JP6758374B2 - Idh2突然変異を標的とする抗腫瘍化合物及びその使用方法 - Google Patents
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Description
本願は2015年07月30日に中華人民共和国国家知的財産局に出願された出願番号が201510461130.Xである中国特許出願に基づく優先権および利益を主張し、該出願の全文を引用により本願に組み込む。
本発明は医薬分野に関し、具体的には、IDH2突然変異によって誘発された癌を治療するための活性化合物及びその使用方法に関する。
(式中、
A環は、ベンゼン環、並びにN、O及びSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1〜2個含有する5〜6員ヘテロ芳香環からなる群より選ばれ、
各R1は、それぞれ独立にハロゲン、C1−3ハロアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、隣接する2個のR1基は、それらが結合するA環原子と共に、5〜7員のシクロアルキル環又は5〜7員のヘテロ脂環を形成し、前記5〜7員のシクロアルキル環におけるメチレン基又は前記5〜7員のヘテロ脂環におけるメチレン基は、必要に応じて1個又は2個のカルボニル基をさらに形成してもよく、
R2は、フェニル基、並びにN、O及びSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1〜2個含有する5〜6員のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて1個又は複数個のR8で置換されてもよく、
各R3は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、C1−3ハロアルキル基、ヒドロキシル基、アミノ基、及びC1−6アルキル基からなる群より選ばれ、
各R4は、それぞれ独立に水素、及びC1−6アルキル基からなる群より選ばれ、
R5及びR6は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、R5及びR6のうち、一方はカルボニル基の酸素原子であり、他方は存在せず、或いは、R5及びR6は、それらが結合する炭素原子と共に、3〜7員のシクロアルキル環又は3〜7員のヘテロ脂環を形成し、前記3〜7員のシクロアルキル環又は3〜7員のヘテロ脂環は、必要に応じてC1−6アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基又はアミノ基でさらに置換されてもよく、
L1及びL2は、それぞれ独立に−C(O)−、−N(R4)−、及び−S(O)2−からなる群より選ばれ、且つ、L1及びL2は異なり、
R7は、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて1個又は複数個のR9で置換されてもよく、
各R8及び各R9は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、C1−3ハロアルキル基、C1−6アルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、
m及びnは、独立に1、2又は3であり、且つ
o及びpは、それぞれ独立に0及び1から選ばれるが、それらが同時に0であってはならない)
(式中、
A環は、ベンゼン環、及びN原子を1〜2個含有する5〜6員のヘテロ芳香環からなる群より選ばれ、
各R1は、それぞれ独立にハロゲン、C1−3ハロアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、隣接する2個のR1基は、それらが結合するA環原子と共に、5〜7員のシクロアルキル環又は5〜7員のヘテロ脂環を形成し、前記5〜7員のシクロアルキル環におけるメチレン基又は前記5〜7員のヘテロ脂環におけるメチレン基は、必要に応じて1個又は2個のカルボニル基をさらに形成してもよく、
R2は、フェニル基、並びにN、O及びSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1〜2個含有する5〜6員のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて1個又は複数個のR8で置換されてもよく、
R5及びR6は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、R5及びR6のうち、一方はカルボニル基の酸素原子であり、他方は存在せず、或いは、R5及びR6は、それらが結合する炭素原子と共に、3〜7員のシクロアルキル環又は3〜7員のヘテロ脂環を形成し、前記3〜7員のシクロアルキル環又は3〜7員のヘテロ脂環は、必要に応じてC1−6アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基又はアミノ基でさらに置換されてもよく、
L1及びL2は、それぞれ独立に−C(O)−、−N(R4)−、及び−S(O)2−からなる群より選ばれ、且つ、L1及びL2は異なり、各R4は水素及びC1−6アルキル基からなる群より選ばれ、
R7は、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて1個又は複数個のR9で置換されてもよく、
各R8及び各R9は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、C1−3ハロアルキル基、C1−6アルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、
mは1、2又は3であり、且つ
o及びpは、それぞれ独立に0及び1から選ばれるが、それらが同時に0であってはならない)
(式中、
Xは、CH及びNから選ばれ、
各R1は、それぞれ独立にハロゲン、C1−3ハロアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、隣接する2個のR1基は、それらが結合するベンゼン環の原子又はピリジン環の原子と共に、5〜7員のシクロアルキル環又は5〜7員のヘテロ脂環を形成し、前記5〜7員のシクロアルキル環におけるメチレン基又は前記5〜7員のヘテロ脂環におけるメチレン基は、必要に応じて1個又は2個のカルボニル基をさらに形成してもよく、
R2は、フェニル基、並びにN、O及びSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1〜2個含有する5〜6員のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて1個又は複数個のR8で置換されてもよく、
R5及びR6は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、R5及びR6のうち、一方はカルボニル基の酸素原子であり、他方は存在せず、或いは、R5及びR6は、それらが結合する炭素原子と共に、3〜7員のシクロアルキル環又は3〜7員のヘテロ脂環を形成し、前記3〜7員のシクロアルキル環又は3〜7員のヘテロ脂環は、必要に応じてC1−6アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基又はアミノ基でさらに置換されてもよく、
L1及びL2は、それぞれ独立に−C(O)−、−N(R4)−、及び−S(O)2−からなる群より選ばれ、且つ、L1及びL2は異なり、各R4は水素及びC1−6アルキル基からなる群より選ばれ、
R7は、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて1個又は複数個のR9で置換されてもよく、
各R8及び各R9は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、C1−3ハロアルキル基、C1−6アルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、
mは1、2及び3又は3であり、且つ
o及びpは、それぞれ独立に0及び1から選ばれるが、それらが同時に0であってはならない)
他の態様によれば、本発明は、一般式I、一般式II又は一般式IIIで表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物と、1種以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
他に断らない限り、本明細書に用いられる下記の用語およびフレーズは、次の意味を有する。ある1つの特定の用語やフレーズは、特に定義されない場合、不明確又は不明瞭であるべきではなく、通常の意味意味とが理解されるべきである。本明細書では、商品名が記載される場合、その対応の商品又はその活性成分を示すことである。
用語「ヒドロキシ(基)/水酸基」とは−OHを意味する。
用語「カルボキシ/カルボキシル(基)」とは−COOHを意味する。
用語「シアノ(基)」とは−CNを意味する。
用語「アミノ(基)」とは−NH2、−NH(アルキル)、及び−N(アルキル)2を意味し、アミノの具体例としては、−NH2、−NHCH3、−NHCH(CH3)2、−N(CH3)2、−NHC2H5、−N(CH3)C2H5等が挙げられるが、それらに限定されない。
が挙げられるが、それらに限定されず、4員の飽和ヘテロ脂環の具体例としては、
が挙げられるが、それらに限定されず、5員の飽和ヘテロ脂環の具体例としては、
が挙げられるが、それらに限定されず、6員の飽和ヘテロ脂環の具体例には
が挙げられるが、それらに限定されず、7員の飽和ヘテロ脂環の具体例としては、
が挙げられるが、それらに限定されず、5員の不飽和ヘテロ脂環の具体例としては、
が挙げられるが、それらに限定されず、6員の不飽和ヘテロ脂環の具体例としては、
が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の一態様によれば、下記一般式Iで表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物を提供する。
(式中、
A環は、ベンゼン環、並びにN、O及びSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1〜2個含有する5〜6員ヘテロ芳香環からなる群より選ばれ、
各R1は、それぞれ独立にハロゲン、C1−3ハロアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、隣接する2個のR1基は、それらが結合するA環原子と共に、5〜7員のシクロアルキル環又は5〜7員のヘテロ脂環を形成し、前記5〜7員のシクロアルキル環におけるメチレン基又は前記5〜7員のヘテロ脂環におけるメチレン基は、必要に応じて1個又は2個のカルボニル基をさらに形成してもよく、
R2は、フェニル基、並びにN、O及びSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1〜2個含有する5〜6員のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて1個又は複数個のR8で置換されてもよく、
各R3は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、C1−3ハロアルキル基、ヒドロキシル基、アミノ基、及びC1−6アルキル基からなる群より選ばれ、
各R4は、それぞれ独立に水素、及びC1−6アルキル基からなる群より選ばれ、
R5及びR6は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、R5及びR6のうち、一方はカルボニル基の酸素原子であり、他方は存在せず、或いは、R5及びR6は、それらが結合する炭素原子と共に、3〜7員のシクロアルキル環又は3〜7員のヘテロ脂環を形成し、該3〜7員のシクロアルキル環又は3〜7員のヘテロ脂環は、必要に応じてC1−6アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基又はアミノ基でさらに置換されてもよく、
L1及びL2は、それぞれ独立に−C(O)−、−N(R4)−、及び−S(O)2−からなる群より選ばれ、且つ、L1及びL2は異なり、
R7は、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて1個又は複数個のR9で置換されてもよく、
各R8及び各R9は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、C1−3ハロアルキル基、C1−6アルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、
m及びnは、独立に1、2又は3であり、且つ
o及びpは、それぞれ独立に0及び1から選ばれるが、それらが同時に0であってはならない)
(式中、
A環は、ベンゼン環、及びN原子を1〜2個含有する5〜6員のヘテロ芳香環からなる群より選ばれ、
各R1は、それぞれ独立にハロゲン、C1−3ハロアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、隣接する2個のR1基は、それらが結合するA環原子と共に、5〜7員のシクロアルキル環又は5〜7員のヘテロ脂環を形成し、該5〜7員のシクロアルキル環におけるメチレン基又は前記5〜7員のヘテロ脂環におけるメチレン基は、必要に応じて1個又は2個のカルボニル基をさらに形成してもよく、
R2は、フェニル基、並びにN、O及びSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1〜2個含有する5〜6員のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて1個又は複数個のR8で置換されてもよく、
R5及びR6は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、R5及びR6のうち、一方はカルボニル基の酸素原子であり、他方は存在せず、或いは、R5及びR6は、それらが結合する炭素原子と共に、3〜7員のシクロアルキル環又は3〜7員のヘテロ脂環を形成し、該3〜7員のシクロアルキル環又は3〜7員のヘテロ脂環は、必要に応じてC1−6アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基又はアミノ基でさらに置換されてもよく、
L1及びL2は、それぞれ独立に−C(O)−、−N(R4)−、及び−S(O)2−からなる群より選ばれ、且つ、L1及びL2は異なり、各R4は水素及びC1−6アルキル基からなる群より選ばれ、
R7は、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、1個又は複数個のR9で置換されてもよく、
各R8及び各R9は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、C1−3ハロアルキル基、C1−6アルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、
mは1、2又は3であり、且つ
o及びpは、それぞれ独立に0及び1から選ばれるが、それらが同時に0であってはならない)
(式中、
XはCH及びNから選ばれ、
各R1は、それぞれ独立にハロゲン、C1−3ハロアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、隣接する2個のR1基は、それらが結合するベンゼン環の原子又はピリジン環の原子と共に、5〜7員のシクロアルキル環又は5〜7員のヘテロ脂環を形成し、該5〜7員のシクロアルキル環におけるメチレン基又は前記5〜7員のヘテロ脂環におけるメチレン基は、必要に応じて1個又は2個のカルボニル基をさらに形成してもよく、
R2は、フェニル基、並びにN、O及びSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1〜2個含有する5〜6員のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて1個又は複数個のR8で置換されてもよく、
R5及びR6は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、R5及びR6のうち、一方はカルボニル基の酸素原子であり、他方は存在せず、或いは、R5及びR6は、それらが結合する炭素原子と共に、3〜7員のシクロアルキル環又は3〜7員のヘテロ脂環を形成し、該3〜7員のシクロアルキル環又は3〜7員のヘテロ脂環は、必要に応じてC1−6アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基又はアミノ基でさらに置換されてもよく、
L1及びL2は、それぞれ独立に−C(O)−、−N(R4)−、及び−S(O)2−からなる群より選ばれ、且つ、L1及びL2は異なり、各R4は水素及びC1−6アルキル基からなる群より選ばれ、
R7は、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、1個又は複数個のR9で置換されてもよく、
各R8及び各R9は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、C1−3ハロアルキル基、C1−6アルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、
mは、1、2又は3であり、且つ
o及びpは、それぞれ独立に0及び1から選ばれるが、それらが同時に0であってはならない)。
本発明の一実施形態において、好ましくは、一般式IIIで表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物であり、ただし、
各R1は、それぞれ独立にハロゲン、C1−3ハロアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、隣接する2個のR1基は、それらが結合するベンゼン環の原子又はピリジン環の原子と共に、5〜7員のシクロアルキル環又は5〜7員のヘテロ脂環を形成し、該5〜7員のシクロアルキル環におけるメチレン基又は前記5〜7員のヘテロ脂環におけるメチレン基は、必要に応じて1個又は2個のカルボニル基をさらに形成してもよく、
R2は、フェニル基、並びにN、O及びSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1〜2個含有する5〜6員のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて1個又は複数個のR8で置換されてもよく、
R5及びR6は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、R5及びR6のうち、一方はカルボニル基の酸素原子であり、他方は存在せず、或いは、R5及びR6は、それらが結合する炭素原子と共に、3〜7員のシクロアルキル環又は3〜7員のヘテロ脂環を形成し、該3〜7員のシクロアルキル環又は3〜7員のヘテロ脂環は、必要に応じてC1−6アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基又はアミノ基でさらに置換されてもよく、
−(L1)o−(L2)p−は、−C(O)−N(R4)−、−N(R4)−C(O)−、−S(O)2−N(R4)−、−N(R4)−S(O)2−又は−N(R4)−であり、ここで、各R4は、それぞれ水素及びC1−6アルキル基からなる群より選ばれ、
R7は、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて1個又は複数個のR9で置換されてもよく、
各R8及び各R9は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、C1−3ハロアルキル基、C1−6アルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ
mは、1、2又は3である)
各R1は独立にハロゲン、C1−3ハロアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、隣接する2個のR1基は、それらが結合するベンゼン環の原子又はピリジン環の原子と共に、5〜7員のシクロアルキル環又は5〜7員のヘテロ脂環を形成し、該5〜7員のシクロアルキル環におけるメチレン基又は前記5〜7員のヘテロ脂環におけるメチレン基は、必要に応じて1個又は2個のカルボニル基をさらに形成してもよく、
R2は、フェニル基、並びにN、O及びSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1〜2個含有する5〜6員のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて1個又は複数個のR8で置換されてもよく、
R5及びR6は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、R5及びR6は、それらが結合する炭素原子と共に、3〜7員のシクロアルキル環又は3〜7員のヘテロ脂環を形成し、該3〜7員のシクロアルキル環又は3〜7員のヘテロ脂環は、必要に応じてC1−6アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基又はアミノ基でさらに置換されてもよく、
−(L1)o−(L2)p−は、−C(O)−N(R4)−、−N(R4)−C(O)−又は−N(R4)−であり、ここで、各R4は水素及びC1−6アルキル基からなる群より選ばれ、
R7は、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて1個又は複数個のR9で置換されてもよく、
各R8及び各R9は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、C1−3ハロアルキル基、C1−6アルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ
mは、1、2又は3である。
各R1は、それぞれ独立にハロゲン、C1−3ハロアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、隣接する2個のR1基は、それらが結合するベンゼン環の原子又はピリジン環の原子と共に、5〜7員のシクロアルキル環又は5〜7員のヘテロ脂環を形成し、該5〜7員のシクロアルキル環におけるメチレン基又は前記5〜7員のヘテロ脂環におけるメチレン基は、必要に応じて1個又は2個のカルボニル基をさらに形成してもよく、
R2は、フェニル基、並びにN、O及びSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1〜2個含有する5〜6員のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて1個又は複数個のR8で置換されてもよく、
R5及びR6は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、R5及びR6は、それらが結合する炭素原子と共に、3〜7員のシクロアルキル環又は3〜7員のヘテロ脂環を形成し、該3〜7員のシクロアルキル環又は3〜7員のヘテロ脂環は、必要に応じてC1−6アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基又はアミノ基でさらに置換されてもよく、
−(L1)o−(L2)p−は、−C(O)−N(R4)−又は−N(R4)−C(O)−であり、ここで、各R4は、それぞれ水素及びC1−6アルキル基からなる群より選ばれ、
R7は、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて1個又は複数個のR9で置換されてもよく、
各R8及び各R9は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、C1−3ハロアルキル基、C1−6アルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ
mは、1、2又は3である。
本発明の他の態様では、一般式I、一般式II又は一般式IIIで表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物と、1種以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。本発明に係る医薬組成物はさらに1種以上の付加的な治療剤を含んでもよい。
本発明の他の態様では、一般式I、一般式II又は一般式IIIで表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物、或いはそれらの医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、IDH2突然変異によって誘発された癌の治療方法を提供する。
本発明に係る一般式I、一般式II又は一般式IIIで表される化合物は、当業者にとってよく知られた複数種の合成方法によって製造でき、下記実施形態と、下記実施形態及びほかの化学合成方法の組み合わせによる実施形態と、当業者にとってよく知られた均等な形態とを含み、好ましい実施形態はいずれも本発明の実施例が挙げられるが、それらに限定されない。
ただし、
X、R1、R2、R7及びmの定義は一般式IIIで表される化合物と同様であり、
4−ブロモヨードベンゼンをブロモジフルオロ酢酸エチルで置換して化合物1−2を得、化合物1−2をニトロ化反応させて化合物1−3を得、化合物1−3の臭素原子がR2基で置換されると同時に酢酸エステルが加水分解して化合物1−4を得、化合物1−4をアミド化反応させて化合物1−5を得、化合物1−5を還元反応させて化合物1−6を得、化合物1−6と置換したイソシアネートとを反応させて一般式IVの化合物を得る。
ただし、
X、R1、R2、R5、R6、R7及びmの定義は一般式IIIで表される化合物と同様であり、
化合物2−1を加水分解反応させて化合物2−2を得、化合物2−2をニトロ化反応させて化合物2−3を得、化合物2−3をアミド化反応させて化合物2−4を得、化合物2−4の臭素原子がR2基で置換されて2−5を得、化合物2−5を還元反応させて化合物2−6を得、化合物2−6と置換したイソシアネートとを反応させて一般式Vの化合物を得る。
ただし、
X、R1、R2、R5、R7及びmの定義は一般式IIIで表される化合物と同様であり、
ただし、
X、R1、R2、R5、R7、L2及びmの定義は一般式IIIで表される化合物と同様であり、
以下の具体的な実施例は、当業者が本発明を明瞭に把握して実施できるようにすることを目的とし、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の例示的な説明と典型的な代表に過ぎない。当業者であれば、本発明の化合物を合成できるほかの合成方法があり、以下は非限定的な実施例に過ぎないことが理解されるべきである。
撹拌しながら、銅粉(8.99g、141.5mmol)とジメチルスルホキシド(150mL)の混合液にブロモジフルオロ酢酸エチル(14.35g、70.7mmol)を滴下し、滴下終了後、室温で1.5時間撹拌し続けた。上記混合液に4−ブロモヨードベンゼン(10.0g、35.3mmol)をバッチ式で加えて、室温で24時間反応させ続けた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注入して、酢酸エチルで抽出し(250mL×3)、有機相を併合して、有機相を飽和食塩水で洗浄し(250mL×3)無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、有機相を回転蒸発させて酢酸エチルを除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離して、2−(4−ブロモフェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(8.0g、収率81.1%)を得た。1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.25 (m, 2H), 1.22 (m, 3H)。
0℃で、2−(4−ブロモフェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(4.0g、14.3mmol)の硫酸(50mL)溶液に発煙硝酸(4.0mL)を滴下し、滴下終了後、0℃で1.0時間反応させ続けた。反応液を氷水に注入して、酢酸エチルで抽出し(100mL×3)、有機相を併合して、有機相を水で洗浄し(150mL×3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、有機相を回転蒸発させて酢酸エチルを除去し、2−(3−ニトロ−4−ブロモ−3−ニトロフェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(3.9g、収率84.08%)を得た。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ= 8.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.21(m, 3H)。
窒素ガス保護下で、2−(3−ニトロ−4−ブロモ−3−ニトロフェニル)−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(3.9g、12.0mmol)、3−チオフェンボロン酸(2.3g、18.0mmol)、酢酸カリウム(3.5g、35.7mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.7g、0.6mmol)を1,4−ジオキサン(160mL)と水(40mL)の混合液に加えた。該混合物を80℃で8時間反応させた後、室温まで冷却させた。反応混合物を水に注入して、酢酸エチルで抽出し(100mL×2)、有機相を捨てて、水相に対して希塩酸(2M)でpH5に調整して、酢酸エチルで抽出し(100mL×3)、有機相を併合して無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、有機相を回転蒸発させて酢酸エチルを除去し、2,2−ジフルオロ−2−(3−ニトロ−4−(チオフェン−3−イル)フェニル)酢酸(3.640g、収率100%)を得た。
シクロプロピルアミン(57.0mg、1.0mmol)を2,2−ジフルオロ−2−(3−ニトロ−4−(チオフェン−3−イル)フェニル)酢酸(200.0mg、0.67mmol)、2−(7−アゾベンゾトリアゾール)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(382mg、1.0mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(173.2mg、1.34mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)溶液に加えた。該混合物を50℃で3.0時間反応させた後、室温まで冷却させた。反応混合物を水に注入して、酢酸エチルで抽出し(100mL×2)、有機相を併合して無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、有機相を回転蒸発させて酢酸エチルを除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離して、N−シクロプロピル−2,2−ジフルオロ−2−(3−ニトロ−4−(チオフェン−3−イル)フェニル)アセトアミド(153mg、収率67.7%)を得た。
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ= 9.13 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 2H), 7.68 (ddd, J = 4.9, 2.9, 0.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 2.73 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 0.67 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 0.57 (d, J = 2.9 Hz, 2H)。
N−シクロプロピル−2,2−ジフルオロ−2−(3−ニトロ−4−(チオフェン−3−イル)フェニル)アセトアミド(153mg、0.45mmol)、還元鉄粉(128.4mg、2.3mmol)、塩化アンモニウム(123.0mg、2.3mmol)を、メタノール(40mL)と水(40mL)の混合液に加えた。該混合物を70℃で0.5時間反応させた後、室温まで冷却させた。ろ過して、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を分液して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、有機相を回転蒸発させて除去し、2−(3−アミノ−4−(チオフェン−3−イル)フェニル)−N−シクロプロピル−2,2−ジフルオロアセトアミド(140mg、収率100%)を得た。
実施例1の合成方法によって、2,2−ジクロロ−N−イソプロピル−2−(4−(チオフェン−3−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェニル)アセトアミドを製造した。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 9.58 (s, 1H), 8.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.88 − 7.69 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 7.30 (m, 3H), 3.93 (dd, J = 13.7, 6.4 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
実施例1の合成方法によって、N−(1−シアノシクロプロピル)−2,2−ジクロロ−2−(4−(チオフェン−3−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェニル)アセトアミドを製造した。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 9.93 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.42 − 7.31 (m, 3H), 7.25 − 7.12 (m, 3H), 1.45 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2H), 1.16 (dd, J = 8.4, 5.7 Hz, 2H)。
実施例1の合成方法によって、2,2−ジクロロ−N−(3−オキセタン)−2−(4−(チオフェン−3−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェニル)アセトアミドを製造した。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 9.73 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 16.6, 6.6 Hz, 3H), 7.34 − 7.26 (m, 3H), 4.84 (dt, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H)。
実施例1の合成方法によって、N−(3−アゼチジン)−2,2−ジクロロ−2−(4−(チオフェン−3−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェニル)アセトアミドを製造した。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 9.73 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.08 − 7.92 (m, 2H), 7.82 − 7.71 (m, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.35 − 7.17 (m, 3H), 4.73 − 4.55 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.63 (m, 2H)。
実施例1の合成方法によって、2,2−ジクロロ−N−(1−メチルアゼチジン−3−イル)−2−(4−(チオフェン−3−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェニル)アセトアミドを製造した。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 9.52 (s, 1H), 9.39 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.56 − 7.39 (m, 3H), 7.37 − 7.24 (m, 3H), 4.23 (m, 1H), 3.54 − 3.44 (m, 2H), 2.99 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H)。
2−(4−ブロモフェニル)プロピオン酸エチルエステル(3.0g、11.7mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)、メタノール(50mL)及び水(50mL)の混合液に固体の水酸化リチウム一水和物(0.56g、23.4mmol)を加えた。該混合物を室温で4時間撹拌して、2mol/Lの希塩酸でpH5に調整し、回転蒸発させて有機溶剤を除去し、得られた固体をろ過して水洗し、乾燥させて2−(4−ブロモフェニル)プロピオン酸(2.0g、収率74.8%)を得た。
2−(4−ブロモフェニル)プロピオン酸(2.0g、8.73mmol)を濃硫酸(50mL)に溶解して、0℃まで冷却させ、反応物に発煙硝酸(2.0mL)をゆっくりと滴下した。混合物を0℃で1時間撹拌して、混合物を氷水にゆっくりと加えて、固体を沈殿させてろ過し、乾燥させて2−(4−ブロモ−3−ニトロフェニル)プロピオン酸(2.0g、収率83.6%)を得た。
シクロプロピルアミン(0.25g、4.38mmol)を2−(4−ブロモ−3−ニトロフェニル)プロピオン酸(1.0g、3.65mmol)、2−(7−アゾベンゾトリアゾール)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(2.8g、7.3mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.88g、14.6mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)の溶液に加えた。該混合物を50℃で3時間反応させた後、室温まで冷却させた。反応混合物を水に注入して、酢酸エチルで抽出し(100mL×2)、有機相を併合して無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、有機相を回転蒸発させて酢酸エチルを除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離して、2−(4−ブロモ−3−ニトロフェニル)−N−シクロプロピルプロピオンアミド(0.6g、収率52.5%)を得た。
窒素ガス保護下で、2−(4−ブロモ−3−ニトロフェニル)−N−シクロプロピルプロピオンアミド(0.6g、1.92mmol)、3−チオフェンボロン酸(0.37g、2.88mmol)、炭酸ナトリウム(0.61g、5.76mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.11g、0.1mmol)を1,4−ジオキサン(100mL)と水(25mL)の混合液に加えた。該混合物を90℃で8時間反応させた後、室温まで冷却させた。反応混合物を水に注入して、酢酸エチルで抽出し(100mL×3)、有機相を併合して無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、有機相を回転蒸発させて酢酸エチルを除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離して、N−シクロプロピル−2−(3−ニトロ−4−(チオフェン−3−イル)フェニル)プロピオンアミド(0.5g、収率82.5%)を得た。
N−シクロプロピル−2−(3−ニトロ−4−(チオフェン−3−イル)フェニル)プロピオンアミド(0.5g、1.58mmol)、還元鉄粉(433.0mg、7.9mmol)、塩化アンモニウム(440.0mg、7.9mmol)をメタノール(40mL)と水(40mL)の混合液に加えた。該混合物を70℃で0.5時間反応させた後、室温まで冷却させた。ろ過して、固体を酢酸エチルで洗浄し、濾液を分液して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、有機相を回転蒸発させて除去し、2−(3−アミノ−4−(チオフェン−3−イル)フェニル)−N−シクロプロピルプロピオンアミド(325.0mg、収率71.8%)を得た。
ステップ1: 3−ニトロ−4−(チオフェン−3−イル)安息香酸メチル
窒素ガス保護下で、4−ブロモ−3−ニトロ安息香酸メチル(1.30g、5.0mmol)、3−チオフェンボロン酸(0.77g、6.0mmol)、炭酸ナトリウム(1.06g、10.0mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.29g、0.25mmol)を1,4−ジオキサン(160mL)と水(40mL)の混合液に加えた。該混合物を90℃で8時間反応させた後、室温まで冷却させた。反応混合物を水に注入して、酢酸エチルで抽出し(100mL×3)、有機相を併合して無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、有機相を回転蒸発させて酢酸エチルを除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離して、3−ニトロ−4−(チオフェン−3−イル)安息香酸メチル(1.12g、収率85.1%)を得た。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 8.39 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.83 − 7.76 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 5.0, 2.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H)。
3−ニトロ−4−(チオフェン−3−イル)安息香酸メチル(496.0mg、1.88mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)、メタノール(20mL)及び水(20mL)の混合液に固体の水酸化リチウム一水和物(157.8mg、3.76mmol)を加えた。該混合物を室温で4時間撹拌して、2M希塩酸でpH5に調整し、回転蒸発させて有機溶剤を除去し、得られた固体をろ過して水洗し、乾燥させて3−ニトロ−4−(チオフェン−3−イル)安息香酸(416.0mg、収率88.6%)を得た。
シクロプロピルアミン(190.7mg、3.34mmol)を3−ニトロ−4−(チオフェン−3−イル)安息香酸(416.0mg、1.67mmol)、2−(7−アゾベンゾトリアゾール)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(1.27g、3.34mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.86g、6.68mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)の溶液に加えた。該混合物を50℃で3時間反応させた後、室温まで冷却させた。反応混合物を水に注入して、酢酸エチルで抽出し(100mL×2)、有機相を併合して無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、有機相を回転蒸発させて酢酸エチルを除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離して、N−シクロプロピル−3−ニトロ−4−(チオフェン−3−イル)ベンズアミド(425.7mg、収率88.5%)を得た。
N−シクロプロピル−3−ニトロ−4−(チオフェン−3−イル)ベンズアミド(425.7mg、1.48mmol)、還元鉄粉(413.3mg、7.4mmol)、塩化アンモニウム(395.8mg、7.4mmol)をメタノール(40mL)と水(40mL)の混合液に加えた。該混合物を70℃で0.5時間反応させた後、室温まで冷却させた。ろ過して、固体を酢酸エチルで洗浄し、濾液を分液して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、有機相を回転蒸発させて除去し、3−アミノ−N−シクロプロピル−4−(チオフェン−3−イル)ベンズアミド(364mg、収率95.4%)を得た。
3−アミノ−N−シクロプロピル−4−(チオフェン−3−イル)ベンズアミド(70.0mg、0.27mmol)と3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート(76.7mg、0.41mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液を室温で12時間撹拌した。反応液を直接にシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離して、N−シクロプロピル−4−(チオフェン−3−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンズアミド(91.0mg、収率75.4%)を得た。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ = 9.40 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.61 − 7.44 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 0.68(m, 2H), 0.56 (m, 2H)。
窒素ガス保護下で、4−ブロモ−3−ニトロアセトフェノン(500.0mg、2.05mmol)、3−チオフェンボロン酸(315.0mg、2.46mmol)、酢酸カリウム(603.0mg、6.15mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(118.0mg、0.1mmol)を1,4−ジオキサン(100mL)と水(25mL)の混合液に加えた。該混合物を90℃で8時間反応させた後、室温まで冷却させた。反応混合物を水に注入して、酢酸エチルで抽出し(100mL×3)、有機相を併合して無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、有機相を回転蒸発させて酢酸エチルを除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離して、1−(3−ニトロ−4−(チオフェン−3−イル)フェニル)エタノン(400.0mg、収率79.0%)を得た。
1−(3−ニトロ−4−(チオフェン−3−イル)フェニル)エタノン(247.0mg、1.0mmol)、還元鉄粉(280.0mg、5.0mmol)、塩化アンモニウム(268.0mg、5.0mmol)をメタノール(40mL)と水(40mL)の混合液に加えた。該混合物を70℃で0.5時間反応させた後、室温まで冷却させた。ろ過して、固体を酢酸エチルで洗浄し、濾液を分液して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、有機相を回転蒸発させて除去し、1−(3−アミノ−4−(チオフェン−3−イル)フェニル)エタノン(100.0mg、収率46.1%)を得た。
1−(3−アミノ−4−(チオフェン−3−イル)フェニル)エタノン(100.0mg、0.46mmoL)と3−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート(130.0mg、0.69mmoL)のジクロロメタン(50mL)溶液を室温で12時間撹拌した。反応液を直接にシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離して、1−(5−アセチル−2−(チオフェン−3−イル)フェニル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(178.0mg、収率95.6%)を得た。
窒素ガスで十分に置換しながら、原料として4−ブロモ−3−ニトロ安息香酸(1.50g、6.10mmol)をテトラヒドロフラン(150mL)に溶解して、10Mのボランのジメチルスルフィド溶液(0.65mL、6.53mmol)を反応物に緩やかに加え、反応物を室温で48時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチさせ、エーテルで抽出して、有機相を水、飽和食塩水で洗浄して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、減圧濃縮させて、製品として(4−ブロモ−3−ニトロフェニル)メタノール(1.40g、収率99.0%)を得た。
原料として(4−ブロモ−3−ニトロフェニル)メタノール(1.40g、6.03mmol)をジクロロメタン(150mL)に溶解して、0℃まで冷却させ、トリエチルアミン(0.90g、9.05mmol)を加えて、塩化メタンスルホニル(0.76g、6.63mmol)をゆっくりと滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌して、水を加えて反応をクエンチさせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液をpH値が塩基性になるまでゆっくりと滴下し、ジクロロメタンで抽出して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、減圧濃縮させて、製品として4−ブロモ−3−ニトロベンジルメタンスルホネート(1.50g、収率80.2%)を得た。
原料として4−ブロモ−3−ニトロベンジルメタンスルホネート(1.50g、4.84mmol)をジメチルスルホキシド(100mL)に溶解して、チオ酢酸カリウム(0.60g、5.32mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチさせ、ジクロロメタンで抽出して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、減圧濃縮させて、得られた残留物シリカゲルカラムにより精製し、製品として4−ブロモ−3−ニトロベンジルチオアセテート(0.90g、収率64.1%)を得た。
4−ブロモ−3−ニトロベンジルチオアセテート(0.90g、3.10mmol)をアセトニトリル(100mL)に溶解して、0℃まで冷却させ、N−クロロスクシンイミド(1.66g、12.4mmol)のアセトニトリル(5mL)と塩酸(1mL、1N)の混合溶液をゆっくりと滴下し、反応混合物を0℃で1時間撹拌し続けた。水を加えて反応をクエンチさせ、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、減圧濃縮させて、製品として4−ブロモ−3−ニトロベンゼンメタンスルホニルクロリド(0.90g、収率92.2%)を得た。
0℃で、シクロプロピルアミン(100.0mg、1.75mmol)とピリジン(377.0mg、4.77mmol)のジクロロメタン(50mL)の溶液に原料として4−ブロモ−3−ニトロベンゼンメタンスルホニルクロリド(500.0mg、1.59mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を加えて反応をクエンチさせ、ジクロロメタンで抽出して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、減圧濃縮させて1−(4−ブロモ−3−ニトロフェニル)−N−シクロプロピルベンゼンメタンスルホンアミド(180.0mg、収率33.8%)を得た。
窒素ガス保護下で、1−(4−ブロモ−3−ニトロフェニル)−N−シクロプロピルベンゼンメタンスルホンアミド(180.0mg、0.54mmol)、3−チオフェンボロン酸(82.0mg、0.65mmol)、酢酸カリウム(160.0mg、0.65mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(30.0mg、0.03mmol)を1,4−ジオキサン(100mL)と水(25mL)の混合液に加えた。該混合物を90℃で8時間反応させた後、室温まで冷却させた。反応混合物を水に注入して、酢酸エチルで抽出し(100mL×3)、有機相を併合して無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、有機相を回転蒸発させて酢酸エチルを除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離して、N−シクロプロピル−1−(3−ニトロ−(4−(チオフェン−3−イル)−フェニル)メタンスルホンアミド(150.0mg、収率82.5%)を得た。
N−シクロプロピル−1−(3−ニトロ−4−(チオフェン−3−イル)−フェニル)メタンスルホンアミド(150.0mg、0.44mmol)、還元鉄粉(124.0mg、2.22mmol)、塩化アンモニウム(119.0mg、2.22mmol)をメタノール(40mL)と水(40mL)の混合液に加えた。該混合物を70℃で0.5時間反応させた後、室温まで冷却させた。ろ過して、固体を酢酸エチルで洗浄して、濾液を分液して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、有機相を回転蒸発させて除去し、1−(3−アミノ−4−(チオフェン−3−イル)−フェニル)−N−シクロプロピルメタンスルホンアミド(135.0mg、収率98.7%)を得た。
窒素ガス保護下で、4−ブロモ−3−ニトロアセトフェノン(3.0g、12.3mmol)、3−チオフェンボロン酸(1.9g、14.7mmol)、酢酸カリウム(3.6g、36.9mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.7g、0.6mmol)を1,4−ジオキサン(160mL)と水(40mL)の混合液に加えた。該混合物を90℃で8時間反応させた後、室温まで冷却させた。反応混合物を水に注入して、酢酸エチルで抽出し(150mL×3)、有機相を併合して無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、有機相を回転蒸発させて酢酸エチルを除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離して、1−(3−ニトロ−4−(チオフェン−3−イル)フェニル)エタノン(2.6g、収率85.5%)を得た。
原料として1−(3−ニトロ−4−(チオフェン−3−イル)フェニル)エタノン(500mg、2.02mmol)、tert−ブチルスルフィンアミド(270mg、2.22mmol)及びテトラエチルチタネート(911mg、4.00mmol)の混合物にテトラヒドロフラン(100mL)を加えた。混合物を加熱して12時間還流させ、反応混合物を室温まで冷却させて、減圧濃縮させ、得られた残留物シリカゲルカラムにより精製し、2−メチル−N−(1−(3−ニトロ−4−(チオフェン−3−イル)フェニル)エチリデン)プロパン−2−スルフェンアミド(300mg、収率42.3%)を得た。
原料として2−メチル−N−(1−(3−ニトロ−4−(チオフェン−3−イル)フェニル)エチリデン)プロパン−2−スルフェンアミド(300mg、0.86mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解して、0℃まで冷却させ、反応物に水素化ホウ素ナトリウム(65mg、1.71mmol)をバッチ式で加えて、反応物を室温に昇温して2時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチさせ、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、減圧濃縮させて、2−メチル−N−(1−(3−ニトロ−4−(チオフェン−3−イル)フェニル)エチル)プロパン−2−スルフェンアミド(200mg、収率66.3%)を得た。
2−メチル−N−(1−(3−ニトロ−4−(チオフェン−3−イル)フェニル)エチル)プロパン−2−スルフェンアミド(200mg、0.57mmol)をメタノール(100mL)に溶解して、反応物に6M塩酸水溶液(10mL)を加え、反応物を室温で12個時間撹拌した。反応物を減圧濃縮させて、得られた残留物を水に溶解し、アンモニア水でPHを7−8に調整して、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、減圧濃縮させて、1−(3−ニトロ−4−(チオフェン−3−イル)フェニル)エチルアミン(130mg、収率92.3%)を得た。
0℃で、原料として1−(3−ニトロ−4−(チオフェン−3−イル)フェニル)エチルアミン(130mg、0.52mmol)とトリエチルアミン(212mg、2.10mmoL)のジクロロメタン(50mL)溶液にシクロプロピルカルボニルクロライド(64mg、0.62mmoL)を加えて、反応混合物を室温で1時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチさせ、ジクロロメタンで抽出して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、減圧濃縮させて、N−(1−(3−ニトロ−4−(チオフェン−3−イル)フェニル)エチル)シクロプロパンカルボアミド(150mg、収率90.6%)を得た。
N−(1−(3−ニトロ−4−(チオフェン−3−イル)フェニル)エチル)シクロプロパンカルボアミド(150.0mg、0.47mmol)、還元鉄粉(140mg、2.27mmol)、塩化アンモニウム(128mg、2.27mmol)をメタノール(40mL)と水(40mL)の混合液に加えた。該混合物を70℃で0.5時間反応させた後、室温まで冷却させた。ろ過して、固体を酢酸エチルで洗浄して、濾液を分液して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、有機相を回転蒸発させて除去し、N−(1−(3−アミノ−4−(チオフェン−3−イル)フェニル)エチル)シクロプロパンカルボアミド(100mg、収率73.6%)を得た。
本発明では、以下の方法によって、本発明の化合物によるIDH2 (R172K、 40−end)への阻害活性を測定し、該阻害活性は、IDH2の活性が50%阻害されたときの化合物の濃度を示すIC50指標として示される。
補因子NADPHの減少によって、化合物によるIDH2(R172K、40−end)への阻害活性を測定する。化合物と酵素及びNADPHとをプレインキュベートし、次にa−KGを添加することで反応を開始させ、線形条件下で120分間反応させる。次に、Diaphorase(ジアホラーゼ)と対応した基質Resazurin(レサズリン)を添加して反応を停止する。ジアホラーゼは使用可能な補因子NADPHを減少させることでIDH2m反応を停止し、NADPHを酸化してNADPにし、且つレサズリンを還元して高蛍光レゾルフィンを得、検出しやすい蛍光基(fluorophore)により特定反応時間後に残った補因子NADPHの量を定量化する。
本発明では、以下の方法によって、本発明の化合物の薬物動態学パラメータを測定した。
Claims (23)
- 一般式I:
(式中、
A環は、ベンゼン環、並びにN、O及びSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1〜2個含有する5〜6員ヘテロ芳香環からなる群より選ばれ、
各R1は、それぞれ独立にハロゲン、C1−3ハロアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、隣接する2個のR1基は、それらが結合するA環原子と共に、5〜7員のシクロアルキル環又は5〜7員のヘテロ脂環を形成し、前記5〜7員のシクロアルキル環におけるメチレン基又は前記5〜7員のヘテロ脂環におけるメチレン基は、必要に応じて1個又は2個のカルボニル基をさらに形成してもよく、
R2は、フェニル基、並びにN、O及びSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1〜2個含有する5〜6員のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて1個又は複数個のR8で置換されてもよく、
各R3は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、C1−3ハロアルキル基、ヒドロキシル基、アミノ基、及びC1−6アルキル基からなる群より選ばれ、
各R4は、それぞれ独立に水素、及びC1−6アルキル基からなる群より選ばれ、
R5及びR6は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、R5及びR6のうち、一方はカルボニル基の酸素原子、他方は存在せず、或いは、R5及びR6は、それらが結合する炭素原子と共に、3〜7員のシクロアルキル環又は3〜7員のヘテロ脂環を形成し、前記3〜7員のシクロアルキル環又は3〜7員のヘテロ脂環は、必要に応じてC1−6アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基又はアミノ基でさらに置換されてもよく、
L1及びL2は、それぞれ独立に−C(O)−、−N(R4)−、及び−S(O)2−からなる群より選ばれ、且つ、L1及びL2は異なり、
R7は、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて1個又は複数個のR9で置換されてもよく、
各R8及び各R9は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、C1−3ハロアルキル基、C1−6アルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、
m及びnは、独立に1、2又は3であり、且つ
o及びpは、それぞれ独立に0及び1から選ばれるが、それらが同時に0であってはならない)
で表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物。 - 一般式II:
(式中、
A環は、ベンゼン環、及びN原子を1〜2個含有する5〜6員のヘテロ芳香環からなる群より選ばれ、
各R1は、それぞれ独立にハロゲン、C1−3ハロアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、隣接する2個のR1基は、それらが結合するA環原子と共に、5〜7員のシクロアルキル環又は5〜7員のヘテロ脂環を形成し、前記5〜7員のシクロアルキル環におけるメチレン基又は前記5〜7員のヘテロ脂環におけるメチレン基は、必要に応じて1個又は2個のカルボニル基をさらに形成してもよく、
R2は、フェニル基、並びにN、O及びSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1〜2個含有する5〜6員のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて1個又は複数個のR8で置換されてもよく、
R5及びR6は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、R5及びR6のうち、一方はカルボニル基の酸素原子であり、他方は存在せず、或いは、R5及びR6は、それらが結合する炭素原子と共に、3〜7員のシクロアルキル環又は3〜7員のヘテロ脂環を形成し、前記3〜7員のシクロアルキル環又は3〜7員のヘテロ脂環は、必要に応じてC1−6アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基又はアミノ基でさらに置換されてもよく、
L1及びL2は、それぞれ独立に−C(O)−、−N(R4)−、及び−S(O)2−からなる群より選ばれ、且つ、L1及びL2は異なり、R4は水素及びC1−6アルキル基からなる群より選ばれ、
R7は、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて1個又は複数個のR9で置換されてもよく、
各R8及び各R9は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、C1−3ハロアルキル基、C1−6アルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、
mは、1、2又は3であり、且つ
o及びpは、それぞれ独立に0及び1から選ばれるが、それらは同時に0であってはならない)
で表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物。 - 一般式III:
(式中、
Xは、CH及びNから選ばれ、
各R1は、それぞれ独立にハロゲン、C1−3ハロアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、隣接する2個のR1基は、それらが結合するベンゼン環の原子又はピリジン環の原子と共に、5〜7員のシクロアルキル環又は5〜7員のヘテロ脂環を形成し、前記5〜7員のシクロアルキル環におけるメチレン基又は前記5〜7員のヘテロ脂環におけるメチレン基は、必要に応じて1個又は2個のカルボニル基をさらに形成してもよく、
R2は、フェニル基、並びにN、O及びSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1〜2個含有する5〜6員のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて1個又は複数個のR8で置換されてもよく、
R5及びR6は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、R5及びR6のうち、一方はカルボニル基の酸素原子であり、他方は存在せず、或いは、R5及びR6は、それらが結合する炭素原子と共に、3〜7員のシクロアルキル環又は3〜7員のヘテロ脂環を形成し、前記3〜7員のシクロアルキル環又は3〜7員のヘテロ脂環は、必要に応じてC1−6アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基又はアミノ基でさらに置換されてもよく、
L1及びL2は、それぞれ独立に−C(O)−、−N(R4)−、及び−S(O)2−からなる群より選ばれ、且つ、L1及びL2は異なり、R4は水素及びC1−6アルキル基からなる群より選ばれ、
R7は、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて1個又は複数個のR9で置換されてもよく、
各R8及び各R9は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、C1−3ハロアルキル基、C1−6アルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、
mは、1、2又は3であり、且つ
o及びpは、それぞれ独立に0及び1から選ばれるが、それらは同時に0であってはならない)
で表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物。 - A環は、ベンゼン環、及び1個のN原子を含有する6員ヘテロ芳香環からなる群より選ばれ、
各R1は、それぞれ独立にハロゲン、C1−3ハロアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、隣接する2個のR1基は、それらが結合するA環原子と共に、5〜7員のシクロアルキル環又は5〜7員のヘテロ脂環を形成し、前記5〜7員のシクロアルキル環におけるメチレン基又は前記5〜7員のヘテロ脂環におけるメチレン基は、必要に応じて1個又は2個のカルボニル基をさらに形成してもよく、
R2は、フェニル基、並びにN、O及びSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1〜2個含有する5〜6員のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて1個又は複数個のR8で置換されてもよく、
R5及びR6は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、R5及びR6のうち、一方はカルボニル基の酸素原子であり、他方は存在せず、或いは、R5及びR6は、それらが結合する炭素原子と共に、3〜7員のシクロアルキル環又は3〜7員のヘテロ脂環を形成し、前記3〜7員のシクロアルキル環又は3〜7員のヘテロ脂環は、必要に応じてC1−6アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基又はアミノ基でさらに置換されてもよく、
−(L1)o−(L2)p−は、−C(O)−N(R4)−、−N(R4)−C(O)−、−S(O)2−N(R4)−、−N(R4)−S(O)2−又は−N(R4)−であり、ここで、各R4は、それぞれ水素及びC1−6アルキル基からなる群より選ばれ、
R7は、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて1個又は複数個のR9で置換されてもよく、
各R8及び各R9は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、C1−3ハロアルキル基、C1−6アルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ
mは、1、2又は3である、
請求項1〜2のいずれかに記載の化合物。 - A環は、ベンゼン環、及び1個のN原子を含有する6員ヘテロ芳香環からなる群より選ばれ、
各R1は、それぞれ独立にハロゲン、C1−3ハロアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、隣接する2個のR1基は、それらが結合するA環原子と共に、5〜7員のシクロアルキル環又は5〜7員のヘテロ脂環を形成し、前記5〜7員のシクロアルキル環におけるメチレン基又は前記5〜7員のヘテロ脂環におけるメチレン基は、必要に応じて1個又は2個のカルボニル基をさらに形成してもよく、
R2は、フェニル基、並びにN、O及びSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1〜2個含有する5〜6員のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて1個又は複数個のR8で置換されてもよく、
R5及びR6は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、R5及びR6は、それらが結合する炭素原子と共に、3〜7員のシクロアルキル環又は3〜7員のヘテロ脂環を形成し、前記3〜7員のシクロアルキル環又は3〜7員のヘテロ脂環は、必要に応じてC1−6アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基又はアミノ基でさらに置換されてもよく、
−(L1)o−(L2)p−は、−C(O)−N(R4)−、−N(R4)−C(O)−又は−N(R4)−であり、ここで、各R4は、それぞれ水素及びC1−6アルキル基からなる群より選ばれ、
R7は、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて1個又は複数個のR9で置換されてもよく、
各R8及び各R9は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、C1−3ハロアルキル基、C1−6アルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ
mは、1、2又は3である、
請求項1〜2のいずれかに記載の化合物。 - A環は、ベンゼン環、及び1個のN原子を含有する6員ヘテロ芳香環からなる群より選ばれ、
各R1は、それぞれ独立にハロゲン、C1−3ハロアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、隣接する2個のR1基は、それらが結合するA環原子と共に、5〜7員のシクロアルキル環又は5〜7員のヘテロ脂環を形成し、前記5〜7員のシクロアルキル環におけるメチレン基又は前記5〜7員のヘテロ脂環におけるメチレン基は、必要に応じて1個又は2個のカルボニル基をさらに形成してもよく、
R2は、フェニル基、並びにN、O及びSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1〜2個含有する5〜6員のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて1個又は複数個のR8で置換されてもよく、
R5及びR6は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、R5及びR6は、それらが結合する炭素原子と共に、3〜7員のシクロアルキル環又は3〜7員のヘテロ脂環を形成し、前記3〜7員のシクロアルキル環又は3〜7員のヘテロ脂環は、必要に応じてC1−6アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基又はアミノ基でさらに置換されてもよく、
−(L1)o−(L2)p−は、−C(O)−N(R4)−又は−N(R4)−C(O)−であり、ここで、各R4は、それぞれ水素及びC1−6アルキル基からなる群より選ばれ、
R7は、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて1個又は複数個のR9で置換されてもよく、
各R8及び各R9は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、C1−3ハロアルキル基、C1−6アルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ
mは、1、2又は3である、
請求項1〜2のいずれかに記載の化合物。 - mは1又は2であり、各R1は、それぞれ独立にハロゲン、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、モノクロロメチル基、ジクロロメチル基、及びトリクロロメチル基からなる群より選ばれ、或いは、隣接する2個のR1基は、それらが結合するA環原子と共に、5〜7員のヘテロ脂環を形成し、前記5〜7員のヘテロ脂環におけるメチレン基は、さらに1個のカルボニル基を形成してもよい、
請求項1〜2及び4〜6のいずれかに記載の化合物。 - 各R1は、それぞれ独立にハロゲン、C1−3ハロアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、隣接する2個のR1基は、それらが結合するベンゼン環の原子又はピリジン環の原子と共に、5〜7員のシクロアルキル環又は5〜7員のヘテロ脂環を形成し、前記5〜7員のシクロアルキル環におけるメチレン基又は前記5〜7員のヘテロ脂環におけるメチレン基は、必要に応じて1個又は2個のカルボニル基をさらに形成してもよく、
R2は、フェニル基、並びにN、O及びSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1〜2個含有する5〜6員のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて1個又は複数個のR8で置換されてもよく、
R5及びR6は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、R5及びR6のうち、一方はカルボニル基の酸素原子であり、他方は存在せず、或いは、R5及びR6は、それらが結合する炭素原子と共に、3〜7員のシクロアルキル環又は3〜7員のヘテロ脂環を形成し、前記3〜7員のシクロアルキル環又は3〜7員のヘテロ脂環は、必要に応じてC1−6アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基又はアミノ基でさらに置換されてもよく、
−(L1)o−(L2)p−は、−C(O)−N(R4)−、−N(R4)−C(O)−、−S(O)2−N(R4)−、−N(R4)−S(O)2−又は−N(R4)−であり、ここで、各R4は、それぞれ水素及びC1−6アルキル基からなる群より選ばれ、
R7は、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて1個又は複数個のR9で置換されてもよく、
各R8及び各R9は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、C1−3ハロアルキル基、C1−6アルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ
mは、1、2又は3である、
請求項3に記載の化合物。 - 各R1は、それぞれ独立にハロゲン、C1−3ハロアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、隣接する2個のR1基は、それらが結合するベンゼン環の原子又はピリジン環の原子と共に、5〜7員のシクロアルキル環又は5〜7員のヘテロ脂環を形成し、前記5〜7員のシクロアルキル環におけるメチレン基又は前記5〜7員のヘテロ脂環におけるメチレン基は、必要に応じて1個又は2個のカルボニル基をさらに形成してもよく、
R2は、フェニル基、並びにN、O及びSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1〜2個含有する5〜6員のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて1個又は複数個のR8で置換されてもよく、
R5及びR6は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、R5及びR6は、それらが結合する炭素原子と共に、3〜7員のシクロアルキル環又は3〜7員のヘテロ脂環を形成し、前記3〜7員のシクロアルキル環又は3〜7員のヘテロ脂環は、必要に応じてC1−6アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基又はアミノ基でさらに置換されてもよく、
−(L1)o−(L2)p−は、−C(O)−N(R4)−、−N(R4)−C(O)−又は−N(R4)−であり、ここで、各R4は、それぞれ水素及びC1−6アルキル基からなる群より選ばれ、
R7は、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて1個又は複数個のR9で置換されてもよく、
各R8及び各R9は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、C1−3ハロアルキル基、C1−6アルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ
mは、1、2又は3である、
請求項3に記載の化合物。 - 各R1は、それぞれ独立にハロゲン、C1−3ハロアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、隣接する2個のR1基は、それらが結合するベンゼン環の原子又はピリジン環の原子と共に、5〜7員のシクロアルキル環又は5〜7員のヘテロ脂環を形成し、前記5〜7員のシクロアルキル環におけるメチレン基又は前記5〜7員のヘテロ脂環におけるメチレン基は、必要に応じて1個又は2個のカルボニル基をさらに形成してもよく、
R2は、フェニル基、並びにN、O及びSからなる群より選ばれるヘテロ原子を1〜2個含有する5〜6員のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて1個又は複数個のR8で置換されてもよく、
R5及びR6は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、或いは、R5及びR6は、それらが結合する炭素原子と共に、3〜7員のシクロアルキル環又は3〜7員のヘテロ脂環を形成し、前記3〜7員のシクロアルキル環又は3〜7員のヘテロ脂環は、必要に応じてC1−6アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基又はアミノ基でさらに置換されてもよく、
−(L1)o−(L2)p−は、−C(O)−N(R4)−又は−N(R4)−C(O)−であり、ここで、各R4は、それぞれ水素及びC1−6アルキル基からなる群より選ばれ、
R7は、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて1個又は複数個のR9で置換されてもよく、
各R8及び各R9は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、C1−3ハロアルキル基、C1−6アルキル基、及びC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ
mは、1、2又は3である、
請求項3に記載の化合物。 - mは1又は2であり、各R1は、それぞれ独立にハロゲン、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、モノクロロメチル基、ジクロロメチル基、及びトリクロロメチル基からなる群より選ばれ、或いは、隣接する2個のR1基は、それらが結合するベンゼン環の原子又はピリジン環の原子と共に、5〜7員のヘテロ脂環を形成し、前記5〜7員のヘテロ脂環におけるメチレン基は、さらに1個のカルボニル基を形成してもよい、
請求項3及び8〜10のいずれかに記載の化合物。 - R2は、フェニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、テトラゾリル基、及びトリアジニル基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて1個又は複数個のR8で置換されてもよく、且つ、各R8は、それぞれ独立にC1−3ハロアルキル基、及びC1−6アルキル基からなる群より選ばれる、
請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。 - R5及びR6は、それぞれ独立に水素、フッ素、塩素、臭素、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、及びイソプロピル基からなる群より選ばれ、或いは、R5及びR6は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピペリジン、又はピロリジンを形成する、
請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。 - −(L1)o−(L2)p−は、−C(O)−NH−又は−NH−C(O)−である、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。
- R7は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びO又はNから選ばれるヘテロ原子を1個含有するC3−6ヘテロ脂環式基からなる群より選ばれ、且つ、必要に応じて1個又は複数個のR9で置換されてもよく、且つ、各R9は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、及びC1−6アルキル基からなる群より選ばれる、
請求項1〜14のいずれかに記載の化合物。 - 請求項1〜16のいずれかに記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物と、1種以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 請求項1〜16のいずれかに記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物、或いは請求項17に記載の医薬組成物の、IDH2突然変異によって誘発された癌の治療薬の製造における使用。
- 前記IDH2突然変異は、IDH2/R140Q突然変異又はIDH2/R172K突然変異である、請求項18に記載の使用。
- 前記IDH2突然変異によって誘発された癌は、膠芽細胞腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性新生物、急性骨髄性白血病、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、胆管癌、及び血管性免疫芽球性非ホジキンリンパ腫からなる群より選ばれる、請求項18又は19に記載の使用。
- IDH2突然変異によって誘発された癌の治療に用いるための、請求項1〜16のいずれかに記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物、或いは請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記IDH2突然変異は、IDH2/R140Q突然変異又はIDH2/R172K突然変異である、請求項21に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物、或いは医薬組成物。
- 前記IDH2突然変異によって誘発された癌は、膠芽細胞腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性新生物、急性骨髄性白血病、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、胆管癌、及び血管性免疫芽球性非ホジキンリンパ腫からなる群より選ばれる、請求項21又は22に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩又は水和物、或いは医薬組成物。
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