CN117545747A

CN117545747A - 具有抗疟疾活性的杂环化合物的盐及其晶体

Info

Publication number: CN117545747A
Application number: CN202280044088.XA
Authority: CN
Inventors: 栉田郁雄; 小村英惠; 澁口奈央
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 2021-07-21
Filing date: 2022-07-19
Publication date: 2024-02-09
Also published as: WO2023002965A1; US20240294491A1; EP4342889A1; JPWO2023002965A1

Abstract

本申请披露了由式(I)表示的化合物的盐及其晶体可用作药物产品的活性药物成分。

Description

具有抗疟疾活性的杂环化合物的盐及其晶体

技术领域

本发明涉及具有抗疟活性的杂环化合物的盐及其晶体。另外，本发明涉及包含该盐或该晶体的药物组合物。

背景技术

疟疾是由恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)引起的危及生命的传染病。据估计，2018年有超过2亿人感染疟疾，并且有超过40万人死于疟疾，其中大多数是非洲国家的儿童。许多国家、公司和科学家正在积极合作以根除疟疾。目前治疗疟疾的护理标准涉及使用青蒿素的组合疗法。据报告，青蒿素的组合疗法有很高可能性引起耐受性的产生(NPL 1和2)。因此，需要基于新的作用机制的新型化合物。

糖基磷脂酰肌醇(GPI)是所有真核生物共同具有的组分，其具有将许多蛋白质锚定到细胞表面的作用。Gwt1p是GPI的生物合成中必需酶之一，据报告其可使肌醇酰化(参见NPL 3至6)。

据报告，在生物学研究过程中，编码Gwt1p酶的GWT1基因在包括恶性疟原虫(疟疾的病原体)在内的真核生物中高度保守。对疟原虫Gwt1p具有抑制活性的初步苗头化合物(hit compound)在体外和体内均显示出抗疟原虫活性。因此，选择性地抑制GPI生物合成、特别是抑制肌醇环酰化的化合物可能是非常有用的抗疟剂。

PTL 1是与基于这样的机制的抗疟剂有关的现有技术。PTL 1描述了经由抑制源自疟原虫的GWT1基因产物的活性来抑制GPI的生物合成从而具有抗疟活性的杂环化合物。然而，PTL 1中披露的化合物具有2-苄基吡啶作为共同的结构，并且在结构上与根据本发明的化合物明显不同。

PTL 2是与根据本发明的化合物具有最高结构相似性的现有技术。PTL 2披露了N-未取代的二氨基吡啶衍生物。然而，PTL2中不仅没有披露根据本发明的化合物，而且没有披露5-取代的二氨基吡啶衍生物。

引用清单

专利文献

[PTL 1]WO 2004/048567

[PTL 2]WO 2006/016548

非专利文献

[NPL 1]Yeung S，Socheat D，Moorthy VS et al.Artemisinin resistance onthe Thai-Cambodian border.Lancet 2009；374：1418-9.

[NPL 2]Hawkes M，Conroy AL，Kain KC.Spread of artemisinin resistance inmalaria.The New England journal of medicine 2014；371：1944-5.

[NPL 3]Okamoto M，Yoko-o T，Umemura M etal.Glycosylphosphatidylinositol-anchored proteins are required for thetransport of detergent-resistant microdomain-associated membrane proteinsTat2p and Fur4p.The Journal of biological chemistry 2006；281：4013-23.

[NPL 4]Sagane K，Umemura M，Ogawa-Mitsuhashi K et al.Analysis ofmembrane topology and identification of essential residues for the yeastendoplasmic reticulum inositol acyltransferase Gwt1p.The Journal ofbiological chemistry 2011；286：14649-58.

[NPL 5]Tsukahara K，Hata K，Nakamoto K et al.Medicinal geneticsapproach towards identifying the molecular target of a novel inhibitor offungal cell wall assembly.Mol Microbiol 2003；48：1029-42.

[NPL 6]Umemura M，Okamoto M，Nakayama K et al.GWT1 gene is required forinositol acylation of glycosylphosphatidylinositol anchors in yeast.TheJournal of biological chemistry 2003；278：23639-47.

发明内容

技术问题

本发明的诸位发明人发现由下式(I)表示的化合物(后文也称为″化合物(I)″)具有抗疟活性。因此，化合物(I)具有用作疟疾的预防剂和/或治疗剂的潜能。

总体上，用作药物的化合物及其晶体的物理性质对例如药物的生物利用度、原料药的纯度和药物制剂的配制具有显著的影响。因此，本说明书的目的是提供具有用作药物的原料药的潜能的化合物(I)的药学上可接受的盐及其晶体。

问题的解决方案

鉴于这些情况，本发明的诸位发明人对化合物(I)进行了广泛的研究，并发现了化合物(I)的盐及其晶体，从而完成了本说明书。

特别地，本说明书涉及以下<1>至<31>。

<1>一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐或单马来酸盐：

<2>一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐或单马来酸盐的晶体：

<3>一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的α晶体：

其在使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)为6.2°处具有衍射峰。

<4>一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的α晶体：

其在使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)为6.2°、12.5°及14.3°处具有衍射峰。

<5>一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的α晶体：

其在使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)为6.2°、11.1°、12.5°、14.3°及24.9°处具有衍射峰。

<5-2>一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的α晶体：

其在使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)为6.2°、11.1°、12.5°、14.3°、16.7°、19.7°、21.5°、22.4°、24.9°及28.7°处具有衍射峰。

<6>一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的α晶体：

其在使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射中，具有与图1所示的粉末X射线衍射图谱基本上相同的粉末X射线衍射图谱。

<7>一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的α晶体：

其在以甘氨酸作为外部参考的¹³C固态NMR谱中，在化学位移(δ±0.5ppm)为157.2ppm处具有峰。

<8>一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的α晶体：

其在以甘氨酸作为外部参考的¹³C固态NMR谱中，在化学位移(δ±0.5ppm)为41.4ppm、157.2ppm及162.7ppm处具有峰。

<9>一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的α晶体：

其在以甘氨酸作为外部参考的¹³C固态NMR谱中，在化学位移(δ±0.5ppm)为41.4ppm、144.0ppm、146.5ppm、157.2ppm及162.7ppm处具有峰。

<9-2>一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的α晶体：

其在以甘氨酸作为外部参考的¹³C固态NMR谱中，在化学位移(δ±0.5ppm)为41.4ppm、69.7ppm、106.3ppm、113.3ppm、119.0ppm、144.0ppm、146.5ppm、152.0ppm、157.2ppm及162.7ppm处具有峰。

<10>一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的α晶体：

其在以甘氨酸作为外部参考的¹³C固态NMR谱中，具有与图4所示的¹³C固态NMR谱基本上相同的¹³C固态NMR谱。

<11>一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的β晶体：

其在使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)为5.6°处具有衍射峰。

<12>一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的β晶体：

其在使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)为5.6°、9.0°及16.0°处具有衍射峰。

<13>一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的β晶体：

其在使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)为5.6°、9.0°、16.0°、22.8°及23.9°处具有衍射峰。

<13-2>一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的β晶体：

其在使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)为5.6°、9.0°、16.0°、18.5°、19.5°、19.9°、22.8°及23.9°处具有衍射峰。

<14>一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的β晶体：

其在使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射中，具有与图2所示的粉末X射线衍射图谱基本上相同的粉末X射线衍射图谱。

<15>一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的β晶体：

其在以甘氨酸作为外部参考的¹³C固态NMR谱中，在化学位移(δ±0.5ppm)为129.3ppm处具有峰。

<16>一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的β晶体：

其在以甘氨酸作为外部参考的¹³C固态NMR谱中，在化学位移(δ±0.5ppm)为11.2ppm、115.0ppm及129.3ppm处具有峰。

<17>一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的β晶体：

其在以甘氨酸作为外部参考的¹³C固态NMR谱中，在化学位移(δ±0.5ppm)为11.2ppm、115.0ppm、117.9ppm、129.3ppm及165.5ppm处具有峰。

<17-2>一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的β晶体：

其在以甘氨酸作为外部参考的¹³C固态NMR谱中，在化学位移(δ±0.5ppm)为11.2ppm、73.2ppm、103.2ppm、115.0ppm、117.9ppm、127.7ppm、129.3ppm及165.5ppm处具有峰。

<18>一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的β晶体：

其在以甘氨酸作为外部参考的¹³C固态NMR谱中，具有与图5所示的¹³C固态NMR谱基本上相同的¹³C固态NMR谱。

<19>一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单马来酸盐的晶体：

其在使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)为17.0°处具有衍射峰。

<20>一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单马来酸盐的晶体：

其在使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)为17.0°、18.2°及25.3°处具有衍射峰。

<21>一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单马来酸盐的晶体：

其在使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)为8.5°、9.9°、17.0°、18.2°及25.3°处具有衍射峰。

<21-2>一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单马来酸盐的晶体：

其在使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)为8.5°、9.9°、17.0°、18.2°、19.8°、20.8°、22.2°、22.8°、24.3°及25.3°处具有衍射峰。

<22>一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单马来酸盐的晶体：

其在使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射中，具有与图3所示的粉末X射线衍射图谱基本上相同的粉末X射线衍射图谱。

<23>一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单马来酸盐的晶体：

其在以甘氨酸作为外部参考的¹³C固态NMR谱中，在化学位移(δ±0.5ppm)为172.6ppm处具有峰。

<24>一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单马来酸盐的晶体：

其在以甘氨酸作为外部参考的¹³C固态NMR谱中，在化学位移(δ±0.5ppm)为132.0ppm、170.2ppm及172.6ppm处具有峰。

<25>一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单马来酸盐的晶体：

其在以甘氨酸作为外部参考的¹³C固态NMR谱中，在化学位移(δ±0.5ppm)为98.5ppm、105.2ppm、132.0ppm、170.2ppm及172.6ppm处具有峰。

<25-2>一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单马来酸盐的晶体：

其在以甘氨酸作为外部参考的¹³C固态NMR谱中，在化学位移(δ±0.5ppm)为13.4ppm、15.2ppm、40.5ppm、73.7ppm、98.5ppm、105.2ppm、132.0ppm、140.5ppm、164.8ppm、170.2ppm及172.6ppm处具有峰。

<26>一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单马来酸盐的晶体：

其在以甘氨酸作为外部参考的¹³C固态NMR谱中，具有与图6所示的¹³C固态NMR谱基本上相同的¹³C固态NMR谱。

<27>一种药物组合物，该药物组合物包含根据<1>所述的盐或根据<2>至<26>中任一项所述的晶体。

<28>一种用于疟疾的预防剂或治疗剂，该预防剂或治疗剂包含根据<1>所述的盐或根据<2>至<26>中任一项所述的晶体。

<29>一种用于在哺乳动物中预防或治疗疟疾的方法，该方法包括向该哺乳动物施用有效量的根据<1>所述的盐或根据<2>至<26>中任一项所述的晶体。

<30>根据<1>所述的盐或根据<2>至<26>中任一项所述的晶体，用于在预防或治疗疟疾的方法中使用。

<31>根据<1>所述的盐或根据<2>至<26>中任一项所述的晶体用于制造药物组合物的用途，该药物组合物用于预防或治疗疟疾。

本发明的有利效果

本说明书允许提供具有良好物理性质的化合物(I)的晶体，这些晶体预期具有用作药物的原料药的潜能。

附图说明

[图1]图1示出了在实例1中获得的化合物(I)的单磷酸盐的α晶体的粉末X射线衍射图谱。横坐标示出了衍射角(2θ)，而纵坐标示出了峰强度。

[图2]图2示出了在实例2中获得的呈β晶型的化合物(I)的单磷酸盐的晶体的粉末X射线衍射图谱。横坐标示出了衍射角(2θ)，而纵坐标示出了峰强度。

[图3]图3示出了在实例3中获得的化合物(I)的单马来酸盐的晶体的粉末X射线衍射图谱。横坐标示出了衍射角(2θ)，而纵坐标示出了峰强度。

[图4]图4示出了在实例1中获得的化合物(I)的单磷酸盐的α晶体的¹³C固态NMR谱。横坐标示出了化学位移(δ)，而纵坐标示出了峰强度。

[图5]图5示出了在实例2中获得的化合物(I)的单磷酸盐的β晶体的¹³C固态NMR谱。横坐标示出了化学位移(δ)，而纵坐标示出了峰强度。

[图6]图6示出了在实例3中获得的化合物(I)的单马来酸盐的晶体的¹³C固态NMR谱。横坐标示出了化学位移(δ)，而纵坐标示出了峰强度。

[图7]图7示出了在实例1中获得的化合物(I)的单盐酸盐的α晶体的热分析TG-DTA。横坐标示出了温度，左侧纵坐标示出了TG中的重量变化，而右侧纵坐标示出了DTA中的热流量。

[图8]图8示出了在实例2中获得的化合物(I)的单磷酸盐的β晶体的热分析TG-DTA。横坐标示出了温度，左侧纵坐标示出了TG中的重量变化，而右侧纵坐标示出了DTA中的热流量。

[图9]图9示出了在实例3中获得的化合物(I)的单马来酸盐的晶体的热分析TG-DTA。横坐标示出了温度，左侧纵坐标示出了TG中的重量变化，而右侧纵坐标示出了DTA中的热流量。

具体实施方式

后文将详细描述本发明的化合物(I)的盐及其晶体、及其生产方法。

本文中的术语″盐″意指由作为碱性组分的化合物(I)和与化合物(I)的特定数目当量的酸组成的化学物质。

本文中使用的″盐″的实例包括无机酸的盐、有机酸的盐、以及酸性氨基酸的盐，并且它们中优选药学上可接受的盐。

无机酸的盐的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、或磷酸的盐，并且有机酸的盐的实例包括有机羧酸(如乙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、乳酸、硬脂酸、和苯甲酸)的盐，以及有机磺酸(如甲磺酸(methanesulfonic acid)(甲磺酸(mesylicacid))、乙磺酸、苯磺酸、和对甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)(对甲苯磺酸(tosylicacid)))的盐；这些酸中优选磷酸和马来酸。

酸性氨基酸的盐的实例包括天冬氨酸盐或谷氨酸盐。

本说明书中的每一种盐可以是无水物或者水合物或溶剂化物。术语水合物或溶剂化物是指化合物(I)或其盐的分子与水分子或溶剂分子一起形成的固体，其中该固体可以是晶体，并且溶剂化物中的溶剂的实例包括酮溶剂，如丙酮、2-丁酮和环己酮；酯溶剂，如乙酸甲酯和乙酸乙酯；醚溶剂，如1，2-二甲氧基乙烷和叔丁基甲基醚；醇溶剂，如甲醇、乙醇、1-丙醇和异丙醇；以及极性溶剂，如N-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜。每个化合物(I)或其盐的水分子中水分子或溶剂分子的数目没有限定，并且可以是例如一个或两个。

本文中的术语″晶体″意指化合物(I)或其盐的无水物或水合物的晶体。

本说明书中化合物(I)的单磷酸盐和单马来酸盐的晶体的优选实例包括：

化合物(I)的单磷酸盐的α晶体，其在使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)为6.2°处具有衍射峰；

化合物(I)的单磷酸盐的α晶体，其在使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)为6.2°、12.5°及14.3°处具有衍射峰；

化合物(I)的单磷酸盐的α晶体，其在使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)为6.2°、11.1°、12.5°、14.3°及24.9°处具有衍射峰；

化合物(I)的单磷酸盐的α晶体，其在使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)为6.2°、11.1°、12.5°、14.3°、16.7°、19.7°、21.5°、22.4°、24.9°及28.7°处具有衍射峰；

化合物(I)的单磷酸盐的α晶体，其在使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射中，具有与图1所示的粉末X射线衍射图谱基本上相同的粉末X射线衍射图谱；

化合物(I)的单磷酸盐的α晶体，其在以甘氨酸作为外部参考的¹³C固态NMR谱中，在化学位移(δ±0.5ppm)为157.2ppm处具有峰；

化合物(I)的单磷酸盐的α晶体，其在以甘氨酸作为外部参考的¹³C固态NMR谱中，在化学位移(δ±0.5ppm)为41.4ppm、157.2ppm及162.7ppm处具有峰；

化合物(I)的单磷酸盐的α晶体，其在以甘氨酸作为外部参考的¹³C固态NMR谱中，在化学位移(δ±0.5ppm)为41.4ppm、144.0ppm、146.5ppm、157.2ppm及162.7ppm处具有峰；

化合物(I)的单磷酸盐的α晶体，其在以甘氨酸作为外部参考的¹³C固态NMR谱中，在化学位移(δ±0.5ppm)为41.4ppm、69.7ppm、106.3ppm、113.3ppm、119.0ppm、144.0ppm、146.5ppm、152.0ppm、157.2ppm及162.7ppm处具有峰；

化合物(I)的单磷酸盐的α晶体，其在以甘氨酸作为外部参考的¹³C固态NMR谱中，具有与图4所示的¹³C固态NMR谱基本上相同的¹³C固态NMR谱；

化合物(I)的单磷酸盐的β晶体，其在使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射中，具有5.6°的衍射角(2θ±0.2°)；

化合物(I)的单磷酸盐的β晶体，其在使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)为5.6°、9.0°及16.0°处具有衍射峰；

化合物(I)的单磷酸盐的β晶体，其在使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)为5.6°、9.0°、16.0°、22.8°及23.9°处具有衍射峰；

化合物(I)的单磷酸盐的β晶体，其在使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)为5.6°、9.0°、16.0°、18.5°、19.5°、19.9°、22.8°及23.9°处具有衍射峰；

化合物(I)的单磷酸盐的β晶体，其在使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射中，具有与图2所示的粉末X射线衍射图谱基本上相同的粉末X射线衍射图谱；

化合物(I)的单磷酸盐的β晶体，其在以甘氨酸作为外部参考的¹³C固态NMR谱中，在化学位移(δ±0.5ppm)为129.3ppm处具有峰；

化合物(I)的单磷酸盐的β晶体，其在以甘氨酸作为外部参考的¹³C固态NMR谱中，在化学位移(δ±0.5ppm)为11.2ppm、115.0ppm及129.3ppm处具有峰；

化合物(I)的单磷酸盐的β晶体，其在以甘氨酸作为外部参考的¹³C固态NMR谱中，在化学位移(δ±0.5ppm)为11.2ppm、115.0ppm、117.9ppm、129.3ppm及165.5ppm处具有峰；

化合物(I)的单磷酸盐的β晶体，其在以甘氨酸作为外部参考的¹³C固态NMR谱中，在化学位移(δ±0.5ppm)为11.2ppm、73.2ppm、103.2ppm、115.0ppm、117.9ppm、127.7ppm、129.3ppm及165.5ppm处具有峰；

化合物(I)的单磷酸盐的β晶体，其在以甘氨酸作为外部参考的¹³C固态NMR谱中，具有与图5所示的¹³C固态NMR谱基本上相同的¹³C固态NMR谱；

化合物(I)的单马来酸盐的晶体，其在使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)为17.0°处具有衍射峰；

化合物(I)的单马来酸盐的晶体，其在使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)为17.0°、18.2°及25.3°处具有衍射峰；

化合物(I)的单马来酸盐的晶体，其在使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)为8.5°、9.9°、17.0°、18.2°及25.3°处具有衍射峰；

化合物(I)的单马来酸盐的晶体，其在使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)为8.5°、9.9°、17.0°、18.2°、19.8°、20.8°、22.2°、22.8°、24.3°及25.3°处具有衍射峰；

化合物(I)的单马来酸盐的晶体，其在使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射中，具有与图3所示的粉末X射线衍射图谱基本上相同的粉末X射线衍射图谱；

化合物(I)的单马来酸盐的晶体，其在以甘氨酸作为外部参考的¹³C固态NMR谱中，在化学位移(δ±0.5ppm)为172.6ppm处具有峰；

化合物(I)的单马来酸盐的晶体，其在以甘氨酸作为外部参考的¹³C固态NMR谱中，在化学位移(δ±0.5ppm)为132.0ppm、170.2ppm及172.6ppm处具有峰；

化合物(I)的单马来酸盐的晶体，其在以甘氨酸作为外部参考的¹³C固态NMR谱中，在化学位移(δ±0.5ppm)为98.5ppm、105.2ppm、132.0ppm、170.2ppm及172.6ppm处具有峰；

化合物(I)的单马来酸盐的晶体，其在以甘氨酸作为外部参考的¹³C固态NMR谱中，在化学位移(δ±0.5ppm)为13.4ppm、15.2ppm、40.5ppm、73.7ppm、98.5ppm、105.2ppm、132.0ppm、140.5ppm、164.8ppm、170.2ppm及172.6ppm处具有峰；以及

化合物(I)的单马来酸盐的晶体，其在以甘氨酸作为外部参考的¹³C固态NMR谱中，具有与图6所示的¹³C固态NMR谱基本上相同的¹³C固态NMR谱。

以上示出的粉末X射线衍射中的衍射峰以及¹³C固态NMR谱中的化学位移中的每一个是化合物(I)的单磷酸盐的α晶体或β晶体、或化合物(I)的单马来酸盐的晶体特有的，因此是对应的晶体的峰特征。

总体上，在粉末X射线衍射中，衍射角(2θ)可能会出现±0.2°范围内的误差，因此应理解，以上示出的衍射角的每个值也覆盖了该值的约±0.2°范围内的数值。因此，对于特定的化合物或其盐，不仅峰衍射角与粉末X射线衍射中目的晶体的那些完全相同的晶体，而且每个峰衍射角在对应的峰衍射角的约±0.2°的误差界限内的晶体都被视为与目的晶体相同，并且包括在本发明内。

例如，本说明书中的短语″在衍射角(2θ±0.2°)为6.2°处具有衍射峰″意指″在6.0°至6.4°的衍射角(2θ)处具有衍射峰″，并且同样适用于其他衍射角的情形。

总体上，在粉末X射线衍射中，由于测量条件的差异或用作测量样品的粉末晶体颗粒的尺寸和形状的变化，即使对于相同的晶型，在衍射角(2θ)处的峰强度或半宽度在不同的测量间也会变化，并且不必在所有情况下都表现出恒定的峰强度或半宽度。因此，即使在比较粉末X射线衍射图谱时，在相同的衍射角(2θ)处发现峰强度或半宽度的差异，该差异也不表明是由不同的晶型导致的。因此，如所描述的具有与本发明的特定晶体的特征衍射峰不同的衍射峰的粉末X射线衍射图谱的晶体被认为是呈与本发明的特定晶体的晶型相同的晶型。

例如，短语″具有与图1所示的粉末X射线衍射图谱基本上相同的粉末X射线衍射图谱″指示不仅如果某个粉末X射线衍射图谱与图1所示的粉末X射线衍射图谱完全相同，而且如果在±0.2°的衍射角误差范围内，峰强度或半宽度与图1所示的粉末X射线衍射图谱中的那些不同或者每个特征衍射峰与图1所示的粉末X射线衍射图谱中对应的衍射峰一致，则具有某些特征衍射峰的某个粉末X射线衍射图谱是与图1所示的粉状X射线衍射图谱相同的粉末X射线衍射图谱。因此，任何具有这样的粉末X射线衍射图谱的晶体都被认为是与对应的本发明晶体相同的晶体。

本说明书中的短语″在化学位移(δ±0.5ppm)为157.2ppm处具有峰″意指″在使用甘氨酸的外部参考进行的¹³C固态NMR谱测量中，在常用的测量条件或与本说明书中的条件基本上相同的条件下，具有与在化学位移(δ±0.5ppm)为157.2ppm处的峰基本上等同的峰″。

在确定是否″具有基本上等同的峰″方面，总体上，¹³C固态NMR谱中，化学位移δ可能出现±0.5ppm范围内的误差，因此应当理解，上面示出的化学位移的每个值也覆盖了该值的约±0.5ppm范围内的数值。相应地，本发明不仅包括化学位移与¹³C固态NMR谱中目的晶体的化学位移完全相同的晶体，而且还包括每个化学位移均在对应的化学位移的约±0.5ppm的误差界限内的晶体。因此，在本说明书中，例如短语″在化学位移(δ±0.5ppm)为157.2ppm处具有峰″意指″在化学位移(δ)为156.7ppm至157.7ppm处具有峰″，并且同样适用于¹³C固态NMR谱中其他化学位移的情形。

短语″具有与图4所示的¹³C固态NMR谱基本上相同的¹³C固态NMR谱″指示不仅如果某个¹³C固态NMR谱与图4所示的¹³C固态NMR谱完全相同，而且如果在约±0.5ppm的化学位移误差范围内，峰强度与图4所示的¹³C固态NMR谱中的那些不同或者每个特征峰与图4所示的¹³C固态NMR谱中对应的峰一致，则具有在某些化学位移处具有峰的¹³C固态NMR谱的晶体是具有与图4所示的¹³C固态NMR谱相同的¹³C固态NMR谱的晶体。因此，任何具有这样的¹³C固态NMR谱的晶体都被认为是与对应的本发明晶体相同的晶体。

以下将描述化合物(I)的盐、晶体等的生产方法，每种方法都是本发明的实施例。

用于化合物(I)的生产方法

化合物(I)可以是使用本领域技术人员熟知的方法生产的化合物(I)。例如，化合物(I)可以使用稍后在参考实例中描述的方法合成。

用于化合物(I)的盐的生产方法

根据本说明书的化合物(I)的盐中的每一种都可以使用用于生产盐的常用方法获得。特别地，例如，这些盐中的每一种都可以通过以下来生产：任选使用加热将化合物(I)悬浮或溶解在溶剂中，随后向所得的悬浮液或溶液中添加酸，以及在室温下或在冷却下搅拌或静置几分钟至几天。使用生产方法可以获得呈晶体或无定形形式的每一种化合物(I)的盐。根据需要，可以使用生产方法以及另外的操作(如冷冻干燥)来获得无定形形式。适用于在该情境中的溶剂的实例包括醇溶剂，如乙醇、1-丙醇和异丙醇；乙腈；酮溶剂，如丙酮和2-丁酮；酯溶剂，如乙酸乙酯；饱和烃溶剂，如己烷和庚烷；醚溶剂，如叔丁基甲基醚；以及水。这些溶剂可以单独使用，并且这些溶剂中的两种或更多种可以作为混合物使用。

化合物(I)或其盐的晶体的生产方法

化合物(I)或其盐的晶体中的每一种都可以使用上述用于化合物(I)的生产方法或用于其盐的生产方法来生产，并且可替代地可以通过使用加热将化合物(I)或其盐溶解以及通过在搅拌下冷却使其结晶来生产。

用于结晶的化合物(I)或其盐可以呈任何形式，并且可以呈溶剂化物或水合物或无水物的形式，并且可以呈无定形形式或结晶形式(包括由多个结晶多晶型物组成的形式)，并且可以呈任何它们的混合物的形式。

用于结晶的溶剂的实例包括醇溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇和1-丙醇；乙腈；酰胺溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺；酯溶剂，如乙酸乙酯；饱和烃溶剂，如己烷和庚烷；酮溶剂，如丙酮和2-丁酮；醚溶剂，如叔丁基甲基醚；以及水。这些溶剂可以单独使用，并且这些溶剂中的两种或更多种可以作为混合物使用。

对于溶剂，可以选择适当的使用量，假设下限是允许化合物(I)或其盐通过加热溶解或允许搅拌悬浮液的最小量，并且上限是不会导致晶体产率显著降低的最大量。

在结晶中，可以添加或不添加晶种(如希望的化合物(I)的盐的晶体)。添加晶种的温度不受限制，并且优选是0至80℃。

对于通过加热溶解化合物(I)或其盐的温度，可以根据溶剂选择允许化合物(I)或其盐溶解的适当温度，并且该温度优选在50℃至重结晶溶剂开始回流的温度的范围内，并且更优选是55℃至80℃。

在结晶中的冷却中，快速冷却可能产生含有不同模式的晶体(多晶型物)的产物，因此，考虑到对晶体的质量和颗粒尺寸等的影响，期望适当调节冷却速率来进行冷却，并且冷却优选例如以5℃至40℃/小时的速率进行。冷却更优选地例如以5℃至25℃/小时的速率进行。

考虑到晶体的产率和质量等，可以选择最终结晶温度的适当温度，并且最终结晶温度优选为-25℃至30℃。

结晶产生的晶体通过常见的过滤过程分离，根据需要用溶剂洗涤通过过滤分离的晶体，并将所得物进一步干燥，得到靶标晶体。示出用于结晶溶剂的任何溶剂都可以用作洗涤晶体的溶剂。其优选实例包括乙醇、丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、乙醚、叔丁基甲基醚和己烷。这些溶剂可以单独使用，并且这些溶剂中的两种或更多种可以作为混合物使用。

通过过滤过程分离的晶体可以通过在大气中或在氮气流下静置或通过加热而适当地干燥。

对于干燥时间，残余溶剂减少到预定量所需的适当时间可以根据生产体积、干燥器、干燥温度等来选择。干燥可以在空气流下或在减压下进行。适当的真空度可以根据生产体积、干燥器、干燥温度等来选择。干燥后，可以根据需要将所得的晶体在大气中静置。

使用上述生产方法获得的化合物(I)的盐及其晶体各自具有用作疟疾的预防剂和/或治疗剂的潜能，如稍后在药理学测试实例中示出的活性数据所证明。

[药物组合物]

本发明的另一实施例是药物组合物，该药物组合物包含化合物(I)的盐或其晶体；以及药学上可接受的添加剂。药物组合物可以通过将药学上可接受的添加剂与化合物(I)的盐或其晶体充分混合来生产。根据本发明的药物组合物可以使用已知方法来生产，该已知方法是如在日本药典第十七版的制剂的通用规则(General Rules for Preparations，The Japanese Pharmacopeia Seventeenth Edition)中所描述的方法。根据本实施例的药物组合物可以根据剂型以适当的方式向患者施用。

药物组合物可以以固体配制品(如片剂、颗粒、细颗粒、粉末和胶囊)或液体配制品(如溶液、胶冻剂和糖浆)的形式口服施用。药物组合物可以例如以注射剂、栓剂、软膏或泥罨剂的形式肠胃外施用。

在制备固体配制品中，将稀释剂和根据需要的黏合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂等作为添加剂添加到化合物(I)的盐或其晶体中，然后可以通过使用常规方法将所得物配制成例如片剂、颗粒、细颗粒、粉末或胶囊。添加剂可以组合用于配制。片剂、颗粒等可根据需要进行包衣。

稀释剂的实例包括乳糖、绵白糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露醇、山梨醇、淀粉、预胶凝淀粉、糊精、微晶纤维素、以及磷酸氢钙。

黏合剂的实例包括甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯树胶、羟丙基甲基纤维素、以及羟丙基纤维素。

崩解剂的实例包括低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠以及交聚维酮。

润滑剂的实例包括滑石、二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠和聚乙二醇。

着色剂的实例包括红氧化铁、黄氧化铁、洋红、β-胡萝卜素、氧化钛、核黄素磷酸钠、黄铝色淀、以及胭脂虫红。

矫味剂的实例包括可可粉、抗坏血酸、酒石酸、薄荷油、冰片以及肉桂皮粉。

在制备注射剂中，根据需要，将pH调节剂、缓冲液、悬浮剂、增溶剂、稳定剂、等渗剂、防腐剂等添加到主要药物中，并且可以通过使用常规方法将所得物配制成静脉内、皮下或肌内注射剂，或静脉内滴注剂。届时，根据需要，可以使用常规方法将注射剂制备为冻干产品。

pH调节剂和缓冲液的实例包括盐酸、碳酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸二氢钠、甘氨酸、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸一氢钠、氢氧化钠、乙酸、乙酸钠、以及葡甲胺。

悬浮剂的实例包括海藻酸钠、蔗糖脂肪酸酯、聚山梨醇酯80、阿拉伯树胶、黄芪胶粉、和聚氧乙烯山梨聚糖单月桂酸酯。

增溶剂的实例包括乙氧基化氢化蓖麻油、聚山梨醇酯80、烟酰胺、聚氧乙烯山梨聚糖单月桂酸酯、甘油脂肪酸酯、聚乙二醇、聚丙二醇、苯甲酸苄酯、乙醇、以及三乙醇胺。

稳定剂的实例包括亚硫酸钠以及焦亚硫酸钠。

等渗剂的实例包括葡萄糖、甘露醇、以及山梨醇。

防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚以及氯甲酚。

根据本发明的化合物(I)的剂量取决于症状的程度、年龄、性别、体重、施用模式、盐的类型、特定的疾病类型等，并且典型地，成人每天一次或分几部分分别施用如下剂量，即在口服施用的情况下剂量为大约30μg至10g，优选100μg至5g，更优选100μg至1g，或者在通过注射施用的情况下，剂量为大约30μg至1g，优选100μg至500mg，更优选100μg至300mg。

实例

本发明的化合物(I)的晶体可以例如使用下文所示实例中描述的方法来生产，并且该化合物发挥的作用可以使用稍后在下文的测试实例中描述的方法来确认。然而，那些方法仅仅是实例，并且本发明在任何情况下都不受下文所示的特定实例限制，并且可以在不偏离本发明的范围的情况下进行修改。

以下的实例和参考实例中的术语″室温″是指正常情况下大约10℃至大约35℃。除非另有说明，否则″％″指示按重量计的百分比。

参考实例

实例中的化合物的化学名称是基于由″E-手册(E-Notebook)2014″第13版(铂金埃尔默有限公司(PerkinElmer Co.，Ltd.))呈现的化学结构确定的。使用Biotage(R)IsoleraFour(R)上的预装硅胶筒进行硅胶色谱。

参考作为内标物质的四甲基硅烷(ppm＝0.00)计算¹H NMR谱中的化学位移，并使用以下缩写或它们的组合：br＝宽峰，s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，m＝多重峰。通过使用Bruker AVIII(600MHz)测量¹H-NMR。

通过使用岛津公司(Shimadzu)的手性HPLC计算以ee表示的光学纯度。

使用配备有沃特世公司(Waters)的质量SQD的沃特世公司MDAP系统通过HPLC进行纯化。

此外，使用了以下缩写：

app：表观

DCM：二氯甲烷

DIPEA：N，N-二异丙基乙胺

DMF-DMA：N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛

Dppf：1，1′-二茂铁二基-双(二苯基膦)

EDC.HCl：N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐

HOBT：1-羟基苯并三唑

HPLC：高压液相色谱法

IMS：工业甲基化酒精

LCMS：液相色谱法-质谱法

MDAP：质量导向自动纯化

2-MeTHF：2-甲基四氢呋喃

TBME：叔丁基甲基醚

NBS：N-溴代琥珀酰亚胺

NIS：N-碘代琥珀酰亚胺

SQD：单四极杆检测

TBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯

THF：四氢呋喃

其中本文使用的缩写是本领域技术人员熟知的和常见的。

化合物(I)可以例如使用下文所示的参考实例中描述的任何方法来生产，并且作用可以使用下文所示的测试实例中描述的方法来确认。然而，那些方法仅仅是实例，并且本发明在任何情况下都不受下文所示的特定实例限制，并且可以在不偏离本发明的范围的情况下进行修改。

参考实例1

2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺(化合物(I))的合成

步骤1：(R)-4-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲腈的合成

在0℃氮气流下伴随搅拌向叔丁醇钾(3.47g，30.9mmol)在THF(35mL)中的悬浮液中添加(R)-1，1，1-三氟丙-2-醇(2.00mL，21.7mmol)。10min后，逐滴添加4-氟苯甲腈(2.5g，20.6mmol)在THF(35mL)中的溶液，并将所得物搅拌1小时，然后使温度回到室温。用EtOAc/水对反应混合物进行液体分离，并用盐水洗涤有机层，然后经Na₂SO₄干燥。使用蒸发器蒸馏出溶剂，并将所得的残余物(5.4g)通过柱色谱法(0-50％EtOAc/c-Hex，50g硅胶)纯化以提供标题化合物(4.27g)。

¹H-NMR(600MHz，CDCl₃)δppm 1.54(d，J＝6.4Hz，3H)4.74(t，J＝6.1Hz，1H)7.02(d，J＝8.8Hz，2H)7.63(d，J＝8.8Hz，2H)

步骤2：(R)-(4-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)甲胺的合成

在0℃下伴随搅拌向(R)-4-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯甲腈(4.1g，19.1mmol)在THF(39mL)中的溶液中逐滴添加硼烷-四氢呋喃复合物(38.1mL，38.1mmol)在THF中的1M溶液。反应混合物的温度在1小时内从0°回到室温，并在65℃下进一步加热该反应混合物。冷却至室温后，逐滴添加2M HCl(39.0mL，78.0mmol)，并将混合物在65℃下加热搅拌2小时并在100℃下再搅拌2小时。将反应混合物冷却，然后用MeOH稀释，并加载在SCX-2筒中。用MeOH洗涤后，用2M NH₃/MeOH洗脱产物。收集洗脱液，并用蒸发器蒸馏出溶剂以提供标题化合物(3.76g)。

1H NMR(600MHz，CDCl₃)δppm 1.49(d，J＝6.6Hz，3H)3.83(s，2H)4.61(t，J＝6.3Hz，1H)6.93(d，J＝8.6Hz，2H)7.24-7.27(m，2H)

步骤3：2，6-二氨基-5-碘烟酸的合成

在5分钟内向2，6-二氨基烟酸(1.01g，6.60mmol)在DMF(20mL)中的悬浮液中以小的部分添加NIS(1.63g，7.24mmol)。起始原料在使用前已通过加热和超声破碎成小块。将反应混合物用1M NaOH稀释，并且用EtOAc对其进行液体分离。用浓盐酸将水层酸化至pH 6。通过过滤收集沉淀物，并用水和EtOAc进行洗涤。将所得物在减压下干燥以提供标题化合物(1.28g)。

1H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δppm 6.35(br s，2H)6.97(br s，2H)8.01(s，1H)12.15(br s，1H)

步骤4：(R)-2，6-二氨基-5-碘-N-(4-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苄基)烟酰胺的合成

向2，6-二氨基-5-碘烟酸(1g，3.58mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中伴随搅拌添加HOBT·H₂O(0.659g，4.30mmol)和EDC HCl(0.824g，4.30mmol)。5分钟后，逐滴添加(R)-(4-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)甲胺(0.825g，3.76mmol)和三乙胺(2.00mL，14.3mmol)在DMSO(10mL)中的溶液，并且将所得物在室温下搅拌20小时。用EtOAc/水对反应混合物进行液体分离，并用盐水洗涤有机层，然后经Na₂SO₄干燥。使用蒸发器蒸馏出溶剂，并将所得的残余物(2.15g)通过柱色谱法(20％-80％EtOAc/c-Hex，25g KP-Sil)纯化以提供标题化合物(1.08g)。

1H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δppm 1.39(d，J＝6.4Hz，3H)4.30(d，J＝5.7Hz，2H)5.16(app spt，J＝6.5Hz，1H)6.13(br s，2H)7.02(d，J＝8.6Hz，2H)7.07(br s，2H)7.23(d，J＝8.4Hz，2H)8.11(s，1H)8.51(t，J＝5.8Hz，1H)

步骤5：2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺(化合物(I))的合成

用氮气对(R)-2，6-二氨基-5-碘-N-(4-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苄基)烟酰胺(120mg，0.25mmol)、3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑(47.9mg，0.35mmol)、碘化铜(I)(52.3mg，0.275mmol)、N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.043mL，0.275mmol)和磷酸钾(106mg，0.50mmol)在DMF(2mL)中的溶液进行气体替代，并将其在120℃下在密封管中加热18小时。将反应混合物用MeOH稀释，加载在SCX-2中，并用MeOH洗涤。随后，用2M NH₃/MeOH/DCM进行洗脱以提供油状物质(0.14g)。将该油状物质通过柱色谱法(20％-100％EtOAc/c-Hex，KP-Sil)纯化以提供标题化合物(21mg)。

1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 1.38(d，J＝6.4Hz，3H)4.31(d，J＝5.7Hz，2H)5.15(dt，J＝12.8，6.4Hz，1H)6.39(s，2H)7.01(d，J＝8.4Hz，2H)7.23(d，J＝8.4Hz，2H)7.42(brs，2H)7.92(s，1H)8.41(br t，J＝5.8Hz，1H)8.97(s，1H)

参考实例2

步骤1：3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑的合成

在10℃下伴随搅拌向一水合肼(100mL，2052mmol)在EtOH(2.6L)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸乙酯(257mL，2161mmol)(CAS 383-63-1，氟化学有限公司(FluorochemLtd.))，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。添加乙酸亚氨基甲酰胺(247g，2377mmol)，并且将反应混合物加热至回流，持续9小时。添加AcOH(148mL，2585mmol)，然后用蒸发器蒸馏出EtOH。将所得的溶液用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，然后将其用EtOAc(3×500mL)提取。将收集的有机层经Na₂SO₄干燥，然后通过过滤器过滤，并用蒸发器蒸馏出溶剂。将所得的粗产物用正庚烷磨碎，通过过滤器过滤来收集，然后用正庚烷(100mL)洗涤。将所得物在减压下干燥以提供标题化合物(216g)。

LCMS：m/z 138[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δppm8.84(s，1H)13.99(br s，1H)。

步骤2：(2，6-二新戊酰胺吡啶-3-基)硼酸的合成

在-70℃下在氮气流下伴随搅拌向N，N′-(吡啶-2，6-二基)双(2，2-二甲基丙酰胺)(80g，288mmol)在THF(1L)中的溶液中逐滴添加正丁基锂(n-BuLi)(2.5M己烷溶液，400mL，1000mmol)。将反应混合物的温度升高至0℃，将该反应混合物搅拌16小时，然后冷却至-60℃，并逐滴添加硼酸三异丙酯(233mL，1009mmol)。将混合物的温度升高至室温，将该混合物搅拌90分钟，然后冷却至0℃，并逐滴添加饱和NH₄Cl水溶液(600mL)。将混合物通过使用水(600mL)和2-MeTHF(200mL)的液体分离进行分离。将水层用2-MeTHF(2×1L)进一步提取，将收集的有机层用饱和NH₄Cl水溶液(2×500mL)洗涤，然后经Na₂SO₄干燥，之后通过过滤器过滤，并用蒸发器蒸馏出溶剂。在室温下将所得的残余物在甲苯(1L)中搅拌16小时。将所得的沉淀物通过过滤收集，然后用冷却的甲苯(200mL)洗涤，之后在减压下干燥以提供标题化合物(83.2g)。

LCMS：m/z 322[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δppm1.17(s，9H)1.23(s，9H)7.69(d，J＝7.89Hz，1H)7.92(br d，J＝7.89Hz，1H)9.17(s，1H)11.43(br s，1H)。

步骤3：N，N′-(3-(3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-2，6-二基)双(2，2-二甲基丙酰胺)的合成

向(2，6-二新戊酰胺吡啶-3-基)硼酸(30g，93.4mmol)在DMF(600mL)中的溶液中伴随搅拌以小的部分添加(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑(19.2g，140mmol)、乙酸铜(II)(1.70g，9.34mmol)和吡啶(18.9mL，234mmol)。使用三颈烧瓶进行反应，在适度减压下经由鼓泡管将通过无水CaCl₂的空气引入反应混合物中。将反应混合物在60℃下加热22小时，然后冷却并倒入冰水(2L)中。30分钟后，将沉淀物通过过滤收集，用水(200mL)和正庚烷(200mL)洗涤，然后在减压下干燥以提供标题化合物(32.0g)。

LCMS：m/z 413[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δppm1.03(s，9H)1.24-1.28(m，10H)8.11(d，J＝2.75Hz，2H)9.05(s，1H)9.88(s，1H)10.16(s，1H)。

步骤4：N，N′-(3-溴-5-(3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-2，6-二基)双(2，2-二甲基丙酰胺)的合成

在室温下伴随搅拌向N，N′-(3-(3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-2，6-二基)双(2，2-二甲基丙酰胺)(76.1g，184mmol)在DMF(1L)中的溶液中添加NBS(34.5g，194mmol)。将反应混合物在70℃下加热40分钟，然后冷却至22℃，并且伴随搅拌倒入冰水(3L)中。在室温下搅拌30分钟后，将沉淀物通过过滤收集。将所得的固体用EtOAc(500mL)和水(500mL)进行液体分离，并用盐水(2×300mL)洗涤分离的有机层。经MgSO₄干燥后，用蒸发器浓缩溶剂。将所得的残余物用正庚烷磨碎，并且将收集的固体在减压下干燥以提供标题化合物(84.3g)。

LCMS：m/z 491/493[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δppm1.04(s，9H)1.25(s，8H)8.59(s，1H)9.23(s，1H)9.87-9.93(m，1H)10.04(s，1H)10.28(s，1H)。

步骤5：乙基2，6-二新戊酰胺-5-(3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)烟酸的合成

将EtOH(152mL)、甲苯(1.1L)和Et3N(443mL，3176mmol)的溶液通过通氮气进行气体替代1小时。向该溶液中添加N，N′-(3-溴-5-(3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-2，6-二基)双(2，2-二甲基丙酰胺)(85.0g，173mmol)和PdCl₂(dppf).DCM(28.3g，34.6mmol)。将CO气体(5L)引入混合物中，并将该混合物在80℃下在CO气流下加热18小时。将反应混合物冷却，然后添加Celite(R)(180g)，并将所得物在室温下搅拌30分钟。将混合物与EtOAc(2L)一起流过二氧化硅垫。将流出的液体用蒸发器蒸馏以提供标题化合物(115.8g)。

LCMS：m/z 485[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δppm1.05(s，9H)1.24(s，9H)1.26-1.31(m，3H)4.21-4.28(m，2H)8.45(s，1H)9.17(s，1H)10.59(s，1H)。

步骤6：2，6-二氨基-5-(3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)烟酸的合成

在80℃下伴随搅拌向乙基2，6-二新戊酰胺-5-(3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)烟酸(84g，174mmol)在IMS(432mL)中的溶液中加入4M NaOH水溶液(867mL，3467mmol)。将反应混合物加热至回流，持续5小时，然后冷却，伴随搅拌用冰水(1.3L)稀释，并通过过滤器过滤，之后用蒸发器蒸馏出IMS。将水溶液用TBME(2×1.5L)洗涤，然后用浓盐酸(50mL)和2M HCl(300mL)酸化至pH 5，并在室温下静置18小时，导致沉淀物形成。将固体通过过滤器过滤来收集，然后用水(2×300mL)和Et₂O(2×300mL)洗涤，之后在减压下干燥以提供标题化合物(51g)。

LCMS：m/z 289[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δppm6.60(br s，2H)7.45(br s，2H)7.79(s，1H)8.97(s，1H)12.24(br s，1H)。

步骤7：2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺(化合物(I))的合成

在室温下伴随搅拌向2，6-二氨基-5-(3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)烟酸(44.6g，155mmol)和TBTU(52.2g，163mmol)在DMF(650mL)中的溶液中添加DIPEA(108mL，619mmol)。将混合物在室温下搅拌15分钟，然后添加(R)-(4-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)苯基)甲胺盐酸盐(41.5g，163mmol)，并且将混合物在室温下进一步搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc(1.2L)和半饱和盐水(1L)稀释。将有机层用水(500mL)洗涤，然后用盐水(500mL)稀释，并用EtOAc(1L)通过Celite(R)过滤。将有机层用盐水(500mL)洗涤，然后经MgSO₄干燥，并且用蒸发器蒸馏出溶剂。将残余物悬浮于20％EtOH/正庚烷(800mL)中，并将所得物加热至回流，持续30分钟。冷却后，将固体通过过滤器过滤来收集，用20％EtOH/正庚烷(2×350mL)和正戊烷(2×400mL)洗涤，然后溶解在EtOAc(500mL)中。将操作重复三次，并将收集的产物通过KP-NH二氧化硅(500g)用EtOAc(7L)洗脱。蒸馏出洗脱液中的溶剂，并用正戊烷将所得的残余物磨碎，然后在减压下干燥以提供标题化合物(50g)。

LCMS：m/z 490[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δppm1.39(d，J＝6.24Hz，3H)4.31(d，J＝5.69Hz，2H)5.15(app spt，J＝6.42Hz，1H)6.39(s，2H)7.01(d，J＝8.25Hz，2H)7.23(d，J＝8.44Hz，2H)7.42(br s，2H)7.92(s，1H)8.41(br t，J＝5.69Hz，1H)8.97(s，1H)。手性HPLC：R_t20.3分钟(次要产物)，22.9分钟(主要产物)，96.6％ee。

实例1

化合物(I)的单磷酸盐的α-型晶体的制备

在室温下，在10分钟内向化合物(I)(5g)在乙腈(150mL)中的溶液中逐滴添加磷酸(1.20g)在乙腈(50mL)中的溶液。逐滴添加后，将所得物在室温下搅拌过夜，然后通过过滤收集沉淀的固体，用乙腈(20mL)洗涤，然后在气流下干燥以提供标题晶体(5.68g)。

粉末X射线衍射峰(透射法，2θ±0.2°)：6.2°、11.1°、12.5°、14.3°、16.7°、19.7°、21.5°、22.4°、24.9°、28.7°。

¹³C-NMR(100MHz，固态)δ(±0.5ppm)：41.4ppm、69.7ppm、106.3ppm、113.3ppm、119.0ppm、144.0ppm、146.5ppm、152.0ppm、157.2ppm、162.7ppm。

图1、图4和图7分别示出了用以上方法获得的化合物(I)的单磷酸盐的α-型晶体的粉末X射线衍射图谱、¹³C固态NMR谱和热分析TG-DTA图。

实例2

化合物(I)的单磷酸盐的β-型晶体的制备

将化合物(I)(大约300mg)溶解在丙酮(3.5mL)中，逐滴添加42μL的磷酸(1当量的化合物(I))，然后将所得物在室温下搅拌过夜。之后，添加1mL庚烷，将所得物在室温下搅拌过夜，并通过过滤收集沉淀的固体以提供标题晶体。

粉末X射线衍射峰(透射法，2θ±0.2°)：5.6°、9.0°、16.0°、18.5°、19.5°、19.9°、22.8°、23.9°

¹³C-NMR(100MHz，固态)δ(±0.5ppm)：11.2ppm、73.2ppm、103.2ppm、115.0ppm、117.9ppm、127.7ppm、129.3ppm、165.5ppm

图2、图5和图8分别示出了用以上方法获得的化合物(I)的单磷酸盐的β-型晶体的粉末X射线衍射图谱、¹³C固态NMR谱和热分析TG-DTA图。

实例3

化合物(I)的单马来酸盐的晶体的制备

在室温下，在15分钟内向化合物(I)(6.5g)在甲基叔丁基醚(200mL)中的溶液中逐滴添加马来酸(1.573g)在甲基叔丁基醚(60mL)中的溶液。逐滴添加后，将所得物在室温下搅拌过夜，然后通过滤纸(5μm)过滤来收集沉淀的盐，用甲基叔丁基醚(26mL)洗涤，然后在气流下在滤纸上干燥以提供标题晶体(6.52g)。

粉末X射线衍射峰(透射法，2θ±0.2°)：8.5°、9.9°、17.0°、18.2°、19.8°、20.8°、22.2°、22.8°、24.3°、25.3°。¹³C-NMR(100MHz，固态)δ(±0.5ppm)：13.4ppm、15.2ppm、40.5ppm、73.7ppm、98.5ppm、105.2ppm、132.0ppm、140.5ppm、164.8ppm、170.2ppm、172.6ppm。

图3、图6和图9分别示出了用以上方法获得的化合物(I)的单马来酸盐的晶体的粉末X射线衍射图谱、¹³C固态NMR谱和热分析TG-DTA图。

粉末X射线衍射测量

在以上所示实例中获得的晶体的粉末X射线晶体衍射法中，将获得的每一种晶体放置在粉末X射线分析仪的样品台上，并在以下测量条件下进行测量。

(透射法的条件)

X射线源：Cu-Kα

电压：45kV

电流：200mA

光学系统：收集器光学器件

索勒狭缝：2.5°

检测器：D/teX Ultra 250(一维半导体检测器)

扫描速度：10°/min

步宽：0.01°

扫描范围：3°至35°

样品保持器：铝保持器和Mylar膜

在以上所示的实例中获得的晶体的¹³C固态NMR谱中，将大约150至300mg的每种固体样品包封在样品管中，并在以下条件下进行测量。

(测量条件)

使用的装置：Avance 400MHz(由布鲁克公司(Bruker)制造)7mm-CPMAS探头(由布鲁克公司制造)

测量的核：¹³C(共振频率：100.6248425MHz)

测量温度：室温

脉冲模式：CPTOSS测量

旋转频率：5000Hz

脉冲重复时间：5秒

接触时间：1毫秒

扫描次数：8192

参考物质：甘氨酸(外部参考：176.03ppm)

在热分析中，将在以上所示的实例中获得的每一种晶体在铝样品盘上精确称重，并在以下条件下进行测量。

(测量条件)

气氛：在50mL/min的氮气流下

对照：空铝样品盘

升温速率：20℃/min

采样时间间隔：1秒

测量温度范围：25℃至300℃

药理学测试实例

用化合物(I)进行以下药理学测试。

使用由北里大学热带疾病研究中心(The Tropical Disease Research Center，Kitasato University)提供的3D7菌株和K1菌株(其分别是恶性疟原虫的药物敏感株和耐药株)确定了化合物对这些疟原虫的体外抗疟活性。在测试原生动物寄生虫的培养中，使用Trager和Jensen的方法(Trager，W和Jensen，J.：Human malaria parasites incontinuous culture[连续培养的人疟疾寄生物]，Science[科学]，193：673-677，(1976))的部分修改版本进行维持和传代培养，并使用所得物。特别地，在培养瓶中，稀释通过用添加了10％人血浆和2％新鲜人红细胞的RPMI 1640培养基进行传代培养获得的伴原生动物感染的红细胞(伴原生动物感染的红细胞的比例：0.25％至1％)，并通过在37℃下在5％O₂-5％CO₂-90％N₂的混合气体中培养将其进行连续培养，其中每2至3天进行培养基交换和补充新鲜红细胞。原生动物感染率维持在0.25％至10％的范围内。用Desjardins等人的方法(Desjardins，R.E.，Canfield，C.J.，Haynes，D.E.和Chulay，J.D.：Quantitativeassessment of antimalarial activity in vitro by a semiautomated microdilutiontechnique[通过半自动微量稀释技术对体外抗疟活性进行定量评估].Antimicrob.AgentsChemother.[抗微生物药剂和化疗]，16：710-718(1979))的修改版本进行药物敏感性测试。化合物(I)用作测试化合物，并且现有的抗疟剂青蒿素和氯喹用作对照化合物。特别地，向96孔板的每个孔中添加199μL预培养的原生动物悬浮液(红细胞压积值：2％，伴原生动物感染的红细胞的比例：0.75％至1％)和1μL通过连续稀释达到1至0.001μg/mL最终浓度而获得的测试化合物的溶液(DMSO溶液)，并充分混合，然后将所得物在上述混合气体中培养72小时。用于测定原生动物生长的是原生动物乳酸脱氢酶(p-LDH)的比色法，其是Makler等人的方法(Makler，M.T.，Rise，J.M.，Williams，J.A.，Bancroft，J.E.，Piper，R.C.，Gibbins，B.L.和Hinrichs，D.J.：Parasite lactate dehydrogenase as an Assay for Plasmodiumfalciparum drug sensitivity[寄生虫乳酸脱氢酶作为恶性疟原虫药物敏感性的测定]，Am.J.Med.Hyg.，48：739-741(1993))的修改版本。特别地，将培养72小时后的96孔板直接在-20℃下冷冻一整个昼夜，然后在37℃下解冻以引起伴原生动物感染的红细胞溶血并破坏原生动物寄生虫；从而制备了粗酶溶液。向另一个96孔板的每个孔中添加100μL酶促反应混合物(110mM乳酸锂、0.5mM乙酰吡啶-腺嘌呤二核苷酸、50mM Tris(pH 7.5)、10mM EDTA、50mM KCl和15g/L PEG6000)和20μL粗酶溶液，充分混合，并在室温下反应30分钟，并向每个孔中添加20μL的混合溶液(其为2mg/mL硝基蓝四唑鎓溶液和0.1mg/mL吩嗪乙基硫酸盐溶液的1∶1混合溶液)，并在室温下遮光反应1.5小时。通过使用微孔板读取器在660nm的测量波长下测量吸光度来检测通过反应产生的产物蓝甲瓒，以通过比色法确定是否存在原生动物生长。每种化合物的50％原生动物生长抑制浓度(IC₅₀值)使用该化合物的浓度-作用曲线来确定。化合物(I)对恶性疟原虫3D7株表现出0.026μg/mL(0.053μM)的IC₅₀值，对K1株表现出0.043μg/mL(0.089μM)的IC₅₀值。

由发现艺术有限责任公司(The Art of Discovery S.L)(维兹卡亚(Vizcaya)，西班牙)使用化合物(I)对人源化小鼠疟疾模型进行以下药物功效评价。简言之，将感染有恶性疟原虫的红细胞静脉内接种到具有移植的人红细胞的小鼠中，并在72小时过去后启动药物治疗。通过确定外周血中受感染红细胞的比例来评价感染率方面的治疗作用。

在本测试中使用的是恶性疟原虫的Pf3D7^0087/N9株，该株根据下文所示的参考文献(1)中描述的研究产生。将人红细胞移植到雌性NSG(NOD-scid IL-2Rγnull)免疫缺陷小鼠中，并且在整个测试时间段内将外周血中人红细胞占所有红细胞的比例维持在40％或更多。在添加了25％灭活的人血清和3.1mM次黄嘌呤的RP1640培养基中，使人红细胞悬浮以达到50％至75％，并对每只小鼠个体进行1mL悬浮液的腹膜内施用或0.7mL悬浮液的静脉内施用。向由此获得的每只人源化NSG小鼠静脉内接种0.3mL受感染小鼠的血液，该血液已经单独制备并稀释，使得每1mL含有1.17×10⁸个受感染的红细胞。在感染后72小时启动药物治疗，并且每天一次口服施用体积为10mL/1kg体重的药物溶液，持续3天。根据下文所示的参考文献(2)中报告的方法，通过使用流式细胞术方法对外周血中受感染红细胞的数目进行分析，并且在结果中，将外周血中受感染红细胞的数目与红细胞总数的每个比例均表示为感染率。特别地，用TER-119-藻红蛋白(TER-119-Phycoeruthrine)(小鼠红细胞标志物)和SYTO-16(核酸染色的染料)将从受感染小鼠中收集的2μL外周血染色，并通过流式细胞术进行分析。对于治疗作用，将感染后第7天的感染率较未治疗组的感染率降低90％的日剂量计算为ED₉₀，并且发现化合物(I)的ED₉₀为3.2mg/kg/天。

(1)Angulo-Barturen et al.A murine model of falciparum-malaria by invivo selection of competent strains in nonmyelodepleted mice engrafted withhuman erythrocytes.Plos One.2008 May 21；3(5)：e2252.

(2)Jimenez-Diaz et al.Quantitative measurement of Plasmodium-infectederythrocytes in murine models of malaria by flow cytometry usingbidimensional assessment of SYTO-16 fluorescence.Cytometry A.2009 Mar；75(3)：225-35.

考虑了两种可能的预防作用。预期第一种预防作用是抑制原生动物寄生虫在肝细胞中从如由蚊子注射的子孢子成熟为裂殖体。下文所示的参考文献(3)已经报告了代表性GPI锚定蛋白MSP1对于在肝细胞中的成熟是必需的，并且预期GWT1抑制剂不仅在血液期而且在肝期对原生动物寄生虫有效。如下文所示的参考文献(4)和(5)中所述，可用于提供对肝期原生动物寄生虫的作用的证据的是使用在蚊子中生长的啮齿动物疟原虫的子孢子进行的离体肝细胞感染实验。第二种可能性是在血液期的第一个感染周期中停滞原生动物寄生虫的生长，这预期允许在疟疾症状发作之前消灭原生动物寄生虫。在下文所示的参考文献(5)中已经报告了血液期中的预防作用可以通过具有啮齿动物疟原虫的小鼠模型来确认，并且预期在预先施用GWT1抑制剂之后进行相同的实验能够证明靶向血液期的预防作用。

(3)Kawabata Y，Udono H，Honma K et al.Merozoite Surface Protein 1-Specific Immune Response is Protective against Exoerythrocytic Forms ofPlasmodium yoelii.Infection and Immunity 2002；70：6075-82.

(4)Hovlid ML，Winzeler EA.Phenotypic screens in antimalarial drugdiscovery.

Trends Parasitol.2016；32：697-707.

(5)Kato N，Comer E，Sakata-Kato T et al.Diversity-oriented synthesisyields novel multistage antimalarial inhibitors.Nature 2016；538：344-349.

Claims

1.一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐或单马来酸盐：

2.一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐或单马来酸盐的晶体：

3.一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的α晶体：

4.一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的α晶体：

5.一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的α晶体：

6.一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的α晶体：

7.一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的α晶体：

8.一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的α晶体：

9.一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的α晶体：

10.一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的α晶体：

11.一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的β晶体：

12.一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的β晶体：

13.一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的β晶体：

14.一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的β晶体：

15.一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的β晶体：

16.一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的β晶体：

17.一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的β晶体：

18.一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单磷酸盐的β晶体：

19.一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单马来酸盐的晶体：

20.一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单马来酸盐的晶体：

21.一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单马来酸盐的晶体：

22.一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单马来酸盐的晶体：

23.一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单马来酸盐的晶体：

24.一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单马来酸盐的晶体：

25.一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单马来酸盐的晶体：

26.一种由下式(I)表示的2，6-二氨基-5-[3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基}苄基)吡啶-3-甲酰胺的单马来酸盐的晶体：

27.一种药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1所述的盐或根据权利要求2至26中任一项所述的晶体。