CN109071471B - 内磺酰胺化合物及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
提供如式所示Ⅰ的具有异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）抑制活性的内磺酰胺化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，及其制备方法、包含其的药物组合物。所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物和包含其的药物组合物能治疗IDH1突变诱发的癌症。
Description
相关申请的引用
本申请要求于2016年03月22日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201610165138.6号中国专利申请的权益，在此将其全部内容以援引的方式整体并入本文中。
技术领域
本申请涉及用于治疗癌症的内磺酰胺化合物及其使用方法。
背景技术
IDH(isocitrate dehydrogenase)全称异柠檬酸脱氢酶，是细胞内三羧酸循环过程中最主要的关键酶，它们能够催化异柠檬酸氧化脱羧生成2-氧化戊二酸(即，α-酮戊二酸)。IDH有两个不同的亚型，其中一个亚型利用NAD(+)作为电子受体，另一个亚型利用NADP(+)作为电子受体。已经报道的IDH有五种，其中3种为NAD(+)依赖型异柠檬酸脱氢酶，它们位于线粒体基质；还有两种为NADP(+)依赖型异柠檬酸脱氢酶，一种位于线粒体，另一种位于胞质。
研究发现多种肿瘤(如神经胶质瘤、肉瘤、急性粒细胞白血病等)存在IDH突变，突变位点是位于催化中心的精氨酸残基(IDH1/R132H、IDH2/R140Q、IDH2/R172K)。2009年，Bleeker等对672例不同来源的肿瘤和84个不同的肿瘤细胞系进行了IDH1突变的检测，发现这种突变特异性集中发生在脑胶质瘤中[Bleeker et al.,2009.IDH1mutations atresidue p.R132(IDH1(R132))occur frequently in high-grade gliomas but not inother solid tumers.Hum Mutat.30:7-11.]。但后续的文献报道显示，急性髓细胞白血病、前列腺癌、副神经节瘤等也存在IDH1的突变[Green et al.,2010,Somatic mutations ofIDH1 and IDH2 in the leukemic transformation of myeloproliferativeneoplasms.N Engl J Med.362:369-370.]。Bleeker等发现在IDH1突变的病例中，R132H占了86.9％。其它类型如R132C、R132G、R132L、R132V、R132S所占比例较小[Bleeker et al.,2009]。突变后的IDH获得一种新的能力，即催化α-酮戊二酸(α-KG)转化为2-羟基戊二酸(2-HG)。研究表明，α-酮戊二酸与2-羟基戊二酸的结构相似，2-HG与α-KG竞争，由此降低了α-KG依赖性酶的活性，导致染色质高度甲基化，这种超甲基化被认为干扰了正常的细胞分化，导致未成熟细胞过度增殖，从而引发癌症。
Agios Pharmaceuticals开发的IDH1m抑制剂AG-120(即ivosidenib)，对急性髓性红细胞白血病有显著药效，同时针对胆管癌、软骨肉瘤、神经胶质瘤等其他恶性固体肿瘤研究也在进行中。
发明内容
一方面，本申请提供通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：
其中，
X选自CH2或NR5；
R1选自C3-6环烷基或C3-6杂环烷基，其可任选地被一个或多个独立地选自R6的基团取代；
R2选自苯基或含有1-2个选自N、O或S的杂原子的5-6元杂芳基，其可任选地被一个或多个独立地选自R7的基团取代；
R3选自苯基、含有1-2个选自N或O或S的杂原子的5-6元杂芳基、苯基CH2-或者含有1-2个选自N或O或S的杂原子的5-6元杂芳基CH2-，其可任选地被一个或多个独立地选自R8的基团取代；
R4选自卤素、氨基、羟基、卤代C1-3烷基或C1-6烷基；
R5选自氢或C1-6烷基；
R6选自卤素、氨基、羟基、氰基、卤代C1-3烷基、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R7选自卤素、氨基、羟基、氰基、卤代C1-3烷基、氧代、
C1-6烷基或C3-6环烷基；
R8选自卤素、氨基、羟基、氰基、卤代C1-3烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R9选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、苯基或者含有1-2个选自N或O或S的杂原子的5-6元杂芳基，其可任选地被一个或多个独立地选自R10的基团取代；
R10选自卤素、氨基、羟基、氰基、卤代C1-3烷基、C1-6烷基或C3-6环烷基；
m为0或1。
作为本申请的一个优选的实施方式，在式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物中，取代基定义如下：
X选自CH2或NR5；
R1选自C3-6环烷基或C3-6杂环烷基，其可任选地被一个或多个独立地选自R6的基团取代；
R2选自苯基或含有1-2个选自N、O或S的杂原子的5-6元杂芳基，其可任选地被一个或多个独立地选自R7的基团取代；
R3选自苯基、含有1-2个选自N或O或S的杂原子的5-6元杂芳基、苯基CH2-或者含有1-2个选自N或O或S的杂原子的5-6元杂芳基CH2-，其可任选地被一个或多个独立地选自R8的基团取代；
R4选自卤素、氨基、羟基、卤代C1-3烷基或C1-6烷基；
R5选自氢或C1-6烷基；
R6选自卤素、氨基、羟基、氰基、卤代C1-3烷基、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R7选自卤素、氨基、羟基、氰基、卤代C1-3烷基、氨基磺酰基、N-取代氨基磺酰基、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R8选自卤素、氨基、羟基、氰基、卤代C1-3烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
m为0或1。
在本申请式I化合物的一个实施方案中，R4选自氟、氯、溴或三氟甲基。
另一方面，本申请提供通式I-1所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：
其中，取代基定义如通式I化合物所述。
另一方面，本申请提供通式I-2所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：
其中，取代基定义如通式I化合物所述。
作为本申请的一个实施方式，提供通式II所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：
其中，
X选自CH2或NR5；
R1选自C3-6环烷基或C3-6杂环烷基，其可任选地被一个或多个独立地选自R6的基团取代；
R2选自苯基或含有1-2个选自N、O或S的杂原子的5-6元杂芳基，其可任选地被一个或多个独立地选自R7的基团取代；
R3选自苯基、含有1-2个选自N或O或S的杂原子的5-6元杂芳基、苯基CH2-或者含有1-2个选自N或O或S的杂原子的5-6元杂芳基CH2-，其可任选地被一个或多个独立地选自R8的基团取代；
R5选自氢或C1-6烷基；
R6选自卤素、氨基、羟基、氰基、卤代C1-3烷基、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R7选自卤素、氨基、羟基、氰基、卤代C1-3烷基、氧代、
C1-6烷基或C3-6环烷基；
R8选自卤素、氨基、羟基、氰基、卤代C1-3烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R9选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、苯基或者含有1-2个选自N或O或S的杂原子的5-6元杂芳基，其可任选地被一个或多个独立地选自R10的基团取代；
R10选自卤素、氨基、羟基、氰基、卤代C1-3烷基、C1-6烷基或C3-6环烷基。
作为本申请的一个优选的实施方式，在式II所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物中，取代基定义如下：
X选自CH2或NR5；
R1选自C3-6环烷基或C3-6杂环烷基，其可任选地被一个或多个独立地选自R6的基团取代；
R2选自苯基或含有1-2个选自N、O或S的杂原子的5-6元杂芳基，其可任选地被一个或多个独立地选自R7的基团取代；
R3选自苯基、含有1-2个选自N或O或S的杂原子的5-6元杂芳基、苯基CH2-或者含有1-2个选自N或O或S的杂原子的5-6元杂芳基CH2-，其可任选地被一个或多个独立地选自R8的基团取代；
R5选自氢或C1-6烷基；
R6选自卤素、氨基、羟基、氰基、卤代C1-3烷基、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R7选自卤素、氨基、羟基、氰基、卤代C1-3烷基、氨基磺酰基、N取代氨基磺酰基、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R8选自卤素、氨基、羟基、氰基、卤代C1-3烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基或C2-6炔基。
在本申请式II化合物的一个实施方案中，X选自CH2、NH或N(CH3)。
在本申请式II化合物的一个实施方案中，R5选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
在本申请式II化合物的一个实施方案中，R5选自氢或甲基。
在本申请式II化合物的一个实施方案中，R1选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基或哌啶基，其可任选地被一个或多个独立地选自R6的基团取代。
在本申请式II化合物的一个实施方案中，R1选自环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基或哌啶基，其可任选地被一个或多个独立地选自R6的基团取代；R6选自氟、氯或溴。
在本申请式II化合物的一个实施方案中，R6选自氟、氯或溴。
在本申请式II化合物的一个实施方案中，R1选自环丁基或环己基，其可任选地被1或2个氟取代。
在本申请式II化合物的一个实施方案中，R1选自
作为本申请一个优选的特定实施方式，在式II所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物中，R2选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、四唑基或三嗪基，其可任选地被一个或多个独立地选自R7的基团取代；R7选自氟、氯、溴、氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氨基磺酰基或N取代氨基磺酰基。进一步的，R2选自苯基或吡啶基，其可任选地被一个或多个独立地选自R7的基团取代；R7选自氟、氰基、三氟甲基、-SO2NH2或4-氰基吡啶-2-氨基磺酰基。
在本申请式II化合物的一个实施方案中，R2选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、四唑基或三嗪基，其可任选地被一个或多个独立地选自R7的基团取代。
在本申请式II化合物的一个实施方案中，R2选自苯基或吡啶基，其可任选地被一个或多个独立地选自R7的基团取代。
在本申请式II化合物的一个实施方案中，R7选自氟、氯、溴、氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氧代或
在本申请式II化合物的一个实施方案中，R7选自氟、氰基、三氯甲基、氧代、
在本申请式II化合物的一个实施方案中，R9选自H、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、四唑基或三嗪基，其可任选地被一个或多个独立地选自R10的基团取代。
在本申请式II化合物的一个实施方案中，R9选自吡啶基，其可任选地被一个或多个独立地选自R10的基团取代。
在本申请式II化合物的一个实施方案中，R10选自氰基。
在本申请式II化合物的一个实施方案中，
选自
在本申请式II化合物的一个实施方案中，R2选自
作为本发明一个优选的特定实施方式，在式II所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物中，R3选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、四唑基、三嗪基、苄基、呋喃基亚甲基、噻吩基亚甲基、吡咯基亚甲基、吡唑基亚甲基、咪唑基亚甲基、吡啶基亚甲基、嘧啶基亚甲基、哒嗪基亚甲基、吡嗪基亚甲基、噻唑基亚甲基、异噻唑基亚甲基、噁唑基亚甲基、异噁唑基亚甲基、四唑基亚甲基或三嗪基亚甲基，其可任选地被一个或多个独立地选自R8的基团取代；R8选自氢、氟、氯、溴、氰基、乙炔基、1-丙炔基或1-丁炔基，进一步的，R3选自吡啶基、嘧啶基或苄基，其可任选地被一个或多个独立地选自R8的基团取代；R8选自氟、氰基或乙炔基。
在本申请式II化合物的一个实施方案中，R3选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、四唑基、三嗪基、苄基、呋喃基亚甲基、噻吩基亚甲基、吡咯基亚甲基、吡唑基亚甲基、咪唑基亚甲基、吡啶基亚甲基、嘧啶基亚甲基、哒嗪基亚甲基、吡嗪基亚甲基、噻唑基亚甲基、异噻唑基亚甲基、噁唑基亚甲基、异噁唑基亚甲基、四唑基亚甲基或三嗪基亚甲基，其可任选地被一个或多个独立地选自R8的基团取代。
在本申请式II化合物的一个实施方案中，R3选自吡啶基、嘧啶基或苄基，其可任选地被一个或多个独立地选自R8的基团取代。
在本申请式II化合物的一个实施方案中，R8选自氟、氯、溴、氰基、乙炔基、1-丙炔基或1-丁炔基。
在本申请式II化合物的一个实施方案中，R8选自氟、氰基或乙炔基。
在本申请式II化合物的一个实施方案中，R3选自
作为本申请的一个实施方式，提供通式II-1所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：
其中，取代基定义如通式II化合物所述。
作为本申请的一个实施方式，提供通式II-2所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：
其中，取代基定义如通式II化合物所述。
本申请优选下述化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：
本申请的另一方面提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。本申请的药物组合物可以进一步含有一种或多种额外的治疗剂。
本申请另一方面提供了一种治疗由IDH1突变诱发的癌症的方法，所述IDH1突变具有R132X突变；在一些实施方案中，R132X突变选自R132H、R132C、R132L、R132V、R132S和R132G；在一些优选的实施方案中，R132X突变选自R132H和R132C；所述方法包括向有需要的患者给予治疗有效量的式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物或其药物组合物。
本申请的另一方面提供了式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物或包含其的药物组合物在制备用于治疗由IDH1突变诱发的癌症的药物中的用途。
本申请的另一方面提供了治疗由IDH1突变诱发的癌症的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物或包含其的药物组合物。
本申请的一些实施方案中，所述的由IDH1突变诱发的癌症选自：成胶质细胞瘤(神经胶质瘤)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓组织增殖性赘生物(MPN)、急性骨髓性白血病(AML)、肉瘤(优选软骨肉瘤、纤维肉瘤、)、黑色素瘤、非小细胞肺癌、胆管癌或血管免疫母细胞性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。在更具体的实施方案中，待治疗的癌症是神经胶质瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓组织增殖性赘生物(MPN)、急性骨髓性白血病(AML)、胆管癌、软骨肉瘤、或血管免疫母细胞性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)等，优选地包括急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、神经胶质瘤、胆管癌或软骨肉瘤。
本申请提供的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物具有非常好的IDH1酶的抑制活性，其活性与AG-120活性相当或更优，并且具有非常好的体内代谢水平和非常长的体内半衰期，有望成为更适合治疗由IDH1突变诱发的癌症的药物。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物与适宜的药学上可接受的载体组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物或包含其的药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等等。
对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合来配制药物组合物。这些载体能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者进行口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体赋形剂混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅剂，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。所述辅料例如微晶纤维素、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊；滑石、淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸；乳糖、蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇或磷酸二钙；二氧化硅；交联羧甲基纤维素钠、预交化淀粉、淀粉羟乙酸钠、藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮等。可以根据通常药物实践中公知的方法任选地对糖衣剂的核心进行包衣，尤其使用肠溶包衣。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。能够使用适当的赋形剂，例如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。
本文所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物可以通过任何适用的途径和方法给药，例如通过口服或肠胃外(例如，静脉内)给药。式Ⅰ或式Ⅱ化合物的治疗有效量为从约0.0001到20mg/Kg体重/天，例如从0.001到10mg/Kg体重/天。
式Ⅰ化合物的给药频率由患者个体的需求决定，例如，每天1次或2次给药，或每天更多次给药。给药可以是间歇性的，例如，其中在若干天的期间内，患者接受式Ⅰ或式Ⅱ化合物的每日剂量，接着在若干天或更多天的期间，患者不接受式Ⅰ或式Ⅱ化合物的每日剂量。
有关定义：
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代对应的商品或其活性成分。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(如CH2CH2F)、多取代的(如CHFCH2F、CH2CHF2等)或完全被取代的(CF2CF3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文所用的Cm-n指该部分中具有m-n个碳原子。例如，“C3-10环烷基”指该环烷基具有3-10个碳原子。“C0-6亚烷基”指该亚烷基具有0-6个碳原子，当亚烷基具有0个碳原子时，该基团为键。
本文中的数字范围，是指给定范围中的各个整数。例如“C1-10”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子或10个碳原子。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，或特定原子提供或接受电子对，与另一原子形成配位键，此时该特定原子则视为被另一原子取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，酮取代不会发生在芳香基上。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，即碳和氢以外的原子或含有这些原子的原子团，杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、锗、铝、硼。在出现两个或更多杂原子的实施方式中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的部分或全部彼此不同。
术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘的任何基团。
术语“羟基”指-OH。
术语“氰基”指-CN。
术语“氨基”指-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2，氨基的具体例子包括但不限于-NH2、-NHCH3、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-NHC2H5、-N(CH3)C2H5等。
术语“氧代”指C原子上的取代基为酮基(即＝O)或N原子上的取代基为O(即N→O)。
术语“烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和脂肪烃基团，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。所述特定烷基包括其所有同分异构体形式，例如丙基包括-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2，例如丁基包括-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2。术语“C1-6烷基”指具有1-6个碳原子的烷基。术语“C1-4烷基”指具有1-4个碳原子的烷基。术语“C1-3烷基”指具有1-3个碳原子的烷基。所述“烷基”、“C1-8烷基”、“C1-6烷基”或“C1-3烷基”可以是非取代的或是被一个或多个选自羟基、卤素或氨基的取代基取代。
术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基；例如，术语“卤代C1-3烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基和3-溴丙基等等。卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基。
术语“烯基”是指含有2至12个碳原子并且具有一个或多个双键的直链或支链烃链。烯基的实例包括但不限于烯丙基、丙烯基、2-丁烯基以及3-己烯基。双键碳之一可任选地为烯基取代基的附接点。
术语“炔基”是指含有2至12个碳原子并且特征在于具有一个或多个三键的直链或支链烃链。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、炔丙基以及3-己炔基。三键碳之一可任选地为炔基取代基的附接点。
术语“环烷基”是指由碳原子和氢原子组成的全碳单环的饱和烃基团，如C3-20环烷基，优选为C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。所述环烷基可以是非取代的或是被取代的，所述的取代基包括但不限于烷基、烷基氧基、氰基、羧基、芳基、杂芳基、氨基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基和羟基。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或多环稠合的芳香环基团，优选具有6-14个碳原子，更优选具有6-12个碳原子，最优选具有6个碳原子。例如单环芳香环基团，如选自苯基；双环稠合的芳香环基团由与4-6元芳族或非芳族碳环稠合的苯基组成，包括萘基。
术语“杂芳环”是指5-12个环原子的单环或稠合环，具有5、6、7、8、9、10、11或12个环原子，其中含有1、2、3或4个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，且具有完全共轭的π-电子体系。
术语“杂芳基”是指“杂芳环”分子去掉1个氢原子后余下的基团，杂芳基可以是非取代的或取代的，所述的取代基包括但不限于烷基、烷基氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基和杂脂环基。非取代的杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三嗪基。
术语“杂脂环”是指具有3-12个环原子的单环或稠合环，具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个环原子，其中1或2个环原子是选自N、O、S、S(O)n(其中n为0、1或2)的杂原子，其余环原子为C。这样的环可以是饱和的或不饱和的(例如具有一个或多个双键)，但是不具有完全共轭的π-电子体系。3元饱和杂脂环的实例包括但不限于
4元饱和杂脂环的实例包括但不限于
5元饱和杂脂环的实例包括但不限于
6元饱和杂脂环的实例包括但不限于
7元饱和杂脂环的实例包括但不限于
5元不饱和杂脂环的实例包括但不限于
6元不饱和杂脂环的实例包括但不限于
术语“杂环烷基”是指“杂脂环”分子去掉1个氢原子后余下的基团，杂环烷基可以是非取代的或者其中的氢原子任选地被取代基取代，所述的取代基包括但不限于烷基、烷氧基、＝O、芳基、芳烷基、-COOH、-CN、氨基、卤素或羟基。
“DMF”是指N,N-二甲基甲酰胺。
“DIAD”是指偶氮二甲酸二异丙酯。
“Boc-”是指叔丁氧羰基。
“TFA”是指三氟乙酸。
“DCM”是指二氯甲烷。
“PE”是指石油醚。
“EA”是指乙酸乙酯。
“DCM”是指二氯甲烷。
“0.5％MC”是指制剂处方中含0.5％甲基纤维素。
“0.2％Tween80”是指制剂处方中含0.2％失水山梨醇单油酸酯聚氧乙烯醚80。
“Pd2(dba)3”是指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Xantphos”是指4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。
术语“Ugi反应”是指一分子醛或酮、一分子胺、一分子异腈以及一分子羧酸缩合生成α-酰氨基酰胺的多组分反应。
术语“Goldberg偶联反应”是指铜催化的芳基C原子与N、O、C原子的成键反应。
术语“Mitsunobu反应”是指醇羟基在偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和三苯基膦的作用下被亲核试剂取代，同时跟羟基相连的碳原子构型发生翻转，所谓亲核试剂就是一种电子对供体，即路易斯碱。
术语“药学上可接受的”是针对如下化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
本申请的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
本申请的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本申请的范围之内。本申请的某些化合物可以以多晶或无定形形式存在。
本申请的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本申请的范围之内。
本文中消旋体ambiscalemic和scalemic或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr,J.Chem.Ed.1985,62:114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本申请的范围之内。
本申请的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本申请设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其它混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本申请的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本申请的范围之内。
可以通过手性合成或手性试剂或者其它常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本申请某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的分步结晶法或色谱法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本申请的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本申请的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本申请的范围之内。
术语“药学上可接受的载体”是指对摄入该载体的有机体无明显刺激作用，而且不会损害活性化合物的生物活性及性能的那些载体。“药学上可接受的载体”是指与活性成份一同给药的、有利于活性成份给药的惰性物质，包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可接受的用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。所述载体的非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇等。关于载体的其它信息，可以参考Remington:The Science andPractice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要的载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本申请中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其它化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本申请通式II的化合物可以由有机合成领域技术人员通过如下路线用本领域的标准方法来制备：
其中，
X、R1、R2、R3的定义与上述关于式II化合物的定义相同。
异腈化合物1、邻氯苯甲醛2、氨基化合物3和内磺酰胺羧酸4在适当的溶剂中(如甲醇等)直接进行Ugi反应，得到式II化合物。
本申请式II化合物还可由有机合成领域技术人员通过如下路线用本领域的标准方法来制备：
当R3为H时，化合物5可通过上述Ugi反应得到；化合物5与卤代化合物6经Goldberg偶联反应，反应条件为：合适的铜盐(如CuI等)作催化剂，加入适当的配体(如N,N’-二甲基乙二胺等)和碱(如碳酸铯等)，在合适的溶剂中(如1,4-二氧六环等)加热反应，得到式II化合物。化合物5与卤代化合物6也可经钯催化的芳酰胺化反应，反应条件为：合适的钯(如Pd2(dba)3)作催化剂，加入适当的配体(如Xantphos等)和碱(如碳酸铯等)，在合适的溶剂(如1,4-二氧六环等)中加热反应，得到式II化合物。
本申请中间体1-6和1-7可由有机合成领域技术人员通过如下路线用本领域的标准方法来制备：
L-高胱氨酸1-1在甲醇溶液中与二氯亚砜反应得到L-高胱氨酸二甲酯二盐酸盐1-2；1-2通氯气得到(S)-2-氨基-4-氯磺酰基丁酸甲酯盐酸盐1-3；1-3在三乙胺作用下成环，得到(S)-异噻唑烷-3-甲酸甲酯1,1-二氧化物1-4；1-4水解得到中间体(S)-异噻唑烷-3-甲酸1,1-二氧化物1-7。1-4与2-溴-4-氰基吡啶经CuI或Pd2(dba)3催化偶联，得到化合物1-5；1-5水解得到中间体1-6。
本申请中间体2-6和2-10可由有机合成领域技术人员通过如下路线用本领域的标准方法来制备：
L-丝氨基酸甲酯盐酸盐2-1经还原胺化得到苄基保护的化合物2-2；2-2经磺酰化得到化合物2-3；2-3经Mistunobu反应，分子内环化得到化合物2-4；2-4经氢化脱苄得到化合物2-5；2-5水解得到中间体2-6。2-4脱除Boc保护基得到化合物2-7；2-7发生N-甲基化反应得到化合物2-8；2-8经氢化脱苄得到化合物2-9；2-9水解得到中间体2-10。
附图说明
图1为实施例2的化合物与对照AG-120针对IDH1突变的HT-1080细胞内的2-HG的抑制结果。
图2为实施例2的化合物与对照AG-120针对IDH1突变的HT-1080细胞外的2-HG的抑制结果。
图3为实施例2的化合物与对照AG-120针对IDH1突变的U87的2-HG的抑制结果。
具体实施方式
下面的具体实施例，其目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本申请。它们不应该被认为是对本申请范围的限制，而只是本申请的示例性说明和典型代表。本领域技术人员应该理解：还有形成本申请化合物的其它合成途径，下面提供的是非限制性的实施例。
除非另有说明，温度是摄氏温度。试剂购自国药集团化学试剂北京有限公司，阿法埃莎(Alfa Aesar)，或北京百灵威科技有限公司等商业供应商，并且这些试剂可直接使用无需进一步纯化，除非另有说明。
除非另有说明，下列反应在无水溶剂中，氮气或氩气的正压下或使用干燥管进行；反应瓶上装有橡胶隔膜，以便通过注射器加入底物和试剂；玻璃器皿烘干和/或加热干燥。
除非另有说明，柱色谱纯化使用青岛海洋化工厂的200-300目硅胶；制备薄层色谱分离使用烟台市化学工业研究所生产的薄层色谱硅胶预制板(HSGF254)；MS的测定用Thermo LCQ Fleet型(ESI)液相色谱-质谱联用仪；旋光测定使用上海申光仪器仪表有限公司的SGW-3自动旋光仪。
除非另有说明，核磁数据(1H-NMR)使用Varian设备于400MHz运行。核磁数据使用的溶剂有CDCl3、CD3OD、D2O、DMSO-d6等，以四甲基硅烷(0.00ppm)为基准或以残留溶剂为基准(CDCl3：7.26ppm；CD3OD：3.31ppm；D2O：4.79ppm；DMSO-d6：2.50ppm)。当标明峰形多样性时，以下简写表示不同峰形：s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双双重峰)、dt(双三重峰)。如果给出了耦合常数，则以Hertz(Hz)为单位。
除非另有说明，本申请中部分实施例标题化合物未标明手性中心的绝对构型，此部分化合物在制备过程中得到的是所有对映异构体的混合物，普通柱层析法未能将对映异构体进行分离，但并不表示该部分化合物不存在对映异构体。
实施例1：(S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
步骤A：L-高胱氨酸二甲酯二盐酸盐
冰浴搅拌下，向L-高胱氨酸(8.0g,29.8mmol)的甲醇悬浊液中滴加二氯亚砜(10.64g,89.4mmol)，溶液逐渐澄清，加毕，搅拌10min撤去冰浴，室温搅拌过夜，除去溶剂，得L-高胱氨酸二甲酯二盐酸盐(10.6g，收率100％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.79(s,6H),3.75(s,6H),2.95-2.80(m,4H),2.52-2.47(m,2H),2.20-2.10(m,4H)。
步骤B：(S)-2-氨基-4-氯磺酰基丁酸甲酯盐酸盐
冰浴搅拌下，向L-高胱氨酸二甲酯二盐酸盐(10.6g,29.8mmol)的乙醇(40mL)和氯仿(80mL)混合溶液中通氯气20分钟，有白色固体生成，过滤，氯仿洗涤，得到(S)-2-氨基-4-氯磺酰基丁酸甲酯盐酸盐(7.5g，收率100％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝13.46(s,1H),8.57(s,2H),3.66(s,3H),3.18-2.95(m,2H),2.52-2.45(m,1H),2.22-1.97(m,2H)。
步骤C：(S)-异噻唑烷-3-甲酸甲酯1,1-二氧化物
冰盐浴搅拌下，向(S)-2-氨基-4-氯磺酰基丁酸甲酯盐酸盐(4.5g，17.85mmol)的氯仿悬浊液中，滴加三乙胺的氯仿溶液，加完撤去冰盐浴，室温搅拌过夜，除去溶剂，硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，除去溶剂得浅黄色油状物，即(S)-异噻唑烷-3-甲酸甲酯1,1-二氧化物(3.2g，收率100％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝4.98(s,1H),4.21(dd,J＝8.3,4.6Hz,1H),3.84(s,3H),3.30–3.11(m,1H),3.09–2.90(m,1H),2.90–2.73(m,1H),2.60(ddd,J＝18.4,8.9,4.7Hz,1H)。
步骤D：(S)-异噻唑烷-3-甲酸1,1-二氧化物
冰浴搅拌下，向S-异噻唑烷-3-甲酸甲酯1,1-二氧化物(2.4g，13.4mmol)的甲醇四氢呋喃溶液中，滴加氢氧化锂的悬浊液，反应过夜，滴加1N盐酸使pH小于5，除去溶剂，过滤，甲醇洗涤，除去溶剂得(S)-异噻唑烷-3-甲酸1,1-二氧化物(2.2g，收率100％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝3.85-3.75(m,1H),3.10-2.85(m,2H),2.55-2.30(m,2H)。
步骤E：(3S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
室温下，将3-氨基-5-氟吡啶(57mg，0.508mmol)和邻氯苯甲醛(72mg，0.512mmol)溶于甲醇中，搅拌30分钟，再向混合液中加入(S)-异噻唑烷-3-甲酸1,1-二氧化物(84mg，0.508mmol)，搅拌10分钟，再加入1,1-二氟-3-异氰基环丁烷(参照专利CN103097340所述方法制备，60mg，0.508mmol)，搅拌过夜，除去溶剂，硅胶柱层析(PE：EA＝1：1)分离，得目标产物(60mg，收率22％)。
m/z＝517[M+H]+。
步骤F：(S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
向封管反应器中加入(3S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物(60mg，0.116mmol)、2-溴-4-氰基吡啶(22mg，0.139mmol)、碘化亚铜(28mg，0.147mmol)、N,N’-二甲基乙二胺(13mg，0.147mmol)和碳酸铯(95mg，0.29mmol)，加入二氧六环(8mL)，通入氮气5分钟，封管，80℃反应过夜，原料反应完，除去溶剂后进行柱层析(PE：EA＝1：1)，得消旋产物，再将消旋产物进行薄层层析(DCM：EA＝8：1)得到(S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物(7mg，收率10％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.56(d,J＝5.1Hz,1H),8.37(s,1H),7.64(s,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.30-7.05(m,6H),6.35(s,1H),6.20(s,1H),4.65-4.55(m,1H),4.22-4.10(m,1H),3.70-3.60(m,1H),3.42-3.33(m,1H),2.95-2.75(m,2H),2.60-2.50(m,2H),2.35-2.15(m,2H)。
m/z＝619[M+H]+。
HPLC条件：手性柱：
IC-3柱(25cm)；流动相：正己烷/乙醇＝85/15；流速：0.8mL/min；柱温：40℃；波长/时间：210nm，20min；保留时间：实施例1标题化合物为17.60min。
实施例2：(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
在实施例1的步骤F中，通过薄层层析分离得到(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.47(d,J＝5.1Hz,1H),8.31(s,1H),8.08(d,J＝8.1Hz,1H),7.62(s,1H),7.30-6.75(m,6H),6.56(s,1H),6.22(s,1H),4.80-4.70(m,1H),4.40-4.30(m,1H),3.75-3.65(m,1H),3.40-3.33(m,1H),3.10-2.98(m,2H),2.60-2.40(m,4H)。
m/z＝619[M+H]+。
HPLC条件：手性柱：
IC-3柱(25cm)；流动相：正己烷/乙醇＝85/15；流速：0.8mL/min；柱温：40℃；波长/时间：210nm，20min；保留时间：实施例2标题化合物为17.91min。
实施例3：(S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
步骤A：(3S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3,5-二氟苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
参照实施例1中的步骤E，将反应原料3-氨基-5-氟吡啶替换为3,5-二氟苯胺，得到目标产物(3S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3,5-二氟苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物(收率13％)。
m/z＝534[M+H]+。
步骤B：(S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
参照实施例1中的步骤F，得到(S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物，收率35％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.54(d,J＝5.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.43-6.76(m,8H),6.11(s,1H),6.01(s,1H),4.80-4.72(m,1H),4.16-4.2(m,1H),3.68-3.65(m,1H),3.38-3.34(m,1H),2.80-2.98(m,2H),2.58-2.54(m,2H),2.28-2.30(m,2H)。
m/z＝636[M+H]+。
实施例4：(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,5-二氟苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
在实施例3的步骤B中，通过薄层层析分离得到标题化合物，收率40％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.45(d,J＝5.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.35-6.66(m,8H),6.46(s,1H),5.93(d,J＝6.8,1H),4.85-4.83(m,1H),4.40-4.23(m,1H),3.72-3.69(m,1H),3.37-3.34(m,1H),3.03-2.99(m,2H),2.60-2.20(m,4H)。
m/z＝636[M+H]+。
实施例5：(S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
步骤A：(3S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-三氟甲基苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
参照实施例1中的步骤E，将反应原料3-氨基-5-氟吡啶替换为3-三氟甲基苯胺，得到目标产物(3S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-三氟甲基苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物，收率50％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.10and8.00(s,0.5and0.5H),7.58-6.60(m,7H),6.55and6.39(s,0.5and0.5H),5.90(s,1H),5.23and5.18(d,J＝7.2,0.5and0.5H),4.40-4.30(m,1H),4.00-3.90(m,1H),3.11-2.96(m,4H),2.59-2.26(m,4H)。
m/z＝566[M+H]+。
步骤B：(S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
参照实施例1中的步骤F，得到(S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物，收率16％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.54(d,J＝5.0Hz,1H),8.40(brs,1H),7.64-7.05(m,9H),6.32(m,2H),4.68-4.65(m,1H),4.22-4.04(m,1H),3.64-3.59(m,1H),3.34-3.28(m,1H),2.98-2.65(m,2H),2.60-2.43(m,2H),2.38-2.15(m,2H)。
m/z＝668[M+H]+。
实施例6：(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
在实施例5的步骤B中，通过薄层层析分离得到(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-三氟甲基苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物，收率23％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.46(d,J＝5.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.69-6.81(m,9H),6.45(s,1H),5.88-5.80(m,1H),4.80-4.65(m,1H),4.40-4.25(m,1H),3.82-3.65(m,1H),3.40-3.25(m,1H),3.10-2.90(m,2H),2.70-2.40(m,4H)。
m/z＝668[M+H]+。
实施例7：(S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氰基-5-氟苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
步骤A：(3S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氰基-5-氟苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
参照实施例1中的步骤E，将原料3-氨基-5-氟吡啶替换为3-氟-5-氰基苯胺得到目标产物，收率17％。
m/z＝541[M+H]+。
步骤B：(S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氰基-5-氟苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
参照实施例1中的步骤F，得到(S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氰基-5-氟苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物，收率15％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.83(d,J＝6.0Hz,1H),8.57(d,J＝5.0Hz,1H),7.66-7.12(m,8H),6.29(s,1H),6.16(s,1H),4.63-4.61(m,1H),4.21-4.10(m,1H),,3.70-3.60(m,1H),3.40-3.25(m,1H),3.30-2.82(m,2H),2.61-2.42(m,2H),2.40-2.20(m,2H)。
m/z＝643[M+H]+。
实施例8：(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氰基-5-氟苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
在实施例7的步骤B中，通过薄层层析分离得到标题化合物，收率20％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.47-6.85(m,10H),6.50(d,J＝9.77Hz,1H),5.97(s,1H),4.75-4.73(m,1H),4.40-4.30(m,1H),3.80-3.65(m,1H),3.42-3.27(m,1H),3.15-2.30(m,6H)。
m/z＝643[M+H]+。
实施例9：(S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,4-二氟苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
步骤A：(3S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3,4-二氟苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
参照实施例1中的步骤E，将原料3-氨基-5-氟吡啶替换为3,4-二氟苯胺得到目标产物，收率18％。
m/z＝534[M+H]+。
步骤B：(S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,4-二氟苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
参照实施例1中的步骤F，得到(S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,4-二氟苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物，收率30％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.55(s,1H),7.62(s,1H),7.40-7.15(m,8H),6.43(s,1H),6.27(s,1H),4.70-4.68(m,1H),4.15-4.11(m,1H),3.61-3.53(m,1H),3.32-3.26(m,1H),2.89-2.69(m,2H),2.57-2.53(m,2H),2.28-2.11(m,2H)。
m/z＝636[M+H]+。
实施例10：(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3,4-二氟苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
在实施例9的步骤B中，通过薄层层析分离得到标题化合物，收率35％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.47-8.43(m,1H),7.66(s,1H),7.35-6.82(m,8H),6.44(d,J＝5.78,1H),5.97(d,J＝6.57,1H),4.81-4.79(m,1H),4.33-4.32(m,1H),3.73-3.69(m,1H),3.36-3.33(m,1H),3.02-2.99(m,2H),2.61-2.40(m,4H)。
m/z＝636[M+H]+。
实施例11：(S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
步骤A：(S)-2-(4-氰基吡啶-2-基)异噻唑烷-3-甲酸甲酯1,1-二氧化物
向封管反应器中加入(S)-异噻唑烷-3-甲酸甲酯1,1-二氧化物(由实施例1步骤C制备，200mg，1.11mmol)、2-溴-4-氰基吡啶(204mg，1.11mmol)、碘化亚铜(105mg，0.55mmol)、N,N’-二甲基乙二胺(98mg，1.11mmol)和碳酸铯(723mg，2.22mmol)，加入二氧六环(8mL)，通入氮气5分钟，封管，80℃反应过夜，原料反应完，除去溶剂后进行柱层析(PE：EA＝1：1)分离，得到目标产物(S)-2-(4-氰基吡啶-2-基)异噻唑烷-3-甲酸甲酯1,1-二氧化物(230mg，收率74％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.40(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),7.69(t,J＝1.0Hz,1H),7.19(dd,J＝5.2,1.0Hz,1H),5.01(dd,J＝8.0,3.6Hz,1H),3.78(s,3H),3.64-3.55(m,1H),3.48-3.42(m，1H),2.95-2.84(m,1H),2.65-2.52(m,1H)。
步骤B:(S)-2-(4-氰基吡啶-2-基)异噻唑烷-3-甲酸1,1-二氧化物
冰浴搅拌下，向(S)-2-(4-氰基吡啶-2-基)异噻唑烷-3-甲酸甲酯1,1-二氧化物(116mg，0.41mmol)的甲醇四氢呋喃溶液中滴加氢氧化锂的悬浊液，反应过夜，反应结束后，加10mL水稀释，乙酸乙酯萃取除杂，水相滴加1N盐酸使pH小于5，乙酸乙酯萃取，除去溶剂得(S)-2-(4-氰基吡啶-2-基)异噻唑烷-3-甲酸1,1-二氧化物(103mg,收率94％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝13.5(s,1H),8.54(d,J＝5.0,1H),7.51(dd,J＝3.74,4.76Hz,1H),7.45(s,1H),4.95-4.90(m,1H),3.75-3.60(m,2H),2.85-2.72(m,1H),2.46-2.38(m,1H)。
步骤C：(S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
参照实施例1中的步骤E，将原料(S)-异噻唑烷-3-甲酸1,1-二氧化物替换成(S)-2-(4-氰基吡啶-2-基)异噻唑烷-3-甲酸1,1-二氧化物，得到目标产物(S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物，收率30％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.56(d,J＝5.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.39(d,J＝8.1Hz,1H),7.21-6.99(m,8H),6.43(s,1H),6.23(s,1H),4.73(dd,J＝6.5,3.1Hz,1H),4.20-4.05(m,1H),3.57(dd,J＝20.0,11.9Hz,1H),3.27(dd,J＝11.9,3.5Hz,1H),2.84-2.72(m,2H),2.55(dd,J＝14.9,9.3Hz,2H),2.28-2.13(m,2H)。
m/z＝618[M+H]+。
实施例12：(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
在实施例11的步骤C中，通过薄层层析分离得到标题化合物，收率33％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.46(m,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.22-6.84(m,8H),6.47(d,J＝3.6,1H),6.08(s,1H),4.82(d,J＝6.1Hz,1H),4.33(m,1H),3.68-3.60(m,1H),3.40-3.28(m,1H),3.10-2.98(m,2H),2.68-2.38(m,4H)。
m/z＝618[M+H]+。
实施例13：(S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-(环己基氨基)-2-氧代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
步骤A：(S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(环己基氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
参照实施例1中的步骤E，将反应原料2,2-二氟环丁基异氰和3-氨基-5-氟吡啶替换为环己基异氰和3-氟苯胺，得到目标产物，收率81％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.70-6.86(m,8H),6.50-6.25(m,1H),5.41-5.35(m,1H),5.25-5.10(m,1H),4.05-4.95(m,1H),3.90-3.80(m,1H),3.12-2.90(m,2H),2.65-1.00(m,12H)。
m/z＝508[M+H]+。
步骤B:(S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-(环己基氨基)-2-氧代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
参照实施例1中的步骤F，得到(S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-(环己基氨基)-2-氧代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物，收率26％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.61(d,J＝4.9Hz,2H),7.75(brs,1H),7.42-7.37(m,2H),7.26-7.21(m,2H),7.01-7.07(m,1H),7.02-6.96(m,2H),6.85(brs,1H)6.12(s,1H),5.71(d,J＝8.4Hz,1H),4.75(d,J＝5.6Hz,1H),3.76-3.68(m,2H),3.34-3.30(m,1H),2.53-2.46(m,2H),1.86-1.78(m,2H),1.52-1.62(m,4H),1.24-1.30(m,2H),1.12-0.73(m,2H)。
m/z＝586[M+H]+。
实施例14：(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(环己基氨基)-2-氧代乙基)-2-(嘧啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
在实施例13的步骤B中，通过薄层层析分离得到标题化合物，收率30％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.57(d,J＝4.9Hz,2H),7.74(s,1H),7.43-6.88(m,7H),6.49(s,1H),5.40(d,J＝7.9Hz,1H),4.79(s,1H),3.84-3.75(m,2H),3.33-3.30(m,1H),2.62-2.37(m,2H),1.86-1.78(m,2H),1.52-1.62(m,4H),1.24-1.30(m,2H),1.12-0.73(m,2H)。
m/z＝586[M+H]+。
实施例15：(S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-(环己基氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
参照实施例1中的步骤F，由(S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(环己基氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物(由实施例13步骤A制备)得到目标产物，收率39％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.56(d,J＝5.0Hz,1H),7.70(s,1H),7.67(s,1H),7.35-6.99(m,8H),6.12(s,1H),5.70(d,J＝7.4Hz,1H),4.75-4.74(m,1H),3.76-3.56(m,2H),3.34-3.36(m,1H),2.66-2.43(m,2H),1.85-1.71(m,2H),1.62-1.56(m,4H),1.28-1.24(m,2H),1.12-0.85(m,2H)。
m/z＝610[M+H]+。
实施例16：(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(环己基氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
在实施例15的步骤B中，通过薄层层析分离得到标题化合物，收率39％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.46(d,J＝5.0Hz,1H),7.75-6.88(m,10H),6.45(s,1H),5.36-5.30(m,1H),4.82-4.81(m,1H),3.82-3.74(m,2H),3.34-3.32(m,1H),2.67-2.65(m,1H),2.45-2.40(m,1H),1.97-1.94(m,2H),1.74-1.59(m,4H),1.38-1.24(m,2H),1.17-1.01(m,2H)。
m/z＝610[M+H]+。
实施例17：(S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-(环己基氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氟吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
参照实施例1中的步骤F，由(S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(环己基氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物(由实施例13步骤A制备)与2-溴-4-氟吡啶偶联得到目标产物，收率25％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.32(dd,J＝8.4,5.9Hz,1H),7.45-6.73(m,10H),6.03(s,1H),5.73(s,1H),4.88-4.68(m,1H),3.76-3.62(m,2H),3.29(ddd,J＝12.0,6.7,2.6Hz,1H),2.67-2.39(m,2H),1.85-1.75(m,2H),1.62-1.56(m,2H),1.32-1.25(m,3H),1.05-0.91(m,3H)。
m/z＝603[M+H]+。
实施例18：(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(环己基氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氟吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
在实施例17的步骤B中，通过薄层层析分离得到标题化合物，收率25％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.26(s,1H),7.37-6.72(m,10H),6.45(s,1H),5.37(d,J＝8.1,1H),4.83(d,J＝7.7,1H),3.83-3.70(m,2H),3.29(ddd,J＝12.0,6.7,2.6Hz,1H),2.65-2.62(m,1H),2.42-2.25(m,1H),1.94-1.91(m,2H),1.68-1.56(m,2H),1.32-1.25(m,3H),1.05-0.91(m,3H)。
m/z＝603[M+H]+。
实施例19：(3S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(环己基氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苯基)-2-(4-乙炔基吡啶-2-基)异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
步骤A：2-溴-4-(2,2-二溴乙烯基)吡啶
0℃下，在四溴化碳(2.68g，8.08mmol)的二氯甲烷溶液中加入三苯基膦(4.23g，16.13mmol)，搅拌5分钟后加入处于甲醇中的2-溴-4-醛基吡啶(0.50g，2.69mmol)，升至室温继续搅拌30分钟。反应完全后加水终止反应，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，通过硅胶柱色谱(PE：EA＝10：1)分离得到产物(140mg，收率15％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.39-8.38(m,1H),7.63-7.62(m,1H),7.40-7.38(m,2H)。
步骤B：2-溴-4-((三甲基硅基)乙炔基)吡啶
-78℃下，在2-溴-4-(2,2-二溴乙烯基)吡啶(140mg，0.41mmol)的四氢呋喃溶液中滴加2.4M的正丁基锂(358μL，0.86mmol)，搅拌30分钟后继续加入三甲基氯硅烷(53μL，0.61mmol)，-78℃下搅拌1小时后升至室温继续搅拌30分钟。反应完全后加水终止反应，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，通过硅胶柱色谱(PE：EA＝20：1)分离得到产物(30mg，收率29％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.32-8.30(m,1H),7.52-7.51(m,1H),7.27-7.24(m,1H),0.28-0.25(m,9H)。
步骤C：(3S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(环己基氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苯基)-2-(4-乙炔基吡啶-2-基)异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
80℃下，(S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(环己基氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物(由实施例13步骤A制备，60mg，0.12mmol)、2-溴-4-[(三甲基硅基)乙炔基]吡啶(30mg，0.12mmol)、碘化亚铜((12mg，0.06mmol)、N,N'-二甲基乙二胺(13μL，0.12mmol)和碳酸铯(77mg，0.24mmol)在1,4-二氧六环(8mL)中搅拌过夜。反应结束后，混合物过滤，浓缩母液，通过硅胶柱色谱(PE：EA＝1：1)分离得到标题化合物(5mg，收率7％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.36-8.30(m,1H),7.73(m,1H),7.55(m,1H),7.46-7.30(m,2H),7.24-6.88(m,6H),6.46and6.03(s,1H),5.74and5.39(d,J＝6.4Hz,1H),4.80and4.75(m,1H),3.81-3.66(m,3H),3.31-3.28(m,1H),2.62-2.49(m,2H),2.05-1.55(m,6H),1.15-0.84(m,4H)。
m/z＝609[M+H]+。
实施例20：(3S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(环己基氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-(N-(4-氰基吡啶-2-基)氨基磺酰基)苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
步骤A：(3S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(环己基氨基)-2-氧代乙基)-2-N-(3-氨基磺酰基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
参照实施例1中的步骤E，将原料3-氟-5-氨基吡啶替换为3-氨基苯磺酰胺得到目标产物，收率53％。
m/z＝569[M+H]+。
步骤B：(3S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(环己基氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-(N-(4-氰基吡啶-2-基)氨基磺酰基)苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
参照实施例1中的步骤F，得标题化合物，收率25％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.60-6.60(m,14H),6.41-6.39(s,1H),6.18-5.56(s,1H),5.44-5.36(m,1H),4.62-4.59(m,1H),3.90-3.61(m,2H),3.40-3.33(m,1H),2.60-2.24(m,2H),2.00-0.80(m,10H)。
m/z＝773[M+H]+。
实施例21：(S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(环己基氨基)-2-氧代乙基)-2-(3-氰基苯乙基)-N-(3-氟苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
步骤A：(S)-2-(3-氰基苯乙基-2-基)异噻唑烷-3-甲酸甲酯1,1-二氧化物
将(S)-异噻唑烷-3-甲酸甲酯1,1-二氧化物(179mg，1.0mmol)、3-氰基溴化苄(392mg，2.0mmol)、四丁基碘化铵(37mg，0.1mmol)溶于DMF(3mL)，反应液室温下搅拌过夜，加水稀释，乙酸乙酯萃取，干燥过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析分离得目标产物(260mg，收率88％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.66(s,1H),7.65-7.59(m,2H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),4.41(q,J＝15.6Hz,2H),3.85-3.82(m,1H),3.63(s,3H)3.40-3.25(m,1H),3.23-3.16(m,1H),2.66-2.42(m,2H)。
步骤B：(S)-甲基2-(3-氰基苯乙基-2-基)异噻唑烷-3-甲酸1,1-二氧化物
参照实施例11中的步骤B，得到目标产物，收率75％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.81(s,1H),7.77-7.54(m,3H),4.35(s,2H),3.98-3.96(m,1H),3.38-3.26(m,2H),2.66-2.50(m,1H),2.49-2.26(m,1H)。
步骤C：(S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(环己基氨基)-2-氧代乙基)-2-(3-氰基苯乙基)-N-(3-氟苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
参照实施例1中的步骤E，得到标题化合物，收率79％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.80-6.75(m,12H),6.41and6.37(s,0.5and0.5H),5.41and5.35(m,0.5and0.5H),4.62and4.53(d,J＝16,0.5and0.5H),4.15and4.04(d,J＝15.2,16,0.5and0.5H),3.96-3.78(m,1H),3.65-3.60(m,1H),3.45-3.40(m,1H),3.18-3.02(m,1H),2.40-2.20(m,2H),2.02-1.80(m,2H),1.79-1.45(m,4H),1.40-1.02(m 4H)。
m/z＝623[M+H]+。
实施例22：(S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟环己基)氨基))-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
步骤A：(3S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苯基)异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
室温搅拌下将2-氯-苯甲醛(85mg，0.605mmol)和3-氟苯胺(67mg，0.605mmol)于MeOH(6.0mL)中混合30分钟。添加(S)-异噻唑啉酮-3-甲酸1,1-二氧化物(150mg，0.908mmol)并搅拌反应混合物10分钟，随后添加1,1-二氟-4-异氰环已烷(88mg，0.605mmol)，室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，通过硅胶柱层析分离得到(3S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苯基)异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物(114mg，收率34.7％)，直接投入下一步反应中。
m/z＝544[M+H]+。
步骤B：(S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟环己基)氨基))-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
向封管反应器中加入(3S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苯基)异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物(114mg，0.210mmol)、2-溴-4-氰基吡啶(47mg，0.252mmol)、碘化亚铜(21mg，0.11mmol)、N,N’-二甲基乙二胺(19mg,0.21mmol)和碳酸铯(206mg，0.63mmol)，加入二氧六环(8mL)，通入氮气5分钟，封管80℃反应过夜，除去溶剂后进行柱层析(PE：EA＝1：1)，得消旋产物，再将消旋物进行薄层层析(DCM：EA＝8：1)得到手性纯化合物(S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟环己基)氨基))-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物(39mg，收率28.7％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.55(d,J＝4.7Hz,1H),7.67(s,1H),7.39(d,J＝7.7Hz,1H),7.33-7.18(m,5H),7.07(dd,J＝24.5,16.7Hz,2H),6.95-6.69(m,1H),6.10(s,1H),5.70(d,J＝5.6Hz,1H),4.76(d,J＝6.9Hz,1H),3.72-3.70(m,2H),3.36-3.31(m,1H),2.58-2.54(m,2H),2.07-1.64(m,5H),1.41-1.17(m,3H)。
m/z＝646[M+H]+。
实施例23：(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
在实施例22的步骤B中，经过薄层层析分离得到(S)-N-((R)-1-(2-氯苯基)-2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物(40mg，收率29.4％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.46(s,1H),7.71-7.68(m,2H),7.33(d,J＝13.3Hz,1H),7.08-7.01(m,6H),6.45(s,1H),5.43(d,J＝7.6Hz,1H),4.81(d,J＝7.2Hz,1H),3.98-3.93(m,1H),3.75-3.70(m,1H),3.34(s,1H),2.63(s,1H),2.46(s,1H),2.11-2.05(m,4H),1.89-1.81(m,2H),1.63-1.35(m,2H),0.88(s,1H)。
m/z＝646[M+H]+。
实施例24：(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2基)-N-(3-氟苯基)-1,2,5-噻二唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
步骤A：(S)-2-(苄基氨基)-3-羟基丙酸甲酯
室温搅拌下，向盛有L-丝氨基酸甲酯盐酸盐(20g，128.6mmol)和三乙胺(13g，128.6mmol)的混合物的二氯甲烷溶液的500毫升圆底烧瓶中加入苯甲醛(13.6g，128.6mmol)和无水硫酸钠(6.0g)，，室温下反应搅拌过夜。反应完毕后，过滤，浓缩。向浓缩残留物加入甲醇溶解，冰浴下小心分批次加入硼氢化钠(4.86g，128.6mmol)，室温下反应1小时。除去甲醇，二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，二氯甲烷萃取三次，合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到(S)-2-(苄基氨基)-3-羟基丙酸甲酯(20.6g，收率77％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.38–7.26(m,5H),4.48(d,J＝12.8Hz,1H),3.8-3.72(m,6H),3.61(dd,J＝10.8,10.8Hz,1H),3.54(dd,J＝6.8,6.4Hz,1H)。
步骤B：(S)-2-(苄基(N-(叔丁氧羰基)磺酰基)氨基)-3-羟基丙酸甲酯
冰浴搅拌下，向盛有(S)-2-(苄基氨基)-3-羟基丙酸甲酯(10.0g，47.79mmol)的二氯甲烷溶液中加入三乙胺(7.25g，71.69mmol)和叔丁基氯磺酰氨基甲酸酯(10.3g，47.79mmol)，室温下反应搅拌过夜。反应完毕后，加入二氯甲烷稀释，加水淬灭，二氯甲烷萃取三次，合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，通过柱层析分离得到(S)-2-(苄基(N-(叔丁氧羰基)磺酰基)氨基)-3-羟基丙酸甲酯(6.43g，收率35％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.44-7.28(m,6H),4.67(dd,J＝14.3,6.1Hz,2H),4.56(d,J＝15.6Hz,1H),4.00(d,J＝7.2Hz,2H),3.69(s,3H),2.84(s,1H),1.48(s,9H)。
步骤C：(S)-2-叔丁基-4-甲基-5-苄基-1,2,5-噻二唑烷-2,4-二羧酸酯1,1-二氧化物
冰浴搅拌下，向盛有(S)-2-(苄基(N-(叔丁氧羰基)磺酰基)氨基)-3-羟基丙酸甲酯(6.42g，16.54mmol)和三苯基膦(5.2g，19.84mmol)的二氯甲烷溶液中加入DIAD(4.0g，19.84mmol)，室温下反应2小时。反应完毕后，加入二氯甲烷稀释，加水淬灭，二氯甲烷萃取三次，合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，通过柱层析分离得到目标化合物(5.77g，收率94.3％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.43-7.28(m,5H),4.54(d,J＝14.4Hz,1H),4.44(d,J＝14.4Hz,1H),4.07-4.00(m,1H),3.89(t,J＝2.9Hz,2H),3.72(s,3H),1.55(s,9H)。
步骤D：(S)-2-叔丁基4-甲基-1,2,5-噻二唑烷-2,4-二羧酸酯1,1-二氧化物
室温搅拌下，向盛有(S)-2-叔丁基-4-甲基-5-苄基-1,2,5-噻二唑烷-2,4-二羧酸酯1,1-二氧化物(2.97g，8.02mmol)的二氯甲烷溶液中加入质量含量10％的钯碳(1.0g)，循环水泵换气10次，氢气保护下室温下反应过夜。反应完毕后，过滤，浓缩，通过柱层析分离得到(S)-2-叔丁基4-甲基-1,2,5-噻二唑烷-2,4-二羧酸酯1,1-二氧化物(1.49g，收率66％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.17(d,J＝8.4Hz,1H),4.39(dd,J＝16,7.6Hz,1H),4.18(dd,J＝10.0,2.4Hz,1H),3.88-3.83(m,4H),1.52(s,9H)。
步骤E：(S)-5-(叔丁氧羰基)-1,2,5-噻二唑烷-3-羧酸1,1-二氧化物
冰浴搅拌下，向盛有(S)-2-叔丁基4-甲基-1,2,5-噻二唑烷-2,4-二羧酸酯1,1-二氧化物(800mg，2.854mmol)的10毫升甲醇/水(体积比为5/1)溶液中加入氢氧化锂一水合物(342mg，14.27mmol)，室温下反应过夜。反应完毕后，旋转蒸发除去甲醇，用4N HCl调节体系pH到小于3，乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，通过柱层析分离得到(S)-5-(叔丁氧羰基)-1,2,5-噻二唑烷-3-羧酸1,1-二氧化物(759mg，收率100％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.39-5.33(m,1H),4.46(s,1H),4.23(dd,J＝10,5.6Hz,1H),3.98(dd,J＝9.6,7.6Hz,1H),1.50(s,9H)。
步骤F：(3S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苯基)-5-叔丁氧羰基-1,2,5-噻二唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
室温搅拌下将2-氯-苯甲醛(400mg，2.85mmol)和3-氟苯胺(317mg,2.85mmol)于MeOH(6.0mL)中混合搅拌30分钟。添加(S)-5-(叔丁氧羰基)-1,2,5-噻二唑烷-3-羧酸1,1-二氧化物(759mg，2.85mmol)并搅拌反应混合物10分钟。然后添加1,1-二氟-4-异氰环丁烷(333mg，2.85mmol)并且在室温下搅拌反应混合物过夜。真空除去溶剂，硅胶柱层析分离得到(3S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苯基)-5-叔丁氧羰基-1,2,5-噻二唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物(578mg，收率32.9％)。
m/z＝617[M+H]+。
步骤G：(3S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-5-叔丁氧羰基-1,2,5-噻二唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
向封管反应器中加入(3S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苯基)-5-叔丁氧羰基-1,2,5-噻二唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物(570mg，0.924mmol)、2-溴-4-氰基吡啶(186mg，1.10mmol)、碘化亚铜(88mg，0.462mmol)、N,N’-二甲基乙二胺(82mg，0.924mmol)和碳酸铯(903mg，2.772mmol)，加入二氧六环((8mL))，通入氮气5分钟，封管80℃反应过夜，除去溶剂，通过柱层析(PE：EA＝1：1)得到(3S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-5-叔丁氧羰基-1,2,5-噻二唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物(190mg，收率28.6％)。
m/z＝719[M+H]+。
步骤H：(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2基)-N-(3-氟苯基)-1,2,5-噻二唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
冰浴搅拌下，向盛有(3S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氟苯基)-5-叔丁氧羰基-1,2,5-噻二唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物(190mg，0.264mmol)的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸(2.0mL)，氮气保护室温下反应过夜。反应完毕后，浓缩，通过柱层析分离得到(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2基)-N-(3-氟苯基)-1,2,5-噻二唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物(7mg，收率4.3％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.43(t,J＝5.6Hz,1H),7.63(d,J＝8.1Hz,1H),7.56(s,1H),7.40-7.27(m,2H),7.18(d,J＝6.1Hz,2H),7.10-6.83(m,4H),6.47(d,J＝6.7Hz,1H),6.04(d,J＝6.3Hz,1H),5.74(d,J＝28.7Hz,1H),4.83(s,1H),4.25(d,J＝39.4Hz,1H),3.77(d,J＝9.7Hz,1H),3.68-3.46(m,1H),3.17-2.90(m,2H),2.45(m,2H)。
m/z＝619[M+H]+。
实施例25：(3S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2基)-N-(3-氟苯基)-5-甲基-1,2,5-噻二唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
步骤A：(S)-2-苄基-1,2,5-噻二唑烷-3-甲酸甲酯1,1-二氧化物
冰浴搅拌下，向盛有(S)-2-叔丁基4-甲基-5-苄基-1,2,5-噻二唑烷-2,4-二羧酸酯1,1-二氧化物(2.8g，7.559mmol)的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸(15.0mL)，氮气保护室温下反应过夜。反应完毕后，浓缩，通过柱层析分离得到(S)-2-苄基-1,2,5-噻二唑烷-3-甲酸甲酯1,1-二氧化物(1.54g，收率75.5％)。
步骤B：(S)-2-苄基-5-甲基-1,2,5-噻二唑烷-3-甲酸甲酯1,1-二氧化物
室温搅拌下，向盛有(S)-2-苄基-1,2,5-噻二唑烷-3-甲酸甲酯1,1-二氧化物(600mg，2.22mmol)和碳酸钾(920mg，6.66mmol)的DMF(6.0mL)溶液中加入碘甲烷(629mg，4.44mmol)，氮气保护室温下反应过夜。反应完毕后，乙酸乙酯稀释，加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，通过柱层析分离得到(S)-2-苄基-5-甲基-1,2,5-噻二唑烷-3-甲酸甲酯1,1-二氧化物(616mg，收率97.6％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.40-7.31(m,5H),4.48(d,J＝1.2Hz,2H),3.86(dd,J＝8,7.6Hz,1H),3.66(s,3H),3.54(dd,J＝10,9.6Hz,1H),3.35(dd,J＝10,10Hz,1H),2.77(s,3H)。
步骤C：(S)-5-甲基-1,2,5-噻二唑烷-3-甲酸甲酯1,1-二氧化物
室温搅拌下，向盛有(S)-2-苄基-5-甲基-1,2,5-噻二唑烷-3-甲酸甲酯1,1-二氧化物(616mg，2.166mmol)的二氯甲烷溶液中加入质量含量10％的钯碳(300mg)，循环水泵换气10次，氢气保护下室温下反应过夜。反应完毕后，过滤，浓缩，柱层析分离得到(S)-5-甲基-1,2,5-噻二唑烷-3-甲酸甲酯1,1-二氧化物(342mg，收率81.4％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.19-5.13(m,1H),4.26-4.20(m,1H),3.88(s,3H),3.63(dd,J＝10.4,10.0Hz,1H),3.55(dd,J＝10.0,10.0Hz,1H),2.72(s,3H)。
步骤D：(S)-5-甲基-1,2,5-噻二唑烷-3-羧酸1,1-二氧化物
冰浴搅拌下，向盛有(S)-5-甲基-1,2,5-噻二唑烷-3-甲酸甲酯1,1-二氧化物(340mg，1.751mmol)的10毫升甲醇/水(体积比为5/1)溶液中加入氢氧化锂一水合物(210mg，8.755mmol)，室温下反应过夜。反应完毕后，旋转蒸发除去甲醇，用4N HCl调节体系pH到小于3，乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，柱层析分离得到(S)-5-甲基-1,2,5-噻二唑烷-3-羧酸1,1-二氧化物(315mg，收率100％)。
步骤E：(3S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苯基)-5-甲基-1,2,5-噻二唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
室温搅拌下将2-氯-苯甲醛(156mg，1.11mmol)和3-氟苯胺(124mg，1.11mmol)于MeOH(6.0mL)中混合30分钟。添加(S)-5-甲基-1,2,5-噻二唑烷-3-羧酸1,1-二氧化物(200mg，1.11mmol)并搅拌反应混合物10分钟。然后添加1,1-二氟-4-异氰环丁烷(130mg，1.11mmol)并且在室温下搅拌反应混合物过夜。真空除去溶剂，硅胶柱层析分离得到(3S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苯基)-5-甲基-1,2,5-噻二唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物(240mg，收率41.0％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.63-7.57(m,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,0.5H),7.32(d,J＝7.6Hz,0.5H),7.29-7.20(m,1H),7.14-6.92(m,4H),6.78-6.6(m,1H),6.55(s,0.5H),6.34(s,0.5H),6.14(d,J＝6.4Hz,0.5H),6.01(d,J＝6.4Hz,0.5H),5.72-5.52(m,1H),4.35-4.29(m,1H),4.20-4.06(m,1H),3.56-3.41(m,1H),3.09-2.80(m,3H),2.66(s,3H),2.61-2.31(m,2H)。
m/z＝531[M+H]+。
步骤F：(3S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2基)-N-(3-氟苯基)-5-甲基-1,2,5-噻二唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
向封管反应器中加入(3S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苯基)-5-甲基-1,2,5-噻二唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物(140mg，0.264mmol)、2-溴-4-氰基吡啶(91mg，0.291mmol)、碘化亚铜(50mg，0.132mmol)、N,N’-二甲基乙二胺(42mg,0.264mmol)和碳酸铯(441mg，0.792mmol)，加入二氧六环(8mL)，通入氮气5分钟，封管80℃反应过夜，除去溶剂，通过柱层析(PE：EA＝1：1)得到(3S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2基)-N-(3-氟苯基)-5-甲基-1,2,5-噻二唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物(81mg，收率48.5％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.55-8.47(m,1H),7.90-7.65(m,1H),7.51(d,J＝5.2Hz,0.5H),7.34(d,J＝6.4Hz,0.5H),7.29-7.16(m,4H),7.14(m,4H),6.75-6.70(m,1H),6.55(d,J＝4.4Hz,1H),6.16(d,J＝12Hz,1H),4.95-4.73(m,1H),4.19-4.11(m,1H),3.53-3.44(m,1H),3.34(t,J＝7.8Hz,1H),3.0-2.81(m,4H),2.41-2.31(m,2H)。
m/z＝633[M+H]+。
实施例26：(3S)-N-(1-(2-氯苯基)-2-(环己基氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(3-氨基磺酰基苯基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物
参照实施例1中的步骤E，将反应原料2,2-二氟环丁基异氰、3-氨基-5-氟吡啶和(S)-异噻唑烷-3-甲酸1,1-二氧化物分别替换为环己基异氰、3-氨基苯磺酰胺和(S)-2-(4-氰基吡啶-2-基)异噻唑烷-3-甲酸1,1-二氧化物(在实施例11的步骤B中制备)，得到标题化合物，收率36％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.58(d,J＝5.0Hz,1H),8.14-6.84(m,12H),6.52(s,1H),5.53(m,1H),4.76(m,1H),3.88-3.78(m,1H),3.80-3.65(m,1H),3.39-3.36(m,1H),2.69-2.63(m,1H),2.50-2.42(m,1H),1.95-1.90(m,2H),1.74-1.59(m,4H),1.38-1.24(m,2H),1.17-0.94(m,2H)。
m/z＝671[M+H]+。
实施例27:3-((S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2-基)-1,1-二氧化异噻唑烷-3-甲酰氨基)-5-氟吡啶-1-氧化物
将(S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-异噻唑烷-3-甲酰胺1,1-二氧化物(50mg，0.081mmol，在实施例2中制备)和间氯过氧苯甲酸(28mg，0.16mmol)加入到二氯甲烷(10mL)中，室温搅拌过夜。减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶薄层层析(EA)分离，得到3-((S)-N-((S)-1-(2-氯苯基)-2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-2-氧代乙基)-2-(4-氰基吡啶-2-基)-1,1-二氧化异噻唑烷-3-甲酰氨基)-5-氟吡啶-1-氧化物(22mg,收率43％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.72(s,0.5H),8.13(s,0.5H),8.48-8.41(m,1H),7.94(s,1H),7.80-7.68(m,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.26-7.15(m,4H),7.05-6.95(m,1H),6.49(s,1H),6.01(s,0.5H),5.90(s,0.5H),4.86-4.82(m,1H),4.34(s,1H),3.78-3.68(m,1H),3.45-3.35(m,1H),3.10-3.00(m,2H),2.61-2.38(m,4H)。
m/z＝635[M+H]+。
生物活性实验
酶测定：
刃天青是一种传统的氧化还原染料，经过氧化还原作用，能够从没有荧光的蓝色刃天青还原成粉红色的荧光物质试卤灵，试卤灵可以用荧光光度计(Ex＝530-570nm，Em＝590-620nm)的相对荧光单位(RFU)来测量并量化。目前刃天青被广泛用于细菌、细胞等的活力测定以及氧化还原酶的酶活检测。我们通过检测辅助因子NADPH的消减来测定化合物针对IDH1m的抑制活性，通过检测辅助因子NADPH的生成来测定化合物针对IDH WT的抑制活性。将化合物与IDH1m和NADPH进行预孵育，然后通过添加α-KG启动反应，线性条件下反应一定时间后，添加Diaphorase(硫辛酰胺脱氢酶)和相应的底物Resazurin(刃天青)进行检测。硫辛酰胺脱氢酶通过消减可供使用的辅助因子NADPH而终止IDH1m反应，它将NADPH氧化成NADP，并且将刃天青还原成高荧光的试卤灵，通过易于检测的荧光基团来量化在特定反应时间之后剩余的辅助因子NADPH的量。
将化合物与IDH-WT和NADP进行预孵育，然后通过添加异柠檬酸、Diaphorase(硫辛酰胺脱氢酶)和相应的底物Resazurin(刃天青)启动反应，线性条件下反应一定时间后，检测荧光物质的量。本实验将NADP还原成NADPH，后者在硫辛酰胺脱氢酶的作用下将刃天青还原成高荧光的试卤灵，通过检测的荧光基团来量化在特定反应时间之后生成的辅助因子NADPH的量，从而来计算化合物对IDH-WT的抑制作用。
具体操作方式为：将2.5μL 3×梯度稀释的化合物加到384孔板中，接着添加5μL含有40nM IDH1(R132H/R132C)和20μM NADPH的反应缓冲液(20mM Tris-HCl，pH7.5；150mMNaCl；10mM MgCl2；0.4mg/mL BSA(牛血清白蛋白)和2mM DTT(二硫代苏糖醇)。然后将上述测试混合物在23℃孵育16小时，之后添加2.5μL含有4mMα-KG的反应缓冲液起始反应。室温孵育60分钟后，加入5μL反应缓冲液配制的终止混合物(0.4U/ml Diaphorase和20μMResazurin)，使刃天青转化成试卤灵来测量剩余的NADPH。23℃孵育10分钟后，通过Flexstation 3在Ex535/Em595下进行荧光值测定。每个化合物分别在12个浓度下测定酶的活性，使用GraFit6.0软件(Erithacus Software)计算数据，得到该化合物的IC50值。
2-HG测定：
磷酸甘油酸脱氢酶PHGDH在2-HG存在的情况下能够将NAD还原成NADPH，后者可以通过硫辛酰胺脱氢酶及其底物Resazurin(刃天青)进行定量测定。
HT-1080细胞是IDH1(R132C)突变的人纤维肉瘤细胞系，U87细胞是IDH1(R132H)突变的人胶质母细胞瘤系，用补加10％胎牛血清、100units/mL青霉素、0.1mg/mL链霉素的RPMI-1640培养基进行培养。
细胞通过胰酶消化并以5×105的密度接种于6孔板中，37℃培养箱中培养过夜。第二天加入待测化合物(DMSO终浓度为0.1％)，继续培养24小时。吸取各样品的培养液，1000rpm离心10分钟后，吸取上清，并检测其中2-HG的含量。另外，细胞经PBS(磷酸缓冲盐溶液)清洗后，通过胰酶消化并收集细胞，PBS清洗一次后进行细胞内2-HG含量测定。
细胞内2-HG测定方法如下：用300μL反应缓冲液(40mM Tris-HCl,pH8.5；150mMNaCl)重悬细胞，通过超声将细胞进行破碎处理。12,000rpm，4℃离心10分钟以去除不溶物质。吸取25μL上清通过BCA试剂盒进行蛋白浓度测定，另将200μL上清转移至一组新的离心管内，每管加入4μL的3M HCl，室温放置5分钟，12,000rpm室温离心5分钟。吸取100μL上清转移至96孔“V”底板中，每孔加入3.6μL的2M Tris base(氨基丁三醇)，室温放置5分钟。12,000rpm离心2分钟。pH试纸检测pH约等于8.0。
2-HG标准曲线制备：将2-HG储液用反应缓冲液稀释至500μM，之后取200μL进行两倍梯度稀释，共计10个点。以下操作同上，包括酸处理与碱中和步骤。
将上述样品待测细胞样品或标准品进行5×稀释，之后取5μL加到384孔板中，每孔加入10μL检测混合物(8μM PHGDH(磷酸甘油酸脱氢酶)；0.5mM NAD；0.1U/ml Diaphorase和10μM Resazurin)，23℃反应60分钟，通过Flexstation 3在Ex535/Em595下进行荧光值测定。
将所测荧光值用相应样品的蛋白质浓度进行校准后再行比较。
细胞外2-HG测定方法如下：各取500μL培养液上清，每管加入10μL的3M HCl，室温放置5分钟，之后每管孔加入18μL的2M Tris base，室温放置5分钟。12,000rpm离心2分钟。pH试纸检测pH约等于8.0。2-HG标准曲线制备：将2-HG储液用完全培养基稀释至500μM，之后取500μL进行两倍梯度稀释，共计10个点。以下操作同上，包括酸处理与碱中和步骤。将上述样品待测培养上清样品或标准品进行5×稀释，之后取5μL加到384孔板中，每孔加入10μL检测混合物(8μM PHGDH；0.5mM NAD；0.1U/mL Diaphorase和10μM Resazurin)，23℃反应60分钟，通过Flexstation 3在Ex535/Em595下进行荧光值测定。
根据本文所述的生物学方法对上述制备的所选化合物进行分析，其结果如下：
1.化合物对IDH1突变型(R132H和R132C)的抑制活性(IC50)，如表1所示。
表1
注：--表示未测定。
2.实施例2化合物对表现出IDH1突变的HT-1080细胞内的2-HG的抑制结果如图1所示。实施例2化合物对表现出IDH1突变的HT-1080细胞外的2-HG的抑制结果如图2所示。
3.实施例2化合物对表现出IDH1突变的U87细胞的2-HG的抑制结果如图3所示。
4.实施例2化合物对表现出IDH1突变的U87细胞的抑制活性(IC50)，如下表2所示。
表2
| 化合物 | U87/IDH1(R132H)IC<sub>50</sub>(nM) |
| AG-120 | 46 |
| 实施例2化合物 | 6.7 |
药代药动实验
雄性SD大鼠来源于北京维通利华实验动物技术有限公司，将大鼠分组，每组3只，分别口服单次灌胃给予待测样品混悬液(5mg/kg)。动物在实验前禁食过夜，禁食时间从给药前10小时至给药后4小时。给药后第0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时采血。使用小动物麻醉机经异氟烷麻醉后通过眼底静脉丛采取0.3mL全血，放于肝素抗凝管中，样品于4℃、4000rpm离心5min，血浆转移至离心管中，并放于-80℃保存直到分析。血浆中样品使用蛋白质沉淀法萃取，萃取液通过LC-MS/MS分析，其中HPLC条件为流速：0.4mL/min；流动相A：水/甲酸(99.9/0.1,v/v)；流动相B：乙腈/甲酸(99.9/0.1,v/v)；进样量：5μL；柱温：室温；自动进样器温度：室温运行时间：2.5分钟。
实施例12化合物与AG-120的PK数据如表3所示：
表3
由PK数据可知，同等口服剂量下，实施例12化合物的药物血浆暴露量远高于AG-120，半衰期达到了10.7个小时，其药代动力学性质明显优于AG-120。
Claims (36)
1.式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
X选自CH2或NR5；
R1选自C3-6环烷基或C3-6杂环烷基，其可任选地被一个或多个独立地选自R6的基团取代；
R2选自苯基或含有1-2个选自N、O或S的杂原子的5-6元杂芳基，其可任选地被一个或多个独立地选自R7的基团取代；
R3选自苯基、含有1-2个选自N或O或S的杂原子的5-6元杂芳基，其可任选地被一个或多个独立地选自R8的基团取代；
R4选自卤素、氨基、羟基、卤代C1-3烷基或C1-6烷基；
R5选自氢或C1-6烷基；
R6选自卤素、氨基、羟基、氰基、卤代C1-3烷基、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R7选自卤素、氨基、羟基、氰基、卤代C1-3烷基、氧代、
C1-6烷基或C3-6环烷基；
R8选自卤素、氨基、羟基、氰基、卤代C1-3烷基、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R9选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、苯基或者含有1-2个选自N或O或S原子的5-6元杂芳基，其可任选地被一个或多个独立地选自R10的基团取代；
R10选自卤素、氨基、羟基、氰基、卤代C1-3烷基、C1-6烷基或C3-6环烷基；
m为0或1。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
X选自CH2或NR5；
R1选自C3-6环烷基或C3-6杂环烷基，其可任选地被一个或多个独立地选自R6的基团取代；
R2选自苯基或含有1-2个选自N、O或S的杂原子的5-6元杂芳基，其可任选地被一个或多个独立地选自R7的基团取代；
R3选自苯基、含有1-2个选自N或O或S的杂原子的5-6元杂芳基，其可任选地被一个或多个独立地选自R8的基团取代；
R4选自卤素、氨基、羟基、卤代C1-3烷基或C1-6烷基；
R5选自氢或C1-6烷基；
R6选自卤素、氨基、羟基、氰基、卤代C1-3烷基、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R7选自卤素、氨基、羟基、氰基、卤代C1-3烷基、氨基磺酰基、4-氰基吡啶-2-氨基磺酰基、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R8选自卤素、氨基、羟基、氰基、卤代C1-3烷基、C1-6烷基或C3-6环烷基；
m为0或1。
3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，如式I-1所示：
其中，取代基定义如权利要求1中式I化合物所述。
4.式II化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
X选自CH2或NR5；
R1选自C3-6环烷基或C3-6杂环烷基，其可任选地被一个或多个独立地选自R6的基团取代；
R2选自苯基或含有1-2个选自N、O或S的杂原子的5-6元杂芳基，其可任选地被一个或多个独立地选自R7的基团取代；
R3选自苯基、含有1-2个选自N或O或S的杂原子的5-6元杂芳基，其可任选地被一个或多个独立地选自R8的基团取代；
R5选自氢或C1-6烷基；
R6选自卤素、氨基、羟基、氰基、卤代C1-3烷基、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R7选自卤素、氨基、羟基、氰基、卤代C1-3烷基、氧代、
C1-6烷基或C3-6环烷基；
R8选自卤素、氨基、羟基、氰基、卤代C1-3烷基、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R9选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、苯基或者含有1-2个选自N或O或S的杂原子的5-6元杂芳基，其可任选地被一个或多个独立地选自R10的基团取代；
R10选自卤素、氨基、羟基、氰基、卤代C1-3烷基、C1-6烷基或C3-6环烷基。
5.权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
X选自CH2或NR5；
R1选自C3-6环烷基或C3-6杂环烷基，其可任选地被一个或多个独立地选自R6的基团取代；
R2选自苯基或含有1-2个选自N、O或S的杂原子的5-6元杂芳基，其可任选地被一个或多个独立地选自R7的基团取代；
R3选自苯基、含有1-2个选自N或O或S的杂原子的5-6元杂芳基，其可任选地被一个或多个独立地选自R8的基团取代；
R5选自氢或C1-6烷基；
R6选自卤素、氨基、羟基、氰基、卤代C1-3烷基、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R7选自卤素、氨基、羟基、氰基、卤代C1-3烷基、氨基磺酰基、4-氰基吡啶-2-氨基磺酰基、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R8选自卤素、氨基、羟基、氰基、卤代C1-3烷基、C1-6烷基或C3-6环烷基。
6.权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，如式II-1所示：
其中，取代基定义如权利要求4中式II化合物所述。
7.权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，X选自CH2、NH或N(CH3)。
8.权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，R5选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
9.权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，R5选自氢或甲基。
10.权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，R1选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基或哌啶基，其可任选地被一个或多个独立地选自R6的基团取代。
11.权利要求10任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，R1选自环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基或哌啶基，其可任选地被一个或多个独立地选自R6的基团取代；R6选自氟、氯或溴。
12.权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，R1选自环丁基或环己基，其可任选地被1或2个氟取代。
13.权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，R1选自
14.权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，R6选自氟、氯或溴。
15.权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，R2选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基，其可任选地被一个或多个独立地选自R7的基团取代。
16.权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，R2选自苯基或吡啶基，其可任选地被一个或多个独立地选自R7的基团取代。
17.权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，R2选自
18.权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基，其可任选地被一个或多个独立地选自R7的基团取代；R7选自氟、氯、溴、氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氨基磺酰基或4-氰基吡啶-2-氨基磺酰基。
19.权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，R2选自苯基或吡啶基，其可任选地被一个或多个独立地选自R7的基团取代；R7选自氟、氰基、三氟甲基、-SO2NH2或4-氰基吡啶-2-氨基磺酰基。
20.权利要求1或4所述的化合物或其药学上可接受的盐，R7选自氟、氯、溴、氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氧代或
21.权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐，R7选自氟、氰基、三氯甲基、氧代、
22.权利要求1或4所述的化合物或其药学上可接受的盐，R9选自H、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基，其可任选地被一个或多个独立地选自R10的基团取代。
23.权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，R9选自吡啶基，其可任选地被一个或多个独立地选自R10的基团取代。
24.权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，R10选自氰基。
25.权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
选自
26.权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，R3选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基，其可任选地被一个或多个独立地选自R8的基团取代。
27.权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，R3选自吡啶基或嘧啶基，其可任选地被一个或多个独立地选自R8的基团取代。
28.权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，R3选自
29.权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，R8选自氟、氯、溴或氰基。
30.权利要求29所述的化合物或其药学上可接受的盐，R8选自氟或氰基。
31.权利要求1或4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物为：
32.权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由IDH1突变诱发的癌症的药物中的用途。
33.权利要求32所述的用途，其中，由IDH1突变诱发的癌症选自：成胶质细胞瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓组织增殖性赘生物、急性骨髓性白血病、肉瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、胆管癌或血管免疫母细胞性非霍奇金氏淋巴瘤。
34.权利要求33所述的用途，其中，由IDH1突变诱发的癌症选自：神经胶质瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓组织增殖性赘生物、急性骨髓性白血病、胆管癌、软骨肉瘤、或血管免疫母细胞性非霍奇金氏淋巴瘤。
35.权利要求34所述的用途，其中，由IDH1突变诱发的癌症选自：急性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、神经胶质瘤、胆管癌或软骨肉瘤。
36.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1所述式I化合物或权利要求4所述式II化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
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