CN117551078A - 芳香单环类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种芳香单环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的芳香单环类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是作为RAC1抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。
Description
技术领域
本发明涉及一种芳香单环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为RAC1抑制剂的用途。
背景技术
RAC亚家族由RAC1、RAC2、RAC3及RAC1b(RAC1的剪切突变体)组成，RAC1广泛分布于各种组织，RAC2局限分布于血液细胞，RAC3则主要表达于神经元。RAC1是细胞内一类重要的信号转导分子，与恶性肿瘤发生、发展关系密切。
RAC1的基本生物学功能是结合并水解鸟苷酸，具有两种结合状态，一种是结合GTP的激活状态，另一种是结合GDP的非激活状态，并能在这两种状态间循环，其活性主要受GEFs、GAPs和Rho GDI的调节，正是这两种活性形式的转换，使得RAC1在细胞增殖、分化与凋亡、细胞运动与粘附及转录因子的调控上起“分子开关”的作用，是细胞内重要的信号转导分子。
RAC1蛋白在人类大部分侵袭性肿瘤没有发现突变体，但发现有活动过度、高表达现象。在胃癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、睾丸细胞癌、胰腺癌、头颈部肿瘤、卵巢癌等均报道有RAC1表达的异常增高。
我国乳腺癌每年新发病例大约30万，农村的发病率约40/10万人，城市的发病率约50/10万人，在北上广深天等大城市约在70/10万人或更高，发病率居女性恶性肿瘤的第一位，并且还在以每年1-3％的速度在上升，具有较大的未满足临床需求。
同时，RAC1靶点具有确切的遗传学确证。对于RAC1 P29S突变的黑色素瘤，RAC1抑制剂具有明显的优势。目前，全球针对RAC1 P29S突变的黑色素瘤没有可用的靶向治疗药物，而此驱动突变是继BRAF、NRAS突变后的第三大黑色素瘤突变，占比高达9％，使得RAC1抑制剂具有广阔的市场前景。
市场上还未有选择性地针对于RAC1的药物上市。2021年，Roche公司公布了CDC42、RAC1调节剂(即抑制剂和激动剂)及其用于治疗疾病的用途，包括癌症(髓母细胞瘤、卵巢、乳腺、头颈部、睾丸、前列腺等实体瘤和细胞淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤)以及Rho GTP酶的激活起关键作用的疾病(门克斯病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、糖尿病(I型)、亨廷顿病和阿尔茨海默病等)。目前，该项目刚进入临床I期。RAC1抑制剂作为比较前沿的研究方向，很可能成为继KRAS之后又一“不可成药”靶标突破的新方向，给医药研发带来重大机遇和巨大挑战。
发明内容
本发明提供了一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：
X1、X2、X3各自独立地选自N、CH或CRA，且X1、X2、X3中有且只有一个选自CRA；
Y1、Y2各自独立地选自CH或N原子；
RA选自C6-C10芳基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基；其中所述的芳基、杂芳基或杂环基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、烷基、卤代烷基或烷氧基的取代基所取代；
环B选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基或6-14元稠合环；
X选自-O-、-S(O)r-或-NRa-；
Ra选自氢原子或C1-C6烷基；
L1、L2各自独立地选自键或C1-C7亚烷基，其中所述的亚烷基中的一个或多个亚甲基任选被一个或多个O、S(O)r、C(O)或NRb所替代；
Rb选自氢原子或C1-C6烷基；
W选自键或3-10元杂环基，其中所述的杂环基任选进一步被一个或多个选自C1-C6烷基、羟基、氰基、卤素或C1-C6烷氧基的取代基所取代；
R4相同或不同，各自独立地选自C1-C6烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-10元杂环基、C3-C10环烷基、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR6R7或-NR6C(O)R7；其中所述的烷基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基任选进一步被一个或多个RF取代；
RF相同或不同，各自独立地选自C1-C6烷基、卤素、硝基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-CH2NHC(O)OR5、-CH2NR6R7或-S(O)rR5；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、硝基、氰基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(＝NH)NR6R7、-CH2NHC(O)OR5、-CH2NR6R7或-S(O)rR5的取代基所取代；
或者，连接于同一碳原子的两个RF，与所连接的碳原子一起形成一个-C(＝O)-；
R5选自氢原子、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘原子、羟基、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2NR9R10或-NR9C(O)R10的取代基所取代；
R6和R7各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2NR9R10或-NR9C(O)R10的取代基所取代；
或者，R6和R7与它们相连接的原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)r，并且所述的4～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2NR9R10或-NR9C(O)R10的取代基所取代；
R8、R9和R10各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、氨基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
r选自0、1或2；
n选自0、1、2、3或4。
作为本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)、(III)或(IV)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：X1、X2、X3、Y1、Y2各自独立地选自CH或N原子，且
通式(II)中，X2、X3、Y1、Y2中至多有两个同时为N原子，
通式(III)中，X1、X3、Y1、Y2中至多有两个同时为N原子，
通式(IV)中，X1、X2、Y1、Y2中至多有两个同时为N原子；
环A选自C6-C10芳基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基；
R3各自独立地选自C1-C6烷基、羟基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基；
m选自0、1、2或3；
环B、X、W、R4、L1、L2和n的定义如通式(I)中所述。
作为本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)或(IV)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中X为-S-、-S(O)-、-O-或-NH-。
作为本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)或(IV)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中L1、L2各自独立地选自键或C1-C7亚烷基，其中所述的亚烷基中的一个或多个亚甲基任选被一个或多个O、S(O)r、C(O)或NRb所替代；
r选自0、1或2；
Rb选自氢原子或甲基。
作为本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)或(IV)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中W为键或
作为本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)或(IV)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中选自-(CH2)6NH-或
作为本发明的优选方案，一种通式(II)、(III)或(IV)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环A选自苯基、吡啶基、吗啉基或哌嗪基。
作为本发明的优选方案，一种通式(II)、(III)或(IV)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R3选自甲基、羟基、卤素、氰基、甲氧基或三氟甲基。
作为本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)或(IV)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环B选自以下基团：
作为本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)或(IV)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环B为
作为本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)或(IV)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R4选自C1-C6烷基或3-10元杂环基，其中所述的烷基或杂环基任选进一步被一个或多个卤素所取代。
作为本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)或(IV)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中选自以下基团：
在本发明的优选方案中，通式(I)所述的化合物选自：
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
注：如果在画出的结构和给出的该结构的名称之间有差异，则画出的结构将给予更大的权重。
更进一步，本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的通式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
本发明提供一种通式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备RAC1抑制剂中的用途。
本发明还提供一种通式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗由RAC1突变介导的疾病的药物中的用途，其中所述的由RAC1突变介导的疾病选自癌症、门克斯病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、糖尿病(I型)、亨廷顿病和阿尔茨海默病，其中所述的癌症选自黑色素瘤、胃癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、睾丸细胞癌、胰腺癌、头颈部肿瘤、卵巢癌、髓母细胞瘤、前列腺癌和B细胞淋巴瘤，优选为黑色素瘤。
本发明提供一种通式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备用于治疗癌症、门克斯病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、糖尿病(I型)、亨廷顿病和阿尔茨海默病的药物中的用途，其中所述的癌症选自黑色素瘤、胃癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、睾丸细胞癌、胰腺癌、头颈部肿瘤、卵巢癌、髓母细胞瘤、前列腺癌和B细胞淋巴瘤，优选为黑色素瘤。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下：
“烷基”当作一基团或一基团的一部分时是指包括C1-C20直链或者带有支链的脂肪烃基团。优选为C1-C10烷基，更优选为C1-C6烷基。烷基基团的实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代或未取代的。
“亚烷基”指饱和C1-C20直链或者带有支链的脂肪烃基团，其具有2个从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，优选为C1-C10亚烷基，更优选为C1-C7亚烷基。亚烷基基团的实施例包括但不限于亚甲基、1,1-亚乙基、1,2-亚乙基、1,1-亚丙基、1,2-亚丙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基等。亚烷基可以是取代或未取代的。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，代表性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。烯基可以是任选取代的或未取代的。
“亚烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的亚烷基，优选为C2-C7亚烯基。亚烯基基团的实施例包括-CH＝CH-、-CH2CH＝CHCH2-、-CH＝CH-CH＝CH-、-(CH2)2CH＝CH(CH2)3-等。亚烯基可以是任选取代的或未取代的。
“炔基”是指含有一个碳碳三键的脂肪烃基团，可为直链也可以带有支链。优先选择的是C2-C10的炔基，更优选C2-C6炔基，最优选C2-C4炔基。炔基基团的实施例包括，但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代或未取代的。
“亚炔基”指由至少含有一个碳碳三键的如上定义的亚烷基，优选为C2-C7亚炔基。亚炔基基团的实施例包括-C≡C-、-CH2C≡CCH2-、-CH2C≡C(CH2)2-、-CH2C≡C(CH2)3-、-CH2C≡C(CH2)4-等。亚炔基可以是任选取代的或未取代的。
“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠环、桥环和螺环的碳环。优选为C3-C10环烷基，更优选为C3-C8环烷基，最优选为C3-C6环烷基。单环环烷基的实施例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。环烷基可以是取代或未取代的。
“螺环烷基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，环内可以含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺、双螺或多螺环烷基，优选为单螺和双螺环烷基，优选为4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元。“螺环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[3.5]壬基、螺[2.4]庚基。
“稠环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构彼此共用一对碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。“稠环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：二环[3.1.0]己基、二环[3.2.0]庚-1-烯基、二环[3.2.0]庚基、十氢化萘基或十四氢菲基。
“桥环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。“桥环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：(1s,4s)-二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、(1s,5s)-二环[3.3.1]壬基、二环[2.2.2]辛基、(1r,5r)-二环[3.3.2]癸基。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”在本申请中可交换使用，都是指非芳香性杂环基，其中一个或多个成环的原子是杂原子，如氧、氮、硫原子等，包括单环、多环、稠环、桥环和螺环。
“单环杂环基”的实例包括但不限于吗啉基、氧杂环丁烷基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、哌啶基、2-氧代-哌啶基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷基、哌嗪-2-酮基、哌嗪基、六氢嘧啶基；
单环杂环基可以是取代或未取代的。
“螺杂环基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个原子的多环基团，环内可以含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。“螺杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：1,7-二氧杂螺[4.5]癸基、2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、7-氧杂螺[3.5]壬基、5-氧杂螺[2.4]庚基；
螺杂环基可以是取代或未取代的。
“稠杂环基”指含有两个或两个以上环状结构彼此共用一对原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢-1H-异吲哚基，3-氮杂二环[3.1.0]己基、八氢苯并[b][1,4]二噁英(dioxine)。
“桥杂环基”指5至14元，5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接的原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。“桥杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：2-氮杂二环[2.2.1]庚基，2-氮杂二环[2.2.2]辛基、2-氮杂二环[3.3.2]癸基；
桥杂环基可以是取代或未取代的。
“芳基”是指含有一个或者两个环的碳环芳香系统，其中所述环可以以稠合的方式连接在一起。术语“芳基”包括单环或双环的芳基，比如苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。优选芳基为C6-C10芳基，更优选芳基为苯基和萘基，最优选为苯基。芳基可以是取代或未取代的。
“杂芳基”是指芳香族5至6元单环或8至10元双环，其可以包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基，吡啶基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，异噁唑基，噁唑基，噁二唑基，咪唑基，吡咯基，吡唑基，三唑基，四氮唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，苯并间二氧杂环戊烯基，苯并噻吩基、苯并咪唑基，吲哚基，异吲哚基，1，3-二氧代-异吲哚基，喹啉基，吲唑基，苯并异噻唑基，苯并噁唑基、苯并异噁唑基、吡啶酮基。
杂芳基可以是取代或未取代的。
“稠合环”是指两个或两个以上环状结构彼此共用一对原子的多环基团，其中至少一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，同时，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但至少一个环不具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中环原子选自0个、一个或多个选自氮、氧或S(O)r(其中r选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。稠合环优选包括双环或三环的稠合环，其中双环稠合环优选为芳基或杂芳基与单环杂环基或单环环烷基的稠合环。优选为7至14元，更优选为8至10元。“稠合环”的实施例包括但不限于：
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C1-C6的烷氧基为优先选择。其实例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“羟基烷基”指羟基取代的烷基。
“卤代烷基”指卤素取代的烷基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“苄基”指-CH2-苯基。
“DMSO”指二甲基亚砜。
“HATU”指2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。
“TFA”指三氟乙酸。
“FA”指甲酸。
“CH3CN”指乙腈。
“离去基团(leaving group)”，或称离去基，在化学反应中从一较大分子中脱离的原子或官能基，是亲核取代反应与消除反应中应用的术语。在亲核取代反应中，被亲核试剂进攻的反应物称为底物(substrate)，而从底物分子中带着一对电子断裂出去的原子或原子团称为离去基团。易接受电子、承受负电荷能力强的基团是好的离去基团。当离去基团共轭酸的pKa越小，离去基团越容易从其他分子中脱离。原因是因为当其共轭酸的pKa越小，相应离去基团不需和其他原子结合，以阴离子(或电中性离去基团)的形式存在的趋势也就增强。常见的离去基团包括但不限于卤素、甲磺酰基、-OTs或-OH。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本说明书所述的“取代”或“取代的”，如无特别指出，均是指基团可被一个或多个取代基所取代。
“可药用的盐”是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。通式(I)、(II)、(III)、(IV)所表示的化合物的可药用的盐可以为金属盐、与合适的酸形成的铵盐。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明通式化合物根据基团的不同，其制备方法包括：
方法一：
通式(IIA)化合物和通式(IIB)化合物在碱性试剂的作用下进行取代反应，得到通式(IIC)化合物，通式(IIC)化合物和通式(IID)化合物在钯催化剂条件下进行偶联反应，任选进一步进行脱保护基反应，得到通式(II)化合物；
其中:
Z1、Z2为离去基团，优选为卤素；
Z3选自氢原子、硼酸或硼酸酯；
环A、环B、X、W、X2、X3、Y1、Y2、R3、R4、L1、L2、m和n的定义如通式(II)中所述。
方法二：
通式(IIIA)化合物和通式(IIB)化合物在碱性试剂的作用下进行取代反应，得到通式(IIIB)化合物，通式(IIIB)化合物和通式(IID)化合物在钯催化剂条件下进行偶联反应，任选进一步进行脱保护基反应，得到通式(III)化合物；
其中:
Z1、Z2为离去基团，优选为卤素；
Z3选自氢原子、硼酸或硼酸酯；
环A、环B、X、W、X1、X3、Y1、Y2、R3、R4、L1、L2、m和n的定义如通式(III)中所述。
方法三：
通式(IVA)化合物和通式(IIB)化合物在碱性试剂的作用下进行取代反应，得到通式(IVB)化合物，通式(IVB)化合物和通式(IID)化合物在钯催化剂条件下进行偶联反应，任选进一步进行脱保护基反应，得到通式(IV)化合物；
其中:
Z1、Z2为离去基团，优选为卤素；
Z3选自氢原子、硼酸或硼酸酯；
环A、环B、X、W、X1、X2、Y1、Y2、R3、R4、L1、L2、m和n的定义如通式(IV)中所述。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
实施例给出了通式(I)所表示的代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。1H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
在下列实例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于上海皓鸿生物医药科技有限公司，上海韶远试剂有限公司，上海毕得医药科技有限公司，萨恩化学技术(上海)有限公司和上海凌凯医药科技有限公司等。
MeOD：氘代甲醇。
CDCl3：氘代氯仿。
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜。
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
对化合物进行纯化，采用柱层析和薄层色谱法的洗脱剂体系，其中该体系选自：A：石油醚和乙酸乙酯体系；B：二氯甲烷和甲醇体系；C：二氯甲烷和乙酸乙酯体系，D：二氯甲烷和乙醇体系，其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行条件，如醋酸或三乙胺等。
室温：20℃～30℃。
实施例1
3-((4-(piperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)-1-(4-(((3-(o-tolyl)pyridin-4-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)propan-1-one
3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-(4-(((3-(邻甲苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮
第一步
tert-butyl 4-(4-((3-methoxy-3-oxopropyl)amino)-2-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine-1-carboxylate
4-(4-((3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将3-溴丙酸甲酯1b(362.67mg,2.17mmol,市售)和4-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1a(300mg,868.66μmol,市售)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，向反应混合物中加入碳酸钾(40mg,2.61mmol)，将反应混合物在80℃搅拌2小时。反应完全后，向反应混合物中加入水(80mL)，用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到4-(4-((3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1c(300mg),产率64.04％。
MS m/z(ESI):432.2[M+1]
第二步
3-((4-(4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)propanoic acid
3-((4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙酸
将4-(4-((3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1c(300mg,556.27μmol)和氢氧化锂一水合物(26.65mg,1.11mmol)溶解在四氢呋喃(2mL)和水(2mL)的混合溶液中，反应混合物在室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应溶液中加入水(50mL)，调节pH至6，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到3-((4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙酸1d(150mg)，产率64.60％。
MS m/z(ESI):418.2[M+1]
第三步
tert-butyl 4-(4-((3-(4-(bromomethyl)piperidin-1-yl)-3-oxopropyl)amino)-2-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine-1-carboxylate
4-(4-((3-(4-(溴甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将3-((4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙酸1d(100mg,239.57μmol),4-(溴甲基)哌啶1e(51.19mg,287.48μmol,市售)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(137mg,359.35μmol)和N,N-二异丙基乙胺(62.0mg,479.13μmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中，反应混合物在25℃下搅拌2小时。反应结束后，向反应溶液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到4-(4-((3-(4-(溴甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1f(135mg)，产率97.58％。
MS m/z(ESI):577.2[M+1]
第四步
tert-butyl 4-(4-((3-(4-(((3-bromopyridin-4-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)-3-oxopropyl)amino)-2-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine-1-carboxylate
4-(4-((3-(4-(((3-溴吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-氧丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
3-溴吡啶-4-硫醇1g(240mg,1.26mmol,市售)，4-(4-((3-(4-(溴甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1f(802.13mg,1.39mmol)，碳酸钾(802.13mg,1.39mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(5mL)在80℃下搅拌2小时。反应结束后进行过滤，溶液蒸发干燥，加入饱和硫代硫酸钠(10mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，有机相在减压下浓缩，残留物经过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到4-(4-((3-(4-(((3-溴吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1h(500mg)，产率57.67％。
MS m/z(ESI):686.1[M+1]
第五步
tert-butyl 4-(4-((3-oxo-3-(4-(((3-(o-tolyl)pyridin-4-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)propyl)amino)-2-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine-1-carboxylate
4-(4-((3-氧代-3-(4-((3-(邻甲苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-(4-((3-(4-(((3-溴吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1h(110mg,160.20μmol)，邻甲苯基硼酸1i(32.67mg,240.31μmol,市售)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(22mg,32.04μmol)和磷酸钾(60mg,160.20μmol)加入二氧六环(1mL)与水(0.1mL)溶液中，升温至90℃搅拌16小时。反应结束后，将反应溶液旋干，加入水(10mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到4-(4-((3-氧代-3-(4-((3-(邻甲苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1j(87mg)，产率77.82％。
MS m/z(ESI):698.4[M+1]
第六步
3-((4-(piperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)-1-(4-(((3-(o-tolyl)pyridin-4-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)propan-1-one
3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-(4-(((3-(邻甲苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮
将4-(4-((3-氧代-3-(4-((3-(邻甲苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1j(100mg,143.30μmol)和三氟乙酸(16.34mg,143.30μmol)溶于二氯甲烷溶液(2mL)中，室温条件下搅拌2小时，反应结束后，减压浓缩，残留物通过制备液相分离纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm,20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN)，得到3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-(4-(((3-(邻甲苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮1(56.80mg)，产率66.31％。MS m/z(ESI):598.4[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.42(s,1H),8.16-8.12(m,1H),7.56-7.52(m,1H),7.38-7.22(m,4H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),6.92-6.75(m,2H),4.52(d,J＝12.8Hz,1H),3.95(d,J＝12.4Hz,1H),3.45-3.36(m,2H),3.29-3.19(m,4H),3.10-3.01(m,5H),2.99-2.90(m,2H),2.76-2.49(m,3H),2.10(s,3H),1.92-1.76(m,3H),1.26-1.02(m,2H).
实施例2
3-((4-(piperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)-1-(4-(((3-(m-tolyl)pyridin-4-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)propan-1-one
3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-(4-(((3-(间甲苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮
第一步
tert-butyl 4-(4-((3-oxo-3-(4-(((3-(m-tolyl)pyridin-4-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)propyl)amino)-2-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine-1-carboxylate
4-(4-((3-氧代-3-(4-((3-(间甲苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-(4-((3-(4-(((3-溴吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1h(100mg,145.64μmol)，间甲苯基硼酸2a(29.70mg,218.46μmol)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(22mg,29.13μmol)和磷酸钾(62mg,145.64μmol)加入二氧六环(1mL)与水(0.1mL)溶液中，升温至90℃搅拌16小时。反应结束后，将反应溶液旋干，加入水(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩，残留物经过硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到4-(4-((3-氧代-3-(4-((3-(间甲苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯2b(50mg)，产率49.2％。
MS m/z(ESI):698.3[M+1]
第二步
3-((4-(piperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)-1-(4-(((3-(m-tolyl)pyridin-4-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)propan-1-one
3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-(4-(((3-(间甲苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮
将4-(4-((3-氧代-3-(4-((3-(间甲苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯2b(40mg,57.32μmol)和三氟乙酸(0.6mL)加入到二氯甲烷(2mL)中，室温条件下搅拌2小时，反应结束后，减压浓缩，得到的残留物通过制备液相分离纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm,20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN),得到3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-(4-(((3-(间甲苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮2(7.6mg)，产率22.18％。
MS m/z(ESI):598.4[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.60-8.47(m,1H),8.37(s,1H),7.95-7.80(m,1H),7.46-7.39(m,1H),7.38-7.33(m,1H),7.30-7.22(m,3H),6.92-6.75(m,2H),4.60-4.49(m,1H),4.05-3.82(m,1H),3.43-3.34(m,2H),3.30-3.26(m,4H),3.21-3.10(m,2H),3.10-2.99(m,5H),2.74-2.53(m,3H),2.42(s,3H),1.99-1.81(m,3H),1.34-1.07(m,2H).
实施例3
3-((4-(piperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)-1-(4-(((3-(p-tolyl)pyridin-4-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)propan-1-one
3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-(4-(((3-(对甲苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮
/>
第一步
tert-butyl 4-(4-((3-oxo-3-(4-(((3-(p-tolyl)pyridin-4-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)propyl)amino)-2-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine-1-carboxylate
4-(4-((3-氧代-3-(4-((3-(对甲苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-(4-((3-(4-(((3-溴吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1h(50mg,72.82μmol)，对甲苯基硼酸3a(14.85mg,109.23μmol,市售)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(11mg,14.56μmol)和磷酸钾(31mg,145.64μmol)加入到二氧六环(1mL)与水(0.1mL)溶液中，升温至90℃搅拌16小时。反应结束后，将反应溶液旋干，加入水(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩，残留物经过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到4-(4-((3-氧代-3-(4-((3-(对甲苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯3b(20mg)，产率39.36％。
MS m/z(ESI):698.4[M+1]
第二步
3-((4-(piperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)-1-(4-(((3-(p-tolyl)pyridin-4-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)propan-1-one
3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-(4-(((3-(对甲苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮
将4-(4-((3-氧代-3-(4-((3-(对甲苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯3b(20mg,28.66μmol)和三氟乙酸(3.27mg,28.66μmol)加入二氯甲烷(2mL)中，室温条件下搅拌2小时，反应结束后，减压浓缩，残留物通过制备液相分离纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm,20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN)，得到3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-(4-(((3-(对甲苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮3(12.29mg)，产率71.74％。MS m/z(ESI):598.4[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.42(s,1H),8.14(s,1H),7.54(s,1H),7.38-7.22(m,4H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),6.92-6.75(m,2H),4.52(d,J＝12.9Hz,1H),3.95(d,J＝12.4Hz,1H),3.45-3.36(m,2H),3.29-3.19(m,4H),3.10-3.01(m,5H),2.99-2.90(m,2H),2.76-2.49(m,3H),2.10(s,3H),1.92-1.76(m,3H),1.26-1.02(m,2H).
实施例4
3-((4-(piperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)-1-(4-(((3-(piperazin-1-yl)pyridin-4-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)propan-1-one
3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-(4-(((3-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮
第一步
tert-butyl 4-(4-(((1-(3-((4-(4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)propanoyl)piperidin-4-yl)methyl)thio)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate
4-(4-((1-(3-((4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)甲基)硫代)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-(4-((3-(4-(((3-溴吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-氧丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1h(50mg,72.82μmol)，哌嗪-1-羧酸叔丁酯4a(100mg,536.91μmol,市售)，三(二亚苄基丙酮)二钯(12.29mg,13.42μmol)，R-(+)-1,1’-联萘-2,2’-双二苯膦(16.72mg,26.85μmol)和碳酸铯(87.47mg,268.46μmol)加入甲苯(1mL)中，氮气置换3～5次，110℃搅拌16小时。反应结束后，将反应溶液旋干，加入水(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩，残留物经过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到4-(4-((1-(3-((4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)甲基)硫代)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯4b(50mg)，产率47.04％。
MS m/z(ESI):792.4[M+1]
第二步
3-((4-(piperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)-1-(4-(((3-(piperazin-1-yl)pyridin-4-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)propan-1-one
3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-(4-(((3-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮
将4-(4-((1-(3-((4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)甲基)硫代)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯4b(8mg,10.10μmol)和三氟乙酸(1.15mg,10.10μmol)加入二氯甲烷(2mL)中，室温条件下搅拌2小时，反应结束后，减压浓缩，残留物通过制备液相分离纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm,20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN)，得到3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-(4-(((3-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮4(1.0mg)，产率16.73％。MS m/z(ESI):592.4[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.33-8.10(m,2H),7.45-7.20(m,2H),6.94-6.78(m,2H),4.59(d,J＝13.4Hz,1H),4.01(d,J＝13.4Hz,1H),3.48-3.36(m,6H),3.38-3.28(m,8H),3.17-3.02(m,5H),2.99-2.86(m,2H),2.78-2.58(m,3H),2.07-1.85(m,3H),1.46-0.98(m,2H).
实施例5
3-methyl-N-(6-((2-phenylpyridin-4-yl)thio)hexyl)-4-(piperazin-1-yl)aniline
3-甲基-N-(6-((2-苯基吡啶-4-基)硫代)己基)-4-(哌嗪-1-基)苯胺
第一步
4-chloro-2-phenylpyridine
4-氯-2-苯基吡啶
将2-溴-4-氯吡啶5a(1.0g,5.20mmol,市售)，苯硼酸5b(506.87mg，4.16mmol,市售)，磷酸钾(2.21g，10.39mmol)，(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(380.22mg,519.64μmol)溶解在1,4-二氧六环(20mL)和水(2mL)的混合溶液中，氮气置换三次，反应混合物在80℃下搅拌8小时。反应结束后，向反应溶液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到4-氯-2-苯基吡啶5c(505mg)，产率51.25％。
MS m/z(ESI):190.1[M+1]
第二步
6-((2-phenylpyridin-4-yl)thio)hexan-1-ol
6-((2-苯基吡啶-4-基)硫代)己-1-醇
将4-氯-2-苯基吡啶5c(500mg,2.64mmol)，6-巯基己烷-1-醇5d(707.86mg,5.27mmol,市售)和碳酸钾(728.78mg,5.27mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，反应混合物在140℃下搅拌8小时。反应结束后，向反应溶液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到6-((2-苯基吡啶-4-基)硫代)己-1-醇5e(495mg)，产率65.32％。
MS m/z(ESI):288.2[M+1]
第三步
6-((2-phenylpyridin-4-yl)thio)hexanal
6-((2-苯基吡啶-4-基)硫代)己醛
将6-((2-苯基吡啶-4-基)硫代)己-1-醇5e(200mg,695.85μmol)和戴斯-马丁氧化剂(354.17mg,835.02μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)溶液中，反应混合物在25℃下搅拌2小时。反应完成后，将反应液过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到6-((2-苯基吡啶-4-基)硫代)己醛5f(110mg)，产率55.39％。
MS m/z(ESI):286.2[M+1]
第四步
tert-butyl 4-(2-methyl-4-((6-((2-phenylpyridin-4-yl)thio)hexyl)amino)phenyl)piperazine-1-
carboxylate
4-(2-甲基-4-((6-((2-苯基吡啶-4-基)硫代)己基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将6-((2-苯基吡啶-4-基)硫代)己醛5f(80mg,280.31μmol)，4-(4-氨基-2-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯5g(98.01mg,336.37μmol,根据公开专利WO2013051672制备)和氰基硼氢化钠(26.42mg,420.46μmol)溶解在甲醇(2mL)溶液中，反应混合物在25℃下搅拌8小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，向残留物中加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到4-(2-甲基-4-((6-((2-苯基吡啶-4-基)硫代)己基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯5h(110mg)，产率69.98％。
MS m/z(ESI):561.4[M+1]
第五步
3-methyl-N-(6-((2-phenylpyridin-4-yl)thio)hexyl)-4-(piperazin-1-yl)aniline
3-甲基-N-(6-((2-苯基吡啶-4-基)硫代)己基)-4-(哌嗪-1-基)苯胺
将4-(2-甲基-4-((6-((2-苯基吡啶-4-基)硫代)己基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯5h(100mg,178.32μmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)和三氟乙酸(0.5mL)的混合溶液中，反应混合物在室温下搅拌2小时，减压浓缩，残留物通过制备液相分离纯化(分离柱SunFireSunfire C18；250×19mm I.D.；10μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN)，得到3-甲基-N-(6-((2-苯基吡啶-4-基)硫代)己基)-4-(哌嗪-1-基)苯胺5(61.3mg)，产率59.92％。MS m/z(ESI):461.4[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.44(d,J＝6.4Hz,1H),7.95(d,J＝1.8Hz,1H),7.91-7.87(m,2H),7.69-7.61(m,4H),7.25(s,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),3.41-3.37(m,4H),3.35-3.32(m,2H),3.30-3.26(m,2H),3.17-3.13(m,4H),2.37(s,3H),1.86-1.79(m,2H),1.77-1.70(m,2H),1.63-1.55(m,2H),1.53-1.45(m,2H).
实施例6
3-methyl-4-(piperazin-1-yl)-N-(6-((3-(p-tolyl)pyridin-4-yl)thio)hexyl)aniline
3-甲基-4-(哌嗪-1-基)-N-(6-((3-(对甲苯基)吡啶-4-基)硫代)己基)苯胺
第一步
6-((3-(p-tolyl)pyridin-4-yl)thio)hexan-1-ol
6-((3-(对甲苯基)吡啶-4-基)硫代)己-1-醇
将4-氯-3-(对甲苯基)吡啶6a(445mg,2.18mmol,市售)，6-巯基己烷-1-醇5d(586.61mg,4.37mmol)、碳酸钾(605.9mg,2.18mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中，反应混合物在140℃下搅拌2小时。反应结束后，向反应溶液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到6-((3-(对甲苯基)吡啶-4-基)硫代)己-1-醇6b(575mg)，产率87.30％。
MS m/z(ESI):302.2[M+1]
第二步
6-((3-(p-tolyl)pyridin-4-yl)thio)hexanal
6-((3-(对甲苯基)吡啶-4-基)硫代)己醛
将6-((3-(对甲苯基)吡啶-4-基)硫代)己-1-醇6b(100mg,331.74μmol)和戴斯-马丁氧化剂(250.72mg,398.08μmol)在0℃下溶解在二氯甲烷(1.5mL)溶液中，反应混合物在25℃下搅拌2小时。反应结束后，过滤，向反应溶液中加入水(200mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到6-((3-(对甲苯基)吡啶-4-基)硫代)己醛6c(98mg)，粗品直接投入下一步反应。
MS m/z(ESI):300.2[M+1]
第三步
tert-butyl 4-(2-methyl-4-((6-((3-(p-tolyl)pyridin-4-yl)thio)hexyl)amino)phenyl)piperazine-1-
carboxylate
4-(2-甲基-4-((6-((3-(对甲苯基)吡啶-4-基)硫代)己基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将6-((3-(对甲苯基)吡啶-4-基)硫代)己醛6c(98mg,327.29μmol)，4-(4-氨基-2-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯5g(95.4mg,327.29μmol)和氰基硼氢化钠(41.75mg,654.6μmol)溶解在无水甲醇(2mL)中，反应混合物在25℃下搅拌12小时。反应完成后，向反应溶液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到4-(2-甲基-4-((6-((3-(对甲苯基)吡啶-4-基)硫代)己基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯6d(53mg)，产率28.17％。
MS m/z(ESI):575.4[M+1]
第四步
3-methyl-4-(piperazin-1-yl)-N-(6-((3-(p-tolyl)pyridin-4-yl)thio)hexyl)aniline
3-甲基-4-(哌嗪-1-基)-N-(6-((3-(对甲苯基)吡啶-4-基)硫代)己基)苯胺
将4-(2-甲基-4-((6-((3-(对甲苯基)吡啶-4-基)硫代)己基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯6d(53mg,92.20μmol)溶于三氟乙酸(0.4mL)和二氯甲烷(1.6mL)的混合溶液中，反应混合物在25℃下搅拌2小时，减压浓缩，残留物通过制备液相分离纯化(分离柱SunFireSunfire C18；250×19mm I.D.；10μm，20mL/min；流动相A：0.1％FA+H2O，流动相B：CH3CN)，得到3-甲基-4-(哌嗪-1-基)-N-(6-((3-(对甲苯基)吡啶-4-基)硫代)己基)苯胺6(23.65mg)，产率54.03％。
MS m/z(ESI):475.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.40(d,J＝5.2Hz,1H),8.21(s,1H),7.36(d,J＝5.6Hz,1H),7.28(s,4H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),6.40(d,J＝2.4Hz,1H),6.37-6.31(m,1H),3.26-3.18(m,4H),2.98(t,J＝7.2Hz,2H),2.94-2.85(m,6H),2.36(s,3H),2.15(s,3H),1.65-1.54(m,2H),1.53-1.44(m,2H),1.45-1.33(m,4H).
实施例7
N-(6-([3,4'-bipyridin]-4-ylthio)hexyl)-3-methyl-4-(piperazin-1-yl)aniline
N-(6-([3,4'-联吡啶]-4-硫基)己基)-3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯胺
第一步
4-chloro-3,4'-bipyridine
4-氯-3,4'-联吡啶
将3-溴-4-氯吡啶7a(1.0g,5.20mmol,市售)，吡啶-4-硼酸7b(510.98mg,4.16mmol,市售)，磷酸钾(2.21g，10.39mmol)，(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(380.23mg，519.64μmol)溶解在1,4-二氧六环(20mL)和水(2mL)的混合溶液中，氮气置换三次，反应混合物在80℃下搅拌2小时。反应结束后，向反应溶液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到4-氯-3,4'-联吡啶7c(663mg)，产率66.93％。
MS m/z(ESI):191.0[M+1]
第二步
6-([3,4'-bipyridin]-4-ylthio)hexan-1-ol
6-([3,4'-联吡啶]-4-硫基)己-1-醇
将4-氯-3,4'-联吡啶7c(500mg,2.62mmol)，6-巯基己烷-1-醇5d(704.19mg,5.25mol)和碳酸钾(725.00mg,5.25mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，反应混合物在140℃下搅拌8小时。反应结束后，向反应溶液中加入水(200mL)，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到6-([3,4'-联吡啶]-4-硫基)己-1-醇7d(485mg)，产率64.11％。
MS m/z(ESI):289.1[M+1]
第三步
6-([3,4'-bipyridin]-4-ylthio)hexanal
6-([3,4'-联吡啶]-4-硫基)己醛
将6-([3,4'-联吡啶]-4-硫基)己-1-醇7d(200mg,693.46mmol)和戴斯-马丁氧化剂(352.95mg,832.16μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)溶液中，反应混合物在25℃下搅拌2小时。反应完成后，将反应液过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到6-([3,4'-联吡啶]-4-硫基)己醛7e(150mg)，产率75.53％。
MS m/z(ESI):287.2[M+1]
第四步
tert-butyl 4-(4-((6-([3,4'-bipyridin]-4-ylthio)hexyl)amino)-2-methylphenyl)piperazine-1-
carboxylate
4-(4-((6-([3,4'-联吡啶]-4-硫基)己基)氨基)-2-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将6-([3,4'-联吡啶]-4-硫基)己醛7e(100mg,349.17μmol)，4-(4-氨基-2-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯5g(122.09mg,419.01μmol)和氰基硼氢化钠(32.91mg,523.76μmol)溶解在甲醇(1mL)溶液中，反应混合物在25℃下搅拌2小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，残留物中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到4-(4-((6-([3,4'-联吡啶]-4-硫基)己基)氨基)-2-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯7f(142mg)，产率72.39％。
MS m/z(ESI):562.4[M+1]
第五步
N-(6-([3,4'-bipyridin]-4-ylthio)hexyl)-3-methyl-4-(piperazin-1-yl)aniline
N-(6-([3,4'-联吡啶]-4-硫基)己基)-3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯胺
将4-(4-((6-([3,4'-联吡啶]-4-硫基)己基)氨基)-2-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯7f(70mg,124.60μmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)和三氟乙酸(0.5mL)的混合溶液中，反应混合物在室温下搅拌2小时，减压浓缩，残留物通过制备液相分离纯化(分离柱SunFireSunfire C18；250×19mm I.D.；10μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN)，得到N-(6-([3,4'-联吡啶]-4-硫基)己基)-3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯胺7(29.42mg)，产率51.14％。MS m/z(ESI):462.2[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.85(s,2H),8.56(d,J＝38.0Hz,2H),7.89-7.83(m,3H),7.34-7.29(m,2H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),3.42-3.38(m,4H),3.36-3.28(m,2H),3.23(t,J＝7.2Hz,14.8Hz,2H),3.18-3.15(m,4H),2.38(s,3H),1.79-1.70(m,4H),1.54-1.44(m,4H).
实施例8
1-(4-(((3-morpholinopyridin-4-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)-3-((4-(piperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)propan-1-one
1-(4-(((3-吗啉吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙-1-酮
第一步
tert-butyl 4-(4-((3-(4-(((3-morpholinopyridin-4-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)-3-oxopropyl)amino)-2-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine-1-carboxylate
4-(4-((3-(4-((3-吗啉吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-氧丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-(4-((3-(4-(((3-溴吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-氧丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1h(50mg,72.82μmol)和吗啉8a(31.72mg,364.10μmol)溶解在甲苯(1mL)中，向反应混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(6.67mg,7.28μmol)，R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(9.07mg,14.56μmol)和碳酸铯(71.18mg,218.46μmol)，将反应混合物用氮气置换3～5次，将反应混合物在110℃下搅拌16小时。反应完全后，向反应混合物中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到4-(4-((3-(4-((3-吗啉吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-氧丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯8b(20mg)，产率39.64％。
MS m/z(ESI):693.3[M+1]
第二步
1-(4-(((3-morpholinopyridin-4-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)-3-((4-(piperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)propan-1-one
1-(4-(((3-吗啉吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙-1-酮
将4-(4-((3-(4-((3-吗啉吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-氧丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯8b(20mg,28.87μmol)溶于二氯甲烷(0.5mL)和三氟乙酸(0.1mL)的混合溶液中，反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完全后，反应液减压浓缩，得到的残留物通过制备液相分离纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mmI.D.；10μm，20mL/min；流动相A：0.1％FA+H2O，流动相B：CH3CN)，得到1-(4-(((3-吗啉吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙-1-酮8(7.19mg)，产率38.99％。
MS m/z(ESI):593.3[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.28(s,2H),7.74(s,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),6.90-6.82(m,2H),4.58(d,J＝13.2Hz,1H),4.00(d,J＝13.2Hz,1H),3.89-3.81(m,4H),3.42(t,J＝6.4Hz,2H),3.30-3.27(m,3H),3.14-3.02(m,12H),2.73-2.59(m,3H),2.04-1.93(m,3H),1.34-1.19(m,2H).
实施例9
1-(4-(((4'-methyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)-3-((4-(piperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)propan-1-one
1-(4-((4’-甲基-[1,1’-联苯基]-2-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙-1-酮
第一步
tert-butyl 4-(4-((3-(4-(((2-bromophenyl)thio)methyl)piperidin-1-yl)-3-oxopropyl)amino)-2-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine-1-carboxylate
4-(4-((3-(4-(((2-溴苯基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-氧丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将2-溴苯硫酚9a(47.53mg,251.38μmol,市售)，4-(4-((3-(4-(溴甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1f(120.97mg,209.49μmol)和碳酸钾(57.90mg，418.97μmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中，反应混合物在80℃下搅拌2小时。反应结束后，向反应溶液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到4-(4-((3-(4-(((2-溴苯基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-氧丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯9b(110mg)，产率76.59％。MS m/z(ESI):685.2[M+1]
第二步
tert-butyl 4-(4-((3-(4-(((4'-methyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)-3-oxopropyl)amino)-2-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine-1-carboxylate
4-(4-((3-(4-(((4’-甲基-[1,1’-联苯基]-2-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-氧丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-(4-((3-(4-(((2-溴苯基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-氧丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯9b(100mg,1.06mmol)，对甲苯基硼酸3a(23.79mg,175.02μmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(21.17mg,29.17μmol)和磷酸钾(61.92mg，291.70μmol)溶解在二氧六环(1mL)和水(0.1mL)的混合溶液中，置换氮气，反应混合物在90℃下搅拌8小时。反应完成后，将反应液减压浓缩，向残留物中加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到4-(4-((3-(4-(((4’-甲基-[1,1’-联苯基]-2-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯9c(100mg)，产率98.39％。
MS m/z(ESI):697.4[M+1]
第三步
1-(4-(((4'-methyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)-3-((4-(piperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)propan-1-one
1-(4-((4’-甲基-[1,1’-联苯基]-2-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙-1-酮
将4-(4-((3-(4-(((4’-甲基-[1,1’-联苯基]-2-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯9c(90mg,129.15μmol)溶于二氯甲烷(0.6mL)和三氟乙酸(0.2mL)的混合溶液中，在25℃下搅拌2小时，将反应液减压浓缩，得到的残留物通过制备液相分离纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN)，得到1-(4-((4’-甲基-[1,1’-联苯基]-2-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙-1-酮9(58.11mg)，产率75.40％。
MS m/z(ESI):597.4[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.31-7.17(m,8H),6.88-6.79(m,2H),4.42(d,J＝13.2Hz,1H),3.85(d,J＝13.6Hz,1H),3.45-3.34(m,2H),3.29-3.23(m,4H),3.08-3.00(m,4H),2.95-2.86(m,1H),2.72-2.63(m,1H),2.61-2.52(m,3H),2.50-2.42(m,1H),2.38(s,3H),1.72-1.62(m,2H),1.59-1.49(m,1H),1.01-0.86(m,2H).
实施例10
1-(4-(((3-(4-methoxyphenyl)pyridin-4-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)-3-((4-(piperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)propan-1-one
1-(4-((3-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙-1-酮
第一步
tert-butyl 4-(4-((3-(4-(((3-(4-methoxyphenyl)pyridin-4-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)-3-oxopropyl)amino)-2-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine-1-carboxylate
4-(4-((3-(4-((3-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-氧丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-(4-((3-(4-(((3-溴吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1h(50mg,72.82μmol)加入1,4-二氧六环(1mL)和水(0.2mL)，依次加入2-(4-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷10a(25.57mg,109.23μmol,市售)，磷酸钾(46.37mg,218.46μmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(5.94mg,7.28μmol)，加热至90℃反应3小时。反应完全后，向反应混合物中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(8mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到4-(4-((3-(4-((3-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯10b(30mg)，收率为57.7％。
MS m/z(ESI):714.4[M+1]
第二步
1-(4-(((3-(4-methoxyphenyl)pyridin-4-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)-3-((4-(piperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)propan-1-one
1-(4-((3-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙-1-酮
将4-(4-((3-(4-((3-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯10b(50mg,70.04μmol)加入二氯甲烷(1mL)中，滴加氯化氢的二氧六环溶液(0.5mL,4M)，室温反应16小时。将反应液减压浓缩，得到的残留物通过制备液相分离纯化(流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN；梯度：27％-47％)，得到1-(4-((3-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙-1-酮10(12mg)，产率23.3％。
MS m/z(ESI):614.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝6.7Hz,1H),8.46-8.45(m,1H),7.77(d,J＝6.0Hz,1H),7.42(dt,J＝8.8,2.7Hz,2H),7.31-7.23(m,1H),7.15-7.01(m,2H),6.82-6.80(m,2H),4.38(d,J＝13.0Hz,1H),3.84-3.82(m,4H),3.25(t,J＝6.8Hz,2H),3.09-3.05(m,5H),2.93-2.91(m,4H),2.58-2.52(m,2H),2.49-2.45(m,3H),1.68-1.89(d,J＝13.2Hz,3H),1.12-1.07(m,2H).
实施例11
1-(4-(((3-(4-hydroxyphenyl)pyridin-4-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)-3-((4-(piperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)propan-1-one
1-(4-((3-(4-羟基苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙-1-酮
第一步
tert-butyl 4-(4-((3-(4-(((3-(4-hydroxyphenyl)pyridin-4-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)-3-oxopropyl)amino)-2-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine-1-carboxylate
4-(4-((3-(4-((3-(4-羟基苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-氧丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-(4-((3-(4-(((3-溴吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1h(50mg,72.82μmol)加入1,4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)混合溶液，加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯酚11a(24.04mg,109.23μmol,市售)，磷酸钾(46.37mg,218.46μmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(5.94mg,7.28μmol)，加热至90℃反应3小时。反应完全后，向反应混合物中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(8mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到4-(4-((3-(4-((3-(4-羟基苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯11b(30mg)，产率58.9％。
MS m/z(ESI):700.4[M+1]
第二步
1-(4-(((3-(4-hydroxyphenyl)pyridin-4-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)-3-((4-(piperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)propan-1-one
1-(4-((3-(4-羟基苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙-1-酮
将4-(4-((3-(4-((3-(4-羟基苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯11b(50mg,71.45μmol)加入二氯甲烷(1mL)，滴加氯化氢的二氧六环溶液(0.5mL,4M)，室温反应16小时。将反应液减压浓缩，得到的残留物通过制备液相分离纯化(流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN；梯度：25％-45％)，得到1-(4-((3-(4-羟基苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙-1-酮11(26mg)，产率50.9％。
MS m/z(ESI):600.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62-8.54(m,1H),8.50-8.39(m,1H),7.81-7.80(m,1H),7.36-7.22(m,3H),6.97-6.88(m,2H),6.82-6.80(m,2H),4.38(d,J＝13.0Hz,1H),3.83(d,J＝13.2Hz,1H),3.26(t,J＝6.8Hz,2H),3.09-3.07(m,5H),2.92(t,J＝5.0Hz,4H),2.55(t,J＝6.6Hz,2H),2.46-2.12(m,3H),1.89-1.70(m,3H),1.21-0.97(m,2H).
实施例12
1-(4-(((3-(4-chlorophenyl)pyridin-4-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)-3-((4-(piperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)propan-1-one
1-(4-((3-(4-氯苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙-1-酮
第一步
tert-butyl 4-(4-((3-(4-(((3-(4-chlorophenyl)pyridin-4-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)-3-oxopropyl)amino)-2-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine-1-carboxylate
4-(4-((3-(4-((3-(4-氯苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-(4-((3-(4-(((3-溴吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1h(70mg,101.95μmol)加入1,4-二氧六环(1mL)和水(0.2mL)混合溶液，加入2-(4-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷12a(36.47mg,152.92μmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(8.32mg,10.19μmol)，磷酸钾(64.92mg,305.84μmol)，加热至90℃反应4小时。反应完全后，向反应混合物中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(8mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到4-(4-((3-(4-((3-(4-氯苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯12b(63mg),产率86.0％。
MS m/z(ESI):718.3[M+1]
第二步
1-(4-(((3-(4-chlorophenyl)pyridin-4-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)-3-((4-(piperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)propan-1-one
1-(4-((3-(4-氯苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙-1-酮
将4-(4-((3-(4-((3-(4-氯苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯12b(70mg,97.46μmol)加入二氯甲烷(2mL)，滴加氯化氢的二氧六环溶液(1mL,4M)，室温反应16小时。将反应液减压浓缩，得到的残留物通过制备液相分离纯化(流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN；梯度：25％-45％)，得到1-(4-((3-(4-氯苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙-1-酮12(30mg)，产率41.2％。
MS m/z(ESI):618.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝5.8Hz,1H),8.49-8.43(m,1H),7.78-7.70(m,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,2H),7.53-7.42(m,2H),7.27-7.20(m,1H),6.82-6.80(m,2H),4.38(d,J＝13.1Hz,1H),3.83(d,J＝13.1Hz,1H),3.26(t,J＝6.8Hz,2H),3.20-3.01(m,5H),3.00-2.87(m,4H),2.57-2.40(m,5H),1.81-1.78(m,3H),1.21-0.92(m,2H).
实施例13
4-(4-(((1-(3-((4-(piperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)propanoyl)piperidin-4-yl)methyl)thio)pyridin-3-yl)benzonitrile
4-(4-((1-(3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)甲基)硫代)吡啶-3-基)苄腈
第一步
tert-butyl 4-(4-((3-(4-(((3-(4-cyanophenyl)pyridin-4-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)-3-oxopropyl)amino)-2-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine-1-carboxylate
4-(4-((3-(4-((3-(4-氰基苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-氧丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-(4-((3-(4-(((3-溴吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1h(50mg,72.82μmol)加入水(0.2mL)和1,4-二氧六环(1mL)＝1:5混合溶液中，依次加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苄腈13a(25.02mg,109.23μmol,市售)，磷酸钾(30.91mg,145.64μmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(5.94mg,7.28μmol)，加热至90℃反应3小时。反应完全后，向反应混合物中加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(8mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到4-(4-((3-(4-((3-(4-氰基苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯13b(40mg)，产率77.5％。
MS m/z(ESI):709.2[M+1]
第二步
4-(4-(((1-(3-((4-(piperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)propanoyl)piperidin-4-yl)methyl)thio)pyridin-3-yl)benzonitrile
4-(4-((1-(3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)甲基)硫代)吡啶-3-基)苄腈
将4-(4-((3-(4-((3-(4-氰基苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯13b(50mg,70.54μmol)加入二氯甲烷(1mL)，滴加氯化氢的二氧六环溶液(0.4mL,4M)，室温反应16小时。将反应液减压浓缩，得到的残留物通过制备液相分离纯化(流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN；梯度：25％-45％)，得4-(4-((1-(3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙酰基)哌啶-4-基)甲基)硫代)吡啶-3-基)苄腈13(5mg)，产率9.7％。
MS m/z(ESI):609.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝5.7Hz,1H),8.39-8.38(m,1H),7.99(d,J＝8.1Hz,2H),7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.62-7.60(m,1H),7.26(d,J＝9.4Hz,1H),6.80(d,J＝5.5Hz,2H),4.37(d,J＝13.0Hz,1H),3.81(d,J＝13.4Hz,1H),3.25(t,J＝6.8Hz,2H),3.13-3.09(m,3H),3.02(d,J＝6.3Hz,2H),2.91(t,J＝5.0Hz,4H),2.55-2.42(m,5H),1.77(d,J＝11.4Hz,3H),1.15-0.99(m,2H).
实施例14
3-((4-(piperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)-1-(4-(((3-(4-(trifluoromethyl)phenyl)pyridin-4-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)propan-1-one
3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-(4-(((3-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮
第一步
tert-butyl 4-(4-((3-oxo-3-(4-(((3-(4-(trifluoromethyl)phenyl)pyridin-4-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)propyl)amino)-2-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine-1-carboxylate
4-(4-((3-氧代-3-(4-((3-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-(4-((3-(4-(((3-溴吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1h(50mg,72.72μmol)加入1,4-二氧六环(1mL)和水(0.2mL)混合溶液中，加入4,4,5,5-四甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1,3,2-二氧硼杂环戊烷14a(29.68mg,109.07μmol,市售)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(5.93mg,7.27μmol)，磷酸钾(30.87mg,145.43μmol)，加热至90℃反应3小时。反应完全后，向反应混合物中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(8mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到4-(4-((3-氧代-3-(4-((3-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯14b(40mg)，产率73.1％。
MS m/z(ESI):752.3[M+1]
第二步
3-((4-(piperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)-1-(4-(((3-(4-(trifluoromethyl)phenyl)pyridin-4-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)propan-1-one
3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-(4-(((3-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮
将4-(4-((3-氧代-3-(4-((3-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯14b(49.93mg,66.42μmol)加入二氯甲烷(1mL)，滴加氯化氢的二氧六环溶液(0.5mL,4M)，室温反应16小时。将反应液减压浓缩，得到的残留物通过制备液相分离纯化(流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN；梯度：22％-42％)，得3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-(4-(((3-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮14(20mg)，产率38.6％。
MS m/z(ESI):652.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝5.5Hz,1H),8.41-8.40(m,1H),7.89(d,J＝8.1Hz,2H),7.69(d,J＝8.0Hz,2H),7.63-7.61(m,1H),7.30-7.22(m,1H),6.85-6.76(m,2H),4.37(d,J＝13.1Hz,1H),3.82(d,J＝13.8Hz,1H),3.25(t,J＝6.7Hz,2H),3.20-3.09(m,3H),3.04-3.02(m,2H),3.02-2.85(m,4H),2.58-2.39(m,5H),1.77(d,J＝12.0Hz,3H),1.08(dt,J＝38.1,10.9Hz,2H).
实施例15
3-((4-(piperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)-1-(4-(((3-(p-tolyl)pyridin-4-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)propan-1-one
3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-(4-(((3-(对甲苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮
第一步
tert-butyl 4-(4-((3-(4-(((3-(2,4-dimethylphenyl)pyridin-4-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)-3-oxopropyl)amino)-2-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine-1-carboxylate
4-(4-((3-(4-((3-(2，4-二甲基苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-氧丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-(4-((3-(4-(((3-溴吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1h(50mg,2.72μmol)加入1,4-二氧六环(1mL)和水(0.2mL)混合溶液，依次加入(2,4-二甲基苯基)硼酸15a(16.36mg,109.07μmol,市售)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(5.93mg,7.27μmol)，磷酸钾(30.87mg,145.43μmol)，加热至90℃反应3小时。反应完全后，向反应混合物中加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(8mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化,得到4-(4-((3-(4-((3-(2,4-二甲基苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯15b(40mg)，产率77.2％。
MS m/z(ESI):712.4[M+1]
第二步
3-((4-(piperazin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)-1-(4-(((3-(p-tolyl)pyridin-4-yl)thio)methyl)piperidin-1-yl)propan-1-one
3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-(4-(((3-(对甲苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮
将4-(4-((3-(4-((3-(2，4-二甲基苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯15b(59.92mg,84.17μmol)加入二氯甲烷(1mL)，滴加氯化氢的二氧六环溶液(0.5mL)，室温反应16小时。将反应液减压浓缩，得到的残留物通过制备液相分离纯化(流动相A：0.05％TFA+H2O，流动相B：CH3CN；梯度：25％-45％)，得到3-((4-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1-(4-(((3-(对甲苯基)吡啶-4-基)硫代)甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮15(17mg)，产率27.5％。
MS m/z(ESI):612.4[M+1]
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68-8.56(m,1H),8.43-8.31(m,1H),7.85-7.71(m,1H),7.29-7.17(m,2H),7.13(d,J＝7.8Hz,1H),7.04(dd,J＝7.7,1.9Hz,1H),6.82-6.78(m,2H),4.37(d,J＝13.1Hz,1H),3.82(d,J＝13.5Hz,1H),3.25(t,J＝6.8Hz,2H),3.14-3.04(m,5H),3.05-2.84(m,4H),2.58-2.39(m,5H),2.34(s,3H),2.03(s,3H),1.78-1.76(m,3H),1.16-0.98(m,2H).
生物学评价
测试例1、本发明化合物对NCI-H2030细胞系的细胞增殖活性测定
以下方法用于测定本发明化合物对NCI-H2030细胞增殖的影响。NCI-H2030细胞购于南京科佰生物科技有限公司，细胞培养于含10％胎牛血清、100U青霉素和100μg/mL链霉素的RPMI 1640培养基中。细胞活力通过Luminescent Cell ViabilityAssay试剂盒(Promega，货号G7573)进行测定。
实验方法按照试剂盒说明书的步骤操作，简述如下：受试化合物首先溶解于DMSO中制备为10mM贮存液，随后以培养基进行稀释，配制成测试样品，受试化合物的终浓度范围在20000nM-3.05nM。将处于对数生长期的细胞以1000个细胞每孔的密度接种至96孔细胞培养板中，在37℃，5％CO2培养箱中培养过夜，随后加入受试化合物后继续培养72小时。培养结束后，向每孔加入50uL体积的CellTiter-Glo检测液，震荡5分钟后静置10分钟，随后在酶标仪上使用Luminescence模式读取样品各孔发光值。通过与对照组(0.3％ DMSO)的数值进行比较计算化合物在各浓度点的百分比抑制率，之后在GraphPad Prism 5软件中以化合物浓度对数-抑制率进行非线性回归分析，获得化合物抑制细胞增殖的IC50值，见表1。
表1本发明化合物对NCI-H2030细胞增殖抑制的IC50数据
| 实施例编号 | IC50(uM) |
| 1 | 0.9 |
| 2 | 6.0 |
| 3 | 0.7 |
| 4 | >20 |
| 5 | 4.6 |
| 6 | 3.7 |
| 7 | 10.0 |
| 8 | 9.1 |
| 9 | 1.6 |
| 10 | 1.6 |
| 11 | 3.2 |
| 12 | 1.4 |
| 13 | 1.8 |
| 14 | 1.9 |
| 15 | 1.6 |
结论：从表1可以看出，本发明化合物对于NCI-H2030细胞增殖具有较强的抑制作用。
测试例2、本发明化合物对SW1573细胞系的细胞增殖活性测定
以下方法用于测定本发明化合物对SW1573细胞增殖的影响。SW1573细胞购于南京科佰生物科技有限公司，细胞培养于含10％胎牛血清、100U青霉素和100μg/mL链霉素的DMEM培养基中。细胞活力通过Luminescent Cell Viability Assay试剂盒(Promega，货号G7573)进行测定。
实验方法按照试剂盒说明书的步骤操作，简述如下：受试化合物首先溶解于DMSO中制备为10mM贮存液，随后以培养基进行稀释，配制成测试样品，受试化合物的终浓度范围在20000nM-3.05nM。将处于对数生长期的细胞以1000个细胞每孔的密度接种至96孔细胞培养板中，在37℃，5％CO2培养箱中培养过夜，随后加入受试化合物后继续培养72小时。培养结束后，向每孔加入50uL体积的CellTiter-Glo检测液，震荡5分钟后静置10分钟，随后在酶标仪上使用Luminescence模式读取样品各孔发光值。通过与对照组(0.3％ DMSO)的数值进行比较计算化合物在各浓度点的百分比抑制率，之后在GraphPad Prism 5软件中以化合物浓度对数-抑制率进行非线性回归分析，获得化合物抑制细胞增殖的IC50值，见表2。
表2本发明化合物对SW1573细胞增殖抑制的IC50数据
| 实施例编号 | IC50(uM) |
| 1 | 1.2 |
| 2 | 4.5 |
| 3 | 0.7 |
| 4 | 3.7 |
| 5 | 4.2 |
| 6 | 3.9 |
| 7 | 10.8 |
| 8 | 4.3 |
| 9 | 1.8 |
| 10 | 0.78 |
| 11 | 1.2 |
| 12 | 0.48 |
| 13 | 0.9 |
| 14 | 0.55 |
| 15 | 0.8 |
结论：从表2可以看出，本发明化合物对于SW1573细胞增殖具有较强的抑制作用。
Claims (17)
1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：
X1、X2、X3各自独立地选自N、CH或CRA，且X1、X2、X3中有且只有一个选自CRA；
Y1、Y2各自独立地选自CH或N原子；
RA选自C6-C10芳基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基；其中所述的芳基、杂芳基或杂环基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、烷基、卤代烷基或烷氧基的取代基所取代；
环B选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基或6-14元稠合环；
X选自-O-、-S(O)r-或-NRa-；
Ra选自氢原子或C1-C6烷基；
L1、L2各自独立地选自键或C1-C7亚烷基，其中所述的亚烷基中的一个或多个亚甲基任选被一个或多个O、S(O)r、C(O)或NRb所替代；
Rb选自氢原子或C1-C6烷基；
W选自键或3-10元杂环基，其中所述的杂环基任选进一步被一个或多个选自C1-C6烷基、羟基、氰基、卤素或C1-C6烷氧基的取代基所取代；
R4相同或不同，各自独立地选自C1-C6烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-10元杂环基、C3-C10环烷基、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR6R7或-NR6C(O)R7；其中所述的烷基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基任选进一步被一个或多个RF取代；
RF相同或不同，各自独立地选自C1-C6烷基、卤素、硝基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-CH2NHC(O)OR5、-CH2NR6R7或-S(O)rR5；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、硝基、氰基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)OR5、-NR6R7、-C(O)NR6R7、-C(＝NH)NR6R7、-CH2NHC(O)OR5、-CH2NR6R7或-S(O)rR5的取代基所取代；
或者，连接于同一碳原子的两个RF，与所连接的碳原子一起形成一个-C(＝O)-；
R5选自氢原子、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘原子、羟基、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2NR9R10或-NR9C(O)R10的取代基所取代；
R6和R7各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2NR9R10或-NR9C(O)R10的取代基所取代；
或者，R6和R7与它们相连接的原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)r，并且所述的4～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2NR9R10或-NR9C(O)R10的取代基所取代；
R8、R9和R10各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、氨基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
r选自0、1或2；
n选自0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)、(III)或(IV)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：X1、X2、X3、Y1、Y2各自独立地选自CH或N原子，且，
通式(II)中，X2、X3、Y1、Y2中至多有两个同时为N原子，
通式(III)中，X1、X3、Y1、Y2中至多有两个同时为N原子，
通式(IV)中，X1、X2、Y1、Y2中至多有两个同时为N原子；
环A选自C6-C10芳基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基；
R3各自独立地选自C1-C6烷基、羟基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基；
m选自0、1、2或3；
环B、X、W、R4、L1、L2和n的定义如权利要求1中所述。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中X为-S-、-S(O)-、-O-或-NH-。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中L1、L2各自独立地选自键或C1-C7亚烷基，其中所述的亚烷基中的一个或多个亚甲基任选被一个或多个O、S(O)r、C(O)或NRb所替代；
r选自0、1或2；
Rb选自氢原子或甲基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中W为键或
6.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中选自-(CH2)6NH-或/>
7.根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环A选自苯基、吡啶基、吗啉基或哌嗪基。
8.根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，R3选自甲基、羟基、卤素、氰基、甲氧基或三氟甲基。
9.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环B选自以下基团：
10.根据权利要求9所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环B为
11.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R4选自C1-C6烷基或3-10元杂环基，其中所述的烷基或杂环基任选进一步被一个或多个卤素所取代。
12.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中选自以下基团：/>
13.根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物为：
14.一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的根据权利要求1～13中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
15.根据权利要求1～13中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求14所述的药物组合物在制备RAC1抑制剂中的用途。
16.根据权利要求1～13中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求14所述的药物组合物在制备用于治疗由RAC1突变介导的疾病的药物中的用途，其中所述的由RAC1突变介导的疾病选自癌症、门克斯病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、糖尿病(I型)、亨廷顿病和阿尔茨海默病，其中所述的癌症选自黑色素瘤、胃癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、睾丸细胞癌、胰腺癌、头颈部肿瘤、卵巢癌、髓母细胞瘤、前列腺癌和B细胞淋巴瘤，优选为黑色素瘤。
17.根据权利要求1～13中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求14所述的药物组合物在制备用于治疗癌症、门克斯病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、糖尿病(I型)、亨廷顿病和阿尔茨海默病的药物中的用途，其中所述的癌症选自黑色素瘤、胃癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、睾丸细胞癌、胰腺癌、头颈部肿瘤、卵巢癌、髓母细胞瘤、前列腺癌和B细胞淋巴瘤，优选为黑色素瘤。
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