C9; CN113666922A; TW201736354A; AU2017239318B2; PT3434671T; RU2018136487A; JP2019513819A; TWI729094B; EP3434671A1; KR20180128935A; CN109071471A; CA3018649A1; EP3434671A4; CN109071471B; EP3434671B1; AU2017239318A1; KR102389985B1; ES2842448T3; US11111240B2

Abstract

um composto de sultam que apresenta atividade inibitória de isocitrato desidrogenase 1 (idh1), conforme representado pela fórmula i, ou sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, um método de preparação do mesmo e uma composição farmacêutica contendo o composto são fornecidos. o composto ou os sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e a composição farmacêutica contendo o composto podem ser usados para tratar cânceres induzidos por mutação de idh1.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS

[001]Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Chinesa No 201610165138.6 depositado ao Escritório Estatal de Propriedade Intelectual da República Popular da China em 22 de Março de 2016, os conteúdos do qual são integralmente incorporados neste relatório como referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

[002]O presente pedido se refere a um composto de sultam para tratar cânceres e a um método de aplicação do mesmo.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[003]Como a enzima principal mais importante no ciclo de ácido tricarboxílico intracelular, IDH (nome completo: isocitrato desidrogenase) pode catalisar a descarbolização oxidativa de ácido isocítrico para produzir 2-oxoglutarato (isto é, ácido a-cetoglutárico). Existem dois subtipos diferentes de IDH, uma que utiliza NAD(+) como um aceitante de elétrons e a outra que utiliza NADP(+) como o aceitante de elétrons. Cinco tipos de IDH foram relatadas, três das quais são isocitrato desidrogenases dependentes de NAD(+), que estão localizadas na matriz mitocondrial; e as outras duas são isocitrato desidrogenases dependentes de NADP(+), em que uma está localizada nas mitocôndrias e a outra no citoplasma.

[004]Pesquisas mostraram que muitos tumores (tais como neuroglioma, sarcoma, e leucemia mielocítica aguda) apresentam uma mutação de IDH no resíduo de arginina em um centro catalítico (IDH1/R132H, IDH/R140Q e IDH2/R172K). Em 2009, Bleeker et al. detectaram mutações de IDH1 em 672 amostras de tumor obtidas a partir de fontes diferentes e 84 linhagens celulares a partir de linhagens de tumor diferentes e descobriram que estas mutações ocorreram específica e centralmente em gliomas (Bleeker et al., 2009). As mutações de IDH1 no resíduo p.R132(IDH1(R132)) ocorrem com frequência em gliomas de alto grau, mas não em outros tumores sólidos. Hum Mutat. 30: 7 a 11). Entretanto, os relatos da literatura recentes mostraram que as mutações de IDH1 também existem em leucemia mieloide aguda, câncer de próstata, paraganglioma e semelhantes (Green et al., 2010, Somatic mutations of IDH1 and IDH2 in the leukemic transformation of myeloproliferative neoplasms. N Engl J Med. 362: 369 a 370). Bleeker et al. descobriram que nos casos de mutação de IDH1, R132H representa 86,9 % e outros tipos, tais como R132C, R132G, R132L, R132V e R132S, representam uma pequena proporção (Bleeker et al., 2009). A IDH modificada adquire uma nova capacidade de catalisar a conversão de ácido a-cetoglutárico (α-KG) em ácido 2-hidroxiglutárico (2-HG). Pesquisas mostraram que a estrutura de ácido a-cetoglutárico é similar àquela de ácido 2-hidroxiglutárico e 2-HG compete com α-KG, desse modo, reduzindo a atividade de enzimas dependentes de α-KG e resultando em uma hipermetilação de cromatina. Considera-se que tal supermetilação interfere com uma diferenciação celular normal e leva a uma proliferação excessiva de células imaturas, desse modo, causando cânceres.

[005]AG-120 (isto é, ivosidenibe), um inibidor de IDH1m, desenvolvido pela Agios Pharmaceuticals, apresenta uma eficácia significante para eritroleucemia mieloide aguda e pesquisas direcionadas para outros tumores sólidos malignos, tais como câncer do ducto biliar, condrossarcoma, neuroglioma também estão em andamento.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[006]Em um aspecto, o presente pedido fornece um composto representado pela fórmula I ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, X é selecionado a partir de CH2 ou NR5; R1 é selecionado a partir de cicloalquila C3-6 ou heterocicloalquila C3-6, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de R6; R2 é selecionado a partir de fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, que podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de R7; R3 é selecionado a partir de fenila, heteroarila de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N ou O ou S, fenila CH2-, ou heteroarila de 5 a 6 membros CH2- contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N ou O ou S, que podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de R8; R4 é selecionado a partir de halogênio, amino, hidroxila, haloalquila C1-3 ou alquila C1-6; R5 é selecionado a partir de hidrogênio ou alquila C1-6; R6 é selecionado a partir de halogênio, amino, hidroxila, ciano, haloalquila C13, alquila C1-6 ou cicloalquila C3-6; R7 é selecionado a partir de halogênio, amino, hidroxila, ciano, haloalquila C1- 3, oxo, , alquila Ci-6 ou cicloalquila C3-6; R8 é selecionado a partir de halogênio, amino, hidroxila, ciano, haloalquila C13, alquila C1-6, cicloalquila C3-6, alquenila C2-6 ou alquinila C2-6; R9 é selecionado a partir de H, alquila C1-6, cicloalquila C3-6, heterocicloalquila C3-6, fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N ou O ou S, que podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de R10; R10 é selecionado a partir de halogênio, amino, hidroxila, ciano, haloalquila C13, alquila C1-6 ou cicloalquila C3-6; m é 0 ou 1.

[007]Como uma forma de realização preferida do presente pedido, no composto representado pela fórmula I ou no sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, substituintes são definidos, como segue: X é selecionado a partir de CH2 ou NR5; R1 é selecionado a partir de cicloalquila C3-6 ou heterocicloalquila C3-6, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de R6; R2 é selecionado a partir de fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, que podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de R7; R3 é selecionado a partir de fenila, heteroarila de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N ou O ou S, fenila CH2-, ou heteroarila de 5 a 6 membros CH2- contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N ou O ou S, que podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de R8; R4 é selecionado a partir de halogênio, amino, hidroxila, haloalquila C1-3 ou alquila C1-6; R5 é selecionado a partir de hidrogênio ou alquila C1-6; R6 é selecionado a partir de halogênio, amino, hidroxila, ciano, haloalquila C13, alquila C1-6 ou cicloalquila C3-6; R7 é selecionado a partir de halogênio, amino, hidroxila, ciano, haloalquila C13, aminossulfonila, aminossulfonila N-substituído, alquila C1-6 ou cicloalquila C3-6; R8 é selecionado a partir de halogênio, amino, hidroxila, ciano, haloalquila C13, alquila C1-6, cicloalquila C3-6, alquenila C2-6 ou alquinila C2-6; m é 0 ou 1.

[008]Em uma forma de realização do composto da fórmula I no presente pedido, R4 é selecionado a partir de F, Cl, Br ou trifluorometila.

[009]Em outro aspecto, o presente pedido fornece um composto representado pela fórmula I-1 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que os substituintes são definidos, conforme descrito para o composto da fórmula I.

[0010]Em um outro aspecto, o presente pedido fornece um composto representado pela fórmula I-2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que os substituintes são definidos, conforme descrito para o composto da fórmula I.

[0011]Como uma forma de realização do presente pedido, um composto representado pela fórmula II ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo é fornecido: em que, X é selecionado a partir de CH2 ou NR5; R1 é selecionado a partir de cicloalquila C3-6 ou heterocicloalquila C3-6, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de R6; R2 é selecionado a partir de fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, que podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de R7; R3 é selecionado a partir de fenila, heteroarila de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N ou O ou S, fenila CH2- ou heteroarila de 5 a 6 membros CH2- contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N ou O ou S, que podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de R8; R5 é selecionado a partir de hidrogênio ou alquila C1-6; R6 é selecionado a partir de halogênio, amino, hidroxila, ciano, haloalquila C13, alquila C1-6 ou cicloalquila C3-6; R7 é selecionado a partir de halogênio, amino, hidroxila, ciano, haloalquila C1- H 3, oxo, , alquila Ci-6 ou cicloalquila C3-6; R8 é selecionado a partir de halogênio, amino, hidroxila, ciano, haloalquila C13, alquila C1-6, cicloalquila C3-6, alquenila C2-6 ou alquinila C2-6; R9 é selecionado a partir de H, alquila C1-6, cicloalquila C3-6, heterocicloalquila C3-6, fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N ou O ou S, que podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de R10; R10 é selecionado a partir de halogênio, amino, hidroxila, ciano, haloalquila C13, alquila C1-6 ou cicloalquila C3-6.

[0012]Como uma forma de realização preferida do presente pedido, no composto representado pela fórmula II ou no sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, os substituintes são definidos, como segue: X é selecionado a partir de CH2 ou NR5; R1 é selecionado a partir de cicloalquila C3-6 ou heterocicloalquila C3-6, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de R6; R2 é selecionado a partir de fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, que podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de R7; R3 é selecionado a partir de fenila, heteroarila de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N ou O ou S, fenila CH2- ou heteroarila de 5 a 6 membros CH2- contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N ou O ou S, que podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de R8; R5 é selecionado a partir de hidrogênio ou alquila C1-6; R6 é selecionado a partir de halogênio, amino, hidroxila, ciano, haloalquila C13, alquila C1-6 ou cicloalquila C3-6; R7 é selecionado a partir de halogênio, amino, hidroxila, ciano, haloalquila C13, aminossulfonila, aminossulfonila N-substituído, alquila C1-6 ou cicloalquila C3-6; R8 é selecionado a partir de halogênio, amino, hidroxila, ciano, haloalquila C13, alquila C1-6, cicloalquila C3-6, alquenila C2-6 ou alquinila C2-6. Em uma forma de realização do composto da fórmula II no presente pedido, X é selecionado a partir de CH2, NH ou N(CH3).

[0013]Em uma forma de realização do composto da fórmula II no presente pedido, R5 é selecionado a partir de hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila ou terc-butila.

[0014]Em uma forma de realização do composto da fórmula II no presente pedido, R5 é selecionado a partir de hidrogênio ou metila.

[0015]Em uma forma de realização do composto da fórmula II no presente pedido, R1 é selecionado a partir de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, pirrolidinila ou piperidila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de R6.

[0016]Em uma forma de realização do composto da fórmula II no presente pedido, R1 é selecionado a partir de ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, pirrolidinila ou piperidila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de R6; R6 é selecionado a partir de F, Cl ou Br.

[0017]Em uma forma de realização do composto da fórmula II no presente pedido, R6 é selecionado a partir de F, Cl ou Br.

[0018]Em uma forma de realização do composto da fórmula II no presente pedido, R1 é selecionado a partir de ciclobutila ou ciclo-hexila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou dois F.

[0019]Em uma forma de realização do composto da fórmula II no presente pedido, R1 é selecionado a partir de ou

[0020]Como uma forma de realização específica preferida do presente pedido, no composto representado pela fórmula II ou no sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, R2 é selecionado a partir de fenila, furila (furanila), tienila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, piridila, pirimidila, piridazinila, pirazinila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, tetrazolila ou triazinila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de R7; R7 é selecionado a partir de F, Cl, Br, ciano, monofluorometila, difluorometila, trifluorometila, monofluoroetila, difluoroetila, trifluoroetila, tetrafluoroetila, pentafluoroetila, monoclorometila, diclorometila, triclorometila, aminossulfonila ou aminossulfonila N-substituído. Além disso, R2 é selecionado a partir de fenila ou piridila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de R7; R7 é selecionado a partir de F, ciano, trifluorometila, -SO2NH2 ou 4-cianopiridino-2-aminossulfonila.

[0021]Em uma forma de realização do composto da fórmula II no presente pedido, R2 é selecionado a partir de fenila, furila, tienila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, piridila, pirimidila, piridazinila, pirazinila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, tetrazolila ou triazinila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de R7.

[0022]Em uma forma de realização do composto da fórmula II no presente pedido, R2 é selecionado a partir de fenila ou piridila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de R7.

[0023]Em uma forma de realização do composto da fórmula II no presente pedido, R7 é selecionado a partir de F, Cl, Br, ciano, monofluorometila, difluorometila, trifluorometila, monofluoroetila, difluoroetila, trifluoroetila, tetrafluoroetila, pentafluoroetila, monoclorometila, diclorometila, triclorometila, oxo ou

[0024]Em uma forma de realização do composto da fórmula II no presente xq,NH2 pedido, R7 é selecionado a partir de F, ciano, triclorometila, oxo, ou

[0025]Em uma forma de realização do composto da fórmula II no presente pedido, R9 é selecionado a partir de H, furila, tienila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, piridila, pirimidila, piridazinila, pirazinila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, tetrazolila ou triazinila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de R10.

[0026]Em uma forma de realização do composto da fórmula II no presente pedido, R9 é selecionado a partir de piridila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de R10.

[0027]Em uma forma de realização do composto da fórmula II no presente pedido, R10 é selecionado a partir de ciano.

[0028]Em uma forma de realização do composto da fórmula II no presente pedido, é selecionado a partir de ou

[0029]Em uma forma de realização do composto da fórmula II no presente pedido, R2 é selecionado a partir de

[0030]Como uma forma de realização específica preferida da presente invenção, no composto representado pela fórmula II ou no sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, R3 é selecionado a partir de fenila, furila, tienila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, piridila, pirimidila, piridazinila, pirazinila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, tetrazolila, triazinila, benzila, furanilmetileno, tienilmetileno, pirrolilmetileno, pirazolilmetileno, imidazolilmetileno, piridilmetileno, pirimidinilmetileno, piridazinilmetileno, pirazinilmetileno, tiazolilmetileno, isotiazolilmetileno, oxazolilmetileno, isoxazolilmetileno, tetrazolilmetileno ou triazinilmetileno, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de R8; R8 é selecionado a partir de hidrogênio, F, Cl, Br, ciano, etinila, 1-propinila ou 1-butinila. Além disso, R3 é selecionado a partir de piridila, pirimidila ou benzila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de R8; R8 é selecionado a partir de F, ciano ou etinila.

[0031]Em uma forma de realização do composto da fórmula II no presente pedido, R3 é selecionado a partir de fenila, furila, tienila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, piridila, pirimidila, piridazinila, pirazinila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, tetrazolila, triazinila, benzila, furanilmetileno, tienilmetileno, pirrolilmetileno, pirazolilmetileno, imidazolilmetileno, piridilmetileno, pirimidinilmetileno, piridazinilmetileno, pirazinilmetileno, tiazolilmetileno, isotiazolilmetileno, oxazolilmetileno, isoxazolilmetileno, tetrazolilmetileno ou triazinilmetileno, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de R8.

[0032]Em uma forma de realização do composto da fórmula II no presente pedido, R3 é selecionado a partir de piridila, pirimidila ou benzila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de R8.

[0033]Em uma forma de realização do composto da fórmula II no presente pedido, R8 é selecionado a partir de F, Cl, Br, ciano, etinila, 1-propinila ou 1-butinila.

[0034]Em uma forma de realização do composto da fórmula II no presente pedido, R8 é selecionado a partir de F, ciano ou etinila.

[0035]Em uma forma de realização do composto da fórmula II no presente pedido, R3 é selecionado a partir de ou

[0036]Como uma forma de realização do presente pedido, um composto representado pela fórmula II-1 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo é fornecido: em que os substituintes são definidos, conforme descrito para o composto da fórmula II.

[0037]Como uma forma de realização do presente pedido, um composto representado pela fórmula II-2 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo é fornecido: em que os substituintes são definidos, conforme descrito para o composto da fórmula II.

[0038]Os compostos ou os sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos seguintes são preferidos no presente pedido:

[0039]Um outro aspecto do presente pedido fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da fórmula I ou do sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A composição farmacêutica do presente pedido pode ainda conter um ou mais agentes terapêuticos adicionais.

[0040]Um outro aspecto do presente pedido fornece um método para tratar cânceres induzidos por mutação de IDH1, em que a mutação de IDH1 apresenta a mutação R132X. Em algumas formas de realização, a mutação R132X é selecionada a partir de R132H, R132C, R132L, R132V, R132S e R132G. Em algumas formas de realização preferidas, a mutação R132X é selecionada a partir de R132H e R132C. O método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da fórmula I ou II ou do sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou da composição farmacêutica do mesmo aos pacientes em necessidade do mesmo.

[0041]Um outro aspecto do presente pedido fornece o uso do composto da fórmula I ou do sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo ou da composição farmacêutica incluindo o mesmo na fabricação de um medicamento para tratar cânceres induzidos por mutação de IDH1.

[0042]Um outro aspecto do presente pedido fornece o composto da fórmula I ou o sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo ou a composição farmacêutica incluindo o mesmo para tratar cânceres induzidos por mutação de IDH1.

[0043]Em algumas formas de realização do presente pedido, os cânceres induzidos por mutação de IDH1 são selecionados a partir de: glioblastoma (neuroglioma), síndrome mielodisplásica (MDS), neoplasma mieloproliferativo (MPN), leucemia mielógena aguda (AML), sarcoma (preferivelmente, condrossarcoma, fibrossarcoma), melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer do ducto biliar ou linfoma não-Hodgkin angioimunoblástico (NHL). Em formas de realização mais específicas, os cânceres que serão tratados são neuroglioma, síndrome mielodisplásica (MDS), neoplasma mieloproliferativo (MPN), leucemia mielógena aguda (AML), câncer do ducto biliar, condrossarcoma ou linfoma não- Hodgkin angioimunoblástico (NHL), etc., preferivelmente, incluindo leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásica (MDS), neuroglioma, câncer do ducto biliar ou condrossarcoma.

[0044]O composto representado pela fórmula I ou o sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo fornecido neste relatório mostra atividade inibitória contra IDH1 muito satisfatória, que é comparável ou superior à atividade de AG-120, e apresenta um nível de metabolismo in vivo muito satisfatório e uma meia- vida in vivo muito longa, e promete se tornar um fármaco mais adequado para o tratamento de cânceres induzidos por mutação de IDH1.

[0045]A composição farmacêutica do presente pedido pode ser preparada por meio da combinação de um composto do presente pedido ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo com veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados. Por exemplo, pode ser formulada em preparações sólidas, semissólidas, líquidas ou gasosas, tais como tabletes, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, unguentos, emulsões, suspensões, soluções, supositórios, injeções, inalantes, géis, microesferas, aerossóis e semelhantes.

[0046]Vias de administração típicas de compostos do presente pedido ou sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou composições farmacêuticas incluindo os mesmos incluem, mas não são limitadas à administração oral, retal, transmucosa, administração intestinal ou tópica, transdérmica, inalação, parenteral, sublingual, intravaginal, intranasal, intraocular, intraperitoneal, intramuscular, subcutânea, intravenosa.

[0047]A composição farmacêutica do presente pedido pode ser fabricada por métodos bem conhecidos na técnica, tais como método de mistura convencional, método de dissolução, método de granulação, método para preparar pílulas revestidas com açúcar, método de moagem, método de emulsificação, método de liofilização e semelhantes.

[0048]Para administração oral, a composição farmacêutica pode ser formulada por meio da mistura de um composto ativo com um portador farmaceuticamente aceitável bem conhecido na técnica. Estes veículos podem permitir que os compostos do presente pedido sejam formulados em tabletes, pílulas, pastilhas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, pastas fluidas, suspensões e semelhantes, para a administração oral aos pacientes.

[0049]Uma composição oral sólida pode ser preparada por método de mistura, enchimento ou tabletagem convencional. Por exemplo, pode ser obtida pelo método seguinte: misturar o composto ativo com excipientes sólidos, opcionalmente, moer a mistura resultante, adicionar outros adjuvantes adequados, se necessário, e, depois, processar a mistura em grânulos, para produzir núcleos de tablete ou núcleos de drágea. Adjuvantes adequados incluem, mas não são limitados a adesivos, diluentes, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, adoçantes, agentes flavorizantes ou semelhantes. Os adjuvantes podem ser celulose microcristalina, solução de glicose, mucilagem de acácia, solução de gelatina, sacarose e pasta de amido; talco, amido, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou ácido esteárico; lactose, sacarose, amido, manitol, sorbitol ou fosfato de dicálcio; dióxido de silício; croscarmelose sódica, amido pré-gelatinizado, amido glicolato de sódio, ácido algínico, amido de milho, amido de batata, metilcelulose, ágar, carboximetil celulose, polivinilpirrolidona reticulada e semelhantes. O núcleo da drágea pode ser opcionalmente revestido, especialmente, com um revestimento entérico, de acordo com métodos reconhecidos na prática comum da farmácia.

[0050]A composição farmacêutica também pode ser adequada para administração parenteral, tal como soluções estéreis, suspensões ou produtos liofilizados em uma forma de dosagem unitária adequada. Um excipiente apropriado, tal como um enchedor, um agente tamponante ou tensoativo, pode ser usado.

[0051]O composto representado pela fórmula I ou o sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito neste relatório pode ser administrado por quaisquer vias e métodos adequados, por exemplo, oral ou parenteralmente (por exemplo, intravenosamente) administrados. A quantidade terapeuticamente eficaz do composto da fórmula I ou II varia de cerca de 0,0001 mg/Kg de peso corpóreo a 20 mg/Kg de peso corpóreo por dia, por exemplo, de 0,001 mg/Kg de peso corpóreo a 10 mg/Kg de peso corpóreo por dia.

[0052]A frequência de dosagem do composto da fórmula I depende das necessidades dos pacientes individuais, por exemplo, uma ou duas vezes ao dia ou mais vezes ao dia. A administração pode ser intermitente, por exemplo, durante um período de vários dias, pacientes recebem uma dose diária do composto da fórmula I ou II, e durante um período dos próximos ou mais dias, eles não recebem uma dose diária do composto da fórmula I ou II.

DEFINIÇÕES RELACIONADAS

[0053]A menos que de outro modo indicado, os termos e frases seguintes usados neste relatório são intencionados a apresentar os significados seguintes. Um termo ou frase particular não deve ser considerado indefinido ou não claro na ausência de uma definição específica, mas deve ser interpretado como seu significado habitual. Quando um nome comercial aparece neste relatório, é intencionado a se referir à mercadoria ou ingrediente ativo correspondente do mesmo.

[0054]O termo “opcional” ou “opcionalmente” significa que o evento ou situação subsequentemente descrito pode ocorrer ou não, e a descrição inclui o evento ou situação que ocorre e não ocorre. Por exemplo, um etila é “opcionalmente” substituído por um halogênio, significando que o etila pode ser não substituído (CH2CH3), monossubstituído (por exemplo, CH2CH2F), polissubstituído (por exemplo, CHFCH2F, CH2CHF2, etc.) ou completamente substituído (CF2CF3). Pode ser entendido pelo técnico no assunto que, para quaisquer grupos contendo um ou mais substituintes, quaisquer substituições ou padrões de substituição que são incapazes de existir espacialmente e/ou não podem ser sintetizados não serão introduzidos.

[0055]O Cm-n usado neste relatório significa que esta porção apresenta átomos de carbono m-n. Por exemplo, “cicloalquila C3-10” significa que o dito cicloalquila apresenta 3 a 10 átomos de carbono. “Alquileno C0-6” significa que o dito alquileno apresenta 0 a 6 átomos de carbono e o alquileno é uma ligação quando este grupo apresenta 0 átomo de carbono.

[0056]Uma faixa numérica neste relatório se refere a cada número inteiro dentro de uma dada faixa. Por exemplo, “C1-10” significa que o grupo pode apresentar 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono, 6 átomos de carbono, 7 átomos de carbono, 8 átomos de carbono, 9 átomos de carbono ou 10 átomos de carbono.

[0057]O termo “substituído” significa que qualquer um ou mais entre os átomos de hidrogênio em um átomo específico são substituídos por um substituinte ou significa que, quando um átomo específico doa ou aceita um par de elétrons e forma uma ligação coordenada com um outro átomo, o átomo específico considerado substituído por um outro átomo, contanto que o estado de valência do átomo específico seja normal e o composto substituído seja estável. Quando o substituinte é um grupo cetona (isto é, =O), significa que dois átomos de hidrogênio são substituídos e a ceto-substituição não ocorrerá em um grupo aromático.

[0058]Quando qualquer variável (por exemplo, R) aparece mais do que uma vez na composição ou estrutura de um composto, sua definição em cada caso é independente. Assim, por exemplo, se um grupo é substituído por 0 a 2 R, este grupo pode ser opcionalmente substituído por, no máximo, dois R, e R em cada caso apresenta opções independentes. Além disso, a combinação de substituintes e/ou variantes dos mesmos é permitida apenas se tal combinação resultar em compostos estáveis.

[0059]A menos que de outro modo especificado, o termo “hetero” significa um heteroátomo ou um grupo de heteroátomos (isto é, um grupo contendo um heteroátomo), isto é, átomos, exceto para átomos de carbono e hidrogênio ou um grupo de átomos contendo tais átomos. Um heteroátomo é independentemente selecionado a partir de oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo, silício, germânio, alumínio e boro. Em uma forma de realização onde dois ou mais heteroátomos estão envolvidos, os dois ou mais heteroátomos podem ser idênticos, ou partes ou todos os dois ou mais heteroátomos podem ser diferentes.

[0060]O termo “halogênio” ou “halo/halogenado” se refere a qualquer grupo de flúor, cloro, bromo ou iodo.

[0061]O termo “hidroxila” se refere a -OH.

[0062]O termo “ciano” se refere a -CN.

[0063]O termo “amino” se refere a -NH2, -NH(alquila) e -N(alquila)2, e exemplos específicos de um amino incluem, mas não são limitadas a, -NH2, -NHCH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -NHC2H5, -N(CH3)C2H5 e semelhantes.

[0064]O termo “oxo” significa que o substituinte no átomo de C é um grupo cetona (isto é, =O) ou o substituinte no átomo de N é O (isto é, N^O).

[0065]O termo “alquila” se refere a um grupo hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada, saturado e alifático que consiste em átomos de carbono e átomos de hidrogênio, tais como, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila e semelhantes. O alquila específico inclui todos os isômeros do mesmo. Por exemplo, propila inclui -CH2CH2CH3 e -CH(CH3)2. Por exemplo, butila inclui - CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3 e -CH2CH(CH3)2. O termo “alquila C16” se refere a um alquila que apresenta 1 a 6 átomos de carbono. O termo “alquila C14” se refere a um alquila que apresenta 1 a 4 átomos de carbono. O termo “alquila C13” se refere a um alquila que apresenta 1 a 3 átomos de carbono. O “alquila”, “alquila C1-8”, “alquila C1-6” ou “alquila C1-3” pode ser não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de hidroxila, halogênio ou amino.

[0066]O termo “haloalquila/alquila halogenado” pretende incluir mono- haloalquila e poli-haloalquila. Por exemplo, o termo “haloalquila C1-3” pretende incluir, mas não é limitado a trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 3-bromopropila e semelhantes. Exemplos do haloalquila incluem, mas não são limitados a trifluorometila, triclorometila, pentafluoroetila e pentacloroetila.

[0067]O termo “alquenila” se refere a uma cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada contendo 2 a 12 átomos de carbono e que apresenta uma ou mais ligações duplas. Exemplos do alquenila incluem, mas não são limitados a alila, propenila, 2- butenila e 3-hexenila. Um dos átomos de carbono da ligação dupla podem ser, opcionalmente, um sítio de ligação de um substituinte alquenila.

[0068]O termo “alquinila” se refere a uma cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada contendo 2 a 12 átomos de carbono e caracterizada por apresentar uma ou mais ligações triplas. Exemplos do alquinila incluem, mas não são limitados a etinila, propinila, propargila e 3-hexinila. Um dos átomos de carbono da ligação tripla pode ser, opcionalmente, um sítio de ligação de um substituinte alquinila.

[0069]O termo “cicloalquila” se refere a um grupo hidrocarboneto saturado monocíclico all-carbono que consiste em átomos de carbono e átomos de hidrogênio, tais como, cicloalquila C3-20, preferivelmente, cicloalquila C3-6, tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e semelhantes. O cicloalquila pode ser não substituído ou substituído e o substituinte inclui, mas não é limitado a alquila, alcóxi, ciano, carboxila, arila, heteroarila, amino, halogênio, sulfonila, sulfinila, fosforila e hidroxila.

[0070]O termo “arila” se refere a um grupo de anel aromático fundido monocíclico ou policíclico all-carbono que apresenta um sistema de elétrons π conjugados, preferivelmente, que apresenta 6 a 14 átomos de carbono, mais preferivelmente, 6 a 12 átomos de carbono, e, mais preferivelmente, 6 átomos de carbono. Por exemplo, um grupo de anel aromático monocíclico é selecionado a partir de fenila; um grupo de anel aromático fundido bicíclico consiste em fenila fundido a um anel carbocíclico aromático ou não aromático de 4 a 6 membros, incluindo naftila.

[0071]O termo “anel heteroaromático” se refere a um anel único ou fundido que apresenta 5 a 12 átomos no anel, tais como, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos no anel, em que 1, 2, 3 ou 4 átomos no anel são selecionados a partir de N, O e S e o restante dos átomos no anel é átomos de carbono, e o anel apresenta um sistema de elétrons π completamente conjugados.

[0072]O termo “heteroarila” se refere a um resíduo depois que um átomo de hidrogênio é removido de uma molécula de “anel heteroaromático”. O heteroarila pode ser não substituído ou substituído e o substituinte inclui, mas não é limitado a alquila, alcóxi, arila, aralquila, amino, halogênio, hidroxila, ciano, nitro, carbonila e heteroalcila. Exemplos não limitantes de heteroarila não substituído incluem, mas não são limitados a pirrolila, furila, tienila, imidazolila, oxazolila, pirazolila, piridila, pirimidila, pirazinila, quinolila, isoquinolila, tetrazolila, triazinila.

[0073]O termo “anel heteroalicíclico” se refere a um anel único ou fundido que apresenta 3 a 12 átomos no anel, por exemplo, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos no anel, em que 1 ou 2 átomos no anel são heteroátomos selecionados a partir de N, O, S e S(O)n (em que n é 0, 1 ou 2), e o restante dos átomos no anel é C. Tal anel pode ser saturado ou insaturado (por exemplo, que apresenta um ou mais ligações duplas), mas não apresenta um sistema de elétrons π completamente conjugados. Exemplos de anel heteroalicíclico saturado de 3 membros incluem, mas não são limitados a, . Exemplos de anel heteroalicíclico saturado de 4 membros incluem, mas não são limitados a, . Exemplos de anel heteroalicíclico saturado de 5 membros incluem, mas não são limitados a, . Exemplos de anel heteroalicíclico saturado de 6 membros incluem, mas não são limitados a, . Exemplos de anel heteroalicíclico saturado de 7 membros incluem, mas não são limitados a, . Exemplos de anel heteroalicíclico insaturado de 5 membros incluem, mas não são limitados a, Exemplos de anel heteroalicíclico insaturados de 6 membros incluem, mas não são limitados a,

[0074]O termo “heterocicloalquila” se refere a um resíduo depois que um átomo de hidrogênio é removido de uma molécula de “anel heteroalicíclico”. O heterocicloalquila pode ser não substituído ou o átomo de hidrogênio no mesmo é opcionalmente substituído por um substituinte e o substituinte inclui, mas não é limitado a alquila, alcóxi, =0, arila, aralquila, -COOH, -CN, amino, halogênio ou hidroxila.

[0075]“DMF” se refere a N,N-dimetilformamida.

[0076]“DIAD” se refere a azodicarboxilato de di-isopropila.

[0077]“Boc-” se refere a terc-butoxicarbonila.

[0078]“TFA” se refere a ácido trifluoroacético.

[0079]“DCM” se refere a diclorometano.

[0080]“PE” se refere a éter de petróleo.

[0081]“EA” se refere a acetato de etila.

[0082]“DCM” se refere a diclorometano.

[0083]“0,5 % de MC” se refere a 0,5 % de metilcelulose contida na formulação das preparações.

[0084]“0,2 % de Tween 80” se refere a 0,2 % de polioxietileno mono-oleato de sorbitano 80 contido na formulação das preparações.

[0085]“Pd2(dba)3” se refere a tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio.

[0086]“Xantphos” se refere a 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno.

[0087]O termo “reação de Ugi” se refere a uma reação de múltiplos componentes em que uma molécula de uma cetona ou aldeído, uma molécula de uma amina, uma molécula de um isonitrila e uma molécula de um ácido carboxílico são condensadas para produzir uma α-amidoamida.

[0088]O termo “reação de ligação de Goldberg” se refere a uma reação em que o átomo de C de um grupo arila forma uma ligação com átomo de N, O ou C catalisado por cobre.

[0089]O termo “reação de Mitsunobu” se refere a uma reação em que hidroxila alcoólico é substituído por um agente nucleofílico sob a ação de azodicarboxilato de dietila (DEAD) e trifenilfosfina e, ao mesmo tempo, o átomo de carbono ligado ao grupo hidroxila ocorre em uma inversão de configuração; em que o agente nucleofílico é um doador de par de elétrons (isto é, base de Lewis).

[0090]O termo “farmaceuticamente aceitável” se refere aos compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem seguintes, que estão no escopo do parecer médico adequado, para o uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação excessiva proporcional com uma razão benefício/risco razoável.

[0091]Como um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um sal metálico, um sal de amônio, um sal formado com base orgânica, um sal formado com ácido inorgânico, um sal formado com ácido orgânico, um sal formado com aminoácido básico ou ácido, etc. pode ser mencionado.

[0092]O sal farmaceuticamente aceitável do presente pedido pode ser sintetizado a partir de um composto precursor contendo um radical de ácido ou grupo básico por intermédio de métodos químicos convencionais. Em geral, tal sal é preparado por um método que permite que estes compostos na forma de ácido ou base livre reajam com uma quantidade estequiométrica de uma base ou ácido apropriado em água ou um solvente orgânico ou uma mistura dos mesmos. Em geral, um meio não aquoso, tal como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila e semelhantes, é preferível.

[0093]Certos compostos do presente pedido podem existir em uma forma não solvatada ou solvatada, incluindo uma forma hidratada. Em geral, a forma solvatada é equivalente à forma não solvatada, as quais são abrangidas no escopo do presente pedido. Certos compostos do presente pedido podem existir em uma forma polimórfica ou amorfa.

[0094]Certos compostos do presente pedido podem apresentar um átomo de carbono assimétrico (centro óptico) ou uma ligação dupla. Racematos, diastereômeros, isômeros geométricos e isômeros individuais são abrangidos no escopo do presente pedido.

[0095]As representações gráficas de compostos racêmicos, ambiscalêmicos e escalêmicos ou enantiomericamente puros neste relatório são apresentadas a partir de Maehr, J. Chem. Ed. 1985, 62: 114 a 120. A menos que de outro modo estabelecido, a configuração absoluta de um estereocentro é representada por cunhas sólidas e rompidas. Quando os compostos descritos neste relatório contêm ligações duplas olefínicas ou outros centros assimétricos geométricos, a menos que de outro modo especificado, os mesmos incluem isômeros geométricos E, Z. Do mesmo modo, todas as formas tautoméricas estão incluídas no escopo da presente invenção.

[0096]O composto do presente pedido pode existir nas formas geométricas ou estereoisoméricas específicas. Todos os tais compostos considerados pelo presente pedido incluem isômeros cis e trans, enantiômeros (-) e (+), enantiômeros (R) e (S), diastereômeros, isômeros (D), isômeros (L) e misturas racêmicas e outras misturas dos mesmos, tais como misturas enriquecidas com enantiômeros ou diastereômeros, os quais são abrangidos no escopo do presente pedido. Outros átomos de carbono assimétricos podem estar presentes nos substituintes, tais como alquila. Todos estes isômeros e suas misturas estão incluídos no escopo do presente pedido.

[0097]Os isômeros (R) e (S) opticamente ativos, assim como os isômeros D e L, podem ser preparados por síntese quiral ou reagentes quirais ou outras técnicas convencionais. Se um enantiômero de um certo composto da presente invenção é desejado, o mesmo pode ser preparado por síntese assimétrica, ou por derivatização com um auxiliar quiral, em que a mistura diastereomérica resultante é separada e o grupo auxiliar é clivado para fornecer os enantiômeros puros desejados. Alternativamente, quando uma molécula contém um grupo funcional básico (tal como um amino) ou um grupo funcional ácido (tal como um carboxila), o mesmo forma um sal de diastereômero com um ácido ou base opticamente ativo adequado e, depois, uma resolução de diastereômero é realizada por uma cristalização fracionada ou cromatografia bem conhecida na técnica, seguido por recuperação para fornecer enantiômeros puros. Além disso, a separação dos enantiômeros e diastereômeros, em geral, é realizada pelo uso de cromatografia que adota uma fase estacionária quiral e, opcionalmente, em combinação com método de derivatização química (por exemplo, formação de carbamatos a partir de aminas).

[0098]O composto do presente pedido pode conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais átomos que constituem o composto. Por exemplo, o composto pode ser marcado com um radioisótopo, tal como trítio (3H), iodo-125 (125I) ou C-14 (14C). Quaisquer transformações de composição isotópica do composto do presente pedido, se radioativas ou não, estão incluídas no escopo do presente pedido.

[0099]O termo “portador farmaceuticamente aceitável” se refere a um portador que não causa irritação significante a um organismo que ingere este portador e não deteriora a atividade biológica e propriedades do composto ativo. O “portador farmaceuticamente aceitável” se refere a um material inerte que é administrado juntamente com um ingrediente ativo e facilita a administração do ingrediente ativo, incluindo, mas não limitado a quaisquer deslizantes, adoçantes, diluentes, preservantes, corantes/agentes corantes, acentuadores de flavor, tensoativos, agentes umectantes, dispersantes, desintegrantes, agentes de suspensão, estabilizantes, agentes isotônicos, solvente ou emulsificante, que são aceitáveis para seres humanos ou animais (por exemplo, animais de criação) e aprovados pela China Food and Drug Administration. Exemplos não limitados dos veículos incluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários carboidratos e vários tipos de amidos, derivados de celulose, gelatina, óleos vegetais, polietilenoglicol e semelhantes. Outra informação sobre os veículos pode se referir a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005), os conteúdos do qual são incorporado neste relatório como referência.

[00100]O termo “excipiente”, em geral, se refere ao portador, diluente e/ou meio que é exigido para formular uma composição farmacêutica eficaz.

[00101]Para fármacos ou agentes farmacologicamente ativos, o termo “quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz” se refere a uma quantidade suficiente de um fármaco ou agente que é não tóxico, mas pode obter o efeito desejado. Para a forma de dosagem oral do presente pedido, a “quantidade eficaz” de uma substância ativa na composição significa a quantidade necessária para obter o efeito desejado quando usada em combinação com uma outra substância ativa na composição. A determinação da quantidade eficaz varia com cada indivíduo, dependendo da idade e condição geral do sujeito, assim como a substância ativa específica. A quantidade eficaz apropriada em cada caso pode ser determinada pelo técnico no assunto, de acordo com um experimento de rotina.

[00102]O termo “ingrediente ativo”, “agente terapêutico”, “substância ativa” ou “agente ativo” se refere a uma entidade química que pode tratar eficazmente transtornos, doenças ou condições alvo.

[00103]O composto do presente pedido pode ser preparado por uma variedade de métodos sintéticos bem conhecidos pelo técnico no assunto, incluindo as formas de realização exemplificadas seguintes, as formas de realização formadas por meio de combinação das mesmas com outros métodos de síntese química e alternativas equivalentes conhecidas ao técnico no assunto. Formas de realização preferidas incluem, mas não são limitadas aos exemplos do presente pedido.

[00104]As reações químicas nas formas de realização específicas do presente pedido são concluídas em solventes apropriados, que devem ser adequados para as faixas químicas do presente pedido, assim como os reagentes e materiais exigidos das mesmas. De modo a obter os compostos do presente pedido, algumas vezes, o técnico no assunto precisa fazer modificações ou alternativas às etapas sintéticas ou processos de reação com base nas formas de realização existentes.

[00105]O composto da fórmula II no presente pedido pode ser preparado por um técnico no assunto do campo de síntese orgânica por meio do uso de um método padrão na técnica através da via seguinte: em que as definições de X, R1, R2 e R3 são idênticas às definições acima sobre o composto da fórmula II.

[00106]Composto de isonitrila 1, o-clorobenzaldeído 2, composto de amino 3 e ácido sultam carboxílico 4 sofreram diretamente a reação de Ugi em um solvente adequado (tal como metanol e semelhantes), de modo a fornecer um composto da fórmula II.

[00107]O composto da fórmula II no presente pedido também pode ser preparado por um técnico no assunto do campo de síntese orgânica por meio do uso de um método padrão na técnica através da via seguinte:

[00108]Quando R3 é H, o composto 5 pode ser obtido pela reação de Ugi anteriormente mencionada. O Composto 5 é reagido com o composto halogenado 6 por meio da reação de ligação de Goldberg para fornecer um composto da fórmula II sob a condição de reação seguinte: um sal de cobre adequado (tal como CuI e semelhantes) é usado como catalisador, um ligante apropriado (tal como N,N’- dimetiletilenodiamina e semelhantes) e um álcali (tal como carbonato de césio e semelhantes) são adicionados ao mesmo e são aquecidos para reagir em um solvente adequado (tal como 1,4-dioxano e semelhantes). O Composto 5 também pode ser reagido com composto halogenado 6 por meio de reação de amidação de arila catalisada por Pd para fornecer um composto da fórmula II sob a condição de reação seguinte: um paládio adequado (tal como Pd2(dba)3) é usado como catalisador, um ligante apropriado (tal como Xantphos e semelhantes) e um álcali (tal como carbonato de césio e semelhantes) são adicionados ao mesmo e são aquecidos para reagir em um solvente adequado (tal como 1,4-dioxano e semelhantes).

[00109]Os intermediários 1-6 e 1-7 do presente pedido podem ser preparados por um técnico no assunto no campo de síntese orgânica usando um método padrão

[00110]Em solução de metanol, L-homocisteína 1-1 é reagida com cloreto de tionila para fornecer dicloridreto de L-homocisteínato de dimetila 1-2; gás cloro fluiu em 1-2 para fornecer cloridreto de (S)-2-amino-4-clorossulfonilbutanoato de metila 13; 1-3 é formado em um anel sob a ação de trietilamina para fornecer 1,1-dióxido de (S)-isotiazolidino-3-carboxilato de metila 1-4; 1-4 é hidrolisado para fornecer 1,1- dióxido de ácido (S)-isotiazolidino-3-carboxílico intermediário 1-7. 1-4 é ligado com 2- bromo-4-cianopiridina, que é catalisada por CuI ou Pd2(dba)3, para fornecer o composto 1-5; 1-5 é hidrolisado para fornecer o intermediário 1-6.

[00111]Os intermediários 2-6 e 2-10 do presente pedido podem ser preparados por um técnico no assunto no campo de síntese orgânica usando um

[00112]O cloridreto do éster metílico de L-serina 2-1 sofre reação de aminação redutiva para fornecer o composto benzil-protegido 2-2; 2-2 é sulfonilado para fornecer o composto 2-3; 2-3 sofre ciclização intramolecular por intermédio de reação de Mitsunobu, para fornecer o composto 2-4; 2-4 é debenzilado por hidrogenação para fornecer o composto 2-5; 2-5 sofre hidrólise para fornecer o intermediário 2-6. O grupo de proteção Boc é removido de 2-4 para fornecer o composto 2-7; em 2-7 ocorre reação de N-metilação para fornecer o composto 2-8; 2-8 é debenzilado por hidrogenação para fornecer o composto 2-9; 2-9 é hidrolisado para fornecer o intermediário 2-10.

DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[00113]A Fig.1 mostra os resultados inibitórios do composto no Exemplo 2 e AG-120 controle direcionada a 2-HG em células HT-1080 mutantes de IDH1.

[00114]A Fig.2 mostra os resultados inibitórios do composto no Exemplo 2 e AG-120 controle direcionada a 2-HG fora de células HT-1080 mutantes de IDH1.

[00115]A Fig.3 mostra os resultados inibitórios do composto no Exemplo 2 e AG-120 controle direcionada a 2-HG em células U87 mutantes de IDH1.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[00116]Os exemplos específicos seguintes são fornecidos para possibilitar que os técnicos no assunto entendam mais claramente e pratiquem o pedido. Os mesmos não devem ser considerados como limitantes do escopo do pedido, mas são meramente ilustrações e representativos típicos do pedido. Os técnicos no assunto devem entender que existem outras vias sintéticas para preparar os compostos do presente pedido e aqueles fornecidos abaixo são exemplos não limitantes.

[00117]A menos que de outro modo estabelecido, a temperatura é temperatura em graus Celsius. Os reagentes foram adquiridos a partir de fornecedores comerciais, tais como Sinopharm Chemical Reagente Beijing Co., Ltd., Alfa Aesar, ou Beijing J&K Scientific Co., Ltd., e semelhantes, e estes reagentes podem ser diretamente usados sem purificação adicional, a menos que de outro modo estabelecido.

[00118]A menos que de outro modo estabelecido, as reações seguintes foram realizadas em um solvente anidro, sob uma pressão positiva de gás nitrogênio ou argônio, ou usando um tubo de secagem. Os frascos de reação foram equipados com um diafragma de borracha, de modo a adicionar substratos e reagentes por intermédio de uma seringa. O artigo de vidro foi seco em um forno e/ou seco por meio de aquecimento.

[00119]A menos que de outro modo estabelecido, a purificação por cromatografia em coluna foi realizada com gel de sílica (200 a 300 malhas) produzido pela Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd. A separação por cromatografia de camada delgada preparativa foi realizada por meio do uso de placas pré-fabricadas de gel de sílica de cromatografia de camada delgada (HSGF254) fabricadas pela Yantai Chemical Industry Research Institute. MS foi medida por meio do uso de cromatografia líquida-espectrômetro de massa do tipo Thermo LCQ Fleet (ESI). A rotação óptica foi medida usando polarímetro automático SWG-3 a partir da Shanghai Shenguang Instrument Co., Ltd.

[00120]A menos que de outro modo estabelecido, dados de RMN (RMN de 1H) foram tomados em 400Hz por meio do uso de um equipamento a partir da Varian. Os solventes usados para a RMN incluem CDCl3, CD3OD, D2O, DMSO-d6 e semelhantes e tetrametilsilano (0,00 ppm) foi usado como um valor de referência ou solvente residual foi usado como um valor de referência (CDCl3: 7,26 ppm; CD3OD: 3,31 ppm; D2O: 4,79 ppm; DMSO-d6: 2,50 ppm). Sob indicação da diversidade da forma do pico, as abreviações seguintes representam formas de pico diferentes: s (singleto), d (dubleto), t (tripleto), q (quarteto), m (multipleto), br (amplo), dd (dubleto de dubletos), dt (dubleto de tripletos). Se uma ligação constante é dada, a unidade da mesma é Hertz (Hz).

[00121]A menos que de outro modo indicado, a configuração absoluta do centro quiral não é indicada para os compostos do título em alguns Exemplos do presente pedido e uma mistura de todos os enantiômeros foi obtida durante a preparação de tais compostos. Embora os enantiômeros não possam ser separados por uma cromatografia em coluna habitual, não significa que não existem enantiômeros para tais compostos. Exemplo 1: 1,1-dióxido de (S)-N-((R)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3- difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-2-(4-cianopiridin-2-il)-N-(5-fluoropiridin-3-il)- isotiazolidino-3-carboxamida Etapa A: dicloridreto de L-homocisteinato de dimetila

[00122]Sob agitação em um banho de gelo, cloreto de tionila (10,64 g, 89,4 mmols) foi adicionado, às gotas, em uma suspensão de L-homocisteína (8,0 g, 29,8 mmols) em metanol. A solução é gradualmente clara. Depois da conclusão da adição, a solução da reação foi agitada durante 10 min, seguido por remoção do banho de gelo e agitada novamente na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido, tal como para fornecer dicloridreto de L-homocisteinato de dimetila (10,6 g, 100 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,79 (s, 6H), 3,75 (s, 6H), 2,95 - 2,80 (m, 4H), 2,52 - 2,47 (m, 2H), 2,20 - 2,10 (m, 4H). Etapa B: cloridreto de (S)-2-amino-4-clorossulfonilbutirato de metila

[00123]Sob agitação em um banho de gelo, gás de cloro foi introduzido em uma solução mista de dicloridreto de L-homocisteinato de dimetila (10,6 g, 29,8 mmols) em etanol (40 mL) e clorofórmio (80 mL) durante 20 minutos, gerando um sólido branco. A solução da reação foi filtrada e lavada com clorofórmio, para fornecer cloridreto de (S)-2-amino-4-clorossulfonilbutirato de metila (7,5 g, 100 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,46 (s, 1H), 8,57 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,18 - 2,95 (m, 2H), 2,52 - 2,45 (m, 1H), 2,22 - 1,97 (m, 2H). Etapa C: 1,1-dióxido de (S)-isotiazolidino-3-carboxilato de metila

[00124]Sob agitação em um banho de gelo-sal, uma solução de trietilamina em clorofórmio foi adicionada, às gotas, em uma suspensão de cloridreto de (S)-2- amino-4-clorossulfonilbutirato de metila (4,5 g, 17,85 mmols) em clorofórmio. Depois da conclusão da adição da solução de trietilamina em clorofórmio, o banho de gelo- sal foi removido. Este foi agitado durante a noite na temperatura ambiente e o solvente foi removido. Depois, este foi filtrado com diatomito e lavado com acetato de etila. O solvente foi removido para fornecer um óleo amarelo claro, isto é, 1,1-dióxido de (S)- isotiazolidino-3-carboxilato de metila (3,2 g, 100 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 4,98 (s, 1H), 4,21 (dd, J = 8,3, 4,6 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,30 - 3,11 (m, 1H), 3,09 - 2,90 (m, 1H), 2,90 - 2,73 (m, 1H), 2,60 (ddd, J = 18,4, 8,9, 4,7 Hz, 1H). Etapa D: 1,1-dióxido do ácido (S)-isotiazolidino-3-carboxílico

[00125]Sob agitação em um banho de gelo, uma suspensão de hidróxido de lítio foi adicionada, às gotas, em uma solução de 1,1-dióxido de (S)-isotiazolidino-3- carboxilato de metila (2,4 g, 13,4 mmols) em metanol-tetraidrofurano, reagindo durante a noite, tal que ácido clorídrico 1 N foi adicionado, às gotas, para tornar o pH menor do que 5. O solvente foi removido. O resíduo foi filtrado e lavado com metanol. O solvente foi removido para fornecer 1,1-dióxido do ácido (S)-isotiazolidino-3- carboxílico (2,2 g, 100 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 3,85 - 3,75 (m, 1H), 3,10 - 2,85 (m, 2H), 2,55 - 2,30 (m, 2H). Etapa E: 1,1-dióxido de (3S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-((3,3- difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-N-(5-fluoropiridin-3-il)-isotiazolidino-3-carboxamida

[00126]Na temperatura ambiente, 3-amino-5-fluoropiridina (57 mg, 0,508 mmol) e o-clorobenzaldeído (72 mg, 0,512 mmol) foram dissolvidos em metanol e agitados durante 30 min. 1,1-Dióxido do ácido (S)-isotiazolidino-3-carboxílico (84 mg, 0,508 mmol) depois foi adicionado na solução mista, agitado durante 10 min, seguido por adição de 1,1-difluoro-3-isocianociclobutano (preparado de acordo com o método descrito em Patente CN103097340, 60 mg, 0,508 mmol) e agitado durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo foi separado através de cromatografia em coluna em gel de sílica (PE: EA = 1:1), para fornecer o produto desejado (60 mg, 22 % de rendimento). m/z = 517 [M+H]+. Etapa F: 1,1-dióxido de (S)-N-((R)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3- difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-2-(4-cianopiridin-2-il)-N-(5-fluoropiridin-3-il)- isotiazolidino-3-carboxamida

[00127]1,1-Dióxido de (3S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-((3,3- difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-N-(5-fluoropiridin-3-il)-isotiazolidino-3-carboxamida (60 mg, 0,116 mmol), 2-bromo-4-cianopiridina (22 mg, 0,139 mmol), iodeto cuproso (28 mg, 0,147 mmol), N,N’-dimetiletilenodiamina (13 mg, 0,147 mmol) e carbonato de césio (95 mg, 0,29 mmol) foram adicionados em um reator de tubo vedado, dioxano (8 mL) foi adicionado ao mesmo, gás de nitrogênio foi introduzido ao mesmo durante 5 min e o tube foi vedado. Eles reagiram durante a noite a 80 °C. Depois que os materiais de partida foram consumidos, o solvente foi removido e depois a cromatografia em coluna (PE: EA = 1:1) foi realizada, para fornecer um produto racêmico, que depois foi submetido a uma fina camada de cromatografia (DCM: EA = 8:1). 1,1-Dióxido de (S)-N-((R)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2- oxoetil)-2-(4-cianopiridin-2-il)-N-(5-fluoropiridin-3-il)-isotiazolidino-3-carboxamida (7 mg, 10 % de rendimento) foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 8,56 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30 - 7,05 (m, 6H), 6,35 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,65 - 4,55 (m, 1H), 4,22 - 4,10 (m, 1H), 3,70 - 3,60 (m, 1H), 3,42 - 3,33 (m, 1H), 2,95 - 2,75 (m, 2H), 2,60 - 2,50 (m, 2H), 2,35 - 2,15 (m, 2H). m/z = 619 [M+H]+. Condições de HPLC: coluna quiral: coluna CHIRALPAK®IC-3 (25 cm); fase móvel: n-hexano/etanol = 85/15; taxa de fluxo: 0,8 mL/min; temperatura da coluna: 40 °C; comprimento de onda/tempo: 210 nm, 20 min; tempo de retenção: aquele do composto do título no Exemplo 1 é de 17,60 min. Exemplo 2: 1,1-dióxido de (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3- difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-2-(4-cianopiridin-2-il)-N-(5-fluoropiridin-3-il)- isotiazolidino-3-carboxamida

[00128]Na Etapa F do Exemplo 1, 1,1-dióxido de (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2- ((3,3- difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-2-(4-cianopiridin-2-il)-N-(5-fluoropiridin-3-il)- isotiazolidino-3-carboxamida foi isolado através de uma fina camada de cromatografia. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 8,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,30 - 6,75 (m, 6H), 6,56 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,80 - 4,70 (m, 1H), 4,40 - 4,30 (m, 1H), 3,75 - 3,65 (m, 1H), 3,40 - 3,33 (m, 1H), 3,10 - 2,98 (m, 2H), 2,60 - 2,40 (m, 4H). m/z = 619 [M+H]+. Condições de HPLC: coluna quiral: coluna CHIRALPAK®IC-3 (25 cm); fase móvel: n-hexano/etanol = 85/15; taxa de fluxo: 0,8 mL/min; temperatura da coluna: 40 °C; comprimento de onda/tempo: 210 nm, 20 min; tempo de retenção: aquele do composto do título no Exemplo 2 é de 17,91 min. Exemplo 3: 1,1-dióxido de (S)-N-((R)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3- difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-2-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3,5-difluorofenil)- isotiazolidino-3-carboxamida Etapa A: 1,1-dióxido de (3S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-((3,3- difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-N-(3,5-difluorofenil)-isotiazolidino-3-carboxamida

[00129]Referindo-se à Etapa E no Exemplo 1, o material da reação de 3- amino-5-fluoropiridina foi substituído por 3,5-difluoroanilina para fornecer o produto desejado do 1,1-dióxido de (3S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2- oxoetil)-N-(3,5-difluorofenil)-isotiazolidino-3-carboxamida (13 % de rendimento). m/z = 534 [M+H]+. Etapa B: 1,1-dióxido de (S)-N-((R)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3- difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-2-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3,5-difluorofenil)- isotiazolidino-3-carboxamida

[00130]Referindo-se à Etapa F no Exemplo 1, 1,1-dióxido de (S)-N-((R)-1-(2- clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-2-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3,5- difluorofenil)-isotiazolidino-3-carboxamida foi obtido com um rendimento de 35 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 8,54 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,43 - 6,76 (m, 8H), 6,11 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,80 - 4,72 (m, 1H), 4,16 - 4,2 (m, 1H), 3,68 - 3,65 (m, 1H), 3,38 - 3,34 (m, 1H), 2,80 - 2,98 (m, 2H), 2,58 - 2,54 (m, 2H), 2,28 - 2,30 (m, 2H). m/z = 636 [M+H]+. Exemplo 4: 1,1-dióxido de (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3- difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-2-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3,5-difluorofenil)- isotiazolidino-3-carboxamida

[00131]Na Etapa B do Exemplo 3, o composto do título foi isolado através de uma fina camada de cromatografia com um rendimento de 40 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 8,45 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,35 - 6,66 (m, 8H), 6,46 (s, 1H), 5,93 (d, J = 6,8, 1H), 4,85 - 4,83 (m, 1H), 4,40 - 4,23 (m, 1H), 3,72 - 3,69 (m, 1H), 3,37 - 3,34 (m, 1H), 3,03 - 2,99 (m, 2H), 2,60 - 2,20 (m, 4H). m/z = 636 [M+H]+. Exemplo 5: 1,1-dióxido de (S)-N-((R)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3- difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-2-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-trifluorometilfenil)- isotiazolidino-3-carboxamida Etapa A: 1,1-dióxido de (3S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-((3,3- difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-N-(3-trifluorometilfenil)-isotiazolidino-3- carboxamida

[00132]Referindo-se à Etapa E no Exemplo 1, o material da reação de 3- amino-5-fluoropiridina foi substituído por 3-trifluorometilanilina para fornecer o produto alvo, 1,1-dióxido de (3S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)- N-(3-trifluorometilfenil)-isotiazolidino-3-carboxamida, com um rendimento de 50 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 8,10 e 8,00 (s, 0,5 e 0,5 H), 7,58 - 6,60 (m, 7H), 6,55 e 6,39 (s, 0,5 e 0,5H), 5,90 (s, 1H), 5,23 e 5,18 (d, J = 7,2, 0,5 e 0,5H), 4,40 - 4,30 (m, 1H), 4,00 - 3,90 (m, 1H), 3,11 - 2,96 (m, 4H), 2,59 - 2,26 (m, 4H). m/z = 566 [M+H]+. Etapa B: 1,1-dióxido de (S)-N-((R)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3- difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-2-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-trifluorometilfenil)- isotiazolidino-3-carboxamida

[00133]Referindo-se à Etapa F no Exemplo 1, 1,1-dióxido de (S)-N-((R)-1-(2- clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-2-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3- trifluorometilfenil)-isotiazolidino-3-carboxamida foi obtido com um rendimento de 16 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 8,54 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,40 (brs, 1H), 7,64 - 7,05 (m, 9H), 6,32 (m, 2H), 4,68 - 4,65 (m, 1H), 4,22 - 4,04 (m, 1H), 3,64 - 3,59 (m, 1H), 3,34 - 3,28 (m, 1H), 2,98 - 2,65 (m, 2H), 2,60 - 2,43 (m, 2H), 2,38 - 2,15 (m, 2H). m/z = 668 [M+H]+. Exemplo 6: 1,1-dióxido de (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3- difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-2-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-trifluorometilfenil)- isotiazolidino-3-carboxamida

[00134]Na Etapa B do Exemplo 5, 1,1-dióxido de (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2- ((3,3- difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-2-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-trifluorometilfenil)- isotiazolidino-3-carboxamida foi isolado através de uma fina camada de cromatografia com um rendimento de 23 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 8,46 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,69 - 6,81 (m, 9H), 6,45 (s, 1H), 5,88 - 5,80 (m, 1H), 4,80 - 4,65 (m, 1H), 4,40 - 4,25 (m, 1H), 3,82 - 3,65 (m, 1H), 3,40 - 3,25 (m, 1H), 3,10 - 2,90 (m, 2H), 2,70 - 2,40 (m, 4H). m/z = 668 [M+H]+. Exemplo 7: 1,1-dióxido de (S)-N-((R)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3- difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-2-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-ciano-5-fluorofenil)- isotiazolidino-3-carboxamida Etapa A: 1,1-dióxido de (3S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-((3,3- difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-N-(3-ciano-5-fluorofenil)-isotiazolidino-3- carboxamida

[00135]Referindo-se à Etapa E no Exemplo 1, o material de partida de 3- amino-5-fluoropiridina foi substituído por 3-fluoro-5-cianoanilina para fornecer o produto alvo com um rendimento de 17 %. m/z = 541 [M+H]+. Etapa B: 1,1-dióxido de (S)-N-((R)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3- difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-2-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-ciano-5-fluorofenil)- isotiazolidino-3-carboxamida

[00136]Referindo-se à Etapa F no Exemplo 1, 1,1-dióxido de (S)-N-((R)-1-(2- clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-2-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-ciano- 5-fluorofenil)-isotiazolidino-3-carboxamida foi obtido com um rendimento de 15 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 8,83 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,66 - 7,12 (m, 8H), 6,29 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,63 - 4,61 (m, 1H), 4,21 - 4,10 (m, 1H), 3,70 - 3,60 (m, 1H), 3,40 - 3,25 (m, 1H), 3,30 - 2,82 (m, 2H), 2,61 - 2,42 (m, 2H), 2,40 - 2,20 (m, 2H). m/z = 643 [M+H]+. Exemplo 8: 1,1-dióxido de (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3- difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-2-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-ciano-5-fluorofenil)- isotiazolidino-3-carboxamida

[00137]Na Etapa B do Exemplo 7, o composto do título foi isolado através de uma fina camada de cromatografia com um rendimento de 20 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 8,47 - 6,85 (m, 10H), 6,50 (d, J = 9,77 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,75 - 4,73 (m, 1H), 4,40 - 4,30 (m, 1H), 3,80 - 3,65 (m, 1H), 3,42 - 3,27 (m, 1H), 3,15 - 2,30 (m, 6H). m/z = 643 [M+H]+. Exemplo 9: 1,1-dióxido de (S)-N-((R)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3- difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-2-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3,4-difluorofenil)- isotiazolidino-3-carboxamida Etapa A: 1,1-dióxido de (3S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-((3,3- difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-N-(3,4-difluorofenil)-isotiazolidino-3-carboxamida

[00138]Referindo-se à Etapa E do Exemplo 1, o material de partida de 3- amino-5-fluoropiridina foi substituído por 3,4-difluoroanilina para fornecer o produto alvo com um rendimento de 18 %. m/z = 534 [M+H]+. Etapa B: 1,1-dióxido de (S)-N-((R)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3- difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-2-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3,4-difluorofenil)- isotiazolidino-3-carboxamida

[00139]Referindo-se à Etapa F do Exemplo 1, 1,1-dióxido de (S)-N-((R)-1-(2- clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-2-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3,4- difluorofenil)-isotiazolidino-3-carboxamida foi obtido com um rendimento de 30 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 8,55 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,40 - 7,15 (m, 8H), 6,43 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,70 - 4,68 (m, 1H), 4,15 - 4,11 (m, 1H), 3,61 - 3,53 (m, 1H), 3,32 - 3,26 (m, 1H), 2,89 - 2,69 (m, 2H), 2,57 - 2,53 (m, 2H), 2,28 - 2,11 (m, 2H). m/z = 636 [M+H]+. Exemplo 10: 1,1-dióxido de (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3- difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-2-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3,4-difluorofenil)- isotiazolidino-3-carboxamida

[00140]Na Etapa B do Exemplo 9, o composto do título foi isolado através de uma fina camada de cromatografia com um rendimento de 35 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 8,47 - 8,43 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,35 - 6,82 (m, 8H), 6,44 (d, J = 5,78, 1H), 5,97 (d, J = 6,57, 1H), 4,81 - 4,79 (m, 1H), 4,33 - 4,32 (m, 1H), 3,73 - 3,69 (m, 1H), 3,36 - 3,33 (m, 1H), 3,02 - 2,99 (m, 2H), 2,61 - 2,40 (m, 4H). m/z = 636 [M+H]+. Exemplo 11: 1,1-dióxido de (S)-N-((R)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3- difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-2-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)- isotiazolidino-3-carboxamida Etapa A: 1,1-dióxido de (S)-2-(4-cianopiridin-2-il)isotiazolidino-3-carboxilato de metila

[00141]1,1-Dióxido de (S)-isotiazolidino-3-carboxilato de metila (preparado através da Etapa C do Exemplo 1, 200 mg, 1,11 mmol), 2-bromo-4-cianopiridina (204 mg, 1,11 mmol), iodeto cuproso (105 mg, 0,55 mmol), N,N’-dimetiletilenodiamina (98 mg, 1,11 mmol) e carbonato de césio (723 mg, 2,22 mmols) foram adicionados em um reator de tubo vedado, dioxano (8 mL) foi adicionado ao mesmo, gás de nitrogênio foi introduzido ao mesmo durante 5 min e o tubo foi vedado. Eles reagiram durante a noite a 80 °C. Depois que os materiais de partida foram consumidos, o solvente foi removido e depois, a separação através de cromatografia em coluna (PE: EA = 1:1) foi realizada. O produto alvo 1,1-dióxido de (S)-2-(4-cianopiridin-2-il)isotiazolidino-3- carboxilato de metila (230 mg, 74 % de rendimento) foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 8,40 (dd, J = 5,2, 0,8 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 5,2, 1,0 Hz, 1H), 5,01 (dd, J = 8,0, 3,6 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,64 - 3,55 (m, 1H), 3,48 - 3,42 (m, 1H), 2,95 - 2,84 (m, 1H), 2,65 - 2,52 (m, 1H). Etapa B: 1,1-dióxido do ácido (S)-2-(4-cianopiridin-2-il)isotiazolidino-3- carboxílico

[00142]Sob agitação em um banho de gelo, uma suspensão de hidróxido de lítio foi adicionada, às gotas, em uma solução de 1,1-dióxido do (S)-2-(4-cianopiridin- 2-il)isotiazolidino-3-carboxilato de metila (116 mg, 0,41 mmol) em metanol- tetraidrofurano, reagindo durante a noite. Depois da conclusão da reação, esta foi diluída com 10 mL de água e extraída com acetato de etila para remover impurezas. A fase aquosa foi adicionada, às gotas, com ácido clorídrico 1 N para tornar o pH do mesmo menor do que 5 e depois extraída com acetato de etila. O solvente foi removido para fornecer 1,1-dióxido do ácido (S)-2-(4-cianopiridin-2-il)isotiazolidino-3-carboxílico (103 mg, 94 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,5 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,0, 1H), 7,51 (dd, J = 3,74, 4,76 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 4,95 - 4,90 (m, 1H), 3,75 - 3,60 (m, 2H), 2,85 - 2,72 (m, 1H), 2,46 - 2,38 (m, 1H). Etapa C: 1,1-dióxido de (S)-N-((R)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3- difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-2-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)- isotiazolidino-3-carboxamida

[00143]Referindo-se à Etapa E no Exemplo 1, o material de partida do 1,1-dióxido do ácido (S)-isotiazolidino-3-carboxílico foi substituído por 1,1-dióxido do ácido (S)-2-(4- cianopiridin-2-il)isotiazolidino-3-carboxílico para fornecer o produto alvo, 1,1-dióxido de (S)-N-((R)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-2-(4-cianopiridin-2- il)-N-(3-fluorofenil)-isotiazolidino-3-carboxamida, com um rendimento de 30 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 8,56 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,21 - 6,99 (m, 8H), 6,43 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,73 (dd, J = 6,5, 3,1 Hz, 1H), 4,20 - 4,05 (m, 1H), 3,57 (dd, J = 20,0, 11,9 Hz, 1H), 3,27 (dd, J = 11,9, 3,5 Hz, 1H), 2,84 - 2,72 (m, 2H), 2,55 (dd, J = 14,9, 9,3 Hz, 2H), 2,28 - 2,13 (m, 2H). m/z = 618 [M+H]+. Exemplo 12: 1,1-dióxido de (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3- difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-2-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)- isotiazolidino-3-carboxamida

[00144]Na Etapa C do Exemplo 11, o composto do título foi isolado através de uma fina camada de cromatografia com um rendimento de 33 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 8,46 (m, 1H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,22 - 6,84 (m, 8H), 6,47 (d, J = 3,6, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,82 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,68 - 3,60 (m, 1H), 3,40 - 3,28 (m, 1H), 3,10 - 2,98 (m, 2H), 2,68 - 2,38 (m, 4H). m/z = 618 [M+H]+. Exemplo 13: 1,1-dióxido de (S)-N-((R)-1-(2-clorofenil)-2-(ciclo-hexilamino)-2- oxoetil)-2-(pirimidin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-isotiazolidino-3-carboxamida Etapa A: 1,1-dióxido de (S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-(ciclo-hexilamino)-2-oxoetil)- N-(3-fluorofenil)-isotiazolidino-3-carboxamida

[00145]Referindo-se à Etapa E no Exemplo 1, os materiais de reação isocianeto de 2,2-difluorociclobutila e 3-amino-5-fluoropiridina foram substituídos por isocianeto de ciclo-hexila e 3-fluoroanilina. O produto alvo foi obtido com um rendimento de 81 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 7,70 - 6,86 (m, 8H), 6,50 - 6,25 (m, 1H), 5,41 - 5,35 (m, 1H), 5,25 - 5,10 (m, 1H), 4,05 - 4,95 (m, 1H), 3,90 - 3,80 (m, 1H), 3,12 - 2,90 (m, 2H), 2,65 - 1,00 (m, 12H). m/z = 508 [M+H]+. Etapa B: 1,1-dióxido de (S)-N-((R)-1-(2-clorofenil)-2-(ciclo-hexilamino)-2- oxoetil)-2-(pirimidin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-isotiazolidino-3-carboxamida

[00146]Referindo-se à Etapa F no Exemplo 1, 1,1-dióxido de (S)-N-((R)-1-(2- clorofenil)-2-(ciclo-hexilamino)-2-oxoetil)-2-(pirimidin-2-il)-N-(3-fluorofenil)- isotiazolidino-3-carboxamida foi obtido com um rendimento de 26 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 8,61 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,75 (brs, 1H), 7,42 - 7,37 (m, 2H), 7,26 - 7,21 (m, 2H), 7,01 - 7,07 (m, 1H), 7,02 - 6,96 (m, 2H), 6,85 (brs, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,76 - 3,68 (m, 2H), 3,34 - 3,30 (m, 1H), 2,53 - 2,46 (m, 2H), 1,86 - 1,78 (m, 2H), 1,52 - 1,62 (m, 4H), 1,24 - 1,30 (m, 2H), 1,12 - 0,73 (m, 2H). m/z = 586 [M+H]+. Exemplo 14: 1,1-dióxido de (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-(ciclo-hexilamino)-2- oxoetil)-2-(pirimidin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-isotiazolidino-3-carboxamida

[00147]Na Etapa B do Exemplo 13, o composto do título foi isolado através de uma fina camada de cromatografia com um rendimento de 30 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 8,57 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,43 - 6,88 (m, 7H), 6,49 (s, 1H), 5,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 3,84 - 3,75 (m, 2H), 3,33 - 3,30 (m, 1H), 2,62 - 2,37 (m, 2H), 1,86 - 1,78 (m, 2H), 1,52 - 1,62 (m, 4H), 1,24 - 1,30 (m, 2H), 1,12 - 0,73 (m, 2H). m/z = 586 [M+H]+. Exemplo 15: 1,1-dióxido de (S)-N-((R)-1-(2-clorofenil)-2-(ciclo-hexilamino)-2- oxoetil)-2-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-isotiazolidino-3-carboxamida

[00148]Referindo-se à Etapa F no Exemplo 1, o produto alvo foi obtido a partir do 1,1-dióxido de (S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-(ciclo-hexilamino)-2-oxoetil)-N-(3- fluorofenil)-isotiazolidino-3-carboxamida (preparado através da Etapa A do Exemplo 13) com um rendimento de 39 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 8,56 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,35 - 6,99 (m, 8H), 6,12 (s, 1H), 5,70 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,75 - 4,74 (m, 1H), 3,76 - 3,56 (m, 2H), 3,34 - 3,36 (m , 1H), 2,66 - 2,43 (m, 2H), 1,85 - 1,71 (m, 2H), 1,62 - 1,56 (m, 4H), 1,28 - 1,24 (m, 2H), 1,12 - 0,85 (m, 2H). m/z = 610 [M+H]+. Exemplo 16: 1,1-dióxido de (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-(ciclo-hexilamino)-2- oxoetil)-2-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-isotiazolidino-3-carboxamida

[00149]Na Etapa B do Exemplo 15, o composto do título foi isolado através de uma fina camada de cromatografia com um rendimento de 39 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 8,46 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,75 - 6,88 (m, 10H), 6,45 (s, 1H), 5,36 - 5,30 (m, 1H), 4,82 - 4,81 (m, 1H), 3,82 - 3,74 (m, 2H), 3,34 - 3,32 (m , 1H), 2,67 - 2,65 (m, 1H), 2,45 - 2,40 (m, 1H), 1,97 - 1,94 (m, 2H), 1,74 - 1,59 (m, 4H), 1,38 - 1,24 (m, 2H), 1,17 - 1,01 (m, 2H). m/z = 610 [M+H]+. Exemplo 17: 1,1-dióxido de (S)-N-((R)-1-(2-clorofenil)-2-(ciclo-hexilamino)-2- oxoetil)-2-(4-fluoropiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-isotiazolidino-3-carboxamida

[00150]Referindo-se à Etapa F no Exemplo 1, 1,1-dióxido de (S)-N-(1-(2- clorofenil)-2-(ciclo-hexilamino)-2-oxoetil)-N-(3-fluorofenil)-isotiazolidino-3- carboxamida (preparado através da Etapa A do Exemplo 13) foi ligado com 2-bromo- 4-fluoropiridina para fornecer o produto alvo com um rendimento de 25 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 8,32 (dd, J = 8,4, 5,9 Hz, 1H), 7,45 - 6,73 (m, 10H), 6,03 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 4,88 - 4,68 (m, 1H), 3,76 - 3,62 (m, 2H), 3,29 (ddd, J = 12,0, 6,7, 2,6 Hz, 1H), 2,67 - 2,39 (m, 2H), 1,85 - 1,75 (m, 2H), 1,62 - 1,56 (m, 2H), 1,32 - 1,25 (m, 3H), 1,05 - 0,91 (m, 3H). m/z = 603 [M+H]+. Exemplo 18: 1,1-dióxido de (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-(ciclo-hexilamino)-2- oxoetil)-2-(4-fluoropiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-isotiazolidino-3-carboxamida

[00151]Na Etapa B do Exemplo 17, o composto do título foi isolado através de uma fina camada de cromatografia com um rendimento de 25 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 8,26 (s, 1H), 7,37 - 6,72 (m, 10H), 6,45 (s, 1H), 5,37 (d, J = 8,1, 1H), 4,83 (d, J = 7,7, 1H), 3,83 - 3,70 (m, 2H), 3,29 (ddd, J = 12,0, 6,7, 2,6 Hz, 1H), 2,65 - 2,62 (m, 1H), 2,42 - 2,25 (m, 1H), 1,94 - 1,91 (m, 2H), 1,68 - 1,56 (m, 2H), 1,32 - 1,25 (m, 3H), 1,05 - 0,91 (m, 3H). m/z = 603 [M+H]+. Exemplo 19: 1,1-dióxido de (3S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-(ciclo-hexilamino)-2- oxoetil)-N-(3-fluorofenil)-2-(4-etinilpiridin-2-il)isotiazolidino-3-carboxamida Etapa A: 2-bromo-4-(2,2-dibromovinil)piridina Br

[00152]A 0 °C, trifenilfosfina (4,23 g, 16,13 mmols) foi adicionada a uma solução de tetrabrometo de carbono (2,68 g, 8,08 mmols) em diclorometano, a mesma foi agitada durante 5 min, seguido por adição de 2-bromo-4-aldeído piridina (0,50 g, 2,69 mmols) em metanol, a mesma foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante um adicional de 30 min. Depois da conclusão, a reação foi interrompida através da adição de água. Esta extraída com acetato de etila (30 mL x 3) e a fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro. O produto (140 mg, 15 % de rendimento) foi obtido por isolamento através de cromatografia em coluna em gel de sílica (PE: EA = 10:1). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 8,39 - 8,38 (m, 1H), 7,63 - 7,62 (m, 1H), 7,40 - 7,38 (m, 2H). Etapa B: 2-bromo-4-((trimetilsilil)etinil)piridina

[00153]A -78 °C, n-butilítio 2,4 M (358 μL, 0,86 mmol) foi adicionado, às gotas, a uma solução de 2-bromo-4-(2,2-dibromovinil)piridina (140 mg, 0,41 mmol) em tetraidrofurano. Depois da agitação durante 30 min, trimetilclorosilano (53 μL, 0,61 mmol) foi ainda adicionado à mesma. Eles foram agitados a -78 °C durante 1 h, depois aquecidos até a temperatura ambiente e ainda agitados durante 30 min. Depois da conclusão, a reação foi interrompida através da adição de água. Esta foi extraída com acetato de etila (30 mL x 3) e a fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro. O produto (30 mg, 29 % de rendimento) foi obtido por isolamento através de cromatografia em coluna em gel de sílica (PE: EA = 20:1). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 8,32 - 8,30 (m, 1H), 7,52 - 7,51 (m, 1H), 7,27 - 7,24 (m, 1H), 0,28 - 0,25 (m, 9H). Etapa C: 1,1-dióxido de (3S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-(ciclo-hexilamino)-2- oxoetil)-N-(3-fluorofenil)-2-(4-etinilpiridin-2-il)isotiazolidino-3-carboxamida

[00154]A 80 °C, em 1,4-dioxano (8 mL), 1,1-dióxido de (S)-N-(1-(2-clorofenil)- 2-(ciclo-hexilamino)-2-oxoetil)-N-(3-fluorofenil)-isotiazolidino-3-carboxamida (preparado através da Etapa A do Exemplo 13, 60 mg, 0,12 mmol), 2-bromo-4- [(trimetilsilil)etinil]piridina (30 mg, 0,12 mmol), iodeto cuproso (12 mg, 0,06 mmol), N,N’-dimetiletilenodiamina (13 μL, 0,12 mmol) e carbonato de césio (77 mg, 0,24 mmol) foram agitados durante a noite. Depois da conclusão da reação, a mistura foi filtrada e o líquido precursor foi concentrado. O composto do título (5 mg, 7 % de rendimento) foi obtido por isolamento através da cromatografia em coluna em gel de sílica (PE: EA = 1:1). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 8,36 - 8,30 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,46 - 7,30 (m, 2H), 7,24 - 6,88 (m, 6H), 6,46 e 6,03 (s, 1H), 5,74 e 5,39 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,80 e 4,75 (m, 1H), 3,81 - 3,66 (m, 3H), 3,31 - 3,28 (m, 1H), 2,62 - 2,49 (m, 2H), 2,05 - 1,55 (m, 6H), 1,15 - 0,84 (m, 4H). m/z = 609 [M+H]+. Exemplo 20: 1,1-dióxido de (3S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-(ciclo-hexilamino)-2- oxoetil)-2-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-(N-(4-cianopiridin-2-il)aminossulfonil)fenil)- isotiazolidino-3-carboxamida Etapa A: 1,1-dióxido de (3S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-(ciclo-hexilamino)-2-oxoetil)- 2-N-(3-aminossulfonil)-isotiazolidino-3-carboxamida

[00155]Referindo-se à Etapa E no Exemplo 1, o material de partida de 3- fluoro-5-aminopiridina foi substituído por 3-aminobenzenossulfonamida, tal como para fornecer o produto alvo com um rendimento de 53 %. m/z = 569 [M+H]+. Etapa B: 1,1-dióxido de (3S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-(ciclo-hexilamino)-2-oxoetil)- 2-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-(N-(4-cianopiridin-2-il)aminossulfonil)fenil)-isotiazolidino-3- carboxamida

[00156]Referindo-se à Etapa F do Exemplo 1, o composto do título foi obtido com um rendimento de 25 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 8,60 - 6,60 (m, 14H), 6,41 - 6,39 (s, 1H), 6,18 - 5,56 (s, 1H), 5,44 - 5,36 (m, 1H), 4,62 - 4,59 (m, 1H), 3,90 - 3,61 (m, 2H), 3,40 - 3,33 (m, 1H), 2,60 - 2,24 (m, 2H), 2,00 - 0,80 (m, 10H). m/z = 773 [M+H]+. Exemplo 21: 1,1-dióxido de (S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-(ciclo-hexilamino)-2- oxoetil)-2-(3-cianofeniletil)-N-(3-fluorofenil)-isotiazolidino-3-carboxamida Etapa A: 1,1-dióxido de (S)-2-(3-cianofeniletil-2-il)isotiazolidino-3-carboxilato de metila

[00157]1,1-Dióxido de (S)-isotiazolidino-3-carboxilato de metila (179 mg, 1,0 mmol), brometo de 3-cianobenzila (392 mg, 2,0 mmols), iodeto de tetrabutilamônio (37 mg, 0,1 mmol) foram dissolvidos em DMF (3 mL). A solução da reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente, diluída através da adição de água, extraída com acetato de etila, seca, filtrada e concentrada. O produto bruto foi obtido por isolamento através da cromatografia em coluna em gel de sílica para fornecer o produto alvo (260 mg, 88 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 7,66 (s, 1H), 7,65 - 7,59 (m, 2H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,41 (q, J = 15,6 Hz, 2H), 3,85 - 3,82 (m, 1H), 3,63(s, 3H) 3,40 - 3,25 (m, 1H), 3,23 - 3,16 (m, 1H), 2,66 - 2,42 (m, 2H). Etapa B: 1,1-dióxido do ácido 2-(3-cianofeniletil-2-il)isotiazolidino-3- carboxílico de (S)-metila

[00158]Referindo-se à Etapa B no Exemplo 11, o produto alvo foi obtido com um rendimento de 75 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 7,81 (s, 1H), 7,77 - 7,54 (m, 3H), 4,35 (s, 2H), 3,98 - 3,96 (m, 1H), 3,38 - 3,26 (m, 2H), 2,66 - 2,50 (m, 1H), 2,49 - 2,26 (m, 1H). Etapa C: 1,1-dióxido de (S)-N-1-(2-clorofenil)-2-(ciclo-hexilamino)-2-oxoetil)- 2-(3-cianofeniletil)-N-(3-fluorofenil)-isotiazolidino-3-carboxamida

[00159]Referindo-se à Etapa E no Exemplo 1, o composto do título foi obtido com um rendimento de 79 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 7,80 - 6,75 (m, 12H), 6,41 e 6,37 (s, 0,5 e 0,5H), 5,41 e 5,35 (m, 0,5 e 0,5H), 4,62 e 4,53 (d, J = 16, 0,5 e 0,5H), 4,15 e 4,04 (d, J = 15,2, 16, 0,5 e 0,5H), 3,96 - 3,78 (m, 1H), 3,65 - 3,60 (m, 1H), 3,45 - 3,40 (m, 1H), 3,18 - 3,02 (m, 1H), 2,40 - 2,20 (m, 2H), 2,02 - 1,80 (m, 2H), 1,79 - 1,45 (m, 4H), 1,40 - 1,02 (m, 4H). m/z = 623 [M+H]+. Exemplo 22: 1,1-dióxido de (S)-N-((R)-1-(2-clorofenil)-2-((4,4-difluorociclo- hexil)amino))-2-oxoetil)-2-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-isotiazolidino-3- carboxamida Etapa A: 1,1-dióxido de (3S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-((4,4-difluorociclo- hexil)amino)-2-oxoetil)-N-(3-fluorofenil)isotiazolidino-3-carboxamida

[00160]Sob agitação na temperatura ambiente, em MeOH (6,0 mL), 2-cloro- benzaldeído (85 mg, 0,605 mmol) e 3-fluoroanilina (67 mg, 0,605 mmol) foram misturados durante 30 min. 1,1-Dióxido do ácido (S)-isotiazolinona-3-carboxílico (150 mg, 0,908 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 10 min, seguido por adição de 1,1-difluoro-4-isocianociclo-hexano (88 mg, 0,605 mmol), e agitação durante a noite na temperatura ambiente. O solvente foi removido sob vácuo. 1,1-Dióxido de (3S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-((4,4-difluorociclo-hexil)amino)-2-oxoetil)-N- (3-fluorofenil)isotiazolidino-3-carboxamida (114 mg, 34,7 % de rendimento), que foi diretamente usado na etapa seguinte, foi obtido por isolamento através de cromatografia em coluna em gel de sílica. m/z = 544 [M+H]+. Etapa B: 1,1-dióxido de (S)-N-((R)-1-(2-clorofenil)-2-((4,4-difluorociclo- hexil)amino))-2-oxoetil)-2-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-isotiazolidino-3- carboxamida

[00161]1,1-Dióxido de (3S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-((4,4-difluorociclo- hexil)amino)-2-oxoetil)-N-(3-fluorofenil)isotiazolidino-3-carboxamida (114 mg, 0,210 mmol, 2-bromo-4-cianopiridina (47 mg, 0,252 mmol), iodeto cuproso (21 mg, 0,11 mmol), N,N’-dimetiletilenodiamina (19 mg, 0,21 mmol) e carbonato de césio (206 mg, 0,63 mmol) foram adicionados em um reator de tubo vedado, dioxano (8 mL) foi adicionado ao mesmo, gás de nitrogênio foi introduzido ao mesmo durante 5 min, o tubo foi vedado e a reação foi realizada a 80 °C durante a noite. Depois que o solvente foi removido, a cromatografia em coluna (PE: EA = 1:1) foi realizada para fornecer um produto racêmico, que depois foi submetido a uma fina camada de cromatografia (DCM: EA = 8: 1), tal como para fornecer o composto quiral puro 1,1-dióxido de (S)- N-((R)-1-(2-clorofenil)-2-((4,4-difluorociclo-hexil)amino))-2-oxoetil)-2-(4-cianopiridin-2- il)-N-(3-fluorofenil)-isotiazolidino-3-carboxamida (39 mg, 28,7 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 8,55 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,39 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,33 - 7,18 (m, 5H), 7,07 (dd, J = 24,5, 16,7 Hz, 2H), 6,95 - 6,69 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,70 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,72 - 3,70 (m, 2H), 3,36 - 3,31 (m, 1H), 2,58 - 2,54 (m, 2H), 2,07 - 1,64 (m, 5H), 1,41 - 1,17 (m, 3H). m/z = 646 [M+H]+. Exemplo 23: 1,1-dióxido de (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-((4,4-difluorociclo- hexil)amino))-2-oxoetil)-2-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-isotiazolidino-3- carboxamida

[00162]Na Etapa B do Exemplo 22, 1,1-dióxido de (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)- 2-((4,4-difluorociclo-hexil)amino)-2-oxoetil)-2-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)- isotiazolidino-3-carboxamida (40 mg, 29,4 % de rendimento) foi obtido por isolamento através de uma fina camada de cromatografia. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 8,46 (s, 1H), 7,71 - 7,68 (m, 2H), 7,33 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 7,08 - 7,01 (m, 6H), 6,45 (s, 1H), 5,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,98 - 3,93 (m, 1H), 3,75 - 3,70 (m, 1H), 3,34 (s, 1H), 2,63 (s, 1H), 2,46 (s, 1H), 2,11 - 2,05 (m, 4H), 1,89 - 1,81 (m, 2H), 1,63 - 1,35 (m, 2H), 0,88 (s, 1H). m/z = 646 [M+H]+. Exemplo 24: 1,1-dióxido de (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3- difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-2-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-1,2,5- tiadiazolidino-3-carboxamida Etapa A: (S)-2-(benzilamino)-3-hidroxipropionato de metila

[00163]Sob agitação na temperatura ambiente, benzaldeído (13,6 g, 128,6 mmols) e sulfato de sódio anidro (6,0 g) foram adicionados em um frasco de fundo redondo de 500 mL, que continha uma solução da mistura de cloridreto do éster metílico de L-serina (20 g, 128,6 mmols) e trietilamina (13 g, 128,6 mmols) em diclorometano. Elas foram agitadas para reagir durante a noite na temperatura ambiente. Depois da conclusão da reação, esta foi filtrada e concentrada. O resíduo concentrado foi dissolvido através da adição de metanol, e boroidreto de sódio (4,86 g, 128,6 mmols) foi cuidadosamente adicionado, em porções, sob um banho de gelo. Eles reagiram durante 1 hora na temperatura ambiente. Metanol foi removido, e este foi diluído com diclorometano, lavado com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, extraído com diclorometano três vezes. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. (S)- 2-(Benzilamino)-3-hidroxipropionato de metila (20,6 g, 77 % de rendimento) foi obtido. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 7,38-7,26 (m, 5H), 4,48 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,8 - 3,72 (m, 6H), 3,61 (dd, J = 10,8, 10,8 Hz, 1H), 3,54 (dd, J = 6,8, 6,4 Hz, 1H). Etapa B: (S)-2-(benzil(N-(terc-butoxicarbonil)sulfonil)amino)-3- hidroxipropionato de metila

[00164]Sob agitação em um banho de gelo, trietilamina (7,25 g, 71,69 mmols) e carbamato de clorossulfonila de terc-butila (10,3 g, 47,79 mmols) foram adicionados em uma solução de (S)-2-(benzilamino)-3-hidroxipropionato de metila (10,0 g, 47,79 mmols) em diclorometano. Eles reagiram com agitação durante a noite na temperatura ambiente. Depois da conclusão da reação, esta foi diluída através da adição de diclorometano, interrompida através da adição de água, extraída com diclorometano três vezes. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. (S)-2-(Benzil(N-(terc- butoxicarbonil)sulfonil)amino)-3-hidroxipropionato de metila (6,43 g, 35 % de rendimento) foi obtido por isolamento através de cromatografia em coluna. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 7,44 - 7,28 (m, 6H), 4,67 (dd, J = 14,3, 6,1 Hz, 2H), 4,56 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,84 (s, 1H), 1,48 (s, 9H). Etapa C: 1,1-dióxido de (S)-2-terc-butil-4-metil-5-benzil-1,2,5-tiadiazolidino- 2,4-dicarboxilato

[00165]Sob agitação em um banho de gelo, DIAD (4,0 g, 19,84 mmols) foi adicionado em uma solução de (S)-2-(benzil(N-(terc-butoxicarbonil)sulfonil)amino)-3- hidroxipropionato de metila (6,42 g, 16,54 mmols) e trifenilfosfina (5,2 g, 19,84 mmols) em diclorometano. Eles foram reagidos durante 2 h na temperatura ambiente. Depois da conclusão da reação, esta foi diluída com diclorometano, interrompida com água, extraída com diclorometano três vezes. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O composto alvo (5,77 g, 94,3 % de rendimento) foi obtido por isolamento através de cromatografia em coluna. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 7,43 - 7,28 (m, 5H), 4,54 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,07 - 4,00 (m, 1H), 3,89 (t, J = 2,9 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 1,55 (s, 9H). Etapa D: 1,1-dióxido de 4-metil-1,2,5-tiadiazolidino-2,4-dicarboxilato de (S)-2- terc-butila

[00166]Sob agitação na temperatura ambiente, paládio carbono 10 % (10 g) foi adicionado em uma solução de 1,1-dióxido de (S)-2-terc-butil-4-metil-5-benzil- 1,2,5-thiadiazolidino-2,4-dicarboxilato em diclorometano (2,97 g, 8,02 mmols). O gás foi trocado 10 vezes por meio da circulação de bomba de água. Sob a proteção do gás de hidrogênio, eles foram reagidos durante a noite na temperatura ambiente. Depois da conclusão da reação, esta foi filtrada e concentrada. 1,1-Dióxido de 4-metil- 1,2,5-tiadiazolidino-2,4-dicarboxilato de (S)-2-terc-butila (1,49 g, 66 % de rendimento) foi obtido por isolamento através da cromatografia em coluna. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 5,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 16, 7,6 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 10,0, 2,4 Hz, 1H), 3,88 - 3,83 (m, 4H), 1,52 (s, 9H). Etapa E: 1,1-dióxido do ácido (S)-5-(terc-butoxicarbonil)-1,2,5-tiadiazolidino- 3-carboxílico

[00167]Sob agitação em um banho de gelo, hidróxido de lítio mono-hidratado (342 mg, 14,27 mmols) foi adicionado a uma solução de 1,1-dióxido de 4-metil-1,2,5- tiadiazolidino-2,4-dicarboxilato de (S)-2-terc-butila (800 mg, 2,854 mmols) em 10 mL de metanol/água (a razão em volume sendo 5/1). Eles foram reagidos durante a noite na temperatura ambiente. Depois da conclusão da reação, o metanol foi removido através de evaporação rotatória. O sistema foi ajustado a um pH menor do que 3 com HCl 4 N e extraído com acetato de etila três vezes. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. 1,1-Dióxido do ácido (S)-5-(terc-butoxicarbonil)-1,2,5-tiadiazolidino-3- carboxílico (759 mg, 100 % de rendimento) foi obtido por isolamento através de cromatografia em coluna. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 5,39 - 5,33 (m, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,23 (dd, J = 10, 5,6 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 9,6, 7,6 Hz, 1H), 1,50 (s, 9H). Etapa F: 1,1-dióxido de (3S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-((3,3- difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-N-(3-fluorofenil)-5-terc-butoxicarbonil-1,2,5- tiadiazolidino-3-carboxamida

[00168]Sob agitação na temperatura ambiente, em MeOH (6,0 mL), 2-cloro- benzaldeído (400 mg, 2,85 mmols) e 3-fluoroanilina (317 mg, 2,85 mmols) foram misturados e agitados durante 30 min. 1,1-Dióxido do ácido (S)-5-(terc-butoxicarbonil)- 1,2,5-tiadiazolidino-3-carboxílico (759 mg, 2,85 mmols foi adicionado aos mesmos e a mistura de reação foi agitada durante 10 min. Depois, 1,1-difluoro-4- isocianociclobutano (333 mg, 2,85 mmols) foi adicionado aos mesmos e a mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. O solvente foi removido sob vácuo. 1,1-Dióxido de (3S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-((3,3- difluorociclobutil)amino)-2- oxoetil)-N-(3-fluorofenil)-5-terc-butoxicarbonil-1,2,5-tiadiazolidino-3-carboxamida (578 mg 32,9 % de rendimento) foi obtido por isolamento através de cromatografia em coluna. m/z = 617 [M+H]+. Etapa G: 1,1-dióxido de (3S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-((3,3- difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-2-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-5-terc- butoxicarbonil-1,2,5-tiadiazolidino-3-carboxamida

[00169]1,1-Dióxido de (3S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-((3,3- difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-N-(3-fluorofenil)-5-terc-butoxicarbonil-1,2,5- tiadiazolidino-3-carboxamida (570 mg, 0,924 mmol), 2-bromo-4-cianopiridina (186 mg, 1,10 mmol), iodeto cuproso (88 mg, 0,462 mmol), N,N’-dimetiletilenodiamina (82 mg, 0,924 mmol) e carbonato de césio (903 mg, 2,772 mmols) foram adicionados em um reator de tubo vedado, dioxano (8 mL) foi adicionado ao mesmo, gás de nitrogênio foi introduzido ao mesmo durante 5 min e o tubo foi vedado para reagir durante a noite a 80°C. O solvente foi removido. 1,1-Dióxido de (3S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-((3,3- difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-2-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-5-terc- butoxicarbonil-1,2,5-tiadiazolidino-3-carboxamida (190 mg, 28,6 % de rendimento) foi obtido através de cromatografia em coluna (PE: EA = 1:1). m/z = 719 [M+H]+. Etapa H: 1,1-dióxido de (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3- difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-2-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-1,2,5- tiadiazolidino-3-carboxamida

[00170]Sob agitação em um banho de gelo, ácido trifluoroacético (2,0 mL) foi adicionado em uma solução de 1,1-dióxido de (3S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-((3,3- difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-2-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-5-terc- butoxicarbonil-1,2,5-tiadiazolidino-3-carboxamida (190 mg, 0,264 mmol) em diclorometano. Sob a proteção de gás de nitrogênio, eles foram reagidos durante a noite na temperatura ambiente. Depois da conclusão da reação, esta foi concentrada. 1,1-Dióxido de (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-2- (4-cianopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-1,2,5-tiadiazolidino-3-carboxamida (7 mg, 4,3 % de rendimento) foi obtido por isolamento através de cromatografia em coluna. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 8,43 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,40 - 7,27 (m, 2H), 7,18 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,10 - 6,83 (m, 4H), 6,47 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 28,7 Hz, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,25 (d, J = 39,4 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,68 - 3,46 (m, 1H), 3,17 - 2,90 (m, 2H), 2,45 (m, 2H). m/z = 619 [M+H]+. Exemplo 25: 1,1-dióxido de (3S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-((3,3- difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-2-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-5-metil- 1,2,5-tiadiazolidino-3-carboxamida Etapa A: 1,1-dióxido de (S)-2-benzil-1,2,5-tiadiazolidino-3-carboxilato de metila

[00171]Sob agitação em um banho de gelo, ácido trifluoroacético (15,0 mL) foi adicionado em uma solução de 1,1-dióxido de 4-metil-5-benzil-1,2,5-tiadiazolidino- 2,4-dicarboxilato de (S)-2-terc-butila (2,8 g, 7,559 mmols) em diclorometano. Sob a proteção de gás de nitrogênio, eles foram reagidos durante a noite na temperatura ambiente. Depois da conclusão da reação, esta foi concentrada. 1,1-Dióxido de (S)-2- benzil-1,2,5-tiadiazolidino-3-carboxilato de metila (1,54 g, 75,5 % de rendimento) foi obtido por isolamento através de cromatografia em coluna. Etapa B: 1,1-dióxido de (S)-2-benzil-5-metil-1,2,5-tiadiazolidino-3-carboxilato de metila

[00172]Sob agitação na temperatura ambiente, iodeto de metila (629 mg, 4,44 mmols) foi adicionado a uma solução de 1,1-dióxido de (S)-2-benzil-1,2,5- tiadiazolidino-3-carboxilato de metila (600 mg, 2,22 mmols) e carbonato de potássio (920 mg, 6,66 mmols) em DMF (6 mL). Sob a proteção de gás de nitrogênio, eles foram reagidos durante a noite na temperatura ambiente. Depois da conclusão da reação, esta foi diluída com acetato de etila, interrompida através da adição de água e extraída com acetato de etila três vezes. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seco em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. 1,1-Dióxido de (S)-2-benzil-5-metil-1,2,5-tiadiazolidino-3-carboxilato de metila (616 mg, 97,6 % de rendimento) foi obtido por isolamento através de cromatografia em coluna. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 7,40 - 7,31 (m, 5H), 4,48 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 3,86 (dd, J = 8, 7,6 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,54 (dd, J = 10, 9,6 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H), 2,77 (s, 3H). Etapa C: 1,1 -dióxido de (S)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidino-3-carboxilato de metila

[00173]Sob agitação na temperatura ambiente, paládio carbono 10 % em peso (300 mg) foi adicionado em uma solução de 1,1-dióxido de (S)-2-benzil-5-metil- 1,2,5-tiadiazolidino-3-carboxilato de metila (616 mg, 2,166 mmols) em diclorometano. O gás foi trocado 10 vezes por meio da circulação de bomba de água. Sob a proteção de gás de hidrogênio, eles foram reagidos durante a noite na temperatura ambiente. Depois da conclusão da reação, esta foi filtrada e concentrada. 1,1-Dióxido de (S)-5- metil-1,2,5-tiadiazolidino-3- carboxilato de metila (342 mg, 81,4 % de rendimento) foi obtido por isolamento através de cromatografia em coluna. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 5,19 - 5,13 (m, 1H), 4,26 - 4,20 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,63 (dd, J = 10,4, 10,0 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 10,0, 10,0 Hz, 1H), 2,72 (s, 3H). Etapa D: 1,1-dióxido do ácido (S)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidino-3-carboxílico

[00174]Sob agitação em um banho de gelo, hidróxido de lítio mono-hidratado (210 mg, 8,755 mmols) foi adicionado a uma solução de 1,1-dióxido de (S)-5-metil- 1,2,5-tiadiazolidino-3-carboxilato de metila (340 mg, 1,751 mmol) em 10 mL de metanol/água (a razão em volume sendo 5/1). Eles foram reagidos durante a noite na temperatura ambiente. Depois da conclusão da reação, o metanol foi removido através de evaporação rotatória. O sistema foi ajustado a um pH menor do que 3 com HCl 4 N e extraído com acetato de etila três vezes. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. 1,1- Dióxido do ácido (S)-5-metil-1,2,5- tiadiazolidino-3-carboxílico (315 mg, 100 % de rendimento) foi obtido por isolamento através de cromatografia em coluna. Etapa E: 1,1-dióxido de (3S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-((3,3- difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-N-(3-fluorofenil))-5-metil-1,2,5-tiadiazolidino-3- carboxamida

[00175]Sob agitação na temperatura ambiente, 2-cloro-benzaldeído (156 mg, 1,11 mmol) e 3-fluoroanilina (124 mg, 1,11 mmol) foram misturados em MeOH (6,0 mL) durante 30 min. 1,1-Dióxido do ácido (S)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidino-3-carboxílico (200 mg, 1,11 mmol) foi adicionado aos mesmos e a mistura de reação foi agitada durante 10 min. Depois, 1,1-difluoro-4-isocianociclobutano (130 mg, 1,11 mmol) foi adicionado aos mesmos e a mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. O solvente foi removido sob vácuo. 1,1-Dióxido de (3S)-N-(1- (2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-N-(3-fluorofenil))-5-metil- 1,2,5-tiadiazolidino-3-carboxamida (240 mg 41,0 % de rendimento foi obtido por isolamento através de cromatografia em coluna em gel de sílica. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 7,63 - 7,57 (m, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 0,5H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 0,5H), 7,29 - 7,20 (m, 1H), 7,14 - 6,92 (m, 4H), 6,78 - 6,6 (m, 1H), 6,55 (s, 0,5H), 6,34 (s, 0,5H), 6,14 (d, J = 6,4 Hz, 0,5H), 6,01 (d, J = 6,4 Hz, 0,5H), 5,72 - 5,52 (m, 1H), 4,35 - 4,29 (m, 1H), 4,20 - 4,06 (m, 1H), 3,56 - 3,41(m, 1H), 3,09 - 2,80 (m, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,61 - 2,31 (m, 2H). m/z = 531 [M+H]+. Etapa F: 1,1-dióxido de (3S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-((3,3- difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-2-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-5-metil- 1,2,5-tiadiazolidino-3-carboxamida

[00176]1,1-Dióxido de (3S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-((3,3- difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-N-(3-fluorofenil))-5-metil-1,2,5-tiadiazolidino-3- carboxamida (140 mg, 0,264 mmol), 2-bromo-4-cianopiridina (91 mg, 0,291 mmol), iodeto cuproso (50 mg, 0,132 mmol), N,N’-dimetiletilenodiamina (42 mg, 0,264 mmol) e carbonato de césio (441 mg, 0,792 mmol) foram adicionados em um reator de tubo vedado, dioxano (8 mL) foi adicionado ao mesmo, gás de nitrogênio foi introduzido ao mesmo durante 5 min e o tubo foi vedado para reagir durante a noite a 80 °C. O solvente foi removido. 1,1-Dióxido de (3S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-((3,3- difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-2-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-fluorofenil)-5-metil- 1,2,5-tiadiazolidino-3-carboxamida (81 mg, 48,5 % de rendimento) foi obtido através de cromatografia em coluna (PE : EA = 1:1). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 8,55 - 8,47 (m, 1H), 7,90 - 7,65 (m, 1H), 7,51 (d, J = 5,2 Hz, 0,5H), 7,34 (d, J = 6,4 Hz, 0,5H), 7,29 - 7,16 (m, 4H), 7,14 (m, 4H), 6,75 - 6,70 (m, 1H), 6,55 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,95 - 4,73 (m, 1H), 4,19 - 4,11 (m, 1H), 3,53 - 3,44 (m, 1H), 3,34 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,0 - 2,81 (m, 4H), 2,41 - 2,31(m, 2H). m/z = 633 [M+H]+. Exemplo 26: 1,1-dióxido de (3S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-(ciclo-hexilamino)-2- oxoetil)-2-(4-cianopiridin-2-il)-N-(3-aminossulfonilfenil)-isotiazolidino-3-carboxamida

[00177]Referindo-se à Etapa E no Exemplo 1, os materiais da reação de 2,2- isocianeto de difluorociclobutila, 3-amino-5-fluoropiridina e 1,1-dióxido do ácido (S)- isotiazolidino-3-carboxílico foram substituídos por isocianeto de ciclo-hexila, 3- aminobenzenossulfonamida e 1,1-dióxido do ácido (S)-2-(4-cianopiridin-2- il)isotiazolidino-3-carboxílico (preparados na Etapa B do Exemplo 11), respectivamente. O composto do título foi obtido com um rendimento de 36 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ =8,58 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,14 - 6,84 (m, 12H), 6,52 (s, 1H), 5,53 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 3,88 - 3,78 (m, 1H), 3,80 - 3,65 (m, 1H), 3,39 - 3,36 (m , 1H), 2,69 - 2,63 (m, 1H), 2,50 - 2,42 (m, 1H), 1,95 - 1,90 (m, 2H), 1,74 - 1,59 (m, 4H), 1,38 - 1,24 (m, 2H), 1,17 - 0,94 (m, 2H). m/z = 671 [M+H]+. Exemplo 27: 3-((S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)- 2-(4-cianopiridin-2-il)-1,1-dioxoisotiazolidino-3-carboxamido)-5-fluoropiridino-1-óxido

[00178]1,1-Dióxido de (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)- 2-oxoetil)-2-(4-cianopiridin-2-il)-N-(5-fluoropiridin-3-il)-isotiazolidino-3-carboxamida (50 mg, 0,081 mmol, preparado no Exemplo 2) e ácido 3-cloroperoxibenzoico (28 mg, 0,16 mmol) foram adicionados ao diclorometano (10 mL) e eles foram agitados durante a noite na temperatura ambiente. O solvente foi removido através de concentração à vácuo, e o resíduo foi isolado através de uma fina camada de cromatografia em gel de sílica (EA) para fornecer 3-((S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-2- (4-cianopiridin-2-il)-1,1-dioxoisotiazolidino-3-carboxamido)-5-fluoropiridino-1-óxido (22 mg, 43 % de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,72 (s, 0,5H), 8,13 (s, 0,5H), 8,48 - 8,41 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,80 - 7,68 (m, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 - 7,15 (m, 4H), 7,05 - 6,95 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,01 (s, 0,5H), 5,90 (s, 0,5H), 4,86 - 4,82 (m, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,78 - 3,68 (m, 1H), 3,45 - 3,35 (m, 1H), 3,10 - 3,00 (m, 2H), 2,61 - 2,38 (m, 4H). m/z = 635 [M+H]+.

EXPERIMENTOS DE BIOATIVIDADE Ensaio Enzimático:

[00179]Resazurina é um corante redox tradicional e depois de uma reação redox, pode ser reduzido a partir de um azul de resazurina sem fluorescência a uma substância rosa fluorescente, resorufina, que pode ser medida e quantificada com unidade de fluorescência relativa (RFU) de fluorofotômetro (Ex = 530 a 570 nm, Em = 590 a 620 nm). No presente, resazurina é amplamente usada para determinar a viabilidade de bactérias, células, etc. e a detecção da atividade enzimática de oxidorredutase. Detectamos a diminuição do cofator NADPH para determinar a atividade inibitória de um composto contra IDH1m e detectamos a geração do cofator NADPH para determinar a atividade inibitória de um composto contra IDH WT. O composto foi pré-incubado com IDH1m e NADPH e depois a reação foi iniciada por meio da adição de α-KG e realizada durante certo tempo sob uma condição linear. Depois, diaforase (lipoamida desidrogenase) e o substrato resazurina correspondente foram adicionados à mesma para detecção. Lipoamida desidrogenase terminou a reação de IDH1m por meio da diminuição do cofator NADPH disponível, que oxidou NADPH em NADP e reduziu resazurina ao alto teor de resorufina fluorescente. A quantidade do cofator NADPH remanescente depois de um tempo de reação específico foi quantificada por intermédio de um fluoróforo facilmente detectável.

[00180]O composto foi pré-incubado com IDH-WT e NADP e depois a reação foi iniciada por meio da adição de ácido isocítrico, diaforase (lipoamida desidrogenase) e o substrato resazurina correspondente e realizada durante certo tempo sob uma condição linear e seguido por detecção da quantidade de substância fluorescente. NADP foi reduzida a NADPH neste experimento e a última reduziu resazurina ao alto teor de resorufina fluorescente sob a ação de lipoamida desidrogenase. A quantidade do cofator NADPH gerado depois de um tempo de reação específico foi quantificada por intermédio de um fluoróforo detectável, de modo a calcular o efeito inibitório do composto em IDH-WT.

[00181]A operação específica foi a seguinte: 2,5 μl do composto diluído em um gradiente 3 vezes foram adicionados a uma placa de 384 poços, seguido por adição de 5 μl do tampão de reação (Tris-HCl 20 mM, pH 7,5; NaCl 150 mM; MgCl2 10 mM; BSA 0,4 mg/mL (Albumina de Soro Bovino) e DTT 2 mM (ditiotreitol)) contendo IDH1 40 nM (R132H/R132C) e NADPH 20 μM. Em seguida, a mistura de teste acima foi incubada a 23 °C durante 16 horas e depois 2,5 μl do tampão de reação contendo α-KG 4 mM foram adicionados para iniciar a reação. Depois que foram incubados durante 60 minutos na temperatura ambiente, 5 μl da mistura de terminação (diaforase 0,4 U/ml e resazurina 20 μM) formulada com o tampão de reação foram adicionados para converter resazurina em resorufina, de modo a medir a quantidade da NADPH remanescente. Depois de incubar a 23 °C durante 10 minutos, os valores de fluorescência foram determinados através de Flexstation 3 em Ex535/Em595. A atividade enzimática de cada composto foi respectivamente determinada em 12 concentrações e os dados foram calculados usando o software GraFit6.0 (Erithacus Software) para obter o valor de IC50 de cada composto.

Determinação de 2-HG:

[00182]Na presença de 2-HG, fosfoglicerato desidrogenase PHGDH pode reduzir NAD a NADPH e a última pode ser quantitativamente determinada por lipoamida desidrogenase e pelo substrato da mesma, resazurina.

[00183]Células HT-1080 são uma linhagem celular de fibrossarcoma humano com uma mutação de IDH1 (R132C). Células U87 são uma linhagem celular de glioblastoma humano com uma mutação de IDH1 (R132H). As mesmas foram cultivadas em meio RPMI-1640 suplementado com soro fetal bovino 10 %, 100 unidades/mL de penicilina e 0,1 mg/mL de estreptomicina.

[00184]As células foram digeridas com tripsina e inoculadas em uma placa de 6 poços em uma densidade de 5 x 105 e cultivadas durante a noite em uma incubadora a 37 °C. No dia seguinte, o composto de teste foi adicionado (a concentração final de DMSO é 0,1 %) à mesma e cultivado durante 24 horas adicionais. O meio de cultura de cada amostra foi sugado e centrifugado em 1000 rpm durante 10 min. O sobrenadante foi sugado para detectar o teor de 2-HG no mesmo. Adicionalmente, as células foram lavadas com PBS (solução salina tamponada com fosfato), digeridas com tripsina e coletadas. Depois que as células coletadas foram lavadas com PBS durante um tempo, a determinação do teor de 2-HG intracelular foi realizada.

[00185]O método para determinar 2-HG intracelular foi o seguinte: as células foram recolocadas em suspensão com tampão de reação 300 μL (Tris-HCl 40 mM, pH 8,5; NaCl 150 mM) e rompidas por ultrassonicação. As mesmas foram centrifugadas durante 10 min em 12.000 rpm e 4 °C para remover substâncias insolúveis. 25 μL de sobrenadante foram sugados para determinar a concentração de proteína por um kit BCA. 200 μL de sobrenadante adicionais foram transferidos para um novo grupo de tubos centrífugos, cada um dos quais foi adicionado com 4 μL de HCl 3 M, colocados na temperatura ambiente durante 5 min e centrifugados em 12.000 rpm durante 5 min na temperatura ambiente. 100 μL de sobrenadante foram sugados e transferidos para uma placa de fundo na forma de “V” de 96 poços e 3,6 μL de base Tris (trometamina) 2 M foram adicionados a cada poço, o mesmo foi colocado na temperatura ambiente durante 5 min e centrifugado em 12.000 rpm durante 2 min. O pH foi aproximadamente igual a 8,0 através da detecção por papel de teste de pH.

[00186]Preparação da curva padrão de 2-HG: Solução estoque de 2-HG foi diluída em 500 μM com tampão de reação e depois 200 μL foram tomados a partir da mesma para uma diluição de gradiente 2 vezes, 10 concentrações no total. As operações seguintes foram as mesmas descritas acima, incluindo as etapas para tratamento de ácido e neutralização alcalina.

[00187]As amostras anteriormente mencionadas, as amostras de células de teste ou amostras padrão foram diluídas em 5 vezes e depois 5 μL de cada amostra foram tomados a partir das mesmas e adicionados a uma placa de 384 poços. 10 μL da mistura de detecção (PHGDH 8 μM (fosfoglicerato desidrogenase); NAD 0,5 mM; diaforase 0,1U/ml e resazurina 10 μM) foram adicionados a cada poço e foram reagidos durante 60 min a 23 °C. Os valores de fluorescência foram determinados através de Flexstation 3 em Ex535/Em595.

[00188]Os valores de fluorescência medidos foram comparados depois de corrigidos com as concentrações de proteína das amostras correspondentes.

[00189]O método para determinar 2-HG extracelular foi o seguinte: 500 μL de cada sobrenadante do meio de cultura foram tomados. 10 μL de HCl 3 M foram adicionados em cada tubo e colocados durante 5 min na temperatura ambiente. Em seguida, 18 μL de base Tris 2 M foram adicionados em cada tubo e colocados durante 5 min na temperatura ambiente. Os mesmos foram centrifugados em 12.000 rpm durante 2 min. O pH foi aproximadamente igual a 8,0 detectado por papel de teste de pH. Preparação da curva padrão de 2-HG: Solução estoque de 2-HG foi diluída em 500 μM com meio completo e depois 500 μL foram tomados a partir da mesma para uma diluição de gradiente 2 vezes, 10 concentrações no total. As operações seguintes foram as mesmas descritas acima, incluindo as etapas para tratamento de ácido e neutralização alcalina. As amostras anteriormente mencionadas, as amostras de sobrenadante de cultura de teste ou amostras padrão foram diluídas 5 vezes e depois 5 μL foram tomados a partir das mesmas e adicionados a uma placa de 384 poços. 10 μL da mistura de detecção (PHGDH 8 μM; NAD 0,5 mM; diaforase 0,1U/mL e resazurina 10 μM) foram adicionados a cada poço e reagidos durante 60 min a 23 °C. Os valores de fluorescência foram determinados através de Flexstation 3 em Ex535/Em595.

[00190]Os compostos selecionados preparados conforme descrito acima foram analisados, de acordo com os métodos biológicos neste relatório e os resultados são os seguintes: 1. As atividades inibitórias (IC50) dos compostos contra mutantes de IDH1 (R132H e R132C) foram mostradas na Tabela 1. Tabela 1 Nota: -- médias não determinadas. 2. Os resultados inibitórios do composto no Exemplo 2 sobre 2-HG em células HT-1080 mutantes de IDH1 foram mostrados na Fig.1. Os resultados inibitórios do composto no Exemplo 2 em 2-HG fora de células HT-1080 mutantes de IDH1 foram mostrados na Fig.2. 3. Os resultados inibitórios do composto no Exemplo 2 sobre 2-HG em células U87 mutantes de IDH1 foram mostrados na Fig.3. 4. As atividades inibitórias (IC50) do composto no Exemplo 2 sobre células U87 mutantes de IDH1 foram mostradas na Tabela 2 abaixo. Tabela 2

EXPERIMENTOS FARMACOCINÉTICOS

[00191]Ratos SD machos foram a partir da Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd., e divididos em grupos (3 ratos por grupo). Os ratos foram intragasticamente administrados com a suspensão da amostra de teste (5 mg/kg) por intermédio de uma administração peroral única, respectivamente. Os animais foram submetidos a jejum durante a noite antes deste estudo. O período de tempo do jejum foi de 10 horas antes da administração a 4 horas depois da administração. As amostras sanguíneas foram tomadas em 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 e 24 horas depois da administração. Depois, os ratos foram anestesiados com isoflurano usando uma máquina de anestesia para animais pequenos e 0,3 mL de amostras de sangue total foi tomado a partir do plexo venoso do fundo. As amostras sanguíneas foram colocadas em tubos anticoagulantes com heparina e centrifugadas durante 5 min a 4 °C e 4000 rpm. O plasma foi transferidos para os tubos centrífugos e armazenado a -80 °C até a análise. As amostras no plasma foram extraídas através de precipitação da proteína. O extrato líquido foi analisado por LC-MS/MS, em que as condições de HPLC foram as seguintes: taxa de fluxo 0,4 mL/min; fase móvel A: água/ácido fórmico (99,9/0,1, v/v); fase móvel B: acetonitrila/ácido fórmico (99,9/0,1, v/v); volume de injeção: 5 μL; temperatura da coluna: temperatura ambiente; temperatura do amostrador automático: temperatura ambiente; tempo de condução: 2,5 min.

[00192]Os dados PK do composto no Exemplo 12 e AG-120 foram mostrados na Tabela 3: Tabela 3

[00193]A partir dos dados PK, pode ser conhecido que o composto no Exemplo 12 apresenta uma exposição ao fármaco no plasma muito superior à de AG- 120 na mesma dose oral. A meia-vida do composto no Exemplo 12 foi de até 10,7 horas e as propriedades farmacocinéticas do mesmo foram significantemente superiores àquelas de AG-120.

Claims

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que: X é selecionado a partir de CH2 ou NR5; R1 é selecionado a partir de cicloalquila C3-6 ou heterocicloalquila C3-6, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de R6; R2 é selecionado a partir de fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, que podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de R7; R3 é selecionado a partir de fenila, heteroarila de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N ou O ou S, fenila CH2-, ou heteroarila de 5 a 6 membros CH2- contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N ou O ou S, que podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de R8; R4 é selecionado a partir de halogênio, amino, hidroxila, haloalquila C1-3 ou alquila C1-6; R5 é selecionado a partir de hidrogênio ou alquila C1-6; R6 é selecionado a partir de halogênio, amino, hidroxila, ciano, haloalquila C13, alquila C1-6 ou cicloalquila C3-6; R7 é selecionado a partir de halogênio, amino, hidroxila, ciano, haloalquila C1- H o 3, oxo, , alquila Ci-6 ou cicloalquila C3-6; R8 é selecionado a partir de halogênio, amino, hidroxila, ciano, haloalquila C13, alquila C1-6, cicloalquila C3-6, alquenila C2-6 ou alquinila C2-6; R9 é selecionado a partir de H, alquila C1-6, cicloalquila C3-6, heterocicloalquila C3-6, fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N ou O ou S, que podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de R10; R10 é selecionado a partir de halogênio, amino, hidroxila, ciano, haloalquila C13, alquila C1-6 ou cicloalquila C3-6; m é 0 ou 1; preferivelmente, X é selecionado a partir de CH2 ou NR5; R1 é selecionado a partir de cicloalquila C3-6 ou heterocicloalquila C3-6, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de R6; R2 é selecionado a partir de fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, que podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de R7; R3 é selecionado a partir de fenila, heteroarila de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N ou O ou S, fenila CH2-, ou heteroarila de 5 a 6 membros CH2- contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N ou O ou S, que podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de R8; R4 é selecionado a partir de halogênio, amino, hidroxila, haloalquila C1-3 ou alquila C1-6; R5 é selecionado a partir de hidrogênio ou alquila C1-6; R6 é selecionado a partir de halogênio, amino, hidroxila, ciano, haloalquila C13, alquila C1-6 ou cicloalquila C3-6; R7 é selecionado a partir de halogênio, amino, hidroxila, ciano, haloalquila C13, aminossulfonila, aminossulfonila N-substituída, alquila C1-6 ou cicloalquila C3-6; R8 é selecionado a partir de halogênio, amino, hidroxila, ciano, haloalquila C13, alquila C1-6, cicloalquila C3-6, alquenila C2-6 ou alquinila C2-6; m é 0 ou 1.

2. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é representado pela fórmula II: em que: X é selecionado a partir de CH2 ou NR5; R1 é selecionado a partir de cicloalquila C3-6 ou heterocicloalquila C3-6, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de R6; R2 é selecionado a partir de fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, que podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de R7; R3 é selecionado a partir de fenila, heteroarila de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N ou O ou S, fenila CH2-, ou heteroarila de 5 a 6 membros CH2- contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir de N ou O ou S, que podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de R8; R5 é selecionado a partir de hidrogênio ou alquila C1-6; R6 é selecionado a partir de halogênio, amino, hidroxila, ciano, haloalquila C1- 3, alquila C1-6 ou cicloalquila C3-6; R7 é selecionado a partir de halogênio, amino, hidroxila, ciano, haloalquila C1- 3, oxo, , alquila Ci-6 ou cicloalquila C3-6; R8 é selecionado a partir de halogênio, amino, hidroxila, ciano, haloalquila Ci- 3, alquila C1-6, cicloalquila C3-6, alquenila C2-6 ou alquinila C2-6; R9 é selecionado a partir de H, alquila Ci-6, cicloalquila C3-6, heterocicloalquila C3-6, fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros contendo i a 2 heteroátomos selecionados a partir de N ou O ou S, que podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de Ri0; R10 0 é selecionado a partir de halogênio, amino, hidroxila, ciano, haloalquila Ci- 3, alquila Ci-6 ou cicloalquila C3-6; preferivelmente, X é selecionado a partir de CH2 ou NR5; R1 é selecionado a partir de cicloalquila C3-6 ou heterocicloalquila C3-6, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de R6; R2 é selecionado a partir de fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros contendo i a 2 heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S, que podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de R7; R3 é selecionado a partir de fenila, heteroarila de 5 a 6 membros contendo i a 2 heteroátomos selecionados a partir de N ou O ou S, fenila CH2-, ou heteroarila de 5 a 6 membros CH2- contendo i a 2 heteroátomos selecionados a partir de N ou O ou S, que podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de R8; R5 é selecionado a partir de hidrogênio ou alquila Ci-6; R6 é selecionado a partir de halogênio, amino, hidroxila, ciano, haloalquila Ci- 3, alquila Ci-6 ou cicloalquila C3-6; R7 é selecionado a partir de halogênio, amino, hidroxila, ciano, haloalquila C13, aminossulfonila, aminossulfonila N-substituída, alquila C1-6 ou cicloalquila C3-6; R8 é selecionado a partir de halogênio, amino, hidroxila, ciano, haloalquila C13, alquila C1-6, cicloalquila C3-6, alquenila C2-6 ou alquinila C2-6.

3. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que X é selecionado a partir de CH2, NH ou N(CH3).

4. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é selecionado a partir de hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila ou terc-butila; preferivelmente, R5 é selecionado a partir de hidrogênio ou metila.

5. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é selecionado a partir de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, pirrolidinila ou piperidila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de R6; preferivelmente, R1 é selecionado a partir de ciclobutila ou ciclo-hexila, que pode ser opcionalmente substituída com 1 ou 2 F; mais preferivelmente, R1 é selecionado a partir de , ou

6. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é selecionado a partir de F, Cl ou Br.

7. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é selecionado a partir de fenila, furila, tienila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, piridila, pirimidila, piridazinila, pirazinila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, tetrazolila ou triazinila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de R7; preferivelmente, R2 é selecionado apartir de fenila ou piridila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de R7; mais preferivelmente, R2 é selecionado a partir de

8. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é selecionado a partir de F, Cl, Br, ciano, monofluorometila, difluorometila, trifluorometila, monofluoroetila, difluoroetila, trifluoroetila, tetrafluoroetila, pentafluoroetila, monoclorometila, diclorometila, triclorometila, oxo ou preferivelmente, R7 é selecionado a partir de flúor, ciano, triclorometila, oxo, ou

9. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que R9 é selecionado a partir de H, furila, tienila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, piridila, pirimidila, piridazinila, pirazinila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, tetrazolila ou triazinila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de R10; preferivelmente, R9 é selecionado a partir de piridila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de R10.

10. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que R10 é selecionado a partir de ciano.

11. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é selecionado a partir de fenila, furila, tienila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, piridila, pirimidila, piridazinila, pirazinila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, tetrazolila, triazinila, benzila, furanilmetileno, tienilmetileno, pirrolilmetileno, pirazolilmetileno, imidazolilmetileno, piridilmetileno, pirimidinilmetileno, piridazinilmetileno, pirazinilmetileno, tiazolilmetileno, isotiazolilmetileno, oxazolilmetileno, isoxazolilmetileno, tetrazolilmetileno ou triazinilmetileno, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de R8; preferivelmente, R3 é selecionado a partir de piridila, pirimidila ou benzila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de R8; mais preferivelmente, R3 é selecionado a partir de

12. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de que R8 é selecionado a partir de F, Cl, Br, ciano, etinila, 1-propinila ou 1-butinila; preferivelmente, R8 é selecionado a partir de F, ciano ou etinila.

13. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é, preferivelmente, como segue:

14. Uso do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar cânceres induzidos por mutação de IDH1; preferivelmente, a mutação de IDH1 tem uma mutação de R132X, preferivelmente ainda os cânceres induzidos pela mutação de IDH1 são selecionados a partir de glioblastoma, síndrome mielodisplásica, neoplasma mieloproliferativo, leucemia mielógena aguda, sarcoma (preferivelmente, condrossarcoma, fibrossarcoma), melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer do ducto biliar ou linfoma não-Hodgkin angioimunoblástico.

15. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, e um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.