CN110709401A - 杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供能够对于便秘等的预防或治疗有用的化合物。本发明提供下述式(I)[式中的各符号如说明书所述]所示的化合物或其盐。

Description

杂环化合物
技术领域
本发明涉及能够具有胆碱能毒蕈碱M1受体正向变构调节剂活性、且能够作为便秘等的预防或治疗剂等药物而有用的杂环化合物。在此，正向变构调节剂活性是指结合于与内源性活性物质(在该受体中为乙酰胆碱)不同的部位而增强受体功能的作用。
背景技术
乙酰胆碱是在中枢神经系统及神经肌肉接点(副交感神经、运动神经)中诱导信号传递的神经递质。在消化道中，通过肌间神经丛以及粘膜下神经丛等形成神经网络，调节消化道功能。其中，乙酰胆碱是消化道功能中主要的神经递质，其在消化道运动中起到核心作用。
乙酰胆碱受体被分成配体依赖性离子通道(胆碱能烟碱受体)和G蛋白共轭型受体(胆碱能毒蕈碱受体)。胆碱能毒蕈碱受体是针对兴奋性的神经递质乙酰胆碱的受体的一种，其基于蕈毒碱选择性地活化该受体而得以命名。蕈毒碱受体进一步细分成M1～M5的亚型，已知M1受体主要广泛地分布于脑中。另一方面，已知M1受体也在消化道神经丛中表达，并且被指出起到调节消化道功能的作用(非专利文献1)。根据近年的研究，还报道了胆碱能M1受体激动剂会增强消化道运动。
一般而言，消化道的蠕动运动通过相邻部位中的协调的收缩和松弛而得以维持。还已知胆碱能M1受体在消化道神经丛的兴奋性神经及抑制性神经的任一者中表达(非专利文献1)。
在WO2013/129622(专利文献1)中公开了下述化合物作为具有胆碱能毒蕈碱M1受体正向变构调节剂(M1PAM)活性且对于阿尔茨海默病、精神分裂症、疼痛、睡眠障碍等的治疗有用的化合物。
[化1]
Figure BDA0002300766200000021
[式中，各符号如该文献中的定义所示。]
在WO2014/077401(专利文献2)中公开了下述化合物作为具有M1PAM活性且对阿尔茨海默病、精神分裂症、疼痛、睡眠障碍等的治疗有用的化合物。
[化2]
Figure BDA0002300766200000022
[式中，各符号如该文献中的定义所示。]
在WO2015/174534(专利文献3)中公开了下述化合物作为具有M1PAM活性且对阿尔茨海默病、精神分裂症、疼痛、睡眠障碍、帕金森病痴呆、路易体痴呆症(Lewy bodydementia)等的治疗有用的化合物。
[化3]
Figure BDA0002300766200000031
[式中，各符号如该文献中的定义所示。]
在WO2015/163485(专利文献4)中公开了下述化合物作为具有M1PAM活性且对于阿尔茨海默病、精神分裂症、疼痛、睡眠障碍、帕金森病痴呆、路易体痴呆症等的治疗有用的化合物。
[化4]
Figure BDA0002300766200000032
[式中，各符号如该文献中的定义所示。]
在WO2016/208775(专利文献5)中公开了下述化合物作为具有M1PAM活性且对于阿尔茨海默病、精神分裂症、疼痛、睡眠障碍、帕金森病痴呆、路易体痴呆症等的治疗有用的化合物。
[化5]
Figure BDA0002300766200000041
[式中，各符号如该文献中的定义所示。]
在WO2015/190564(专利文献6)中公开了下述化合物作为具有M1PAM活性且对于阿尔茨海默病、精神分裂症、疼痛、睡眠障碍、帕金森病痴呆、路易体痴呆症等的治疗有用的化合物。
[化6]
Figure BDA0002300766200000042
[式中，各符号如该文献中的定义所示。]
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2013/129622
专利文献2：WO2014/077401
专利文献3：WO2015/174534
专利文献4：WO2015/163485
专利文献5：WO2016/208775
专利文献6：WO2015/190564
非专利文献
非专利文献1：Journal of Chemical Neuroanatomy，2007Jul，33(4)，193-201
发明内容
发明要解决的课题
期望开发具有胆碱能毒蕈碱M1受体(M1受体)正向变构调节剂活性且作为便秘、例如与神经疾病(例如帕金森病、脊髓损伤、多发性硬化症)相伴的便秘、特发性便秘、与年龄增长相伴的便秘、阿片类药物引发便秘等的预防或治疗剂有用的化合物。在此，正向变构调节剂活性是指结合于与内源性活性物质(在该受体中为乙酰胆碱)不同的部位而增强受体功能的作用。
用于解决课题的手段
本发明人为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现下述式(I)所示的化合物能够具有胆碱能毒蕈碱M1受体正向变构调节剂活性，以至完成本发明。
即，本发明涉及以下技术方案。
[1]式(I)所示的化合物或其盐(在本说明书中，有时简写为“化合物(I)”)。
[化7]
Figure BDA0002300766200000051
[式中，
R1表示任选被取代的环状基；
R2表示氢原子、卤素原子、氰基、任选被取代的C1-6烷基或任选被取代的C1-6烷氧基；
下式表示单键或双键；[化8]
Figure BDA0002300766200000061
环A表示任选进一步被取代的环；
R3及R4分别独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、任选被取代的C1-6烷基或任选被取代的C1-6烷氧基。]
[2]根据上述[1]所述的化合物或其盐，其中，R1为
(1)任选被取代的三元～十四元非芳香族杂环基、或
(2)任选被取代的C3-10环烷基；
R2为氢原子或任选被取代的C1-6烷基；
环A为
(1)任选进一步被取代的苯环、
(2)任选进一步被取代的五元～六元单环式芳香族杂环、
(3)任选进一步被取代的四元～六元单环式非芳香族杂环、或
(4)任选进一步被取代的九元～十四元稠合多环式非芳香族杂环；
R3及R4分别独立地为氢原子、卤素原子或任选被取代的C1-6烷基。
[3]根据上述[1]所述的化合物或其盐，其中，R1为
(1)任选被1～3个羟基被取代的三元～十四元非芳香族杂环基、或
(2)任选被选自羟基及卤素原子中的1～3个取代基取代的C3-10环烷基；
R2为氢原子或C1-6烷基；
环A为
(1)任选进一步被选自以下基团中的1～3个取代基取代的苯环：(a)卤素原子、(b)C1-6烷氧基、(c)任选被选自(i)C1-6烷氧基、(ii)C3-10环烷基、(iii)三元～十四元非芳香族杂环基、(iv)任选被1～3个羟基取代的C6-14芳基、(v)C1-6烷氧基-羰基、(vi)羧基、(vii)C1-6烷硫基、(viii)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基及(ix)三元～十四元非芳香族杂环羰基中的1或2个取代基取代的单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、(d)单-或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基、(e)任选被1～3个羟基取代的C6-14芳基-氨基甲酰基、以及(f)任选被1～3个C1-6烷基取代的五元～十四元芳香族杂环基，
(2)任选进一步被选自以下基团中的1～3个取代基取代的五元～六元单环式芳香族杂环：(a)C1-6烷氧基、以及(b)任选被1～3个C1-6烷基取代的五元～十四元芳香族杂环基，
(3)任选进一步被1个氧代基取代的四元～六元单环式非芳香族杂环，或
(4)任选进一步被选自C1-6烷基及氧代基中的1～3个取代基取代的九元～十四元稠合多环式非芳香族杂环；
R3及R4分别独立地为氢原子、卤素原子或C1-6烷基。
[4]根据上述[3]所述的化合物或其盐，其中，R1为以下基团：
[化9]
Figure BDA0002300766200000071
Figure BDA0002300766200000072
或
Figure BDA0002300766200000073
[5]根据上述[3]所述的化合物或其盐，其中，环A为
(1)进一步被选自以下基团中的1～3个取代基取代的苯环：(a)卤素原子、(b)任选被选自(i)C1-6烷氧基及(ii)三元～十四元非芳香族杂环基中的1或2个取代基取代的单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、以及(c)任选被1～3个C1-6烷基取代的五元～十四元芳香族杂环基，或
(2)进一步被1个五元～十四元芳香族杂环基取代的五元～六元单环式芳香族杂环，所述1个五元～十四元芳香族杂环基任选被1～3个C1-6烷基取代。
[6]根据上述[3]所述的化合物或其盐，其中，环A为下式基团；
[化10]
Figure BDA0002300766200000074
R5A为任选被选自C1-6烷氧基及三元～十四元非芳香族杂环基中的1或2个取代基取代的单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基；
X为CR6A或N；
R6A为氢原子或卤素原子。
[7]根据上述[3]所述的化合物或其盐，其中，环A为下式基团；
[化11]
Figure BDA0002300766200000081
R5A为任选被1～3个C1-6烷基取代的五元～十四元芳香族杂环基；
X为CR6A或N；
R6A为氢原子或卤素原子。
[8]根据上述[1]所述的化合物或其盐，其中，R1为被1个羟基取代的三元～十四元非芳香族杂环基；
R2为氢原子；
环A为
(1)进一步被选自以下基团中的1～3个取代基取代的苯环：(a)卤素原子、(b)任选被选自(i)C1-6烷氧基及(ii)三元～十四元非芳香族杂环基中的1或2个取代基取代的单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、以及(c)任选被1～3个C1-6烷基取代的五元～十四元芳香族杂环基，或
(2)进一步被1个五元～十四元芳香族杂环基取代的五元～六元单环式芳香族杂环，所述1个五元～十四元芳香族杂环基任选被1～3个C1-6烷基取代；
R3及R4分别独立地为氢原子或卤素原子。
[9]N-((3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-7-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺或其盐。
[10]N-((3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-7-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺或其盐。
[11]7-(3-氟-4-((2-甲氧基乙基)氨甲酰基)苄基)-N-((3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺或其盐。
[12]7-(3-氟-4-((((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨甲酰基)苄基)-N-((3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺或其盐。
[13]7-(3-氟-4-((((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨甲酰基)苄基)-N-((3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺或其盐。
[14]一种药物，其含有上述[1]所述的化合物或其盐。
[15]根据上述[14]所述的药物，其为胆碱能毒蕈碱M1受体正向变构调节剂。
[16]根据上述[14]所述的药物，其为便秘的预防或治疗剂。
[17]一种哺乳动物的胆碱能毒蕈碱M1受体正向变构调节方法，其特征在于，对哺乳动物给予有效量的上述[1]所述的化合物或其盐。
[18]一种哺乳动物的便秘的预防或治疗方法，其特征在于，对哺乳动物给予有效量的上述[1]所述的化合物或其盐。
[19]上述[1]所述的化合物或其盐在制造便秘的预防或治疗剂中的用途。
[20]上述[1]所述的化合物或其盐在便秘的预防或治疗中的应用。
发明效果
本发明的化合物能够具有胆碱能毒蕈碱M1受体正向变构调节剂活性，并且能够作为例如便秘、例如与神经疾病(例如帕金森病、脊髓损伤、多发性硬化症)相伴的便秘、特发性便秘、与年龄增长相伴的便秘、阿片类药物引发便秘等的预防或治疗剂等药物有用。
具体实施方式
以下，对在本说明书中所使用的各取代基的定义进行详细叙述。只要没有特别记载，各取代基具有以下的定义。
本说明书中，作为“卤素原子”，可列举例如氟、氯、溴、碘。
本说明书中，作为“C1-6烷基”，可列举例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基。
本说明书中，作为“任选被卤素取代的C1-6烷基，可列举例如任选具有1～7个、优选1～5个卤素原子的C1-6烷基。作为具体例，可列举甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、异丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基、6,6,6-三氟己基。
本说明书中，作为“C2-6烯基”，可列举例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基。
本说明书中，作为“C2-6炔基”，可列举例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、4-甲基-2-戊炔基。
本说明书中，作为“C3-10环烷基”，可列举例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、金刚烷基。
本说明书中，作为“任选被卤素取代的C3-10环烷基”，可列举例如任选具有1～7个、优选1～5个卤素原子的C3-10环烷基。作为具体例，可列举环丙基、2,2-二氟环丙基、2,3-二氟环丙基、环丁基、二氟环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
本说明书中，作为“C3-10环烯基”，可列举例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基。
本说明书中，作为“C6-14芳基”，可列举例如苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基。
本说明书中，作为“C7-16芳烷基”，可列举例如苄基、苯乙基、萘甲基、苯丙基。
本说明书中，作为“C1-6烷氧基”，可列举例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基。
本说明书中，作为“任选被卤素取代的C1-6烷氧基”，可列举例如任选具有1～7个、优选1～5个卤素原子的C1-6烷氧基。作为具体例，可列举甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基。
本说明书中，作为“C3-10环烷基氧基”，可列举例如环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基、环辛基氧基。
本说明书中，作为“C1-6烷硫基”，可列举例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基。
本说明书中，作为“任选被卤素取代的C1-6烷硫基”，可列举例如任选具有1～7个、优选1～5个卤素原子的C1-6烷硫基。作为具体例，可列举甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基、己硫基。
本说明书中，作为“C1-6烷基-羰基”，可列举例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、2,2-二甲基丙酰基、己酰基、庚酰基。
本说明书中，作为“任选被卤素取代的C1-6烷基-羰基”，可列举例如任选具有1～7个、优选1～5个卤素原子的C1-6烷基-羰基。作为具体例，可列举乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基。
本说明书中，作为“C1-6烷氧基-羰基”，可列举例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基。
本说明书中，作为“C6-14芳基-羰基”，可列举例如苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基。
本说明书中，作为“C7-16芳烷基-羰基”，可列举例如苯乙酰基、苯丙酰基。
本说明书中，作为“五元～十四元芳香族杂环羰基”，可列举例如烟酰基、异烟酰基、噻吩甲酰基、呋喃甲酰基。
本说明书中，作为“三元～十四元非芳香族杂环羰基”，可列举例如吗啉基羰基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基。
本说明书中，作为“单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基”，可列举例如甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基、二乙基氨甲酰基、N-乙基-N-甲基氨甲酰基。
本说明书中，作为“单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基”，可列举例如苄基氨甲酰基、苯乙基氨甲酰基。
本说明书中，作为“C1-6烷基磺酰基”，可列举例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基。
本说明书中，作为“任选被卤素取代的C1-6烷基磺酰基”，可列举例如任选具有1～7个、优选1～5个卤素原子的C1-6烷基磺酰基。作为具体例，可列举甲基磺酰基、二氟甲基磺酰基、三氟甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、4,4,4-三氟丁基磺酰基、戊基磺酰基、己基磺酰基。
本说明书中，作为“C6-14芳基磺酰基”，可列举例如苯基磺酰基、1-萘基磺酰基、2-萘基磺酰基。
本说明书中，作为“取代基”，可列举例如卤素原子、氰基、硝基、任选被取代的烃基、任选被取代的杂环基、酰基、任选被取代的氨基、任选被取代的氨基甲酰基、任选被取代的硫代氨基甲酰基、任选被取代的氨磺酰基、任选被取代的羟基、任选被取代的巯基(SH)基、任选被取代的甲硅烷基。
本说明书中，作为“烃基”(包括“任选被取代的烃基”中的“烃基”)，可列举例如C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基。
本说明书中，作为“任选被取代的烃基”，可列举例如任选具有选自下述的取代基组A中的取代基的烃基。
[取代基组A]
(1)卤素原子、
(2)硝基、
(3)氰基、
(4)氧代基、
(5)羟基、
(6)任选被卤素取代的C1-6烷氧基、
(7)C6-14芳氧基(例如苯氧基、萘氧基)、
(8)C7-16芳烷基氧基(例如苄基氧基)、
(9)五元～十四元芳香族杂环氧基(例如吡啶基氧基)、
(10)三元～十四元非芳香族杂环氧基(例如吗啉基氧基、哌啶基氧基)、
(11)C1-6烷基-羰基氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基)、
(12)C6-14芳基-羰基氧基(例如苯甲酰氧基、1-萘甲酰氧基、2-萘甲酰氧基)、
(13)C1-6烷氧基-羰基氧基(例如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基)、
(14)单-或二-C1-6烷基-氨甲酰基氧基(例如甲基氨甲酰基氧基、乙基氨甲酰基氧基、二甲基氨甲酰基氧基、二乙基氨甲酰基氧基)、
(15)C6-14芳基-氨甲酰基氧基(例如苯基氨甲酰基氧基、萘基氨甲酰基氧基)、
(16)五元～十四元芳香族杂环羰基氧基(例如烟酰基氧基)、
(17)三元～十四元非芳香族杂环羰基氧基(例如吗啉基羰基氧基、哌啶基羰基氧基)、
(18)任选被卤素取代的C1-6烷基磺酰基氧基(例如甲基磺酰基氧基、三氟甲基磺酰基氧基)、
(19)任选被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰基氧基(例如苯基磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基)、
(20)任选被卤素取代的C1-6烷硫基、
(21)五元～十四元芳香族杂环基、
(22)三元～十四元非芳香族杂环基、
(23)甲酰基、
(24)羧基、
(25)任选被卤素取代的C1-6烷基-羰基、
(26)C6-14芳基-羰基、
(27)五元～十四元芳香族杂环羰基、
(28)三元～十四元非芳香族杂环羰基、
(29)C1-6烷氧基-羰基、
(30)C6-14芳氧基-羰基(例如苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基)、
(31)C7-16芳烷基氧基-羰基(例如苄基氧基羰基、苯乙基氧基羰基)、
(32)氨基甲酰基、
(33)硫代氨基甲酰基、
(34)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、
(35)C6-14芳基-氨基甲酰基(例如苯基氨甲酰基)、
(36)五元～十四元芳香族杂环氨基甲酰基(例如吡啶基氨甲酰基、噻吩基氨甲酰基)、
(37)三元～十四元非芳香族杂环氨基甲酰基(例如吗啉基氨甲酰基、哌啶基氨甲酰基)、
(38)任选被卤素取代的C1-6烷基磺酰基、
(39)C6-14芳基磺酰基、
(40)五元～十四元芳香族杂环磺酰基(例如吡啶基磺酰基、噻吩基磺酰基)、
(41)任选被卤素取代的C1-6烷基亚磺酰基、
(42)C6-14芳基亚磺酰基(例如苯基亚磺酰基、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基)、
(43)五元～十四元芳香族杂环亚磺酰基(例如吡啶基亚磺酰基、噻吩基亚磺酰基)、
(44)氨基、
(45)单-或二-C1-6烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基)、
(46)单-或二-C6-14芳基氨基(例如苯基氨基)、
(47)五元～十四元芳香族杂环氨基(例如吡啶基氨基)、
(48)C7-16芳烷基氨基(例如苄基氨基)、
(49)甲酰基氨基、
(50)C1-6烷基-羰基氨基(例如乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基)、
(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如N-乙酰基-N-甲基氨基)、
(52)C6-14芳基-羰基氨基(例如苯基羰基氨基、萘基羰基氨基)、
(53)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基)、
(54)C7-16芳烷基氧基-羰基氨基(例如苄基氧基羰基氨基)、
(55)C1-6烷基磺酰基氨基(例如甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基)、
(56)任选被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰基氨基(例如苯基磺酰基氨基、甲苯磺酰基氨基)、
(57)任选被卤素取代的C1-6烷基、
(58)C2-6烯基、
(59)C2-6炔基、
(60)C3-10环烷基、
(61)C3-10环烯基、以及
(62)C6-14芳基。
“任选被取代的烃基”中的上述取代基的数量为例如1～5个，优选为1～3个。在取代基数为2个以上的情况下，各取代基可以相同，也可以不同。
本说明书中，作为“杂环基”(包括“任选被取代的杂环基”中的“杂环基”)，可列举例如除碳原子以外还分别含有选自氮原子、硫原子及氧原子中的1～4个杂原子作为环构成原子的、(i)芳香族杂环基、(ii)非芳香族杂环基及(iii)七元～十元桥联杂环基。
本说明书中，作为“芳香族杂环基”(包括“五元～十四元芳香族杂环基”)，可列举例如除碳原子以外还含有选自氮原子、硫原子及氧原子中的1～4个杂原子作为环构成原子的五元～十四元(优选五元～十元)的芳香族杂环基。
作为该“芳香族杂环基”的优选例，可列举：
噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基等五元～六元单环式芳香族杂环基；
苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、萘并[2,3-b]噻吩基、吩噁嗪基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等八元～十四元稠合多环式(优选为2或3环式)芳香族杂环基。
本说明书中，作为“非芳香族杂环基”(包括“三元～十四元非芳香族杂环基”)，可列举例如除碳原子以外还含有选自氮原子、硫原子及氧原子中的1～4个杂原子作为环构成原子的三元～十四元(优选四元～十元)的非芳香族杂环基。
作为该“非芳香族杂环基”的优选例，可列举：
氮丙啶基、环氧乙基、硫杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡唑基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢异噻唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢硫代吡喃基、四氢嘧啶基、四氢哒嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、氮杂环庚烯基、氧杂环庚基、氮杂环辛基、二氮杂环辛基等三元～八元单环式非芳香族杂环基；
二氢苯并呋喃基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并异噻唑基、二氢萘并[2,3-b]噻吩基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、4H-喹嗪基、吲哚基、异吲哚基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氢苯并氮杂环庚烯基、四氢喹喔啉基、四氢菲啶基、六氢吩噻嗪基、六氢吩噁嗪基、四氢酞嗪基、四氢萘啶基、四氢喹唑啉基、四氢噌啉基、四氢咔唑基、四氢-β-咔啉基、四氢吖啶基、四氢吩嗪基、四氢噻吨基、八氢异喹啉基等九元～十四元稠合多环式(优选2或3环式)非芳香族杂环基。
本说明书中，作为“七元～十元桥联杂环基”的优选例，可列举奎宁环基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基。
本说明书中，作为“含氮杂环基”，可列举在“杂环基”中含有至少1个以上氮原子作为环构成原子的含氮杂环基。
本说明书中，作为“任选被取代的杂环基”，可列举例如任选具有选自上述取代基组A中的取代基的杂环基。
“任选被取代的杂环基”中的取代基的数量为例如1～3个。在取代基数为2个以上的情况下，各取代基可以相同，也可以不同。
本说明书中，作为“酰基”，可列举例如任选分别具有如下取代基的、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、亚磺基、磺基、氨磺酰基、膦酰基，所述取代基为“从任选分别具有选自卤素原子、任选被卤素取代的C1-6烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基及氨基甲酰基中的1～3个取代基的、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、五元～十四元芳香族杂环基及三元～十四元非芳香族杂环基中选择的1或2个取代基”。
另外，作为“酰基”，还可列举烃-磺酰基、杂环-磺酰基、烃-亚磺酰基、杂环-亚磺酰基。
在此，烃-磺酰基是指键合有烃基的磺酰基，杂环-磺酰基是指键合有杂环基的磺酰基，烃-亚磺酰基是指键合有烃基的亚磺酰基，杂环-亚磺酰基是指键合有杂环基的亚磺酰基。
作为“酰基”的优选例，可列举甲酰基、羧基、C1-6烷基-羰基、C2-6烯基-羰基(例如丁烯酰基)、C3-10环烷基-羰基(例如环丁烷羰基、环戊烷羰基、环己烷羰基、环庚烷羰基)、C3-10环烯基-羰基(例如2-环己烯羰基)、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、五元～十四元芳香族杂环羰基、三元～十四元非芳香族杂环羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基(例如苯基氧基羰基、萘基氧基羰基)、C7-16芳烷基氧基-羰基(例如苄基氧基羰基、苯乙基氧基羰基)、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单-或二-C2-6烯基-氨基甲酰基(例如二烯丙基氨甲酰基)、单-或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如环丙基氨甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如苯基氨甲酰基)、单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、五元～十四元芳香族杂环氨基甲酰基(例如吡啶基氨甲酰基)、硫代氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-硫代氨基甲酰基(例如甲硫基氨甲酰基、N-乙基-N-甲硫基氨甲酰基)、单-或二-C2-6烯基-硫代氨基甲酰基(例如二烯丙基硫代氨甲酰基)、单-或二-C3-10环烷基-硫代氨基甲酰基(例如环丙基硫代氨甲酰基、环己基硫代氨甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-硫代氨基甲酰基(例如苯硫基氨甲酰基)、单-或二-C7-16芳烷基-硫代氨基甲酰基(例如苄基硫代氨甲酰基、苯乙基硫代氨甲酰基)、五元～十四元芳香族杂环硫代氨基甲酰基(例如吡啶基硫代氨甲酰基)、亚磺基、C1-6烷基亚磺酰基(例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基)、磺基、C1-6烷基磺酰基、C6-14芳基磺酰基、膦酰基、单-或二-C1-6烷基膦酰基(例如二甲基膦酰基、二乙基膦酰基、二异丙基膦酰基、二丁基膦酰基)。
本说明书中，作为“任选被取代的氨基”，可列举例如任选具有如下取代的氨基，所述取代基为从任选分别具有选自取代基组A中的1～3个取代基的、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、五元～十四元芳香族杂环羰基、三元～十四元非芳香族杂环羰基、C1-6烷氧基-羰基、五元～十四元芳香族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基及C6-14芳基磺酰基中选择的1或2个取代基”。
作为任选被取代的氨基的优选例，可列举氨基、单-或二-(任选被卤素取代的C1-6烷基)氨基(例如甲基氨基、三氟甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、二丁基氨基)、单-或二-C2-6烯基氨基(例如二烯丙基氨基)、单-或二-C3-10环烷基氨基(例如环丙基氨基、环己基氨基)、单-或二-C6-14芳基氨基(例如苯基氨基)、单-或二-C7-16芳烷基氨基(例如苄基氨基、二苄基氨基)、单-或二-(任选被卤素取代的C1-6烷基)-羰基氨基(例如乙酰基氨基、丙酰基氨基)、单-或二-C6-14芳基-羰基氨基(例如苯甲酰基氨基)、单-或二-C7-16芳烷基-羰基氨基(例如苄基羰基氨基)、单-或二-五元～十四元芳香族杂环羰基氨基(例如烟酰基氨基、异烟酰基氨基)、单-或二-三元～十四元非芳香族杂环羰基氨基(例如哌啶基羰基氨基)、单-或二-C1-6烷氧基-羰基氨基(例如叔丁氧基羰基氨基)、五元～十四元芳香族杂环氨基(例如吡啶基氨基)、氨甲酰基氨基、(单-或二-C1-6烷基-氨甲酰基)氨基(例如甲基氨甲酰基氨基)、(单-或二-C7-16芳烷基-氨甲酰基)氨基(例如苄基氨甲酰基氨基)、C1-6烷基磺酰基氨基(例如甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基)、C6-14芳基磺酰基氨基(例如苯基磺酰基氨基)、(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如N-乙酰基-N-甲基氨基)、(C1-6烷基)(C6-14芳基-羰基)氨基(例如N-苯甲酰基-N-甲基氨基)。
本说明书中，作为“任选被取代的氨基甲酰基”，可列举例如任选具有如下取代基的氨基甲酰基，所述取代基为“从任选分别具有选自取代基组A中的1～3个取代基的、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、五元～十四元芳香族杂环羰基、三元～十四元非芳香族杂环羰基、C1-6烷氧基-羰基、五元～十四元芳香族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基及单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基中选择的1或2个取代基”。
作为任选被取代的氨基甲酰基的优选例，可列举氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单-或二-C2-6烯基-氨基甲酰基(例如二烯丙基氨甲酰基)、单-或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如环丙基氨甲酰基、环己基氨甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如苯基氨甲酰基)、单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-羰基-氨基甲酰基(例如乙酰基氨甲酰基、丙酰基氨甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-羰基-氨基甲酰基(例如苯甲酰基氨甲酰基)、五元～十四元芳香族杂环氨基甲酰基(例如吡啶基氨甲酰基)。
本说明书中，作为“任选被取代的硫代氨基甲酰基”，可列举例如任选具有如下取代基的硫代氨基甲酰基，所述取代基为“从任选分别具有选自取代基组A中的1～3个取代基的、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、五元～十四元芳香族杂环羰基、三元～十四元非芳香族杂环羰基、C1-6烷氧基-羰基、五元～十四元芳香族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基及单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基中选择的1或2个取代基”。
作为任选被取代的硫代氨基甲酰基的优选例，可列举硫代氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-硫代氨基甲酰基(例如甲硫基氨甲酰基、乙基硫代氨甲酰基、二甲硫基氨甲酰基、二乙基硫代氨甲酰基、N-乙基-N-甲硫基氨甲酰基)、单-或二-C2-6烯基-硫代氨基甲酰基(例如二烯丙基硫代氨甲酰基)、单-或二-C3-10环烷基-硫代氨基甲酰基(例如环丙基硫代氨甲酰基、环己基硫代氨甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-硫代氨基甲酰基(例如苯硫基氨甲酰基)、单-或二-C7-16芳烷基-硫代氨基甲酰基(例如苄基硫代氨甲酰基、苯乙基硫代氨甲酰基)、单-或二-C1-6烷基-羰基-硫代氨基甲酰基(例如乙酰基硫代氨甲酰基、丙酰基硫代氨甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-羰基-硫代氨基甲酰基(例如苯甲酰基硫代氨甲酰基)、五元～十四元芳香族杂环硫代氨基甲酰基(例如吡啶基硫代氨甲酰基)。
本说明书中，作为“任选被取代的氨磺酰基”，可列举例如任选具体如下取代基的氨磺酰基，所述取代基为“从任选分别具有选自取代基组A中的1～3个取代基的、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、五元～十四元芳香族杂环羰基、三元～十四元非芳香族杂环羰基、C1-6烷氧基-羰基、五元～十四元芳香族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基及单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基中选择的1或2个取代基”。
作为任选被取代的氨磺酰基的优选例，可列举氨磺酰基、单-或二-C1-6烷基-氨磺酰基(例如甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、二乙基氨磺酰基、N-乙基-N-甲基氨磺酰基)、单-或二-C2-6烯基-氨磺酰基(例如二烯丙基氨磺酰基)、单-或二-C3-10环烷基-氨磺酰基(例如环丙基氨磺酰基、环己基氨磺酰基)、单-或二-C6-14芳基-氨磺酰基(例如苯基氨磺酰基)、单-或二-C7-16芳烷基-氨磺酰基(例如苄基氨磺酰基、苯乙基氨磺酰基)、单-或二-C1-6烷基-羰基-氨磺酰基(例如乙酰基氨磺酰基、丙酰基氨磺酰基)、单-或二-C6-14芳基-羰基-氨磺酰基(例如苯甲酰基氨磺酰基)、五元～十四元芳香族杂环氨磺酰基(例如吡啶基氨磺酰基)。
本说明书中，作为“任选被取代的羟基”，可列举例如任选具有如下取代基的羟基，所述取代基为“从任选分别具有选自取代基组A中的1～3个取代基的、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、五元～十四元芳香族杂环羰基、三元～十四元非芳香族杂环羰基、C1-6烷氧基-羰基、五元～十四元芳香族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基及C6-14芳基磺酰基中的选择的取代基”。
作为任选被取代的羟基的优选例，可列举羟基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基(例如烯丙基氧基、2-丁烯基氧基、2-戊烯基氧基、3-己烯基氧基)、C3-10环烷基氧基(例如环己基氧基)、C6-14芳氧基(例如苯氧基、萘氧基)、C7-16芳烷基氧基(例如苄基氧基、苯乙基氧基)、C1-6烷基-羰基氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基)、C6-14芳基-羰基氧基(例如苯甲酰氧基)、C7-16芳烷基-羰基氧基(例如苄基羰基氧基)、五元～十四元芳香族杂环羰基氧基(例如烟酰基氧基)、三元～十四元非芳香族杂环羰基氧基(例如哌啶基羰基氧基)、C1-6烷氧基-羰基氧基(例如叔丁氧基羰基氧基)、五元～十四元芳香族杂环氧基(例如吡啶基氧基)、氨甲酰基氧基、C1-6烷基-氨甲酰基氧基(例如甲基氨甲酰基氧基)、C7-16芳烷基-氨甲酰基氧基(例如苄基氨甲酰基氧基)、C1-6烷基磺酰基氧基(例如甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基氧基)、C6-14芳基磺酰基氧基(例如苯基磺酰基氧基)。
本说明书中，作为“任选被取代的巯基”，可列举例如任选具有如下取代基的巯基、被卤素取代的巯基，所述取代基为“从任选分别具有选自取代基组A中的1～3个取代基的、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基及五元～十四元芳香族杂环基中选择的取代基”。
作为任选被取代的巯基的优选例，可列举巯基(-SH)基、C1-6烷硫基、C2-6烯硫基(例如烯丙硫基、2-丁烯硫基、2-戊烯硫基、3-己烯硫基)、C3-10环烷硫基(例如环己硫基)、C6-14芳硫基(例如苯硫基、萘硫基)、C7-16芳烷硫基(例如苄硫基、苯乙硫基)、C1-6烷基-羰基硫基(例如乙酰硫基、丙酰硫基、丁酰硫基、异丁酰硫基、戊酰硫基)、C6-14芳基-羰基硫基(例如苯甲酰硫基)、五元～十四元芳香族杂环硫基(例如吡啶硫基)、卤代硫基(例如五氟硫基)。
本说明书中，作为“任选被取代的甲硅烷基”，可列举例如任选具有如下取代基的甲硅烷基，所述取代基为“从任选分别具有选自取代基组A中的1～3个取代基的、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基及C7-16芳烷基中选择的1～3个取代基”。
作为任选被取代的甲硅烷基的优选例，可列举三-C1-6烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基(二甲基)甲硅烷基)。
本说明书中，作为“烃环”，可列举例如C6-14芳香族烃环、C3-10环烷烃、C3-10环烯烃。
本说明书中，作为“C6-14芳香族烃环”，可列举例如苯、萘。
本说明书中，作为“C3-10环烷烃”，可列举例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷。
本说明书中，作为“C3-10环烯烃”，可列举例如环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯、环辛烯。
本说明书中，作为“杂环”，可列举例如除碳原子以外还分别含有选自氮原子、硫原子及氧原子中的1～4个杂原子作为环构成原子的芳香族杂环及非芳香族杂环。
本说明书中，作为“芳香族杂环”，可列举例如除碳原子以外还含有选自氮原子、硫原子及氧原子中的1～4个杂原子作为环构成原子的五元～十四元(优选五元～十元)的芳香族杂环。作为该“芳香族杂环”的优选例，可列举：噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、三唑、四唑、三嗪等五元～六元单环式芳香族杂环；
苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并三唑、咪唑并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并吡嗪、咪唑并嘧啶、噻吩并嘧啶、呋喃并嘧啶、吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶、噁唑并嘧啶、噻唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、吡唑并三嗪、萘并[2,3-b]噻吩、吩噁噻、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪等八元～十四元稠合多环式(优选2或3环式)芳香族杂环。
本说明书中，作为“非芳香族杂环”，可列举例如除碳原子以外还含有选自氮原子、硫原子及氧原子中的1～4个杂原子作为环构成原子的三元～十四元(优选四元～十元)的非芳香族杂环。作为该“非芳香族杂环”的优选例，可列举氮丙啶、环氧乙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、噁唑啉、噁唑烷、吡唑啉、吡唑烷、噻唑啉、噻唑烷、四氢异噻唑、四氢噁唑、四氢异噁唑、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、二氢吡啶、二氢硫代吡喃、四氢嘧啶、四氢哒嗪、二氢吡喃、四氢吡喃、四氢硫代吡喃、吗啉、硫代吗啉、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、氮杂环庚烯、氮杂环辛烷、二氮杂环辛烷、氧杂环庚烷等三元～八元单环式非芳香族杂环；
二氢苯并呋喃、二氢苯并咪唑、二氢苯并噁唑、二氢苯并噻唑、二氢苯并异噻唑、二氢萘并[2,3-b]噻吩、四氢异喹啉、四氢喹啉、4H-喹嗪、吲哚啉、异吲哚啉、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶、四氢苯并氮杂环庚烯、四氢喹喔啉、四氢菲啶、六氢吩噻嗪、六氢吩噁嗪、四氢酞嗪、四氢萘啶、四氢喹唑啉、四氢噌啉、四氢咔唑、四氢-β-咔啉、四氢吖啶、四氢吩嗪、四氢噻吨、八氢异喹啉等九元～十四元稠合多环式(优选2或3环式)非芳香族杂环。
本说明书中，作为“含氮杂环”，可列举在“杂环”中含有至少1个以上氮原子作为环构成原子的含氮杂环。
以下，对式(I)的各符号进行说明。
R1表示任选被取代的环状基。
作为R1所示的“任选被取代的环状基”，可列举任选被取代的杂环基、任选被取代的非芳香族烃环基。
作为R1所示的“任选被取代的杂环基”的“杂环基”，优选三元～十四元非芳香族杂环基(例如四氢吡喃基)。作为其取代基，优选1～3个(优选1个)羟基。
作为R1所示的“任选被取代的非芳香族烃环基”的“非芳香族烃环基”，优选C3-10环烷基(例如环丁基、环戊基、环己基)。作为其取代基，优选选自羟基及卤素原子(例如氟原子)中的1～3个(优选1个)取代基。
R1优选为
(1)任选被取代的三元～十四元非芳香族杂环基、或
(2)任选被取代的C3-10环烷基。
R1更优选为
(1)任选被1～3个(优选1个)羟基取代的三元～十四元非芳香族杂环基(例如四氢吡喃基)、或
(2)任选被选自羟基及卤素原子(例如氟原子)中的1～3个(优选1个)取代基取代的C3-10环烷基(例如环丁基、环戊基、环己基)。
R1进一步优选为
(1)被1个羟基取代的三元～十四元非芳香族杂环基(例如四氢吡喃基)、或
(2)被选自羟基及卤素原子(例如氟原子)中的1～3个(优选1个)取代基取代的C3-10环烷基(例如环己基)。
R1进一步更优选为被1个羟基取代的三元～十四元非芳香族杂环基(例如四氢吡喃基)。
在本发明的另一实施方式中，R1优选为以下基团。
[化12]
Figure BDA0002300766200000241
Figure BDA0002300766200000242
或
Figure BDA0002300766200000243
更优选为以下基团。
[化13]
Figure BDA0002300766200000244
进一步优选为以下基团。
[化14]
特别优选为以下基团。
[化15]
在本发明的另一实施方式中，R1优选为以下基团。
[化16]
Figure BDA0002300766200000252
或
Figure BDA0002300766200000254
更优选为以下基团。
[化17]
Figure BDA0002300766200000255
Figure BDA0002300766200000256
或
Figure BDA0002300766200000257
进一步优选为以下基团。
[化18]
Figure BDA0002300766200000261
进一步更优选为以下基团。
[化19]
Figure BDA0002300766200000262
特别优选为以下基团。
[化20]
Figure BDA0002300766200000263
R2表示氢原子、卤素原子、氰基、任选被取代的C1-6烷基或任选被取代的C1-6烷氧基。
R2优选为氢原子、卤素原子(例如氯原子、氟原子)、C1-6烷基(例如甲基)或C1-6烷氧基(例如甲氧基)，更优选为氢原子或C1-6烷基(例如甲基)，进一步优选为氢原子。
下式表示单键或双键。
[化21]
Figure BDA0002300766200000264
在本发明的一个实施方式中，
下式表示单键。
[化22]
Figure BDA0002300766200000265
在本发明的另一实施方式中，
下式表示双键。
[化23]
Figure BDA0002300766200000271
环A表示任选进一步被取代的环。
作为环A所示的“任选进一步被取代的环”，可列举任选进一步被取代的四元～六元单环式烃环、任选进一步被取代的五元～六元单环式芳香族杂环、任选进一步被取代的四元～六元单环式非芳香族杂环、任选进一步被取代的九元～十四元稠合多环式(优选2或3环式)非芳香族杂环。
作为环A所示的“任选进一步被取代的四元～六元单环式烃环”的“四元～六元单环式烃环”，可列举苯环、C4-6环烷烃环(例如环丁烷环、环戊烷环、环己烷环)、C4-6环烯烃环(例如环丁烯环、环戊烯环、环己烯环)。作为“四元～六元单环式烃环”，可优选列举苯环。
作为环A所示的“任选进一步被取代的四元～六元单环式烃环”的取代基，可列举选自(1)氰基、(2)卤素原子、(3)羧基、(4)任选被取代的羟基、(5)任选被取代的氨基甲酰基、(6)任选被取代的氨基、(7)任选被取代的杂环基及(8)任选被取代的烃基中的1～3个取代基。
作为环A所示的“任选进一步被取代的五元～六元单环式芳香族杂环”的“五元～六元单环式芳香族杂环”，可列举除碳原子以外还含有选自氮原子、硫原子及氧原子中的1～4个杂原子作为环构成原子的五元～六元单环式芳香族杂环(例如噻吩环、呋喃环、吡咯环、咪唑环、吡唑环、噻唑环、异噻唑环、噁唑环、异噁唑环、吡啶环、吡嗪环、嘧啶环、哒嗪环、1,2,4-噁二唑环、1,3,4-噁二唑环、1,2,4-噻二唑环、1,3,4-噻二唑环、三唑环、四唑环、三嗪环)。作为“五元～六元单环式芳香族杂环”，可优选列举吡啶环。
作为环A所示的“任选进一步被取代的五元～六元单环式芳香族杂环”的取代基，可列举选自(1)氰基、(2)卤素原子、(3)羧基、(4)任选被取代的羟基、(5)任选被取代的氨基甲酰基、(6)任选被取代的氨基、(7)任选被取代的杂环基及(8)任选被取代的烃基中的1～3个取代基。
作为环A所示的“任选进一步被取代的四元～六元单环式非芳香族杂环”的“四元～六元单环式非芳香族杂环”，可列举除碳原子以外还含有选自氮原子、硫原子及氧原子中的1～4个杂原子作为环构成原子的四元～六元单环式非芳香族杂环(例如氮杂环丁烷环、氧杂环丁烷环、硫杂环丁烷环、四氢噻吩环、四氢呋喃环、吡咯啉环、吡咯烷环、咪唑啉环、咪唑烷环、噁唑啉环、噁唑烷环、吡唑啉环、吡唑烷环、噻唑啉环、噻唑烷环、四氢异噻唑环、四氢异噁唑环、哌啶环、哌嗪环、四氢吡啶环、二氢吡啶环、二氢硫代吡喃环、四氢嘧啶环、四氢哒嗪环、二氢吡喃环、四氢吡喃环、四氢硫代吡喃环、吗啉环、硫代吗啉环)。作为“四元～六元单环式非芳香族杂环”，可优选列举二氢吡啶环。
作为环A所示的“任选进一步被取代的四元～六元单环式非芳香族杂环”的取代基，可列举选自(1)氰基、(2)卤素原子、(3)羧基、(4)任选被取代的羟基、(5)任选被取代的氨基甲酰基、(6)任选被取代的氨基、(7)任选被取代的杂环基、(8)任选被取代的烃基及(9)氧代基中的1～3个取代基。
作为环A所示的“任选进一步被取代的九元～十四元稠合多环式(优选2或3环式)非芳香族杂环”的“九元～十四元稠合多环式(优选2或3环式)非芳香族杂环”，可列举除碳原子以外还含有选自氮原子、硫原子及氧原子中的1～4个杂原子作为环构成原子的九元～十四元稠合多环式(优选2或3环式)非芳香族杂环(例如二氢苯并呋喃环、二氢苯并咪唑环、二氢苯并噁唑环、二氢苯并噻唑环、二氢苯并异噻唑环、二氢萘并[2,3-b]噻吩环、四氢异喹啉环、四氢喹啉环、4H-喹嗪环、吲哚啉环、异吲哚啉环、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶环、四氢苯并氮杂环庚烯环、四氢喹喔啉环、四氢菲啶环、六氢吩噻嗪环、六氢吩噁嗪环、四氢酞嗪环、四氢萘啶环、四氢喹唑啉环、四氢噌啉环、四氢咔唑环、四氢-β-咔啉环、四氢吖啶环、四氢吩嗪环、四氢噻吨环、八氢异喹啉环)。作为“九元～十四元稠合多环式(优选2或3环式)非芳香族杂环”，可优选列举异吲哚啉环。
作为环A所示的“任选进一步被取代的九元～十四元稠合多环式(优选2或3环式)非芳香族杂环”的取代基，可列举选自(1)氰基、(2)卤素原子、(3)羧基、(4)任选被取代的羟基、(5)任选被取代的氨基甲酰基、(6)任选被取代的氨基、(7)任选被取代的杂环基、(8)任选被取代的烃基及(9)氧代基中的1～3个取代基。
在环A中，就作为“任选进一步被取代的四元～六元单环式烃环”、“任选进一步被取代的五元～六元单环式芳香族杂环”、“任选进一步被取代的四元～六元单环式非芳香族杂环”或“任选进一步被取代的九元～十四元稠合多环式(优选2或3环式)非芳香族杂环”的取代基的“任选被取代的羟基”而言，优选C1-6烷氧基。
在环A中，就作为“任选进一步被取代的四元～六元单环式烃环”、“任选进一步被取代的五元～六元单环式芳香族杂环”、“任选进一步被取代的四元～六元单环式非芳香族杂环”或“任选进一步被取代的九元～十四元稠合多环式(优选2或3环式)非芳香族杂环”的取代基的“任选被取代的氨基甲酰基”而言，优选任选分别被取代的、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单-或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基或C6-14芳基-氨基甲酰基。
在环A中，就作为“任选进一步被取代的四元～六元单环式烃环”、“任选进一步被取代的五元～六元单环式芳香族杂环”、“任选进一步被取代的四元～六元单环式非芳香族杂环”或“任选进一步被取代的九元～十四元稠合多环式(优选2或3环式)非芳香族杂环”的取代基的“任选被取代的杂环基”而言，优选任选被1～3个C1-6烷基取代的五元～十四元芳香族杂环基(例如吡唑基、噻唑基、三唑基、咪唑基、哒嗪基、嘧啶基)。
环A优选为
(1)任选进一步被取代的苯环、
(2)任选进一步被取代的五元～六元单环式芳香族杂环、
(3)任选进一步被取代的四元～六元单环式非芳香族杂环、或
(4)任选进一步被取代的九元～十四元稠合多环式非芳香族杂环。
环A更优选为(1)任选进一步被选自以下基团中的1～3个(优选1或2个、更优选1个)取代基取代的苯环：
(a)卤素原子(例如氟原子)、
(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基)、
(c)任选被选自(i)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基)、(ii)C3-10环烷基(例如环丙基、环戊基)、(iii)三元～十四元非芳香族杂环基(例如四氢呋喃基、四氢吡喃基)、(iv)任选被1～3个(优选1个)羟基取代的C6-14芳基(例如苯基)、(v)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基)、(vi)羧基、(vii)C1-6烷硫基(例如异丙硫基、叔丁硫基)、(viii)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如二甲基氨甲酰基、二乙基氨甲酰基)、及(ix)三元～十四元非芳香族杂环羰基(例如吡咯烷-1-基羰基)中的1或2个(优选1个)取代基取代的单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、丙基氨甲酰基、异丙基氨甲酰基、丁基氨甲酰基、异丁基氨甲酰基、戊基氨甲酰基)、
(d)单-或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如环丙基氨甲酰基)、
(e)任选被1～3个(优选1个)羟基取代的C6-14芳基-氨基甲酰基(例如苯基氨甲酰基)、以及
(f)任选被1～3个(优选1或2个、更优选1个)C1-6烷基(例如甲基)取代的五元～十四元芳香族杂环基(例如吡唑基、噻唑基、三唑基、咪唑基、哒嗪基、嘧啶基)，
(2)任选进一步被选自以下基团中的1～3个(优选1或2个、更优选1个)取代基取代的五元～六元单环式芳香族杂环(例如吡啶环)：
(a)C1-6烷氧基(例如甲氧基)、以及
(b)任选被1～3个(优选1或2个、更优选1个)C1-6烷基(例如甲基)取代的五元～十四元芳香族杂环基(例如吡唑基、三唑基)，
(3)任选进一步被1个氧代基取代的四元～六元单环式非芳香族杂环(例如二氢吡啶环)，或
(4)任选进一步被选自C1-6烷基(例如甲基)及氧代基中的1～3个(优选1或2个)取代基取代的九元～十四元稠合多环式(优选2或3环式)非芳香族杂环(例如异吲哚啉环)。
环A进一步优选为
(1)任选进一步被选自以下基团中的1～3个(优选1或2个、更优选1个)取代基取代的苯环：
(a)卤素原子(例如氟原子)、
(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基)、
(c)任选被选自(i)C1-6烷氧基(例如甲氧基)及(ii)三元～十四元非芳香族杂环基(例如四氢呋喃基)中的1或2个(优选1个)取代基取代的单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基)、以及
(d)任选被1～3个(优选1或2个、更优选1个)C1-6烷基(例如甲基)取代的五元～十四元芳香族杂环基(例如吡唑基、噻唑基、三唑基、咪唑基、哒嗪基、嘧啶基)，
(2)任选进一步被选自以下基团中的1～3个(优选1或2个、更优选1个)取代基取代的五元～六元单环式芳香族杂环(例如吡啶环)：
(a)C1-6烷氧基(例如甲氧基)、以及
(b)任选被1～3个(优选1或2个、更优选1个)C1-6烷基(例如甲基)取代的五元～十四元芳香族杂环基(例如吡唑基、三唑基)，或
(3)任选进一步被1个氧代基取代的四元～六元单环式非芳香族杂环(例如二氢吡啶环)。
环A进一步优选为
(1)进一步被选自以下基团中的1～3个(优选1或2个)取代基取代的苯环：
(a)卤素原子(例如氟原子)、
(b)任选被选自(i)C1-6烷氧基(例如甲氧基)及(ii)三元～十四元非芳香族杂环基(例如四氢呋喃基)中的1或2个(优选1个)取代基取代的单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基)、以及
(c)任选被1～3个(优选1或2个、更优选1个)C1-6烷基(例如甲基)取代的五元～十四元芳香族杂环基(例如吡唑基、噻唑基、三唑基、咪唑基、哒嗪基、嘧啶基，优选吡唑基、三唑基、咪唑基)，或
(2)进一步被1个五元～十四元芳香族杂环基(例如吡唑基、三唑基)取代的五元～六元单环式芳香族杂环(例如吡啶环)，所述1个五元～十四元芳香族杂环基任选被1～3个(优选1或2个、更优选1个)C1-6烷基(例如甲基)取代。
在本发明的优选实施方式中，环A为下式基团；
[化24]
R5A为任选被选自C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基)及三元～十四元非芳香族杂环基(例如四氢呋喃基、四氢吡喃基)中的1或2个(优选1个)取代基取代的单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、丙基氨甲酰基、异丙基氨甲酰基、丁基氨甲酰基、异丁基氨甲酰基、戊基氨甲酰基)；
X为CR6A或N；
R6A为氢原子或卤素原子(例如氟原子)。
在本发明的另一优选实施方式中，环A为下式基团；
[化25]
R5A为任选被1～3个(优选1或2个、更优选1个)C1-6烷基(例如甲基)取代的五元～十四元芳香族杂环基(例如吡唑基、噻唑基、三唑基、咪唑基、哒嗪基、嘧啶基)；
X为CR6A或N；
R6A为氢原子或卤素原子(例如氟原子)。
R3及R4分别独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、任选被取代的C1-6烷基或任选被取代的C1-6烷氧基。
作为R3或R4所示的卤素原子，可列举氟原子、氯原子、溴原子，优选为氟原子。
R3及R4优选分别独立地为氢原子、卤素原子、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，更优选分别独立地为氢原子、卤素原子(例如氟原子)或C1-6烷基(例如甲基)，进一步优选分别独立地为氢原子或卤素原子(例如氟原子)。
在本发明的优选实施方式中，R3及R4均为氢原子，或者R3及R4中的一者为氢原子、另一者为卤素原子(例如氟原子)，或者R3及R4中的一者为氢原子，另一者为C1-6烷基(例如甲基)。
在本发明的进一步优选的实施方式中，R3及R4均为氢原子。
作为化合物(I)的优选方式，可列举以下的化合物。
[化合物I-1]
R1为
(1)任选被1～3个(优选1个)羟基取代的三元～十四元非芳香族杂环基(例如四氢吡喃基)、或
(2)任选被选自羟基及卤素原子(例如氟原子)中的1～3个(优选1个)取代基取代的C3-10环烷基(例如环丁基、环戊基、环己基)；
R2为氢原子或C1-6烷基(例如甲基)；
环A为(1)任选进一步被选自以下基团中的1～3个(优选1或2个、更优选1个)取代基取代的苯环：
(a)卤素原子(例如氟原子)、
(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基)、
(c)任选被选自(i)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基)、(ii)C3-10环烷基(例如环丙基、环戊基)、(iii)三元～十四元非芳香族杂环基(例如四氢呋喃基、四氢吡喃基)、(iv)で任选被1～3个(优选1个)羟基取代的C6-14芳基(例如苯基)、(v)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基)、(vi)羧基、(vii)C1-6烷硫基(例如异丙硫基、叔丁硫基)、(viii)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如二甲基氨甲酰基、二乙基氨甲酰基)及(ix)三元～十四元非芳香族杂环羰基(例如吡咯烷-1-基羰基)中的1或2个(优选1个)取代基取代的单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、丙基氨甲酰基、异丙基氨甲酰基、丁基氨甲酰基、异丁基氨甲酰基、戊基氨甲酰基)、
(d)单-或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如环丙基氨甲酰基)、
(e)任选被1～3个(优选1个)羟基取代的C6-14芳基-氨基甲酰基(例如苯基氨甲酰基)、以及
(f)任选被1～3个(优选1或2个、更优选1个)C1-6烷基(例如甲基)取代的五元～十四元芳香族杂环基(例如吡唑基、噻唑基、三唑基、咪唑基、哒嗪基、嘧啶基)，
(2)任选进一步被选自以下基团中的1～3个(优选1或2个、更优选1个)取代基取代的五元～六元单环式芳香族杂环(例如吡啶环)：
(a)C1-6烷氧基(例如甲氧基)、以及
(b)任选被1～3个(优选1或2个、更优选1个)C1-6烷基(例如甲基)取代的五元～十四元芳香族杂环基(例如吡唑基、三唑基)，
(3)任选进一步被1个氧代基取代的四元～六元单环式非芳香族杂环(例如二氢吡啶环)，或
(4)任选进一步被选自C1-6烷基(例如甲基)及氧代基中的1～3个(优选1或2个)取代基取代的九元～十四元稠合多环式(优选2或3环式)非芳香族杂环(例如异吲哚啉环)；
R3及R4分别独立地为氢原子、卤素原子(例如氟原子)或C1-6烷基(例如甲基)的化合物(I)。
[化合物I-2]
R1为
(1)任选被1～3个(优选1个)羟基取代的三元～十四元非芳香族杂环基(例如四氢吡喃基)、或
(2)任选被选自羟基及卤素原子(例如氟原子)中的1～3个(优选1个)取代基取代的C3-10环烷基(例如环丁基、环戊基、环己基)；
R2为氢原子；
环A为
(1)任选进一步被选自以下基团中的1～3个(优选1或2个、更优选1个)取代基取代的苯环：
(a)卤素原子(例如氟原子)、
(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基)、
(c)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如甲基氨甲酰基)、以及
(d)任选被1～3个(优选1或2个、更优选1个)C1-6烷基(例如甲基)取代的五元～十四元芳香族杂环基(例如吡唑基、噻唑基、三唑基、哒嗪基、嘧啶基)，
(2)任选进一步被选自以下基团中的1～3个(优选1或2个、更优选1个)取代基取代的五元～六元单环式芳香族杂环(例如吡啶环)：
(a)C1-6烷氧基(例如甲氧基)、以及
(b)任选被1～3个(优选1或2个、更优选1个)C1-6烷基(例如甲基)取代的五元～十四元芳香族杂环基(例如吡唑基、三唑基)，或
(3)任选进一步被1个氧代基取代的四元～六元单环式非芳香族杂环(例如二氢吡啶环)；
R3及R4分别独立地为氢原子或卤素原子(例如氟原子)的化合物(I)。
[化合物I-3]
R1为
(1)被1个羟基取代的三元～十四元非芳香族杂环基(例如四氢吡喃基)、或
(2)被选自羟基及卤素原子(例如氟原子)中的1～3个(优选1个)取代基取代的C3-10环烷基(例如环己基)；
R2为氢原子；
环A为
(1)进一步被选自以下基团中的1～3个(优选1或2个)取代基取代的苯环：
(a)卤素原子(例如氟原子)、
(b)任选被选自(i)C1-6烷氧基(例如甲氧基)及(ii)三元～十四元非芳香族杂环基(例如四氢呋喃基)中的1或2个(优选1个)取代基取代的单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基)、以及
(c)任选被1～3个(优选1或2个、更优选1个)C1-6烷基(例如甲基)取代的五元～十四元芳香族杂环基(例如吡唑基、噻唑基、三唑基、咪唑基、哒嗪基、嘧啶基)，或
(2)进一步被1个五元～十四元芳香族杂环基(例如吡唑基、三唑基)取代的五元～六元单环式芳香族杂环(例如吡啶环)，所述1个五元～十四元芳香族杂环基任选被1～3个(优选1或2个、更优选1个)C1-6烷基(例如甲基)取代；
R3及R4分别独立地为氢原子或卤素原子(例如氟原子)的化合物(I)。
[化合物I-4]
R1为被1个羟基取代的三元～十四元非芳香族杂环基(例如四氢吡喃基)；
R2为氢原子；
环A为
(1)进一步被选自以下基团中的1～3个(优选1或2个)取代基取代的苯环：
(a)卤素原子(例如氟原子)、
(b)任选被选自(i)C1-6烷氧基(例如甲氧基)及(ii)三元～十四元非芳香族杂环基(例如四氢呋喃基)中的1或2个(优选1个)取代基取代的单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基)、以及
(c)任选被1～3个(优选1或2个、更优选1个)C1-6烷基(例如甲基)取代的五元～十四元芳香族杂环基(例如吡唑基、三唑基、咪唑基)，或
(2)进一步被1个五元～十四元芳香族杂环基(例如吡唑基、三唑基)取代的五元～六元单环式芳香族杂环(例如吡啶环)，所述1个五元～十四元芳香族杂环基任选被1～3个(优选1或2个、更优选1个)C1-6烷基(例如甲基)取代；
R3及R4分别独立地为氢原子或卤素原子(例如氟原子)的化合物(I)。
[化合物I-5]
R1为被1个羟基取代的三元～十四元非芳香族杂环基(例如四氢吡喃基)；
R2为氢原子；
环A为进一步为选自以下基团中的1～3个(优选1或2个)取代基取代的苯环：
(a)卤素原子(例如氟原子)、
(b)任选被选自三元～十四元非芳香族杂环基(例如四氢呋喃基)中的1或2个(优选1个)取代基取代的单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如甲基氨甲酰基)、以及
(c)任选被1～3个(优选1或2个、更优选1个)C1-6烷基(例如甲基)取代的五元～十四元芳香族杂环基(例如三唑基)；
R3及R4分别为氢原子的化合物(I)。
[化合物I-6]
R1为被1个羟基取代的三元～十四元非芳香族杂环基(例如四氢吡喃基)；
R2为氢原子；
环A为下式基团；
[化26]
R5A为任选被选自C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基)及三元～十四元非芳香族杂环基(例如四氢呋喃基、四氢吡喃基)中的1或2个(优选1个)取代基取代的单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、丙基氨甲酰基、异丙基氨甲酰基、丁基氨甲酰基、异丁基氨甲酰基、戊基氨甲酰基)；
X为CR6A或N；
R6A为氢原子或卤素原子(例如氟原子)；
R3及R4分别独立地为氢原子或卤素原子(例如氟原子)的化合物(I)。
[化合物I-7]
R1为被1个羟基取代的三元～十四元非芳香族杂环基(例如四氢吡喃基)；
R2为氢原子；
环A为下式基团；
[化27]
Figure BDA0002300766200000381
R5A为任选被1～3个(优选1或2个、更优选1个)C1-6烷基(例如甲基)取代的五元～十四元芳香族杂环基(例如吡唑基、噻唑基、三唑基、咪唑基、哒嗪基、嘧啶基)；
X为CR6A或N；
R6A为氢原子或卤素原子(例如氟原子)；
R3及R4分别独立地为氢原子或卤素原子(例如氟原子)的化合物(I)。
作为式(I)所示的化合物的优选具体例，可列举实施例1～113的化合物。
在化合物(I)为盐的情况下，作为这样的盐，可列举例如与无机碱的盐、铵盐、与有机碱的盐、与无机酸的盐、与有机酸的盐、与碱性或酸性氨基酸的盐等。
作为与无机碱的盐的优选例，可列举：钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐、钡盐等碱土金属盐；铝盐等。
作为与有机碱的盐的优选例，可列举与三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、N,N’-二苄基乙二胺等的盐。
作为与无机酸的盐的优选例，可列举与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。
作为与有机酸的盐的优选例，可列举与甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
作为与碱性氨基酸的盐的优选例，可列举与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等的盐。
作为与酸性氨基酸的盐的优选例，可列举与天冬氨酸、谷氨酸等的盐。
在这些盐中，优选在药学上可允许的盐。作为在药学上可允许的优选的盐，当在化合物内具有碱性官能团的情况下，可列举例如：与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸的盐；或与乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等有机酸的盐。另外，当在化合物内具有酸性官能团的情况下，可列举：碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(例如钙盐、镁盐、钡盐等)等无机盐；铵盐等。
化合物(I)可以为晶体，无论是单一晶型，还是晶型混合物，均包含在化合物(I)中。晶体可以通过应用本身公知的结晶法进行结晶来制造。
化合物(I)可以是在药学上可允许的共晶体或共晶体盐。在此，共晶体或共晶体盐是指：由各自具有不同的物理特性(例如结构、熔点、熔解热、吸湿性、溶解性及稳定性等)、且在室温下为两种或两种以上的独特的固体构成的结晶性物质。共晶体或共晶体盐可以按照本身公知的共结晶法来制造。
化合物(I)在其范围内包含溶剂合物(例如水合物)及非溶剂合物。另外，化合物(I)可以是被同位元素(例如2H、3H、11C、14C、18F、35S、125I等)等标记或置换后的化合物，被同位元素标记或置换后的化合物可以用作例如在正电子断层法(Positron EmissionTomography，PET)中使用的示踪剂(PET示踪剂)，其在医疗诊断等领域中有用。
在本发明涉及的化合物(I)具有不对称中心的情况下，可能存在对映异构体或非对映异构体等异构体。这样的异构体及它们的混合物均包含在本发明的范围内。另外，有时生成由构象或互变异性引起的异构体，但是，这样的异构体或其混合物也包含在本发明的化合物(I)中。
以下对本发明化合物的制造法进行说明。
以下的制造方法的各工序中所使用的原料、试剂以及所得的化合物可以分别形成盐。作为这样的盐，可列举例如与前述的本发明化合物的盐同样的盐等。
当各工序中所得的化合物为游离化合物的情况下，可以利用本身公知的方法转化为目标盐。相反，当各工序中所得的化合物为盐的情况下，可以利用本身公知的方法转化为游离体或作为目标物的其他种类的盐。
各工序中所得的化合物可以直接以反应液的形式用于后续反应或以粗生成物的形式得到后再用于后续反应，或者可以按照常规方法将各工序中所得的化合物从反应混合物中通过浓缩、晶析、重结晶、蒸馏、溶剂萃取、分馏、柱色谱等分离手段进行分离和/或纯化。
在市售有各工序的原料、试剂的化合物的情况下，可以直接使用市售品。
在各工序的反应中，反应时间可以根据所使用的试剂、溶剂而不同，在无特别记载的情况下，通常为1分钟～48小时，优选为10分钟～8小时。
在各工序的反应中，反应温度可以根据所使用的试剂、溶剂而不同，在无特别记载的情况下，通常为-78℃～300℃，优选为-78℃～150℃。
在各工序的反应中，压力可以根据所使用的试剂、溶剂而不同，在无特别记载的情况下，通常为1个气压～20个气压，优选为1个气压～3个气压。
在各工序的反应中，有时使用例如Biotage公司制Initiator等Microwave合成装置。反应温度可以根据所使用的试剂、溶剂而不同，在无特别记载的情况下，通常为室温～300℃，优选为50℃～250℃。反应时间可以根据所使用的试剂、溶剂而不同，在无特别记载的情况下，通常为1分钟～48小时，优选为1分钟～8小时。
在各工序的反应中，在无特别记载的情况下，相对于基质使用0.5当量～20当量、优选0.8当量～5当量的试剂。在使用试剂作为催化剂的情况下，相对于基质使用0.001当量～1当量、优选0.01当量～0.2当量的试剂。在试剂兼作反应溶剂的情况下，试剂使用溶剂量。
在各工序的反应中，在无特别记载的情况下，这些反应在无溶剂下进行或者溶解或悬浮于适当的溶剂来进行。作为溶剂的具体例，可列举实施例中所记载的溶剂或以下溶剂。
醇类：甲醇、乙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇等；
醚类：乙醚、二苯基醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等；
芳香族烃类：氯苯、甲苯、二甲苯等；
饱和烃类：环己烷、己烷等；
酰胺类：N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；
卤代烃类：二氯甲烷、四氯化碳等；
腈类：乙腈等；
亚砜类：二甲基亚砜等；
芳香族有机碱类：吡啶等；
酸酐类：乙酸酐等；
有机酸类：甲酸、乙酸、三氟乙酸等；
无机酸类：盐酸、硫酸等；
酯类：乙酸乙酯等；
酮类：丙酮、甲乙酮等；
水。
上述溶剂可以以适当的比例混合使用两种以上。
当在各工序的反应中使用碱的情况下，使用例如以下所示的碱或实施例中所记载的碱。
无机碱类：氢氧化钠、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠等；
有机碱类：三乙基胺、二乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯、咪唑、哌啶等；
金属醇盐类：乙醇钠、叔丁醇钾等；
碱金属氢化物类：氢化钠等；
金属酰胺类：酰胺钠、二异丙基酰胺锂、六甲基二硅氮烷锂等；
有机锂类：正丁基锂等。
当在各工序的反应中使用酸或酸性催化剂的情况下，使用例如以下所示的酸或酸性催化剂、或者实施例中所记载的酸或酸性催化剂。
无机酸类：盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸等；
有机酸类：乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸等；
路易斯酸：三氟化硼乙醚络合物、碘化锌、无水氯化铝、无水氯化锌、无水氯化铁等。
只要无特别记载，各工序的反应依据本身公知的方法、例如第5版实验化学讲座、13卷～19卷(日本化学会编)；新实验化学讲座、14卷～15卷(日本化学会编)；精密有机化学修订第2版(L.F.Tietze，Th.Eicher、南江堂)；修订有机人名反应机理和要点(东乡秀雄著、讲谈社)(日文原文：改訂有機人名反応そのしくみとポイント(東郷秀雄著、講談社))；ORGANICSYNTHESES Collective Volume I～VII(John Wiley&SonsInc)；Modern OrganicSynthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures(Jie Jack Li著、OXFORD UNIVERSITY出版)；Comprehensive Heterocyclic ChemistryIII、Vol.1～Vol.14(ELSEVIER JAPAN株式会社)；从人名反应学习的有机合成战略(富冈清监译、化学同人发行)(日文原文：人名反応に学ぶ有機合成戦略(富岡清監訳、化学同人発行))；有机官能团转换(VCH Publishers Inc.)1989年刊等中所记载的方法、或者实施例中所记载的方法来进行。
在各工序中，官能团的保护或脱保护反应依据本身公知的方法、例如Wiley-Interscience社2007年刊“Protective Groups in Organic Synthesis，4th Ed.”(Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts著)；Thieme社2004年刊“Protecting Groups 3rdEd.”(P.J.Kocienski著)等中所记载的方法、或实施例中所记载的方法来进行。
作为醇等的羟基或酚性羟基的保护基，可列举例如：甲氧基甲基醚、苄基醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、四氢吡喃基醚等醚型保护基；乙酸酯等羧酸酯型保护基；甲磺酸酯等磺酸酯型保护基；碳酸叔丁酯等碳酸酯型保护基等。
作为醛的羰基的保护基，可列举例如：二甲基乙缩醛等缩醛型保护基；1,3-二噁烷等环状缩醛型保护基等。
作为酮的羰基的保护基，可列举例如：二甲基缩酮等缩酮型保护基；1,3-二噁烷等环状缩酮型保护基；O-甲基肟等肟型保护基；N,N-二甲基腙等腙型保护基等。
作为羧基的保护基，可列举例如：甲酯等酯型保护基；N,N-二甲基酰胺等酰胺型保护基等。
作为硫醇的保护基，可列举例如：苄基硫醚等醚型保护基；硫代乙酸酯、硫代碳酸酯、硫代氨基甲酸酯等酯型保护基等。
作为氨基或咪唑、吡咯、吲哚等芳香族杂环的保护基，可列举例如：氨基甲酸苄基酯等氨基甲酸酯型保护基；乙酰胺等酰胺型保护基；N-三苯基甲基胺等烷基胺型保护基、甲磺酰胺等磺酰胺型保护基等。
保护基的除去可以使用本身公知的方法、例如使用酸、碱、紫外光、肼、苯基肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯、三烷基甲硅烷基卤化物(例如三甲基甲硅烷基碘化物、三甲基甲硅烷基溴化物)的方法或者还原法等来进行。
在各工序中，当进行还原反应的情况下，作为所使用的还原剂，可列举：氢化铝锂、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、硼氢化钠、四甲基三乙酰氧硼氢化铵等金属氢化物类；硼烷四氢呋喃络合物等硼烷类；雷尼镍；雷尼钴；氢；甲酸；三乙基硅烷等。在还原碳-碳双键或三键的情况下，有使用钯-碳或林德拉(Lindlar)催化剂等催化剂的方法。
在各工序中，当进行氧化反应的情况下，作为所使用的氧化剂，可列举：间氯过氧苯甲酸(mCPBA)、过氧化氢、叔丁基过氧化氢等过氧酸类；高氯酸四丁基铵等高氯酸盐类；氯酸钠等氯酸盐类；亚氯酸钠等亚氯酸盐类；过碘酸钠等过碘酸类；碘代甲硅烷苯等高原子价碘试剂；二氧化锰、高锰酸钾等具有锰的试剂；四乙酸铅等铅类；氯铬酸吡啶鎓(PCC)、重铬酸吡啶鎓(PDC)、琼斯(Jones)试剂等具有铬的试剂；N-溴琥珀酰亚胺(NBS)等卤素化合物类；氧；臭氧；三氧化硫-吡啶络合物；四氧化锇；二氧化硒；2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)等。
在各工序中，当进行自由基环化反应的情况下，作为所使用的自由基引发剂，可列举：偶氮二异丁腈(AIBN)等偶氮化合物；4-4’-偶氮双-4-氰基戊酸(ACPA)等水溶性自由基引发剂；在空气或氧存在下的三乙基硼；过氧化苯甲酰等。另外，作为所使用的自由基反应试剂，可列举三丁基锡、三(三甲基甲硅烷基)硅烷、1,1,2,2-四苯基二硅烷、二苯基硅烷、碘化钐等。
在各工序中，当进行Wittig反应的情况下，作为所使用的Wittig试剂，可列举亚烷基膦烷(alkylidenephosphorane)类等。亚烷基膦烷类可以通过本身公知的方法、例如使鏻盐与强碱反应来制备。
在各工序中，当进行Horner-Emmons反应的情况下，作为所使用的试剂，可列举：二甲基膦酰基乙酸甲酯、二乙基膦酰基乙酸乙酯等膦酰基乙酸酯类；碱金属氢化物类、有机锂类等碱。
在各工序中，当进行Friedel-Crafts反应的情况下，作为所使用的试剂，可列举路易斯酸与酰氯的组合、或路易斯酸与烷基化剂(例如卤代烷基类、醇、烯烃类等)的组合。或者，也可以代替路易斯酸而使用有机酸或无机酸，也可以代替酰氯而使用乙酸酐等酸酐。
在各工序中，当进行芳香族亲核取代反应的情况下，作为试剂，使用亲核试剂(例如胺类、咪唑等)和碱(例如有机碱类等)。
在各工序中，当进行基于碳阴离子的亲核加成反应、基于碳阴离子的亲核1,4-加成反应(Michael加成反应)或基于碳阴离子的亲核取代反应的情况下，作为为了产生碳阴离子而使用的碱，可列举有机锂类、金属醇盐类、无机碱类、有机碱类等。
在各工序中，当进行Grignard反应的情况下，作为Grignard试剂，可列举：苯基溴化镁等芳基卤化镁类；甲基溴化镁等烷基卤化镁类。Grignard试剂可以通过本身公知的方法、例如以醚或四氢呋喃作为溶剂使卤代烷基或卤代芳基与金属镁反应来制备。
在各工序中，当进行Knoevenagel缩合反应的情况下，作为试剂，使用夹在两个吸电子基团之间的活性亚甲基化合物(例如丙二酸、丙二酸二乙酯、丙二腈等)及碱(例如有机碱类、金属醇盐类、无机碱类)。
在各工序中，当进行Vilsmeier-Haack反应的情况下，作为试剂，使用磷酰氯和酰胺衍生物(例如N,N-二甲基甲酰胺等)。
在各工序中，当进行醇类、卤代烷类、磺酸酯类的叠氮化反应的情况下，作为所使用的叠氮化剂，可列举二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)、三甲基甲硅烷基叠氮化物、叠氮化钠等。例如在将醇类叠氮化的情况下，有使用二苯基磷酰基叠氮化物和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的方法、使用三甲基甲硅烷基叠氮化物和路易斯酸的方法等。
在各工序中，当进行还原的氨基化反应的情况下，作为所使用的还原剂，可列举三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢、甲酸等。在基质为胺化合物的情况下，作为所使用的羰基化合物，除低聚甲醛外，还可列举乙醛等醛类、环己酮等酮类。在基质为羰基化合物的情况下，作为所使用的胺类，可列举：氨、甲基胺等伯胺；二甲基胺等仲胺等。
在各工序中，当进行光延反应的情况下，作为试剂，使用偶氮二羧酸酯类(例如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)等)及三苯基膦。
在各工序中，当进行酯化反应、酰胺化反应或脲化反应的情况下，作为所使用的试剂，可列举：酰氯、酰溴等卤代酰基；酸酐、活性酯体、硫酸酯体等被活化的羧酸类。作为羧酸的活化剂，可列举：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐(WSCD)等碳二酰亚胺系缩合剂；氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓-n-水合物(DMT-MM)等三嗪系缩合剂；1,1-羰基二咪唑(CDI)等碳酸酯系缩合剂；二苯基磷酰叠氮化物(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻盐(BOP试剂)；碘化2-氯-1-甲基-吡啶鎓(向山试剂)；亚硫酰氯；氯甲酸乙酯等卤代甲酸低级烷基酯；O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)；硫酸；或它们的组合等。在使用碳二酰亚胺系缩合剂的情况下，可以将1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基琥珀酸酰亚胺(HOSu)、二甲基氨基吡啶(DMAP)等添加剂进一步添加到反应中。
在各工序中，当进行偶联反应的情况下，作为所使用的金属催化剂，可列举：乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、双(三乙基膦)二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)等钯化合物；四(三苯基膦)镍(0)等镍化合物；氯化三(三苯基膦)铑(III)等铑化合物；钴化合物；氧化铜、碘化铜(I)等铜化合物；铂化合物等。可以在反应中进一步添加碱，作为这样的碱，可列举无机碱类等。
在各工序中，当进行硫代羰基化反应的情况下，作为硫代羰基化剂，具代表性的是使用五硫化二磷，除五硫化二磷以外，还可以使用2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫醚(Lawesson试剂)等具有1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫醚结构的试剂。
在各工序中，当进行Wohl-Ziegler反应的情况下，作为所使用的卤化剂，可列举N-碘代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、溴、硫酰氯等。进而，通过将热、光、过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈等自由基引发剂添加到反应中，从而可以使反应加速。
在各工序中，当进行羟基的卤化反应的情况下，作为所使用的卤化剂，可列举氢卤酸和无机酸的酰卤，具体而言，在氯化时，可列举盐酸、亚硫酰氯、氧氯化磷等，在溴化时，可列举48％氢溴酸等。另外，也可以使用通过三苯基膦与四氯化碳或四溴化碳等的作用而由醇得到卤代烷的方法。或者，也可以使用经过将醇转化为磺酸酯后使之与溴化锂、氯化锂或碘化钠反应这样的2阶段的反应而合成卤代烷的方法。
在各工序中，当进行Arbuzov反应的情况下，作为所使用的试剂，可列举：溴乙酸乙酯等卤代烷类；亚磷酸三乙酯、亚磷酸三(异丙基)酯等亚磷酸酯类。
在各工序中，当进行磺酸酯化反应的情况下，作为所使用的磺酰基化剂，可列举甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐等。
在各工序中，当进行水解反应的情况下，作为试剂，使用酸或碱。另外，当进行叔丁酯的酸水解反应的情况下，有时为了还原性地捕获副产的叔丁基阳离子而添加甲酸、三乙基硅烷等。
在各工序中，当进行脱水反应的情况下，作为所使用的脱水剂，可列举硫酸、五酸化二磷、氧氯化磷、N,N’-二环己基碳二酰亚胺、氧化铝、聚磷酸等。
化合物(I)可以利用以下路径所示的方法或依据该方法的方法或实施例中记载的方法来制造。
化合物(IA)可以由化合物(1)利用以下的方法来制造。
[化28]
Figure BDA0002300766200000481
反应式中的R5及R6分别为C1-6烷基，R7及R10分别为卤素原子，R8为任选被取代的C1-6烷基，R9为氰基、任选被取代的C1-6烷基或任选被取代的C1-6烷氧基，R11为氢原子、氰基、任选被取代的C1-6烷基或任选被取代的C1-6烷氧基，TMS为三甲基甲硅烷基，R1、R3、R4及环A具有与上述相同的含义。
化合物(2)可以通过作为化合物(1)的羟基的保护基的R5的脱保护来制造。
化合物(3)可以通过化合物(2)与溴、碘等卤化剂的卤化反应来制造。
化合物(4)可以通过化合物(3)与三甲基甲硅烷基乙炔在金属催化剂及有机碱的存在下的Sonogashira偶联反应来合成。作为金属催化剂，可组合使用四(三苯基膦)钯(0)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)等钯化合物和碘化铜(I)等铜化合物，作为有机碱，可列举三乙基胺、二乙基胺等。
化合物(5)可以通过化合物(4)的基于氟化钾、四正丁基氟化铵等氟化物离子的脱甲硅烷基化反应、或者在碳酸钾等碱性条件下或盐酸等酸性条件下的脱甲硅烷基化反应来制造。
化合物(6)可以通过化合物(5)与双(频哪醇合)二硼在金属催化剂存在下的偶联反应来制造。
化合物(7)可以通过化合物(4)的基于N-碘代琥珀酸酰亚胺的卤化に来制造。在反应中可以添加氟化钾等氟化物盐。
化合物(10)可以通过化合物(7)与化合物(8)、化合物(9)或氰化锌在金属催化剂存在下的偶联反应来制造。
化合物(11)可以通过化合物(10)与双(频哪醇合)二硼在金属催化剂存在下的偶联反应来制造。
化合物(13)可以通过化合物(6)或化合物(11)与化合物(12)在金属催化剂存在下的偶联反应来制造。
化合物(14)可以通过化合物(13)的水解反应来制造。
化合物(IA)可以通过化合物(14)与化合物(15)的酰胺化反应来制造。
上述路径中的化合物(13)也可以由化合物(16)利用以下的方法来制造。
[化29]
Figure BDA0002300766200000491
反应式中的R12为卤素原子，R3、R4、R6、R7、R10、R11及环A具有与上述相同的含义。
化合物(17)可以通过化合物(16)与溴、碘等卤化剂的卤化反应来制造。
化合物(18)可以通过化合物(17)的酯化来制造。
化合物(19)可以通过化合物(18)与三甲基甲硅烷基乙炔在金属催化剂及有机碱的存在下的Sonogashira偶联反应来制造。作为金属催化剂，可组合使用四(三苯基膦)钯(0)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)等钯化合物和碘化铜(I)等铜化合物，作为有机碱，可列举三乙基胺、二乙基胺等。
化合物(20)可以通过化合物(19)在金属催化剂存在下的C-H键活化反应来制造。作为金属催化剂，可列举双(1,5-环辛二烯)二-μ-甲氧基二铱(I)、1,5-环辛二烯氯化铱(I)二聚物等铱化合物，可以与2,2’-联吡啶、4,4’-二-叔丁基-2,2’-联吡啶等配体一起用于反应。
化合物(21)可以通过化合物(20)与化合物(12)在金属催化剂存在下的偶联反应来制造。
化合物(23)可以通过化合物(21)的基于N-碘代琥珀酰亚胺、NBS及NCS等卤化剂的卤化来制造。在反应中可以添加氟化钾等氟化物盐。
化合物(22)可以通过化合物(21)的基于氟化钾、四正丁基氟化铵等氟化物离子的脱甲硅烷基化反应、或在碳酸钾等碱性条件下或盐酸等酸性条件下的脱甲硅烷基化反应、或化合物(23)与化合物(8)、化合物(9)或氰化锌在金属催化剂存在下的偶联反应来制造。
化合物(IB)可以由化合物(23)利用以下的方法来制造。
[化30]
反应式中的R1、R3、R4、R6、R12及环A具有与上述相同的含义。
化合物(24)可以通过化合物(23)的水解反应来制造。
化合物(IB)可以通过化合物(24)与化合物(15)的酰胺化反应来制造。
化合物(I’)可以由化合物(25)利用以下的方法来制造。
[化31]
反应式中的R1、R2、R3、R4、R6及环A具有与上述相同的含义。
化合物(26)可以通过化合物(25)的还原反应来制造。
化合物(27)可以通过化合物(26)的水解反应来制造。
化合物(I’)可以通过化合物(27)与化合物(15)的酰胺化反应来制造。
上述路径中，化合物(26)也可以由化合物(28)利用以下的方法来制造。
[化32]
Figure BDA0002300766200000521
反应式中的R2、R3、R4、R6、R9、R10及环A具有与上述相同的含义。
化合物(29)可以通过化合物(28)的还原反应来制造。
化合物(30)可以通过化合物(29)在金属催化剂存在下的C-H键活化反应来制造。作为金属催化剂，可列举双(1,5-环辛二烯)二-μ-甲氧基二铱(I)、1,5-环辛二烯氯化铱(I)二聚物等铱化合物，可以与2,2’-联吡啶、4,4’-二-叔丁基-2,2’-联吡啶等配体一起用于反应。另外，化合物(30)可以通过化合物(6)或(11)的还原反应来制造。
化合物(26)可以通过化合物(30)与化合物(12)在金属催化剂存在下的偶联反应来制造。
在化合物(IA)中，R3及R4中的一者为氟原子、另一者为氢原子的化合物(II)可以由化合物(13)或化合物(23)中的R3及R4为氢原子的化合物(31)利用以下的方法来合成。
[化33]
反应式中的R1、R2、R6及环A具有与上述相同的含义。
化合物(32)可以通过在化合物(31)的Wohl-Ziegler反应后使用丙酮-水的水解反应来制造。
化合物(33)可以通过化合物(32)的羟基的氟化来制造。作为氟化剂，可列举(二乙基氨基)三氟化硫等。
化合物(34)可以通过化合物(33)的水解反应来制造。
化合物(II)可以通过化合物(34)与化合物(15)的酰胺化反应来制造。
化合物(III)及(III’)可以由化合物(32)利用以下的方法来制造。
[化34]
Figure BDA0002300766200000532
反应式中的R13为任选被取代的C1-6烷基，R14为卤素原子，R1、R2、R6及环A具有与上述相同的含义。
化合物(35)可以通过化合物(32)的水解反应来制造。
化合物(III)可以通过化合物(35)与化合物(15)的酰胺化反应来制造。
化合物(37)可以通过化合物(32)的基于卤代烷(36)的烷基化反应来制造。
化合物(38)可以通过化合物(37)的水解反应来制造。
化合物(III’)可以通过化合物(38)与化合物(15)的酰胺化反应来制造。
在化合物(I)中，在环A上具有任选被取代的氨基甲酰基的化合物(IV)可以由化合物(6)、化合物(11)或化合物(30)利用以下的方法来制造。
[化35]
Figure BDA0002300766200000541
反应式中的X为CR6A或N，R14及R15分别独立地为氢原子、卤素原子、任选被取代的C1-6烷基或任选被取代的C1-6烷氧基，R16为羧基的保护基，R17为取代基，R1、R2、R6、R10及R6A具有与上述相同的含义。
化合物(40)可以通过化合物(6)、化合物(11)或化合物(30)与化合物(39)在金属催化剂存在下的偶联反应来制造。
化合物(41)可以通过化合物(40)的水解反应来制造。
化合物(42)可以通过化合物(41)与化合物(15)的酰胺化反应来制造。
化合物(43)可以通过化合物(42)的水解反应来制造。
化合物(IV)可以通过化合物(43)与化合物(44)的酰胺化反应来制造。
在化合物(I)中，R3及R4中的一者为C1-6烷基、另一者为氢原子且在环A具有任选被取代的氨基甲酰基的化合物(V)及化合物(V’)可以由化合物(6)或(11)利用以下的方法来制造。
[化36]
反应式中的R18为C1-6烷基，P为酚性羟基的保护基，Tf为三氟甲基磺酰基，TMS为三甲基甲硅烷基，X、R1、R2、R6、R14、R15及R17具有与上述相同的含义。
化合物(46)可以依据(文献)Tetrahedron，73,785-793(2017)中记载的方法在对甲苯磺酰肼及无机碱的存在下通过化合物(6)或(11)与化合物(45)的偶联反应来制造。作为无机碱，可列举碳酸钾及磷酸钾等。
化合物(47)可以通过化合物(46)的保护基的脱保护来制造。
化合物(48)可以通过化合物(47)的使用了三氟甲磺酸酐的磺酸酯化来制造。
化合物(49)可以通过化合物(48)在2-(三甲基甲硅烷基)乙醇、一氧化碳、碱及金属催化剂存在下的一氧化碳插入反应来制造。
化合物(50)可以通过化合物(49)的脱保护来制造。
化合物(51)可以通过化合物(50)与化合物(44)的酰胺化反应来制造。
化合物(52)可以通过化合物(51)的水解反应来制造。
化合物(V)可以通过化合物(52)与化合物(15)的酰胺化反应来制造。
化合物(53)可以通过化合物(51)的还原反应来制造。
化合物(54)可以通过化合物(53)的水解反应来制造。
化合物(V’)可以通过化合物(54)与化合物(15)的酰胺化反应来制造。
在制造化合物(IA)、(IB)、(I’)、(II)、(III)、(III’)、(IV)、(V)及(V’)时，作为原料使用的化合物(1)、化合物(8)、化合物(9)、化合物(12)、化合物(15)、化合物(16)、化合物(28)、化合物(39)、化合物(44)、化合物(45)、卤代烷(36)、氰化锌、三甲基甲硅烷基乙炔、双(频哪醇合)二硼、对甲苯磺酰肼及2-(三甲基甲硅烷基)乙醇可以以市售品的形式获得或按照本身公知的方法来制造。
在化合物(I)含有光学异构体、立体异构体、位置异构体、旋转异构体的情况下，这些异构体也作为化合物(I)而含有，并且可以利用本身公知的合成方法、分离方法将各自以单品的形式获得。例如当在化合物(I)中存在光学异构体的情况下，从该化合物中所分割的光学异构体也包含在化合物(I)中。
光学异构体可以利用本身公知的方法来制造。具体而言，通过使用光学活性的合成中间体或将最终物的外消旋体按照常规方法进行光学分割而得到光学异构体。
作为光学分割法，可使用本身公知的方法、例如分级重结晶法、手性柱法、非对映异构体法等。
1)分级重结晶法
其是如下方法：使外消旋体和光学活性的化合物(例如(+)-扁桃酸、(-)-扁桃酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-1-苯乙基胺、(-)-1-苯乙基胺、辛可宁(cinchonine)、(-)-辛可尼丁(cinchonidine)、马钱子碱(brucine)等)形成盐，将其利用分级重结晶法进行分离，根据期望经过中和工序而得到自由的光学异构体。
2)手性柱法
其是将外消旋体或其盐用光学异构体分离用柱(手性柱)进行分离的方法。例如在液相色谱的情况下，通过向ENANTIO-OVM(东曹公司制)或大赛璐公司制CHIRAL系列等的手性柱中添加光学异构体的混合物，使水、各种缓冲液(例如磷酸缓冲液)、有机溶剂(例如乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、三氟乙酸、二乙基胺等)单独或以混合后的溶液的形式展开，从而分离光学异构体。
3)非对映异构体法
其是如下方法：将外消旋体的混合物与光学活性的试剂通过化学反应制成非对映异构体的混合物，将其经过通常的分离手段(例如分级重结晶法、柱色谱法等)等而制成单一物质后，通过水解反应等化学处理切离光学活性的试剂部位，由此得到光学异构体。例如当化合物(I)在分子内具有羟基、伯氨基或仲氨基的情况下，通过使该化合物与光学活性的有机酸(例如MTPA〔α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸〕、(-)-薄荷氧基乙酸等)等进行缩合反应，从而分别得到酯体或酰胺体的非对映异构体。另一方面，在化合物(I)具有羧酸基的情况下，通过使该化合物与光学活性胺或醇试剂进行缩合反应，从而分别得到酰胺体或酯体的非对映异构体。所分离的非对映异构体通过进行酸水解或碱性水解反应，从而被转化为原化合物的光学异构体。
在以游离化合物的形式得到化合物(I)的情况下，通过本身公知的方法或依据其的方法，可以转化为目标盐，相反，在以盐的形式得到化合物(I)的情况下，通过本身公知的方法或依据其的方法，可以转化为游离体或作为目标物的其他盐。
化合物(I)可以作为前药来使用。化合物(I)的前药是指：在生体内的生理条件下通过基于酶、胃酸等的反应而转化为化合物(I)的化合物，即在酶作用下发生氧化、还原、水解等而变化为化合物(I)的化合物、在胃酸等作用下发生水解等而变化为化合物(I)的化合物。
作为化合物(I)的前药，可列举：化合物(I)的氨基被酰化、烷基化、磷酸化后的化合物(例如化合物(I)的氨基被二十碳酰化、丙氨酰化(alanyl)化、戊氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、戊酰氧基甲基化、叔丁基化后的化合物等)；化合物(I)的羟基被酰化、烷基化、磷酸化、硼酸化后的化合物(例如化合物(I)的羟基被乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化、二甲氨基甲基羰基化后的化合物等)；化合物(I)的羧基被酯化、酰胺化后的化合物(例如化合物(I)的羧基被乙酯化、苯酯化、羧基甲酯化、二甲氨基甲酯化、戊酰氧基甲酯化、乙氧基羰基氧基乙酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯化、环己氧基羰基乙酯化、甲基酰胺化后的化合物等)等。这些化合物可以利用本身公知的方法由化合物(I)来制造。
另外，化合物(I)的前药可以是在如药物的开发，第7卷(分子设计)，163-198页(广川书店)中记载那样的生理条件下变化为化合物(I)的前体药物。
化合物(I)可以用于对哺乳动物(例如小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、犬、牛、羊、猴、人等)预防或治疗例如以下等疾病：
(1)便秘、例如神经源性便秘(与帕金森病、多发性硬化症、脊髓损伤、阿尔茨海默病、先天性巨结肠综合征(hirschsprung’s syndrome)、恰加斯氏病(Chagas'disease)等疾病相伴的便秘)、特发性便秘、功能性便秘、弛缓性便秘、便秘型过敏性肠道综合征、可能在其他疾病中并发的便秘(帕金森病、脊髓损伤、多发性硬化症等)、与年龄增长相伴的便秘、各种药剂诱发性便秘(阿片类激动剂(opioid agonist)诱发便秘等)、原发性慢性便秘、药剂性便秘(阿片类(opioid)、抗胆碱剂、钙拮抗药、抗癌剂、重金属中毒、等)、与内分泌疾病或代谢异常(脑下垂体功能降低症、甲状腺功能下降症、褐色细胞瘤等)、肌肉异常性疾病(家族性内脏骨骼肌萎缩症、硬皮症、淀粉样变性病、进行性全身硬化症等)、代谢性疾病(糖尿病、卟啉症、尿毒症、低钾血症、高钙血症等)等基础疾病相伴的便秘等；
(2)消化器官疾病[例如胃溃疡、十二指肠溃疡、胃麻痹等胃运动不全、术后胃肠麻痹、上部消化道运动麻痹及不适感、恶心、呕吐、反流性食道炎、抗炎症药(非甾体性抗炎症药)诱发消化道障碍、过敏性肠道综合征、炎症性肠疾病、溃疡性大肠炎、克罗恩病、应激性胃肠障碍、腹泻、术后肠梗阻]；
(3)精神疾病[例如抑郁症、重度抑郁症、双相抑郁症、情绪调节障碍、情感障碍(季节性情感障碍等)、复发性抑郁症、产后抑郁症、应激性障碍、抑郁症状、躁狂病、普遍性焦虑障碍、焦虑综合征、惊恐障碍、恐惧症、社交恐惧症、社交焦虑障碍、强迫性障碍、精神创伤后应激综合征、创伤后应激障碍、图洛特氏综合征、自闭症、自闭症谱系综合征、脆弱X综合征、雷特综合征、适应障碍、双相障碍、神经症、精神分裂症(例如阳性症状、阴性症状、痴呆症状)、与精神分裂症相伴的认知功能障碍、慢性疲劳综合征、焦虑神经症、强迫神经症、癫痫、焦虑症状、不快精神状态、情绪异常、感情循环气质、神经过敏症、昏迷、沉溺、性欲降低、注意缺陷多动性障碍(ADHD)、精神病性重度抑郁症、难治性重度抑郁症、治疗抵抗性抑郁症]；
(4)神经变性疾病[例如阿尔茨海默病、阿尔茨海默型老年性痴呆症、帕金森病、帕金森病痴呆、亨廷顿舞蹈症、多发脑梗塞性痴呆症、额颞痴呆症、帕金森型额颞痴呆症、进行性核上麻痹、皮克综合征、尼曼-皮克综合征、大脑皮质基底核变性症、唐氏症、血管性痴呆症、脑炎后的帕金森病、路易体痴呆症、HIV性痴呆症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、运动神经元性疾病(MND)、克劳伊氏病或朊病毒病、脑性麻痹、多发性硬化症]、
(5)与年龄增长相伴的认知·记忆障碍[例如增龄性记忆障碍、老年性痴呆症]、
(6)睡眠障碍[例如内因性睡眠障碍(例如精神生理性不眠等)、外因性睡眠障碍、昼夜节律障碍(例如时区改变综合征(时差综合征)、倒班工作睡眠障碍、不规则型睡眠觉醒模式、睡眠时相延迟综合征、睡眠时相提前综合征、非24小时睡眠觉醒等)、类睡症、与内科或精神科障碍(例如慢性阻塞性肺疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、脑血管性痴呆症、精神分裂症、抑郁症、焦虑神经症)相伴的睡眠障碍、应激性不眠症、不眠症、不眠性神经症、睡眠时无呼吸综合征]、
(7)由麻醉药、外伤性疾病或神经变性疾病等引起的呼吸抑制、
(8)外伤性脑损伤、中风、神经性食欲不振、摄食障碍、神经性无食欲症、过食症、其他的摄食障碍、酒精依赖症、酒精滥用、酒精性健忘症、酒精妄想症、嗜酒癖、酒精脱离、酒精性精神病、酒精中毒、酒精性嫉妒、酒精性躁狂病、酒精依赖性精神障碍、酒精精神病、嗜药癖、药物恐惧症、药物狂、药物脱离、偏头痛、应激性头痛、紧张性头痛、糖尿病性神经病、肥胖、糖尿病、肌肉痉挛、美尼尔病、自律神经失调症、脱毛症、青光眼、高血压、心脏病、心动过速、充血性心力衰竭、过呼吸、支气管哮喘、无呼吸、婴幼儿突然死亡综合征、炎症性疾病、过敏疾病、性无能、更年期障碍、不孕症、癌症、基于HIV感染的免疫不全综合征、基于应激的免疫不全综合征、脑脊髓膜炎、末端肥大症、代谢综合征、骨质疏松症、失禁、排尿障碍、膀胱功能不全；
(9)疼痛等。
可特别优选用于预防和治疗神经源性便秘(与帕金森病、多发性硬化症、脊髓损伤、阿尔茨海默病、先天性巨结肠综合征、恰加斯氏病等疾病相伴的便秘)、特发性便秘、功能性便秘、弛缓性便秘、便秘型过敏性肠道综合征、可能在其他疾病中并发的便秘(帕金森病、脊髓损伤、多发性硬化症等)、与年龄增长相伴的便秘、各种药剂诱发性便秘(阿片类激动剂诱发便秘等)、原发性慢性便秘、药剂性便秘(阿片类、抗胆碱剂、钙拮抗药、抗癌剂、重金属中毒等)、与内分泌疾病或代谢异常(脑下垂体功能降低症、甲状腺功能下降症、褐色细胞瘤等)、肌肉异常性疾病(家族性内脏骨骼肌萎缩症、硬皮症、淀粉样变性病、进行性全身硬化症等)、代谢性疾病(糖尿病、卟啉症、尿毒症、低钾血症、高钙血症等)等基础疾病相伴的便秘等。
化合物(I)可具有胆碱能毒蕈碱M1受体正向变构调节剂活性，因此能够期待对上述疾病优异的预防和治疗效果。
一般而言，期望便秘治疗药在给药后迅速地发挥效果、之后效果迅速地消失。化合物(I)被期待显示作为便秘治疗药而优异的药物动态，例如可期待在给药后3小时以内、优选给药后2小时以内、进一步优选给药后1小时以内发挥效果，之后效果迅速消失。
另外，已知胆碱能毒蕈碱M1受体在脑及消化道神经丛中表达，结果可期待化合物(I)的中枢转移性低，在末梢有效地发挥功能，并且显示作为便秘治疗药而优异的效果。关于中枢转移性，例如MDR1膜透过性试验中的MDR1的排出输送比(Corrected efflux ratio)优选为2.0以上，更优选为3.0以上，进一步更优选为5.0以上。
化合物(I)可期待对水、日本药典溶出试验第2液或日本药典崩坏试验第2液的溶解性优异、体内动态(例如血中药物半衰期、代谢稳定性、CYP阻害)优异、毒性低(例如，从急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、心毒性、药物相互作用、癌原性、光毒性等方面出发，就药物而言，更优异)，且还可具有副作用少等作为药物而优异的性质，因此可口服或肠胃外安全地对哺乳动物(例如小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、犬、牛、羊、猴、人等)给药。“肠胃外”包括对静脉内、肌肉内、皮下、脏器内、鼻腔内、皮内、点眼、脑内、直肠内、阴道内、腹腔内、肿瘤内部、肿瘤的近位等的给药以及直接对病灶的给药。
含有化合物(I)而成的药物(本说明书中，有时简写成“本发明的药物”)可以为散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、口腔内崩解薄膜等固体制剂、糖浆剂、乳剂、注射剂等液剂中的任一形式(制剂形式)。
本发明的药物可以根据制剂形式而利用例如混合、混炼、造粒、压片、包衣、灭菌处理、乳化等惯用的方法来制造。予以说明，关于制剂的制造，可参照例如日本药典制剂总则的各项等。另外，本发明的药物可以成型为包含有效成分和生体内分解性高分子化合物的缓释剂。该缓释剂的制备可以依据日本特开平9-263545号公报中记载的方法。
在本发明的药物中，化合物(I)的含量根据制剂形式而不同，通常以相对于制剂全体(药物全体)的化合物(I)的量计为0.01～100重量％，优选为0.1～50重量％，进一步优选为0.5～20重量％左右。
化合物(I)可以直接或者与适宜的药理学上所允许的载体、例如赋形剂(例如淀粉、乳糖、白糖、碳酸钙、磷酸钙等)、粘合剂(例如淀粉、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、结晶纤维素、海藻酸、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮等)、润滑剂(例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石等)、崩解剂(例如羧甲基纤维素钙、滑石等)、稀释剂(例如注射用水、生理食盐水等)、根据需要的添加剂(例如稳定剂、保存剂、着色剂、香料、溶解助剂、乳化剂、缓冲剂、等渗剂等)等利用常规方法进行混合而以散剂、细粒剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂等固体制剂或注射剂等液剂形式进行口服或肠胃外给药。另外，若化合物(I)成型为局部给药制剂而进行给药，则可直接对关节疾病的患部给药。该情况优选制成注射剂。化合物(I)可以以局部给药用的肠胃外制剂(例如对肌肉内、皮下、脏器、关节部位等的注射剂、包埋剂、颗粒剂、散剂等固体制剂、悬浊剂等液剂、软膏剂等)等形式进行给药。
例如在制成注射剂时，通过将化合物(I)与分散剂(例如Tween 80、HCO-60等表面活性剂、羧甲基纤维素、海藻酸钠、玻尿酸等多糖类、聚山梨醇酯等)、保存剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等)、等渗剂(例如氯化钠、甘露糖醇、山梨醇、葡萄糖等)、缓冲剂(例如碳酸钙等)、pH值调节剂(例如磷酸钠、磷酸钾等)等一起制成水性悬浊剂，从而得到实用的注射用制剂。另外，与芝麻油、玉米油等植物油或向该植物油中混合卵磷脂等磷脂后的混合物、或者中链脂肪酸三甘油酯(例如Miglycol 812等)一起分散而制成能够以油性悬浊剂的形式在实际中使用的注射剂。
化合物(I)的剂量还根据给药对象、给药路径、症状而不同，并无特别限定，例如在对便秘的成人患者(成人、体重40～80kg、例如60kg)口服给药的情况下，作为化合物(I)，可以为例如1天0.001～1000mg/kg体重，优选为1天0.01～100mg/kg体重，进一步优选为1天0.1～10mg/kg体重。该量可以分成1天1次～3次来给药。
本发明的药物可以按照作为药物制剂的制造法而本身公知的方法(例如日本药典记载的方法等)单独地使用化合物(I)、或者以混合有化合物(I)和药理学上所允许的载体的药物组合物的形式来使用。本发明的药物可以以例如片剂(包括糖衣片、薄膜包衣片、舌下片、口腔内崩坏片、含片等)、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊剂、微囊剂)、含片剂、糖浆剂、液剂、乳剂、悬浊剂、释放控制制剂(例如速释性制剂、缓释性制剂、缓释性微囊剂)、气溶胶剂、薄膜剂(例如口腔内崩解薄膜、口腔粘膜贴附薄膜)、注射剂(例如皮下注射剂、静脉内注射剂、肌肉内注射剂、腹腔内注射剂)、点滴剂、经皮吸收型制剂、软膏剂、洗剂、贴附剂、栓剂(例如肛门栓剂、阴道栓剂)、颗粒剂、经鼻剂、经肺剂(吸入剂)、点眼剂等药物组合物的形式口服或肠胃外(例如静脉内、肌肉内、皮下、脏器内、鼻腔内、皮内、点眼、脑内、直肠内、膣内、腹腔内、病灶等)安全地给药。
作为上述的“在药理学上所允许的载体”，可以使用作为制剂原材(startingmaterial)而惯用的各种的有机或无机载体。例如在固体制剂中，可以使用赋形剂、润滑剂、粘合剂及崩解剂等。在液状制剂中，可以使用溶剂、溶解辅助剂、悬浊化剂、等渗剂、缓冲剂及无痛化剂等。另外，可以根据需要使用防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等制剂添加物。
作为赋形剂，可列举例如乳糖、白糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸等。
作为润滑剂，可列举例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶体二氧化硅等。
作为粘合剂，可列举例如结晶纤维素、白糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。
作为崩解剂，可列举例如淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、L-羟丙基纤维素等。
作为溶剂，可列举例如注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油等。
作为溶解辅助剂，可列举例如聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。
作为悬浊化剂，可列举：例如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油酯等表面活性剂；例如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等亲水性高分子等。
作为等渗剂，可列举例如葡萄糖、D-山梨醇、氯化钠、甘油、D-甘露糖醇等。
作为缓冲剂，可列举例如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等的缓冲液等。
作为无痛化剂，可列举例如苄醇等。
作为防腐剂，可列举例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。
作为抗氧化剂，可列举例如亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚等。
药物组合物根据剂型、给药方法、载体等而不同，通过以相对于制剂总量通常为0.01～100％(w/w)、优选为0.1～95％(w/w)的比例添加化合物(I)，从而可以按照常规方法来制造。
化合物(I)可以与其他活性成分(以下简写成并用药物)。
作为并用药物，可列举例如以下药物。
消化道运动改善药(胆碱酯酶抑制剂(新斯的明、毒扁豆碱等)、5-HT 4激动剂、生长激素释放肽激动剂(ghrelin agonist)(卡普瑞林等)、胃动素受体激动剂(camicinal、红霉素等)、阿片类拮抗药(纳曲酮、naloxegol等))、消化道水分泌亢进药(鸟苷酸环化酶C激动剂(利那洛肽等)、氯离子通道2开放剂(鲁比前列酮等)、钠质子交换输送体3抑制剂(tenapanor等))、抗便秘药(番泻苷、氧化镁、氢氧化镁、比沙可啶、聚卡波非钙、糖类泻药(乳果糖等)、吡苯氧磺钠、具有抗便秘作用的生药(车前子等)等)、苯并二氮杂卓(氯氮卓、地西泮、氯卓酸钾、劳拉西泮、氯硝西泮、阿普唑仑等)、L-型钙通道抑制剂(普瑞巴林等)、三环类或四环类抗抑郁药(盐酸丙米嗪、盐酸阿米替林、盐酸地昔帕明、盐酸氯米帕明等)、选择性血清素再摄取抑制剂(马来酸氟伏沙明、盐酸氟西汀、氢溴酸西酞普兰、盐酸舍曲林、盐酸帕罗西汀、草酸依他普仑等)、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(盐酸文拉法辛、盐酸度洛西汀、盐酸去甲文拉法辛等)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(甲磺酸瑞波西汀等)、去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂(盐酸安非他酮等)、米氮平、盐酸曲唑酮、盐酸奈法唑酮、盐酸安非他酮、马来酸司普替林、5-HT 1A激动剂(盐酸丁螺环酮、柠檬酸坦度螺酮、Osemozotan hydrochloride等)、5-HT 3拮抗药(氰美马嗪等)、非心源性β抑制剂(盐酸普奈洛尔、盐酸心得平等)、组胺H1拮抗药(盐酸羟嗪等)、精神分裂症治疗药(氯丙嗪、氟哌啶醇、舒必利、氯氮平、盐酸三氟拉嗪、盐酸氟奋乃静、奥氮平、富马酸喹硫平、利培酮、阿立哌唑等)、CRF拮抗药、其他的抗焦虑药(甲丙氨酯等)、速激肽拮抗药(阿瑞匹坦、沙瑞度坦等)、作用于代谢型谷氨酸受体的药剂、CCK拮抗药、β3肾上腺素拮抗药(amibegron hydrochloride等)、GAT-1抑制剂(盐酸噻加宾等)、N-型钙通道抑制剂、2型碳酸脱氢酶抑制剂、NMDA甘氨酸部位激动剂、NMDA拮抗药(美金刚等)、末梢性苯并二氮杂卓受体激动剂、加压素拮抗药、加压素V1b拮抗药、加压素V1a拮抗药、磷酸二酯酶抑制剂、阿片类激动剂、尿苷、烟酸受体激动剂、甲状腺激素(T3、T4)、TSH、TRH、MAO抑制剂(硫酸苯乙肼、硫酸反苯环丙胺、吗氯贝胺等)、5-HT 2A拮抗药、5-HT 2A反激动剂、COMT抑制剂(恩他卡朋等)、双相障碍治疗药(碳酸锂、丙戊酸钠、拉莫三嗪、利鲁唑、非尔氨酯等)、大麻素CB1拮抗药(利莫那班等)、FAAH抑制剂、钠通道抑制剂、抗ADHD药(盐酸哌醛甲酯、盐酸脱氧麻黄碱等)、酒精依赖症治疗药、自闭症治疗药、慢性疲劳综合征治疗药、痉挛治疗药、纤维肌痛症治疗药、头痛治疗药、不眠症治疗药(依替唑仑、佐匹克隆、三唑仑、唑吡坦、雷美替胺、茚地普隆等)、用于禁烟的治疗药、重症肌无力症治疗药、脑梗塞治疗药、躁狂病治疗药、过眠症治疗药、疼痛治疗药、情绪调节症治疗药、自律神经失调症治疗药、男性及女性的性功能障碍治疗药、偏头痛治疗药、病态性赌博治疗药、不宁腿综合征治疗药、物质依赖症治疗药、酒精关联症的治疗药、过敏性肠道综合征治疗药、阿尔茨海默病治疗药(多奈哌齐、雪花胺、美金刚、卡巴拉汀等)、帕金森病治疗药(左旋多巴、卡比多巴、苄丝肼、司来吉兰、雷沙吉兰、唑尼沙胺、恩他卡朋、金刚烷胺、他利克索、普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、阿扑吗啡、卡麦角林、培高利特、溴隐亭、伊曲茶碱、苯海索、比哌立登、吡咯庚汀、普罗吩胺、异丙嗪、屈昔多巴、这些药剂的组合等)、帕金森病痴呆治疗药(卡巴拉汀)、路易体痴呆症治疗药(多奈哌齐)、ALS治疗药(利鲁唑、神经营养因子等)、如胆固醇降低药那样的脂质异常症治疗药(抑制素系列(普伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀等)、贝特(氯贝特等)、角鲨烯合成抑制剂)、行为异常治疗药或由痴呆症所致的漫游癖的抑制药(镇静药、抗焦虑药等)、细胞凋亡抑制剂、抗肥胖药、糖尿病治疗药、高血压治疗药、低血压治疗药、风湿病治疗药(DMARD)、抗癌剂、甲状旁腺功能下降症治疗药(PTH)、钙受体拮抗药、性激素或其衍生物(黄体酮、雌二醇、苯甲雌二醇等)、神经分化促进药、神经再生促进药、非甾体系抗炎症药(美洛昔康、替诺昔康、消炎痛、布洛芬、塞来考昔、罗非考昔、阿司匹林等)、类固醇(地塞米松、醋酸可的松等)、抗细胞因子药(TNF抑制剂、MAP激酶抑制剂等)、抗体医药、核酸或核酸衍生物、适体药物等。
通过将化合物(I)和并用药物组合，从而可得到如下等优异的效果，即
(1)与单独给予化合物(I)或并用药物的情况相比，可减轻其剂量，
(2)可根据患者的症状(轻症、重症等)而选择与本发明的化合物(I)并用的药物，
(3)通过选择作用机制与化合物(I)不同的并用药物，从而可将治疗期间设定得较长，
(4)通过选择作用机制与化合物(I)不同的并用药物，从而可实现治疗效果的持续，
(5)通过并用化合物(I)和并用药物，从而可得到协同效果。
以下，将并用的化合物(I)和并用药物称作“本发明的并用剂”。
在使用本发明的并用剂时，化合物(I)和并用药物的给药时期并无限定，可以对给药对象同时给予化合物(I)或其药物组合物和并用药物或其药物组合物，也可以隔开时间差进行给药。并用药物的剂量只要依据临床上所使用的剂量即可，可以根据给药对象、给药路径、疾病、组合等进行适当选择。
本发明的并用剂的给药形式并无特别限定，只要在给药时组合化合物(I)和并用药物即可。作为这样的给药形式，可列举例如：(1)将化合物(I)和并用药物同时制成制剂而得到的单一制剂的给药；(2)将化合物(I)和并用药物分别制成制剂而得到的两种制剂以同一给药路径进行的同时给药；(3)将化合物(I)和并用药物分别制成制剂而得到的两种制剂以同一给药路径隔开时间差进行的给药；(4)将化合物(I)和并用药物分别制成制剂而得到的两种制剂以不同的给药路径进行的同时给药；(5)将化合物(I)和并用药物分别制成制剂而得到的两种制剂以不同的给药路径隔开时间差进行的给药(例如以化合物(I)、并用药物的顺序进行的给药或者以相反的顺序进行的给药)等。
本发明的并用剂可以期待其毒性低，例如可以将化合物(I)或(及)上述并用药物按照公知的方法与在药理学上所允许的载体混合而以药物组合物、例如片剂(包括糖衣片、薄膜包衣片)、散剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊)、液剂、注射剂、栓剂、缓释剂等的形式口服或肠胃外(例如局部、直肠、静脉给药等)安全的给药。注射剂可以进行静脉内、肌肉内、皮下或脏器内给药或直接对病灶给药。
作为可以用于制造本发明的并用剂的药理学上所允许的载体，可以使用作为制剂原材而惯用的各种有机或无机载体物质。例如在固体制剂中可以使用赋形剂、润滑剂、粘合剂及崩解剂。在液状制剂中可以使用溶剂、溶解辅助剂、悬浊化剂、等渗剂、缓冲剂及无痛化剂等。可以进一步根据需要适当使用适量的通常的防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、吸附剂、湿润剂等添加物。
作为赋形剂，可列举例如乳糖、白糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸等。
作为润滑剂，可列举例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶体二氧化硅等。
作为粘合剂，可列举例如结晶纤维素、白糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。
作为崩解剂，可列举例如淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧基甲基淀粉钠、L-羟丙基纤维素等。
作为溶剂，可列举例如注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油等。
作为溶解辅助剂，可列举例如聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。
作为悬浊化剂，可列举：例如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油等表面活性剂；例如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等亲水性高分子等。
作为等渗剂，可列举例如葡萄糖、D-山梨醇、氯化钠、甘油、D-甘露糖醇等。
作为缓冲剂，可列举例如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等的缓冲液等。
作为无痛化剂，可列举例如苄醇等。
作为防腐剂，可列举例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苄醇、苯基乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。
作为抗氧化剂，可列举例如亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚等。
本发明的并用剂中的化合物(I)与并用药物的配合比可以根据给药对象、给药路径、疾病等进行适当选择。
例如，本发明的并用剂中的化合物(I)的含量根据制剂形式而不同，但是，相对于制剂全体通常为约0.01～100重量％，优选为约0.1～50重量％，进一步优选为约0.5～20重量％左右。
本发明的并用剂中的并用药物的含量根据制剂形式而不同，相对于制剂全体通常为约0.01～100重量％，优选为约0.1～50重量％，进一步优选为约0.5～20重量％左右。
本发明的并用剂中的载体等添加剂的含量根据制剂形式而不同，相对于制剂全体通常为约1～99.99重量％，优选为约10～90重量％左右。
另外，将化合物(I)及并用药物分别各自制成制剂的情况也适宜为同样的含量。
实施例
本发明进一步利用以下的实施例、试验例及制剂例进行详细地说明，但是，它们并不用于限定本发明，另外，可以使其不脱离本发明范围的范围内进行变化。
以下的实施例中的“室温”通常表示约10℃～约35℃。在混合溶剂中所示的比只要没有特别说明均表示容量比。％只要没有特别说明均表示重量％。
实施例的柱色谱中的溶出只要没有特别说明则在基于TLC(Thin LayerChromatography，薄层色谱法)的观察下进行。在TLC观察中，作为TLC板，使用默克(Merck)公司制的60F 254，作为展开溶剂，使用在柱色谱中作为溶出溶剂使用的溶剂。另外，在检测中采用UV检测器。在硅胶柱色谱中，记载为NH的情况使用氨丙基硅烷键合硅胶，记载为Diol的情况使用3-(2,3-二羟基丙氧基)丙基硅烷键合硅胶。在制备HPLC(高效液相色谱)中，记载为C18的情况使用十八烷基键合硅胶。在溶出溶剂中所示的比只要没有特别说明则均表示容量比。
在1H NMR的解析中使用ACD/SpecManager(商品名)软件等。有时并未记载关于羟基、氨基等的质子峰为非常平缓的峰。
MS利用LC/MS来测定。作为离子化法，使用ESI法或APCI法。数据表示实测值(found)。通常，虽然观测到分子离子峰，但是有时作为碎片离子被观测。盐的情况通常观测到自由体的分子离子峰或碎片离子峰。
旋光度([α]D)下的试样浓度(c)的单位为g/100mL。
元素分析值(Anal.)以计算值(Calcd)和实测值(Found)的形式来表示。
实施例的基于粉末X射线衍射的峰是指：使用Cu Kα射线作为射线源，使用Ultima IV(Rigaku Corporation，Japan)在室温下测定的峰。测定条件如以下所示。
Electric pressure/Electric current：40kV/50mA
Scan speed：6degree/min
Scan range of 2Theta：2-35degree
实施例的基于粉末X射线衍射的结晶化度利用Hermans法来计算。
在以下的实施例中使用下述的简写符号。
mp：熔点
MS：质谱
M：摩尔浓度
N：规定度
CDCl3：氘代氯仿
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
1H NMR：质子核磁共振
LC/MS：液相色谱质谱分析计
ESI：electrospray ionization、电喷射离子化
APCI：atomospheric pressure chemical ionization、大气压化学离子化
AIBN：2,2＇-偶氮二(异丁腈)
DAST：(二乙基氨基)三氟化硫
DCM：二氯甲烷
DIPEA：N,N-二异丙基乙基胺
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
DME：1,2-二甲氧基乙烷
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
DMT-MM：4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物n-水合物
EtOH：乙醇
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N＇,N＇-四甲基脲六氟磷酸盐
HOBt：1-羟基苯并三唑
HOBt·H2O：1-羟基苯并三唑水合物
IPE：二异丙基醚
LAH：氢化铝锂
MeOH：甲醇
MEK：甲乙酮
NBS：N-溴琥珀酰亚胺
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯(0)
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
PdCl2(dppf)：[1,1＇-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
PdCl2(dppf)·DCM：[1,1＇-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物
TEA：三乙基胺
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
WSC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺
WSC·HCl：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐
tRn(n＝1-4)：高效液相色谱中的保持时间(数字表示流出顺序)
实施例1
N-((1S，2S)-2-羟基环戊基)-7-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
A)4-氯-5-羟基吡啶-2-甲酸甲酯
在室温下向4-氯-5-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯(3.85g)及无水DCM(200mL)的混合物中添加氯化铝(25.5g)，在氮气气氛下加热回流16小时。将反应混合物添加到冰水(150mL)中，停止反应，用DCM/THF(10：1)进行萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，得到标题化合物(3.15g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.98(3H，s)，5.61(1H，brs)，8.18(1H，s)，8.46(1H，s).
B)4-氯-5-羟基-6-碘代吡啶-2-甲酸甲酯
在室温下向4-氯-5-羟基吡啶-2-甲酸甲酯(15.1g)、碳酸钾(11.1g)及水(150mL)的混合物中添加碘(30.8g)，在50℃下搅拌16小时。滤去固体，将滤液用乙酸乙酯进行清洗。向水层中添加饱和硫代硫酸钠水溶液后，用浓盐酸使pH值为1，用乙酸乙酯/THF(1/1)进行萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，得到标题化合物(23.5g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.95(3H，s)，5.90(1H，brs)，8.06(1H，s).
C)7-氯-2-(三甲基甲硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
在氮气气氛下将4-氯-5-羟基-6-碘代吡啶-2-甲酸甲酯(24.5g)、三甲基甲硅烷基乙炔(8.05g)、PdCl2(dppf)(2.75g)、碘化铜(I)(745mg)、TEA(31.6mL)及脱水THF(300mL)的混合物在10℃下搅拌16小时。在减压下蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚)对残渣进行纯化，得到标题化合物(14.4g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.41(9H，s)，4.04(3H，s)，7.25(1H，s)，8.14(1H，s).
D)7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
向7-氯-2-(三甲基甲硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(14.4g)及脱水MeOH(200mL)的混合物中添加氟化钾(8.85g)，在10℃下搅拌16小时。在减压下蒸馏除去溶剂后，对残渣添加水，用乙酸乙酯/THF(1/1)进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到标题化合物(9.12g)。
MS：[M+H]+211.8.
E)7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
在室温下向双(频哪醇合)二硼(9.00g)、7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(5.00g)、2-二环己基膦基-2＇,4＇,6＇-三异丙基-1,1＇-联苯(0.811g)、乙酸钾(4.64g)及脱水THF(100mL)的混合物中添加Pd2(dba)3(0.782g)。在氮气气氛下将混合物在65℃下搅拌3小时后，冷却至室温。将混合物用乙酸乙酯稀释后，添加到水中，滤去所析出的固体。将滤液用水及饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。对残渣添加IPE后，滤取固体，用IPE清洗，得到标题化合物(3.77g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.43(12H，s)，4.04(3H，s)，7.11(1H，d，J＝2.6Hz)，8.02(1H，d，J＝2.3Hz)，8.50(1H，s).
F)7-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
在室温下向7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(150mg)、1-(4-(氯甲基)苯基)-1H-吡唑(95mg)、碳酸钠(105mg)、DME(3.0mL)及水(1.0mL)的混合物中添加PdCl2(dppf)(18.1mg)。在氩气气氛下将混合物在80℃下搅拌1小时后，在室温下用乙酸乙酯稀释，再添加到水中。将有机层用水及饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化，得到标题化合物(114mg)。
MS：[M+H]+334.2.
G)7-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
在55psi(3.79kPa)的氢气气氛下，将7-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(2.55g)、10％钯-碳(1.25g)及EtOH(150mL)的混合物在20℃下搅拌3天。滤去催化剂，将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(2.04g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.42(2H，t，J＝8.8Hz)，3.91-3.96(5H，m)，4.76(2H，t，J＝8.8Hz)，6.45(1H，t，J＝2.0Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，7.71(1H，d，J＝1.2Hz)，7.79(1H，s)，7.89(1H，d，J＝2.4Hz).
H)7-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸
将7-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(2.04g)、氢氧化锂1水合物(1.28g)及THF/MeOH/水(3/1/1、35mL)的混合物在10℃下搅拌16小时。在减压下蒸馏除去溶剂。向残渣和水(50mL)的混合物中添加浓盐酸，使pH值为1，在10℃下搅拌0.5小时。滤取所析出的固体后，进行干燥，得到标题化合物(1.50g)。
MS：[M+H]+321.9.
I)N-((1S，2S)-2-羟基环戊基)-7-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
在氮气气氛下将7-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸(360mg)、(1S，2S)-2-氨基环戊醇盐酸盐(232mg)、WSC·HCl(439mg)、HOBt(151mg)、DIPEA(433mg)及DMF(10mL)的混合物在10℃下搅拌16小时。将混合物添加到水中，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。用制备薄层色谱法(石油醚/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(310mg)。
实施例4
N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-7-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
A)7-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸
利用与实施例1的工序H同样的方法得到标题化合物。
MS：[M+H]+320.2.
B)N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-7-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
利用与实施例1的工序I同样的方法得到标题化合物。
实施例5
N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-7-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
A)7-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯利用与实施例1的工序F同样的方法得到标题化合物。
MS：[M+H]+348.1.
B)7-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸
利用与实施例1的工序H同样的方法得到标题化合物。
MS：[M+H]+334.1.
C)N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-7-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
利用与实施例1的工序I同样的方法得到标题化合物。
实施例8
1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-(((7-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
A)7-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
利用与实施例1的工序G同样的方法得到标题化合物。
MS：[M+H]+350.1.
B)7-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸
利用与实施例1的工序H同样的方法得到标题化合物。
MS：[M+H]+336.1.
C)1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-(((7-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
利用与实施例1的工序I同样的方法得到标题化合物。
实施例10
N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-7-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
A)7-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
利用与实施例1的工序F同样的方法得到标题化合物。
MS：[M+H]+299.1.
B)7-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
利用与实施例1的工序G同样的方法得到标题化合物。
MS：[M+H]+301.1.
C)7-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸利用与实施例1的工序H同样的方法得到标题化合物。
MS：[M+H]+287.2.
D)N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-7-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
利用与实施例1的工序I同样的方法得到标题化合物。
实施例12
N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-7-(4-甲氧基苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
A)7-(4-甲氧基苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
利用与实施例1的工序F同样的方法得到标题化合物。
MS：[M+H]+298.0.
B)7-(4-甲氧基苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
利用与实施例1的工序G同样的方法得到标题化合物。
MS：[M+H]+300.0.
C)7-(4-甲氧基苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸
利用与实施例1的工序H同样的方法得到标题化合物。
MS：[M+H]+286.1.
D)N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-7-(4-甲氧基苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
利用与实施例1的工序I同样的方法得到标题化合物。
实施例14
N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-7-(4-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
A)(4-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯基)甲醇
利用与实施例1的工序F同样的方法，由(4-(羟基甲基)苯基)硼酸及2-溴-5-甲基-1,3-噻唑得到标题化合物。
MS：[M+H]+206.1.
B)2-(4-(氯甲基)苯基)-5-甲基-1,3-噻唑
在0℃下向(4-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯基)甲醇(3.3g)及DCM(120mL)的混合物中添加亚硫酰氯(3.83g)。在室温下搅拌3小时后，向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用DCM进行萃取。将有机层用水及饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚)对残渣进行纯化，得到标题化合物(2.8g)。
MS：[M+H]+224.1.
C)7-(4-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯利用与实施例1的工序F同样的方法得到标题化合物。
MS：[M+H]+365.0.
D)7-(4-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
利用与实施例1的工序G同样的方法得到标题化合物。
MS：[M+H]+367.1.
E)7-(4-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸
利用与实施例1的工序H同样的方法得到标题化合物。
MS：[M+H]+353.0.
F)N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-7-(4-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
利用与实施例1的工序I同样的方法得到标题化合物。
实施例16
N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-7-(4-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
A)(4-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯基)甲醇
利用与实施例1的工序F同样的方法，由(4-(羟基甲基)苯基)硼酸及2-溴-4-甲基-1,3-噻唑得到标题化合物。
MS：[M+H]+206.1.
B)2-(4-(氯甲基)苯基)-4-甲基-1,3-噻唑
利用与实施例14的工序B同样的方法得到标题化合物。
MS：[M+H]+224.1.
C)7-(4-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯利用与实施例1的工序F同样的方法得到标题化合物。
MS：[M+H]+365.0.
D)7-(4-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
利用与实施例1的工序G同样的方法得到标题化合物。
MS：[M+H]+367.0.
E)7-(4-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸
利用与实施例1的工序H同样的方法得到标题化合物。
MS：[M+H]+353.1.
F)N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-7-(4-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
利用与实施例1的工序I同样的方法得到标题化合物。
实施例18
N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-7-(4-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
A)4-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯甲酸甲酯
在100℃下将4-碘代苯甲酸甲酯(1.75g)、2-甲基-1,3-噻唑(0.99g)、乙酸钾(1.96g)、Pd(PPh3)4(35mg)及DMA(60mL)的混合物搅拌过夜。冷却至室温后，添加水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/DCM)对残渣进行纯化，得到标题化合物(500mg)。
MS：[M+H]+234.1.
B)(4-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基)甲醇
在0℃下向4-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯甲酸甲酯(450mg)及THF(30mL)的混合物中添加LAH(147mg)，在室温下搅拌2小时。向混合物中依次滴加水(0.15mL)、30％氢氧化钠水溶液(0.15mL)及水(0.45mL)。滤去不溶物，将滤液在减压下浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚)对残渣进行纯化，得到标题化合物(330mg)。
MS：[M+H]+206.1.
C)5-(4-(氯甲基)苯基)-2-甲基-1,3-噻唑
利用与实施例14的工序B同样的方法得到标题化合物。
MS：[M+H]+224.1.
D)7-(4-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯利用与实施例1的工序F同样的方法得到标题化合物。
MS：[M+H]+365.1.
E)7-(4-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
利用与实施例1的工序G同样的方法得到标题化合物。
MS：[M+H]+367.1.
F)7-(4-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸
利用与实施例1的工序H同样的方法得到标题化合物。
MS：[M+H]+353.1.
G)N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-7-(4-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
利用与实施例1的工序I同样的方法得到标题化合物。
实施例20
1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
(别名)N-((3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-7-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
A)5-羟基-6-碘代吡啶-2-甲酸
在0℃下向5-羟基吡啶-2-甲酸(10.0g)、碳酸钠(15.68g)、碘化钾(17.54g)及水(100mL)的混合物中添加碘(17.88g)。将混合物在0℃下搅拌3小时后，升温至室温，在室温下搅拌过夜。在室温下向混合物中添加柠檬酸1水合物(32.6g)，在室温下搅拌1小时。滤取所析出的固体，得到标题化合物(13.1g)。
MS：[M+H]+266.0.
B)5-羟基-6-碘代吡啶-2-甲酸甲酯
在室温下向5-羟基-6-碘代吡啶-2-甲酸(20.0g)及MeOH(100mL)的混合物中添加浓硫酸(8.05mL)。将混合物在50℃下搅拌3小时后，在0℃下滴加柠檬酸钠(39.0g)的水(100mL)溶液。滤取所析出的固体，用水清洗，得到标题化合物(17.7g)。
MS：[M+H]+280.0.
C)2-(三甲基甲硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
在室温下向5-羟基-6-碘代吡啶-2-甲酸甲酯(10.0g)、TEA(36.3g)及乙酸乙酯(150mL)的混合物中添加PdCl2(dppf)(1.31g)及碘化铜(I)(0.341g)。在氩气气氛下将混合物在15℃下搅拌5分钟。一边将内温保持于15-18℃，一边向混合物中添加三甲基甲硅烷基乙炔(9.93mL)，在室温下搅拌过夜。滤去不溶物后，将滤液在减压下浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化，得到标题化合物(6.0g)。
MS：[M+H]+250.1.
D)7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(三甲基甲硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
向双(1,5-环辛二烯)二-μ-甲氧基二铱(I)(0.052g)、4,4＇-二-叔丁基-2,2＇-联吡啶(0.042g)及叔丁基甲基醚(40mL)的混合物中添加双(频哪醇合)二硼(4.17g)，在氩气气氛下且在室温下搅拌5分钟。向混合物中添加2-(三甲基甲硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(3.90g)，在80℃下搅拌4小时。将反应液冷却至室温后，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化，得到标题化合物(5.87g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.40(9H，s)，1.42(12H，s)，4.03(3H，s)，7.23(1H，s)，8.41(1H，s).
E)7-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)-2-(三甲基甲硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
在氩气气氛下将7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(三甲基甲硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(5.87g)、4-(4-(溴甲基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(4.13g)、PdCl2(dppf)(0.114g)、碳酸钠(2.486g)、DME(50mL)及水(10mL)的混合物在80℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温后，添加水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水及饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥后，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化，得到标题化合物(4.2g)。
MS：[M+H]+421.1.
F)7-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
在室温下向7-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)-2-(三甲基甲硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(4.2g)的MeOH(50mL)溶液中添加氟化钾(0.87g)，在80℃下搅拌4小时。在将反应混合物在室温下搅拌下，添加水(100mL)。滤取所析出的固体，用水及IPE清洗后，在减压下干燥，得到标题化合物(3.14g)。
MS：[M+H]+349.2.
G)7-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸
在室温下向7-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(13.6g)、水(180mL)及MeOH(30mL)的混合物中添加2M氢氧化钠水溶液(39.0mL)。在60℃下搅拌1小时，将反应混合物进行硅藻土过滤，除去不溶物。向滤液中添加水(80mL)及2M盐酸(50mL)，在室温下搅拌30分钟后，滤取所析出的固体。将固体用水进行清洗后，在减压下干燥，得到标题化合物(13.30g)。
MS：[M+H]+335.1.
H)1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
(别名)7-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-((3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
在室温下向7-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸(14.1g)、(3R,4S)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇盐酸盐(7.13g)、TEA(8.82mL)及EtOH(200mL)的混合物中添加DMT-MM(20.36g)。在室温下搅拌3小时后，向混合物中添加水。滤取所析出的固体，用水(20mL)清洗后，在减压下干燥，得到标题化合物(14.2g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.64(1H，qd，J＝12.1,4.5Hz)，1.84(1H，dd，J＝13.0,4.3Hz)，3.03(1H，t，J＝10.4Hz)，3.26-3.41(1H，m)，3.59(1H，tt，J＝9.8,5.1Hz)，3.72-3.89(3H，m)，4.07(3H，s)，4.37(2H，s)，4.96(1H，d，J＝5.7Hz)，7.23(1H，d，J＝2.3Hz)，7.39(2H，d，J＝8.3Hz)，7.78(2H，d，J＝8.3Hz)，7.92(1H，s)，8.43-8.50(2H，m)，8.55(1H，d，J＝8.3Hz).
实施例22
1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
(别名)7-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-((3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
在室温下将7-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸(106mg)、(3R,4S)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇盐酸盐(60.8mg)、HATU(163mg)、TEA(0.115mL)及DMF(3.0mL)的混合物搅拌过夜。在室温下向反应混合物中添加5％碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取后，将有机层在减压下浓缩。硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化，得到标题化合物(75mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.59(1H，qd，J＝12.3,4.7Hz)，1.81(1H，dd，J＝13.0,4.3Hz)，3.01(1H，t，J＝10.4Hz)，3.25-3.40(3H，m)，3.46-3.61(1H，m)，3.66-3.85(3H，m)，3.97(2H，s)，4.76(2H，t，J＝8.9Hz)，4.92(1H，d，J＝5.7Hz)，6.48-6.56(1H，m)，7.36(2H，d，J＝8.7Hz)，7.65-7.80(4H，m)，8.25(1H，d，J＝8.3Hz)，8.44(1H，d，J＝2.3Hz).
实施例25
N-(反式-5,5-二氟-2-羟基环己基)-7-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
利用与实施例1的工序I同样的方法得到标题化合物。
实施例26
N-(反式-5,5-二氟-2-羟基环己基)-7-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺(光学异构体·保持时间小)
将实施例25中所得的N-(反式-5,5-二氟-2-羟基环己基)-7-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺(71mg)用HPLC(CHIRALPAK AD、50mmID×500mmL、流动相：己烷/EtOH＝200/800)进行光学分割，将保持时间小的一方(tR1)使用乙酸乙酯-IPE进行固化，得到标题化合物(30mg)。
实施例27
N-(反式-5,5-二氟-2-羟基环己基)-7-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺(光学异构体·保持时间大)
将实施例25中所得的N-(反式-5,5-二氟-2-羟基环己基)-7-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺(71mg)用HPLC(CHIRALPAK AD、50mmID×500mmL、流动相：己烷/EtOH＝200/800)进行光学分割，将保持时间大的一方(tR2)使用乙酸乙酯-IPE进行固化，得到标题化合物(33mg)。
实施例29
1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-((6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
A)6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)烟醛
利用与实施例1的工序F同样的方法，由6-氯烟醛和1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.01(3H，s)，6.97(1H，d，J＝2.45Hz)，7.45(1H，d，J＝2.45Hz)，8.08(1H，d，J＝8.4Hz)，8.19(1H，dd，J＝8.31,1.96Hz)，9.05(1H，d，J＝1.47Hz)，10.09(1H，s).
B)(6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)甲醇
在0℃下向6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)烟醛(25.0g)及MeOH(375mL)的混合物中添加氢化硼钠(10.16g)，在室温下搅拌16小时。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化，得到标题化合物(18.0g)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.81(1H，brs)，3.98(3H，s)，4.74(2H，d，J＝4.88Hz)，6.85(1H，d，J＝2.44Hz)，7.41(1H，d，J＝2.44Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.09,2.29Hz)，7.90(1H，d，J＝7.93Hz)，8.59(1H，d，J＝1.83Hz).
C)5-(氯甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶
在0℃下向(6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)甲醇(18.0g)、TEA(11.16mL)及DCM(270mL)的混合物中滴加甲磺酰氯(7.3mL)。将混合物在室温下搅拌16小时后，添加水，用DCM进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化，得到标题化合物(13.0g)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.98(3H，s)，4.61(2H，s)，6.86(1H，d，J＝2.44Hz)，7.41(1H，d，J＝2.14Hz)，7.75(1H，dd，J＝8.09,2.29Hz)，7.91(1H，d，J＝8.24Hz)，8.60(1H，d，J＝2.14Hz).
D)7-((6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
利用与实施例1的工序F同样的方法得到标题化合物。
MS：[M+H]+349.1.
E)7-((6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
利用与实施例1的工序G同样的方法得到标题化合物。
MS：[M+H]+351.1.
F)7-((6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸
利用与实施例1的工序H同样的方法得到标题化合物。
MS：[M+H]+337.1.
G)1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-((6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
利用与实施例1的工序I同样的方法得到标题化合物。
实施例31
1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
(别名)N-((3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-7-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
A)7-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
在5MPa的氢气气氛下将7-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(1.92g)、10％钯-碳(NX型、含水50％、400mg)及MeOH(400mL)的混合物在50℃下搅拌3小时。滤去催化剂，将滤液在减压下浓缩。在5MPa的氢气气氛下将残渣和10％钯-碳(NX型、含水50％、400mg)及MeOH(400mL)的混合物在50℃下搅拌2小时。滤去催化剂，将滤液浓缩，得到标题化合物(1.90g)。
MS：[M+H]+351.2.
B)7-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸
在室温下向7-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(2.72g)、MeOH(27mL)及THF(13mL)的混合物中添加2M氢氧化钠水溶液(23.29mL)。在室温下搅拌过夜后，添加1M盐酸(55mL)，滤取所析出的固体，得到标题化合物(2.31g)。
MS：[M+H]+337.2.
C)1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
(别名)N-((3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-7-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
在室温下向7-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸(350mg)、(3R,4S)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇盐酸盐(192mg)、WSC·HCl(299mg)、HOBt·H2O(191mg)及DMF(7.0mL)的混合物中添加TEA(0.653mL)。在室温下搅拌过夜后，向反应混合物中添加水。通过过滤收集所析出的固体，用水清洗。将固体从MEK/庚烷中进行重结晶，得到标题化合物(277mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.49-1.69(1H，m)，1.75-1.87(1H，m)，3.00(1H，t，J＝10.4Hz)，3.34-3.40(3H，m)，3.54(1H，tt，J＝9.8,5.1Hz)，3.67-3.85(3H，m)，3.95(2H，s)，4.08(3H，s)，4.76(2H，t，J＝8.9Hz)，4.92(1H，d，J＝5.7Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，7.67(1H，s)，7.76(2H，d，J＝8.3Hz)，8.26(1H，d，J＝8.3Hz)，8.46(1H，s).
实施例33
N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-7-((6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
A)7-((6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
利用与实施例1的工序F同样的方法得到标题化合物。
MS：[M+H]+350.1.
B)7-((6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸
利用与实施例1的工序H同样的方法得到标题化合物。
MS：[M+H]+336.1.
C)N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-7-((6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
利用与实施例1的工序I同样的方法得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18-1.51(4H，m)，1.78(2H，d，J＝7.9Hz)，2.01-2.23(2H，m)，3.44-3.59(2H，m)，3.85(1H，brs.)，4.15(3H，s)，4.31(2H，s)，6.99(1H，d，J＝2.3Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.1,2.1Hz)，7.93(1H，d，J＝2.3Hz)，8.01-8.13(4H，m)，8.56(1H，d，J＝1.9Hz).
实施例35
N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-7-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
A)7-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
在室温下向7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(800mg)、5-(氯甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(603mg)、碳酸钠(559mg)、DME(13mL)及水(4.0mL)的混合物中添加PdCl2(dppf)(97mg)，在氩气气氛下且在80℃下搅拌1小时。向混合物中添加水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水及饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(NH、乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化，得到标题化合物(543.6mg)。
MS：[M+H]+349.1.
B)7-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸
在室温下向7-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(150mg)、MeOH(3.0mL)及THF(1.0mL)的混合物中添加2M氢氧化钠水溶液(1.0mL)。在室温下搅拌19小时后，在减压下蒸馏除去溶剂。对残渣添加水(6.0mL)后，用1M盐酸(2.0mL)进行中和。将混合物在室温下搅拌3小时后，滤取所析出的固体，得到标题化合物(143mg)。
MS：[M+H]+335.1.
C)N-((1S，2S)-2-羟基环己基)-7-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
利用与实施例1的工序I同样的方法得到标题化合物。
实施例36
1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
(别名)N-((3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-7-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
向7-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸(50mg)、(3R,4S)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇盐酸盐(27.6mg)、WSC·HCl(43mg)、HOBt·H2O(27.5mg)及DMF(1.0mL)的混合物中添加TEA(0.073mL)，在室温下搅拌22小时。向混合物中添加乙酸乙酯，用水及饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将析出物用IPE清洗后，在减压下干燥，得到标题化合物(32.5mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.74-1.92(1H，m)，2.06(1H，s)，3.23(1H，dd，J＝11.3,9.8Hz)，3.42-3.53(1H，m)，3.65(1H，td，J＝9.1,4.2Hz)，3.91-4.17(6H，m)，4.25-4.32(3H，m)，6.99(1H，d，J＝2.6Hz)，7.37(1H，d，J＝8.7Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.1,2.5Hz)，7.89(2H，d，J＝6.8Hz)，7.94(1H，d，J＝2.3Hz)，8.07(1H，s)，8.14(1H，d，J＝7.2Hz)，8.54(1H，d，J＝2.6Hz).
实施例37
1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
A)7-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸
利用与实施例1的工序H同样的方法得到标题化合物。
MS：[M+H]+285.1.
B)1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
利用与实施例1的工序I同样的方法得到标题化合物。
实施例38
1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-((6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
在室温下向1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇(115.8mg)及乙腈(3.0mL)的混合物中添加碘化钠(91mg)及三甲基氯硅烷(0.116mL)。将混合物在80℃下搅拌1.5小时后，在减压下浓缩。对残渣添加水，通过过滤收集所析出的固体。将固体用水进行清洗后，使其干燥，得到标题化合物(109mg)。
实施例39
1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-(氟(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
A)7-(羟基(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
在室温下向7-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(346.8mg)及三氟甲苯(7.0mL)的混合物中添加NBS(177mg)及AIBN(32.7mg)。在氮气气氛下，一边对反应混合物照射60W的灯，一边在80℃下搅拌1小时。在减压下浓缩后，对残渣添加丙酮(6.0mL)及水(3.0mL)，在50℃下搅拌5小时。向混合物中添加乙酸乙酯后，将混合物添加到水中，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水及饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱(NH、MeOH/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(65.8mg)。
MS：[M+H]+365.1.
B)7-(氟(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
在0℃下向7-(羟基(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(65mg)及THF(5.0mL)的混合物中添加DAST(0.03mL)，在室温下搅拌0.5小时，接着，在60℃下搅拌0.5小时。在60℃下向混合物中添加DAST(0.03mL)，在该温度下搅拌10分钟。向混合物中添加乙酸乙酯后，将该混合物添加到饱和碳酸氢钠水溶液中。将有机层用水及饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(NH、乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化，得到标题化合物(22.7mg)。
MS：[M+H]+367.1.
C)1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-(氟(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
利用与实施例1的工序H及I同样的方法得到标题化合物。
实施例40
1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
A)7-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
在室温下向7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(1000mg)、4-(4-(氯甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑(750mg)、碳酸钾(699mg)、DME(15mL)及水(5.0mL)的混合物中添加PdCl2(dppf)(121mg)。在氩气气氛下将混合物在80℃下搅拌1小时。在室温下将混合物用乙酸乙酯稀释后，添加到水中，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水及饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱(NH、乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化，得到标题化合物(729.0mg)。
MS：[M+H]+348.2.
B)7-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸
在室温下向7-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(294.2mg)、MeOH(6.0mL)及THF(3.0mL)的混合物中添加2M氢氧化钠水溶液(2.0mL)。将混合物在室温下搅拌3小时后，在减压下蒸馏除去溶剂。对残渣添加水(8.0mL)后，用1M盐酸(4.0mL)进行中和。通过过滤收集所析出的固体，用水进行清洗后，在减压下干燥，得到标题化合物(306mg)。
MS：[M+H]+334.1.
C)1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
利用与实施例1的工序I同样的方法得到标题化合物。
实施例42
N-(反式-4,4-二氟-2-羟基环己基)-7-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
利用与实施例1的工序I同样的方法得到标题化合物。
实施例43
1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-(4-(6-甲基哒嗪-4-基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
A)7-(4-(6-甲基哒嗪-4-基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
利用与实施例1的工序F同样的方法得到标题化合物。
MS：[M+H]+360.1.
B)7-(4-(6-甲基哒嗪-4-基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸
利用与实施例1的工序H同样的方法得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.66(3H，s)，4.42(2H，s)，7.26(1H，d，J＝2.3Hz)，7.52(2H，d，J＝8.3Hz)，7.81-7.91(3H，m)，7.94(1H，s)，8.48(1H，d，J＝2.6Hz)，9.44(1H，d，J＝2.3Hz)，13.12(1H，brs.).
C)1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-(4-(6-甲基哒嗪-4-基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
利用与实施例1的工序I同样的方法得到标题化合物。
实施例44
1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
(别名)N-((3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-7-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
A)7-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
在5MPa的氢气气氛下将7-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(466mg)、10％钯-碳(50％含水、93mg)及MeOH(30ml)的混合物在50℃下搅拌6小时。滤去催化剂，将滤液在减压下浓缩。用硅胶柱色谱(NH、乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化，得到标题化合物(389.1mg)。
MS：[M+H]+350.2.
B)7-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸
在室温下向7-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(389mg)、MeOH(8.0mL)及THF(3.0mL)的混合物中添加2M氢氧化钠水溶液(3.0mL)。在室温下搅拌4小时后，在减压下浓缩。对残渣添加水(12mL)后，用1M盐酸(6.0mL)进行中和。滤取所析出的固体，用水进行清洗后，在减压下干燥，得到标题化合物(364mg)。
MS：[M+H]+336.1.
C)1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
(别名)N-((3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-7-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
在室温下向7-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸(55.9mg)、(3R,4S)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇盐酸盐(51.2mg)、WSC·HCl(128mg)、HOBt·H2O(51.1mg)及DMF(1.0mL)的混合物中添加TEA(0.163mL)。在室温下搅拌3天后，向混合物中添加水。通过过滤收集所析出的固体，用水进行清洗后，在减压下干燥，得到标题化合物(67.7mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.70-1.87(1H，m)，1.93-2.08(1H，m)，3.20(1H，dd，J＝11.3,9.8Hz)，3.33(2H，t，J＝8.9Hz)，3.45(1H，td，J＝11.9,2.3Hz)，3.52-3.69(1H，m)，3.81-4.03(7H，m)，4.07(1H，dd，J＝11.3,4.9Hz)，4.53(1H，d，J＝3.0Hz)，4.76(2H，t，J＝9.1Hz)，7.22(2H，d，J＝7.9Hz)，7.38(2H，d，J＝8.3Hz)，7.57(1H，s)，7.71(1H，d，J＝0.8Hz)，7.85(1H，s)，7.90(1H，d，J＝5.7Hz).
实施例45
N-(反式-4,4-二氟-2-羟基环己基)-7-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺(光学异构体·保持时间小)
将实施例42中制造的N-(反式-4,4-二氟-2-羟基环己基)-7-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺(114mg)用HPLC(CHIRALPAK IC、50mmID×500mmL、流动相：己烷/EtOH＝400/600)进行光学分割，将保持时间小的一方(tR1)使用IPE进行固化，得到标题化合物(49.1mg)。
实施例46
N-(反式-4,4-二氟-2-羟基环己基)-7-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺(光学异构体·保持时间大)
将实施例42中制造的N-(反式-4,4-二氟-2-羟基环己基)-7-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺(114mg)用HPLC(CHIRALPAK IC、50mmID×500mmL、流动相：己烷/EtOH＝400/600)进行光学分割，将保持时间大的一方(tR2)使用IPE进行固化，得到标题化合物(52.0mg)。
实施例49
1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-(4-(2-甲基嘧啶-4-基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
A)(4-(2-甲基嘧啶-4-基)苯基)甲醇
利用与实施例1的工序F同样的方法，由(4-(羟基甲基)苯基)硼酸及4-氯-2-甲基嘧啶得到标题化合物。
MS：[M+H]+201.1.
B)4-(4-(氯甲基)苯基)-2-甲基嘧啶
利用与实施例14的工序B同样的方法得到标题化合物。
MS：[M+H]+219.1.
C)7-(4-(2-甲基嘧啶-4-基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
利用与实施例1的工序F同样的方法得到标题化合物。
MS：[M+H]+360.2.
D)7-(4-(2-甲基嘧啶-4-基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸
利用与实施例1的工序H同样的方法得到标题化合物。
MS：[M+H]+346.2.
E)1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-(4-(2-甲基嘧啶-4-基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
利用与实施例1的工序I同样的方法得到标题化合物。
实施例51
1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-(氟(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇(立体异构体·保持时间小)
将实施例39中制造的1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-(氟(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇(21.1mg)用HPLC(CHIRALCEL OJ、50mmID×500mmL、流动相：己烷/EtOH＝150/850)进行分割，将保持时间小的一方(tR1)使用IPE进行固化，得到标题化合物(3.1mg)。
实施例52
1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-(氟(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇(立体异构体·保持时间大)
将实施例39中制造的1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-(氟(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇(21.1mg)用HPLC(CHIRALCEL OJ、50mmID×500mmL、流动相：己烷/EtOH＝150/850)进行分割，将保持时间大的一方(tR2)使用IPE进行固化，得到标题化合物(3.7mg)。
实施例53
1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-(氟(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
A)7-(羟基(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
在室温下向7-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(100mg)及三氟甲苯(3.0mL)的混合物中添加NBS(53.6mg)及AIBN(4.71mg)。在氮气气氛下，将混合物在80℃下搅拌5小时。在减压下浓缩后，对残渣添加丙酮(3.0mL)及水(10mL)，在50℃下搅拌16小时。在室温下将混合物添加到水中，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱(NH、乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化，得到标题化合物(55.1mg)。
MS：[M+H]+365.2.
B)7-(氟(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
在室温下向7-(羟基(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(212.6mg)及脱水THF(12mL)的混合物中添加DAST(0.154mL)。将混合物在室温下搅拌15分钟后，添加到饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水及饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。滤取析出物，用IPE清洗后，在减压下干燥，得到标题化合物(185mg)。
MS：[M+H]+367.2.
C)7-(氟(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸
在室温下向7-(氟(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(236mg)、MeOH(5.0mL)及THF(3.0mL)的混合物中添加2M氢氧化钠水溶液(2.0mL)。将混合物在室温下搅拌1小时后，在减压下浓缩。对残渣添加水(6.0mL)后，用1M盐酸(4.0mL)进行中和。通过过滤收集所析出的固体，用水进行清洗后，在减压下干燥，得到标题化合物(219mg)。
MS：[M+H]+353.2.
D)1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-(氟(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
在室温下向7-(氟(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸(160mg)、(3R,4S)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇(91mg)、WSC·HCl(174mg)、HOBt·H2O(90mg)及DMF(3.0mL)的混合物中添加TEA(0.253mL)。将混合物在室温下搅拌18小时。将反应液添加到水中，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水及饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。对残渣添加IPE，滤取所析出的固体。将固体用IPE清洗后，在减压下干燥，得到标题化合物(200.6mg)。
实施例54
7-(氟(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)甲基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
利用与实施例1的工序I同样的方法得到标题化合物。
实施例55
1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-(氟(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇(立体异构体·保持时间小)
(别名)7-(氟(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)甲基)-N-((3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺(立体异构体·保持时间小)
将实施例53中制造的1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-(氟(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇(194.6mg)用HPLC(CHIRALPAK IA、50mmID×500mmL、流动相：EtOH)进行分割，将保持时间小的一方(tR1)使用IPE进行固化，得到标题化合物(70mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.76-1.92(1H，m)，2.03-2.14(1H，m)，3.25(1H，dd，J＝11.3,9.9Hz)，3.50(1H，td，J＝12.0,2.5Hz)，3.57-3.75(1H，m)，3.95-4.06(2H，m)，4.06-4.18(4H，m)，4.23(1H，dd，J＝3.5,0.6Hz)，6.84-7.05(2H，m)，7.53(2H，d，J＝7.4Hz)，7.75(1H，s)，7.84(2H，d，J＝8.0Hz)，7.94(1H，d，J＝2.3Hz)，8.14(1H，d，J＝5.9Hz)，8.38(1H，d，J＝1.8Hz).
实施例56
1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-(氟(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇(立体异构体·保持时间大)
将实施例53中制造的1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-(氟(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇(194.6mg)用HPLC(CHIRALPAK IA、50mmID×500mmL、流动相：EtOH)进行分割，将保持时间大的一方(tR2)使用IPE进行固化，得到标题化合物(80.2mg)。
实施例57
7-(氟(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)甲基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺(立体异构体·保持时间小)
将实施例54中制造的7-(氟(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)甲基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺(63mg)用HPLC(CHIRALPAK AD、50mmID×500mmL、流动相：EtOH)进行分割，将保持时间小的一方(tR1)使用IPE进行固化，得到标题化合物(20.9mg)。
实施例58
7-(氟(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)甲基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺(立体异构体·保持时间大)
将实施例54中制造的7-(氟(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)甲基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺(63mg)用HPLC(CHIRALPAK AD、50mmID×500mmL、流动相：EtOH)进行分割，将保持时间大的一方(tR2)使用IPE进行固化，得到标题化合物(23.0mg)。
实施例60
1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
A)7-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
利用与实施例1的工序G同样的方法得到标题化合物。
MS：[M+H]+351.2.
B)7-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸
利用与实施例1的工序H同样的方法得到标题化合物。
MS：[M+H]+337.1.
C)1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
利用与实施例1的工序I同样的方法得到标题化合物。
实施例62
1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-(3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
A)7-(3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯利用与实施例1的工序F同样的方法得到标题化合物。
MS：[M+H]+343.2.
B)7-(3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸
利用与实施例1的工序H同样的方法得到标题化合物。
MS：[M+H]+329.1.
C)1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-(3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
利用与实施例1的工序I同样的方法得到标题化合物。
实施例63
1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-(3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
A)2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
利用与实施例1的工序G同样的方法得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.42(2H，t，J＝8.9Hz)，3.98(3H，s)，4.76(2H，t，J＝8.9Hz)，7.07(1H，d，J＝8.7Hz)，7.97(1H，d，J＝8.3Hz).
B)7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
利用与实施例20的工序D同样的方法得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.29(12H，s)，3.24-3.32(2H，m)，3.83(3H，s)，4.75(2H，t，J＝8.9Hz)，7.98(1H，s).
C)7-(3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
利用与实施例1的工序F同样的方法得到标题化合物。
MS：[M+H]+345.2.
D)7-(3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸
利用与实施例1的工序H同样的方法得到标题化合物。
MS：[M+H]+331.1.
E)1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-(3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
利用与实施例20的工序H同样的方法得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.51-1.68(1H，m)，1.75-1.86(1H，m)，2.75(3H，d，J＝4.5Hz)，2.96-3.06(1H，m)，3.32(3H，s)，3.49-3.61(1H，m)，3.70-3.83(3H，m)，3.99(2H，s)，4.75(2H，t，J＝8.9Hz)，4.92(1H，d，J＝5.7Hz)，7.10-7.20(2H，m)，7.55(1H，t，J＝7.7Hz)，7.68(1H，s)，8.14-8.22(1H，m)，8.26(1H，d，J＝8.3Hz).
实施例64
1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((2-甲基-7-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
A)7-氯-2-碘代呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
在室温下向7-氯-2-(三甲基甲硅烷基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(9.0g)的乙腈(450mL)溶液中添加N-碘代琥珀酰亚胺(71.55g)及氟化钾(7.38g)，在50℃下搅拌4小时。将反应液在减压下浓缩，对残渣添加硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水及饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚)对残渣进行纯化，得到标题化合物(8.0g)。
MS：[M+H]+338.05.
B)7-氯-2-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
在氩气气氛下将7-氯-2-碘代呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(8.00g)、甲基硼酸(2.84g)、磷酸三钾(15.1g)、三环己基膦(1.99g)、乙酸钯(II)(1.06g)及甲苯(240mL)的混合物在120℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温后，添加水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水及饱和食盐水清洗，用无水硫酸镁干燥后，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚)对残渣进行纯化，得到标题化合物(3.10g)。
MS：[M+H]+225.9.
C)2-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
在室温下向双(频哪醇合)二硼(5.84g)、7-氯-2-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(2.60g)、2-二环己基膦基-2＇,4＇,6＇-三异丙基-1,1＇-联苯(0.550g)、乙酸钾(3.39g)及1,4-二噁烷(78mL)的混合物中添加Pd2(dba)3(0.528g)。在氩气气氛下将混合物在80℃下搅拌2小时后，冷却至室温。将反应混合物用THF稀释，加温至60℃。通过硅藻土过滤来除去不溶物。将滤液浓缩，将所得的固体用戊烷进行清洗，得到标题化合物(2.60g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.36(12H，s)，2.58(3H，s)，3.90(3H，s)，6.91(1H，s)，8.13(1H，s).
D)2-甲基-7-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸
在110℃下对2-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(428mg)、4-(4-(氯甲基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑(278mg)、Pd(PPh3)4(35mg)、碳酸钾(372mg)、1,4-二噁烷(12mL)及水(4.0mL)的混合物进行1小时微波照射。将溶剂在减压下浓缩。将残渣用乙酸乙酯清洗后，添加1M盐酸，使pH值为2，进行搅拌。滤取所析出的固体后，用硅胶柱色谱(MeOH/二氯甲烷)进行纯化，得到标题化合物(200mg)。
MS：[M+H]+349.41.
E)1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((2-甲基-7-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
利用与实施例1的工序I同样的方法得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.62-1.65(1H，m)，1.81-1.84(1H，m)，2.57(3H，d，J＝0.92Hz)，3.02(1H，t，J＝10.5Hz)，3.30-3.34(1H，m)，3.57-3.61(1H，m)，3.76-3.82(3H，m)，4.07(3H，s)，4.32(2H，s)，4.95(1H，d，J＝5.80Hz)，6.87(1H，d，J＝1.22Hz)，7.38(2H，d，J＝8.24Hz)，7.77-7.80(3H，m)，8.47(1H，s)，8.51(1H，d，J＝8.54Hz).
实施例65
1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-(3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苄基)-2-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
A)7-(3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苄基)-2-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸
利用与实施例64的工序D同样的方法得到标题化合物。
MS：[M+H]+343.33.
B)1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-(3-氟-4-(甲基氨甲酰基)苄基)-2-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
利用与实施例1的工序I同样的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.62-1.68(1H，m)，1.76-1.84(1H，m)，2.56(3H，s)，2.75(3H，d，J＝4.40Hz)，3.02(1H，t，J＝10.51Hz)，3.34-3.35(1H，m)，3.59(1H，brs)，3.77-3.82(3H，m)，4.35(2H，s)，4.94(1H，brs)，6.87(1H，s)，7.19-7.28(2H，m)，7.56(1H，t，J＝7.83Hz)，7.79(1H，s)，8.18(1H，brs)，8.51(1H，d，J＝8.31Hz).
实施例66
1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((2-甲基-7-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
A)2-甲基-7-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸
利用与实施例64的工序D同样的方法得到标题化合物。
MS：[M+H]+348.37.
B)1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((2-甲基-7-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
利用与实施例1的工序I同样的方法得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.62-1.67(1H，m)，1.81-1.84(1H，m)，2.57(3H，s)，3.02(1H，t，J＝10.53Hz)，3.33-3.34(1H，s)，3.55-3.61(1H，m)，3.75-3.82(3H，m)，3.84(3H，s)，4.27(2H，s)，4.94(1H，d，J＝5.80Hz)，6.86(1H，d，J＝0.92Hz)，7.29(2H，d，J＝8.24Hz)，7.50(2H，d，J＝7.93Hz)，7.78(1H，s)，7.80(1H，s)，8.07(1H，s)，8.49(1H，d，J＝8.24Hz).
实施例67
1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((2-甲基-7-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
A)2-甲基-7-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸
利用与实施例64的工序D同样的方法得到标题化合物。
MS：[M+H]+334.27.
B)1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((2-甲基-7-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
利用与实施例1的工序I同样的方法得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.62-1.65(1H，m)，1.81-1.84(1H，m)，2.57(3H，d，J＝0.92Hz)，3.02(1H，t，J＝10.53Hz)，3.29-3.31(1H，m)，3.57-3.62(1H，m)，3.75-3.82(3H，m)，4.34(2H，s)，4.94(1H，d，J＝5.80Hz)，6.52(1H，dd，J＝2.44,1.83Hz)，6.87(1H，d，J＝1.22Hz)，7.43(2H，d，J＝9.0Hz)，7.72(1H，d，J＝1.83Hz)，7.77-7.80(3H，m)，8.45(1H，dd，J＝2.44,0.61Hz)，8.51(1H，d，J＝8.54Hz).
实施例68
1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((2-甲基-7-((6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
A)2-甲基-7-((6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸
利用与实施例64的工序D同样的方法得到标题化合物。
MS：[M+H]+350.35.
B)1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((2-甲基-7-((6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇利用与实施例1的工序I同样的方法得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.63-1.67(1H，m)，1.81-1.84(1H，m)，2.57(3H，s)，3.02(1H，t，J＝10.38Hz)，3.35-3.37(1H，m)，3.57-3.62(1H，m)，3.77-3.82(3H，m)，4.10(3H，s)，4.36(2H，s)，4.94(1H，d，J＝5.80Hz)，6.88(1H，d，J＝0.92Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.24,2.14Hz)，7.83(1H，s)，7.97(1H，d，J＝7.93Hz)，8.51-8.52(2H，m)，8.62(1H，d，J＝1.83Hz).
实施例74
1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-(4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
(别名)N-((3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-7-(4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
A)(4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)甲醇
在氩气气氛下且在室温下向4-溴-1-甲基-1H-咪唑(25g)、(4-(羟基甲基)苯基)硼酸(47.2g)、DME(250mL)及水(50mL)的混合物中添加碳酸铯(100.93g)及PdCl2(dppf)·DCM(6.33g)，在氩气气氛下且在120℃下搅拌6小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤来除去不溶物。将滤液用水及饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(18.0g)。
MS：[M+H]+189.1.
B)4-(4-(氯甲基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑
在冰冷却下向(4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)甲醇(15g)、DMF(2.5mL)及DCM(400mL)的混合物中添加亚硫酰氯(17.36mL)，在室温下搅拌2小时。将反应液浓缩后，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用DCM进行萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚)对残渣进行纯化，得到标题化合物(11g)。
MS：M+H 207.06.
C)7-(4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸
在150℃下对7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(400mg)、4-(4-(氯甲基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑(325mg)、Pd(PPh3)4(76mg)、碳酸钾(725mg)、DME(7.5mL)及水(4.5mL)的混合物进行30分钟微波照射。向反应液中添加乙酸乙酯和水进行稀释，用1M氢氧化钠进行萃取。向所得的水层中添加1M盐酸，进行中和。通过过滤收集所析出的固体，在减压下干燥，得到标题化合物(164.2mg)。
MS：[M+H]+336.1.
D)1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-(4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
(别名)N-((3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-7-(4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
在冰冷却下向7-(4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸(100mg)、(3R,4S)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇盐酸盐(55.0mg)、TEA(0.062mL)、HOBt(60.4mg)及DMF(3.0mL)的混合物中添加WSC(0.078mL)。在室温下搅拌过夜后，在减压下蒸馏除去溶剂。对残渣添加水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层进行分离，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将所得的固体从乙酸乙酯/己烷中结晶化，得到标题化合物(81mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.59(1H，qd，J＝12.3,4.5Hz)，1.77-1.85(1H，m)，3.01(1H，t，J＝10.5Hz)，3.24-3.39(3H，m)，3.54(1H，tt，J＝9.8,5.1Hz)，3.67(3H，s)，3.69-3.83(3H，m)，3.90(2H，s)，4.76(2H，t，J＝8.9Hz)，4.93(1H，d，J＝5.4Hz)，7.20(2H，d，J＝8.3Hz)，7.54(1H，d，J＝1.2Hz)，7.60(1H，d，J＝1.0Hz)，7.63-7.68(3H，m)，8.25(1H，d，J＝8.3Hz).
实施例76
1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-(3-氟-4-((2-甲氧基乙基)氨甲酰基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
(别名)7-(3-氟-4-((2-甲氧基乙基)氨甲酰基)苄基)-N-((3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
A)2-氟-4-甲基苯甲酸叔丁酯
在氩气气氛下将2-氟-4-甲基苯甲酸(10g)和甲苯(160mL)的混合物在80℃下搅拌30分钟。在80℃下滴加1,1-二-叔丁氧基-N,N-二甲基甲烷胺(31.1mL)和甲苯(40mL)的混合物后，在100℃下搅拌2小时。在80℃下向反应液中滴加1,1-二-叔丁氧基-N,N-二甲基甲烷胺(15.56mL)和甲苯(20mL)的混合物后，在100℃下搅拌2小时。用硅胶柱色谱(NH、乙酸乙酯)对反应液进行纯化，得到标题化合物(11.19g)。不进行进一步的纯化，而用于下一工序。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.53(9H，s)，2.36(3H，s)，7.06-7.20(2H，m)，7.64-7.75(1H，m).
B)4-(溴甲基)-2-氟苯甲酸叔丁酯
在室温下向2-氟-4-甲基苯甲酸叔丁酯(11.1g)、NBS(9.40g)及三氟甲苯(140mL)的混合物中添加AIBN(0.867g)。在氩气气氛下将混合物在80℃下搅拌1小时。将反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯-水进行分配，将有机层用饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化，得到标题化合物(12.37g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.53-1.57(9H，m)，4.73(2H，s)，7.34-7.45(2H，m)，7.80(1H，t，J＝7.8Hz).
C)7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
在0.5-0.8MPa的氢气气氛下将7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(9.56g)、10％钯-碳(NX型、含水50％、1.92g)及MeOH(300mL)的混合物在30℃下搅拌4小时。向反应液中添加THF(300mL)，在0.5-0.8MPa的氢气气氛下且在室温下搅拌过夜。滤去催化剂，将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(9.52g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.36(12H，m)，3.26-3.32(2H，m)，3.83(3H，s)，4.72-4.79(2H，m)，7.98(1H，s).
D)7-(4-(叔丁氧基羰基)-3-氟苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
在70℃下对7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(2.0g)、4-(溴甲基)-2-氟苯甲酸叔丁酯(2.09g)、Pd(PPh3)4(379mg)、碳酸钾(3.62g)、DME(20mL)及水(12mL)的混合物进行10分钟微波照射。向反应液中添加水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化，得到标题化合物(1.96g)。
MS：[M+H]+388.2.
E)1,5-脱水-3-(((7-(4-(叔丁氧基羰基)-3-氟苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-2,3-二脱氧-L-苏-戊糖醇
在室温下向7-(4-(叔丁氧基羰基)-3-氟苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(1.1g)及THF(10mL)的混合物中添加1M氢氧化钠水溶液(5.68mL)，在室温下搅拌4小时。用1M盐酸进行中和后，将反应液在减压下浓缩，得到作为固体的7-(4-(叔丁氧基羰基)-3-氟苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸。将所得的固体、(3R,4S)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇盐酸盐(0.567mg)、HATU(1.62g)、TEA(1.19mL)及DMF(10mL)的混合物在室温下搅拌5小时。在室温下向反应混合物中添加水，通过过滤收集所析出的固体，在减压下干燥，得到标题化合物(1.22g)。
MS：[M+H]+473.2.
F)1,5-脱水-3-(((7-(4-羧基-3-氟苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-2,3-二脱氧-L-苏-戊糖醇
将1,5-脱水-3-(((7-(4-(叔丁氧基羰基)-3-氟苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-2,3-二脱氧-L-苏-戊糖醇(1.44g)及4M盐酸-乙酸乙酯溶液(50mL)的混合物在室温下搅拌3小时。将反应液在减压下浓缩，将所得的残渣用乙酸乙酯-1M氢氧化钠进行分配。在冰冷却下向水层中添加1M盐酸，进行中和，通过过滤收集所析出的固体，在减压下干燥，得到标题化合物(1.12g)。
MS：[M+H]+417.2.
G)1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-(3-氟-4-((2-甲氧基乙基)氨甲酰基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
(别名)7-(3-氟-4-((2-甲氧基乙基)氨甲酰基)苄基)-N-((3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
在0℃下向1,5-脱水-3-(((7-(4-羧基-3-氟苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-2,3-二脱氧-L-苏-戊糖醇(1.1g)、2-甲氧基乙胺(0.344mL)、HOBt(535mg)及DMF(30mL)的混合物中添加WSC(0.695mL)。在室温下搅拌过夜后，将反应液在减压下浓缩。将所得的残渣用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将所得的固体从乙酸乙酯/庚烷中重结晶，得到标题化合物(858mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.59(1H，qd，J＝12.3,4.6Hz)，1.81(1H，dd，J＝13.0,4.4Hz)，3.01(1H，t，J＝10.5Hz)，3.26(3H，s)，3.30-3.43(7H，m)，3.54(1H，tt，J＝10.0,5.0Hz)，3.69-3.84(3H，m)，3.99(2H，s)，4.75(2H，t，J＝8.8Hz)，4.92(1H，d，J＝5.6Hz)，7.07-7.21(2H，m)，7.54(1H，t，J＝7.7Hz)，7.69(1H，s)，8.20-8.31(2H，m).
实施例77
1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-(3-氟-4-(((2S)-四氢呋喃-2-基甲基)氨甲酰基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
(别名)7-(3-氟-4-((((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨甲酰基)苄基)-N-((3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
在室温下将1,5-脱水-3-(((7-(4-羧基-3-氟苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-2,3-二脱氧-L-苏-戊糖醇(100mg)、1-((2S)-四氢呋喃-2-基)甲烷胺(36.4mg)、WSC(0.085mL)、HOBt·H2O(73.6mg)、TEA(0.100mL)及DMF(2.0mL)的混合物搅拌过夜。向反应液中添加饱和食盐水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱(NH、乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化。将所得的固体从乙酸乙酯/己烷中结晶化，得到标题化合物(91mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.47-1.68(2H，m)，1.69-1.95(4H，m)，3.01(1H，t，J＝10.5Hz)，3.21-3.32(3H，m)，3.33-3.40(2H，m)，3.48-3.57(1H，m)，3.58-3.65(1H，m)，3.68-3.84(4H，m)，3.89-3.96(1H，m)，3.99(2H，s)，4.75(2H，t，J＝8.9Hz)，4.92(1H，d，J＝5.6Hz)，7.09-7.24(2H，m)，7.53(1H，t，J＝7.8Hz)，7.69(1H，s)，8.16-8.36(2H，m).
实施例95
((2-氟-4-((5-(((3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨甲酰基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)甲基)苯甲酰基)氨基)乙酸甲酯
将1,5-脱水-3-(((7-(4-羧基-3-氟苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-2,3-二脱氧-L-苏-戊糖醇(200mg)、甘氨酸甲酯盐酸盐(90mg)、WSC(112mg)、HOBt(97mg)、TEA(0.201mL)及DMF(3.0mL)的混合物在50℃下搅拌3小时。向反应液中添加饱和食盐水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱(NH、乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化。将所得的固体从乙酸乙酯/己烷中结晶化，得到标题化合物(183mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.51-1.68(1H，m)，1.75-1.86(1H，m)，3.01(2H，t，J＝10.5Hz)，3.26-3.32(1H，m)，3.33-3.39(2H，m)，3.49-3.60(1H，m)，3.68-3.86(4H，m)，3.93-4.06(5H，m)，4.75(2H，t，J＝8.9Hz)，4.92(1H，d，J＝5.9Hz)，7.12-7.25(2H，m)，7.61(1H，t，J＝7.8Hz)，7.70(1H，s)，8.27(1H，d，J＝8.1Hz)，8.52-8.73(1H，m).
实施例96
((2-氟-4-((5-(((3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨甲酰基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)甲基)苯甲酰基)氨基)乙酸
在室温下向2-(2-氟-4-((5-(((3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨甲酰基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)甲基)苯甲酰胺)乙酸甲酯(220mg)、MeOH(2.0mL)及THF(2.0mL)的混合物中添加1M氢氧化钠水溶液(2.0mL)，在50℃下搅拌1小时。将反应液用1M盐酸中和后，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将所得的固体从乙酸乙酯/己烷中结晶化，得到标题化合物(179mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.47-1.68(1H，m)，1.74-1.86(1H，m)，2.94-3.08(1H，m)，3.26-3.32(1H，m)，3.33-3.39(2H，m)，3.47-3.61(1H，m)，3.67-3.84(3H，m)，3.88-3.94(2H，m)，4.01(2H，s)，4.75(2H，t，J＝8.8Hz)，4.92(1H，d，J＝5.6Hz)，7.10-7.26(2H，m)，7.62(1H，t，J＝7.8Hz)，7.70(1H，s)，8.27(1H，d，J＝8.1Hz)，8.39-8.55(1H，m)，12.60(1H，s).
实施例99
1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-(4-((2-(二乙基氨基)-2-氧代乙基)氨甲酰基)-3-氟苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
在室温下将2-(2-氟-4-((5-(((3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨甲酰基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)甲基)苯甲酰胺)乙酸(50mg)、N-乙基乙胺(23.17mg)、WSC(49.2mg)、HOBt·H2O(24.26mg)、TEA(0.044mL)及DMF(2.0mL)的混合物搅拌过夜。向反应液中添加HATU(80mg)，在室温下搅拌3小时。向反应液中添加饱和食盐水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱(NH、乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化，得到标题化合物(18.0mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.93-1.08(3H，m)，1.09-1.22(3H，m)，1.45-1.68(1H，m)，1.68-1.92(1H，m)，2.94-3.08(1H，m)，3.24-3.31(4H，m)，3.33-3.39(3H，m)，3.46-3.64(1H，m)，3.69-3.86(3H，m)，4.01(2H，s)，4.11(2H，d，J＝5.3Hz)，4.75(2H，t，J＝8.7Hz)，4.92(1H，d，J＝6.0Hz)，7.07-7.28(2H，m)，7.60-7.76(2H，m)，8.11-8.23(1H，m)，8.26(1H，d，J＝8.3Hz).
实施例102
1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-(3-氟-4-(((2S)-四氢呋喃-2-基甲基)氨甲酰基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
(别名)7-(3-氟-4-((((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨甲酰基)苄基)-N-((3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
A)7-(4-(叔丁氧基羰基)-3-氟苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
在80℃下对7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(2.6g)、4-(溴甲基)-2-氟苯甲酸叔丁酯(2.8g)、Pd(PPh3)4(466mg)、碳酸钾(4.46g)、DME(12mL)及水(2mL)的混合物进行20分钟微波照射。向反应液中添加饱和食盐水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化，得到标题化合物(2.30g)。
MS：[M+H]+386.2.
B)7-(4-(叔丁氧基羰基)-3-氟苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸
在室温下向7-(4-(叔丁氧基羰基)-3-氟苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(1.63g)、THF(30mL)及MeOH(30mL)的混合物中添加1M氢氧化钠水溶液(8.46mL)，在室温下搅拌2小时。将反应液在减压下浓缩，对残渣添加冰水，用乙酸乙酯清洗。在冰冷却下向水层中添加1M盐酸，进行中和，搅拌片刻，滤取所析出的固体，得到标题化合物(1.53g)。
MS：[M+H]+372.2.
C)1,5-脱水-3-(((7-(4-(叔丁氧基羰基)-3-氟苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-2,3-二脱氧-L-苏-戊糖醇
向7-(4-(叔丁氧基羰基)-3-氟苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸(1.53g)、(3R,4S)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇盐酸盐(759mg)、HOBt(835mg)及DMF(20mL)的混合物中添加WSC(1.084mL)。在室温下搅拌过夜后，向反应液中添加水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层分离，用饱和碳酸氢钠水溶液饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将所得的固体从乙酸乙酯/乙醇中结晶化，得到标题化合物(1.81g)。
MS：[M+H]+471.3.
D)1,5-脱水-3-(((7-(4-羧基-3-氟苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-2,3-二脱氧-L-苏-戊糖醇
将1,5-脱水-3-(((7-(4-(叔丁氧基羰基)-3-氟苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-2,3-二脱氧-L-苏-戊糖醇(1.91g)及4M盐酸-乙酸乙酯溶液(50mL)的混合物在室温下搅拌3小时。将反应液在减压下浓缩，将所得的残渣用乙酸乙酯-1M氢氧化钠分配。在冰冷却下向水层中添加1M盐酸，进行中和，通过过滤收集所析出的固体，在减压下干燥，得到标题化合物(1.32g)。
MS：[M+H]+415.2.
E)1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-(3-氟-4-(((2S)-四氢呋喃-2-基甲基)氨甲酰基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
(别名)7-(3-氟-4-((((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨甲酰基)苄基)-N-((3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
在冰冷却下向1,5-脱水-3-(((7-(4-羧基-3-氟苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-2,3-二脱氧-L-苏-戊糖醇(1.31g)、1-((2S)-四氢呋喃-2-基)甲烷胺(0.480g)、HOBt(641mg)及DMF(30mL)的混合物中添加WSC(0.832mL)。在室温下搅拌过夜后，添加水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残渣从乙酸乙酯/庚烷中结晶化，得到标题化合物(1.21g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.49-1.71(2H，m)，1.73-1.96(4H，m)，3.03(1H，t，J＝10.5Hz)，3.19-3.40(3H，m)，3.52-3.67(2H，m)，3.70-3.85(4H，m)，3.93(1H，quin，J＝6.2Hz)，4.41(2H，s)，4.96(1H，d，J＝5.6Hz)，7.12-7.32(3H，m)，7.54(1H，t，J＝7.8Hz)，7.92(1H，s)，8.16-8.35(1H，m)，8.47(1H，d，J＝2.4Hz)，8.56(1H，d，J＝8.3Hz).
实施例109
1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-(3-氟-4-((2-甲氧基乙基)氨甲酰基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
(别名)7-(3-氟-4-((2-甲氧基乙基)氨甲酰基)苄基)-N-((3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺
在室温下将1,5-脱水-3-(((7-(4-羧基-3-氟苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-2,3-二脱氧-L-苏-戊糖醇(70mg)、2-甲氧基乙胺(38.1mg)、WSC(0.089mL)、HOBt·H2O(51.7mg)、TEA(0.071mL)及DMF(2.0mL)的混合物搅拌过夜。向反应液中添加HATU(128mg)，在室温下搅拌1小时。向反应液中添加饱和食盐水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱(NH、乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化，将所得的固体从乙酸乙酯/己烷中结晶化，得到标题化合物(31.3mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.55-1.70(1H，m)，1.77-1.90(1H，m)，3.03(1H，s)，3.23-3.27(3H，m)，3.28-3.31(1H，m)，3.35-3.47(4H，m)，3.51-3.68(1H，m)，3.80(3H，td，J＝10.2,4.3Hz)，4.41(2H，s)，4.96(1H，d，J＝5.9Hz)，7.17-7.24(2H，m)，7.28(1H，d，J＝11.5Hz)，7.55(1H，t，J＝7.8Hz)，7.92(1H，s)，8.19-8.31(1H，m)，8.45-8.49(1H，m)，8.51-8.63(1H，m).
实施例111
1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-(1-(3-氟-4-((2-甲氧基乙基)氨甲酰基)苯基)乙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
A)1-(3-氟-4-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酮
将1-(3-氟-4-羟基苯基)乙酮(5.0g)、氯(甲氧基)甲烷(2.96mL)、碳酸钾(5.38g)及DMF(50mL)的混合物在室温下搅拌2小时。在室温下向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层分离，用饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚)对残渣进行纯化，得到标题化合物(6.09g)。
MS：[M+H]+199.0.
B)7-(1-(3-氟-4-(甲氧基甲氧基)苯基)乙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
将1-(3-氟-4-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酮(1.70g)、4-甲基苯磺酰肼(2.40g)及甲苯(34.3mL)的混合物在80℃下搅拌2小时。向反应混合物中添加7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(3.12g)及碳酸钾(2.37g)，在110℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温后，添加饱和食盐水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸镁干燥后，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化，得到标题化合物(1.6g)。
MS：[M+H]+360.0.
C)7-(1-(3-氟-4-羟基苯基)乙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
在室温下将7-(1-(3-氟-4-(甲氧基甲氧基)苯基)乙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(2.1g)及2M盐酸甲醇溶液(4.26g)的混合物搅拌过夜。在室温下向反应液中添加饱和食盐水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层分离，用饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩，得到标题化合物(960mg)。不进行进一步的纯化，而用于下一工序。
MS：[M+H]+316.0.
D)7-(1-(3-氟-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)乙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
在冰冷却下向7-(1-(3-氟-4-羟基苯基)乙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(860mg)及吡啶(3mL)的混合物中添加三氟甲磺酸酐(5.46mL)，在冰冷却下搅拌3小时。向反应混合物中添加饱和食盐水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化，得到标题化合物(1.01g)。
MS：[M+H]+448.0.
E)7-(1-(3-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)苯基)乙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
在一氧化碳气氛下将7-(1-(3-氟-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)乙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(1.01g)、2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(0.971mL)、乙酸钯(II)(76mg)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(140mg)、TEA(0.629mL)及DMF(10mL)的混合物在70℃下搅拌4小时。将反应液浓缩，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化，得到标题化合物(801mg)。
MS：[M+H]+444.1.
F)2-氟-4-(1-(5-(甲氧基羰基)呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)乙基)苯甲酸
在冰冷却下向7-(1-(3-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)苯基)乙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(810mg)及THF(20mL)的混合物中添加1M四-正丁基氟化铵THF溶液(3.65mL)，在室温下搅拌3小时。在0℃下向反应液中添加1N盐酸，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层分离，用饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将所得的固体从乙酸乙酯/己烷中结晶化，得到标题化合物(361mg)。
MS：[M+H]+344.0.
G)7-(1-(3-氟-4-((2-甲氧基乙基)氨甲酰基)苯基)乙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
将2-氟-4-(1-(5-(甲氧基羰基)呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)乙基)苯甲酸(300mg)、2-甲氧基乙胺(131mg)、HATU(665mg)、TEA(0.487mL)及DMF(3.0mL)的混合物在室温下搅拌2小时。向反应液中添加饱和食盐水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化，得到标题化合物(162mg)。
MS：[M+H]+401.1.
H)1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-(1-(3-氟-4-((2-甲氧基乙基)氨甲酰基)苯基)乙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
在室温下向7-(1-(3-氟-4-((2-甲氧基乙基)氨甲酰基)苯基)乙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(52mg)、MeOH(1mL)及THF(1mL)的混合物中添加4M氢氧化锂水溶液(0.097mL)。在室温下搅拌2小时后，添加6M盐酸(0.065mL)，进行浓缩，得到作为固体的7-(1-(3-氟-4-((2-甲氧基乙基)氨甲酰基)苯基)乙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸。将所得的固体、(3R,4S)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇盐酸盐(30mg)、HATU(74.1mg)、TEA(0.036mL)及DMF(1.0mL)的混合物在室温下搅拌2小时。向反应液中添加饱和食盐水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)对残渣进行纯化，得到标题化合物(52.0mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.59-1.69(1H，m)，1.71-1.79(3H，m)，1.80-1.90(1H，m)，2.95-3.11(1H，m)，3.25(3H，s)，3.33-3.44(5H，m)，3.52-3.67(1H，m)，3.72-3.89(3H，m)，4.80(1H，q，J＝7.1Hz)，4.97(1H，dd，J＝5.5,4.3Hz)，7.16-7.26(2H，m)，7.31(1H，dd，J＝11.7,1.5Hz)，7.54(1H，t，J＝7.8Hz)，7.98(1H，s)，8.26(1H，brs)，8.44(1H，d，J＝2.2Hz)，8.57(1H，d，J＝8.3Hz).
实施例112
1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-(1-(3-氟-4-((2-甲氧基乙基)氨甲酰基)苯基)乙基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
A)7-(1-(3-氟-4-((2-甲氧基乙基)氨甲酰基)苯基)乙基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
在5MPa的氢气气氛下将7-(1-(3-氟-4-((2-甲氧基乙基)氨甲酰基)苯基)乙基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯(160mg)、10％钯-碳(NX型、含水50％、32mg)及MeOH(30mL)的混合物在50℃下搅拌4.5小时。滤去催化剂，将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(140mg)。不进行进一步的纯化，而用于下一工序。
MS：[M+H]+403.2.
B)7-(1-(3-氟-4-((2-甲氧基乙基)氨甲酰基)苯基)乙基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸
利用与实施例111的工序H同样的方法得到标题化合物。
MS：[M+H]+389.1.
C)1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-(1-(3-氟-4-((2-甲氧基乙基)氨甲酰基)苯基)乙基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
利用与实施例111的工序H同样的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.49-1.66(4H，m)，1.75-1.85(1H，m)，2.94-3.07(2H，m)，3.25(3H，s)，3.28-3.31(1H，m)，3.35-3.47(5H，m)，3.49-3.61(1H，m)，3.68-3.87(3H，m)，4.34(1H，q，J＝7.0Hz)，4.72(2H，t，J＝9.0Hz)，4.92(1H，t，J＝5.4Hz)，7.08-7.30(2H，m)，7.48-7.59(1H，m)，7.72(1H，s)，8.12-8.37(2H，m).
实施例113
1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-((2-甲基-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
A)2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-甲醛
在氮气气氛下将5-溴-2-甲基异吲哚啉-1-酮(1030mg)、2-异氰基-2-甲基丙烷(947mg)、碳酸钠(579mg)、乙酸钯(II)(102mg)、联苯-2-基(二-叔丁基)膦(272mg)、三乙基硅烷(2.18mL)及DMF(20mL)的混合物在75℃下搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至室温后，添加水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸镁干燥后，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱(MeOH/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(690mg)。
MS：M+H 176.4.
B)5-(羟基甲基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮
在0℃下向2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-甲醛(660mg)及THF(20mL)的混合物中添加氢化硼钠(285mg)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸镁干燥，将溶剂在减压下浓缩。用硅胶柱色谱(MeOH/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(576mg)。
MS：[M+H]+178.4.
C)5-(氯甲基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮
在0℃下向5-(羟基甲基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮(576mg)、甲苯(5mL)及乙腈(10mL)的混合物中添加亚硫酰氯(0.475mL)。在室温下搅拌1小时后，向反应液中添加碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行清洗后，用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱(MeOH/乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(126mg)。
MS：[M+H]+196.4.
D)7-((2-甲基-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸甲酯
利用与实施例102的工序A同样的方法得到标题化合物。
MS：[M+H]+339.4.
E)7-((2-甲基-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酸
利用与实施例31的工序B同样的方法得到标题化合物。
MS：[M+H]+325.3.
F)1,5-脱水-2,3-二脱氧-3-(((7-((2-甲基-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)甲基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-基)羰基)氨基)-L-苏-戊糖醇
利用与实施例22同样的方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.59(1H，qd，J＝12.3,4.4Hz)，1.80(1H，dd，J＝13.2,4.4Hz)，2.98-3.05(4H，m)，3.26-3.31(1H，m)，3.33-3.38(2H，m)，3.55(1H，d，J＝5.1Hz)，3.77(3H，td，J＝10.8,4.4Hz)，4.04(2H，s)，4.42(2H，s)，4.75(2H，t，J＝8.9Hz)，4.92(1H，d，J＝5.6Hz)，7.35(1H，d，J＝8.1Hz)，7.43(1H，s)，7.59(1H，d，J＝7.8Hz)，7.67(1H，s)，8.26(1H，d，J＝8.1Hz).
将实施例化合物示于以下的表中。表中的MS表示实测值。按照上述的实施例中所示的方法或依据这些方法的方法，制造以下的表中的实施例2、3、6、7、9、11、13、15、17、19、21、23、24、28、30、32、34、41、47、48、50、59、61、69～73、75、78～94、97、98、100、101、103～108及110的化合物。
[表1-1]
Figure BDA0002300766200001211
Figure BDA0002300766200001221
[表1-2]
Figure BDA0002300766200001231
[表1-3]
Figure BDA0002300766200001241
[表1-4]
Figure BDA0002300766200001251
[表1-5]
Figure BDA0002300766200001261
[表1-6]
Figure BDA0002300766200001271
[表1-7]
[表1-8]
Figure BDA0002300766200001291
[表1-9]
Figure BDA0002300766200001301
[表1-10]
Figure BDA0002300766200001311
[表1-11]
Figure BDA0002300766200001321
[表1-12]
Figure BDA0002300766200001331
[表1-13]
Figure BDA0002300766200001341
[表1-14]
Figure BDA0002300766200001351
[表1-15]
Figure BDA0002300766200001361
[表1-16]
[表1-17]
Figure BDA0002300766200001381
[表1-18]
Figure BDA0002300766200001391
[表1-19]
Figure BDA0002300766200001401
[表1-20]
Figure BDA0002300766200001411
[表1-21]
Figure BDA0002300766200001421
[表1-22]
Figure BDA0002300766200001431
[表1-23]
Figure BDA0002300766200001441
[表1-24]
Figure BDA0002300766200001451
[表1-25]
Figure BDA0002300766200001461
制剂例1
使用10重量％明胶水溶液30mL(以明胶计为3.0g)，将实施例1中所得的化合物10.0g和乳糖60.0g及玉米淀粉35.0g的混合物通过1mm筛眼的筛，进行颗粒化后，在40℃下干燥，再次过筛。将所得的颗粒与硬脂酸镁2.0g混合，进行压缩。将所得的片心用由蔗糖、二氧化钛、滑石及阿拉伯胶的水悬浊液得到的糖衣进行包衣。将实施包衣后的片剂用蜂蜡上光，得到1000片的包衣片。
制剂例2
Figure BDA0002300766200001471
将实施例1中所得的化合物10.0g和硬脂酸镁3.0g用可溶性淀粉的水溶液70mL(以可溶性淀粉计为7.0g)颗粒化后，进行干燥，与乳糖70.0g及玉米淀粉50.0g混合。将混合物压缩，得到1000片的片剂。
试验例1
M1受体正向变构调节剂(M1PAM)活性的测定
测定在具有最大活性的约20％的作用的EC20浓度(最终浓度0.8-1.0nM)的乙酰胆碱存在下的被检化合物的活性作为PAM活性。其方法如以下所示。在384孔黑色透明底板(BDFalcon)上以5,000个/孔接种使人M1受体(hCHRM1)稳定表示的CHO-K1细胞，在37℃、5％CO2培育箱内培养一天。除去细胞板的培养基后，以30μL/孔添加了包含钙指示药的测定缓冲液A(Recordingmedium(同仁化学)、0.1％BSA(和光纯药)、2.5μg/mL Fluo-4AM(同仁化学)、0.08％Pluronic F127(同仁化学)、1.25mM丙磺舒(probenecid)(同仁化学))。在37℃、5％CO2培育箱内静置30分钟后，在室温下进一步静置30分钟。以10μL/孔添加用包含3.2-4.0nM的乙酰胆碱的测定缓冲液B(HBSS(Invitrogen)、20mM HEPES(Invitrogen)、0.1％BSA)稀释制备的被检化合物，用FDSS/μCELL(浜松光子学)在1分钟内每1秒测定荧光值。将添加最终浓度为1μM的乙酰胆碱时的荧光值变化量定义为100％，将代替被检化合物而添加DMSO时的荧光值变化量定义为0％，算出被检化合物的活性(％)，算出被检化合物的浓度依赖曲线的拐点作为IP值。将结果示于表2中。
[表2-1]
实施例编号 IP值(nM) 活性(％)at10μM
3 13 100
8 7.9 100
16 10 100
18 12 97
20 0.88 98
21 1.6 100
22 1.7 106
23 1.5 99
27 4.5 100
28 2.3 101
31 1.4 101
34 2.4 100
36 1.5 96
40 1.6 98
43 2.4 110
44 1.5 105
46 4.3 107
47 1.8 101
48 1.1 103
49 2.9 104
51 0.88 104
55 0.63 107
56 42 106
57 1.1 99
60 1.6 104
61 1.8 104
[表2-2]
Figure BDA0002300766200001491
试验例2
大鼠排便实验
雄性SD大鼠(5-6周龄)经约1周的驯化期后再使用。以5mL/kg的容量对其口服给药悬浊于0.5％甲基纤维素溶液的被检药物(1mg/kg或3mg/kg)，对2小时后的排便数进行计数。予以说明，对溶剂给药组仅给药0.5％甲基纤维素。
将结果示于表3中。结果以平均值±标准误差的形式来表示。
[表3]
Figure BDA0002300766200001492
试验例3
大鼠PK试验
大鼠使用8周龄的雄性SD大鼠(日本SLC)。食物为固体市售食物(CE-2、日本CLEA)，饮水为自来水，设定成自由摄取。大鼠的静脉内给药液按照以下方式来制备：称重被检化合物，溶解于二甲基乙酰胺(DMA)(和光纯药工业)后，添加相同容量的1,3-丁二醇(和光纯药工业)，进行搅拌及混合，使其成为DMA:1,3-丁二醇(1:1、v/v)溶液。关于口服给药液，称重被检化合物，用玛瑙研钵粉碎后，一边缓缓地添加0.5w/v％甲基纤维素水溶液，一边制备成悬浊液。静脉内给药以0.1mg/0.5mL/kg(盐换算为自由体)对大鼠的大腿静脉内进行。口服给药以1mg/5mL/kg(盐换算为自由体)对大鼠给药。两给药路径均使用盒式给药(cassettedosing)法按照下述要领给予被检化合物。
实施例20的化合物(静脉内：8化合物盒式给药、口服：5化合物盒式给药)
实施例22的化合物(静脉内：5化合物盒式给药、口服：5化合物盒式给药)
实施例31的化合物(静脉内：10化合物盒式给药、口服：5化合物盒式给药)
实施例36的化合物(静脉内：10化合物盒式给药、口服：5化合物盒式给药)
实施例44的化合物(静脉内：10化合物盒式给药、口服：5化合物盒式给药)
实施例55的化合物(静脉内：6化合物盒式给药、口服：4化合物盒式给药)
实施例74的化合物(静脉内：10化合物盒式给药、口服：5化合物盒式给药)
实施例76的化合物(静脉内：9化合物盒式给药、口服：4化合物盒式给药)
实施例77的化合物(静脉内：10化合物盒式给药、口服：5化合物盒式给药)
实施例102的化合物(静脉内：10化合物盒式给药、口服：5化合物盒式给药)
实施例109的化合物(静脉内：7化合物盒式给药、口服：4化合物盒式给药)
静脉内给药时的采血在给药后5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时从尾静脉进行，进行肝素钠(清水制药)抗凝固处理，在离心分离后采集血浆，供于药物浓度测定。口服给药时的采血在给药后15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时从尾静脉进行，进行肝素钠抗凝固处理，在离心分离后采集血浆，供于药物浓度测定。
所有的药物浓度测定均进行采用LC-MS/MS的分析。取药物动态试验时的血浆50μL于试管中，加入添加有内标溶液的乙腈150μL，用涡流混合机混合。之后，进行离心分离(5000rpm、5min、4℃)。向预先添加的10mmol/L甲酸铵160μL中添加离心分离后的上清液60μL，进行混合。将该样品注入LC/MS/MS中。HPLC系统使用Shimadzu LC-20A(岛津制作所)，色谱柱在50℃下使用Unison UK-C18 HT(3.0μm，2.0×20mm、Imtakt)，将作为流动相A的10mmol/L甲酸铵、0.2％甲酸和作为流动相B的乙腈、0.2％甲酸以1.2mL/min的流速在梯度条件(B浓度：0min→0.1min、5％、0.1→0.75min、5-99％、0.75→1.15min、99％、1.15→1.16min、5％、1.16→1.5min、5％)下进行送液。MS/MS使用AB Sciex TQ5500-MPX(AppliedBiosystems)。
将结果示于表4中。
Tmax：最高血药浓度到达时间
MRT：平均停留时间
iv：静脉内给药
CL total：总清除率(total clearance)
[表4]
Figure BDA0002300766200001511
试验例4
MDR1膜透过性试验
若使作为极性细胞的LLC-PK1细胞中过量地表达MDR1，则MDR1局部存在于顶侧膜(A)，由此促进从基底膜侧(B)向A方向的跨细胞输送。取得与其相反方向的跨细胞输送的比，再取得与引入了mock vector的控制细胞的比，即可算出相对于单纯扩散的MDR1的排出输送比(corrected efflux ratio)。同样，Mdr1(-/-)小鼠中的脑/血浆浓度比除以野生型小鼠中的脑/血浆浓度比，即可算出在血脑屏障(Blood-brain barrier：BBB)中的相对于单纯扩散的Mdr1的排出输送比(Kp，brain ratio、越显示高值，中枢转移性越低)。Adachi Y.等人(参考文献1)报道了在corrected efflux ratio和Kp，brain ratio(Fig.5(C))之间、仅在MDR1表述细胞上的efflux ratio和Kp，brain ratio(Fig.5(B))之间显示正相关关系。即，在体外的MDR1的排出输送比越高，表示中枢转移性越低。
为了确认本发明化合物的中枢转移性，利用以下的方法进行MDR1膜透过性试验。
Digoxin及lucifer yellow(LY)从Sigma-Aldrich购入，Diclofenac、colchicine及alprenolol从和光纯药工业购入，其他试剂使用特级等级的市售品。
人MDR1表达LLC-PK1细胞的培养按照竹内等人的报告(参考文献2)来实施。人MDR1表达LLC-PK1细胞在含有10％fetal bovine serum(Invitrogen)、500μg/ml G418(Invitrogen)、150ng/ml colchicine的M199培养基(Invitrogen)中在5％CO2条件下且37℃下进行培养。
跨细胞输送按照杉本等人的报告(参考文献3)来实施。细胞在以3.45×104cells/well进行接种的具有polyethylene terephthalatemembrane的HTS Transwell(注册商标)96well permeable support(pore size 0.4μm，0.143cm 2surface area，Corning LifeSciences)上培养3天。在M199培养基(含有10mmol/L HEPES、1％BSA，pH值7.4)中预温育(preincubation)30分钟后，将溶解于M199培养基的药液(10μmol/L digoxin、200μmol/LLY、10μmol/L被检化合物)各自以75或250μL添加到Transwell的apical侧或basolateral侧，在5％CO2条件下且在37℃下进行培养。在1小时后从添加有药液的相反侧采集试样，使用LC-MS/MS测定被检化合物浓度。作为内标物质，使用100ng/mL alprenolol及diclofenac。分析条件如下述所示。
LC：UFLCLC-20(Shimadzu)
MS/MS：API4000(AB Sciex Instruments)
LC条件：梯度法
[表5]
Figure BDA0002300766200001531
色谱柱：Unison UK-C18 HT(3.0μm，2.0×20mm)
柱温：50℃
流速：0.7mL/min(foR1.5min run)，1.0mL/min(foR1.0min run)
流动相A：50mM CH3COONH4：MeCN：water＝1：1：8
流动相B：50mM CH3COONH4：MeCN＝1：9
注入量：1-20μL
LY使用荧光板读取器(Fluorescence plate reader)(Fluoroskan Ascent FL)进行测定。
Papp，AtoB以及Papp，BtoA(表观透过速度)根据式(1)来算出，efflux ratio(排出比、ER)根据式(2)来算出。
[数1]
Figure BDA0002300766200001532
Amount：所输送的digoxin的量/well
Area：细胞monolayer的表面积(0.143cm 2)
C0：所添加的药液的浓度
Time：培养时间
[数2]
Figure BDA0002300766200001533
将结果示于表6中。
[表6]
Figure BDA0002300766200001541
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产业上的可利用性
本发明的化合物可具有胆碱能毒蕈碱M1受体正向变构调节剂活性，并且可作为便秘等的预防或治疗剂等药物有用。
本申请以在日本申请的特愿2017-120859及特愿2018-005960、以及在美国申请的专利申请第62/683,418号作为基础，其内容通过参照而全部包含于本说明书中。

Claims (20)

1.式(I)所示的化合物或其盐，
式(I)中，
R1表示任选被取代的环状基；
R2表示氢原子、卤素原子、氰基、任选被取代的C1-6烷基或任选被取代的C1-6烷氧基；
下式表示单键或双键；
Figure FDA0002300766190000012
环A表示任选进一步被取代的环；
R3及R4分别独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、任选被取代的C1-6烷基或任选被取代的C1-6烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R1为
(1)任选被取代的三元～十四元非芳香族杂环基、或
(2)任选被取代的C3-10环烷基；
R2为氢原子或任选被取代的C1-6烷基；
环A为
(1)任选进一步被取代的苯环、
(2)任选进一步被取代的五元～六元单环式芳香族杂环、
(3)任选进一步被取代的四元～六元单环式非芳香族杂环、或
(4)任选进一步被取代的九元～十四元稠合多环式非芳香族杂环；
R3及R4分别独立地为氢原子、卤素原子或任选被取代的C1-6烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R1为
(1)任选被1～3个羟基取代的三元～十四元非芳香族杂环基、或
(2)任选被选自羟基及卤素原子中的1～3个取代基取代的C3-10环烷基；
R2为氢原子或C1-6烷基；
环A为
(1)任选进一步被选自以下基团中的1～3个取代基取代的苯环：(a)卤素原子、(b)C1-6烷氧基、(c)任选被选自(i)C1-6烷氧基、(ii)C3-10环烷基、(iii)三元～十四元非芳香族杂环基、(iv)任选被1～3个羟基取代的C6-14芳基、(v)C1-6烷氧基-羰基、(vi)羧基、(vii)C1-6烷硫基、(viii)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基及(ix)三元～十四元非芳香族杂环羰基中的1或2个取代基取代的单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、(d)单-或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基、(e)任选被1～3个羟基取代的C6-14芳基-氨基甲酰基、以及(f)任选被1～3个C1-6烷基取代的五元～十四元芳香族杂环基，
(2)任选进一步被选自以下基团中的1～3个取代基取代的五元～六元单环式芳香族杂环：(a)C1-6烷氧基、以及(b)任选被1～3个C1-6烷基取代的五元～十四元芳香族杂环基，
(3)任选进一步被1个氧代基取代的四元～六元单环式非芳香族杂环，或
(4)任选进一步被选自C1-6烷基及氧代基中的1～3个取代基取代的九元～十四元稠合多环式非芳香族杂环；
R3及R4分别独立地氢原子、卤素原子或C1-6烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物或其盐，其中，R1为以下基团：
Figure FDA0002300766190000021
5.根据权利要求3所述的化合物或其盐，其中，环A为
(1)进一步被选自以下基团中的1～3个取代基取代的苯环：(a)卤素原子、(b)任选被选自(i)C1-6烷氧基及(ii)三元～十四元非芳香族杂环基中的1或2个取代基取代的单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、以及(c)任选被1～3个C1-6烷基取代的五元～十四元芳香族杂环基，或
(2)进一步被1个五元～十四元芳香族杂环基取代的五元～六元单环式芳香族杂环，所述1个五元～十四元芳香族杂环任选被1～3个C1-6烷基取代。
6.根据权利要求3所述的化合物或其盐，其中，环A为下式基团；
Figure FDA0002300766190000031
R5A为任选被选自C1-6烷氧基及三元～十四元非芳香族杂环基中的1或2个取代基取代的单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基；
X为CR6A或N；
R6A为氢原子或卤素原子。
7.根据权利要求3所述的化合物或其盐，其中，环A为下式基团；
Figure FDA0002300766190000032
R5A为任选被1～3个C1-6烷基取代的五元～十四元芳香族杂环基；
X为CR6A或N；
R6A为氢原子或卤素原子。
8.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R1为被1个羟基取代的三元～十四元非芳香族杂环基；
R2为氢原子；
环A为
(1)进一步被选自以下基团中的1～3个取代基取代的苯环：(a)卤素原子、(b)任选被选自(i)C1-6烷氧基及(ii)三元～十四元非芳香族杂环基中的1或2个取代基取代的单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、以及(c)任选被1～3个C1-6烷基取代的五元～十四元芳香族杂环基，或
(2)进一步被1个五元～十四元芳香族杂环基取代的五元～六元单环式芳香族杂环，所述1个五元～十四元芳香族杂环基任选被1～3个C1-6烷基取代；
R3及R4分别独立地为氢原子或卤素原子。
9.N-((3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-7-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺或其盐。
10.N-((3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-7-(4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苄基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺或其盐。
11.7-(3-氟-4-((2-甲氧基乙基)氨甲酰基)苄基)-N-((3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺或其盐。
12.7-(3-氟-4-((((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨甲酰基)苄基)-N-((3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺或其盐。
13.7-(3-氟-4-((((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)氨甲酰基)苄基)-N-((3R,4S)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)呋喃并[3,2-b]吡啶-5-甲酰胺或其盐。
14.一种药物，其含有根据权利要求1所述的化合物或其盐。
15.根据权利要求14所述的药物，其为胆碱能毒蕈碱M1受体正向变构调节剂。
16.根据权利要求14所述的药物，其为便秘的预防或治疗剂。
17.一种哺乳动物的胆碱能毒蕈碱M1受体正向变构调节方法，其特征在于，对哺乳动物给予有效量的根据权利要求1所述的化合物或其盐。
18.一种哺乳动物的便秘的预防或治疗方法，其特征在于，对哺乳动物给予有效量的权利要求1所述的化合物或其盐。
19.根据权利要求1所述的化合物或其盐在制造便秘的预防或治疗剂中的用途。
20.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其用于便秘的预防或治疗中。
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