KR102029135B1 - 암 및 관련 질병 및 상태 치료용 중수소화된 화합물, 그의 조성물 및 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 암 또는 이의 관련된 질병 또는 장애를 치료하는데 유용한 새로운 화학적 화합물들 및 약학적 조성물 및 그의 제조 및 이용 방법들을 제공한다.

Description

암 및 관련 질병 및 상태 치료용 중수소화된 화합물, 그의 조성물 및 방법
본 출원은 2015년 12월 27일 출원된 미국가출원 제62/271,275호 및 2016년 5월 2일 출원된 미국가출원 제62/330,810호의 우선권의 이익을 향유하며, 이들 각각의 전체 내용은 전체가 본원에 참고로 인용되어 있다.
본 발명은 일반적으로 특정 질병 또는 상태에 대한 치료제 또는 치료 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 상피 성장 인자 수용체 티로신 키나아제 저하제 (epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs)이며, 암, 예를 들어, 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC),의 다양한 형태 또는 관련된 질병 및 상태를 치료하는데 유용한, 전략적인 위치에서 하나 또는 그 이상이 중수소로 치환된 N-(2-{2-다이메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-2-프로펜아미드(N-(2-{2-dimethylaminoethyl-methylamino}-4-methoxy-5-{[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)prop-2-enamide)를 포함하는 신규 화학적 화합물, 약학적 조성물 및 그의 제조 및 사용방법을 제공한다.
암은 통제할 수 없게 분열하고, 정상 체세포에 침투하고 파괴하는 능력을 가진 비정상적인 세포들의 발달과 관련된 질병군이다. 그것은 미국에서 두 번째로 큰 사망원인이다. 암의 흔한 유형들에는 폐암, 전립선암, 유방암, 대장암 및 자궁경부암이 포함된다. 비록, 암환자들의 치료 선택권이 수술, 화학치료, 방사선치료, 호르몬치료, 표적치료 및 완화 치료를 포함하여 꾸준히 지난 10년간 증가하고 있지만, 암은 여전히 최고의 건강 위협이며, 모든 인간 죽음의 약 15%를 차지하고 있다.
폐암은 두 번째로 가장 흔한 암으로 모든 새로운 암 사례들의 약 13%를 차지하며, 모든 암들의 사망률의 약 27%를 차지한다. 비소세포 폐암은 폐암 중 가장 흔한 유형이다. 폐암의 약 85% 내지 90%는 비소세포 폐암으로 조직학적으로 편평상피암종, 선암종 및 대세포암종으로 분류된다.
비소세포 폐암의 치료 선택권은 제한되어 있고, 원치 않는 부작용들을 자주 수반한다. 비소세포 폐암은 효과적으로 치료하기에 가장 어려운 질병 중 하나이다. EGFR 돌연변이는 비소세포 폐암의 아시아 환자 중 약 30 내지 40%에서, 비소세포 폐암의 서양 환자들 중 약 15%에서 발생한다. 제피티닙(gefitinib)과 엘로티닙(erlotinib)과 같은 1세대 EGFR-TKIs는 EGFR 돌연변이 환자들에게 첫 번째, 두 번째 그리고 유지 관리에 있어서 최상의 치료 선택권이다. 하지만, 사실상 모든 환자들은 획득된 내성을 발전시키고, 초기의 이점에도 불구하고, 내성의 발전으로 인해 발달된다. 획득된 내성을 담당하는 분자적 메커니즘 중 간엽성 상피의 전이 증폭 및 T790M EGFR gatekeeper 돌연변이의 발생에 의해 하류 신호의 상향조절이 있다. EGFR T790M 돌연변이는 약 60%의 경우에서 내성을 가진다.
특히 EGFR T790M 돌연변이로 인한 내성과 같은 획득된 내성을 극복할 수 있어 혁신적이고, 부작용들은 줄이고 임상적인 효과는 증진된 암 치료제 및 치료방법에 대한 필요성이 급격히 증가하고 있다.
한국등록특허 제1848147호
본 발명은 암(예를 들어, NSCLC)을 치료하는데 사용될 수 있는 신규 화학 물질을 제공한다. 이 화합물들은 N-(2-{2-다이메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-2-프로펜아미드(N-(2-{2-dimethylaminoethyl-methylamino}-4-methoxy-5-{[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)prop-2-enamide)에 비해 약동학적, 치료적 및 독성학적으로 개선된 생리학적 활성을 가지며, 생화학적으로 효능이 있다. 본원에 개시된 화합물들은 분자의 전략적 위치에서 하나 또는 그 이상의 수소 원자들이 중수소로 치환된 형태이다. 이러한 전략적인 중수소 치환은 선택된 화합물의 약동학적, 치료적 및 독성학적 측면에서 긍정적인 영향을 미친다.
본원에 개시된 화합물들은 비가역성 EGFR-TKIs이다. 치환 위치들은 분자의 약동학적, 치료적 및 독성학적 성질들에 영향을 주는 특정한 목적에 따라 선택된다. 결과물로서 화합물들은 미리 결정된 중수소 치환을 가지며, 암(예를 들어, NSCLC)의 치료에 대한 안정성, 효능 및 약물 내성 측면에 있어서 매우 바람직한 모습을 나타낸다.
일 측면에서, 본 발명은 일반적으로 하기 구조식을 갖는 화합물에 관한 것이다:
Figure 112018074509806-pct00001
(I)
상기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 각각은 독립적으로 H 및 D로부터 선택되며, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 적어도 하나는 D이고, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 형태이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 일반적으로 하기 구조식을 갖는 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다:
Figure 112018074509806-pct00002
(I)
상기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 각각은 독립적으로 H 및 D로부터 선택되며, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 적어도 하나는 D이고, 또는 사람을 포함하는 포유류에서 암(예를 들어, 폐암, NSCLC) 또는 그의 관련 질병 또는 장애를 치료하는데 효과적인 이들의 약학적으로 허용되는 형태 및 약학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 일반적으로 본원에 개시된 약학적 조성물을 포함하는 단위 제형에 관한 것이다. 상기 단위 제형은 폐암이나 NSCLC와 같은 암 또는 관련된 질병 및 상태로부터 고통받는 대상에게 투여되기에 적절하다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 일반적으로 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 하기 구조식을 갖는 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여되는 단계;를 포함한다:
Figure 112018074509806-pct00003
(I)
상기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9은 H 및 D로부터 독립적으로 선택되며, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 적어도 하나는 D이고, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 형태이다.
특정 실시예에 있어서, 상기 암은 폐암이다. 또한 바람직한 특정 실시예에 있어서, 상기 암은 비소세포 폐암이다. 또한, 특정 바람직한 실시예에 있어서, 상기 암은 EGFR T790M 돌연변이를 갖는 비소세포 폐암이다.
특정 바람직한 실시예에 있어서, 상기 치료 방법은 하기 화학식을 갖는 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계;를 포함한다:
Figure 112018074509806-pct00004
(I)
상기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9은 H 및 D로부터 독립적으로 선택되며, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 적어도 하나는 D이고, 또는 하나 또는 그 이상의 다른 항암제와 조합되는 이들의 약학적으로 허용되는 형태이다.
본 발명의 신규 화학 물질은 암(예를 들어, NSCLC)을 치료하는데 사용될 수 있다. 이의 전략적인 중수소 치환은 선택된 화합물의 약동학적, 치료적 및 독성학적 측면에서 긍정적인 영향을 미친다. 또한, 암(예를 들어, NSCLC)의 치료에 대한 안정성, 효능 및 약물 내성 측면에 있어서 매우 바람직하다.
도 1은 화합물 9a의 MS spectrum의 예시를 나타내는 도이다.
도 2는 화합물 9a의 1H NMR spectrum의 예시를 나타내는 도이다.
도 3은 화합물 9b의 MS spectrum의 예시를 나타내는 도이다.
도 4는 화합물 9b의 1H NMR spectrum의 예시를 나타내는 도이다.
도 5는 화합물 9c의 MS spectrum의 예시를 나타내는 도이다.
도 6은 화합물 9d의 MS spectrum의 예시를 나타내는 도이다.
도 7은 화합물 9d의 1H NMR spectrum의 예시를 나타내는 도이다.
도 8은 배양 시간에 따른 잔존 화합물들의 백분율에 대한 결과의 예시를 나타낸 도이다(오시머티닙 vs D16-오시머티닙).
도 9는 배양 시간에 따른 잔존 화합물의 백분율에 대한 결과의 예시를 나타낸 도이다(오시머티닙 vs D19-오시머티닙).
도 10은 탈메틸화된 대사물(M1)의 형성을 비교한 데이터의 예시를 나타낸 도이다(오시머티닙 및 D16-오시머티닙).
도 11은 탈메틸화된 대사물(M1)의 형성을 비교한 데이터의 예시를 나타낸 도이다(오시머티닙 및 D19-오시머티닙).
도 12는 대사물(M2)의 형성을 비교한 데이터의 예시를 나타낸 도이다(오시머티닙 및 D16-오시머티닙).
도 13은 대사물(M2)의 형성을 비교한 데이터의 예시를 나타낸 도이다(오시머티닙 및 D19-오시머티닙).
도 14는 인간 편평 암 A431의 세포 증식에 미치는 영향에 대한 데이터의 예시를 나타낸 도이다.
도 15는 HepG2 간암 세포들의 세포 증식에 미치는 영향에 대한 데이터의 예시를 나타낸 도이다.
도 16은 인돌 부분에 탈메틸화된 대사물(M1)의 농도에 대한 데이터의 예시를 나타낸 도이다(오시머티닙 및 D3-오시머티닙).
도 17은 정상화된 부모세포의 소멸에 대한 데이터를 예시로 나타낸 도이다(오시머티닙 및 D3-오시머티닙).
도 18은 정상화된 부모세포의 소멸에 대한 데이터를 예시로 나타낸 도이다(오시머티닙 및 D6-오시머티닙).
도 19는 정상화된 부모세포의 소멸에 대한 데이터를 예시로 나타낸 도이다(오시머티닙 및 D19-오시머티닙).
정의
달리 언급되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적, 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 유기화학의 일반적인 원리 및 특정 기능 부분들과 반응은 “Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 2006에 기술되어 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 개시된 화합물의 “투여”는 본원에 개시된 바와 같은 임의의 적합한 제형 또는 투여 경로를 이용하여 본원에 개시된 화합물, 전구체 또는 그의 약학적으로 허용되는 유도체의 대상으로의 전달을 포함한다.
본원에 사용된 용어, “유효량” 또는 “치료학적 유효량”은 본원에서의 의도된 효과를 달성하기에 충분한 양의 화합물 또는 약학적 조성물의 양을 의미하고, 질병의 치료에 제한되지 않으며, 하기 설명된 바와 같습니다. 어떤 실시예에서, 암세포들(종양의 크기 또는 수 또는 암의 단계, 수준, 정도 또는 중증도에 대한 다른 척도)의 성장 또는 확산에 대한 검출 가능한 억제 또는 사멸에 효과적인 양을 의미한다. 치료적으로 효과적인 양은 의도된 적용, 대상 또는 치료되는 질병 상태(예를 들어, 생물학적 종말점, 화합물의 약동학, 치료되는 질병, 투여 방식 및 환자의 몸무게 및 연령)에 따라 다양하고, 당업자에 의해 결정될 수 있다. 상기 용어는 또한, 세포의 이동의 감소와 같은 타겟 세포의 특정 반응을 유도할 수 있는 투여량에 적용된다. 상기 특정 투여량은 예를 들어, 선택된 특정 화합물, 대상의 종 및 그들의 연령/현재 건강 상태 또는 건강 상태의 위험, 수행될 투여 방식, 질병의 중증도에 따라 다른 약제와 함께 투여될 것인 지, 투여 시간, 투여될 조직, 전달될 물리적인 전달 시스템이 달라질 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 질병 또는 장애의 “치료” 또는 “치료하는”이란 용어는 질병이 발생하기 전 또는 발생한 후의 상태를 감소, 지연, 또는 완화시키는 방법을 의미한다. 치료는 질병 및/또는 근본적인 병리의 하나 또는 그 이상의 효과 또는 증상을 변화시킬 수 있다. 치료는 치료적인 이점 및/또는 예방적 이점에 제한되지 않고, 이를 포함하는 이로운 또는 바람직한 결과를 얻는 것을 목적으로 한다. 치료적 이점은 치료되는 근본적인 질환의 근절 또는 완화를 의미한다. 또한, 치료적 이점은 환자는 근본적인 질환에 의해 영향을 받을 수 있음에도 불구하고, 근본적인 질환에 관련된 하나 또는 그 이상의 생리학적 증상의 근절 또는 완화와 같은 개선이 환자에게 발견된다. 예방적인 이점을 위해, 약학적 화합물 및/또는 조성물은 이 질병의 진단이 되지 않았음에도 불구하고, 특정 질병의 발병 위험에 있는 환자들 또는 하나 또는 그 이상의 질병의 생리학적 증상을 보이는 환자들에게 투여될 수 있다. 치료는 임의의 감소일 수 있으며, 질병 또는 질병의 증상의 완전한 제거일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 동등한 미처리된 대조군과 비교하여, 이러한 감소 또는 예방의 정도는 어느 표준 기술로든 최소한 5%, 10%, 20%, 40%, 50%, 60%, 80%, 90%, 95% 또는 100%로 측정될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, “치료 효과”라는 용어는 본원에 기재된 치료적인 효과 및/또는 예방적인 효과를 의미한다. 예방 효과는 질병 또는 상태의 출현을 지연시키거나 제거하는 것, 질병의 증상의 진행을 지연시키거나 제거하는 것 또는 질병이나 상태의 진행을 늦추거나, 중단 또는 역전시키는 것 또는 이들의 조합 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, “약학적으로 허용되는 에스테르”라는 용어는 생체내 가수분해되며, 인체에서 쉽게 분해되어 모 화합물 또는 그의 염을 남기는 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르는 본원에서 정의된 전구 약물로서 작용할 수 있다. 약학적으로 허용되는 에스테르는 산성기의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬 및 사이클로알킬 에스테르들을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니며, 카르복실산, 인산, 포스핀산, 술핀산, 술폰산 및 보론산을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 에스테르의 예시로서, 포르테이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 퓨티레이트, 아크릴레이트 및 에틸석시네이트를 포함한다. 에스테르는 모 화합물의 하이드록시 또는 카르복실산 그룹으로 형성될 수 있다.
본원에서 사용된 용어, “약학적으로 허용가능한 엔올 에터”는 R이 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬 및 사이클로알킬로부터 선택될 수 있는 화학식 -C=C(OR)의 유도체를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 약학적으로 허용되는 엔올 에스테르는 R이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬 및 사이클로알킬로부터 선택되는 화학식 -C=C(OC(O)R)의 유도체를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 바와 같이, 개시된 화합물의 “약학적으로 허용되는 형태”란, 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 전구 약물 및 개시된 화합물의 동위원소 표지된 유도체들을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일 실시예에 있어서, “약학적으로 허용되는 형태”란, 약학적으로 허용되는 염, 이성질체, 전구 약물 및 개시된 화합물의 동위원소 표지된 유도체를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 실시예에 있어서, “약학적으로 허용되는 형태”란, 약학적으로 허용되는 염, 입체 이성질체, 전구 약물 및 개시된 화합물의 동위원소 표지된 유도체들을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 실시예에 있어서, 약학적으로 허용되는 형태는 약학적으로 허용되는 염이다. 본원에서 사용되는 “약학적으로 허용되는 염”이란 용어는 의학적 판단에 근거하여, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 대상의 조직과의 접촉에 적합하며, 합리적인 이익/위험 비율에 비례한다. 약학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, Berge et al.을 J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19에 약학적으로 허용되는 염에 대해 상세하게 기재하였다. 본원에서 제공되는 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 적절한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 약학적으로 허용되며, 비독성 산 부가 염의 예시는 염산, 브롬산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산과 같은 유기산 또는 말론산 또는 이온 교환과 같은 당업계에 사용되는 다른 방법을 이용하여 형성된 아미노 그룹의 염이 있다. 다른 약학적으로 허용되는 염은 아디핀산염(adipate), 알긴산염(alginate), 아스코르브산염(ascorbate), 아스파르트산염(aspartate), 벤젠술폰산염(benzenesulfonate), 베실산염(besylate), 벤조산염(benzoate), 중황산염(bisulfate), 붕산염(borate), 낙산염(butyrate), 장뇌산염(camphorate), 캠포설폰산염(camphorsulfonate), 시트르산염(citrate), 사이클로펜탄프로피온산염(cyclopentanepropionate), 디글루코산염(digluconate), 도데실설폰산염(dodecylsulfate), 에탄설폰산염(ethanesulfonate), 포름산염(formate), 푸마르산염(fumarate), 글루코헵톤산염(glucoheptonate), 글리세로인산염(glycerophosphate), 글루코산염(gluconate), 헤미설폰산염(hemisulfate), 헵타논산염(heptanoate), 헥사논산염(hexanoate), 요오드화수소(hydroiodide), 2-하이드록시-에탄설폰산염(2-hydroxy-ethanesulfonate), 락토비온산염(lactobionate), 젖산염(lactate), 라우린산염(laurate), 라우릴 황산염(lauryl sulfate), 말산염(malate), 말레인산염(maleate), 말론산염(malonate), 메탄설폰산염(methanesulfonate), 2-나프탈렌 설폰산염(2-naphthalenesulfonate), 니코틴산염(nicotinate), 질산염(nitrate), 올레산염(oleate), 옥살산염(oxalate), 팔미트산염(palmitate), 파모산염(pamoate), 펙틴산염(pectinate), 과황산염(persulfate), 3-페닐프로피온산염(3-phenylpropionate), 인산염(phosphate), 피크르산염(picrate), 피발산염(pivalate), 프로피온산염(propionate), 스테아르산염(stearate), 숙신산염(succinate), 황산염(sulfate), 타르타르산염(tartrate), 티오시안산염(thiocyanate), p-톨루엔술폰산염(p-toluenesulfonate), 언데칸산염(undecanoate), 발레르산염(valerate salts) 등을 포함한다. 일부 실시예에 있어서, 염이 유도될 수 있는 유기산은 예를 들어, 아세트산(acetic acid), 프로피온산(propionic acid), 글리콜산(glycolic acid), 피루브산(pyruvic acid), 옥살산(oxalic acid), 락트산(lactic acid), 트리플루오로 아세트산(trifluoracetic acid), 말레산(maleic acid), 말론산(malonic acid), 숙신산(succinic acid), 푸마르산(fumaric acid), 타르타르산(tartaric acid), 시트르산(citric acid), 벤조산(benzoic acid), 시나믹산(cinnamic acid), 만델린산(mandelic acid), 메탄술폰산(methanesulfonic acid), 에탄술폰산(ethanesulfonic acid), p-톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid), 살리실산(salicylic acid) 등을 포함한다.
상기 염은 개시된 화합물들의 분리 및 정제과정에서 바로 제조될 수 있거나 모 화합물의 유리 염기 또는 유리 산과 적절한 산 또는 염기를 반응시켜서 개별적으로 제조될 수 있다. 적절한 염기로부터 유도되는 약학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 염을 포함한다. 대표적은 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 포함한다. 추가적으로 약학적으로 허용되는 염은, 경우에 따라, 할리드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 상대이온을 이용하여 형성된 비독성 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는 예를 들어, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민 및 에탄올아민과 같은 1차, 2차 및 3차 아민, 치환된 아민을 자연적으로 발생시키는 것을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민, 염기 이온 교환 수지 등을 포함한다. 일부 실시예에서, 약학적으로 허용되는 염기 부가 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염으로부터 선택될 수 있다.
특정 실시예에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 염은 “용매화물”(예를 들어, 수화물)일 수 있다. 본원에서 사용된 용어 “용매화물”은 비공유 분자간 힘으로 결합된 화학량론적 또는 비화학량론적의 용매를 추가로 포함하는 화합물을 말한다. 상기 용매화물은 개시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염일 수 있다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 “수화물”이다. 약학적으로 허용되는 용매화물 및 수화물은 예를 들어, 1 내지 약 100, 1 내지 약 10 또는 1 내지 약 2, 약 3 또는 약 4의 용매 또는 물 분자들을 포함할 수 있는 복합체이다. 본원에서 사용된 용어 “화합물”은 화합물 및 화합물의 용매화물, 그들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
특정 실시예에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 형태는 전구 약물이다. 본원에서 사용되는 용어 “전구 약물”이란, 생체 내 변형되어 개시된 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용되는 형태를 생성하는 화합물을 의미한다. 전구 약물은 대상에게 투여될 때 비활성일 수 있지만, 예를 들어, 가수분해(예: 혈중 가수분해)에 의해 생체 내 활성 화합물로 전환될 수 있다. 특정 경우에, 전구 약물은 모 화합물의 물리적 및/또는 전달 특성을 개선시킨다. 전구 약물은 대상에게 투여될 때 모 화합물에 비해 화합물의 생체 적합성을 증진시킬 수 있거나(예를 들어, 경구 투여 후 혈액 내 흡수를 증진시킴으로써), 관심 있는 생물학적 부분(예를 들어, 뇌 또는 림프계)으로의 전달을 증진시킬 수 있다. 전구 약물의 예시는 모 화합물에 비해, 향상된 수용성 또는 장막을 통해 전달 활성이 증진된 개시된 화합물의 유도체를 포함한다.
상기 전구 약물 화합물은 종종 포유동물에 있어, 용해도, 조직 적합성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다(Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp.7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam) 참조). 전구 약물에 대한 논의는 Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에 기재되어 있으며, 이들 모두는 본원에서 참고문헌으로 인용된다. 전구약물의 이점의 예시는 모 화합물에 비해 생리학적 pH에서 비경구 투여시 향상된 수용성 또는 소화관으로부터 향상된 흡수 또는 장기 보관시 향상된 의약 안정성과 같은 물리적 성질을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 용어 “약학적으로 허용되는” 부형제, 담체 또는 희석제는 하나의 장기 또는 신체의 일부로부터 또 다른 장기 또는 신체의 일부로 운반 또는 수송할 수 있는 약제를 포함하는 액체 또는 고체 충진제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화된 물질 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 수송체를 의미한다. 각 담체는 제제의 다른 성분들과 양립할 수 있고 환자에게 해가 되지 않는다는 측면에서 “허용가능”해야 한다. 약학적으로 허용가능한 담체로서 제공될 수 있는 물질들의 예시로서 다음을 포함한다: 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 소듐 카르복시 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스와 그 유도체; 분말형 트래거캔스(tragacanth); 맥아; 젤라틴; 탈크; 코코아 버터 및 좌제 왁스(suppository waxes)와 같은 부형제; 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 기름; 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스터; 한천; 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드와 같은 완충제; 알긴산; 파이로젠 없는 물; 등장성 염수; Ringer's 용액; 에틸 알코올; 포스페이트 완충 용액; 및 약학적 제형에 사용되는 다른 비독성의 상용성 물질. 라우릴 황산나트륨, 스테아르산 마그네슘 및 폴리에틸렌 옥사이드-폴리프로필렌 옥사이드 공중합체와 같은 습윤제, 유화제 및 윤활제뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미료, 향료 및 방향제, 방부제 및 항산화제 또한 조성물에 존재할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 “대상”이란, 특정 치료의 수혜자인 인간, 비인간 영장류, 설치류 등을 포함하는 포유류를 포함하는 동물을 의미하나, 이에 제한되지 않는다. 전형적으로 “대상” 및 “환자”라는 용어는 본원에서 인간 대상과 관련하여 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 사용되는 “저 투여량”은 인간 질병 또는 상태의 치료를 위한 주어진 투여 경로에 맞춰 제형된 특정 화합물의 최저 표준 권장 투여량보다 적어도 5% 적은 것을 의미한다(예를 들어, 적어도 10%, 20%, 50%, 80%, 90% 또는 심지어 95%). 예를 들어, 흡입에 의한 투여로 제형된 포도당 수준을 감소시키는 제제의 저용량은 같은 경구 투여용 제제의 저용량과 다를 것이다.
본원에서 사용되는 “고 투여량”은 인간 질병 또는 상태의 치료를 위한 특정 화합물의 최고 표준 권장 투여량보다 최소 5% 이상일 수 있다(예를 들어, 최소 10%, 20%, 50%, 100%, 200% 또는 심지어 300%).
본 발명의 화합물은 제조 후, 바람직하게는 95중량%와 동등하거나 그 이상의 양(“실질적으로 순수한”)을 포함하는 조성물을 얻기 위해 분리되고 정제되며, 이후 본원에서 기재된 바와 같이 사용되거나 제형된다. 특정 실시예에서, 본 발명의 화합물은 99% 이상의 순도를 가진다.
본 발명의 화합물의 용매화물 및 다형체 또한 본원에서 고려된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 용매화물은 수화물을 포함한다.
본 발명은 암(예컨대, NSCLC)을 치료하는데 사용될 수 있는 신규 화학 물질을 제공한다. 이러한 화합물들은 하기 나타난 N-(2-{2-다이메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-2-프로펜아미드(N-(2-{2-dimethylaminoethyl-methylamino}-4-methoxy-5-{[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)prop-2-enamide)에 비해 약동학적, 치료적 및 독성학적 특징이 개선된 생리 활성 및 생화학적 효능을 가진다.
Figure 112018074509806-pct00005
오시머티닙(Osimertinib)
본원에 개시된 화합물은 분자의 전략적 위치에 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 중수소로 치환된 상기 화합물의 중수소 치환된 형태이다. 이러한 전략적 중수소 치환은 선택된 화합물의 약동학적, 치료적 및 독성학적으로 긍정적인 영향을 미친다. 본원에 개시된 상기 화합물은 비가역성 EGFR-TKIs이다. 상기 치환 위치는 분자의 약동학적, 치료적 및 독성학적 특성에 영향을 미치는 특정한 목적에 따라 선택된다. 이러한 결과물로서의 화합물은 미리 결정된 중수소 치환을 가지고, 암(예컨대, NSCLC)의 치료에 있어, 안정성, 효능 및 내약성 측면에서 더욱 바람직한 특성을 보인다.
제1 세대 가역성 TKIs(예를 들어, 엘로티닙, 제피티닙 및 아이코티닙)는 종양이 재발성 체세포 활성 돌연변이(EGFRm+)를 갖는 진행성 NSCLC 환자들에게 더욱 효과적이라고 보고되어 있다. EGFRm+ 종양을 가진 환자들은 일반적으로 1세대 TKIs에 좋은 초기 반응을 보인다.
Figure 112018074509806-pct00006
엘로티닙(Erlotinib)
Figure 112018074509806-pct00007
제피티닙(Gefitinib)
Figure 112018074509806-pct00008
아이코티닙(Icotinib)
그러나 치료에 반응하는 대부분의 환자들은 결국 약 1년의 치료 기간(9 내지 14달)동안 질병이 진행한다. 또한, 1세대 TKI의 이용함으로써 확인된 부작용으로 피부 및 위장 기관에서 야생형 EGFR의 억제로 인한 피부 발진 및 설사가 있다(Pao, et al. 2010 Nature Reviews Cancer 10:760-74; Maemondo, et al. 2010 The New England Journal of Medicine 362:2380-8; Mitsudomi, et al. 2009 The Lancet Oncology 11:121-8; Mok, et al. 2009 The New England Journal of Medicine 361:947-57; Rosell, et al. 2012 The Lancet Oncology; 13:239-46; Zhou, et al. 2011 The Lancet Oncology 12:735-42; Burtness, et al. 2009 JNCCN Vol. 7. Suppl 1, p. S5-21.quiz S2-4.).
EGFR(T790M)의 두 번째 돌연변이의 획득은 질병 진행 후 50% 이상의 환자에게서 검출되는 가장 일반적인 저항 메커니즘이다. 상기 T790M 돌연변이는 입체 장애 및 증진된 ATP 친화성에 모두 영향을 미치는 1세대 EGFR TKI에 의해 수용체의 내복을 억제한다고 알려져 있다(Kobayashi, et al. 2005 New England Journal of Medicine 352:786-92; Pao, et al. 2005 PLoS Medicine 2:e73; Sos, et al. 2010 Cancer Research 70:868-74; Yun, et al. 2008 Proceedings of the National Academy of Sciences USA.; 105:2070-5.).
2세대 비가역성 EGFR TKIs(예를 들어, 네라티닙, 아파티닙 및 다코미티닙)는 치료되지 않는 EGFR 돌연변이 폐암에 효과적이다. 하지만 그들은 T790M 매개 저항성을 효과적으로 해결하지 못한다.
Figure 112018074509806-pct00009
네라티닙(Neratinib)
Figure 112018074509806-pct00010
아파티닙(Afatinib)
Figure 112018074509806-pct00011
다코미티닙(Dacomitinib)
이것은 부분적으로 야생형 EGFR의 비선택적 억제에 관련된 그들의 용량 제한적 독성 때문이다(Li, et al. 2008 Oncogene 27:4702-11; Engelman, et al. 2007 Cancer Research 67:11924-32; Ramalingam, et al. 2012 J Clin Oncol 30:3337-44; Sequist, et al. 2013 J Clin Oncol 31:3327-3334; Miller, et al. 2012 The Lancet Oncology 13:528-38; Katakami, et al. 2013 J Clin Oncol 31:3335-3341; Eskens, et al. 2008 British Journal of Cancer 98:80-5.).
따라서, 획득된 내성에 대한 표적 치료는 매우 제한적이다. 야생형 EGFR에 대한 활성이 거의 없거나 전혀 없는 T790M 종양에 효과적으로 표적화할 수 있는 EGFR TKI에 대한 충족되지 않는 큰 요구가 존재한다.
오시머티닙은 돌연변이 EGFR 돌연변이에 효능을 가진 것으로 나타난다; 하지만, 오시머티닙의 탈메틸화된 대사물은 야생형 EGFR에 유사한 친화도를 나타낸다. 따라서 오시머티닙의 인돌 위치에 탈메틸화는 야생형 EGFR에 높은 친화도를 갖고, 치료동안 심각한 부작용을 일으킬 수 있는 독성 대사물을 발생시킨다. 야생형 EGFR에 대한 이러한 높은 친화도는 심각한 안정성 문제를 야기시키며, 암 환자의 치료에 있어, 오시머티닙의 전체적인 효능에 큰 제한이 된다. 게다가, 대사물은 또한 인간 건강에서 고혈당을 유발할 수 있는 IGF1R 역가를 높인다.
Figure 112018074509806-pct00012
오시머티닙의 탈메틸화된 대사물 (M1) (Demethylated metabolite (M1) of osimertinib)
하기 나타난 또다른 화합물(AZ7550)은 유사한 돌연변이 EGFR 선택성을 보이나, 야생형 EGFR에 낮은 친화도를 갖는다.
Figure 112018074509806-pct00013
AZ7550
속도론적 동위원소 효과(The kinetic isotope effect, KIE)는 반응물의 한 원자가 그의 동위원소로 치환될 때 화학 반응 속도가 변화하는 것이다. 1차 속도론적 동위원소 효과는 동위원소로 표지된 원자의 결합이 형성되거나 깨질 때 발견될 수 있다. 2차 속도론적 동위원소 효과는 반응물의 동위원소 표지된 원자의 결합이 반응의 속도결정단계에서 깨지거나 형성되지 않는 경우 관찰된다. 중수소 속도론적 동위원소 효과(Deuterium kinetic isotope effect, DKIE)는 1H이 안정하고 1H의 두 배의 질량을 가지며, 비방사능성 동위원소인 중수소(D or 2H)로 대체될 때 C-H 결합에 존재하는 속도론적 동위원소 효과이다. C-D 결합이 C-1H 결합에 비해 깨는 데 필요한 에너지의 양이 더 많기 때문에 DKIE가 나타난다.
약물동력학, 약력학 또는 독성 특성을 개선시키기 위해 의약의 중수소화를 의약들의 특정 종류에 적용시키는 것이 시도되어 왔지만, 많은 경우에, 의약들의 작용에 대한 메커니즘이 아직 명확하지 않거나, 중수소화의 효과가 예측불가능한 경우가 많다. DKIE의 연구에 있어 많은 잠재적인 후보 화합물들에게 합성적 어려움이 또한 도전적일 수 있다. 따라서, 전략적으로 선택된 중수소 치환은 합성적 관점에서 어려울 뿐만 아니라, 생리학적 및 생화학적으로 예측불가능하다. 본 발명의 핵심 특징 중 하나는 독성 대사물을 형성하는 대사 과정을 막음으로써 독성을 감소시키는 목적 하에 오시머티닙의 전략적으로 선택적인 중수소화이다. 본원에 개시된 인돌 위치의 메틸의 중수소화는 탈메틸화의 대사 경로를 매우 억제하며, 궁극적으로 분자의 독성학적 특성을 개선시킨다.
본 발명의 또 다른 핵심 특징은 분자의 결합 및 분포 특성에 영향을 미치는 에티닐 그룹의 중수소화를 통해 분자의 반응성에 영향을 미치는 목적 하에 오시머티닙의 전략적으로 선택적인 중수소화이다.
상기 이론에 구속되지 않고, 본 발명의 상기 화합물들은 공유결합의 형성을 통해 ATP 결합 위치의 cysteine-797 residue를 타겟으로 하여 비가역적으로 EGFR 키나아제에 결합한다. 분자의 아크릴아미드 부분은 화학적으로 반응성 있는 마이클 수용체로서, 시스테인 친핵체와 반응하는 친전자적 "워헤드(warhead)"를 제공한다. 이러한 불활성제의 1, 4-컨쥬게이트 첨가 반응에 이어서 비가역적인 공유결합을 생성시킨다. 연구들은 공유결합 형성의 반응성이 비공유적 가역성 결합의 능력뿐만 아니라, EGFR-L858R/T790M의 전반적인 세포적 억제에 기여한다는 것을 나타낸다. 워헤드 부분의 반응성의 증진은 궁극적으로 인간 치료에의 효능을 증진시킬 수 있다. EGFR의 시스테인 친핵체와 공유적 억제제의 반응성이 생화학적 및 세포 효능에 모두 필수적이지만, 특정 시스테인의 산화는 가능한 약물 내성 메커니즘으로서 여기서 확인된다. 문헌들은 EGFR-Cys797 산화(-SH, unoxidized, -SO2H sulfinylated, -SSG, glutathiolated)가 억제제의 친화도에 중대한 영향을 미칠 수 있음을 나타낸다. 이것은 약물내성을 일으키는 메커니즘으로 간주된다(Schwaitz, et al. 2014 PNAS 111:173-178; Ward, et al. 2013 J. Med . Chem . 56, 7025-7048; Engel, et al. 2015 ACS Med . Chem . Lett . 7: 2-5; Krishnan, et al. 2014 J. Am. Chem . Soc . 136, 12624-12630). 따라서, 워헤드의 반응성의 증진과 입체장애를 줄이는 것은 어느 정도 약물 내성을 극복할 수 있게 한다.
상기 이유 및 다른 고려사항에 기초하여, 화합물의 비공유결합 능력을 증가시키거나 유지하면서 워헤드 반응성을 최적화하는 것은 효능을 증진시키고 독성을 감소시키는 접근법이다.
이와 함께, 이 두 가지 특징들은 개시된 화합물들에 의해 약동학적, 치료적, 독성학적 특성의 전반적인 개선을 상승적으로 유도한다.
오시머티닙과 비교하여, 본원에 개시된 화합물은 야생형 EGFR에 훨씬 적은 활성으로 T790M 내성 돌연변이 및 EGFR 과민성 돌연변이 모두의 효능있고, 선택적이며, 비가역적(공유적) 억제제이다. 본 발명의 화합물은 야생형 EGFR에 대한 것보다 더욱 효과적으로 돌연변이 EGFR의 인산화를 억제한다. 본 발명의 화합물은 또한, 야생형 EGFR에 대하 훨씬 적은 활성과 높은 선택성 때문에, 더 적은 부작용을 나타내며, 더 나은 내성을 갖는다. 게다가 본 발명의 화합물은 용해도, 투과성, 낮은 혈장 결합 비율 및/또는 종양 침투와 같은 더 나은 약리학적 특성 갖는다.
제3의 치료법으로 사용하는 것 외에도, 본 발명의 화합물은 또한 종양의 비율로 공존하는 T790M 종양 세포 집단 및 과민성 모두를 표적으로 함으로써, EGFRm+ TKI-naive 환자를 치료하는데 사용할 수 있다. 이러한 접근법은 질병 진행을 지연시키고, 생존율을 높인다.
일 측면에서, 본 발명은 일반적으로 하기 구조식을 갖는 화합물에 관한 것이다:
Figure 112018074509806-pct00014
(I)
상기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 각각은 독립적으로 H 및 D로부터 선택되며, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 적어도 하나는 D이고, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 형태이다.
(I)의 특정 실시예에서, 각 R9은 D이고, 하기 구조를 갖는 화합물이다:
Figure 112018074509806-pct00015
(I-A)
상기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 각각은 독립적으로 H 및 D로부터 선택된다.
(I)의 특정 실시예에서, R6, R7 및 R8 각각은 D이고, 하기 구조를 갖는 화합물이다:
Figure 112018074509806-pct00016
(I-B)
상기 R1, R2, R3, R4, R5 및 R9 각각은 독립적으로 H 및 D로부터 선택된다.
(I)의 특정 실시예에서, R1, R2, R3, R4 및 R5 각각은 D이고, 하기 구조를 갖는 화합물이다:
Figure 112018074509806-pct00017
(I-C)
상기 R6, R7, R8 및 R9 각각은 독립적으로 H 및 D로부터 선택된다.
(I-A)의 특정 실시예에서, R6, R7 및 R8 각각은 D이고, 하기 구조식을 갖는 다,
Figure 112018074509806-pct00018
(II-A)
R1, R2, R3, R4 및 R5 각각은 독립적으로 H 및 D로부터 선택됨.
(II-A)의 특정 실시예에 있어, R1, R2, R3, R4 및 R5 각각은 H이다.
(I-A)의 특정 실시예에 있어서, R1, R2, R3, R4 및 R5 각각은 D이고, 하기 구조식을 갖는다,
Figure 112018074509806-pct00019
.
(II-B)
(II-B)의 특정 실시예에 있어서, R6, R7 및 R8 각각은 H이다.
(I-B)의 특정 실시예에 있어서, R1, R2, R3, R4 및 R5 각각은 D이고, 하기 구조식을 갖는다,
Figure 112018074509806-pct00020
.
(II-C)
(II-C)의 특정 실시예에 있어서, 각 R9은 H이다.
(II-C)의 특정 실시예에 있어서, 각 R9은 D이고, 하기 구조식을 갖는다,
Figure 112018074509806-pct00021
.
(I-A)의 특정 실시예에 있어서, R1 및 R2 각각은 D이고, R6, R7 및 R8 각각은 D이며, 하기 구조식을 갖는다,
Figure 112018074509806-pct00022
,
(III-A)
다른 R들은 상기 처음 정의된 바와 같음.
화학식 (III-A)의 예시
Figure 112018074509806-pct00023
Figure 112018074509806-pct00024
Figure 112018074509806-pct00025
Figure 112018074509806-pct00026
(I-A)의 특정 실시예에 있어서, 각 R1은 D이고, 각 R2는 H이며, R6, R7 및 R8 각각은 D이고, 하기 구조식을 갖는다,
Figure 112018074509806-pct00027
,
(III-B)
다른 R들은 상기 처음 정의된 바와 같음.
화학식 (III-B)의 예시
Figure 112018074509806-pct00028
Figure 112018074509806-pct00029
Figure 112018074509806-pct00030
Figure 112018074509806-pct00031
(I-A)의 특정 실시예에 있어서, 각 R1은 H이고, 각 R2는 D이며, R6, R7 및 R8 각각은 D이고, 하기 구조식을 갖는다,
Figure 112018074509806-pct00032
,
(III-C)
다른 R들은 상기 처음 정의된 바와 같음.
화학식 (III-C)의 예시
Figure 112018074509806-pct00033
Figure 112018074509806-pct00034
Figure 112018074509806-pct00035
Figure 112018074509806-pct00036
(I-A)의 특정 실시예에 있어서, R1 및 R2 각각은 H이고, R6, R7 및 R8 각각은 D이며, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 D이고, 하기 구조식을 갖는다,
Figure 112018074509806-pct00037
,
(III-D)
다른 R들은 상기 처음 정의된 바와 같음.
화학식 (III-D)의 예시
Figure 112018074509806-pct00038
Figure 112018074509806-pct00039
Figure 112018074509806-pct00040
임의의 적절한 염이 사용될 수 있다. 특정 바람직한 실시예에서, 본 발명의 상기 화합물은 메실산염 형태이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 일반적으로 하기 구조식을 갖는 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다:
Figure 112018074509806-pct00041
(I)
상기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 각각은 독립적으로 H 및 D로부터 선택되며, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 적어도 하나는 D이고, 또는 사람을 포함하는 포유류에서 암(예컨대, 폐암, NSCLC) 또는 그의 관련 질병 또는 장애를 치료하는데 효과적인 이들의 약학적으로 허용되는 형태 및 약학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 일반적으로 본원에 개시된 약학적 조성물을 포함하는 단위 제형에 관한 것이다. 상기 단위 제형은 암(예를 들어, 폐암, NSCLCL) 또는 관련된 질병 및 상태로부터 고통받는 대상에 투여되기에 적합할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 일반적으로 암 또는 질병 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 하기 화학식을 갖는 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 필요로 하는 대상에게 투여되는 단계;를 포함한다:
Figure 112018074509806-pct00042
(I)
상기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9은 H 및 D로부터 독립적으로 선택되며, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 적어도 하나는 D이고, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 형태이다.
특정 실시예에 있어서, 상기 암은 폐암이다. 특정 바람직한 실시예에 있어서, 상기 암은 비소세포 폐암이다. 특정 바람직한 실시예에서, 상기 암은 EGFR T790M 돌연변이를 가진 비소세포 폐암이다.
특정 실시예에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물은 최후의 항암 치료제로서 투여된다. 특정 실시예에서, 상기 약학적 조성물은 두 번째의 항암 치료제로서 투여된다. 특정 실시예에서, 상기 약학적 조성물은 첫 번째의 항암 치료제로서 투여된다.
상기 방법의 특정 실시예에서, 상기 약학적 조성물은 EGFRm+ 및 EGFR T790M 돌연변이를 가진 NSCLC 환자 즉, 대상에게 투여된다. 특정 실시예에서, 상기 대상은 하나 또는 그 이상의 제1 세대 가역성 TKI로 이전에 치료받은 적이 있는 대상이다. 특정 실시예에 있어서, 상기 대상은 하나 또는 그 이상의 제2 세대 비가역성 TKI로 치료받은 적이 있는 대상이다. 특정 실시예에서, 상기 대상은 하나 또는 그 이상의 제1 세대 TKI 및 하나 또는 그 이상의 제2 세대 비가역성 TKI 모두로 이전에 치료받은 적이 있는 대상이다.
특정 실시예에 있어서, 본원에 개시된 화합물, 약학적 조성물, 단위 제형 및 치료 방법을 이용한 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 질병 및 상태는 EGFR-TKI에 의해 다루어 질 수 있는 임의의 질병 및 장애를 포함한다.
특정 바람직한 실시예에 있어서, 치료 방법은 하기 화학식을 갖는 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 그를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계;를 포함한다:
Figure 112018074509806-pct00043
(I)
상기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 각각은 독립적으로 H 및 D로부터 선택되고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 적어도 하나는 D이며, 또는 하나 또는 그 이상의 다른 항암제와 조합된 이의 약학적으로 허용되는 형태이다.
특정 바람직한 실시예에 있어서, 상기 하나 또는 그 이상의 항암제는 메토트렉세이트(methotrexate), 아파티닙 이말레인산염(afatinib dimaleate), 알렉티닙(alectinib), 페메트렉세드 다이소듐(pemetrexed disodium), 베바시주맙(bevacizumab), 카보플라틴(carboplatin), 세리티닙(ceritinib), 크리조티닙(crizotinib), 라무시루맙(ramucirumab), 도세탁셀(docetaxel), 엘로티닙 염산염(erlotinib hydrochloride), 메토트렉세이트(methotrexate), 제피티닙(gefitinib), 젬시타빈 염산염(gemcitabine hydrochloride), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 메클로에타민 염산염(mechlorethamine hydrochloride), 비노렐빈 타르타르산염(vinorelbine tartrate), 네시투무맙(necitumumab), 니볼루맙(nivolumab), 파클리탁셀(paclitaxel) 및 엘로티닙 염산염(erlotinib hydrochloride)로부터 선택된다.
임의의 적절한 투여 경로, 예를 들어, 비경구, 정맥 내, 피하, 근육 내, 심실 내, 체내, 복강 내, 직장 또는 경구 투여가 채택될 수 있다,. 특정 환자에게 가장 적절한 투여 방법은 치료될 질병 또는 상태의 특성과 중증도 또는 사용될 치료법의 특성 및 활성 화합물의 특성에 따라 다를 것이다.
경구 투여용 고체 제형은 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 제형에서, 본원에 개시된 상기 화합물 또는 그 유도체는 시트르산 나트륨 또는 다이칼슘 포스페이트와 같은 불활성의 통상적인 부형제(또는 담체) 또는 (i) 충전제 또는 증량제, 예를 들어, 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 살리실산, (ii) 결합제, 예를 들어, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스 및 아카시아, (iii) 보습제, 예를 들어, 글리세롤, (iv) 붕해제, 예를 들어, 한천-한천, 칼슘 카르보네이트, 감자 또는 타피오카(tapioca) 전분, 알긴산, 규산염 특정 복합제 및 소듐 카르보네이트, (v) 용액 지연제, 예를 들어, 파라핀, (vi) 흡수 촉진제, 예를 들어, 4차 암모늄 화합물, (vii) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아르산염, (viii) 흡착제, 예를 들어, 카올린(kaolin) 및 벤토나이트(bentonite) 및 (ix) 윤활제, 예를 들어, 탈크, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 또는 이들의 혼합물 중 적어도 하나와 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에 있어서, 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량의 폴리에틸렌글리콜 등과 같은 부형제들을 사용하여 연질 또는 경질 충전된 젤라틴 캡슐에 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립과 같은 고체 제형은 장용성 코팅 및 당분야에 알려진 다른 것들과 같은 코팅 및 외피로 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 제형은 약학적으로 허용가능한 유화제, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 제형은 물 또는 다른 용매, 용해제 및 유화제, 예를 들어, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1, 3-부틸렌글리콜, 다이메틸포름아미드, 기름, 특히 면실유, 땅콩유, 옥수수 배아유, 올리브유, 피마자유, 참기름, 글리세롤, 테트라하이드로푸퍼릴 알코올, 폴리에틸렌글리콜 및 소르비탄 같은 지방산 에스테르 또는 이들의 혼합물 등 같은 당 분야에 통상적으로 사용되는 불활성의 희석제를 포함할 수 있다. 이러한 불활성 희석제에도 불구하고, 조성물은 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미료, 조미료 또는 향료와 같은 부가제를 더 포함할 수 있다.
본원에 개시된 물질, 조성물 및 성분은 함께 사용될 수 있거나, 제조될 수 있거나, 개시된 방법 및 조성물의 생산물에 사용될 수 있다. 이 물질들의 조합, 부분 집합, 상호작용, 그룹 등이 개시된 경우, 이들 화합물의 각각의 다양한 개인, 집단적 조합 및 치환물들이 명백하게 개시된 것은 아닐 수 있지만, 각각 구체적으로 고려되고 본원에서 설명된다. 예를 들어, 만약 방법이 개시되거나 논의되고, 방법에 포함되는 많은 분자들에 대해 가해질 수 있는 많은 변형들이 논의된다면, 각 및 매 방법의 조합 및 치환, 그리고 가능한 변형들이 특별히 반대되지 않는 이상 구체적으로 고려될 수 있다. 마찬가지로, 이들의 임의의 부분집합 또는 조합이 또한, 구체적으로 설명되고, 개시된다. 이 개념은 개시된 조성물을 이용하는 방법의 단계를 포함하는 모든 측면의 개시에 적용되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 따라서, 만약 수행될 수 있는 다양한 부가 단계들이 있다면, 이들의 부가 단계들 각각은 개시된 방법의 임의의 특정 방법의 단계 또는 방법 단계의 조합으로 수행될 수 있고, 이러한 각각의 조합 및 조합의 부분집합은 구체적으로 고려될 수 있고, 개시된 것으로 간주해야 한다.
본 발명의 특정 화합물은 특정 기하 또는 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에서 시스- 및 트랜스-이성질체, R- 및 S-거울상 이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이들의 라세믹 혼합물, 이들의 다른 혼합물을 포함하는 이러한 모든 화합물들이 본 발명의 범위로써 고려될 수 있다. 추가적인 비대칭 탄소 원자들이 알킬 그룹과 같은 치환기에 존재할 수 있다. 이러한 이성질체 전부 및 그들의 혼합물들은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
다양한 임의의 이성질체 비율을 포함하는 이성질체 혼합물이 본 발명에 따라 이용될 수 있다. 예를 들어, 오직 두 이성질체만 조합되는 경우, 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1 또는 100:0의 이성질체 비율을 포함하는 혼합물이 본 발명에 의해 고려된다. 당업자는 보다 복잡한 이성질체 혼합물에서 유사한 비율이 고려되는 것을 쉽게 알 수 있을 것이다.
예를 들어, 만약, 본 발명의 화합물의 특정한 거울상 이성질체가 바람직하다면, 이는 비대칭 합성 또는 생성된 부분입체이성질체 혼합물이 분리되고 보조 그룹이 절단되어 원하는 순수한 거울상 이성질체를 제공하는 카이랄 보조제로 유도되어 제조될 수 있다. 택일적으로, 분자가 아미노와 같은 염기성 작용기 또는 카르복실기와 같은 산성 작용기를 포함하는 경우, 부분입체이성질체 염은 적절한 광학활성 산 또는 염기로 제조되고, 이어서 당업계에 잘 알려진 분별결정화 또는 크로마토그래피 방법에 의해 부분입체이성질체가 분리되고, 순수한 거울상 이성질체의 회수가 이루어진다.
실시예
화합물 합성
개략도 1
Figure 112018074509806-pct00044
합성 과정:
단계 1
3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌(3-(2-Chloropyrimidin-4-yl)-1H-indole, 화합물 3). 메틸마그네슘 브로마이드(Methylmagnesium bromide) (다이에틸 에터(diethyl ether)중 3M, 100mL)를 질소 하에서 0 ℃, THF (500 mL) 중 1H-indole (35.2 g)의 교반된 용액에 10분에 걸쳐 적가하였다. 결과 용액을 60분간 교반하였다. 2, 4-다이클로로피리미딘(2, 4-Dichloropyrimidine) (44.7 g)을 한번에 가하였다. 생성된 용액을 5시간 동안 환류하며 가열하였고, 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 물(400 mL)와 에틸아세테이트(EtOAc) (500 mL)를 가하여 반응을 중단시켰다. 상기 유기층은 증발시켜 건조화하고, 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 증발시켜 건조화하였다. 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌(3-(2-Chloropyrimidin-4-yl)-1H-indole, 화합물 3, 19 g)을 노란 고체로 얻었다.
단계 2
3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-메틸인돌(3-(2-Chloropyrimidin-4-yl)-1-methylindole, 화합물 4). 염산(Sodium hydride, 2.7 g, 60% in mineral oil)를 0 ℃의 THF (250 mL) 중 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-인돌(3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-1H-indole, 12 g)에 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 30분간 교반하고, CR9 3I (1.3 equiv.)를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1시간동안 교반하였다. 포화된 수용성 탄산수소나트륨(NaHCO3) 용액 (400 mL) 및 에틸아세테이트(EtOAc, 400 mL)을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 유기 층은 200mL의 포화염수로 세척하였다. 유기 층을 증발시켜 담황색 고체로서 crude 생성물(화합물 4, 9.3 g)을 얻었다.
단계 3
N-(4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로페닐)-4-(1-메틸인돌-3-일)-피리미딘-2-아민(N-(4-Fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-(1-methylindol-3-yl)-pyrimidin-2-amine, 화합물 5). 4-메틸벤젠술폰산 수화물(4-Methylbenzenesulfonic acid hydrate, 8.7 g)을 n-butanol (200 mL) 중 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-메틸인돌(3-(2-chloropyrimidin-4-yl)-1-methylindole, 9.3 g) 및 4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로아닐린(4-fluoro-2-methoxy-5-nitroaniline, 7.1 g)에 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간동안 환류하며 교반하였다. 혼합물을 실온에서 냉각하였다. 침전물을 여과로 수집하고, n-butanol (50 mL)로 세척하고, 진공에서 건조하여 노란색 고체(화합물 5, 15.5 g)로서 N-(4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로페닐)-4-(1-메틸인돌-3-일)-피리미딘-2-아민(N-(4-Fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-(1-methylindol-3-yl)-pyrimidin-2-amine, 화합물 5)을 수득하였다.
단계 4
N'-(2-다이메틸아미노에틸)-2-메톡시-N'-메틸-N-[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]-5-나이트로벤젠-1,4-다이아민(N'-(2-Dimethylaminoethyl)-2-methoxy-N'-methyl-N-[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]-5- nitrobenzene-1,4-diamine, 화합물 7). 화합물 6(7.7 mL)을 DMF (60 mL) 중 N-(4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로페닐)-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민(N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-(1- methylindol-3-yl)pyrimidin-2-amine, 화합물 5, 15.5 g, 0.79) 및 K2CO3 (16.3 g)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 60분간 가열하였고, 물 150mL를 첨가하였다. 고체를 여과하고 물로 헹구었다. 검붉은 crude 생성물을 추가 정제없이 바로 다음 단계에 사용하였다.
단계 5
N1-(2-다이메틸아미노에틸)-5-메톡시-N1-메틸-N4-[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,2,4-트라이아민(N1-(2-Dimethylaminoethyl)-5-methoxy-N1-methyl-N4-[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]benzene-1,2,4-triamine, 화합물 8). 이전 단계로부터 얻은 화합물 7, 철 (12.8 g) 및 염화암모늄(ammonium chloride, 1.42 g)을 에탄올 (100 mL) 및 물 (30 mL)에서 환류와 함께 1.5시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 여과하였다. 상기 고체는 DCM으로 헹구었다. 여과물을 약 20 mL로 농축하였고, NaOH (1 N, 50 mL)를 첨가하였다. 회색 침전물을 여과하고, DCM으로 헹구었다. 혼합물을 분배시키고, 오랜지색 층을 NH4OH (50 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 갈색 발포체로 농축시켰다(화합물 8, 12 g).
단계 6
화합물 10. 화합물 9 (0.32 g)를 DMF (10 mL) 중 화합물 8 (2 g), EDC-HCl (1.28 g) 및 DIPEA (1.15 g)의 교반된 용액에 적가하였다. 혼합물을 16시간동안 교반하였고, 이후 DCM (50 mL)으로 희석하고 염수, NH4OH로 세척하였다. 유기 층을 농축하였고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 분획을 증발시켜 건조화하고, 에터로 분쇄하여 회백색 고체로서 화합물 10(0.35 g)을 수득하였다.
화합물 9a , R 1 = R 2 = R 3 = R 4 = R 5 = H, R 6 = R 7 = R 8 = D, R 9 = H (D3- 오시머티닙 )
Mass Spec: [M+H]+= 503.3. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 10.16 (s, 1 H), 9.85 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.27-7.18 (m, 3H), 6.77 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.87 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.25 (b, 8H); HPLC: 96.1% (AUC, 254 nm).
도 1에 화합물 9a의 MS spectrum을 나타내었다.
도 2에 화합물 9a의 1H NMR spectrum을 나타내었다.
화합물 9b , R 1 = R 2 = R 3 = R 4 = R 5 = H, R 6 = R 7 = R 8 = R 9 = D (D6- 오시머티닙 )
Mass Spec: [M+H]+= 506.1. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 10.18 (s, 1 H), 9.13 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.88 (b, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.30 (b, 2H), 2.21 (b, 6H); HPLC: 97.0%, (AUC 254 nm).
도 3에 화합물 9b의 MS spectrum을 나타내었다.
도 4에 화합물 9b의 1H NMR spectrum을 나타내었다.
화합물 9c , R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = D, R6 = R7 = R8 = H, R9 = D (D16-오시머티닙)
Mass Spec: [M+H]+= 516.3. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 10.19 (s, 1 H), 9.10 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.44 (b, 1H), 6.26 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 3.85 (s, 3H); HPLC: 96.8% (AUC, 254 nm)
도 5에 화합물 9c의 MS spectrum을 나타내었다.
화합물 9d , R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = R7 = R8 = R9 = D (D19-오시머티닙)
Mass Spec: [M+H]+= 519.1. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 10.19 (s, 1 H), 9.10 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.85 (s, 3H); HPLC: 98.4% (AUC, 254 nm).
삭제
도 6에 화합물 9d의 MS spectrum을 나타내었다.
도 7에 화합물 9d의 1H NMR spectrum을 나타내었다.
인간 마이크로솜에 의한 약물 대사와 약동학적 평가 실험
시험관 내 오시머티닙에 대하여 D16-오시머티닙 및 D19-오시머티닙의 약물 대사 및 약동학적 평가가 인간 간 마이크로솜 현탁액에서 수행되었다. 안정 시간 과정 샘플을 집에서 준비하였고, 내부 표준(IS)로서 carbutomide 400 ng/mL을 포함하는 MeCN을 이용한 단백질 침전법으로 즉시 추출하였다. 샘플은 Bruker Q-tof mass spectrometer와 결합된 Waters Acquity UPLC system을 이용하여 분석하였다. 추출된 각 이온 크로마토그램의 피크 면적은 상대 비교를 위해 사용되었다.
샘플 준비는 하기의 절차에 따라 수행되었다: 100 mM의 인산칼륨 완충액(potassium phosphate buffer, pH=7.4, 3.3 mM MgCl2를 포함)에 3개의 콤보 용액을 제조하였다. 콤보 용액은 (1) 오시머티닙과 D16-오시머티닙 및 (2) 오시머티닙 및 D16-오시머티닙 각각이었다. 상기 2.0 μM의 콤보 용액의 300 μL를 1.5 mL의 Eppendof 튜브에 첨가하였다. 샘플은 37℃ 인큐베이터에서 10분간 두었다. 이후, 100 mM 인산칼륨 완충액(potassium phosphate buffer, pH 7.4, 3.3 mM MgCl2를 포함) 중 37℃로 미리 뎁혀둔 인간 간 마이크로솜의 0.5 mg/mL의 300 μL 및 2.6 mM NADPH을 효소 활성을 시작하기 위해 첨가하였다. 반응 혼합물의 50.0 μL를 넣고 0분, 15분, 30분, 60분, 2시간, 3시간 및 4시간에 반응을 중단시키기 위해 400 ng/mL carbutamide (IS)가 함유된 MeCN의 150 μL에 넣었다. 샘플은 vortex되었고, 13,000g에서 약 5분간 원심분리한 후, 상등액을 얻었고, -20 ℃ 냉동고에 저장하였다. 한 시점에서 샘플링은 세 번 반복하였다. 마지막 샘플을 얻은 후, 그들을 -20 ℃에 최소 1시간 동안 방치하였다. 모든 샘플들을 약 4 ℃의 냉장고에 30분간 두었다. 샘플들을 vortex하였다. 그 후, 100 μL의 상등액을 96-well plate에 상응하는 well에 옮겼다. 샘플을 물에서 0.1% FA 100 μL로 희석하였다. 샘플을 vortex하고, LC-HRMS 분석을 위해 간단하게 원심분리하였다. LC-HRMS용 샘플 챔버는 약 4℃에서 유지되었다.
도 8 및 도 9는 인큐베이션 시간에 따른 잔존 화합물의 백분율을 나타낸다. 4시간 후에, 오시머티닙과 D16-오시머티닙의 농도 차이는 약 26%였다. 오시머티닙과 D19-오시머티닙의 농도 차이는 약 28%였다. 선택적으로 중수소화된 오시머티닙 화합물은 긴 반감기와 AUC를 갖는 것으로 나타났다. 이러한 실질적인 차이는 선택적으로 중수소화된 오시머티닙 화합물의 탁월한 DMPK 성질이 효능을 증진시킬 수 있다는 것을 나타낸다.
시험관 내 독성 대사물(M1) 및 활성 대사물(M2)의 평가
인돌 부분에 탈메틸화된 독성 대사물(M1) 및 활성 대사물(M2)의 형성에 있어, 오시머티닙에 대한 D16-오시머티닙 및 D19-오시머티닙의 시험관 내 평가가 인간 간 마이크로솜 현탁액에서 수행되었다. 안정 시간 과정 샘플을 집에서 준비하였고, 내부 표준(IS)로서 carbutomide 400 ng/mL을 포함하는 MeCN을 이용한 단백질 침전법으로 즉시 추출하였다. 샘플은 Thermo Scientific Q Exactive hybrid quadrupole-Orbitrap mass spectrometer가 결합된 Waters Acquity UPLC system으로 분석하였다. 이온 크로마토그램으로 추출된 각 피크의 면적은 상대 비교를 위해 사용되었다.
Figure 112018074509806-pct00045
“M1”
Figure 112018074509806-pct00046
“M2”
샘플 준비를 하기의 절차에 따라 수행하였다: 샘플 준비는 하기의 절차에 따라 수행되었다: 100 mM의 인산칼륨 완충액(potassium phosphate buffer, pH=7.4, 3.3 mM MgCl2를 포함)에 3개의 콤보 용액을 제조하였다. 콤보 용액은 (1) 오시머티닙과 D16-오시머티닙 및 (2) 오시머티닙 및 D19-오시머티닙 각각이었다. 상기 2.0 μM의 콤보 용액의 300 μL를 1.5 mL의 Eppendof 튜브에 첨가하였다. 샘플은 37℃ 인큐베이터에서 10분간 두었다. 이후, 100 mM 인산칼륨 완충액(potassium phosphate buffer, pH 7.4, 3.3 mM MgCl2를 포함) 중 37℃로 미리 뎁혀둔 인간 간 마이크로솜의 0.5 mg/mL의 300 μL 및 2.6 mM NADPH을 효소 활성을 시작하기 위해 첨가하였다. 반응 혼합물의 50.0 μL를 넣고 0분, 15분, 30분, 60분, 120분 및 240분에 반응을 중단시키기 위해 400 ng/mL carbutamide (IS)가 함유된 MeCN의 150 μL에 넣었다. 샘플은 vortex되 었고, 13,000g에서 약 5분간 원심분리한 후, 상등액을 얻었고, -20 ℃ 냉동고에 저장하였다. 한 시점에서 샘플링은 세 번 반복하였다. 마지막 샘플을 얻은 후, 그들을 -20 ℃에 최소 1시간 동안 방치하였다. 모든 샘플들을 약 4 ℃의 냉장고에 30분간 두었다. 샘플들을 vortex하였다. 그 후, 100 μL의 상등액을 96-well plate에 상응하는 well에 옮겼다. 샘플을 물에서 0.1% FA 100 μL로 희석하였다. 샘플을 vortex하고, LC-HRMS 분석을 위해 간단하게 원심분리하였다. LC-HRMS용 샘플 챔버는 약 4℃에서 유지되었다.
상기 실험데이터는 선택적 중수소화가 독성 대사물(M1)과 (M2)의 형성을 지연시킨다는 것을 나타냈다.
도 10 내지 13은 오시머티닙과 다양한 중수소화된 오시머티닙으로부터 대사물(M1 및 M2)의 형성을 비교한 예시적 데이터를 나타낸다.
WT- EGFR의 억제에 대한 세포 기반 실험
전술한 바와 같이, 오시머티닙은 돌연변이 EGFR에 효능을 가지는 것으로 나타난다. 하지만, 오시머티닙에 비해 5배 이상 효능을 나타내는 오시머티닙의 탈메틸화된 대사물은 야생형 EGFR에 대해 유사한 친화도를 보인다. 따라서, 오시머티닙의 인돌 부분의 탈메틸화는 야생형 EGFR에 높은 친화도를 나타내는 독성 대사물을 생성시키고, 치료과정에 심각한 부작용을 야기한다. 이런 야생형 EGFR에 대한 높은 친화도는 암환자를 치료하는 데 있어, 심각한 안정성 문제를 야기하고, 오시머티닙의 전반적인 효능을 상당히 제한한다.
여기서, 오시머티닙과 중수소화된 오시머티닙 및 탈메틸화된 대사물(M1)을 이용하는 세포를 포함하는 야생형 EGFR의 억제를 조사하기 위해 세포 기반 실험을 설계하였다.
A431 세포는 와이드 타입의 표피 성장 인자 수용체(wide-type epidermal growth factor receptor, WT EGFR)을 비정상적으로 높은 양으로 발현하는 인간 세포 주 모델이다. WT EGFR 억제제는 세포들의 세포증식에 영향을 미칠 수 있다. 유사하게, HepG2 간암 세포의 증식도 WT EGFR 억제제에 의해 억제될 수 있다.
실험 결과, 오시머티닙과 선택적으로 중수소화된 오시머티닙 화합물들은 A431 세포와 HepG2 간암에 높은 선택성을 보였다. 양 화합물 모두 세포의 생존능력에는 영향을 미치지 않았다. 하지만, M1은 A431세포와 HepG2 간암 세포 모두에 세포 생존능력을 상당히 감소시켰다. 이런 데이터는 돌연변이 EGFR을 억제하는 모 약물은 와이드 타입의 EGFR에 충돌하지 않는 반면, 대사물 M1은 와이드타입 EGFR을 현저하게 억제하는 것을 나타낸다. 그러므로, M1은 심각한 안정성 문제를 유발하는 WT EGFR의 억제에 의해 발생되는 부작용을 가질 수 있다. 이러한 독성 대사물의 형성은 피하는 것이 바람직하다.
도 14는 A431 인간 편평 암의 세포 증식의 영향에 대한 예시를 나타낸다.
도 15는 HepG2 간암 세포의 세포 증시의 영향에 대한 예시를 나타낸다.
생체활성 (IC50) 실험
오시머티닙과 중수소화된 오시머티닙 화합물은 0.1 μM에서 시작하는 3배의 단계희석과 함께 10-dose IC50 모드로 테스트되었다. 대조 화합물인 스타우로스포린(Staurosporine)은 20 μM에서 시작하여 4배의 단계희석을 통해 10-dose IC50 모드로 테스트되었다. 반응은 2.5 μM ATP에서 수행되었다. 실험결과는 선택적인 중수소화는 EGFR T790M의 억제에 대해 IC-50을 변화시키지 않음을 나타낸다.
Kinase [ATP]( μM ): Compound IC50* (M):
Osimertinib D3-osimertinib D6-osimertinib
EGFR (T790M) 2.5 8.50E-10 7.74E-10 4.54E-10
Kinase [ATP]( μM ): Compound IC50* (M):
Osimertinib D16-osimertinib D19-osimertinib
EGFR (T790M) 2.5 2.98E-10 3.34E-10 2.72E-10
인돌 N-methyl 그룹의 중수소화에 대한 원숭이 약동학 연구
최근 보고에 따르면, 쥐, 생쥐 및 인간 생체 내 연구는 대사물의 상당한 양을 유도하는 인돌 N-메틸기(-C(R9)3)의 손실이 나타났다.
연구에 의하면, 인돌 선택성에 메틸기가 없는 경우, 대사물이 WT EGFR을 감소시킨다는 것이 밝혀졌다. 야생형 EGFR에 대한 이런 높은 친화도는 심각한 안정성 문제와 암환자의 치료에 있어, 오시머티닙의 전반적인 효능이 상당히 제한된다. 게다가, 대사물은 또한 인간 치료에 있어, 고혈당을 유발할 수 있는 IGF1R을 증가시킨다. 본 발명의 목적은 인돌 위치의 탈메틸화를 감소시키는 것이다. 메틸 그룹의 선택적인 중수소화는 이 목적을 달성시킬 수 있다.
수컷의 게잡이 원숭이(cynomolgus monkey)에게 경구 투여 후, 디메틸화된 그들의 대사물(M1) 및 인돌 위치에서 오시머티닙, 중수소화된 오시머티닙의 약동학적 변수를 결정하기 위해 원숭이 약동학 연구를 수행하였다.
총 두 마리의 수컷의 게잡이 원숭이를 연구에 사용하였다. 세척 기간은 두 단계 사이에서 7일간 지속되었다. 각 테스트 의약은 모든 그룹의 단일 경구 투여를 통해 각 동물에게 투여되었다. 복용량 수준은 20 mg/Kg이었다. 모든 동물들이 투여 이전에 상세한 임상 시험을 받았고, 이상은 관찰되지 않았다. 투여 기간 내내 하루에 2회씩 모든 동물들에 대해 케이지 사이드 관찰(cage side observation)을 수행하였다. 모든 동물들은 투여 당일 투여되기 전에 체중을 측정하였다. 혈액 샘플은 분석을 위해 적절한 시점에 대퇴 정맥에서 투여되기 전 및 투여된 후 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 36 및 48 시간 뒤에 채취하였다. 이 샘플들은 LC-MS/MS에 의해 분석되었다.
실험 결과, 이 연구 조건하에서는 오시머티닙의 경구 투여 후 모체의 AUC(0-t)는 653.75 h*ng/mL이었다. 대사물(M1)의 AUC(0-t)는 106.93 h*ng/mL이었다. 중수소화된 오시머티닙의 경구 투여 후, 모체의 AUC(0-t)는 514.15 h*ng/mL이었다. 대사물(M1)의 AUC(0-t)는 9.95 h*ng/mL였다.
선택적 중수소화를 통해 독성 대사물(M1)의 형성이 오시머티닙의 9.3%로 현저히 감소하였다.
도 16은 인돌 부분에 탈메틸화된 대사물(M1)의 농도에 대한 예시 데이터를 나타낸다.
EGFR T790M에 대한 공유결합 억제제로서의 반응성 개선
공유결합 억제제의 화합물은 cysteine-797 residue와 반응함으로써 EGFR 키나아제와 결합한다. 분자의 아크릴아미드 부분은 비가역적 공유결합을 형성하여 시스테인 친핵체와 결합하는 화학적 반응성 Micahel 수용체(MA) 친전자적 “워헤드(warhead)”로서 제공된다. 공유결합 형성 반응성은 EGFR-T790M의 전반적인 세포 억제에 기여한다. warhead 부분의 반응성의 개선은 화합물의 세포적 효능의 개선으로 입증되었고, 궁극적으로 인간 치료에 있어 효능을 증진시킬 수 있다. 또한, 개선된 반응성은 시스테인 산화에 의한 약물 내성을 극복하는데 도움될 수 있다.
아크릴아미드 부분(R6, R7 및 R8)의 워헤드(warhead)에의 중수소화는 반응성 개선에 있어 예측하지 못한 효과를 나타낸다.
오시머티닙에 대한 D3-오시머티닙, D6-오시머티닙 및 D19-오시머티닙의 반응성 평가는 시스테인을 포함한 완충 용액 시스템에서 이루어졌다. 콤보 용액은 각 평가된 화합물들과 대조용 오시머티닙을 혼합하여 준비하였다. 그런 후, 이를 37℃에서 시스테인이 포함된 PBS 완충 용액에 첨가하였다. 안정성 시간 경과 샘플 3개를 얻고, 미리 냉각한 용액에 첨가한 후, -70 oC의 냉동고에 저장한다. 샘플을 Bruker Q-tof 질량분석기(mass spectrometer)가 결합된 Waters Acquity UPLC system로 분석하였다. 추출된 이온 크로마토그램의 각 피크 면적을 상대 비교를 위해 사용하였다.
실험 데이터는 아크릴 아미드 부분의 수소가 중수소로 치환되었을 때, 반응성이 증가함을 나타내었다. 약물 후보의 평균 t1/2은 약 33%였다.
Compound comparison Reference
(t1/2 h) 		Deuterated
(t1/2 h) 		Improvement
(%)
D3-osimertinib/Osimeritinib 5.41 4.05 33
D6-osimertinib/Osimeritinib 5.62 4.56 23
D19-osimertinib/Osimeritinib 3.92 2.75 43
도 17 내지 19는 모 화합물에 비하여 중수소화된 오시머티닙의 표준화된 모체 손실에 대한 예시적인 데이터를 나타낸다.
출원인의 개시는 동일한 번호가 동일하거나 유사한 요소를 나타내는 도면을 참조한 바람직한 실시예로 본원에서 설명된다. 본 명세서에 걸쳐 “일 실시예”, “실시예” 또는 유사한 용어는 본원에서의 적어도 일 실시예에 포함된 실시예에 설명된 특정 특징, 구조 또는 특성을 의미한다. 따라서, 본 명세서에 걸쳐 “일 실시예에 있어서,” “일 실시예에서,” 및 이와 유사한 표현은 모두 동일한 실시에를 지칭할 수도 있지만 반드시 그런 것은 아니다.
출원인의 개시한 설명된 특징, 구조 또는 특성은 하나 이상의 실시예에서 적절한 방식으로 조합될 수 있다. 본원의 설명에서, 수많은 특정 세부 사항들이 본 발명의 실시예의 이해를 제공하기 위해 제공된다. 하지만, 당업자는 출원인의 조성물 및/또는 방법이 하나 이상의 특정 세부사항 없이 다른 방법, 구성요소, 물질 등과 함께 수행될 수 있음을 인식할 것이다. 다른 예들에서, 잘 알려진 구조, 물질 또는 동작들은 개시의 모호한 측면을 피하기 위해 상세히 설명하지는 않았다.
본 명세서 및 청구범위에서, 단수 형태의 표현은 명백하게 문맥이 달라지지 않는 한, 복수의 형태를 포함한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
비록, 본원에 개시된 임의의 방법 및 재료와 동일 또는 유사한 것들이 본 개시의 실시 또는 테스트에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 하기 개시된다. 본원에 인용된 방법은 개시된 특정 순서에 추가하여 논리적으로 가능한 임의의 순서로 수행될 수 있다.
특허, 특허 출원, 특허 간행물, 저널, 서적, 논문, 웹 콘텐츠와 같은 다른 문서에 대한 참조 및 인용이 본원에 있다. 모든 상기 문헌은 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로써 인용되어 있다. 본원에 참조로써 인용되어 있지만, 본원에 명시적으로 제시된 기존의 정의, 진술 또는 기타 개시된 물질과 충돌하는 그들의 어느 물질 또는 그 일부는 본원에 개시된 물질과 인용된 물질과의 충돌이 일어나지 않는 범위에서만 인용된다. 충돌이 존재하는 경우, 바람직한 개시로서 본원 개시에 맞게 해결된다.
대표 실시예들은 본 발명을 예시를 들어 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 이들로 제한되거나 이들로만 해석되서는 아니된다. 실제로, 여기에 도시되고 설명된 것 외에 본 발명의 다양한 변형 예 및 그들의 많은 실시예가 여기에 포함된 과학적 및 특허 문헌에 대한 예시 및 참고를 포함하는 이 문헌의 전체 내용으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 상기 예시들은 그 다양한 실시예들 및 그에 상당하는 것들에서 본 발명의 실시에 적용될 수 있는 중요한 부가적인 정보, 예시 및 지침을 포함한다.

Claims (73)

  1. 하기 구조식 (I-B)을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태:
    Figure 112019072026348-pct00156

    (I-B)
    상기 R1, R2, R3, R4, R5 및 R9 각각은 독립적으로 H 및 D로부터 선택되며, 상기 약학적으로 허용되는 형태는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 입체 이성질체로 이루어진 군에서 선택되는 형태임.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 R1, R2, R3, R4, R5 및 R9 각각은 H인, 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 R1, R2, R3, R4 및 R5 각각은 D이고, 각 R9은 H인, 화합물.
  4. 삭제
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 R9은 D이고, 하기 구조식을 갖는 화합물:
    Figure 112018125255801-pct00157
    .
    (II-A)
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 R1, R2, R3, R4 및 R5 각각은 H인, 화합물.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 R1, R2, R3, R4 및 R5 각각은 D이고, 하기 구조식을 갖는 화합물:
    Figure 112018125255801-pct00158
    .
    (II-C)
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 R1, R2, R3, R4, R5 및 R9 각각은 D이고, 하기 구조식을 갖는 화합물:
    Figure 112018125255801-pct00159
    .
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 청구항 1에 있어서, 상기 R1, R2 및 R9 각각은 D이고, 하기 구조식을 갖는 화합물:
    Figure 112018125255801-pct00168
    .
  21. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태는 상기 화합물의 메실산염인, 화합물.
  22. 하기 구조식 (I-B)을 갖는 화합물 또는 암 치료에 효과적인 그의 약학적으로 허용되는 형태를 포함하며, 약학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 더 포함하는 암 치료용 약학적 조성물:
    Figure 112019072026348-pct00160

    (I-B)
    상기 R1, R2, R3, R4, R5 및 R9 각각은 독립적으로 H 및 D로부터 선택되며, 상기 약학적으로 허용되는 형태는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 입체 이성질체로 이루어진 군에서 선택되는 형태임.
  23. 청구항 22에 있어서, 상기 R1, R2, R3, R4, R5 및 R9 각각은 H인, 약학적 조성물.
  24. 삭제
  25. 청구항 22에 있어서, 상기 R1, R2, R3, R4 및 R5 각각은 D이고, 각 R9은 H인, 약학적 조성물.
  26. 청구항 22에 있어서, 상기 각 R9은 D이고, 하기 구조식을 갖는 약학적 조성물:
    Figure 112018125255801-pct00161
    .
    (II-A)
  27. 청구항 26에 있어서, 상기 R1, R2, R3, R4 및 R5 각각은 H인, 약학적 조성물.
  28. 청구항 22에 있어서, 상기 R1, R2, R3, R4 및 R5 각각은 D이고, 하기 구조식을 갖는 약학적 조성물,
    Figure 112018125255801-pct00162
    .
    (II-C)
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 청구항 22에 있어서, 상기 R1, R2, R3, R4, R5 및 R9 각각은 D이고, 하기 구조식을 갖는 약학적 조성물:
    Figure 112018125255801-pct00163
    .
  41. 청구항 22에 있어서, 상기 R1, R2 및 R9 각각은 D이고, 하기 구조식을 갖는 약학적 조성물:
    Figure 112018125255801-pct00169
    .
  42. 청구항 22에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 형태는 상기 화합물의 메실산염인, 약학적 조성물.
  43. 청구항 42의 약학적 조성물을 포함하는 단위 제형.
  44. 청구항 22에 있어서, 상기 암은 폐암인, 약학적 조성물.
  45. 청구항 22에 있어서, 상기 암은 비소세포 폐암인, 약학적 조성물.
  46. 삭제
  47. 청구항 22에 있어서, 상기 암은 EGFR T790M 돌연변이를 갖는 비소세포 폐암인, 약학적 조성물.
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 삭제
  54. 삭제
  55. 청구항 22에 있어서, 상기 약학적 조성물은 EGFRm+ 및 EGFR T790M 돌연변이를 갖는 대상에게 투여되는 것인, 약학적 조성물.
  56. 삭제
  57. 삭제
  58. 삭제
  59. 삭제
  60. 삭제
  61. 삭제
  62. 삭제
  63. 삭제
  64. 삭제
  65. 삭제
  66. 삭제
  67. 삭제
  68. 삭제
  69. 삭제
  70. 삭제
  71. 청구항 22에 있어서, 상기 약학적 조성물은 메토트렉세이트(methotrexate), 아파티닙 이말레인산염(afatinib dimaleate), 알렉티닙(alectinib), 페메트렉세드 다이소듐(pemetrexed disodium), 베바시주맙(bevacizumab), 카보플라틴(carboplatin), 세리티닙(ceritinib), 크리조티닙(crizotinib), 라무시루맙(ramucirumab), 도세탁셀(docetaxel), 엘로티닙 염산염(erlotinib hydrochloride), 메토트렉세이트(methotrexate), 제피티닙(gefitinib), 젬시타빈 염산염(gemcitabine hydrochloride), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 메클로에타민 염산염(mechlorethamine hydrochloride), 비노렐빈 타르타르산염(vinorelbine tartrate), 네시투무맙(necitumumab), 니볼루맙(nivolumab), 파클리탁셀(paclitaxel) 및 엘로티닙 염산염(erlotinib hydrochloride)으로부터 선택되는 하나 이상의 다른 항암제를 더 포함하는, 약학적 조성물.
  72. 삭제
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