JP2019513819A - スルタム化合物及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年03月22日に中華人民共和国国家知識産権局へ提出された中国特許出願第201610165138.6号の関連出願であり、この出願に基づく優先権を主張し、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
Xは、CH2又はNR5から選択され;
R1は、C3〜6シクロアルキル又はC3〜6ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、それが独立して任意に1つ以上のR6の基で置換されてもよく;
R2は、フェニル、又は、N又はO又はSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択され、ここで、それが独立して任意に1つ以上のR7の基で置換されてもよく;
R3は、フェニル、N又はO又はSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール、フェニルCH2-、又は、N又はO又はSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールCH2-から選択され、ここで、それが独立して任意に1つ以上のR8の基で置換されてもよく;
R4は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲノC1〜3アルキル、又はC1〜6アルキルから選択され;
R5は、水素又はC1〜6アルキルから選択され;
R6は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲノC1〜3アルキル、C1〜6アルキル、又はC3〜6シクロアルキルから選択され;
R7は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲノC1〜3アルキル、オキソ、
R8は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲノC1〜3アルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、又はC2〜6アルキニルから選択され;
R9は、H、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は、N又はO又はSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールから選択され、ここで、それが独立して任意に1つ以上のR10の基で置換されてもよく;
R10は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲノC1〜3アルキル、C1〜6アルキル、又はC3〜6シクロアルキルから選択され;
mは0又は1である。
Xは、CH2又はNR5から選択され;
R1は、C3〜6シクロアルキル又はC3〜6ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、それが独立して任意に1つ以上のR6の基で置換されてもよく;
R2は、フェニル、又は、N又はO又はSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択され、ここで、それが独立して任意に1つ以上のR7の基で置換されてもよく;
R3は、フェニル、N又はO又はSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール、フェニルCH2-、又は、N又はO又はSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールCH2-から選択され、ここで、それが独立して任意に1つ以上のR8の基で置換されてもよく;
R4は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲノC1〜3アルキル、又はC1〜6アルキルから選択され;
R5は、水素又はC1〜6アルキルから選択され;
R6は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲノC1〜3アルキル、C1〜6アルキル、又はC3〜6シクロアルキルから選択され;
R7は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲノC1〜3アルキル、スルファモイル、N-置換スルファモイル、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルから選択され;
R8は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲノC1〜3アルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、又はC2〜6アルキニルから選択され;
mは0又は1である。
Xは、CH2又はNR5から選択され;
R1は、C3〜6シクロアルキル又はC3〜6ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、それが独立して任意に1つ以上のR6の基で置換されてもよく;
R2は、フェニル、又は、N又はO又はSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択され、ここで、それが独立して任意に1つ以上のR7の基で置換されてもよく;
R3は、フェニル、N又はO又はSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール、フェニルCH2-、又は、N又はO又はSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールCH2-から選択され、ここで、それが独立して任意に1つ以上のR8の基で置換されてもよく;
R5は、水素又はC1〜6アルキルから選択され;
R6は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲノC1〜3アルキル、C1〜6アルキル、又はC3〜6シクロアルキルから選択され;
R7は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲノC1〜3アルキル、オキソ、
R8は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲノC1〜3アルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、又はC2〜6アルキニルから選択され;
R9は、H、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は、N又はO又はSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールから選択され、ここで、それが独立して任意に1つ以上のR10の基で置換されてもよく;
R10は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲノC1〜3アルキル、C1〜6アルキル、又はC3〜6シクロアルキルから選択される。
Xは、CH2又はNR5から選択され;
R1は、C3〜6シクロアルキル又はC3〜6ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、それが独立して任意に1つ以上のR6の基で置換されてもよく;
R2は、フェニル、又は、N又はO又はSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択され、ここで、それが独立して任意に1つ以上のR7の基で置換されてもよく;
R3は、フェニル、N又はO又はSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール、フェニルCH2-、又は、N又はO又はSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールCH2-から選択され、ここで、それが独立して任意に1つ以上のR8の基で置換されてもよく;
R5は、水素又はC1〜6アルキルから選択され;
R6は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲノC1〜3アルキル、C1〜6アルキル、又はC3〜6シクロアルキルから選択され;
R7は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲノC1〜3アルキル、スルファモイル、N置換スルファモイル、C1〜6アルキル、又はC3〜6シクロアルキルから選択され;
R8は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲノC1〜3アルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、又はC2〜6アルキニルから選択される。
X、R1、R2、R3の定義は、式IIの化合物についての上記の定義と同一である。
酵素測定:
1. IDH1突然変異体(R132HとR132C)に対する化合物の阻害活性(IC50)を表1に示す。
3. IDH1突然変異を現したU87細胞の2-HGに対する実施例2の化合物の阻害効果を図3に示す。
4. IDH1突然変異を現したU87細胞に対する実施例2の化合物の抑制活性(IC50)を表2に示す。
Claims (21)
- 式Iの化合物、又はその薬学上受け入れ可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物:
Xは、CH2又はNR5から選択され;
R1は、C3〜6シクロアルキル又はC3〜6ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、それが独立して選択される1つ以上のR6の基で任意に置換されてもよく;
R2は、フェニル、又は、N又はO又はSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択され、ここで、それが独立して選択される1つ以上のR7の基で任意に置換されてもよく;
R3は、フェニル、N又はO又はSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール、フェニルCH2-、又は、N又はO又はSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールCH2-から選択され、ここで、それが独立して選択される1つ以上のR8の基で任意に置換されてもよく;
R4は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲノC1〜3アルキル、又はC1〜6アルキルから選択され;
R5は、水素又はC1〜6アルキルから選択され;
R6は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲノC1〜3アルキル、C1〜6アルキル、又はC3〜6シクロアルキルから選択され;
R7はハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲノC1〜3アルキル、オキソ、
R8は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲノC1〜3アルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、又はC2〜6アルキニルから選択され;
R9は、H、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は、N又はO又はSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択され、ここで、それが独立して選択される1つ以上のR10の基で任意に置換されてもよく;
R10は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲノC1〜3アルキル、C1〜6アルキル、又はC3〜6シクロアルキルから選択され;
mは0又は1である。 - Xは、CH2又はNR5から選択され;
R1は、C3〜6シクロアルキル又はC3〜6ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、それが独立して選択される1つ以上のR6の基で任意に置換されてもよく;
R2は、フェニル、又は、N又はO又はSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択され、ここで、それが独立して選択される1つ以上のR7の基で任意に置換されてもよく;
R3は、フェニル、N又はO又はSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール、フェニルCH2-、又は、N又はO又はSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールCH2-から選択され、ここで、それが独立して選択される1つ以上のR8の基で任意に置換されてもよく;
R4は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲノC1〜3アルキル、又はC 1〜6アルキルから選択され;
R5は、水素又はC1〜6アルキルから選択され;
R6は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲノC1〜3アルキル、C1〜6アルキル、又はC3〜6シクロアルキルから選択され;
R7は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲノC1〜3アルキル、スルファモイル、N置換スルファモイル、C1〜6アルキル、又はC3〜6シクロアルキルから選択され;
R8は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲノC1〜3アルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、又はC2〜6アルキニルから選択され;
mは0又は1である、
請求項1に記載の式Iの化合物、又はその薬学上受け入れ可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物。 - 式IIの化合物、又はその薬学上受け入れ可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物:
Xは、CH2又はNR5から選択され;
R1は、C3〜6シクロアルキル又はC3〜6ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、それが独立して選択される1つ以上のR6の基で任意に置換されてもよく;
R2は、フェニル、又は、N又はO又はSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択され、ここで、それが独立して選択される1つ以上のR7の基で任意に置換されてもよく;
R3は、フェニル、N又はO又はSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール、フェニルCH2-、又は、N又はO又はSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールCH2-から選択され、ここで、それが独立して選択される1つ以上のR8の基で任意に置換されてもよく;
R5は、水素又はC1〜6アルキルから選択され;
R6は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲノC1〜3アルキル、C1〜6アルキル、又はC3〜6シクロアルキルから選択され;
R7は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲノC1〜3アルキル、オキソ、
R8は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲノC1〜3アルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、又はC2〜6アルキニルから選択され;
R9は、H、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6ヘテロシクロアルキル、フェニル、又は、N又はO又はSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールから選択され、ここで、それが独立して選択される1つ以上のR10の基で任意に置換されてもよく;
R10は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲノC1〜3アルキル、C1〜6アルキル、又はC3〜6シクロアルキルから選択される。 - Xは、CH2又はNR5から選択され;
R1は、C3〜6シクロアルキル又はC3〜6ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、それが独立して選択される1つ以上のR6の基で任意に置換されてもよく;
R2は、フェニル、又は、N又はO又はSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択され、ここで、それが独立して選択される1つ以上のR7の基で任意に置換されてもよく;
R3は、フェニル、N又はO又はSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール、フェニルCH2-、又は、N又はO又はSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールCH2-から選択され、ここで、それが独立して選択される1つ以上のR8の基で任意に置換されてもよく;
R5は、水素又はC1〜6アルキルから選択され;
R6は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲノC1〜3アルキル、C1〜6アルキル、又はC3〜6シクロアルキルから選択され;
R7は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲノC1〜3アルキル、スルファモイル、N置換スルファモイル、C1〜6アルキル、又はC3〜6シクロアルキルから選択され;
R8は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲノC1〜3アルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜6アルケニル、又はC2〜6アルキニルから選択される、
請求項3に記載の式IIの化合物、又はその薬学上受け入れ可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物。 - Xは、CH2、NH又はN(CH3)から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学上受け入れ可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物。
- R5は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はt-ブチルから選択され;好ましくは、R5は水素又はメチルから選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学上受け入れ可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物。
- R1はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル又はピペリジニルから選択され、ここで、それが独立して選択される1つ以上のR6の基で任意に置換されてもよく;好ましくは、R1は、シクロブチル又はシクロヘキシルから選択され、ここで、それが任意に1又は2個のフルオロで置換されてもよく;更に好ましくは、R1は、
- R6は、フルオロ、クロロ又はブロモから選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学上受け入れ可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物。
- R2は、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル又はトリアジニルから選択され、ここで、それが独立して選択される1つ以上のR7の基で任意に置換されてもよく;好ましくは、R2はフェニル又はピリジルから選択され、ここで、それが独立して選択される1つ以上のR7の基で任意に置換されてもよく;更に好ましくは、R2は、
- R2は、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル又はトリアジニルから選択され、ここで、それが独立して選択される1つ以上のR7の基で任意に置換されてもよく;R7は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、モノクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、スルファモイル又はN置換スルファモイルから選択され;更に、R2はフェニル又はピリジルから選択され、ここで、それが独立して選択される1つ以上のR7の基で任意に置換されてもよく;R7は、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、-SO2NH2又は4-シアノピリジル-2-スルファモイルから選択される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学上受け入れ可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物。
- R7は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、モノクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、オキソ又は
- R9は、H、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル又はトリアジニルから選択され、ここで、それが独立して選択される1つ以上のR10の基で任意に置換されてもよく;好ましくは、R9はピリジルであり、ここで、それが独立して選択される1つ以上のR10の基で任意に置換されてもよい、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学上受け入れ可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物。
- R10はシアノである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学上受け入れ可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物。
-
- R3は、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ベンジル、フリルメチレン、チエニルメチレン、ピロリルメチレン、ピラゾリルメチレン、イミダゾリルメチレン、ピリジルメチレン、ピリミジニルメチレン、ピリダジニルメチレン、ピラジニルメチレン、チアゾリルメチレン、イソチアゾリルメチレン、オキサゾリルメチレン、イソオキサゾリルメチレン、テトラゾリルメチレン又はトリアジニルメチレンから選択され、ここで、それが独立して選択される1つ以上のR8の基で任意に置換されてもよく;好ましくは、R3は、ピリジル、ピリミジニル又はベンジルから選択され、ここで、それが独立して選択される1つ以上のR8の基で任意に置換されてもよく;更に好ましくは、R3は、
- R8は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、エチニル、1-プロピニル又は1-ブチニルから選択され;好ましくは、R8は、フルオロ、シアノ又はエチニルから選択される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学上受け入れ可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物。
- 前記化合物が好ましくは:
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学上受け入れ可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物により、IDH1突然変異より誘導される癌を治療するための方法であって、前記IDH1突然変異はR132X突然変異を持つ、また、必要である患者に治療有効量の式I又は式IIの化合物、又はその薬学上受け入れ可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物を投与することを含む、方法。
- IDH1突然変異より誘導される癌を治療するための薬物の調製における、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学上受け入れ可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物の使用。
- IDH1突然変異より誘導される癌は、神経膠芽腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、急性骨髄性白血病、肉腫(好ましくは、軟骨肉腫、繊維肉腫)、黒色腫、非小細胞肺癌、胆管癌又は血管免疫芽球性非ホジキンリンパ腫から選択される、請求項19に記載の使用。
- 治療有効量の式I又は式IIの化合物、又はその薬学上受け入れ可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物、及び一種以上の薬学上受け入れ可能な担体又は賦形剤を含む、薬用組成物。
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