CN117986158A - 取代联苯类化合物、制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了取代联苯类化合物、制备方法及应用，取代联苯类化合物如式（I）或式（II）或式（III）或式（IV）或式（V）所示的化合物或其互变异构体、立体异构体、外消旋体或同位素衍生物、药学上可接受的盐、晶型或溶剂化物，结构如下：
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及取代联苯类化合物、制备方法及其作为PD-L1小分子抑制剂用于治疗与PD-L1蛋白相关疾病药物中的用途。
背景技术
程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1，PD-1）是一种非常重要的免疫抑制分子，与其配体PD-L1结合后能够引起肿瘤免疫抑制而导致肿瘤细胞规避机体免疫系统的识别与杀伤。免疫抑制机制主要包括三种类型：1、该机制能够加速肿瘤特异性T细胞的凋亡；2、促使正常T细胞转化为丧失功能的调节性T细胞；3、抑制效应T细胞以及初始T细胞的激活和抗肿瘤的CD8+T细胞的反应。因此阻断PD-1与PD-L1的识别与结合，可以逆转免疫抑制，并且能够防止肿瘤细胞发生免疫逃逸，提高癌症患者的免疫系统识别、并清除肿瘤细胞的能力，从而达到抗肿瘤的效果，因此，抑制PD-1/PD-L1蛋白相互作用是一种更加安全且有效的肿瘤治疗新手段。目前上市的PD-1/PD-L1抑制剂均为单克隆抗体类药物，2014年全球首款PD-1单抗Nivolumab被FDA批准上市，现在已有7款PD-1单抗和3款PD-L1单抗被FDA批准上市，在临床应用中此类生物大分子单抗药物副作用大，大多数接受单抗治疗的患者出现了耐药或者复发。
小分子抑制剂其分子量小、透膜性强、相对于大分子单克隆抗体具有明显的优势，小分子药物适合口服给药，患者依从性好，且生产成本更低。目前，PD-1/PD-L1小分子抑制剂处于前期研发阶段，研发进展较为缓慢，其中BMS公开了一类苄基苯基醚类化合物（WO2015160641；WO2015034820），但是苄基苯基醚类化合物代谢稳定性、化学稳定性以及体外活性欠佳。
发明内容
本发明目的是提供结构新颖的取代联苯类化合物、制备方法及应用，其作为PD-L1小分子抑制剂应用于与PD-L1蛋白相关的疾病的治疗，活性高。
本发明的目的通过如下技术方案实现：
本发明提供一种式（I）或式（II）或式（III）或式（IV）或式（V）所示的化合物或其互变异构体、立体异构体、外消旋体或同位素衍生物、药学上可接受的盐、晶型或溶剂化物，结构如下：
/>
/>
其中，X为N或O；Y选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C1-C4烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、卤代环烷基或杂环烷基；m为0、1、2、3或4，n为0、1、2或3；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的定义如下（i）、（ii）或（iii），
（i）在式（I）或（II）中，R1选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C1-C3烷基、C1-C4烷基磺酰基、C（O）OH、C（O）NH2、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、卤代环烷基或杂环烷基；
R2 、R3选自H、CN、NH2、CF3、CF2CF3、C1-C3烷基、C1-C4烷基磺酰基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、卤代环烷基或杂环烷基或以下任意一种：、/>、/>；
其中，l为0、1、2、3或4；
每个Ra、Rb、Rc独立的选自C1-C3烷基、C1-C4烷基磺酰基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、卤代环烷基或杂环烷基；
R4选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C1-C3烷基、C1-C4烷基磺酰基、C（O）OH、C（O）NH2、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、卤代环烷基或杂环烷基或以下任意一种：、/>、/>、/>；
其中，Z为O或S或NH；
每个Rd、Re、Rf、Rg独立的选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C1-C3烷基、C1-C4烷基磺酰基、C（O）OH、C（O）NH2、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、卤代环烷基或杂环烷基；
R5、 R6 、R7 、R8选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、CF3、ORh、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、SO2CH3、C（O）NHCH3、C1-C4烷基、C3-C4环烷基；
Rh选自：取代或非取代的C1-C4烷基，所述取代或非取代的C1-C4烷基是未取代的或被一个或两个或三个独立地各自选自下列的取代基所取代：OH、（O）、C（O）OH、NHRi、N（Rj）2、C（O）N（Rj）2、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-羟基哌啶-1-基、4-羟基-4-羧基哌啶-1-基、4-羟基-4-羧酸酯哌啶-1-基、4-羟基-4-氰基哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-1,1-二氧代-4-基、氨基酸或氨基酸酯；
Ri、Rj选自C1-C4烷基或羟基取代的C2-C4烷基；
或者，R5、 R6 、R7 、R8之中的每两个与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环或取代或非取代的杂环烯烃环。
（ii）在式（III）中，R1选自：H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C1-C3烷基、C1-C4烷基磺酰基、C（O）OH、C（O）NH2、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、卤代环烷基或杂环烷基；
R2选自：CN、CF3、CF2CF3、-S（O）2Ra、-C（O）Rb、-C（O）NRcRd、-C（O）ORe、-C（O）NHRf或-L1-Rg；
Ra选自C2-C6烷基、C2-C6卤代烷基、-L1-Rg、取代或非取代的芳基或取代或非取代的杂芳基，所述取代的芳基和取代的杂芳基是指芳基和杂芳基中的1、2、3或4个氢原子独立的被Rh取代；
Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立的为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-L1-Rg、取代或非取代的芳基或取代或非取代的杂芳基，所述取代的芳基和取代的杂芳基是指芳基和杂芳基中的1、2、3或4个氢原子独立的被Ri取代；
每个Rh和Ri各自独立的为卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4卤代烷基或苯基；
每个L1独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
每个Rg独立地为H、F、CHF2、CH2F、CF2CF3、CF3或CN；
R3选自以下任意一种：
；
R4选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C1-C3烷基、C1-C4烷基磺酰基、C（O）OH、C（O）NH2、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、卤代环烷基或杂环烷基或以下任意一种：
、/> 、/>、/>；
其中，Z为O或S或NH；
每个Rd、Re、Rf、Rg独立的选自：H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C1-C3烷基、C1-C4烷基磺酰基、C（O）OH、C（O）NH2、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、卤代环烷基或杂环烷基；
R5、 R6 、R7 、R8选自：H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、CF3、ORh、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、SO2CH3、C（O）NHCH3、C1-C4烷基、C3-C4环烷基；
Rh选自：取代或非取代的C1-C4烷基，所述取代或非取代的C1-C4烷基是未取代的或被一个或两个或三个独立地各自选自下列的取代基所取代：OH、（O）、C（O）OH、NHRi、N（Rj）2、C（O）N（Rj）2、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-羟基哌啶-1-基、4-羟基-4-羧基哌啶-1-基、4-羟基-4-羧酸酯哌啶-1-基、4-羟基-4-氰基哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-1,1-二氧代-4-基、氨基酸或氨基酸酯；
Ri、Rj选自：C1-C4烷基或羟基取代的C2-C4烷基；
或者，R5、 R6 、R7 、R8之中的每两个与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环或取代或非取代的杂环烯烃环。
（iii）在式（IV）或（V）中，R1选自：H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C1-C3烷基、C1-C4烷基磺酰基、C（O）OH、C（O）NH2、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、卤代环烷基或杂环烷基；
R2和R3选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、CF3、C1-C3烷基、C1-C4烷基磺酰基、C（O）OH、C（O）NH2、C（O）；
R4选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C1-C3烷基、C1-C4烷基磺酰基、C（O）OH、C（O）NH2、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、卤代环烷基或杂环烷基或以下任意一种：
、/>、/>、/>；
其中，Z为O或S或NH；
每个Rd、Re、Rf、Rg独立的选自：H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C1-C3烷基、C1-C4烷基磺酰基、C（O）OH、C（O）NH2、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、卤代环烷基或杂环烷基；
R5、 R6 、R7 、R8选自：H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、CF3、ORh、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、SO2CH3、C（O）NHCH3、C1-C4烷基、C3-C4环烷基；
Rh选自：取代或非取代的C1-C4烷基，所述取代或非取代的C1-C4烷基是未取代的或被一个或两个或三个独立地各自选自下列的取代基所取代：OH、（O）、C（O）OH、NHRi、N（Rj）2、C（O）N（Rj）2、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-羟基哌啶-1-基、4-羟基-4-羧基哌啶-1-基、4-羟基-4-羧酸酯哌啶-1-基、4-羟基-4-氰基哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-1,1-二氧代-4-基、氨基酸或氨基酸酯；
Ri、Rj选自：C1-C4烷基或羟基取代的C2-C4烷基；
或者，R5、 R6 、R7 、R8之中的每两个与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环或取代或非取代的杂环烯烃环。
在式（I）和式（II）的实施方案中，优选地，所述R1为H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2或甲氧基；
R2 、R3为H、NH2、甲基、乙基、丙基、异丙基、或/>；
R4为H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、甲氧基、或/>；
R5、R6、R7、R8各自独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、CF3、或/>。
在式（III）的实施方案中，优选地，所述R1为H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2或甲氧基；
R2为CN、CF3、CF2CF3、、/>、/>、/>、/>、、/>、/>、/>、/>、/>、/>、、/>、/>、/>、/>、/>或/>；
R3为、/>、/>、/>、/>、/>、/>、、/>、/>、/>、/>、/>、/>、/>、、/>、/>、/>、/>、/>、/>、/>、、/>、/>、/>、/>、/>或/>。
R4为H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、甲氧基、或/>；
R5、R6、R7、R8各自独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、CF3、或/>。
在式（IV）和式（V）的实施方案中，优选地，所述R1为H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2或甲氧基；
R2和R3为H、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、CF3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、C（O）OH、C（O）NH2或C（O）；
R4为H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、甲氧基、或/>；
R5、R6、R7、R8各自独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、CF3、或/>。
进一步地，所述式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）和式（V）所示的化合物包括以下任意一种结构：
/>
/>
/>
本发明还提供了一种如式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）和式（V）所示的化合物的制备方法，包括如下步骤：
其中，X为N或O；Y选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、C1-C4烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、卤代环烷基或杂环烷基；m为0、1、2、3或4，n为0、1、2或3；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的定义如（i）、（ii）或（iii）所述；
所述卤素取代反应是以甲苯作溶剂，滴加氯化亚砜反应得到；
所述第一O-烃化反应是以乙腈作溶剂，碳酸氢钠作碱回流反应得到；
所述第二O-烃化反应是以DMF作溶剂，碳酸铯作碱60 oC下反应得到；
所述醛加成反应是以异丙醇作溶剂，回流反应得到；
所述还原反应是以甲醇作溶剂，硼氢化钠作还原剂室温反应得到；
所述还原胺化反应是以甲醇作溶剂，氰基硼氢化钠作还原剂室温或者回流反应得到；
所述N-烃化反应是以丙酮作溶剂，碳酸钾作碱回流反应得到；
所述脱除Boc保护基反应是以二氯甲烷作溶剂，滴加三氟乙酸室温反应得到。
本发明具有以下优点：
本发明结构新颖的取代联苯类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、前药及水合物或溶剂合物作为PD-L1小分子抑制剂应用于与PD-L1蛋白相关的疾病的治疗，其活性高、毒副作用低且成药性佳，可口服给药，解决了单抗类免疫检查点抑制剂的治疗和耐药的缺陷，且作为小分子抑制剂制备简单，方便工业生产。
除非另外说明，本发明所使用的术语具有如下定义，下文中未涉及的术语的定义如本发明所属领域技术人员的通常理解。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。例如，丙酮和1-丙烯-2-醇可以通过氢原子在氧上和α-碳上的迅速移动而互相转变。
术语“立体异构体”是指分子中原子或原子团相互连接次序相同，但空间排列不同而引起的异构体，例如顺反异构体（例如Z-异构体、E-异构体）、旋光异构体（例如对映异构体、非对映异构体）、阻转异构体等。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法（包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等）分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键（化学结合等）或成盐（物理结合等）等方式进行手性拆分获得。旋光异构体包括对映异构体和非对映异构体。所有的这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
术语“同位素衍生物”是指化合物中的一个或多个原子被一个或多个具有特定原子质量或质量数的原子取代。可以掺入化合物中的同位素的实例包括但不限于氢、碳、氮、氧、氟、硫和氯的同位素（例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、18F、35S和36Cl）。同位素化合物通常可以根据本文所述的方法通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。同位素衍生物的典型实例包括氘代化合物。
术语“药学上可接受的盐”是指化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸（即4, 4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸)）、氨基酸（例如谷氨酸、精氨酸）等。当化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal ofPharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)、或、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth,ed., Wiley-VCH, 2002)。
在一些实施方案中，本发明所述的通式(I、II、III、IV和V)的化合物的药学上可接受的盐，可以是通式(I、II、III、IV和V)的化合物与药学上可接受的酸形成的酸加成盐，所述酸包括但不限于：氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、阿魏酸。所述通式(I、II、III、IV和V)化合物的药学上可接受的盐可通过与等化学当量或过量酸(无机酸或有机酸)在合适的溶剂或溶剂混合物中反应制得。所述酸包括但不限于氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。所述溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、甲苯或四氢呋喃，或任意几种混合溶剂。
术语“晶型”是指其中的离子或分子是按照一种确定的方式在三维空间作严格周期性排列，并具有间隔一定距离周期重复出现规律；因上述周期性排列的不同，可存在多种晶型，也即多晶型现象。
术语“溶剂合物”是指分子与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。溶剂合物中的溶剂分子可以有序或非有序排列的形式存在。所述的溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇等。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选氟或氯或溴。
术语“氨基”表示–NH2基团。
术语“羟基”表示–OH基团。
术语“氰基”表示–CN基团。
术语“烷基”是指具有一定数目碳原子的饱和的直链或支链的一价烃基。C1–4烷基是指具有1–4个碳原子的烷基，包括C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。
术语“卤代烷基”是指被一个或多个（例如1、2、3或4个）卤素（例如氟、氯、溴或碘，优选氟）取代的烷基，包括但不限于–CHF2、–CH2F、–CF3、–CHF–CH2Cl。
术语“羟基烷基”是指被一个或多个（例如1、2、3或4个）羟基取代的烷基，包括但不限于–CH2OH、–CHOH–CH2OH。C1–4羟基烷基包括但不限于–CH2OH、–CHOH–CH2OH、–CH(CH2OH)–CH2OH。
术语“烷氧基”是指–O–RX，其中RX为如上文所定义的烷基。在一些实施方案中，C1–4烷氧基可以为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
术语“杂芳基”或“杂芳环”是指碳原子和至少一个杂原子形成的芳香性的环状基团，其中杂原子可以为N、O和S。5元杂芳基或杂芳环例如呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、恶唑、噻唑、咪唑或三唑。6元杂芳基或杂芳环或例如吡嗪、哒嗪、吡啶或嘧啶。
术语“取代”或“取代基”是指一个或多个氢原子被指定的基团所代替。当没有指明取代位置时，取代可以在任何位置，但是只有形成一个稳定的或者是化学意义上可行的化学物才是被允许的。
当任何变量（例如R）在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或变量的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
术语“治疗有效量”是指在给予患者时足以有效治疗或预防本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。一般地，本发明的化合物用于治疗时，人用剂量范围为1‒1000mg/天。也可根据剂型的不同和疾病严重程度，使用剂量超出该范围。
根据治疗目的可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、颗粒剂、胶囊和针剂(溶液或悬浮液)等，优选片剂、胶囊、液体、悬浮液和针剂(溶液或悬浮液)。
本发明所述化合物在临床上的给药方式可采用口服、注射等方式。
术语“受试者”是指即将或已经接受了化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
本文涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本文中。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
具体实施方式
为了进一步阐释本发明，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
中间体-1的合成：
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步骤一、将(2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇（10.0g，50.5mmol）溶解于100 mL的无水甲苯中，室温下缓慢滴加二氯亚砜（7.2g, 60.6mmol），滴毕，室温搅拌2 h，TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物加入硅胶粉旋干经过柱层析提纯后得产物1-1（10.7g, 98.2%）。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C14H14Cl计算值217.0779，实测值217.0762。
步骤二、将产物1-1（1.0g，4.6mmol）溶解于10mL的无水DMF中，室温下加入4-羟基-3-硝基苯甲醛（0.9g, 5.5mmol），以及无水碳酸钾（1.3g, 9.2mmol）后，50 oC下搅拌过夜，TLC监测反应完全。加水并使用EA萃取两到三次，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，真空浓缩得产物中间体-1（1.2g, 75.0%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z[M+H]+.C21H18NO4计算值348.1230，实测值348.1221。
中间体-2的合成：
步骤一、将产物1-1（5.0g，23.1mmol）溶解于10mL的无水DMF中，室温下加入3-氯-4-羟基苯甲醛（4.3g, 27.8mmol），以及无水碳酸钾（6.4g, 46.2mmol）后，60 oC下搅拌过夜，TLC监测反应完全。加水并使用EA萃取两到三次，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，真空浓缩得产物中间体-2（7.0g, 90.0%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C21H18ClO2计算值337.0990，实测值337.0981。
中间体-3的合成：
步骤一、将产物1-1（0.5g，2.3mmol）溶解于10mL的无水DMF中，室温下加入3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛（0.51g, 2.8mmol），以及无水碳酸钾（0.6g, 4.6mmol）后，60 ℃下搅拌过夜，TLC监测反应完全。加水并使用EA萃取两到三次，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，真空浓缩得产物中间体-3（0.4g, 47.6%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI):m/z [M+H]+.C21H18NO5计算值364.1179，实测值364.1159。
中间体-4的合成：
步骤一：将产物1-1（0.5g，2.3mmol）溶解于10mL的无水DMF中，室温下加入3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛（0.55g, 2.8mmol），以及无水碳酸钾（0.6g, 4.6mmol）后，60 ℃下搅拌过夜，TLC监测反应完全。加水并使用EA萃取两到三次，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，真空浓缩得产物中间体-4（0.5g, 57.7%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS(ESI): m/z [M+H]+.C22H20NO5计算值378.1336，实测值378.1345。
中间体-5的合成：
步骤一：将产物1-1（0.5g，2.3mmol）溶解于10mL的无水DMF中，室温下加入5-甲氧基-4-羟基苯甲醛（0.43g, 2.8mmol），以及无水碳酸钾（0.6g, 4.6mmol）后，70℃下搅拌过夜，TLC监测反应完全。加水并使用EA萃取两到三次，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，真空浓缩得产物中间体-5（0.3g, 39.3%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C22H21O3计算值333.1485，实测值333.1467。
中间体-6的合成：
步骤一、将产物1-1（0.5g，2.3mmol）溶解于10mL的无水DMF中，室温下加入3-氟-5-氯-4-羟基苯甲醛（0.40g, 2.8mmol），以及无水碳酸钾（0.6g, 4.6mmol）后，50 ℃下搅拌过夜，TLC监测反应完全。加水并使用EA萃取两到三次，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，真空浓缩得产物中间体-6（0.4g, 49.1%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C21H17ClFO2计算值355.0896，实测值355.0899。
中间体-7的合成：
步骤一、将产物1-1（0.5g，2.3mmol）溶解于10mL的无水DMF中，室温下加入3,5-二氯-4-羟基苯甲醛（0.53g, 2.8mmol），以及无水碳酸钾（0.6g, 4.6mmol）后，50℃下搅拌过夜，TLC监测反应完全。加水并使用EA萃取两到三次，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，真空浓缩得产物中间体-7（0.3g, 35.3%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C21H17Cl2O2计算值371.0600，实测值371.0611。
中间体-8的合成：
步骤一：将产物1-1（1.0g，4.6mmol）溶解于10mL的无水DMF中，室温下加入4-羟基-5-溴苯甲醛（1.1g, 5.6mmol），以及无水碳酸钾（1.2g, 9.2mmol）后，60 ℃下搅拌过夜，TLC监测反应完全。加水并使用EA萃取两到三次，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，真空浓缩得产物中间体-8（1.3g, 74.4%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C21H18BrO2计算值381.0485，实测值381.0499。
中间体-9的合成：
步骤一：将产物1-1（0.5g，2.3mmol）溶解于10mL的无水DMF中，室温下加入6-甲氧基-4-羟基苯甲醛（0.43g, 2.8mmol），以及无水碳酸钾（0.6g, 4.6mmol）后，60 ℃下搅拌过夜，TLC监测反应完全。加水并使用EA萃取两到三次，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，真空浓缩得产物中间体-9（0.4g, 52.4%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C22H21O3计算值333.1485，实测值333.1494。
中间体-10的合成：
步骤一、将产物1-1（0.5g，2.3mmol）溶解于10mL的无水DMF中，室温下加入5-氟-4-羟基苯甲醛（0.39g, 2.8mmol），以及无水碳酸钾（0.6g, 4.6mmol）后，60 ℃下搅拌过夜，TLC监测反应完全。加水并使用EA萃取两到三次，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，真空浓缩得产物中间体-10（0.4g, 54.3%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z[M+H]+.C21H18FO2计算值321.1285，实测值321.1288。
中间体-11的合成：
步骤一：将产物1-1（0.5g，2.3mmol）溶解于10mL的无水DMF中，室温下加入3,5-二氟-4-羟基苯甲醛（0.44g, 2.8mmol），以及无水碳酸钾（0.6g, 4.6mmol）后，60 ℃下搅拌过夜，TLC监测反应完全。加水并使用EA萃取两到三次，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，真空浓缩得产物中间体-11（0.5g, 64.3%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI):m/z [M+H]+.C21H17F2O2计算值339.1191，实测值339.1185。
中间体-12的合成：
步骤一：将产物1-1（0.5g，2.3mmol）溶解于10mL的无水DMF中，室温下加入2,5-二氟-4-羟基苯甲醛（0.44g, 2.8mmol），以及无水碳酸钾（0.6g, 4.6mmol）后，60 ℃下搅拌过夜，TLC监测反应完全。加水并使用EA萃取两到三次，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，真空浓缩得产物中间体-12（0.4g, 51.5%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI):m/z [M+H]+.C21H17F2O2计算值339.1191，实测值339.1185。
中间体-13的合成：
步骤一、将产物1-1（5.0g，23.1mmol）溶解于50 mL的无水乙腈中，室温下加入5-氯-2,4-二羟基苯甲醛（4.4g, 25.4mmol），以及碳酸氢钠（4.4g, 46.2mmol）后，80 ℃下搅拌过夜，TLC监测反应完全。加水并使用EA萃取两到三次，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，真空浓缩得产物中间体1-2（7.9g, 96.9%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI):m/z [M+H]+.C21H18ClO3计算值353.0939，实测值353.0922。
步骤二、将产物1-2（7.9g，22.4mmol）溶解于80 mL的无水DMF中，室温下加入3-氰基苄溴（5.2g, 26.9mmol），以及无水碳酸铯（14.6g, 44.8mmol）后，60 oC下搅拌过夜，TLC监测反应完全。加水并使用EA萃取两到三次，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，真空浓缩，残余物加入硅胶粉旋干经过柱层析提纯后得中间体-13（5.8g, 55.4%）。HRMS (ESI): m/z[M+H]+.C29H23ClNO3计算值468.1361，实测值468.1355。
中间体-14的合成：
步骤一、将产物1-1（0.5g，2.3mmol）溶解于10mL的无水乙腈中，室温下加入2,4-二羟基-5-溴苯甲醛（0.6g, 2.8mmol），以及碳酸氢钠（0.44g, 4.6mmol）后，80 oC下搅拌过夜，TLC监测反应完全。加水并使用EA萃取两到三次，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，真空浓缩得产物中间体1-3（0.9g, 98.8%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI):m/z [M+H]+.C21H18BrO3计算值397.0434，实测值397.0455。
步骤二、将产物1-3（0.9g，2.3mmol）溶解于10mL的无水DMF中，室温下加入3-氰基苄溴（0.55g, 2.8mmol），以及无水碳酸铯（1.5g, 4.6mmol）后，60 oC下搅拌过夜，TLC监测反应完全。加水并使用EA萃取两到三次，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，真空浓缩，残余物加入硅胶粉旋干经过柱层析提纯后得中间体-14（0.6g, 42.5%）。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C29H23BrNO3计算值512.0856，实测值512.0877。
中间体-15的合成：
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步骤一、氮气保护下，将原料苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸（5.0g，27.8mmol），2-甲基-3-溴苄醇（6.1g，30.3mmol），碳酸钠（5.9g，55.6mmol），四三苯基膦钯（3.2g，2.8mmol），二氧六环（50 mL）加入到反应瓶中，加料完毕后升温至回流反应12 h，TLC监测反应完毕后，降温至室温后过滤得滤液，真空浓缩，残余物加入硅胶粉旋干经过柱层析提纯后得中间体1-4（6.5g, 91.3%）。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C16H17O3计算值257.1172，实测值257.1183。
步骤二、将上一步产物1-4（6.5g，25.4mmol）溶解于70 mL的无水甲苯中，室温下缓慢滴加二氯亚砜（3.6g, 30.3mmol），滴毕，室温搅拌2 h，TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物加入硅胶粉旋干经过柱层析提纯后得产物1-5（6.6g, 94.5%）。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C16H16ClO2计算值275.0833，实测值275.0855。
步骤三、将产物1-5（5.0g，18.2mmol）溶解于50 mL的无水乙腈中，室温下加入5-氯-2,4-二羟基苯甲醛（3.8g, 21.9mmol），以及碳酸氢钠（3.5g, 36.4mmol）后，80 ℃下搅拌过夜，TLC监测反应完全。加水并使用EA萃取两到三次，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，真空浓缩得产物中间体1-6（7.0g, 93.8%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI):m/z [M+H]+.C23H20ClO5计算值411.0994，实测值411.0998。
步骤四：将产物1-6（7.0g，17.1mmol）溶解于70 mL的无水DMF中，室温下加入3-氰基苄溴（4.0g, 20.5mmol），以及无水碳酸铯（11.1g, 34.2mmol）后，60 oC下搅拌过夜，TLC监测反应完全。加水并使用EA萃取两到三次，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，真空浓缩，残余物加入硅胶粉旋干经过柱层析提纯后得中间体-15（4.8g, 53.5%）。HRMS (ESI): m/z[M+H]+.C31H25ClNO5计算值526.1416，实测值526.1433。
中间体-16的合成：
步骤一：将产物1-5（0.5g，1.8mmol）溶解于10mL的无水DMF中，室温下加入5-氯-4-羟基苯甲醛（0.34g, 2.2mmol），以及碳酸钾（0.5g, 3.6mmol）后，50 oC下搅拌过夜，TLC监测反应完全。加水并使用EA萃取两到三次，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，真空浓缩得产物中间体-16（0.5g, 70.5%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C23H20ClO4计算值395.1045，实测值395.1055。
中间体-17的合成：
步骤一：将产物1-5（0.5g，1.8mmol）溶解于10mL的无水DMF中，室温下加入3,5-二氯-4-羟基苯甲醛（0.42g, 2.2mmol），以及碳酸钾（0.5g, 3.6mmol）后，60 oC下搅拌过夜，TLC监测反应完全。加水并使用EA萃取两到三次，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，真空浓缩得产物中间体-17（0.4g, 51.9%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z[M+H]+.C23H19Cl2O4计算值429.0655，实测值429.0633。
中间体-18的合成：
步骤一：氮气保护下，将原料3,4-(亚甲二氧基)苯硼酸（1.0g，6.0mmol），2-甲基-3-溴苄醇（1.3g，6.6mmol），碳酸钠（1.3g，12.0mmol），四三苯基膦钯（0.69g，0.6mmol），二氧六环（20 mL）加入到反应瓶中，加料完毕后升温至回流反应12 h，TLC监测反应完毕后，降温至室温后过滤得滤液，真空浓缩，残余物加入硅胶粉旋干经过柱层析提纯后得中间体1-7（0.7g, 48.2%）。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C15H15O3计算值243.1016，实测值243.1022。
步骤二：将上一步产物1-7（0.7g，2.9mmol）溶解于20 mL的无水甲苯中，室温下缓慢滴加二氯亚砜（0.5g, 4.3mmol），滴毕，室温搅拌2 h，TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物加入硅胶粉旋干经过柱层析提纯后得产物1-8（0.7g, 92.8%）。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C15H14ClO2计算值261.0677，实测值261.0647。
步骤三：将产物1-8（0.7g，2.7mmol）溶解于10mL的无水DMF中，室温下加入5-氯-4-羟基苯甲醛（0.5g, 3.2mmol），以及碳酸钾（0.5g, 3.6mmol）后，60 oC下搅拌过夜，TLC监测反应完全。加水并使用EA萃取两到三次，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，真空浓缩得产物中间体-18（0.6g, 58.5%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C22H18ClO4计算值381.0888，实测值381.0871。
中间体-19的合成：
步骤一：氮气保护下，将原料3,4-(亚甲二氧基)苯硼酸（1.0g，6.0mmol），2-甲基-3-溴苄醇（1.3g，6.6mmol），碳酸钠（1.3g，12.0mmol），四三苯基膦钯（0.69g，0.6mmol），二氧六环（20 mL）加入到反应瓶中，加料完毕后升温至回流反应12 h，TLC监测反应完毕后，降温至室温后过滤得滤液，真空浓缩，残余物加入硅胶粉旋干经过柱层析提纯后得中间体1-9（1.2g, 65.6%）。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C14H12BrO3计算值306.9964，实测值306.9981。
步骤二：将上一步产物1-9（1.2g，3.9mmol）溶解于20 mL的无水甲苯中，室温下缓慢滴加二氯亚砜（0.7g, 5.9mmol），滴毕，室温搅拌2 h，TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物加入硅胶粉旋干经过柱层析提纯后得产物1-10（1.1g, 87.1%）。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C14H11BrClO2计算值324.9625，实测值324.9633。
步骤三：将产物1-10（1.0g，3.1mmol）溶解于10mL的无水DMF中，室温下加入5-氯-4-羟基苯甲醛（0.58g, 3.7mmol），以及碳酸钾（0.9g, 6.2mmol）后，60 oC下搅拌过夜，TLC监测反应完全。加水并使用EA萃取两到三次，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，真空浓缩得产物中间体-19（0.5g, 36.3%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C21H15BrClO4计算值444.9837，实测值444.9841。
中间体-20的合成：
步骤一：将产物1-6（0.5g，1.2mmol）溶解于10mL的无水DMF中，室温下加入5-(溴甲基)苯并[c][1,2,5]恶二唑（0.31g, 1.5mmol），以及无水碳酸铯（0.8g, 2.4mmol）后，60 oC下搅拌过夜，TLC监测反应完全。加水并使用EA萃取两到三次，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，真空浓缩，残余物加入硅胶粉旋干经过柱层析提纯后得中间体-20（0.2g, 30.8%）。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C30H24ClN2O6计算值543.1317，实测值543.1322。
中间体-21的合成：
步骤一：将产物1-1（0.5g，2.3mmol）溶解于10mL的无水DMF中，室温下加入4-羟基苯甲醛（0.34g, 2.76mmol），以及无水碳酸钾（0.6g, 4.6mmol）后，60 oC下搅拌过夜，TLC监测反应完全。加水并使用EA萃取两到三次，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，真空浓缩得产物中间体-21（0.5g, 72.0%）。无需纯化可直接用于下一步的反应。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C21H19O2计算值303.1380，实测值303.1391。
实施例1
取代联苯类化合物1：(E)-2-氰基-N,N-二乙基-3-(4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-3-硝基苯基)丙烯酰胺的制备：
步骤一：将中间体-1（0.2g，0.58mmol）溶解于10mL的异丙醇中，室温下加入2-氰基-N,N-二乙基乙酰胺（96.8mg, 0.69mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。抽滤并使用冷的异丙醇洗涤滤饼，真空干燥得到(E)-2-氰基-N,N-二乙基-3-(4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-3-硝基苯基)丙烯酰胺（0.15g，55.1%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ =8.51 (s, 1H), 8.28-8.25 (m, 1H), 7.79 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.53-7.23 (m,8H), 5.48 (s, 2H), 3.51 (s, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.19-1.12 (m, 6H) ppm；HRMS(ESI): m/z [M+H]+.C28H28N3O4计算值470.2074，实测值470.2088
实施例2
取代联苯类化合物2：(E)-3-(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2-氰基-N,N-二乙基丙烯酰胺的制备：
步骤一：将中间体-2（0.2g，0.60mmol）溶解于10mL的异丙醇中，室温下加入2-氰基-N,N-二乙基乙酰胺（99.9mg, 0.71mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。抽滤并使用冷的异丙醇洗涤滤饼，真空干燥得到(E)-3-(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2-氰基-N,N-二乙基丙烯酰胺（0.2g，72.8%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ =8.09 (s, 1H), 8.28-8.25 (m, 1H), 7.97 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H),7.56-7.22 (m, 9H), 5.38 (s, 2H), 3.42 (s, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.16 (s, 6H)ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C28H28ClN2O2计算值459.1834，实测值459.1845。
实施例3
取代联苯类化合物3：(E)-2-氰基-N,N-二乙基-3-(4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)丙烯酰胺的制备：
步骤一：将中间体-21（0.2g，0.66mmol）溶解于10mL的异丙醇中，室温下加入2-氰基-N,N-二乙基乙酰胺（0.11g, 0.79mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。抽滤并使用冷的异丙醇洗涤滤饼，真空干燥得到(E)-2-氰基-N,N-二乙基-3-(4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)丙烯酰胺（0.17g，60.7%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 8.11(s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60-7.20 (m, 8H), 6.94 (d, J = 4.0 Hz,2H), 5.16 (s, 2H), 3.75 (s, 4H), 2.69 (s, 3H), 1.35 (t, J = 4.0 Hz, 6H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C28H29N2O2计算值425.2224，实测值425.2229。
实施例4
取代联苯类化合物4：(E)-2-氰基-N,N-二乙基-3-(3-羟基-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-硝基苯基)丙烯酰胺的制备：
步骤一：将中间体-3（0.2g，0.55mmol）溶解于10mL的异丙醇中，室温下加入2-氰基-N,N-二乙基乙酰胺（92.4mg, 0.66mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。抽滤并使用冷的异丙醇洗涤滤饼，真空干燥得到(E)-2-氰基-N,N-二乙基-3-(3-羟基-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-硝基苯基)丙烯酰胺（0.11g，41.2%）。1HNMR(400 MHz,CDCl3): δ = 8.22 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.60-7.20 (m, 8H), 5.35(s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.78 (s, 4H), 2.62 (s, 3H), 1.33 (t, J = 6.0 Hz, 6H)ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C28H28N3O5计算值486.2023，实测值486.2034。
实施例5
取代联苯类化合物5：(E)-2-氰基-N-乙基-3-(4-((2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-3-硝基苯基)丙烯酰胺的制备：
步骤一：将中间体-1（0.2g，0.58mmol）溶解于10mL的异丙醇中，室温下加入2-氰基-N-乙基乙酰胺（78.0mg, 0.69mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。抽滤并使用冷的异丙醇洗涤滤饼，真空干燥得到(E)-2-氰基-N-乙基-3-(4-((2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)-3-硝基苯基)丙烯酰胺（0.2g，78.7%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 8.27(s, 1H), 8.05-8.01 (m, 2H), 7.62-7.18 (m, 9H), 5.21 (s, 2H), 3.21 (q, J = 4.0Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.04 (t, J = 4.0 Hz, 3H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C26H24N3O4计算值442.1761，实测值442.1744。
实施例6
取代联苯类化合物6：(E)-3-(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2-氰基丙烯酰胺的制备：
步骤一：将中间体-2（0.2g，0.60mmol）溶解于10mL的异丙醇中，室温下加入2-氰基乙酰胺（60.5mg, 0.72mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。抽滤并使用冷的异丙醇洗涤滤饼，真空干燥得到(E)-3-(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2-氰基丙烯酰胺（0.18g，75.3%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 8.17 (s, 1H), 7.71 (s, 2H),7.59-7.19 (m, 11H), 5.19 (s, 2H), 2.65 (s, 3H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C24H20ClN2O2计算值403.1208，实测值403.1216。
实施例7
取代联苯类化合物7：(E)-3-(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2-氰基丙烯酸的制备：
/>
步骤一：将中间体-2（0.2g，0.60mmol）溶解于10mL的异丙醇中，室温下加入氰基乙酸（61.2mg, 0.72mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。抽滤并使用冷的异丙醇洗涤滤饼，真空干燥得到(E)-3-(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2-氰基丙烯酸（0.23g，95.4%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 11.17 (s, 1H), 8.22 (s, 1H),7.62-7.18 (m, 11H), 5.16 (s, 2H), 2.66 (s, 3H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C24H29ClNO3计算值404.1048，实测值404.1055。
实施例8
取代联苯类化合物8：(E)-2-(3-(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯基)-2-氰基丙烯酰胺基)丙酸的制备：
步骤一：将中间体-2（0.2g，0.60mmol）溶解于10mL的异丙醇中，室温下加入2-（2-氰基乙酰氨基）丙酸（112.3mg, 0.72mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。抽滤并使用冷的异丙醇洗涤滤饼，真空干燥得到(E)-2-(3-(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯基)-2-氰基丙烯酰胺基)丙酸（0.14g，49.3%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ =11.06 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.61-7.19 (m, 11H), 5.19 (s, 2H),4.39 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.43 (d, J = 8.0 Hz, 3H) ppm；HRMS(ESI): m/z [M+H]+.C27H24ClN2O4计算值475.1419，实测值475.1423。
实施例9
取代联苯类化合物9：(E)-2-氰基-3-(4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-3-硝基苯基)丙烯酰胺的制备：
步骤一：将中间体-1（0.2g，0.58mmol）溶解于10mL的异丙醇中，室温下加入2-氰基乙酰胺（58.1mg, 0.69mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。抽滤并使用冷的异丙醇洗涤滤饼，真空干燥得到：(E)-2-氰基-3-(4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-3-硝基苯基)丙烯酰胺（0.18g，75.3%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 8.27 (s, 1H), 8.15(s, 1H), 8.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.58-7.21 (m, 9H), 5.18 (s,2H), 2.66 (s, 3H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C24H20N3O4计算值414.1448，实测值414.1451。
实施例10
取代联苯类化合物10：(E)-2-氰基-3-(3-甲氧基-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-硝基苯基)丙烯酰胺的制备：
步骤一：将中间体-4（0.2g，0.53mmol）溶解于10mL的异丙醇中，室温下加入2-氰基乙酰胺（53.5mg, 0.64mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。抽滤并使用冷的异丙醇洗涤滤饼，真空干燥得到(E)-2-氰基-3-(3-甲氧基-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-5-硝基苯基)丙烯酰胺（0.15g，64.1%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 8.33 (s,1H), 7.71 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.55-7.24 (m, 8H), 5.21 (s,2H), 3.83 (s, 3H), 2.61 (s, 3H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C25H22N3O5计算值444.1554，实测值444.1556。
实施例11
取代联苯类化合物11：(E)-3-(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2-氰基丙烯酰肼的制备：
步骤一：将中间体-2（0.2g，0.60mmol）溶解于10mL的异丙醇中，室温下加入2-氰基乙酰肼（71.3mg, 0.72mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。抽滤并使用冷的异丙醇洗涤滤饼，真空干燥得到：(E)-3-(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2-氰基丙烯酰肼（0.18g，72.0%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 8.16 (s, 1H), 8.01 (s,1H), 7.66-7.19 (m, 11H), 5.18 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.00 (s, 2H) ppm；HRMS(ESI): m/z [M+H]+.C24H21ClN3O2计算值418.1317，实测值418.1322。
实施例12
取代联苯类化合物12：(E)-3-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯基)-2- 氰基丙烯酰胺的制备：
步骤一：将中间体-13（0.2g，0.43mmol）溶解于10mL的异丙醇中，室温下加入2-氰基乙酰胺（43.2mg, 0.51mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。抽滤并使用冷的异丙醇洗涤滤饼，真空干燥得到(E)-3-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯基)-2- 氰基丙烯酰胺（0.16g，69.9%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ= 8.43 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85-7.08 (m, 13H), 6.47 (s, 1H), 5.28 (s, 4H),2.70 (s, 3H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C32H25ClN3O3计算值534.1579，实测值534.1588。
实施例13
取代联苯类化合物13：3-(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2-氰基丙酰胺的制备：
步骤一：将化合物6（0.1g，0.25mmol）溶解于10mL的甲醇中，室温下加入硼氢化钠（18.9mg, 0.5mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到3-(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2-氰基丙酰胺（67.4mg，66.7%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 7.60-7.06 (m, 11H), 6.88 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.82 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.29 (t, J = 4.0 Hz, 1H),3.04 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C24H22ClN2O2计算值405.1364，实测值405.1377。
实施例14
取代联苯类化合物14：3-(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯基)-2-氰基丙酰肼的制备：
步骤一：将化合物11（0.1g，0.24mmol）溶解于10mL的甲醇中，室温下加入硼氢化钠（18.2mg, 0.48mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到3-(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯基)-2-氰基丙酰肼（48.9mg，48.6%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 8.05 (s, 1H), 7.62-7.19 (m, 9H),7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.87 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.10 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 2.69 (s,3H), 2.00 (s, 2H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C24H23ClN3O2计算值420.1473，实测值420.1488。
实施例15
取代联苯类化合物15：(E)-3-(5-溴-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2- 氰基丙烯酰胺的制备：
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步骤一：将中间体-14（0.2g，0.39mmol）溶解于10mL的异丙醇中，室温下加入2-氰基乙酰胺（39.5mg, 0.47mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。抽滤并使用冷的异丙醇洗涤滤饼，真空干燥得到(E)-3-(5-溴-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2- 氰基丙烯酰胺（0.15g，66.7%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ =8.45 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85-7.08 (m, 14H), 6.42 (s, 1H), 5.21 (s, 4H),2.65 (s, 3H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C32H25BrN3O3计算值578.1074，实测值578.1088。
实施例16
取代联苯类化合物16：(E)-2-氰基-3-(3-甲氧基-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)丙烯酰胺的制备：
步骤一：将中间体-5（0.2g，0.60mmol）溶解于10mL的异丙醇中，室温下加入2-氰基乙酰胺（60.5mg, 0.72mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。抽滤并使用冷的异丙醇洗涤滤饼，真空干燥得到(E)-2-氰基-3-(3-甲氧基-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)丙烯酰胺（0.10g，41.9%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 8.16 (s, 1H), 7.68-7.18 (m, 12H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.77 (s,3H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C25H23N2O3计算值399.1703，实测值399.1714。
实施例17
取代联苯类化合物17：(E)-N-氨基甲酰基-3-(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯基)-2-氰基丙烯酰胺的制备：
步骤一：将中间体-2（0.2g，0.60mmol）溶解于10mL的异丙醇中，室温下加入N-氨甲酰-2-氰基乙酰胺（91.4mg, 0.72mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。抽滤并使用冷的异丙醇洗涤滤饼，真空干燥得到(E)-N-氨基甲酰基-3-(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯基)-2-氰基丙烯酰胺（0.16g，59.9%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ =10.00 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.62-7.19 (m, 11H), 6.07 (s, 2H), 5.19 (s, 2H),2.66 (s, 3H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C25H21ClN3O3计算值446.1266，实测值446.1277。
实施例18
取代联苯类化合物18：(E)-3-(5-溴-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-N- 氨基甲酰基-2-氰基丙烯酰胺的制备：
步骤一：将中间体-14（0.2g，0.39mmol）溶解于10mL的异丙醇中，室温下加入N-氨甲酰-2-氰基乙酰胺（59.6mg, 0.47mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。抽滤并使用冷的异丙醇洗涤滤饼，真空干燥得到(E)-3-(5-溴-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-N- 氨基甲酰基-2-氰基丙烯酰胺（0.17g，70.3%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 10.31 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.88-7.06(m, 12H), 6.48 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.18 (s, 4H), 2.69 (s, 3H) ppm；HRMS(ESI): m/z [M+H]+.C33H26BrN4O4计算值621.1132，实测值621.1148。
实施例19
取代联苯类化合物19：(E)-3-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2 -甲基苄基）氧基）苯基）-2-氰基丙烯酰胺的制备：
步骤一：将中间体-15（0.2g，0.38mmol）溶解于10mL的异丙醇中，室温下加入2-氰基乙酰胺（38.4mg, 0.46mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。抽滤并使用冷的异丙醇洗涤滤饼，真空干燥得到(E)-3-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2 -甲基苄基）氧基）苯基）-2-氰基丙烯酰胺（0.12g，53.6%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 8.48 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85-7.60 (m, 5H), 7.25-6.94 (m, 7H), 6.47 (s, 1H), 5.22 (s, 4H), 4.28 (s, 4H), 2.61 (s, 3H) ppm；HRMS(ESI): m/z [M+H]+.C34H27ClN3O5计算值592.1634，实测值592.1644。
实施例20
取代联苯类化合物20：(E)-3-(2-(苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-基甲氧基)-5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1, 4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)-2-氰基丙烯酰胺的制备：
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步骤一：将中间体-20（0.2g，0.37mmol）溶解于10mL的异丙醇中，室温下加入2-氰基乙酰胺（37.2mg, 0.44mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。抽滤并使用冷的异丙醇洗涤滤饼，真空干燥得到(E)-3-(2-(苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-基甲氧基)-5-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1, 4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)-2-氰基丙烯酰胺（0.13g，57.8%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 8.40 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.68-7.57 (m, 4H), 7.25-7.17 (m, 4H), 7.08 (s, 1H), 6.95 (d, J = 4.0 Hz,2H), 6.44 (s, 1H), 5.18 (s, 4H), 4.29 (s, 4H), 2.68 (s, 3H) ppm；HRMS (ESI):m/z [M+H]+.C33H26ClN4O6计算值609.1535，实测值609.1544。
实施例21
取代联苯类化合物21：(E)-甲基 3-(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2-氰基丙烯酸酯的制备：
步骤一：将中间体-2（0.2g，0.60mmol）溶解于10mL的异丙醇中，室温下加入2-氰基乙酸甲酯（71.3mg, 0.72mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。抽滤并使用冷的异丙醇洗涤滤饼，真空干燥得到(E)-甲基 3-(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2-氰基丙烯酸酯（0.16g，64.0%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 8.25 (s, 1H),7.60-7.19 (m, 10H), 5.16 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.77 (s, 3H) ppm；HRMS (ESI):m/z [M+H]+.C25H21ClNO3计算值418.1204，实测值418.1215。
实施例22
取代联苯类化合物22：(E)-3-(3-氯-5-氟-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2-氰基丙烯酸的制备：
步骤一：将中间体-6（0.2g，0.56mmol）溶解于10mL的异丙醇中，室温下加入氰基乙酸（57.6mg, 0.68mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。抽滤并使用冷的异丙醇洗涤滤饼，真空干燥得到(E)-3-(3-氯-5-氟-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2-氰基丙烯酸（0.11g，46.8%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 11.25 (s, 1H), 8.28 (s,1H), 7.67-7.18 (m, 8H), 6.96 (s, 1H), 6.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H),2.60 (s, 3H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C24H18ClFNO3计算值422.0954，实测值422.0966。
实施例23
取代联苯类化合物23：(E)-3-(3-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)-2-氰基丙烯酰胺的制备：
步骤一：将中间体-16（0.2g，0.51mmol）溶解于10mL的异丙醇中，室温下加入2-氰基乙酰胺（51.2mg, 0.61mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。抽滤并使用冷的异丙醇洗涤滤饼，真空干燥得到(E)-3-(3-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)-2-氰基丙烯酰胺（0.11g，46.9%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ =8.16 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.60 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 4.0 Hz,1H), 7.28-7.19 (m, 5H), 6.94 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.28 (s, 4H),2.60 (s, 3H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C26H22ClN2O4计算值461.1263，实测值461.1277。
实施例24
取代联苯类化合物24：(E)-2-氰基-3-(3,5-二氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)-丙烯酰胺的制备：
步骤一：将中间体-17（0.2g，0.47mmol）溶解于10mL的异丙醇中，室温下加入2-氰基乙酰胺（47.1mg, 0.56mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。抽滤并使用冷的异丙醇洗涤滤饼，真空干燥得到(E)-2-氰基-3-(3,5-二氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苯基)-丙烯酰胺（0.18g，77.6%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3):δ = 8.26 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.62 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 3H),7.07 (s, 2H), 6.93 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.33 (s, 4H), 2.61 (s,3H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C26H21Cl2N2O4计算值495.0873，实测值495.0881。
实施例25
取代联苯类化合物25：(E)-2-氰基-3-(3,5-二氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)丙烯酰胺的制备：
步骤一：将中间体-7（0.2g，0.54mmol）溶解于10mL的异丙醇中，室温下加入2-氰基乙酰胺（54.5mg, 0.65mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。抽滤并使用冷的异丙醇洗涤滤饼，真空干燥得到(E)-2-氰基-3-(3,5-二氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)丙烯酰胺（0.14g，59.6%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 8.27 (s, 1H), 7.70-7.41 (m, 8H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.10 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 2.59 (s, 3H)ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C24H29Cl2N2O2计算值437.0818，实测值437.0822。
实施例26
取代联苯类化合物26：(E)-3-(3-溴-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2-氰基丙烯酰胺的制备：
步骤一：将中间体-8（0.2g，0.53mmol）溶解于10mL的异丙醇中，室温下加入2-氰基乙酰胺（53.1mg, 0.63mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。抽滤并使用冷的异丙醇洗涤滤饼，真空干燥得到(E)-3-(3-溴-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)-2-氰基丙烯酰胺（0.17g，72.0%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 8.31 (s, 1H), 8.21 (s,1H), 7.68-7.40 (m, 9H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.06 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.18 (s,2H), 2.69 (s, 3H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C24H20BrN2O2计算值447.0703，实测值447.0715。
实施例27
取代联苯类化合物27：(E)-2-氰基-3-(2-甲氧基-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)丙烯酰胺的制备：
步骤一：将中间体-9（0.2g，0.60mmol）溶解于10mL的异丙醇中，室温下加入2-氰基乙酰胺（60.7mg, 0.72mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。抽滤并使用冷的异丙醇洗涤滤饼，真空干燥得到(E)-2-氰基-3-(2-甲氧基-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)丙烯酰胺（0.12g，50.1%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 8.43 (s, 1H), 8.06(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.70-7.45 (m, 8H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.53-6.50 (m, 2H),5.21 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.71 (s, 3H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C25H23N2O3计算值399.1703，实测值399.1714。
实施例28
取代联苯类化合物28：(E)-2-氰基-3-(3-氟-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)丙烯酰胺的制备：
步骤一：将中间体-10（0.2g，0.63mmol）溶解于10mL的异丙醇中，室温下加入2-氰基乙酰胺（63.0mg, 0.75mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。抽滤并使用冷的异丙醇洗涤滤饼，真空干燥得到(E)-2-氰基-3-(3-氟-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)丙烯酰胺（0.16g，65.8%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 8.16 (s, 1H), 7.68-7.39 (m, 9H), 7.25-7.20 (m, 2H), 6.92-6.85 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 2.65 (s,3H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C24H20FN2O2计算值387.1503，实测值387.1518。
实施例29
取代联苯类化合物29：(E)-2-氰基-3-(3,5-二氟-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)丙烯酰胺的制备：
步骤一：将中间体-11（0.2g，0.59mmol）溶解于10mL的异丙醇中，室温下加入2-氰基乙酰胺（59.6mg, 0.71mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。抽滤并使用冷的异丙醇洗涤滤饼，真空干燥得到(E)-2-氰基-3-(3,5-二氟-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)丙烯酰胺（0.12g，50.4%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 8.19 (s, 1H),7.71-7.43 (m, 8H), 7.27-7.23 (m, 2H), 6.62 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H),2.68 (s, 3H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C24H29F2N2O2计算值405.1409，实测值405.1423。
实施例30
取代联苯类化合物30：(E)-2-氰基-3-(2,5-二氟-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)丙烯酰胺的制备：
步骤一：将中间体-12（0.2g，0.59mmol）溶解于10mL的异丙醇中，室温下加入2-氰基乙酰胺（59.6mg, 0.71mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。抽滤并使用冷的异丙醇洗涤滤饼，真空干燥得到(E)-2-氰基-3-(2,5-二氟-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苯基)丙烯酰胺（90.6mg，38.1%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 8.43 (s, 1H),7.69-7.41 (m, 8H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.07 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J =4.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.69 (s, 3H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C24H19F2N2O2计算值405.1409，实测值405.1421。
实施例31
取代联苯类化合物31：N-(2-(N-(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氰胺基)乙基)乙酰胺的制备：
步骤一：将中间体-2（0.2g，0.60mmol）溶解于10mL的甲醇中，室温下加入N-（2-氨基乙基）乙酰胺（73.4mg, 0.72mmol），5滴乙酸，升温至回流搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠（75.0mg，1.2mmol）。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到中间体-22：N-(2-(N-(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氰胺基)乙基)乙酰胺（0.2g，79.1%）。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C25H28ClN2O2计算值423.1834，实测值423.1844。
步骤二：将中间体-22（0.2g，0.47mmol）溶解于10mL的丙酮中，室温下加入溴化氰（73.8mg, 0.71mmol）以及无水碳酸钾（0.13g，0.96mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到N-(2-(N-(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氰胺基)乙基)乙酰胺（0.11g，52.4%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ= 8.03 (s, 1H), 7.60 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.52-7.13 (m, 9H), 6.81 (d, J = 6.0Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.52 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J =8.0 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.84 (s, 3H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C26H27ClN3O2计算值448.1786，实测值448.1778。
实施例32
取代联苯类化合物32：2,2'-((3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氮杂二基)二乙酸的制备：
步骤一：将中间体-2（0.2g，0.60mmol）溶解于10mL的甲醇中，室温下加入2,2'-氮二酰二乙酸（95.8mg, 0.72mmol），5滴乙酸，升温至回流搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠（75.4mg，1.2mmol）。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到2,2'-((3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氮杂二基)二乙酸（0.16g，58.9%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 11.03 (s, 2H), 7.60-7.15 (m, 10H), 6.85 (d, J = 6.0Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.3 (s, 4H), 2.84 (s, 3H) ppm；HRMS(ESI): m/z [M+H]+.C25H25ClNO5计算值454.1416，实测值454.1422。
实施例33
取代联苯类化合物33：N-(2-(N-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)) -2-甲基苄基）氧基）苄基）氰胺基）乙基）乙酰胺的制备：
步骤一：将中间体-15（0.2g，0.38mmol）溶解于10mL的甲醇中，室温下加入N-（2-氨基乙基）乙酰胺（46.9mg, 0.46mmol），5滴乙酸，升温至回流搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠（47.8mg，0.76mmol）。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到中间体-23：N-(2-(N-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)) -2-甲基苄基）氧基）苄基）氰胺基）乙基）乙酰胺（0.22g，94.8%）。ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C35H35ClN3O5计算值612.2260，实测值612.2271。
步骤二：将中间体-23（0.2g，0.33mmol）溶解于10mL的丙酮中，室温下加入溴化氰（51.6mg, 0.49mmol）以及无水碳酸钾（91.1mg，0.66mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到N-(2-(N-(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氰胺基)乙基)乙酰胺（0.10g，47.6%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ= 8.08 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 4.0 Hz,1H), 7.60 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 4H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H),6.94 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.18 (s, 4H), 4.28 (s, 4H), 3.88 (s,2H), 3.51 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.87(s, 3H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C36H34ClN4O5计算值637.2212，实测值637.2223。
实施例34
取代联苯类化合物34：2,2'-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2 -甲基苄基）氧基）苄基）氮杂二基）二乙酸的制备：
步骤一：将中间体-15（0.2g，0.38mmol）溶解于10mL的甲醇中，室温下加入2,2'-氮二酰二乙酸（60.8mg, 0.46mmol），5滴乙酸，升温至回流搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠（47.8mg，0.76mmol）。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到2,2'-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2 -甲基苄基）氧基）苄基）氮杂二基）二乙酸（0.18g，73.8%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 11.08 (s,2H), 8.08 (s, 1H), 7.86 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.61(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 4H), 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 5.16 (s, 4H), 4.26 (s, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.30(s, 4H), 2.66 (s, 3H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C35H32ClN2O8计算值643.1842，实测值643.1851。
实施例35
取代联苯类化合物35：(E)-3-(4-((3-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-2-甲基苄基)氧基)-3-氯苯基)-2-氰基丙烯酰胺的制备：
步骤一：将中间体-18（0.2g，0.53mmol）溶解于10mL的异丙醇中，室温下加入2-氰基乙酰胺（53.1mg, 0.63mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。抽滤并使用冷的异丙醇洗涤滤饼，真空干燥得到(E)-3-(4-((3-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-2-甲基苄基)氧基)-3-氯苯基)-2-氰基丙烯酰胺（0.15g，63.5%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 8.16(s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 4.0 Hz, 1H),7.28-7.19 (m, 5H), 6.94 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.07 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 2.66(s, 2H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C25H20ClN2O4计算值447.1106，实测值447.1131。
实施例36
取代联苯类化合物36：(E)-3-(4-((3-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-2-溴苄基)氧基)-3-氯苯基)-2-氰基丙烯酰胺的制备：
步骤一：将中间体-19（0.2g，0.45mmol）溶解于10mL的异丙醇中，室温下加入2-氰基乙酰胺（45.4mg, 0.54mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。抽滤并使用冷的异丙醇洗涤滤饼，真空干燥得到(E)-3-(4-((3-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-2-溴苄基)氧基)-3-氯苯基)-2-氰基丙烯酰胺（0.12g，52.3%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 8.22 (s,1H), 7.69 (s, 2H), 7.61-7.18 (m, 7H), 6.93 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.11 (s, 2H),5.20 (s, 2H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C24H17BrClN2O4计算值511.0055，实测值511.0061。
实施例37
取代联苯类化合物37：N-(2-(N-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)氨基氰 )乙基)乙酰胺的制备：
步骤一：将中间体-13（0.2g，0.43mmol）溶解于10mL的甲醇中，室温下加入N-（2-氨基乙基）乙酰胺（52.4mg, 0.51mmol），5滴乙酸，升温至回流搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠（54.0mg，0.86mmol）。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到中间体-24：N-(2-(N-(5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)氨基氰 )乙基)乙酰胺（0.21g，84.1%）。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C33H33ClN3O3计算值554.2205，实测值554.2217。
步骤二：将中间体-24（0.2g，0.36mmol）溶解于10mL的丙酮中，室温下加入溴化氰（56.4mg, 0.54mmol）以及无水碳酸钾（99.4mg，0.72mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到N-(2-(N-(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氰胺基)乙基)乙酰胺（0.10g，48.1%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ= 8.09 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 4.0 Hz,1H), 7.61 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.52-7.41 (m, 5H), 7.26-7.21 (m, 3H), 7.09 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.16 (s, 4H), 3.81 (s, 2H), 3.52 (t, J = 8.0Hz, 2H), 2.82 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.84 (s, 3H) ppm；HRMS (ESI):m/z [M+H]+.C34H32ClN4O3计算值579.2157，实测值579.2166。
实施例38
取代联苯类化合物38：2,2'-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氮杂二基)二乙酸的制备：
步骤一：将中间体-13（0.2g，0.43mmol）溶解于10mL的甲醇中，室温下加入2,2'-氮二酰二乙酸（68.4mg, 0.51mmol），5滴乙酸，升温至回流搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠（54.0mg，0.86mmol）。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到2,2'-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氮杂二基)二乙酸（0.15g，59.8%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 11.09 (s, 2H), 8.10 (s, 1H),7.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.60-7.41 (m, 5H), 7.25-7.20 (m, 3H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.21 (s, 4H), 3.68 (s,2H), 3.32 (s, 4H), 2.69 (s, 3H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C33H30ClN2O6计算值585.1787，实测值585.1799。
实施例39
取代联苯类化合物39：N-(2-((3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)(氰基甲基)氨基)乙基)乙酰胺的制备：
步骤一：将中间体-22（0.2g，0.47mmol）溶解于10mL的丙酮中，室温下加入溴乙氰（84.6mg, 0.71mmol）以及无水碳酸钾（0.13g，0.94mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到N-(2-((3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)(氰基甲基)氨基)乙基)乙酰胺（0.11g，50.7%）。1HNMR(400 MHz,CDCl3): δ = 8.03 (s, 1H), 7.60 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.51-7.40 (m, 5H), 7.25-7.13 (m, 4H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.48 (s,2H), 3.14 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.82(s, 3H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C27H29ClN3O2计算值462.1943，实测值462.1955。
实施例40
取代联苯类化合物40：N-(2-((3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)(2-氰乙基)氨基)乙基)乙酰胺的制备：
步骤一：将中间体-22（0.2g，0.47mmol）溶解于10mL的丙酮中，室温下加入溴丙氰（94.4mg, 0.71mmol）以及无水碳酸钾（0.13g，0.94mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到N-(2-((3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)(2-氰乙基)氨基)乙基)乙酰胺（0.12g，53.8%）。1HNMR(400 MHz,CDCl3): δ = 8.05 (s, 1H), 7.61 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.55-7.42 (m, 5H), 7.26-7.14 (m, 4H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.18 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.66 (s,3H), 2.53 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C28H31ClN3O2计算值476.2099，实测值476.2088。
实施例41
取代联苯类化合物41：2,2'-((3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氮杂二基)二乙醇的制备：
步骤一：将中间体-2（0.2g，0.60mmol）溶解于10mL的甲醇中，室温下加入2,2'-氮杂二酰二乙醇（75.6mg, 0.72mmol），5滴乙酸，升温至回流搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠（75.4mg，1.2mmol）。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到2,2'-((3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氮杂二基)二乙醇（0.13g，60.0%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 7.60 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.52-7.13 (m, 9H), 6.81(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.45 (t, J = 6.0 Hz, 2H),2.69 (s, 3H), 2.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C25H29ClNO3计算值426.1830，实测值426.1844。
实施例42
取代联苯类化合物42：1,1'-((3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氮杂二基)双(丙-2-醇)的制备：
步骤一：将中间体-2（0.2g，0.60mmol）溶解于10mL的甲醇中，室温下加入1,1'-氮杂酰双（丙醇）（95.8mg, 0.72mmol），5滴乙酸，升温至回流搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠（75.4mg，1.2mmol）。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到1,1'-((3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氮杂二基)双(丙-2-醇)（0.14g，51.5%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 7.63 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.53-7.17 (m, 9H),6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.39 (q, J = 6.0 Hz,2H), 2.71 (s, 3H), 2.63 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 6H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C27H33ClNO3计算值454.2143，实测值454.2151。
实施例43
取代联苯类化合物43：3-(叔丁基(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)丙烷-1,2-二醇的制备：
步骤一：将中间体-2（0.2g，0.60mmol）溶解于10mL的甲醇中，室温下加入3-（叔丁胺基）丙烷-1,2-二醇（0.11g, 0.72mmol），5滴乙酸，升温至回流搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠（75.4mg，1.2mmol）。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到3-(叔丁基(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)丙烷-1,2-二醇（0.18g，64.3%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 7.62 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.52-7.14(m, 9H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.62-3.54 (m, 6H), 2.69-2.38(m, 5H), 1.27 (s, 9H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C28H35ClNO3计算值468.2300，实测值468.2311。
实施例44
取代联苯类化合物44：2-(叔丁基(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)丙烷-1,3-二醇的制备：
步骤一：将中间体-2（0.2g，0.60mmol）溶解于10mL的甲醇中，室温下加入2-（叔丁胺基）丙烷-1,3-二醇（95.8mg, 0.72mmol），5滴乙酸，升温至回流搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠（75.4mg，1.2mmol）。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到2-(叔丁基(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)丙烷-1,3-二醇（0.14g，50.0%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 7.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.54-7.17(m, 9H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.66-3.59 (m, 8H), 2.79 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.29 (s, 9H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C28H35ClNO3计算值468.2300，实测值468.2319。
实施例45
取代联苯类化合物45：2-((3-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(2-羟乙基)氨基) 乙腈的制备：
步骤一：将中间体-16（0.2g，0.51mmol）溶解于10mL的甲醇中，室温下加入2-（2-羟乙基）氨基）乙腈（61.0mg, 0.61mmol），5滴乙酸，升温至回流搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠（64.1mg，1.02mmol）。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到2-((3-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)(2-羟乙基)氨基) 乙腈（87.5mg，35.9%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 7.65 (d, J = 4.0 Hz,1H), 7.32-7.13 (m, 5H), 6.96 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H),5.16 (s, 2H), 4.31 (s, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.48-3.45 (m, 4H), 2.69 (s, 3H),2.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C27H28ClN2O4计算值479.1732，实测值479.1739。
实施例46
取代联苯类化合物46：2-((4-((3-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-2-甲基苄基)氧基)-3-氯苄基)(2-羟乙基)氨基)乙腈的制备：
步骤一：将中间体-18（0.2g，0.53mmol）溶解于10mL的异丙醇中，室温下加入2-（2-羟乙基）氨基）乙腈（63.0mg, 0.63mmol），5滴乙酸，升温至回流搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠（64.1mg，1.02mmol）。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到2-((4-((3-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-2-甲基苄基)氧基)-3-氯苄基)(2-羟乙基)氨基)乙腈（0.10g，40.7%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 7.62 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.35-7.22 (m, 5H), 6.94 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.10 (s,2H), 5.20 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.49-3.44 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.51 (t, J= 8.0 Hz, 2H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C26H26ClN2O4计算值465.1576，实测值465.1581。
实施例47
取代联苯类化合物47：2-((3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)(2-羟乙基)氨基)乙腈的制备：
步骤一：将中间体-2（0.2g，0.60mmol）溶解于10mL的异丙醇中，室温下加入2-（2-羟乙基）氨基）乙腈（72.0mg, 0.72mmol），5滴乙酸，升温至回流搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠（75.4mg，1.2mmol）。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到2-((3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)(2-羟乙基)氨基)乙腈（0.13g，51.6%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 7.60 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.53-7.12 (m, 9H),6.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.51-3.45 (m, 4H), 2.68(s, 3H), 2.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C25H26ClN2O2计算值421.1677，实测值421.1681。
实施例48
取代联苯类化合物48：2-((3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)(1,3-二羟基丙-2-基)氨基)乙腈的制备：
步骤一：将中间体-2（0.2g，0.60mmol）溶解于10mL的异丙醇中，室温下加入2-（（1,3-二羟基丙-2-基）氨基）乙腈（93.6mg, 0.72mmol），5滴乙酸，升温至回流搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠（75.4mg，1.2mmol）。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到2-((3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)(1,3-二羟基丙-2-基)氨基)乙腈（0.11g，40.7%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 7.62 (d, J = 4.0 Hz, 1H),7.54-7.15 (m, 9H), 6.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.59(d, J = 6.0 Hz, 4H), 3.45 (s, 2H), 2.81-2.77 (m, 1H), 2.70 (s, 3H) ppm；HRMS(ESI): m/z [M+H]+.C26H28ClN2O3计算值451.1783，实测值451.1791。
实施例49
取代联苯类化合物49：N-(2-((3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)乙酰胺的制备：
步骤一：将中间体-22（0.2g，0.47mmol）溶解于10mL的丙酮中，室温下加入三氟碘乙烷（0.15g, 0.71mmol）以及无水碳酸钾（0.13g, 0.94mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到N-(2-((3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)乙酰胺（0.09g，38.0%）。1HNMR(400MHz, CDCl3): δ = 8.05 (s, 1H), 7.62 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.53-7.11 (m, 9H),6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.17 (t, J = 8.0 Hz,2H), 2.88 (q, J = 12.0 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.51 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.84(s, 3H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C27H29ClF3N2O2计算值505.1864，实测值505.1871。
实施例50
取代联苯类化合物50：N-(2-((3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)(3-氰丙基)氨基)乙基)乙酰胺的制备：
步骤一：将中间体-22（0.2g，0.47mmol）溶解于10mL的丙酮中，室温下加入溴丁氰（0.1g, 0.71mmol）以及无水碳酸钾（0.13g, 0.94mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到N-(2-((3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)(3-氰丙基)氨基)乙基)乙酰胺（0.08g，34.8%）。1HNMR(400 MHz,CDCl3): δ = 8.01 (s, 1H), 7.60 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.51-7.13 (m, 9H), 6.80 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.15 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.71 (s,3H), 2.53-2.46 (m, 4H), 1.87-1.76 (m, 7H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C29H33ClN3O2计算值490.2256，实测值490.2267。
实施例51
取代联苯类化合物51：N-(2-((3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)(4-氰基丁基)氨基)乙基)乙酰胺的制备：
步骤一：将中间体-22（0.2g，0.47mmol）溶解于10mL的丙酮中，室温下加入溴戊氰（114.3mg, 0.71mmol）以及无水碳酸钾（0.13g, 0.94mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到N-(2-((3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)(4-氰基丁基)氨基)乙基)乙酰胺（0.09g，38.1%）。1HNMR(400 MHz,CDCl3): δ = 8.04 (s, 1H), 7.63 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.54-7.16 (m, 9H), 6.83(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.16 (t, J = 8.0 Hz, 2H),2.69 (s, 3H), 2.55-2.44 (m, 4H), 1.87-1.84 (m, 5H), 1.69-1.64 (m, 2H), 1.39-1.34 (m, 2H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C30H35ClN3O2计算值504.2412，实测值504.2433。
实施例52
取代联苯类化合物52：N-(2-乙酰氨基乙基)-N-(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-3-氰基丙酰胺的制备：
步骤一：将中间体-22（0.2g，0.47mmol）溶解于10mL的DMF中，室温下加入氰基丁酸（70.3mg, 0.71mmol），HATU（0.27g, 0.71mmol），DIPEA（0.24g, 1.88mmol）后，室温搅拌过夜。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到：N-(2-乙酰氨基乙基)-N-(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)-3-氰基丙酰胺（0.11g，46.5%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 8.05 (s, 1H), 7.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.53-7.18(m, 9H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.66 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.71-2.66 (m, 5H), 2.55 (d, J = 8.0Hz, 2H), 1.84 (s, 3H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C29H31ClN3O3计算值504.2048，实测值504.2055。
实施例53
取代联苯类化合物53：2-((3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)(氰基甲基)氨基)-3-羟基丙酸的制备：
步骤一：将中间体-2（0.2g，0.60mmol）溶解于10mL的甲醇中，室温下加入2-氨基-3-羟基丙酸（75.6mg, 0.72mmol），5滴乙酸，升温至回流搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠（75.4mg, 1.20mmol）。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到中间体-25：2-((3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)(氰基甲基)氨基)-3-羟基丙酸（0.21g， 82.4%）。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C24H25ClNO4计算值426.1467，实测值426.1472。
步骤二：将中间体-25（0.2g，0.47mmol）溶解于10mL的丙酮中，室温下加入溴乙氰（74.1mg, 0.71mmol）以及无水碳酸钾（0.13g, 0.94mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到N-(2-(N-(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氰胺基)乙基)乙酰胺（0.06g，27.5%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ= 11.05 (s, 1H), 7.62-7.13 (m, 10H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H),3.98-3.58 (m, 5H), 3.48 (s, 2H), 2.64 (s, 3H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C26H26ClN2O4计算值465.1576，实测值465.1581。
实施例54
取代联苯类化合物54：N-(2-((氰基甲基)(2-甲氧基-4-((2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)乙基)乙酰胺的制备：
步骤一：将中间体-9（0.2g，0.60mmol）溶解于10mL的甲醇中，室温下加入N-（2-氨基乙基）乙酰胺（73.7mg, 0.72mmol），5滴乙酸，升温至回流搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠（75.4mg, 1.2mmol）。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到中间体-26：N-(2-((氰基甲基)(2-甲氧基-4-((2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)乙基)乙酰胺（0.22g，87.7%）。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C26H31N2O3计算值419.2329，实测值419.2310。
步骤二：将中间体-22（0.2g，0.48mmol）溶解于10mL的丙酮中，室温下加入溴乙氰（75.4mg, 0.72mmol）以及无水碳酸钾（0.13g, 0.96mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到N-(2-(N-(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氰胺基)乙基)乙酰胺（0.10g，45.6%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ= 8.04 (s, 1H), 7.65 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.52-7.20 (m, 7H), 7.01 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.86 (s, 3H),3.66 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.14 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.53 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 1.88 (s, 3H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C28H32N3O3计算值458.2438，实测值458.2444。
实施例55
取代联苯类化合物55：N-(2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基))-2 -甲基苄基）氧基）苄基）（氰基甲基）氨基）乙基）乙酰胺的制备：
步骤一：将中间体-23（0.2g，0.33mmol）溶解于10mL的丙酮中，室温下加入溴乙氰（51.6mg, 0.49mmol）以及无水碳酸钾（91.1mg, 0.66mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到N-(2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基))-2 -甲基苄基）氧基）苄基）（氰基甲基）氨基）乙基）乙酰胺（0.1g，46.6%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 8.12 (s, 1H), 8.08 (s,1H), 7.88 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 4.0 Hz,1H), 7.26-7.21 (m, 4H), 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 6.0 Hz, 2H),6.45 (s, 1H), 5.21 (s, 4H), 4.31 (s, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.14(t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.53 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.84 (s, 3H)ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C37H36ClN4O5计算值651.2369，实测值651.2377。
实施例56
取代联苯类化合物56：N-(2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)(氰基甲基) 氨基）乙基）乙酰胺的制备：
步骤一：将中间体-24（0.2g，0.36mmol）溶解于10mL的丙酮中，室温下加入溴乙氰（57.0mg, 0.54mmol）以及无水碳酸钾（99.4mg, 0.72mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到N-(2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)(氰基甲基) 氨基）乙基）乙酰胺（0.11g，51.6%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 8.12 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.75 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.52-7.41 (m,5H), 7.25-7.20 (m, 3H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.19 (s, 4H),3.71 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.18 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.50 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 1.87 (s, 3H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C35H34ClN4O3计算值593.2314，实测值593.2319。
实施例57
取代联苯类化合物57：(3R,4R)-4-((3-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)氨基 )吡咯烷-3-醇的制备：
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步骤一：将中间体-16（0.2g，0.51mmol）溶解于10mL的甲醇中，室温下加入（3R，4R）-叔丁基3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-羧酸盐（123.0mg, 0.61mmol），5滴乙酸，升温至回流搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠（64.1mg, 1.02mmol）。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到中间体-27：(3R,4R)-4-((3-氯-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苄基)氨基 )吡咯烷-3-醇（0.22g，84.7%）。HRMS (ESI):m/z [M+H]+.C32H38ClN2O6计算值581.2413，实测值581.2451。
步骤二：将中间体-27（0.2g，0.34mmol）溶解于10mL的DCM中，室温下加入三氟乙酸（0.50g, 3.4mmol）后，搅拌过夜。TLC监测反应完全。真空浓缩得到N-(2-(N-(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氰胺基)乙基)乙酰胺（0.07g，42.9%）。1HNMR(400MHz, CDCl3): δ = 7.61 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.32-7.13 (m, 5H), 6.94 (d, J =6.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.30 (s, 4H), 3.82 (s,2H), 3.58-3.51 (m, 2H), 3.02-2.71 (m, 5H), 2.69 (s, 3H), 2.00 (s, 2H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C27H30ClN2O4计算值481.1889，实测值481.1894。
实施例58
取代联苯类化合物58：(3R,4R)-叔丁基3-((3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-4-羟基吡咯烷-1 -羧酸的制备：
步骤一：将中间体-2（0.2g，0.60mmol）溶解于10mL的甲醇中，室温下加入（3R，4R）-叔丁基3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-羧酸盐（0.15g, 0.72mmol），5滴乙酸，升温至回流搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠（75.4mg, 1.2mmol）。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到(3R,4R)-叔丁基3-((3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)-4-羟基吡咯烷-1 -羧酸（0.19g，60.7%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 7.65 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.52-7.41 (m, 5H), 7.32 (s, 1H), 7.25-7.13 (m, 3H), 6.84 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.63-3.31 (m, 6H), 2.93-2.81 (m,1H), 2.66 (s, 3H), 2.00 (s, 1H), 1.38 (s, 9H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C30H36ClN2O4计算值523.2358，实测值523.2366。
实施例59
取代联苯类化合物59：(3R,4R)-4-((3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)吡咯烷-3-醇的制备：
步骤一：将化合物58（0.18g，0.34mmol）溶解于10mL的DCM中，室温下加入三氟乙酸（0.5g, 3.4mmol）后，搅拌过夜。TLC监测反应完全。真空浓缩得到(3R,4R)-4-((3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苄基)氨基)吡咯烷-3-醇（0.07g，48.8%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 7.63 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.52-7.13 (m, 9H), 6.82 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.02-2.77 (m,8H), 2.01 (s, 2H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C25H28ClN2O2计算值423.1834，实测值423.1846。
实施例60
取代联苯类化合物60：(3R,4R)-叔丁基 3-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英- 6-基）-2-甲基苄基）氧基）苄基）氨基）-4-羟基吡咯烷-1-羧酸的制备：
步骤一：将中间体-15（0.2g，0.38mmol）溶解于10mL的甲醇中，室温下加入（3R，4R）-叔丁基3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-羧酸盐（0.12g, 0.57mmol），5滴乙酸，升温至回流搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠（47.8mg, 0.76mmol）。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到(3R,4R)-叔丁基 3-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英- 6-基）-2-甲基苄基）氧基）苄基）氨基）-4-羟基吡咯烷-1-羧酸（0.23g，85.2%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 8.10 (s, 1H), 7.85 (d, J = 4.0 Hz,1H), 7.75 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 4H),7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.18 (s,4H), 4.29 (s, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.63-3.31 (m, 6H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.69(s, 3H), 1.38 (s, 9H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C40H43ClN3O7计算值712.2784，实测值712.2791。
实施例61
取代联苯类化合物61：3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-(((((3R, 4R)-4-羟基吡咯烷-3-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈的制备：
步骤一：将化合物60（0.2g，0.28mmol）溶解于10mL的DCM中，室温下加入三氟乙酸（0.4g, 2.8mmol）后，搅拌过夜。TLC监测反应完全。真空浓缩得到3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-(((((3R, 4R)-4-羟基吡咯烷-3-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈（0.06g，35.1%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 8.11 (s,1H), 7.88 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 4.0 Hz,1H), 7.26-7.20 (m, 4H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 6.0 Hz, 2H),6.39 (s, 1H), 5.15 (s, 4H), 4.27 (s, 4H), 3.84 (s, 2H), 3.59-3.55 (m, 2H),3.02-2.71 (m, 5H), 2.67 (s, 3H), 2.00 (s, 1H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C35H35ClN3O5计算值612.2260，实测值612.2251。
实施例62
取代联苯类化合物62：3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-(((1,3 -二羟基-2-(羟甲基)丙-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈的制备：
步骤一：将中间体-2（0.2g，0.38mmol）溶解于10mL的甲醇中，室温下加入2-氨基-2-（羟甲基）丙烷-1,3-二醇（55.3mg, 0.46mmol），5滴乙酸，升温至回流搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠（47.8mg，0.76mmol）。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到中间体-28：3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-(((1,3 -二羟基-2-(羟甲基)丙-2-基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈（0.21g，87.7%）。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C35H36ClN2O7计算值631.2206，实测值631.2235。
步骤二：将中间体-28（0.2g，0.32mmol）溶解于10mL的丙酮中，室温下加入溴乙氰（50.0mg, 0.48mmol）以及无水碳酸钾（88.3mg，0.64mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到62：N-(2-(N-(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氰胺基)乙基)乙酰胺（0.09g，42.1%）。1HNMR(400 MHz,CDCl3): δ = 8.10 (s, 1H), 7.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 4.0 Hz, 1H),7.62 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 4H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98(d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.19 (s, 4H), 4.29 (s, 4H), 3.66 (s, 5H),3.48 (s, 2H), 3.36 (s, 6H), 2.69 (s, 3H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C37H37ClN3O7计算值670.2315，实测值670.2331。
实施例63
取代联苯类化合物63：3-((4-氯-2-(((氰基甲基)(1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3-(2,3-二氢苯并[b]) [1,4]二噁英-6-基）-2-甲基苄基）氧基）苯氧基）甲基）苄腈的制备：
步骤一：将中间体-2（0.2g，0.38mmol）溶解于10mL的甲醇中，室温下加入2-氨基-2-甲基丙烷-1,3-二醇（40.0mg, 0.46mmol），5滴乙酸，升温至回流搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠（47.8mg，0.76mmol）。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到中间体-29：3-((4-氯-2-(((氰基甲基)(1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3-(2,3-二氢苯并[b]) [1,4]二噁英-6-基）-2-甲基苄基）氧基）苯氧基）甲基）苄腈（0.21g，90.1%）。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C35H36ClN2O6计算值615.2256，实测值615.2271。
步骤二：将中间体-29（0.2g，0.33mmol）溶解于10mL的丙酮中，室温下加入溴乙氰（51.3mg, 0.49mmol）以及无水碳酸钾（91.1mg，0.66mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到63：N-(2-(N-(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氰胺基)乙基)乙酰胺（0.1g，46.5%）。1HNMR(400 MHz,CDCl3): δ = 8.09 (s, 1H), 7.88 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H),7.60 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 4H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95(d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 5.20 (s, 4H), 4.27 (s, 4H), 3.68 (s, 3H),3.50 (s, 2H), 3.38 (s, 4H), 2.68 (s, 3H), 1.68 (s, 3H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C37H37ClN3O6计算值654.2365，实测值654.2377。
实施例64
取代联苯类化合物64：3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-(((4-羟基吡咯烷) -3-基）氨基）甲基）苯氧基）甲基）苄腈的制备：
步骤一：将中间体-15（0.2g，0.38mmol）溶解于10mL的甲醇中，室温下加入叔丁基3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-羧酸盐（92.3mg，0.46mmol），5滴乙酸，升温至回流搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠（47.8mg，0.76mmol）。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到中间体-30：3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-(((4-羟基吡咯烷) -3-基）氨基）甲基）苯氧基）甲基）苄腈（0.21g，77.8%）。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C40H43ClN3O7计算值712.2784，实测值712.2788。
步骤二：将中间体-30（0.2g，0.28mmol）溶解于10mL的DCM中，室温下加入三氟乙酸（0.4g, 2.8mmol）后，搅拌过夜。TLC监测反应完全。真空浓缩得到N-(2-(N-(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氰胺基)乙基)乙酰胺（0.12g， 70.2%）。1HNMR(400MHz, CDCl3): δ = 8.13 (s, 1H), 7.89 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 4.0 Hz,1H), 7.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 4H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H),6.96 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.18 (s, 4H), 4.31 (s, 4H), 3.87 (s,2H), 3.61-3.53 (m, 2H), 3.12-2.81 (m, 5H), 2.68 (s, 3H), 2.03 (s, 1H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C35H35ClN3O5计算值612.2260，实测值612.2277。
实施例65
取代联苯类化合物65：3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((((3S, 4S)-4-羟基吡咯烷-3-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈的制备：
步骤一：将中间体-15（0.2g，0.38mmol）溶解于10mL的甲醇中，室温下加入（3S,4S）-叔丁基3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-羧酸盐（92.3mg, 0.46mmol），5滴乙酸，升温至回流搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠（47.8mg，0.76mmol）。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到中间体-31：3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((((3S, 4S)-4-羟基吡咯烷-3-基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈（0.22g，81.5%）。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C40H43ClN3O7计算值712.2784，实测值712.2790。
步骤二：将中间体-31（0.2g，0.28mmol）溶解于10mL的DCM中，室温下加入三氟乙酸（0.4g, 2.8mmol）后，搅拌过夜。TLC监测反应完全。真空浓缩得到N-(2-(N-(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氰胺基)乙基)乙酰胺（0.13g，76.0%）。1HNMR(400MHz, CDCl3): δ = 8.08 (s, 1H), 7.89 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 4.0 Hz,1H), 7.65 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 4H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H),6.96 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.17 (s, 4H), 4.28 (s, 4H), 3.86 (s,2H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.06-2.70 (m, 5H), 2.68 (s, 3H), 2.29 (s, 1H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C35H35ClN3O5计算值612.2260，实测值612.2268。
实施例66
取代联苯类化合物66：(R)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)- 2-甲基苄基）氧基）苄基）（氰基甲基）氨基）-3-羟基丙酸的制备：
步骤一：将中间体-15（0.2g，0.38mmol）溶解于10mL的甲醇中，室温下加入（R）2-氨基-3-羟基丙酸（48.3mg, 0.46mmol），5滴乙酸，升温至回流搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠（47.8mg，0.76mmol）。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到中间体-32：(R)-2-((5-氯-2-((3-氰基苄基)氧基)-4-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)- 2-甲基苄基）氧基）苄基）（氰基甲基）氨基）-3-羟基丙酸（0.21g，89.9%）。HRMS (ESI):m/z [M+H]+.C34H32ClN2O7计算值615.1893，实测值615.1885。
步骤二：将中间体-32（0.2g，0.33mmol）溶解于10mL的丙酮中，室温下加入溴乙氰（51.3mg, 0.49mmol）以及无水碳酸钾（91.1mg，0.66mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到N-(2-(N-(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氰胺基)乙基)乙酰胺（0.04g，18.6%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ= 11.08 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 4.0 Hz,1H), 7.60 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 4H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H),6.95 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.18 (s, 4H), 4.31 (s, 4H), 3.98-3.52(m, 6H), 3.48 (s, 2H), 2.71 (s, 3H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C36H33ClN3O7计算值654.2002，实测值654.2016。
实施例67
取代联苯类化合物67：3-((4-氯-2-(((氰基甲基)(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1 ,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苯氧基)甲基)苄腈的制备：
步骤一：将中间体-15（0.2g，0.38mmol）溶解于10mL的甲醇中，室温下加入2-氨基-2-甲基丙醇（40.7mg, 0.46mmol），5滴乙酸，升温至回流搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠（47.8mg，0.76mmol）。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到中间体-33：3-((4-氯-2-(((氰基甲基)(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1 ,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苯氧基)甲基)苄腈（0.21g，92.4%）。HRMS(ESI): m/z [M+H]+.C35H36ClN2O5计算值599.2307，实测值599.2319。
步骤二：将中间体-33（0.2g，0.33mmol）溶解于10mL的丙酮中，室温下加入溴乙氰（52.5mg, 0.50mmol）以及无水碳酸钾（91.1mg，0.66mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到N-(2-(N-(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氰胺基)乙基)乙酰胺（0.08g，38.1%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ= 8.09 (s, 1H), 7.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 4H), 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J =6.0 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 5.21 (s, 4H), 4.29 (s, 4H), 3.68-3.65 (m, 3H),3.51 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.32 (s, 6H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C37H37ClN3O5计算值638.2416，实测值638.2419。
实施例68
取代联苯类化合物68：(S)-3-((4-氯-2-(((氰基甲基)(1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1 ,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苯氧基)甲基)苄腈的制备：
步骤一：将中间体-15（0.2g，0.38mmol）溶解于10mL的甲醇中，室温下加入（S） -2-氨基丙醇（34.5mg, 0.46mmol），5滴乙酸，升温至回流搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠（47.8mg，0.76mmol）。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到中间体-34：(S)-3-((4-氯-2-(((氰基甲基)(1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1 ,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苯氧基)甲基)苄腈（0.2g，90.1%）。HRMS(ESI): m/z [M+H]+.C34H34ClN2O5计算值585.2151，实测值585.2156。
步骤二：将中间体-34（0.2g，0.34mmol）溶解于10mL的丙酮中，室温下加入溴乙氰（53.9mg, 0.51mmol）以及无水碳酸钾（93.8mg，0.68mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到N-(2-(N-(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氰胺基)乙基)乙酰胺（0.1g，47.2%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ =8.08 (s, 1H), 7.89 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 4H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 6.0Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.19 (s, 4H), 4.27 (s, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.49 (s,2H), 3.34-2.88 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H) ppm；HRMS(ESI): m/z [M+H]+.C36H35ClN3O5计算值624.2260，实测值624.2271。
实施例69
取代联苯类化合物69：(R)-3-((4-氯-2-(((氰基甲基)(1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1 ,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苯氧基)甲基)苄腈的制备：
步骤一：将中间体-15（0.2g，0.38mmol）溶解于10mL的甲醇中，室温下加入（R） -2-氨基丙醇（34.5mg, 0.46mmol），5滴乙酸，升温至回流搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠（47.8mg，0.76mmol）。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到中间体-35：(R)-3-((4-氯-2-(((氰基甲基)(1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1 ,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)苯氧基)甲基)苄腈（0.22g，99.0%）。HRMS(ESI): m/z [M+H]+.C34H34ClN2O5计算值585.2151，实测值585.2159。
步骤二：将中间体-35（0.2g，0.34mmol）溶解于10mL的丙酮中，室温下加入溴乙氰（53.9mg, 0.51mmol）以及无水碳酸钾（93.8mg，0.68mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到N-(2-(N-(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氰胺基)乙基)乙酰胺（0.12g，56.6%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ= 8.11 (s, 1H), 7.88 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 4H), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J =6.0 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 5.16 (s, 4H), 4.23 (s, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.47 (s,2H), 3.31-2.81 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 3H) ppm；HRMS(ESI): m/z [M+H]+.C36H35ClN3O5计算值624.2260，实测值624.2278。
实施例70
取代联苯类化合物70：3-((4-氯-2-(((氰基甲基)(2,3-二羟丙基)氨基)甲基)-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4] 二噁英-6) -基）-2-甲基苄基）氧基）苯氧基）甲基）苄腈的制备：
步骤一：将中间体-15（0.2g，0.38mmol）溶解于10mL的甲醇中，室温下加入3-氨基丙烷-1,2-二醇（48.3mg, 0.46mmol），5滴乙酸，升温至回流搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠（47.8mg，0.76mmol）。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到中间体-36：3-((4-氯-2-(((氰基甲基)(2,3-二羟丙基)氨基)甲基)-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4] 二噁英-6) -基）-2-甲基苄基）氧基）苯氧基）甲基）苄腈（0.2g，87.7%）。HRMS (ESI):m/z [M+H]+.C34H34ClN2O6计算值601.2100，实测值601.2118。
步骤二：将中间体-36（0.2g，0.33mmol）溶解于10mL的丙酮中，室温下加入溴乙氰（52.5mg, 0.50mmol）以及无水碳酸钾（91.1mg，0.66mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到N-(2-(N-(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氰胺基)乙基)乙酰胺（0.14g，63.3%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ= 8.10 (s, 1H), 7.89 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 4H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J =6.0 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.18 (s, 4H), 4.28 (s, 4H), 3.81-3.48 (s, 8H),2.67 (s, 3H), 2.68-2.38 (m, 2H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C36H35ClN3O6计算值640.2209，实测值640.2218。
实施例71
取代联苯类化合物71：3-((4-氯-2-(((氰基甲基)(2-羟基-2-甲基丙基)氨基)甲基)-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英) -6-基）-2-甲基苄基）氧基）苯氧基）甲基）苄腈的制备：
步骤一：将中间体-15（0.2g，0.38mmol）溶解于10mL的甲醇中，室温下加入1-氨基-2-甲基丙醇（40.9mg, 0.46mmol），5滴乙酸，升温至回流搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠（47.8mg，0.76mmol）。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到中间体-37：3-((4-氯-2-(((氰基甲基)(2-羟基-2-甲基丙基)氨基)甲基)-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英) -6-基）-2-甲基苄基）氧基）苯氧基）甲基）苄腈（0.21g，92.5%）。HRMS(ESI): m/z [M+H]+.C35H36ClN2O5计算值599.2307，实测值599.2319。
步骤二：将中间体-37（0.2g，0.33mmol）溶解于10mL的丙酮中，室温下加入溴乙氰（52.7mg, 0.50mmol）以及无水碳酸钾（91.1mg，0.66mmol）后，升温至回流搅拌。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到N-(2-(N-(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氰胺基)乙基)乙酰胺（0.13g，61.9%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ= 8.08 (s, 1H), 7.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 4H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J =6.0 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 5.21 (s, 4H), 4.31 (s, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.49 (s,3H), 2.71 (s, 3H), 2.47 (s, 2H), 1.24 (s, 6H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C37H37ClN3O5计算值638.2416，实测值638.2431。
实施例72
取代联苯类化合物72：3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((吡咯烷-3- 基氨基）甲基）苯氧基）甲基）苄腈的制备：
步骤一：将中间体-15（0.2g，0.38mmol）溶解于10mL的甲醇中，室温下加入3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（85.6mg, 0.46mmol），5滴乙酸，升温至回流搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠（47.8mg，0.76mmol）。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到中间体-38：3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((吡咯烷-3- 基氨基）甲基）苯氧基）甲基）苄腈（0.21g，79.5%）。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C40H43ClN3O6计算值696.2835，实测值696.2844。
步骤二：将中间体-38（0.2g，0.29mmol）溶解于10mL的DCM中，室温下加入三氟乙酸（0.4g, 2.9mmol）后，搅拌过夜。TLC监测反应完全。真空浓缩得到N-(2-(N-(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氰胺基)乙基)乙酰胺（0.09g，52.0%）。1HNMR(400MHz, CDCl3): δ = 8.18 (s, 1H), 7.76 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 4.0 Hz,1H), 7.62 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 4H), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H),6.91 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.16 (s, 4H), 4.31 (s, 4H), 3.82 (s,2H), 2.96-2.69 (m, 8H), 2.01 (m, 2H), 1.79-1.54 (m, 2H) ppm；HRMS (ESI): m/z[M+H]+.C35H35ClN3O4计算值596.2311，实测值596.2318。
实施例73
取代联苯类化合物73：3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-(((2-氧代哌啶) -3-基）氨基）甲基）苯氧基）甲基）苄腈
的制备：
步骤一：将中间体-15（0.2g，0.38mmol）溶解于10mL的甲醇中，室温下加入3-氨基哌啶-2-酮（52.4mg, 0.46mmol），5滴乙酸，升温至回流搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠（47.8mg，0.76mmol）。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-(((2-氧代哌啶)-3-基）氨基）甲基）苯氧基）甲基）苄腈（0.16g，67.5%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ = 8.13(s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.86 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 4.0 Hz, 1H),7.60 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 4H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95(d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.19 (s, 4H), 4.30 (s, 4H), 3.89 (s, 2H),3.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.27-3.19 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.01-1.54 (m, 5H)ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C36H35ClN3O5计算值624.2260，实测值624.2256。
实施例74
取代联苯类化合物74：3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-(((吡咯烷-2) -基甲基）氨基）甲基）苯氧基）甲基）苄腈的制备：
步骤一：将中间体-15（0.2g，0.38mmol）溶解于10mL的甲醇中，室温下加入2-（氨基甲基）吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（92.0mg, 0.46mmol），5滴乙酸，升温至回流搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠（47.8mg，0.76mmol）。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到中间体-39：3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-(((吡咯烷-2) -基甲基）氨基）甲基）苯氧基）甲基）苄腈（0.21g，78.1%）。HRMS(ESI): m/z [M+H]+.C41H45ClN3O6计算值710.2991，实测值710.2990。
步骤二：将中间体-39（0.2g，0.28mmol）溶解于10mL的DCM中，室温下加入三氟乙酸（0.4g, 2.8mmol）后，搅拌过夜。TLC监测反应完全。真空浓缩得到N-(2-(N-(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氰胺基)乙基)乙酰胺（0.11g，64.7%）。1HNMR(400MHz, CDCl3): δ = 8.09 (s, 1H), 7.88 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 4.0 Hz,1H), 7.63 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 4H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H),6.93 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.15 (s, 4H), 4.32 (s, 4H), 3.82 (s,2H), 2.98-2.50 (m, 8H), 2.09 (s, 2H), 1.68-1.43 (m, 4H) ppm；HRMS (ESI): m/z[M+H]+.C36H37ClN3O4计算值610.2467，实测值610.2471。
实施例75
取代联苯类化合物75：(R)-3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-(( (吡咯烷-2-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈的制备：
步骤一：将中间体-15（0.2g，0.38mmol）溶解于10mL的甲醇中，室温下加入（R）2-（氨基甲基）吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（92.0mg, 0.46mmol），5滴乙酸，升温至回流搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠（47.8mg，0.76mmol）。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到中间体-40：(R)-3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-(( (吡咯烷-2-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈（0.19g，70.6%）。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C41H45ClN3O6计算值710.2991，实测值710.2999。
步骤二：将中间体-40（0.19g，0.27mmol）溶解于10mL的DCM中，室温下加入三氟乙酸（0.4g, 2.7mmol）后，搅拌过夜。TLC监测反应完全。真空浓缩得到N-(2-(N-(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氰胺基)乙基)乙酰胺（0.13g，79.3%）。1HNMR(400MHz, CDCl3): δ = 8.11 (s, 1H), 7.89 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 4.0 Hz,1H), 7.59 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 4H), 7.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H),6.91 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.11 (s, 4H), 4.31 (s, 4H), 3.79 (s,2H), 2.99-2.42 (m, 8H), 2.11 (s, 2H), 1.69-1.44 (m, 4H) ppm；HRMS (ESI): m/z[M+H]+.C36H37ClN3O4计算值610.2467，实测值610.2479。
实施例76
取代联苯类化合物76：(S)-3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-(( (吡咯烷-2-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈的制备：
步骤一：将中间体-15（0.2g，0.38mmol）溶解于10mL的甲醇中，室温下加入（S）2-（氨基甲基）吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（92.0mg, 0.46mmol），5滴乙酸，升温至回流搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠（47.8mg，0.76mmol）。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到中间体-41：(S)-3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-(( (吡咯烷-2-基甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈（0.2g，81.8%）。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C41H45ClN3O6计算值710.2991，实测值710.2984。
步骤二：将中间体-41（0.2g，0.28mmol）溶解于10mL的DCM中，室温下加入三氟乙酸（0.4g, 2.8mmol）后，搅拌过夜。TLC监测反应完全。真空浓缩得到N-(2-(N-(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氰胺基)乙基)乙酰胺（0.11g，64.7%）。1HNMR(400MHz, CDCl3): δ = 8.12 (s, 1H), 7.86 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 4.0 Hz,1H), 7.61 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 4H), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H),6.97 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.18 (s, 4H), 4.38 (s, 4H), 3.81 (s,2H), 2.82-2.41 (m, 8H), 2.11 (s, 2H), 1.69-1.41 (m, 4H) ppm；HRMS (ESI): m/z[M+H]+.C36H37ClN3O4计算值610.2467，实测值610.2475。
实施例77
取代联苯类化合物77：3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-(((哌啶-2 -基甲基）氨基）甲基）苯氧基）甲基）苄腈的制备：
步骤一：将中间体-15（0.2g，0.38mmol）溶解于10mL的甲醇中，室温下加入2-（氨甲基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（98.0mg, 0.46mmol），5滴乙酸，升温至回流搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠（47.8mg，0.76mmol）。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到中间体-42：3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-(((哌啶-2 -基甲基）氨基）甲基）苯氧基）甲基）苄腈（0.21g，76.4%）。HRMS (ESI):m/z [M+H]+.C42H47ClN3O6计算值724.3148，实测值724.3151。
步骤二：将中间体-42（0.2g，0.28mmol）溶解于10mL的DCM中，室温下加入三氟乙酸（0.4g, 2.8mmol）后，搅拌过夜。TLC监测反应完全。真空浓缩得到N-(2-(N-(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氰胺基)乙基)乙酰胺（0.11g，63.2%）。1HNMR(400MHz, CDCl3): δ = 8.08 (s, 1H), 7.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 4.0 Hz,1H), 7.60 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 4H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H),6.97 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 5.21 (s, 4H), 4.29 (s, 4H), 3.83 (s,2H), 2.98 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.96-2.50 (m, 7H), 2.11 (s, 2H), 1.59-1.34 (m,6H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C37H39ClN3O4计算值624.2624，实测值624.2631。
实施例78
取代联苯类化合物78：3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((哌啶-3- 基氨基）甲基）苯氧基）甲基）苄腈的制备：
步骤一：将中间体-15（0.2g，0.38mmol）溶解于10mL的甲醇中，室温下加入3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯（92.0mg, 0.46mmol），5滴乙酸，升温至回流搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠（47.8mg，0.76mmol）。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到中间体-43：3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-((哌啶-3- 基氨基）甲基）苯氧基）甲基）苄腈（0.21g，78.1%）。HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C41H45ClN3O6计算值710.2991，实测值710.2998。
步骤二：将中间体-43（0.2g，0.28mmol）溶解于10mL的DCM中，室温下加入三氟乙酸（0.4g, 2.8mmol）后，搅拌过夜。TLC监测反应完全。真空浓缩得到N-(2-(N-(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氰胺基)乙基)乙酰胺（0.12g，70.6%）。1HNMR(400MHz, CDCl3): δ = 8.10 (s, 1H), 7.88 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 4.0 Hz,1H), 7.58 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 4H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H),6.91 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.18 (s, 4H), 4.28 (s, 4H), 3.79 (s,2H), 2.94-2.69 (m, 2H), 2.68-2.63 (m, 6H), 2.00 (s, 2H), 1.71-1.43 (m, 4H)ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C36H37ClN3O4计算值610.2467，实测值610.2477。
实施例79
取代联苯类化合物79：3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-(((2,6 -二氧代哌啶-3-基）氨基）甲基）苯氧基）甲基）苄腈的制备：
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步骤一：将中间体-15（0.2g，0.38mmol）溶解于10mL的甲醇中，室温下加入3-氨基哌啶-2,6-二酮（58.9mg, 0.46mmol），5滴乙酸，升温至回流搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠（47.8mg，0.76mmol）。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-(((2,6 -二氧代哌啶-3-基）氨基）甲基）苯氧基）甲基）苄腈（0.14g，57.9%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ =10.10 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.0 Hz,1H), 7.60 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 4H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H),6.94 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.15 (s, 4H), 4.31 (s, 4H), 3.78 (s,2H), 3.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.23-1.80 (m, 5H) ppm；HRMS(ESI): m/z [M+H]+.C36H33ClN3O6计算值638.2052，实测值638.2061。
实施例80
取代联苯类化合物80：3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-(((5-氧代吡咯烷) -3-基）氨基）甲基）苯氧基）甲基）苄腈的制备：
步骤一：将中间体-15（0.2g，0.38mmol）溶解于10mL的甲醇中，室温下加入4-氨基吡咯烷-2-酮（46.0mg, 0.46mmol），5滴乙酸，升温至回流搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠（47.8mg，0.76mmol）。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-(((5-氧代吡咯烷) -3-基）氨基）甲基）苯氧基）甲基）苄腈（0.11g，47.6%）。1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ =8.09 (s, 1H), 7.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 4H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 6.0Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.19 (s, 4H), 4.28 (s, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.61-3.23(m, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.44-2.19 (m, 2H), 2.00 (s, 1H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C35H33ClN3O5计算值610.2103，实测值610.2118。
实施例81
取代联苯类化合物81：3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-(((2-羟基吡咯烷) -3-基）氨基）甲基）苯氧基）甲基）苄腈的制备：
步骤一：将中间体-15（0.2g，0.38mmol）溶解于10mL的甲醇中，室温下加入3-氨基-2-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（92.9mg, 0.46mmol），5滴乙酸，升温至回流搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠（47.8mg，0.76mmol）。TLC监测反应完全。真空浓缩，残余物拌入硅胶柱层析分离得到中间体-44：3-((4-氯-5-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-(((2-羟基吡咯烷) -3-基）氨基）甲基）苯氧基）甲基）苄腈（0.21g，77.8%）。HRMS(ESI): m/z [M+H]+.C40H43ClN3O7计算值712.2784，实测值712.2788。
步骤二：将中间体-44（0.2g，0.28mmol）溶解于10mL的DCM中，室温下加入三氟乙酸（0.4g, 2.8mmol）后，搅拌过夜。TLC监测反应完全。真空浓缩得到N-(2-(N-(3-氯-4-((2-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)苄基)氰胺基)乙基)乙酰胺（0.1g，58.5%）。1HNMR(400 MHz,CDCl3): δ = 8.08 (s, 1H), 7.88 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 4.0 Hz, 1H),7.60 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 4H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 6.37 (s, 1H), 5.21 (s, 4H), 4.24 (s, 4H), 3.80 (s, 2H), 2.80-2.69 (m, 6H), 2.10 (s, 2H), 1.79-1.54 (m, 2H) ppm；HRMS (ESI): m/z [M+H]+.C35H35ClN3O5计算值612.2260，实测值612.2272。
实施例82
化合物1~81对PD-1/PD-L1蛋白-蛋白相互作用的抑制活性测试：
1、采用PD-1/PD-L1 binding assay kit检测试剂盒，检测化合物1~81相互作用的活性。
2、原理：通过使用anti-Tag1-Europium（HTRF供体）和anti-Tag2-XL665（HTRF受体）检测Tag1-PD-L1和Tag2-PD-1之间的相互作用；当HTRF供体和HTRF受体由于PD-L1和PD-1结合紧密接近时，HTRF供体的激发触发朝向HTRF受体的荧光共振能量转移（FRET），HTRF受体又在665nm处发射荧光；该特定信号与PD-1/PD-L1相互作用的程度成正比，因此，阻断该相互作用的化合物或者抗体药物将导致HTRF信号的减少。
3、材料和仪器：
4、受试药物：阳性药（BMS-202）和本发明的化合物1~81，采用DMSO配制成母液使用，使用时用diluent buffer稀释使用，DMSO终浓度不超过0.1%，测定化合物在1μM或0.5μM或0.05μM浓度下的抑制率。
方案：PD-1/PD-L1蛋白-蛋白相互作用抑制实验采用HTRF试剂盒检测，设立阴性对照组、阳性对照组和给药组，每组2个复孔。
在阴性对照组组中，向384孔板中依次加入2μL diluent buffer、4μL经diluentbuffer稀释的Tag1-PD-L1和4μL经diluent buffer稀释的Tag2-PD-1；在阳性对照组中，向384孔板中依次加入2μL diluent buffer、4μL经diluent buffer稀释的Tag1-PD-L1和4μL经diluent buffer；在给药组中，向384孔板中依次加入2μL经diluent buffer稀释的受试药物[阳性药（BMS-202）、式（I）或式（II）或式（III）或式（IV）或式（V）化合物]，随后每空各加入4μL经diluent buffer稀释的Tag1-PD-L1和4μL经diluent buffer稀释的Tag2-PD-1。待各组加完后，将384孔板于37 ℃下孵育15分钟后，再向每孔加入5μL经detection buffer稀释的anti-Tag1-Eu3+和anti-Tag2-XL665。于37℃下孵育1小时至过夜后，用PerkinElmer EnVision多功能酶标检测仪测定在665nm和620nm处的荧光值，HTRF Ratio =（66nm/620nm）*104。本方案选用BMS-202为阳性对照药，化合物1~81抑制PD-1/PD-L1相互作用的蛋白水平活性测试结果见表1，（A < 50 nM； 50 nM < B < 500 nM；500 nM < C < 1000nM；1000 nM < D < 10000 nM）。
表1 化合物1~81抑制PD-1/PD-L1相互作用的蛋白水平活性测试结果
结果表明，本发明的化合物具有明显的PD-1/PD-L1蛋白-蛋白相互作用的抑制活性。如化合物53（IC50 = 29.7 nM）、化合物61（IC50 = 36.3 nM）、化合物62（IC50 = 18.7nM）、化合物63（IC50 = 21.5 nM）、化合物64（IC50 = 24.7 nM）、化合物65（IC50 = 16.9nM）、化合物67（IC50 = 22.7 nM）、化合物69（IC50 = 26.6 nM）、化合物70（IC50 = 31.5nM）和化合物72（IC50 = 9.7 nM）等的活性优于阳性对照化合物BMS-202（IC50 = 38.6nM），本发明中的其他化合物也都显示了明显的PD-1/PD-L1蛋白-蛋白相互作用的抑制活性，可用于治疗与PD-L1蛋白相关的疾病如原发性肝癌、胃癌、非小细胞肺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、肾癌，自身免疫性疾病和炎症性疾病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、特应性皮炎、克罗恩病、炎症性肠疾病。
Claims (3)
1.取代联苯类化合物，其特征在于，为如下任一种：
。
2.根据权利要求1所述的取代联苯类化合物或其互变异构体、立体异构体、外消旋体或同位素衍生物、药学上可接受的盐、晶型或溶剂化物在制备用于治疗与PD-L1蛋白相关疾病药物中的用途。
3.一种药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1的取代联苯类化合物或其互变异构体、立体异构体、外消旋体或同位素衍生物、药学上可接受的盐、晶型或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
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