TW202039494A - 巨環化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
一種由下式(I)表示之化合物：
Description
本發明係關於一種巨環化合物，其具有活化核因子紅血球2-相關因子2 (本文中可以縮寫為「NRF2」)，且預期適用於治療與氧化壓力相關之疾病。
氧化壓力係指氧化及抗氧化超出平衡之病狀且過度氧化反應不利地影響生物，且已清楚氧化壓力與多個病因密切相關。活體提供針對氧化壓力之防衛機制，且NRF2 (核因子紅血球2-相關因子2)在此機制中發揮主要作用。在穩定狀態下，NRF2結合於KEAP1 (Kelch類ECH相關蛋白1)且其胞內濃度經由蛋白酶體之降解調節而保持較低。然而，當接收某種氧化壓力時，NRF2自KEAP1解離，易位至細胞核之內部且結合於稱作ARE (抗氧化劑反應元素)之轉錄區域，由此誘導各種抗氧化物質之基因表現(活化NRF2)。NRF2-KEAP1系統為用於對氧化壓力快速作出回應之生物學防衛機制(Free Radical Biology and Medicine 2015 88: 362-372；非專利文獻1)。因此，預期NRF2活化因子將藉由活化NRF2-KEAP1系統提供較強抗氧化活性。NRF2活化因子當中，存在調節KEAP1之Cys殘基之一種類型，且存在抑制NRF2-KEAP1之蛋白質-蛋白質相互作用之另一類型，但已知兩者均活化NRF2 (Med Res Rev. 2016 36(5): 924-63；非專利文獻2)。
咸信NRF2活化因子在用於多種氧化壓力疾病之預防或治療中展現有效性。具體言之，疾病之實例包括肝臟疾病(非酒精性脂肪變性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis；NASH)或其類似疾病)、膽管疾病(原發性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis；PSC)或其類似疾病)、肺病(阻塞性肺病(obstructive pulmonary disease；COPD)或其類似疾病)、腎病(慢性腎病(chronic kidney disease；CKD)、急性腎損傷(acute kidney injury；AKI)或其類似疾病)、心臟病(心臟衰竭、肺動脈高壓或其類似疾病)、中樞神經系統疾病(帕金森氏病(Parkinson's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、大腦中風或其類似疾病)、粒線體疾病(弗里德賴希運動失調(Friedreich motor ataxia)、粒線體肌病或其類似疾病)、發炎性疾病(例如，多發性硬化症(multiple sclerosis；MS)、發炎性腸病(inflammatory bowel disease；IBD))、鐮狀細胞疾病、癌症及其類似疾病(Clin Sci (Lond). 2015 129(12): 989-99；非專利文獻3)
藉由改質KEAP1之Cys殘基活化NRF2的甲基巴多索隆(Bardoxolone methyl) (CDDO-Me)在患有2型糖尿病之CKD患者之大規模臨床試驗中展現改善腎功能之效果；然而，嚴重副作用(諸如心血管事件惡化及心臟衰竭發作)經證實，且因此在初期停止臨床試驗(N Engl J Med. 2013 26; 369(26): 2492-2503；非專利文獻4)。預期抑制NRF2-KEAP1之蛋白質-蛋白質相互作用的低分子化合物藉由經由與CDDO-Me之機制不同的機制活化NRF2而展現對於上文所描述之氧化壓力疾病的有效性。
直至目前，已知具有NRF2調節活性的單環類型、兩個環結合類型及稠合環類型之化合物。
(1) 以下化合物被稱為單環類型化合物。
(2) 以下化合物被稱為兩個環結合類型化合物。
(3) 以下化合物被稱為稠合環類型化合物。
(對於式中之符號，參見相關公開案。)
本發明之一目標為提供一種化合物，其具有NRF2活化活性，具有新穎結構且預期適用作用於與氧化壓力相關之疾病的預防性或治療性藥劑，特定言之，肝臟疾病(例如，非酒精性脂肪變性肝炎(NASH))、膽管疾病(原發性硬化性膽管炎(PSC)或其類似疾病)、心血管疾病(例如，心臟衰竭或肺動脈高壓)、肺病(例如，慢性阻塞性肺病(COPD)、腎病(例如，慢性腎病(CKD)或急性腎損傷(AKI))、中樞神經系統疾病(例如，帕金森氏病、阿茲海默氏病、大腦中風)、粒線體疾病(例如，弗里德賴希運動失調、粒線體肌病)、發炎性疾病(例如，多發性硬化症(MS)、發炎性腸病(IBD))、鐮狀細胞疾病、癌症或其類似疾病。
作為解決上文所描述之問題的廣泛研究之結果，本發明人已發現由下式(I)表示之巨環化合物具有NRF2活化活性，且因此預期適用作用於與氧化壓力相關之疾病的預防性或治療性藥劑，特定言之，肝臟疾病(例如，非酒精性脂肪變性肝炎(NASH))、膽管疾病(原發性硬化性膽管炎(PSC)或其類似疾病)、心血管疾病(例如，心臟衰竭或肺動脈高壓)、肺病(例如，慢性阻塞性肺病(COPD))、腎病(例如，慢性腎病(CKD)或急性腎損傷(AKI))、中樞神經系統疾病(例如，帕金森氏病、阿茲海默氏病、大腦中風)、粒線體疾病(例如，弗里德賴希運動失調、粒線體肌病)、發炎性疾病(例如，多發性硬化症(MS)、發炎性腸病(IBD))、鐮狀細胞疾病、癌症或其類似疾病，由此完成本發明。
亦即，本發明如下：
＜1＞
一種由下式(I)表示之化合物：
其中
R1
為OH、ORy或NHRy；
Ry為視情況經取代之C1-6
烷基或視情況經取代之環狀基團；
可相同或不同之R2
及R3
為氫原子或視情況經取代之C1-6
烷基，或R2
及R3
接合在一起以形成C3-6
環烷基；
X為C(=O)、SO2
或CRx1
Rx2
；
可相同或不同之Rx1
及Rx2
為氫原子或視情況經取代之C1-6
烷基；
環A為可具有額外取代基之苯環；
環B為可具有額外取代基之苯環；
環C為視情況經取代之5或6員芳族環，其可在該環中含有雜原子；且
L為視情況經取代之飽和或不飽和直鏈C4-8
伸烷基，其視情況插入有雜原子，
或其鹽。
＜2＞
如上文＜1＞之化合物或其鹽，其中在式(I)中，
L為-(CR4
R5
)n-Y1
-(CR6
R7
)m-Y2
-*
其中*表示與環C之連接；
n為2或更大及4或更小之整數；
m為1或更大及4或更小之整數；
R4
及R5
彼此相同或不同，且各自為氫原子、鹵素原子、OH、視情況經取代之C1-6
烷基或視情況經取代之C1-6
烷氧基，或R4
及R5
接合在一起以形成視情況經取代之C3-6
環烷基，且複數個R4
或複數個R5
可彼此相同或不同，且相鄰R4
或R5
可接合在一起以形成雙鍵；
R6
及R7
彼此相同或不同，且各自為氫原子、鹵素原子、OH、視情況經取代之C1-6
烷基或視情況經取代之C1-6
烷氧基，或R6
及R7
接合在一起以形成視情況經取代之C3-6
環烷基，且當m為2或更大時，複數個R6
或複數個R7
可彼此相同或不同，且相鄰R6
或R7
可接合在一起以形成雙鍵；
可相同或不同之Y1
及Y2
為鍵、氧原子、硫原子、SO、SO2
或NR8
，限制條件為當Y1
為鍵時，m為1或4；且
R8
為氫原子、視情況經取代之C1-6
烷基或視情況經取代之C1-6
烷氧基，限制條件為當存在複數個R8
時，該複數個R8
可彼此相同或不同。
＜3＞
如上文＜1＞或＜2＞之化合物或其鹽，其中在式(I)中，L選自由下式組成之群：
-CR4
R5
-CR4
R5
-CR6
R7
-CR6
R7
-CR6
R7
-CR6
R7
-*；
-CR4
R5
-CR4
R5
-CR4
R5
-CR4
R5
-CR6
R7
-*；
-CR4
R5
-CR4
R5
-CR4
R5
-CR6
R7
-O-*；
-CR4
R5
-CR4
R5
-CR4
R5
-O-CR6
R7
-*；及
-CR4
R5
-CR4
R5
-O-CR6
R7
-CR6
R7
-*。
＜4-1＞
如上文＜1＞至＜3＞中任一項之化合物或其鹽，其中在式(I)中，
R1
為OH或ORy；
Ry為視情況經取代之環狀基團；
可相同或不同之R2
及R3
為氫原子或視情況經取代之C1-6
烷基；
X為C(=O)；
環A為可具有額外取代基之苯環；
環B為可具有額外取代基之苯環；且
環C為視情況經取代之苯環。
＜4-2＞
如上文＜1＞至＜3＞中任一項之化合物或其鹽，其中在式(I)中，
R1
為OH或ORy；
Ry為C1-6
烷基；
可相同或不同之R2
及R3
為氫原子或C1-3
烷基；
X為C(=O)；
環A為苯環，其可具有以下之額外取代基：氟原子、氯原子、視情況經1至3個取代基(選自鹵素原子及C1-3
烷氧基)取代之C1-3
烷基或視情況經1至3個取代基(選自鹵素原子及C1-3
烷氧基)取代之C1-3
烷氧基；
環B為苯環，其可具有以下之額外取代基：氟原子、氯原子、氰基、視情況經1至3個取代基(選自鹵素原子及C1-3
烷氧基)取代之C1-3
烷基或視情況經1至3個取代基(選自鹵素原子及C1-3
烷氧基)取代之C1-3
烷氧基；且
環C為由下式表示之基團：
其中可相同或不同之Z1
、Z2
、Z3
、Z4
及Z5
表示碳原子或氮原子；
Rc
表示氫原子、鹵素原子、硝基、氰基、羥基、視情況經鹵化之C1-6
烷基、視情況經鹵化之C1-6
烷氧基或C3-10
環烷基；且
可相同或不同之Rc1
、Rc2
、Rc3
及Rc4
為氫原子、鹵素原子、硝基、氰基、羥基、視情況經鹵化之C1-6
烷基、視情況經鹵化之C1-6
烷氧基或C3-10
環烷基；或Rc1
、Rc2
、Rc3
及Rc4
中之相鄰兩者接合在一起以形成視情況經取代之環，限制條件為當Z1
、Z2
、Z3
、Z4
或Z5
為氮原子時，不存在Rc
、Rc1
、Rc2
、Rc3
或Rc4
。
＜5＞
如上文＜1＞至＜4＞中任一項之化合物或其鹽，其中在式(I)中，
R1
為OH；
可相同或不同之R2
及R3
為氫原子或C1-3
烷基；
X為C(=O)；
環A為可具有C1-3
烷基之額外取代基之苯環；
環B為不具有額外取代基之苯環；且
環C為由下式表示之基團：
其中
可相同或不同之Rc1
及Rc4
為氫原子、視情況經鹵化之C1-6
烷基、視情況經鹵化之C1-6
烷氧基、氯原子或氟原子，且Rc2
及Rc3
各自為氫原子；且
L為 -CH2
-CH2
-CH2
-CH2
-CH2
-*，
-CH2
-CH2
-CH2
-CH2
-O-*，
-CH2
-CH2
-CH2
-O-CH2
-*，或
-CH2
-CH2
-O-CH2
-CH2
-*。
＜6＞
如上文＜1＞至＜5＞中任一項之化合物或其鹽，其中在式(I)中，
R1
為OH；
可相同或不同之R2
及R3
為氫原子或甲基；
X為C(=O)；
環A為由下式表示之子結構：
；
環B為不具有額外取代基之苯環；
環C為由下式表示之基團：
其中
可相同或不同之Rc1
及Rc4
為氫原子、氯原子或甲基，且Rc2
及Rc3
各自為氫原子；且
L為 -CH2
-CH2
-CH2
-CH2
-CH2
-*，
-CH2
-CH2
-CH2
-CH2
-O-*，
-CH2
-CH2
-CH2
-O-CH2
-*，或
-CH2
-CH2
-O-CH2
-CH2
-*。
＜7＞
一種化合物，其選自由以下組成之群：
[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸：
；
[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸：
；
2-甲基-2-[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16,18, 24(28),25,30-癸烷-2-基]丙酸：
；
2-甲基-2-[18,30,32-三甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17, 19(30),24(28),25-癸烷-2-基]丙酸：
；
2-甲基-2-[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17, 19(30),24(28),25-癸烷-2-基]丙酸
；
或其鹽。
＜7-2＞
[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸：
或其鹽。
＜7-3＞
[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸：
或其鹽。
＜8＞
一種藥物，其包括如上文＜1＞至＜7＞中任一項之化合物或其鹽。
＜9＞
如上文＜8＞之藥物，其中該藥物為NRF2活化因子。
＜10＞
如上文＜9＞之藥物，其中該藥物為用於肝臟及膽管疾病、心血管疾病、肺病、腎病、中樞神經系統疾病、癌症、鐮狀細胞疾病、粒線體疾病或發炎性疾病之預防性或治療性藥劑。
＜11＞
一種醫藥組合物，其包含如上文＜1＞至＜7＞中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該醫藥組合物用於預防或治療肝臟及膽管疾病、心血管疾病、肺病、腎病、中樞神經系統疾病、癌症、鐮狀細胞疾病、粒線體疾病或發炎性疾病。
＜12＞
一種活化哺乳動物體內之NRF2之方法，其包含以有效量向該哺乳動物投與如上文＜1＞至＜7＞中任一項之化合物或其鹽。
＜13＞
一種預防或治療哺乳動物之肝臟及膽管疾病、心血管疾病、肺病、腎病、中樞神經系統疾病、癌症、鐮狀細胞疾病、粒線體疾病或發炎性疾病之方法，其包含向該哺乳動物投與如＜1＞至＜7＞中任一項之化合物或其鹽。
＜14＞
一種如上文＜1＞至＜7＞中任一項之化合物或其鹽之用途，其用於產生用於肝臟及膽管疾病、心血管疾病、肺病、腎病、中樞神經系統疾病、癌症、鐮狀細胞疾病、粒線體疾病或發炎性疾病之預防性或治療性藥劑。
本發明可提供一種化合物，其具有極佳NRF2活化活性，且預期適用作用於與氧化壓力相關之疾病的預防性或治療性藥劑，特定言之，肝臟及膽管疾病，諸如肝臟疾病(例如，非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)及膽管疾病(原發性硬化性膽管炎(PSC)或其類似疾病)、心血管疾病(例如，心臟衰竭或肺動脈高壓)、肺病(例如，慢性阻塞性肺病(COPD))、腎病(例如，慢性腎病(CKD)或急性腎損傷(AKI))、中樞神經系統疾病(例如，帕金森氏病、阿茲海默氏病、大腦中風)、粒線體疾病(例如，弗里德賴希運動失調、粒線體肌病)、發炎性疾病(例如，多發性硬化症(MS)、發炎性腸病(IBD))、鐮狀細胞疾病、癌症或其類似疾病。
(本發明的詳細說明)
下文中，將詳細描述本發明。
下文中，將詳細描述如本文所用的各取代基之定義。除非另外提及，否則各取代基具有以下定義。
如本文所用的「鹵素原子」之實例包括氟、氯、溴及碘。
如本文所用的「C1-6
烷基」之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基及2-乙基丁基。
「視情況經取代之環狀基團」中之「環狀基團」之實例包括C3-10
環烷基、C3-10
環烯基、C6-14
芳基、芳族雜環基及非芳族雜環基。
應注意，「視情況經取代之環」意謂不具有定義為「視情況經取代之環狀基團」的環狀基團之鍵結手的環。
如本文所用的「C3-10
環烷基」之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基及金剛烷基。
C3-10
環烷基可以與苯環稠合，且此稠合環之實例包括四氫萘基及二氫茚基。
「C3-10
環烯基」之實例包括環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。
「C6-14
芳基」之實例包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基及9-蒽基。
上文所描述的C6-14
芳基可與C3-10
環烷烴環(較佳地，C5-6
環烷烴環(例如，環戊烷及環己烷))稠合，且此稠合環之實例包括四氫萘基及二氫茚基。
「視情況經取代之環狀基團」之環狀基團中之芳族雜環基較佳為5至14員芳族雜環基，且更佳為5至6員單環芳族雜環基(例如，吡啶基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基及噻吩基)，或8至14員稠合多環(較佳地，雙環或三環)芳族雜環基(例如，吲唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基及苯并呋喃基)。
「視情況經取代之環狀基團」之「環狀基團」中之非芳族雜環基較佳為3至14員非芳族雜環基，且更佳為3至8員單環非芳族雜環基(例如，氧雜環丁烷基及四氫哌喃基)或9至14員稠合多環(較佳地，雙環或三環)非芳族雜環基(例如，二氫異丙苯基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并二噁氮呯基(dihydrobenzodioxepinyl)、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫吲哚基、二氫苯并二氧雜環己烯基、二氫苯并噁嗪基(dihydrobenzoxazinyl)及二氫苯并噁氮呯基(dihydrobenzoxazepinyl))。
此外，非芳族雜環基可為螺環，且此螺環之實例包括螺[1-苯并呋喃-2,1'-環丙烷]-基、螺[1-苯并呋喃-2,1'-環己烷]-基、四氫-3H-螺[1-苯并呋喃-2,4'-哌喃]-基、螺[1-苯并呋喃-2,1'-環戊烷]-基及二氫螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環丁烷]-基。
如本文所用的「C3-6
環烷基」之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
如本文所用的「C1-6
烷氧基」之實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及己氧基。
如本文所用的「可在環中含有雜原子的5或6員芳族環」之實例包括5或6員芳族雜環，除碳原子以外，其含有1至4個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子作為環之組成原子；或不包括雜原子之6員芳族碳環。
另外，「可在環中含有雜原子的視情況經取代之5或6員芳族環」由以下式特定表示：
其中可相同或不同之Z1
、Z2
、Z3
、Z4
及Z5
為碳原子或氮原子；
Rc
表示氫原子，或鹵素原子、硝基、氰基、羥基、視情況經鹵化之C1-6
烷基、視情況經鹵化之C1-6
烷氧基或C3-10
環烷基；且
可相同或不同之Rc1
、Rc2
、Rc3
及Rc4
為氫原子，或鹵素原子、硝基、氰基、羥基、視情況經鹵化之C1-6
烷基、視情況經鹵化之C1-6
烷氧基或C3-10
環烷基；或Rc1
、Rc2
、Rc3
及Rc4
中之相鄰兩者一起可形成視情況經取代之環，限制條件為當Z1
、Z2
、Z3
、Z4
或Z5
為氮原子時，不存在Rc
、Rc1
、Rc2
、Rc3
或Rc4
。
應注意，式(C-1)至(C-5)在某些鍵結位置處連接至式(I)中之X及L。
如本文所用的「視情況經鹵化」意謂例如視情況經1至7個，較佳1至5個鹵素原子取代。
此5或6員芳族雜環之適合實例包括噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、三唑、四唑及三嗪，且不含雜原子之6員芳族碳環為苯環。
如本文所用的「視情況插入有雜原子之飽和或不飽和直鏈C4-8
伸烷基」意謂飽和或不飽和直鏈伸烷基，其中一個或兩個雜原子選自氮原子或NRc
(Rc
為氫原子或視情況具有取代基之C1-6
烷基)、硫原子、SO、SO2
，且氧原子插入至C4-8
伸烷基之任意位置，由此將伸烷基分裂成兩個或更多個；經上文所描述之雜原子取代的飽和或不飽和直鏈伸烷基；或飽和或不飽和直鏈C4-8
伸烷基。
進一步具體言之，其為由下式表示之基團：
-(CR4
R5
)n-Y1
-(CR6
R7
)m-Y2
-*
其中*表示與環C之連接；
n為2或更大及4或更小之整數；
m為1或更大及4或更小之整數；
可彼此相同或不同之R4
及R5
為氫原子、鹵素原子、OH、視情況經取代之C1-6
烷基或視情況經取代之C1-6
烷氧基，或R4
及R5
接合在一起以形成視情況經取代之C3-6
環烷基，且複數個R4
或複數個R5
可彼此相同或不同，且相鄰R4
或R5
可接合在一起以形成雙鍵；
可彼此相同或不同之R6
及R7
各自為氫原子、鹵素原子、OH、視情況經取代之C1-6
烷基或視情況經取代之C1-6
烷氧基，或R6
及R7
接合在一起以形成視情況經取代之C3-6
環烷基，且當m為2或更大時，複數個R6
或複數個R7
可彼此相同或不同，且相鄰R6
或R7
可接合在一起以形成雙鍵；
可相同或不同之Y1
及Y2
為鍵、氧原子、NR8
、硫原子、SO或SO2
，限制條件為當Y1
為鍵時，m為1或4；且
R8
為氫原子或視情況經取代之C1-6
烷基，限制條件為當存在複數個R8
時，該複數個R8
可彼此相同或不同。
「R4
及R5
接合在一起以形成視情況經取代之C3-6
環烷基」或「R6
及R7
接合在一起以形成視情況經取代之C3-6
環烷基」意謂視情況經取代之C3-6
環烷基，包括連接R4
及R5
之碳原子或連接R6
及R7
之碳原子作為環之組成元素。
舉例而言，在CR6
R7
-CR6
R7
-之情況下，「相鄰R6
或R7
可接合在一起以形成雙鍵」意謂為-CR6
=CR7
-、-CR7
=CR6
-、-CR7
=CR7
-或-CR6
=CR6
-。
具體言之，由式-(CR4
R5
)n-Y1
-(CR6
R7
)m-Y2
-*表示之較佳基團為下表1中所展示之基團，其中該式中之符號如上文所定義。
[表1]
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR6R7-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-O-CR6R7-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-NR8-CR6R7-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR6R7-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR4R5-O-CR6R7-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR4R5-NR8-CR6R7-* |
| -CR4R5-CR4R5-O-CR6R7-CR6R7-* |
| -CR4R5-CR4R5-NR8-CR6R7-CR6R7-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-O-CR6R7-CR6R7-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-NR8-CR6R7-CR6R7-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR4R5-O-CR6R7-CR6R7-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR4R5-NR8-CR6R7-CR6R7-* |
| -CR4R5-CR4R5-O-CR6R7-CR6R7-CR6R7-* |
| -CR4R5-CR4R5-NR8-CR6R7-CR6R7-CR6R7-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-O-CR6R7-CR6R7-CR6R7-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-NR8-CR6R7-CR6R7-CR6R7-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR4R5-O-CR6R7-CR6R7-CR6R7-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR4R5-NR8-CR6R7-CR6R7-CR6R7-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR6R7-CR6R7-CR6R7-CR6R7-* |
| -CR4R5-CR4R5-O-CR6R7-CR6R7-CR6R7-CR6R7-* |
| -CR4R5-CR4R5-NR8-CR6R7-CR6R7-CR6R7-CR6R7-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR6R7-CR6R7-CR6R7-CR6R7-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-O-CR6R7-CR6R7-CR6R7-CR6R7-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-NR8-CR6R7-CR6R7-CR6R7-CR6R7-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR6R7-CR6R7-CR6R7-CR6R7-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR4R5-O-CR6R7-CR6R7-CR6R7-CR6R7-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR4R5-NR8-CR6R7-CR6R7-CR6R7-CR6R7-* |
| -CR4R5-CR4R5-O-CR6R7-CR6R7-O-* |
| -CR4R5-CR4R5-NR8-CR6R7-CR6R7-O-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-O-CR6R7-CR6R7-O-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-NR8-CR6R7-CR6R7-O-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR4R5-O-CR6R7-CR6R7-O-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR4R5-NR8-CR6R7-CR6R7-O-* |
| -CR4R5-CR4R5-O-CR6R7-CR6R7-CR6R7-O-* |
| -CR4R5-CR4R5-NR8-CR6R7-CR6R7-CR6R7-O-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-O-CR6R7-CR6R7-CR6R7-O-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-NR8-CR6R7-CR6R7-CR6R7-O-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR4R5-O-CR6R7-CR6R7-CR6R7-O-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR4R5-NR8-CR6R7-CR6R7-CR6R7-O-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR6R7-CR6R7-CR6R7-CR6R7-O-* |
| -CR4R5-CR4R5-O-CR6R7-CR6R7-CR6R7-CR6R7-O-* |
| -CR4R5-CR4R5-NR8-CR6R7-CR6R7-CR6R7-CR6R7-O-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR6R7-CR6R7-CR6R7-CR6R7-O-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-O-CR6R7-CR6R7-CR6R7-CR6R7-O-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-NR8-CR6R7-CR6R7-CR6R7-CR6R7-O-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR6R7-CR6R7-CR6R7-CR6R7-O-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR4R5-O-CR6R7-CR6R7-CR6R7-CR6R7-O-* |
| -CR4R5-CR4R5-O-CR6R7-CR6R7-NR8-* |
| -CR4R5-CR4R5-NR8-CR6R7-CR6R7-NR8-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-O-CR6R7-CR6R7-NR8-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-NR8-CR6R7-CR6R7-NR8-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR4R5-O-CR6R7-CR6R7-NR8-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR4R5-NR8-CR6R7-CR6R7-NR8-* |
| -CR4R5-CR4R5-O-CR6R7-CR6R7-CR6R7-NR8-* |
| -CR4R5-CR4R5-NR8-CR6R7-CR6R7-CR6R7-NR8-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-O-CR6R7-CR6R7-CR6R7-NR8-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-NR8-CR6R7-CR6R7-CR6R7-NR8-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR4R5-O-CR6R7-CR6R7-CR6R7-NR8-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR4R5-NR8-CR6R7-CR6R7-CR6R7-NR8-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR6R7-CR6R7-CR6R7-CR6R7-NR8-* |
| -CR4R5-CR4R5-O-CR6R7-CR6R7-CR6R7-CR6R7-NR8-* |
| -CR4R5-CR4R5-NR8-CR6R7-CR6R7-CR6R7-CR6R7-NR8-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR6R7-CR6R7-CR6R7-CR6R7NR8-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-O-CR6R7-CR6R7-CR6R7-CR6R7-NR8-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-NR8-CR6R7-CR6R7-CR6R7-CR6R7-NR8-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR6R7-CR6R7-CR6R7-CR6R7-NR8-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR4R5-O-CR6R7-CR6R7-CR6R7-CR6R7-NR8-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR4R5-NR8-CR6R7-CR6R7-CR6R7-CR6R7-NR8-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR6R7-O-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR6R7-O-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR6R7-NR8-* |
| -CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR6R7-NR8-* |
較佳地，其為由下式表示之基團中之任一者：
-CR4
R5
-CR4
R5
-CR4
R5
-CR4
R5
-CR6
R7
-*；
-CR4
R5
-CR4
R5
-CR4
R5
-CR6
R7
-O-*；
-CR4
R5
-CR4
R5
-CR4
R5
-O-CR6
R7
-*；及
-CR4
R5
-CR4
R5
-O-CR6
R7
-CR6
R7
-*。
更佳地，其為由下式表示之基團中之任一者：
-CH2
-CH2
-CH2
-CH2
-CH2
-*；及
-CH2
-CH2
-CH2
-O-CH2
-*。
如本文所用的「視情況經取代之C1-6
烷基」、「視情況經取代之環狀基團」、「可具有額外取代基之苯環」、「可在環中含有雜原子的視情況經取代之5或6員芳族環」及「視情況插入有雜原子的視情況經取代之飽和或不飽和直鏈C4-8
伸烷基」中的取代基之實例包括選自下文描述的取代基群組A之取代基，且取代基之數目為例如1至5 (較佳1至3)。當取代基之數目為兩個或更多個時，彼等取代基可彼此相同或不同。
[取代基群組A]
(1) 鹵素原子；
(2) 氰基；
(3) 硝基；
(4) 視情況經取代之烴基；
(5) 視情況經取代之雜環基；
(6) 醯基；
(7) 視情況經取代之胺基；
(8) 視情況經取代之胺甲醯基；
(9) 視情況經取代之胺硫甲醯基；
(10) 視情況經取代之胺磺醯基；
(11) 視情況經取代之羥基；
(12) 視情況經取代之硫基(SH)；及
(13) 視情況經取代之矽烷基。
取代基群組A中的「視情況經取代之烴基」之「烴基」之實例包括C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烯基、C6-14
芳基及C7-16
芳烷基。
「C2-6
烯基」之實例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基及5-己烯基。
「C2-6
炔基」之實例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基及4-甲基-2-戊炔基。
「C7-16
芳烷基」之實例包括苯甲基、苯乙基、萘甲基及苯丙基。
取代基群組A中的「視情況經取代之烴基」之實例包括視情況具有選自下文描述之取代基群組B之取代基的烴基。
[取代基群組B]
(1) 鹵素原子；
(2) 硝基；
(3) 氰基；
(4) 側氧基；
(5) 羥基；
(6) 視情況經鹵化之C1-6
烷氧基；
(7) C6-14
芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)；
(8) C7-16
芳烷氧基(例如，苯甲氧基)；
(9) 5至14員芳族雜環氧基(例如，吡啶基氧基)；
(10) 3至14員非芳族雜環氧基(例如，嗎啉基氧基、哌啶基氧基)；
(11) C1-6
烷基-羰基氧基(例如，乙醯氧基、丙醯氧基)；
(12) C6-14
芳基-羰基氧基(例如，苯甲醯基氧基、1-萘甲醯基氧基、2-萘甲醯基氧基)；
(13) C1-6
烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基)；
(14) 單-或二-C1-6
烷基-胺甲醯基氧基(例如，甲基胺甲醯基氧基、乙基胺甲醯基氧基、二甲基胺甲醯基氧基、二乙基胺甲醯基氧基)；
(15) C6-14
芳基-胺甲醯基氧基(苯基胺甲醯基氧基、萘基胺甲醯基氧基)；
(16) 5至14員芳族雜環羰基氧基(例如，菸鹼醯基氧基)；
(17) 3至14員非芳族羰基氧基(例如，嗎啉基羰基氧基、哌啶基羰基氧基)；
(18) 視情況經鹵化之C1-6
烷基磺醯基氧基(例如，甲基磺醯基氧基、三氟甲基磺醯基氧基)；
(19) 視情況經C1-6
烷基取代之C6-14
芳基磺醯基氧基(例如，苯基磺醯基氧基、甲苯磺醯基氧基)；
(20) 視情況經鹵化之C1-6
烷硫基；
(21) 5至14員芳族雜環基；
(22) 3至14員非芳族雜環基；
(23) 甲醯基；
(24) 羧基；
(25) 視情況經鹵化之C1-6
烷基-羰基；
(26) C6-14
芳基-羰基；
(27) 5至14員芳族雜環羰基；
(28) 3至14員非芳族雜環羰基；
(29) C1-6
烷氧基-羰基；
(30) C6-14
芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基)；
(31) C7-16
芳烷氧基-羰基(例如，苯甲氧基羰基、苯乙氧基羰基)；
(32) 胺甲醯基；
(33) 胺硫甲醯基；
(34) 單-或二-C1-6
烷基-胺甲醯基；
(35) C6-14
芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)；
(36) 5至14員芳族雜環胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基、噻吩基胺甲醯基)；
(37) 3至14員非芳族雜環胺甲醯基(例如，嗎啉基胺甲醯基、哌啶基胺甲醯基)；
(38) 視情況經鹵化之C1-6
烷基磺醯基；
(39) C6-14
芳基磺醯基；
(40) 5至14員芳族雜環磺醯基(例如，吡啶基磺醯基、噻吩基磺醯基)；
(41) 視情況經鹵化之C1-6
烷基亞磺醯基；
(42) C6-14
芳基亞磺醯基(例如，苯基亞磺醯基、1-萘基亞磺醯基、2-萘基亞磺醯基)；
(43) 5至14員芳族雜環亞磺醯基(例如，吡啶基亞磺醯基、噻吩基亞磺醯基)；
(44) 胺基；
(45) 單-或二-C1-6
烷胺基(例如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二丁胺基、N-乙基-N-甲胺基)；
(46) 單-或二-C6-14
芳胺基(例如，苯胺基)；
(47) 5至14員芳族雜環胺基(例如，吡啶基胺基)；
(48) C7-16
芳烷基胺基(例如，苯甲基胺基)；
(49) 甲醯基胺基；
(50) C1-6
烷基-羰基胺基(例如，乙醯基胺基、丙醯基胺基、丁醯基胺基)；
(51) (C1-6
烷基)(C1-6
烷基-羰基)胺基(例如，N-乙醯基-N-甲胺基)；
(52) C6-14
芳基-羰基胺基(例如，苯基羰基胺基、萘基羰基胺基)；
(53) C1-6
烷氧基-羰基胺基(例如，甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、丙氧基羰基胺基、丁氧基羰基胺基、第三丁氧羰基胺基)；
(54) C7-16
芳烷氧基-羰基胺基(例如，苯甲氧基羰基胺基)；
(55) C1-6
烷磺醯胺基(例如，甲磺醯胺基、乙磺醯胺基)；
(56) 視情況經C1-6
烷基取代之C6-14
芳基磺醯胺基(例如，苯磺醯胺基、甲苯磺醯胺基)；
(57) 視情況經鹵化之C1-6
烷基；
(58) C2-6
烯基；
(59) C2-6
炔基；
(60) C3-10
環烷基；
(61) C3-10
環烯基；及
(62) C6-14
烷基。
選自取代基群組A之「視情況經取代之烴基」中的上文所描述之取代基B的取代基之數目為例如1至5，且較佳1至3。當取代基之數目為兩個或更多個時，彼等取代基可彼此相同或不同。
取代基群組A之「視情況經取代之雜環基」中的「雜環基」之實例包括(i)芳族雜環基，(ii)非芳族雜環基，及(iii)7至10員橋接雜環基，除碳原子以外，所有均含有1至4個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子作為環之組成原子。
取代基群組A之「雜環基」中的「芳族雜環基」(包括「5至14員芳族雜環基」)之實例包括5至14員(較佳地，5至10員)芳族雜環基，除碳原子以外，其含有1至4個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子作為環之組成原子。
此「芳族雜環基」之適合實例包括：5至6員單環芳族雜環基，諸如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基及三嗪基；及
8至14員稠合多環(較佳地，雙環或三環)芳族雜環基，諸如苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、氟嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、萘并[2,3-b]噻吩基、啡噁噻基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喏啉基、喹唑啉基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基。
取代基群組A之「雜環基」中的「非芳族雜環基」(包括「3至14員非芳族雜環基」)之實例包括3至14員(較佳地，4至10員)非芳族雜環基，除碳原子以外，其含有1至4個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子作為環之組成原子。
此「非芳族雜環基」之適合實例包括：3至8員單環非芳族雜環基，諸如氮丙啶基、環氧乙基、環硫乙基、吖丁啶基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、四氫異噻唑基、四氫噁唑基、四氫異噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、二氫噻喃基、四氫嘧啶基、四氫噠嗪基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、氮呯基、氧雜環庚烷基、氮雜環辛基及二氮雜環辛基；及
9至14員稠合多環(較佳地，雙環或三環)非芳族雜環基，諸如二氫苯并呋喃基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并噁唑基、二氫苯并噻唑基、二氫苯并異噻唑基、二氫萘并[2,3-b]噻吩基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、4H-喹嗪基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氫苯并氮呯基、四氫喹喏啉基、四氫啡啶基、六氫啡噻嗪基、六氫啡噁嗪基、四氫酞嗪基、四氫萘啶基、四氫喹唑啉基、四氫噌啉基、四氫咔唑基、四氫-β-咔啉基、四氫吖啶基、四氫啡嗪基、四氫噻噸基(tetrahydrothioxanthenyl)及八氫異喹啉基。
取代基群組A之「雜環基」中的「7至10員橋接雜環基」之適合實例包括奎寧環基(quinuclidinyl)及7-氮雜雙環[2.2.1]庚基。
如本文所用的「視情況經取代之雜環基」之實例包括視情況具有選自上文所描述之取代基群組B之取代基的雜環基。
「視情況經取代之雜環基」中的取代基之數目為例如1至3。當取代基之數目為兩個或更多個時，彼等取代基可彼此相同或不同。
取代基群組A之「視情況經取代之胺基」之實例包括胺基，其視情況具有「1或2個取代基，該等取代基選自C1-6
烷基、C2-6
烯基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-16
芳烷基、C1-6
烷基-羰基、C6-14
芳基-羰基、C7-16
芳烷基-羰基、5至14員芳族雜環羰基、3至14員非芳族雜環羰基、C1-6
烷氧基-羰基、5至14員芳族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6
烷基-胺甲醯基、單-或二-C7-16
芳烷基-胺甲醯基、C1-6
烷基磺醯基及C6-14
芳基磺醯基，以上均視情況具有1至3個選自取代基群組A之取代基」。
視情況經取代之胺基之適合實例包括胺基、單-或二-(視情況經鹵化之C1-6
烷基)胺基(例如，甲胺基、三氟甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、丙胺基、二丁胺基)、單-或二-C2-6
烯基胺基(例如，二烯丙基胺基)、單-或二-C3-10
環烷基胺基(例如，環丙基胺基、環己基胺基)、單-或二-C6-14
芳胺基(例如，苯胺基)、單-或二-C7-16
芳烷基胺基(例如，苯甲基胺基、二苯甲基胺基)、單-或二-(視情況經鹵化之C1-6
烷基)-羰基胺基(例如，乙醯基胺基、丙醯基胺基)、單-或二-C6-14
芳基-羰基胺基(例如，苯甲醯基胺基)、單-或二-C7-16
芳烷基-羰基胺基(例如，苯甲基羰基胺基)、單-或二-5至14員芳族雜環羰基胺基(例如，菸鹼醯基胺基、異菸鹼醯基胺基)、單-或二-3至14員非芳族雜環羰基胺基(例如，哌啶基羰基胺基)、單-或二-C1-6
烷氧基-羰基胺基(例如，第三丁氧羰基胺基)、5至14員芳族雜環胺基(例如，吡啶基胺基)、胺甲醯基胺基、(單-或二-C1-6
烷基-胺甲醯基)胺基(例如，甲基胺甲醯基胺基)、(單-或二-C7-16
芳烷基-胺甲醯基)胺基(例如，苯甲基胺甲醯基胺基)、C1-6
烷磺醯胺基(例如，甲磺醯胺基、乙磺醯胺基)、C6-14
芳基磺醯胺基(例如，苯磺醯胺基)、(C1-6
烷基)(C1-6
烷基-羰基)胺基(例如，N-乙醯基-N-甲胺基)及(C1-6
烷基)(C6-14
芳基-羰基)胺基(例如，N-苯甲醯基-N-甲胺基)。
取代基群組A之「視情況經取代之胺甲醯基」之實例包括胺甲醯基，其視情況具有「1或2個取代基，該等取代基選自C1-6
烷基、C2-6
烯基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-16
芳烷基、C1-6
烷基-羰基、C6-14
芳基-羰基、C7-16
芳烷基-羰基、5至14員芳族雜環羰基、3至14員非芳族雜環羰基、C1-6
烷氧基-羰基、5至14員芳族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6
烷基-胺甲醯基及單-或二-C7-16
芳烷基-胺甲醯基，以上均視情況具有1至3個選自取代基群組B之取代基」。
視情況經取代之胺甲醯基之適合實例包括胺甲醯基、單-或二-C1-6
烷基-胺甲醯基、單-或二-C2-6
烯基-胺甲醯基(例如，二烯丙基胺甲醯基)、單-或二-C3-10
環烷基-胺甲醯基(例如，環丙基胺甲醯基、環己基胺甲醯基)、單-或二-C6-14
芳基-胺甲醯基(例如，苯基胺甲醯基)、單-或二-C7-16
芳烷基-胺甲醯基、單-或二-C1-6
烷基-羰基-胺甲醯基(例如，乙醯基胺甲醯基、丙醯基胺甲醯基)、單-或二-C6-14
芳基-羰基-胺甲醯基(例如，苯甲醯基胺甲醯基)及5至14員芳族雜環胺甲醯基(例如，吡啶基胺甲醯基)。
取代基群組A之「視情況經取代之胺(硫甲醯)基」之實例包括胺硫甲醯基，其視情況具有「1或2個取代基，該等取代基選自C1-6
烷基、C2-6
烯基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-16
芳烷基、C1-6
烷基-羰基、C6-14
芳基-羰基、C7-16
芳烷基-羰基、5至14員芳族雜環羰基、3至14員非芳族雜環羰基、C1-6
烷氧基-羰基、5至14員芳族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6
烷基-胺甲醯基及單-或二-C7-16
芳烷基-胺甲醯基，以上均視情況具有1至3個選自取代基群組B之取代基」。
視情況經取代之胺硫甲醯基之適合實例包括胺硫甲醯基、單-或二-C1-6
烷基-胺硫甲醯基(例如，甲基胺硫甲醯基、乙基胺硫甲醯基、二甲基胺硫甲醯基、二乙基胺硫甲醯基、N-乙基-N-甲基胺硫甲醯基)、單-或二-C2-6
烯基-胺硫甲醯基(例如，二烯丙基胺硫甲醯基)、單-或二-C3-10
環烷基-胺硫甲醯基(例如，環丙基胺硫甲醯基、環己基胺硫甲醯基)、單-或二-C6-14
芳基-胺硫甲醯基(例如，苯基胺硫甲醯基)單-或二-C7-16
芳烷基-胺硫甲醯基(例如，苯甲基胺硫甲醯基、苯乙基胺硫甲醯基)、單-或二-C1-6
烷基-羰基-胺硫甲醯基(例如，乙醯基胺硫甲醯基、丙醯基胺硫甲醯基)、單-或二-C6-14
芳基-羰基-胺硫甲醯基(例如，苯甲醯基胺硫甲醯基)及5至14員芳族雜環胺甲醯基(例如，吡啶基胺硫甲醯基)。
取代基群組A之「視情況經取代之胺磺醯基」之實例包括胺磺醯基，其視情況具有「1或2個取代基，該等取代基選自C1-6
烷基、C2-6
烯基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-16
芳烷基、C1-6
烷基-羰基、C6-14
芳基-羰基、C7-16
芳烷基-羰基、5至14員芳族雜環羰基、3至14員非芳族雜環羰基、C1-6
烷氧基-羰基、5至14員芳族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6
烷基-胺甲醯基及單-或二-C7-16
芳烷基-胺甲醯基，以上均視情況具有1至3個選自取代基群組B之取代基」。
視情況經取代之胺磺醯基之適合實例包括胺磺醯基、單-或二-C1-6
烷基-胺磺醯基(例如，甲基胺磺醯基、乙基胺磺醯基、二甲基胺磺醯基、二乙基胺磺醯基、N-乙基-N-甲基胺磺醯基)、單-或二-C2-6
烯基-胺磺醯基(例如，二烯丙基胺磺醯基)、單-或二-C3-10
環烷基-胺磺醯基(例如，環丙基胺磺醯基、環己基胺磺醯基)、單-或二-C6-14
芳基-胺磺醯基(例如，苯基胺磺醯基)、單-或二-C7-16
芳烷基-胺磺醯基(例如，苯甲基胺磺醯基、苯乙基胺磺醯基)、單-或二-C1-6
烷基-羰基-胺磺醯基(例如，乙醯基胺磺醯基、丙醯基胺磺醯基)、單-或二-C6-14
芳基-羰基-胺磺醯基(例如，苯甲醯基胺磺醯基)及5至14員芳族雜環胺磺醯基(例如，吡啶基胺磺醯基)。
取代基群組A之「視情況經取代之羥基」之實例包括羥基，其視情況具有「一取代基，該取代基選自C1-6
烷基、C2-6
烯基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-16
芳烷基、C1-6
烷基-羰基、C6-14
芳基-羰基、C7-16
芳烷基-羰基、5至14員芳族雜環羰基、3至14員非芳族雜環羰基、C1-6
烷氧基-羰基、5至14員芳族雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6
烷基-胺甲醯基、單-或二-C7-16
芳烷基-胺甲醯基、C1-6
烷基磺醯基及C6-14
芳基磺醯基，以上均視情況具有1至3個選自取代基群組B之取代基」。
視情況經取代之羥基之適合實例包括羥基、C1-6
烷氧基、C2-6
烯基氧基(例如，烯丙基氧基、2-丁烯基氧基、2-戊烯基氧基、3-己烯基氧基)、C3-10
環烷基氧基(例如，環己基氧基)、C6-14
芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)、C7-16
芳烷氧基(例如，苯甲氧基、苯乙氧基)、C1-6
烷基-羰基氧基(例如，乙醯基氧基、丙醯基氧基、丁醯基氧基、異丁醯基氧基)、C6-14
芳基-羰基氧基(例如，苯甲醯基氧基)、C7-16
芳烷基-羰基氧基(例如，苯甲基羰基氧基)、5至14員芳族雜環羰基氧基(例如，菸鹼醯基氧基)、3至14員非芳族雜環羰基氧基(例如，哌啶基羰基氧基)、C1-6
烷氧基-羰基氧基(例如，第三丁氧基羰基氧基)、5至14員芳族雜環氧基(例如，吡啶基氧基)、胺甲醯基氧基C1-6
烷基-胺甲醯基氧基(例如，甲基胺甲醯基氧基)、C7-16
芳烷基-胺甲醯基氧基(例如，苯甲基胺甲醯基氧基)、C1-6
烷基磺醯基氧基(例如，甲基磺醯基氧基、乙基磺醯基氧基)及C6-14
芳基磺醯基氧基(例如，苯基磺醯基氧基)。
取代基群組A之「視情況經取代之硫基」之實例包括硫基，其視情況具有「一取代基，該取代基選自C1-6
烷基、C2-6
烯基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-16
芳烷基、C1-6
烷基-羰基、C6-14
芳基-羰基、5至14員芳族雜環基，以上均視情況具有1至3個選自取代基群組B之取代基」；及經鹵化硫基。
視情況經取代之硫基之適合實例包括硫基(-SH)、C1-6
烷基硫基、C2-6
烯基硫基(例如，烯丙基硫基、2-丁烯基硫基、2-戊烯基硫基、3-己烯基硫基)、C3-10
環烷基硫基(例如，環己基硫基)、C6-14
芳基硫基(例如，苯基硫基、萘基硫基)、C7-16
芳烷基硫基(例如，苯甲基硫基、苯乙基硫基)、C1-6
烷基-羰基硫基(例如，乙醯基硫基、丙醯基硫基、丁醯基硫基、異丁醯基硫基、特戊醯基硫基)、C6-14
芳基-羰基硫基(例如，苯甲醯基硫基)、5至14員芳族雜環硫基(例如，吡啶基硫基)及經鹵化硫基(例如，五氟硫基)。
如本文所用的「C3-10
環烷基氧基」之實例包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基及環辛氧基。
如本文所用的「C1-6
烷硫基」之實例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基、戊硫基及己硫基。
取代基群組A之「視情況經取代之矽烷基」之實例包括矽烷基，其視情況具有「1至3個取代基，該等取代基選自C1-6
烷基、C2-6
烯基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基及C7-16
芳烷基，以上均視情況具有1至3個選自取代基群組B之取代基」。
視情況經取代之矽烷基之適合實例包括三-C1-6
烷基矽烷基(例如，三甲基矽烷基、第三丁基(二甲基)矽烷基)。
下文中，將詳細描述式(I)中之各符號之定義。
R1
較佳為OH或ORy。
Ry較佳為C1-6
烷基。
R1
更佳為OH。
R2
及R3
較佳地相同或不同，且各自為氫原子或視情況經取代之C1-6
烷基(例如，甲基)。
R2
及R3
更佳為相同或不同的，且各自為氫原子或C1-3
烷基(例如，甲基)。
尤佳地，R2
及R3
各自為氫原子或甲基。
X較佳為C(=O)。
指示為環A的「可具有額外取代基之苯環」之「苯環」可進一步經例如選自上文所描述之取代基群組A的取代基取代，且取代基之數目為例如1至3。當取代基之數目為兩個或更多個時，彼等取代基可彼此相同或不同。
此處，當環A之苯環具有額外取代基時，彼取代位置較佳地包括選自由以下箭頭指示之位置a及b的位置：
其中式中之符號如上文所定義。
環A較佳為苯環，其可具有以下之額外取代基：氟原子、氯原子、視情況經1至3個取代基(選自鹵素原子及C1-3
烷氧基)取代之C1-3
烷基，或視情況經1至3個取代基(選自鹵素原子及C1-3
烷氧基)取代之C1-3
烷氧基。
更佳地，環A為苯環，其可具有選自以下的1至3個取代基之額外取代基：
(a) C1-6
烷基(例如，甲基)；及
(b) C1-6
烷氧基(例如，甲氧基)。
更佳地，環A為苯環，其具有選自以下的一個取代基之額外取代基：
(a) C1-3
烷基(例如，甲基)；及
(b) C1-3
烷氧基(例如，甲氧基)。
此處，環A之苯環上的取代位置較佳為由以下箭頭指示之位置a或b：
其中式中之符號如上文所定義。
在另一實施例中，環A更佳為苯環，其具有1或2個選自以下的取代基之額外取代基：
(a) C1-3
烷基(例如，甲基)；及
(b) C1-3
烷氧基(例如，甲氧基)。
此處，環A之苯環上的取代位置較佳為選自由以下箭頭指示之位置a或b的位置：
其中式中之符號如上文所定義。
在此實施例中，環A更佳為苯環，其具有C1-3
烷基之額外取代基(例如，甲基)。
此處，環A之苯環上的取代位置較佳為由以下箭頭指示之位置：
其中式中之符號如上文所定義。
由下式表示之子結構：
其中式中之符號如上文所定義，
較佳為由下式表示之子結構：
其中
Ra
表示氫原子或C1-6
烷基；
Rb
表示氫原子或C1-6
烷氧基；且
L具有如上所描述相同的含義。
此處，Ra
較佳為C1-3
烷基(例如，甲基)，且更佳為甲基。Rb
較佳為氫原子或C1-3
烷氧基(例如，甲氧基)。
更佳地，環A為由下式表示之子結構：
。
指示為環B的「可具有額外取代基之苯環」之「苯環」可具有額外取代基，例如選自上文所描述之取代基群組A的取代基，且取代基之數目為例如1至3。當取代基之數目為兩個或更多個時，彼等取代基可彼此相同或不同。
環B較佳為苯環，其可具有以下之額外取代基：氟原子、氯原子、氰基、視情況經1至3個取代基(選自鹵素原子及C1-3
烷氧基)取代之C1-3
烷基，或視情況經1至3個取代基(選自鹵素原子及C1-3
烷氧基)取代之C1-3
烷氧基。
環B更佳為不具有額外取代基之苯環。此處，「其不具有額外取代基」指示環B與式I中所描述之環B相同且不具有除式I中所描述之環B上之取代基以外的取代基。
指示為環C的「可在環中含有雜原子的視情況經取代之5或6員芳族環」較佳為由下式表示之環：
其中可相同或不同之Z1
、Z2
、Z3
、Z4
及Z5
為碳原子或氮原子；
Rc
表示H、鹵素原子、硝基、氰基、羥基、視情況經鹵化之C1-6
烷基、視情況經鹵化之C1-6
烷氧基或C3-10
環烷基；且
可相同或不同之Rc1
、Rc2
、Rc3
及Rc4
為H、鹵素原子、硝基、氰基、羥基、視情況經鹵化之C1-6
烷基、視情況經鹵化之C1-6
烷氧基或C3-10
環烷基；或Rc1
、Rc2
、Rc3
及Rc4
中之相鄰兩者可接合在一起以形成視情況經取代之環，限制條件為當Z1
、Z2
、Z3
、Z4
或Z5
為氮原子時，不存在Rc
、Rc1
、Rc2
、Rc3
或Rc4
。
另外，式(C-1)至(C-5)在某些鍵結位置處連接至式(I)中之X及L。
較佳地，環C為由下式表示之基團中之任一者：
其中可相同或不同之Z1
、Z2
、Z3
、Z4
及Z5
為碳原子或氮原子。
更佳地，環C為其中Z1
、Z2
、Z3
、Z4
及Z5
各自為碳原子的基團；且可相同或不同之Rc1
、Rc2
、Rc3
及Rc4
為H，或鹵素原子、硝基、氰基、羥基、視情況經鹵化之C1-6
烷基、視情況經鹵化之C1-6
烷氧基，或C3-10
環烷基；或Rc1
、Rc2
、Rc3
及Rc4
中之相鄰兩者可接合在一起以形成視情況經取代之環。
更佳地，環C為由式(C-5)表示之環，且為其中Rc1
、Rc2
、Rc3
及Rc4
中之相鄰兩者可接合在一起以形成視情況經取代之飽和環的基團。
「視情況經取代之飽和環」之「飽和環」意謂C5-8
環烷基環或飽和雜環，且此飽和雜環意謂5或8員飽和雜環，除碳原子以外，其含有1至4個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子作為環之組成原子。其較佳實例包括5至6員飽和雜環(例如，四氫呋喃、四氫哌喃、1,3-二氧雜環戊烷、嗎啉)。更佳地，其為視情況經取代之四氫哌喃或視情況經取代之嗎啉。
「視情況經取代之飽和環」中之取代基意謂可相同或不同且選自以下之1至3個取代基：鹵素原子、硝基、氰基、羥基、側氧基、視情況經鹵化之C1-6
烷基、視情況經鹵化之C1-6
烷氧基、C3-10
環烷基及C3-10
環烷基-C1-6
烷基。「視情況經取代之飽和環」中之取代基意謂可相同或不同且選自以下之1至3個取代基：鹵素原子、硝基、氰基、羥基、側氧基、視情況經鹵化之C1-6
烷基、視情況經鹵化之C1-6
烷氧基、C3-10
環烷基及C3-10
環烷基-C1-6
烷基。
更佳地，環C為由式(C-5)表示之環，其中所有Z1
、Z2
、Z4
及Z5
為碳原子；且在組合Rc1
及Rc2
或Rc3
及Rc4
中之一者中，兩個基團可相同或不同且為H，或鹵素原子、硝基、氰基、羥基、視情況經鹵化之C1-6
烷基、視情況經鹵化之C1-6
烷氧基或C3-10
環烷基；且在另一組合中，Rc1
、Rc2
、Rc3
及Rc4
中之相鄰兩者接合在一起以形成5或6員雜環，除碳原子以外，其含有1至4個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子作為環之組成原子。
上文所描述之雜環可為芳族雜環或非芳族雜環。在描述為上文提及之單環芳族雜環之彼等當中，芳族雜環之實例包括例如吡啶基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基及噻吩基。在上文提及之單環非芳族雜環當中，非芳族雜環之實例包括為5或6員之彼等，諸如四氫噻吩基、四氫呋喃基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、四氫異噻唑基、四氫噁唑基、四氫異噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、二氫噻喃基、四氫嘧啶基及四氫噠嗪基。較佳地，其為四氫呋喃或嗎啉。
當上文所描述之環經取代時，其可經可相同或不同且選自以下之1至3個取代基取代：鹵素原子、硝基、氰基、羥基、側氧基、視情況經鹵化之C1-6
烷基、視情況經鹵化之C1-6
烷氧基、C3-10
環烷基及C3-10
環烷基-C1-6
烷基。
更具體言之，環C較佳地為由下式表示之基團：
其中
可相同或不同之Rc1
及Rc4
為氫原子、視情況經鹵化之C1-6
烷基、氯原子、視情況經鹵化之C1-6
烷氧基或氟原子，且Rc2
及Rc3
各自為氫原子。
進一步具體言之，環C較佳為由下式表示之基團：
其中
可相同或不同之Rc1
及Rc4
為氫原子、甲基或氯原子，且Rc2
及Rc3
各自為氫原子。
L較佳為-(CR4
R5
)n-Y1
-(CR6
R7
)m-Y2
-*
其中*表示與環C之連接；
n為2或更大及4或更小之整數；
m為1或更大及4或更小之整數；
可彼此相同或不同之R4
及R5
各自為氫原子、鹵素原子、OH、視情況經取代之C1-6
烷基或視情況經取代之C1-6
烷氧基，或R4
及R5
接合在一起以形成視情況經取代之C3-6
環烷基，且複數個R4
或複數個R5
可彼此相同或不同，且相鄰R4
或R5
可接合在一起以形成雙鍵；
可彼此相同或不同之R6
及R7
各自為氫原子、鹵素原子、OH、視情況經取代之C1-6
烷基或視情況經取代之C1-6
烷氧基，或R6
及R7
接合在一起以形成視情況經取代之C3-6
環烷基，且當m為2或更大時，複數個R6
或複數個R7
可彼此相同或不同，且相鄰R6
或R7
可接合在一起以形成雙鍵；
可相同或不同之Y1
及Y2
為鍵、氧原子或NR8
，限制條件為當Y1
為鍵時，m為1或4；且
R8
為氫原子或視情況經取代之C1-6
烷基；
更佳地，L為由下式表示之基團中之任一者：
-CR4
R5
-CR4
R5
-CR4
R5
-CR4
R5
-CR6
R7
-*；
-CR4
R5
-CR4
R5
-CR4
R5
-CR6
R7
-O-*；
-CR4
R5
-CR4
R5
-CR4
R5
-O-CR6
R7
-*；及
-CR4
R5
-CR4
R5
-O-CR6
R7
-CR6
R7
-*。
最佳地，L為
-CH2
-CH2
-CH2
-CH2
-CH2
-*，或
-CH2
-CH2
-CH2
-O-CH2
-*。
由式(I)表示之化合物(下文中，亦被稱作化合物(I))之實例包括以下化合物A至D或其鹽。
[化合物A]
一種化合物或其鹽，其中：
R1
為OH；
可相同或不同之R2
及R3
為氫原子或視情況經取代之C1-6
烷基；
X為C(=O)；
環A為可具有額外取代基之苯環；
環B為可具有額外取代基之苯環；
環C為視情況經取代之苯環；且
L為 -CR4
R5
-CR4
R5
-CR6
R7
-CR6
R7
-CR6
R7
-CR6
R7
-*；
-CR4
R5
-CR4
R5
-CR4
R5
-CR4
R5
-CR6
R7
-*；
-CR4
R5
-CR4
R5
-CR4
R5
-CR6
R7
-O-*；
-CR4
R5
-CR4
R5
-CR4
R5
-O-CR6
R7
-*；或
-CR4
R5
-CR4
R5
-O-CR6
R7
-CR6
R7
-*。
[化合物B]
一種化合物或其鹽，其中：
R1
為NHRy；
Ry為視情況經取代之環狀基團；
可相同或不同之R2
及R3
為氫原子或視情況經取代之C1-6
烷基；
X為C(=O)；
環A為可具有額外取代基之苯環；
環B為可具有額外取代基之苯環；
環C為視情況經取代之苯環；且
L為 -CR4
R5
-CR4
R5
-CR6
R7
-CR6
R7
-CR6
R7
-CR6
R7
-*；
-CR4
R5
-CR4
R5
-CR4
R5
-CR4
R5
-CR6
R7
-*；
-CR4
R5
-CR4
R5
-CR4
R5
-CR6
R7
-O-*；
-CR4
R5
-CR4
R5
-CR4
R5
-O-CR6
R7
-*；或
-CR4
R5
-CR4
R5
-O-CR6
R7
-CR6
R7
-*。
[化合物C]
一種化合物或其鹽，其中：
R1
為OH；
可相同或不同之R2
及R3
為氫原子或視情況經取代之C1-6
烷基；
X為C(=O)；
環A為可具有額外取代基之苯環；
環B為可具有額外取代基之苯環；
環C為由下式表示之基團：
其中所有Z1
、Z2
、Z4
及Z5
為碳原子；且在組合Rc1
及Rc2
或Rc3
及Rc4
中之一者中，可相同或不同之兩個基團為氫原子，或鹵素原子、硝基、氰基、羥基、視情況經鹵化之C1-6
烷基、視情況經鹵化之C1-6
烷氧基或C3-10
環烷基；且在另一組合中，Rc1
、Rc2
、Rc3
及Rc4
中之相鄰兩者接合在一起以形成視情況經取代之環；且
L為 -CR4
R5
-CR4
R5
-CR6
R7
-CR6
R7
-CR6
R7
-CR6
R7
-*；
-CR4
R5
-CR4
R5
-CR4
R5
-CR4
R5
-CR6
R7
-*；
-CR4
R5
-CR4
R5
-CR4
R5
-CR6
R7
-O-*；
-CR4
R5
-CR4
R5
-CR4
R5
-O-CR6
R7
-*；或
-CR4
R5
-CR4
R5
-O-CR6
R7
-CR6
R7
-*。
[化合物D]
一種化合物或其鹽，其中：
R1
為ORy；
Ry為視情況經取代之C1-6
烷基；
可相同或不同之R2
及R3
為氫原子或視情況經取代之C1-6
烷基；
X為C(=O)；
環A為可具有額外取代基之苯環；
環B為可具有額外取代基之苯環；
環C為視情況經取代之苯環；且
L為 -CR4
R5
-CR4
R5
-CR6
R7
-CR6
R7
-CR6
R7
-CR6
R7
-*；
-CR4
R5
-CR4
R5
-CR4
R5
-CR4
R5
-CR6
R7
-*；
-CR4
R5
-CR4
R5
-CR4
R5
-CR6
R7
-O-*；
-CR4
R5
-CR4
R5
-CR4
R5
-O-CR6
R7
-*；或
-CR4
R5
-CR4
R5
-O-CR6
R7
-CR6
R7
-*。
較佳地，化合物(I)為化合物A或其鹽。
化合物(I)之特定實例包括實例1至68之化合物及其鹽。
當化合物(I)為鹽時，此鹽之實例包括金屬鹽、銨鹽、具有有機鹼之鹽、具有無機酸之鹽、具有有機酸之鹽及具有鹼性或酸性胺基酸之鹽。金屬鹽之適合實例包括鹼金屬鹽，諸如鈉鹽及鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽、鎂鹽及鋇鹽；以及鋁鹽。具有有機鹼的鹽之適合實例包括具有以下之鹽：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己胺、二環己胺及N,N'-
二苯甲基乙二胺。具有無機酸的金屬之適合實例包括具有以下之鹽：鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸及磷酸。具有有機酸的鹽之適合實例包括具有以下之鹽：甲酸、乙酸、三氟乙酸、鄰苯二甲酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、丁二酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸及對甲苯磺酸。具有鹼性胺基酸的鹽之適合實例包括具有以下之鹽：精胺酸、離胺酸及鳥胺酸，且具有酸性胺基酸的鹽之適合實例包括具有之鹽：天冬胺酸及麩胺酸。其中，較佳為醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，當酸性官能基包括於化合物中時，其實例包括無機鹽，諸如鹼金屬鹽(例如，鈉鹽、鉀鹽)；及鹼土金屬鹽(例如，鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽)；銨鹽及類似者，且當鹼性官能基包括於化合物中時，其實例包括具有無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸及磷酸之鹽，或具有有機酸，諸如乙酸、鄰苯二甲酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、丁二酸、甲磺酸及對甲苯磺酸之鹽。
當化合物(I)具有異構體，諸如互變異構體、對映異構體、立體異構體、區位異構體及旋轉異構體時，異構體中之任一者及其混合物均涵蓋於本發明化合物中。此外，當化合物(I)具有對映異構體時，由外消旋體解析之對映異構體亦涵蓋於化合物(I)中。
化合物(I)可為晶體，且無論其僅具有一個晶體形式或晶體形式之混合物，其皆涵蓋於化合物(I)中。
化合物(I)可為醫藥學上可接受之共晶體或共晶鹽。此處，共晶體或共晶鹽意謂在室溫下由兩種或更多種特定固體構成的結晶材料，各固體具有不同物理特性(例如，結構、熔點、熔合熱、吸濕性、溶解度及穩定性)。共晶體或共晶鹽可以藉由本身已知之共結晶方法產生。
化合物(I)可為溶劑合物(例如，水合物)或非溶劑合物(例如，非水合物)，且任一者涵蓋於化合物(I)中。
另外，藉由用2
H(D)置換1
H獲得之氘化產物亦涵蓋於化合物(I)中。
經同位素(例如，3
H、11
C、14
C、18
F、35
S、125
I)或類似者標記或取代之化合物亦涵蓋於化合物(I)中。舉例而言，經同位素標記或取代之化合物可用作用於正電子發射斷層攝影術(positron emission tomography；PET)之跟蹤器(PET跟蹤器)，且可適用於諸如醫療診斷之領域。
下文中，將描述一種產生本發明化合物之方法。
用於以下產生方法之各步驟中的成分及試劑及所獲得之化合物可呈其鹽形式。此等鹽之實例包括與上文提及之本發明化合物之鹽相同的鹽或類似者。
當各步驟中所獲得之化合物為游離化合物時，其可藉由本身已知之方法轉化為所關注之鹽。另一方面，當各步驟中所獲得之化合物為鹽時，其可藉由本身已知之方法轉化為游離形式或另一所關注之鹽。
各步驟中所獲得之化合物可保留反應溶液或在以粗產物形式獲得後用於下一反應。替代地，根據常用方法，各步驟中所獲得之化合物可為藉由諸如濃縮、結晶、蒸餾、溶劑萃取、分餾及層析法之分離方式自反應混合物分離及/或純化。可使用用於純化之對掌性管柱將外消旋化合物分離成對掌性化合物。
當用於各步驟之成分及試劑化合物為可商購的時，商業產品可按原樣使用。
在各步驟之反應中，反應時間可視待使用之試劑及溶劑而不同，但在不存在特定描述之情況下，其通常為1分鐘至7天，且較佳為10分鐘至8小時。
在各步驟之反應中，反應溫度可視待使用之試劑及溶劑而不同，但在不存在特定描述之情況下，其通常為-78℃至300℃，且較佳為-78℃至150℃。
在各步驟之反應中，壓力可視待使用之試劑及溶劑而不同，但在不存在特定描述之情況下，其通常為1 atm至20 atm，且較佳為1 atm至3 atm。
在各步驟之反應中，例如，可使用微波合成設備，諸如由Biotage製造之引發器。反應溫度可視待使用之試劑及溶劑而不同，但在不存在特定描述之情況下，其通常為室溫至300℃且較佳為50℃至250℃。反應時間可視待使用之試劑及溶劑而不同，但在不存在特定描述之情況下，其通常為1分鐘至48小時，且較佳為1分鐘至8小時。
在各步驟之反應中，在不存在特定描述之情況下，相對於底物以0.5當量至20當量，且較佳0.8當量至5當量之量使用試劑。當試劑用作催化劑時，相對於底物以0.001當量至1當量，且較佳0.01當量至0.2當量之量使用試劑。當試劑亦充當反應溶劑時，以溶劑量使用該試劑。
在各步驟之反應中，在不存在特定描述之情況下，在無溶劑之情況下或在合適溶劑中在溶解或懸浮狀態下進行彼反應。溶劑之特定實例包括實例中所描述之溶劑或以下：
醇：甲醇、乙醇、第三丁醇、2-甲氧基乙醇及類似者；
醚：乙醚、二苯醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷及類似者、環戊基甲醚；
芳族烴：氯苯、甲苯、二甲苯及類似者；
飽和烴：環己烷、己烷及類似者；
醯胺：N,N-
二甲基甲醯胺、N-
甲基吡咯啶酮及類似者；
鹵化烴：二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳及類似者；
腈：乙腈及類似者；
亞碸：二甲亞碸及類似者；
芳族有機鹼：吡啶及類似者；
酸酐：乙酸酐及類似者；
有機酸：甲酸、乙酸、三氟乙酸及類似者；
無機酸：鹽酸、硫酸及類似者；
酯：乙酸乙酯及類似者；
酮：丙酮、甲基乙基酮及類似者；以及
水。
上文所描述的溶劑中之兩者或更多者可以合適比例混合以供使用。
當鹼用於各步驟之反應中時，例如，使用下文展示之鹼或實例中所描述之鹼：
無機鹼：氫氧化鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸銫、碳酸氫鈉及類似者；
有機鹼：三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、N,N-
二甲基苯胺、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯、咪唑、哌啶、三甲基矽醇化鉀及類似者；
金屬烷氧化物：乙醇鈉、第三丁醇鉀及類似者；
鹼金屬氫化物：氫化鈉及類似者；
金屬胺化物：胺化鈉、二異丙胺鋰、六甲基二矽烷胺基鋰及類似者；以及
有機鋰：正丁基鋰及類似者。
當酸或酸性催化劑用於各步驟之反應中時，例如，使用下文展示之酸或酸性催化劑或實例中所描述之酸或酸性催化劑。
無機酸：鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸及類似者；
有機酸：乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸及類似者；以及
路易斯酸(Lewis acid)：三氟化硼-乙醚複合物、碘化鋅、無水氯化鋁、無水氯化鋅、氯化鈦、無水氯化鐵及類似者。
各步驟之反應係根據本身已知之方法進行，例如，描述於The Fifth Series of Experimental Chemistry, 卷13至19 (由The Chemical Society of Japan編輯)；The New Experimental Chemistry, 卷14至15 (由The Chemical Society of Japan編輯)；Fine Organic Chemistry, 經修訂第2版(L. F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo)；Organic Name Reactions；The Reaction Mechanism and Essence, 修訂版(Hideo Togo, Kodansha)；ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I to VII (John Wiley & Sons Inc.)；Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures (由Jie Jack Li書寫, 由OXFORD UNIVERSITY出版)；Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, 卷1至14 (Elsevier, Inc.)；Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (由Kiyoshi Tomioka轉譯，由Kagakudojin發佈)；Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.), 1989年發佈之方法；及類似方法，或描述於實例中之方法。
當在各步驟中進行水解反應時，酸或鹼用作試劑。另外，當進行第三丁酯之酸水解反應時，可添加甲酸、三乙基矽烷或類似者以便還原性地捕獲二次產生之第三丁基陽離子。
當在各步驟中進行酯化反應、醯胺化反應或脲化反應時，待使用之試劑之實例包括醯基鹵形式，諸如酸氯化物及酸溴化物；及呈酸酐形式之活化羧酸、活性酯、璜化酯或類似者。羧酸之活化因子之實例包括基於碳化二亞胺之縮合劑，諸如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(WSCD)；基於三嗪之縮合劑，諸如4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-氯化甲基嗎福啉鎓-正水合物(DMT-MM)；基於碳酸酯之縮合劑，諸如1,1-羰基二咪唑(CDI)；疊氮磷酸二苯酯(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-參(二甲胺基)鏻鹽(BOP試劑)；2-氯-1-甲基-吡錠碘化物(木凱亞瑪試劑(Mukaiyama reagent))；亞硫醯二氯；低碳烷基鹵基甲酸酯，諸如氯甲酸乙酯；O-(7-
氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'
-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)；1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H
-苯并三唑鎓3-氧化物四氟硼酸鹽(TBTU)；硫酸；及其組合。當使用基於碳化二亞胺之冷凝劑時，可以進一步向反應中添加添加劑，諸如1-羥基苯并三唑(HOBt)、N
-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)及二甲胺基吡啶(DMAP)。
當在各步驟中進行烷基化反應時，使用親電試劑，諸如鹵化烷基或視情況經取代之磺醯基氧基(例如，甲烷磺醯基氧基、乙烷磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基、苯磺醯基氧基、對甲苯磺醯基氧基及類似者)，及親核試劑(例如，胺、醇、鄰近於電吸引基團之活性亞甲基化合物及類似者)；及鹼(例如，有機鹼、金屬烷氧化物、無機鹼及類似者)作為試劑。另外，在將醇轉化成活性酯後，亦可在存在矽烷基烯醇醚及諸如1,1,1-三氟-N
-[(三氟甲基)磺醯基]甲磺醯胺之酸的情況下進行烷基化。此外，亦可在存在醇、矽烷基烯醇醚及路易斯酸之情況下進行烷基化。
在各步驟中，官能基之保護或去保護反應係根據本身已知之方法進行，例如，描述於「Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.」(由Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts書寫), Wiley-Interscience, 2007年發佈；「Protecting Groups 3rd Ed.」(由P. J. Kocienski書寫), Thieme, 2004年發佈中之方法；及類似方法，或描述於實例中之方法。
醇及類似者之羥基及酚羥基之保護基之實例包括醚保護基，諸如甲氧基甲基醚、苯甲基醚、第三丁基二甲基矽烷基醚及四氫哌喃基醚；羧酸酯保護基，諸如乙酸酯；磺酸酯保護基，諸如甲磺酸酯；及碳酸酯保護基，諸如第三丁基碳酸酯。
醛之羰基之保護基之實例包括縮醛保護基，諸如二甲基縮醛；及環狀縮醛保護基，諸如1,3-二噁烷。
酮之羰基之保護基之實例包括縮酮保護基，諸如二甲基縮酮；環狀縮酮保護基，諸如1,3-二噁烷；肟保護基，諸如O-
甲基肟；及腙保護基，諸如N,N-
二甲基腙。
羧基之保護基之實例包括酯保護基，諸如甲基酯；及醯胺保護基，諸如N,N-
二甲基醯胺。
硫醇之保護基之實例包括醚保護基，諸如苯甲基硫醚；及酯保護基，諸如硫乙酸酯、硫碳酸酯及硫胺基甲酸酯。
胺基及芳族雜環(諸如咪唑、吡咯及吲哚)之保護基之實例包括胺基甲酸酯保護基，諸如胺基甲酸苯甲酯及胺基甲酸第三丁酯；醯胺保護基，諸如乙醯胺；烷胺保護基，諸如N-
三苯基甲胺；及磺醯胺保護基，諸如甲磺醯胺。
保護基可藉由本身已知之方法移除，例如使用酸、鹼、紫外光、肼、苯肼、N-
甲基二硫胺基甲酸鈉、四丁基氟化銨、乙酸鈀或三烷基矽烷基鹵化物(例如，三甲基矽烷基碘化物、三甲基矽烷基溴化物)之方法、還原方法及類似方法。在將烷基酯化合物轉化成羧酸化合物之後，可使用強鹼(三甲基矽醇化鉀)、氫-鈀催化劑或零價鈀催化劑進行裂變。
當在各步驟中進行偶合反應時，待使用之金屬催化劑之實例包括鈀化合物，諸如乙酸鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯雙(三乙基膦)鈀(II)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)；鎳化合物，諸如肆(三苯基膦)鎳(0)；銠化合物，諸如氯(1,5-環辛二烯)銠(I) (二聚體)及參(三苯基膦)氯化銠(III)；鈷化合物；銅化合物，諸如氧化銅及碘化銅(I)；及鉑化合物。另外，可將膦配位體添加至反應，且此膦之實例包括三苯基膦、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵及三-鄰甲苯基膦。此外，可將鹼添加至反應，且此鹼之實例包括有機鹼、無機鹼及類似者。
當在各步驟中進行硼酸化反應時，待使用之金屬催化劑之實例包括鈀化合物，諸如肆(三苯基膦)鈀(0)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)。此外，可將鹼添加至反應，且此鹼之實例包括有機鹼、無機鹼及類似者。另外，硼源之實例包括頻哪醇二硼烷。此外，可使用乙酸銨及高碘酸鈉作為試劑將硼酸酯基團轉化為硼酸基團。
當在各步驟中進行氯化作用反應時，待使用之金屬催化劑之實例包括鈀化合物，諸如乙酸鈀、肆(三苯基膦)鈀(0)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)；及氰化物，諸如氰化鈉、氰化鋅及氰化銅。另外，可將諸如1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵或鋅散劑之膦配位體添加至反應。
化合物(I)可藉由例如以下方法產生。
產生方法1
化合物(Ia)、化合物(Ib)及化合物(Ic)可藉由以下方法產生，其中化合物(I)之R1
分別為羥基、ORy及NHRy。
其中Re表示視情況經取代之C1-6
烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基)、烯丙基或苯甲基，且其他符號如上文所定義。
產生方法2
化合物(Ie)可藉由以下方法產生，其中化合物(Id)之X為C(=O)。
其中Rd表示視情況經取代之C1-6
烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基)、烯丙基或苯甲基；Rf表示第三丁氧基或苯甲氧基；且其他符號如上文所定義。
產生方法3
化合物(Ii)可藉由以下方法產生，其中化合物(If)之R2
及R3
為氫。
其中X1表示氯原子、溴原子、碘原子、視情況經取代之磺醯基氧基(例如，甲烷磺醯基氧基、乙烷磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基、苯磺醯基氧基、對甲苯磺醯基氧基及類似者)；B1表示硼基(例如，三氟硼酸鉀(-BF3
K)、硼酸基團(-B(OH)2
)、硼酸酯基(-B(OR')2
，其中R'表示C1-6
烷基)或其環狀基團(例如，4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基及類似者)；且其他符號如上文所定義。
產生方法4
化合物(Il)可藉由以下方法產生。
其中式中之符號如上文所定義。
產生方法5
化合物(Ij)可藉由以下方法產生。
其中式中之符號如上文所定義。
產生方法6
化合物(Iq)可藉由以下方法產生，其中化合物(Ij)之L為-CR4
R5
-CR4
R5
-CR4
R5
-O-CR6
R7
-*。
其中式中之符號如上文所定義。
產生方法7
化合物(If)可藉由以下方法產生。
其中式中之符號如上文所定義。
另外，在由化合物(I)之成分化合物及/或產生中間物來產生化合物(I)之步驟中，視需要，視化合物(I)可具有的多種取代基而定，可藉由單獨進行還原反應、氧化反應、維蒂希反應(Wittig reaction)、霍納爾-埃蒙斯反應(Horner-Emmons reaction)、保護反應、親核芳族取代反應、與碳陰離子之親核加成反應、格林納反應(Grignard reaction)、疊氮化反應、還原胺化反應、克萊森重組反應(Claisen rearrangement reaction)、光延反應(Mitsunobu reaction)、沃爾-齊格勒反應(Wohl-Ziegler reaction)、磺酸酯酯化反應、施陶丁格反應(Staudinger reaction)、羥基之鹵化反應、脫水反應、環化反應或閉環複分解反應或藉由以組合進行其中之兩者或更多者來合成化合物(I)。
當在各步驟中進行還原反應時，待使用之還原劑之實例包括鐵；金屬氫化物，諸如氫化鋰鋁、三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)、硼氫化鈉及三乙醯氧基硼氫化四甲基銨；硼烷，諸如硼烷四氫呋喃複合物；雷尼鎳；雷尼鈷(Raney cobalt)；Pd/C；PtO2
；鋅；氫；甲酸及三乙基矽烷。當還原碳-碳雙鍵或參鍵時，可使用諸如鈀-碳之催化劑、林德拉催化劑(Lindlar catalyst)及類似者的方法進行還原反應。當還原硝基時，亦可藉由使用鐵及氯化銨來進行還原反應。當還原氰基時，亦可藉由使用上文所描述之還原劑及亞膦酸鈉來進行還原反應。當還原甲酸時，在製得混合的酸酐以及氯甲酸異丁酯或類似者後，亦可藉由使用硼氫化鈉來進行還原反應。可藉由僅使用試劑中之一者或藉由以組合使用其中之兩者或更多者來進行此步驟。
當在各步驟中進行氧化反應時，待使用之氧化劑之實例包括過氧酸，諸如對氯過苯甲酸(mCPBA)、過氧化氫及氫過氧化第三丁基；過氯酸鹽，諸如過氯酸四丁基銨；氯酸鹽，諸如氯酸鈉；亞氯酸鹽，諸如亞氯酸鈉；高碘酸鹽，諸如高碘酸鈉；高價碘試劑，諸如氧碘基苯；具有錳之試劑，諸如二氧化錳及高錳酸鉀；鉛，諸如四乙酸鉛；具有鉻之試劑，諸如氯鉻酸吡啶(PCC)、重鉻酸吡錠(PDC)及瓊斯試劑(Jones reagent)；鹵素化合物，諸如N-
溴代丁二醯亞胺(NBS)；氧；臭氧；三氧化硫-吡啶複合物；乙二醯氯-二甲亞碸；四氧化鋨；二氧化硒；及2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)。
當在各步驟中進行維蒂希反應時，待使用之威悌試劑(Wittig reagent)之實例包括亞烷基磷烷。亞烷基磷烷可以藉由本身已知之方法，例如藉由使鏻鹽與強鹼反應來製備。
當在各步驟中進行霍納爾-埃蒙斯反應時，待使用試劑之實例包括膦醯乙酸酯，諸如二甲基膦醯乙酸甲酯、二乙基膦醯乙酸乙酯；及鹼，諸如鹼金屬氫化物及有機鋰。
當在各步驟中進行親核芳族取代反應時，對於試劑，使用親核試劑(例如，胺)及鹼(例如，無機鹼、有機鹼及類似者)。
當在各步驟中進行與碳陰離子之親核加成反應、與碳陰離子之親核1,4-加成反應(邁克爾加成反應(Michael addition reaction))或與碳陰離子之親核取代反應時，用於產生碳陰離子的待使用之鹼之實例包括有機鋰、金屬烷氧化物、無機鹼及有機鹼。
當在各步驟中進行格林納反應時，格林納試劑(Grignard reagent)之實例包括芳基鹵化鎂，諸如苯基溴化鎂；及烷基鹵化鎂，諸如甲基溴化鎂。格林納試劑可藉由本身已知之方法，例如藉由使烷基鹵化物或芳基鹵化物與呈溶劑形式之含金屬鎂之醚或四氫呋喃反應來製備。
當在各步驟中進行醇、烷基鹵化物或磺酸酯之疊氮化反應時，待使用之疊氮化劑之實例包括疊氮磷酸二苯酯(DPPA)、疊氮三甲基矽烷基及疊氮化鈉。舉例而言，當醇經疊氮化時，可藉由使用疊氮磷酸二苯酯及1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一-7-烯(DBU)之方法、使用疊氮三甲基矽烷基及路易斯酸之方法或其類似方法來進行疊氮化反應。
當在各步驟中進行還原胺化反應時，待使用之還原劑之實例包括三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫及甲酸。當底物為胺化合物時，除了三聚甲醛以外，待使用之羰基化合物之實例包括諸如乙醛之醛；及諸如環己酮之酮。當底物為羰基化合物時，待使用之胺之實例包括氨；一級胺，諸如甲胺；及二級胺，諸如二甲胺。
當在各步驟中進行光延反應時，偶氮二甲酸酯(例如，偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)及類似者)及三苯基膦用作試劑。
當在各步驟中進行沃爾-齊格勒反應時，待使用之鹵化劑之實例包括N
-碘代丁二醯亞胺、N- 溴
代丁二醯亞胺(NBS)、N
-氯代丁二醯亞胺(NCS)、溴及硫醯氯。此外，可藉由將熱、光、自由基引發劑(諸如過氧化苯甲醯及偶氮二異丁腈)添加至反應來加速反應。
當在各步驟中進行羥基之鹵化反應時，待使用之鹵化劑之實例包括氫鹵酸及無機酸之酸鹵化物，具體而言，用於氯化之鹽酸、亞硫醯氯及氧氯化磷，及用於溴化之48%氫溴酸。另外，可使用經由三苯基膦與四氯化碳、四溴化碳或類似者之間的作用自醇獲得烷基鹵化物形式之方法。替代地，亦可使用歷經包括將醇轉化成磺酸酯且允許其與溴化鋰、氯化鋰或碘化鈉反應的二步驟反應之時程合成烷基鹵化物形式之方法。
當在各步驟中進行磺酸酯酯化反應時，待使用之磺化劑之實例包括甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯、甲磺酸酐及對甲苯磺酸酐。
當在各步驟中進行脫水反應時，待使用之脫水劑之實例包括硫酸、五氧化二磷、氧氯化磷、N,N '
-二環己基碳化二亞胺、氧化鋁及聚磷酸。
當在各步驟中進行環化反應時，亞硝酸鈉用作試劑，且諸如乙酸及鹽酸之酸性溶劑用作溶劑。
當在各步驟中進行施陶丁格反應時，試劑之實例包括膦(諸如三苯基膦)及水。
當在各步驟中進行閉環複分解反應時，對於待使用之金屬催化劑，使用釕化合物，諸如古露比斯(Grubbs)第1代催化劑、古露比斯第2代催化劑及古露比斯-荷維達(Grubbs-Hoveyda)第2代催化劑。
當在各步驟中進行克萊森重組反應時，可藉由加熱由成分及溶劑形成之反應溶液進行反應。
當在各步驟中進行與碳陰離子之親核加成反應、與碳陰離子之親核1,4-加成反應(邁克爾加成反應)或與碳陰離子之親核取代反應時，用於產生碳陰離子的待使用之鹼之實例包括有機鋰、金屬烷氧化物、無機鹼及有機鹼。
化合物(I)之成分化合物及/或產生中間物可呈鹽形式，且只要實現反應，其不受特定限制，例如，使用與化合物(I)及類似者可形成之鹽相同的鹽及類似者。
在化合物(I)之成分化合物及/或產生中間物中，可產生構型異構體(E、Z形式)，且在產生構型異構體(E、Z形式)之時間點處，其可藉由常用分離方式，諸如萃取、再結晶、蒸餾及層析法來分離及純化以產生純化合物。另外，雙鍵之異構化可經由加熱、酸催化劑、過渡金屬複合物、金屬催化劑、基團物種催化劑、光照射、強鹼催化劑或類似者來推進以根據描述於The New Experimental Chemistry, 卷14 (由The Chemical Society of Japan編輯), 第251至253頁；The Fourth Series of Experimental Chemistry, 卷19 (由The Chemical Society of Japan編輯), 第273至274頁中之方法及其等效方法來獲得對應純異構體。
當經由上文所描述之反應以游離形式獲得目標化合物時，可根據常用方法將其轉化為鹽，且當獲得呈鹽形式之目標化合物時，可根據常用方法將其轉化為游離形式或另一種鹽。因此獲得之化合物(I)可藉由任何已知方式，例如溶劑轉變、濃縮、溶劑萃取、分餾、結晶、再結晶、層析法或類似方式自反應溶液分離或純化。
因此獲得之化合物(I)、其他反應中間物及其成分化合物可根據本身已知之方法，例如藉由使用諸如萃取、濃縮、中和、過濾、蒸餾、再結晶、管柱層析、薄層層析、製備型高效液相層析(製備型HPLC)及中度壓力製備型液相層析(中度壓力製備型LC)之方式自反應混合物分離或純化。
化合物(I)可呈鹽形式，且化合物(I)之鹽可根據本身已知之方法產生。舉例而言，當化合物(I)為鹼性化合物時，其可藉由添加無機酸或有機酸產生，或當化合物(I)為酸性化合物時，其可藉由添加有機鹼或無機鹼產生。
當化合物(I)溶劑合物(例如，水合物)時，在使成分化合物在合適溶劑中反應後，目標化合物之溶劑合物可藉由諸如蒸餾及結晶之多種方法自反應混合物分離。可藉由溶劑合物之去溶劑化轉變經由溫度升高、乾燥或類似者來產生非溶劑合物。
當化合物(I)可具有對映異構體時，個別對映異構體及其混合物當然均涵蓋於本發明之範疇內，且此等異構體可經歷光學解析，或可視需要根據本身已知之方法單獨地產生。
當化合物(I)作為構型異構體、非對映異構體、構象異構體或類似者存在時，其視需要可根據上文所描述之分離或純化方式分離。另外，當化合物(I)為外消旋體時，其可根據常用光學解析方式分離成S形式及R形式。
當化合物(I)具有立體異構體時，本發明涵蓋單一立體異構體及其混合物。
化合物(I)可為前藥。前藥係指在活體內生理條件下由於與酶、胃酸或類似者反應而轉化為化合物(I)的化合物，亦即，經歷酶促氧化、還原、水解或類似者轉化為化合物(I)的化合物及藉由胃酸或類似者經歷水解或類似者轉化為化合物(I)的化合物。
化合物(I)之前藥之實例包括在化合物(I)中醯基化、烷基化及磷酸化的具有胺基之化合物(例如，在化合物(I)中二十烷醯基化、丙胺醯基化、戊烷基胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、特戊醯基氧基甲基化、第三丁基化及類似者的具有胺基之化合物)；在化合物(I)中醯基化、烷基化、磷酸化及硼酸化的具有羥基之化合物(例如，在化合物(I)中乙醯基化、十六醯基化、丙醯基化、特戊醯基化、丁二醯基化、反丁烯二酸化、丙胺醯基化、二甲基胺基甲基羰基化及類似者的中具有羥基之化合物)；及在化合物(I)中酯化或醯胺化的具有羧基之化合物(例如，在化合物(I)中乙基酯化、苯基酯化、羧基甲基酯化、二甲胺基甲基酯化、特戊醯氧甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯化、環己基氧基羰基乙基酯化、甲基醯胺化及類似者的具有羧基之化合物)。此等化合物可根據已知方法由化合物(I)產生。另外，化合物(I)之前藥亦可為在生理條件下轉化為化合物(I)之前藥，如「Pharmaceutical Research and Development」, 卷7, Design of Molecules, 第163-198頁, 1990年由HIROKAWA SHOTEN發佈中所描述。
化合物(I)或其前藥(下文中，可簡單縮寫為本發明化合物)可活體內具有極佳NRF2活化活性，且可適用作用於與氧化壓力相關之疾病的預防性或治療性藥劑。
預期本發明化合物在藥物動力學(例如，經口吸收性、血液中之藥物半衰期、腦內可轉移性、代謝穩定性)中極佳且具有較低毒性(例如，急性毒性、慢性毒性、基因毒性、生殖毒性、心臟毒性、藥物相互作用、致癌性)，且可作為無變化的藥物或作為藉由將本發明化合物與醫藥學上可接受之載劑或類似者混合而形成的醫藥組合物經口或腸胃外安全地投與至哺乳動物(例如，人類、猴、牛、馬、豬、小鼠、大鼠、倉鼠、家兔、貓、狗、綿羊、山羊)。「非經腸」投與之實例包括舌下、靜脈內、肌肉內、皮下、器官內、鼻內、皮內、滴入法、腦內、直腸內、陰道內、腹膜內及瘤內投與、投與至腫瘤及類似者附近以及直接投與至病灶。
咸信本發明化合物具有固定構形，此係因為其具有巨環結構，且具有極佳NRF2活化活性，且因此其可在預防或治療與氧化壓力相關且由氧化壓力造成之疾病中展現有效性，該等疾病諸如肝臟疾病(例如，肝炎(例如，非酒精性脂肪變性肝炎、脂肪肝、酒精性肝炎、B型肝炎、C型肝炎、肝臟靜脈閉塞疾病)、肝臟硬化、膽管疾病(例如，原發性硬化性膽管炎(PSC)、心血管疾病(例如，心臟衰竭、肺動脈高壓、心肌梗塞、動脈硬化、心絞痛、大腦梗塞、大腦出血、主動脈瘤、主動脈剝離、腎硬化(例如，高血壓腎硬化)、周邊動脈疾病(peripheral arterial disease；PAD)、動脈硬化閉塞性、節律障礙)、肺病(例如，慢性阻塞性肺病(COPD)、特發性肺部纖維化(IPF)、囊腫性纖維化、哮喘、肺炎、吸入性肺炎、間質性肺炎、呼吸道感染、急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、α1-抗胰蛋白酶不足)、腎病(例如，慢性腎病(CKD)、糖尿病性腎病(DKD)、急性腎損傷(AKI)、腎小球腎炎、腎盂腎炎、間質性腎炎、腎絲球硬化症、腎病症候群、狼瘡性腎炎、奧爾波特症候群(Alport syndrome)、IgA腎病、多囊性腎臟)、中樞神經系統疾病(例如，帕金森氏病、阿茲海默氏病、癡呆、大腦中風、肌肉萎縮性側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis；ALS)、脊髓小腦退化(spinocerebellar degeneration；SCD)、多麩醯胺酸疾病、朊病毒疾病、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、創傷性腦損傷、癲癇症、自閉症、抑鬱、腎上腺腦白質營養不良)、粒線體疾病(例如，弗里德賴希運動失調、粒線體肌病)、發炎性疾病(例如，多發性硬化症、慢性風濕、全身性紅斑性狼瘡症、休格連氏症候群(Sjoegren syndrome)、硬皮病、自體免疫肝炎、1型糖尿病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn disease)、發炎性腸病(IBD)、椎關節炎、花粉症、膠原蛋白疾病)、生活方式相關疾病(例如，糖尿病、高脂質血症、肥胖症、高血壓、高膽固醇血症)及其併發症(例如，糖尿病性視網膜病變、DKD、糖尿病神經病變)、鐮狀細胞疾病、地中海貧血、貧血症(例如，再生不全性貧血症、溶血性貧血症)、癌症(例如，肝癌、肺癌、腎癌、結腸癌、黑素瘤、神經管胚細胞瘤、神經母細胞瘤、白血病)、惡病體質、胃腸疾病(例如，功能性腸胃性疾病、胃潰爛、逆流性食道炎、胰臟炎)、內分泌疾病(例如，庫興症候群(Cushing syndrome)、橋本疾病(Hashimoto disease))、眼部疾病(例如，年齡相關黃斑變性、角膜內皮病症、費氏角膜內皮營養不良(Fuchs endothelial corneal dystrophy；FECD)、眼睛發炎、眼痛(ophthalmalgia)、早產兒視網膜病、白內障、乾眼症)、皮膚疾病(例如，牛皮癬、皮炎、輻射皮炎、大皰性表皮鬆懈、異位性皮膚炎、口腔炎)、創傷癒合障礙、骨骼疾病(例如，骨質疏鬆、全身性骨骼疾病、骨折)、病毒感染(例如，HIV病毒、巨細胞病毒、呼吸道融合病毒、流感病毒)、重金屬中毒(例如，鉛中毒、汞中毒)、農藥中毒(例如，百草枯中毒、有機磷中毒)、藥物誘導之病症(例如，藥物誘導之腎功能障礙、藥物誘導之肝功能障礙(例如，因乙醯胺苯酚所致之肝功能障礙)、藥物誘導之肺功能障礙、矯形外科疾病(例如，下背痛、坐骨神經痛、椎間盤位移、頸部痛、肩部僵硬)、疼痛(例如，肌肉纖維疼痛、神經痛)、缺血-再灌注損傷及器官移植及手術後休克、老化、早老症、運動過多病(hyperanakinesia) (例如，少肌症)、泌尿疾病(例如，排尿障礙)、牙齒疾病(例如，牙周病)、耳鼻喉疾病(例如，聽力困難)、高原反應(altitude sickness)、慢性疲勞症候群及毛髮稀疏。另外，本發明化合物可藉由與免疫性抗癌劑(例如，免疫檢查點抑制抗體)組合使用而展現增強的癌症治療效果及提高存活率效果。此外，其可能展現再生促進活性(例如，肝切除後之肝臟再生促進劑)。
特定言之，本發明化合物可基於其NRF2活化活性而適用作用於以下之預防性或治療性試劑：肝臟疾病(例如，非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、酒精性肝炎、藥物誘導之肝功能障礙)、膽管疾病(例如，原發性硬化性膽管炎(PSC))、心血管疾病(例如，心臟衰竭或肺動脈高壓)、肺病(例如，慢性阻塞性肺病(COPD))、腎病(例如，慢性腎病(CKD)或急性腎損傷(AKI))、乙醯胺苯酚中毒、中樞神經系統疾病(例如，帕金森氏病、阿茲海默氏病、大腦中風)、粒線體疾病(例如，弗里德賴希運動失調、粒線體肌病)、發炎性疾病(例如，多發性硬化症、發炎性腸病(IBD))、鐮狀細胞疾病或類似疾病。
本發明化合物之劑量視投與途徑、症狀及類似者而變化。舉例而言，為向患有肝炎之患者(成年人，體重40至80 kg，例如60 kg)經口投與，劑量為例如0.001至1000 mg/kg體重/天，較佳0.01至100 mg/kg體重/天，且更佳0.1至10 mg/kg體重/天。此量可以每日一個至三個部分投與。
含有本發明化合物之藥物可僅僅用作本發明化合物或用作根據本身已知為產生醫藥調配物之方法的方法(例如，The Pharmacopoeia of Japan中所描述之方法)藉由將本發明化合物與醫藥學上可接受之載劑混合所形成的醫藥組合物。含有本發明化合物之藥物可以例如以下之形式經口或非經腸(例如，靜脈內、肌肉內、皮下、器官內、鼻內、皮內、滴入法、腦內、直腸內、陰道內及腹膜內投與，且投與至病灶)安全地投與：錠劑(包括糖衣錠劑、膜衣錠劑、舌下錠劑、口服崩解錠劑、口頰錠或類似者)、丸劑、散劑、顆粒、膠囊(包括軟膠囊、微膠囊)、口含錠、糖漿、液體、乳液、懸浮液、釋放控制調配物(例如，立即釋放調配物、持續釋放調配物、持續釋放微膠囊)、噴霧劑、膜(例如，口服崩解膜、口腔黏膜-黏著膜)、注射(例如，皮下注射、靜脈內注射、肌肉內注射、腹膜內注射)、點滴、經皮吸收型調配物、軟膏、乳劑、貼片、栓劑(例如，經直腸栓劑、經陰道栓劑)、丸粒、鼻用調配物、經肺調配物(吸入劑)、滴眼劑或類似者。
對於上文所描述的「醫藥學上可接受之載劑」，使用已習知地用作調配物材料(起始材料)的多種有機或無機載劑。舉例而言，賦形劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及類似者用於固體調配物，且溶劑、溶解助劑、懸浮劑、等滲劑、緩衝劑、安撫劑及類似者用於液體調配物。另外，視需要，亦可使用調配物添加劑，諸如防腐劑、抗氧化劑、著色劑及甜味劑。
賦形劑之實例包括乳糖、白糖、右旋甘露醇、澱粉、玉米澱粉、結晶纖維素及輕質無水矽酸。
潤滑劑之實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石及膠態矽石。
黏合劑之實例包括結晶纖維素、白糖、右旋甘露醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、澱粉、蔗糖、明膠、甲基纖維素及羧甲基纖維素鈉。
崩解劑之實例包括澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉及L-羥丙基纖維素。
溶劑之實例包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油及橄欖油。
溶解助劑之實例包括聚乙二醇、丙二醇、右旋甘露醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、參-胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉及檸檬酸鈉。
懸浮劑之實例包括界面活性劑，諸如十八烷基三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂、氯化苯甲烴銨、氯化苯索寧及丙三醇單硬脂酸酯；及親水性聚合物，諸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素及羥丙基纖維素。
等滲劑之實例包括葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化鈉、丙三醇及右旋甘露醇。
緩衝劑之實例包括磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽及檸檬酸鹽之緩衝溶液。
安撫劑之實例包括苯甲醇。
防腐劑之實例包括對氧基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、去氫乙酸及山梨酸。
抗氧化劑之實例包括亞硫酸鹽、抗壞血酸、α-生育酚。
醫藥組合物可根據常用方法藉由相對於調配物之整體量以通常0.01至100%(w/w)且較佳0.1至95%(w/w)之比例添加本發明化合物來產生，儘管比例視劑量、投與方法、載體及類似者而變化。
本發明化合物可與另一種活性成分(下文中縮寫為併用藥物)組合使用。
作為併用藥物，可對抗氧化壓力疾病具有預防性及/或治療作用的化合物或其鹽可視待為治療目標的疾病而定適當地混合。可對抗氧化壓力疾病具有預防性及/或治療作用的化合物或其鹽之實例包括強心劑，諸如地高辛(digoxin)；β促效劑，諸如多巴酚丁胺(dobutamine)；β抑制劑，諸如卡維地洛(carvedilol)；血管擴張藥物，諸如硝化甘油、前列環素及瑞司瓜特(riociguat)；血管收縮素轉化酶抑制劑，諸如雷米普利(ramipril)；血管收縮素II受體拮抗劑，諸如坎地沙坦(candesartan)；利尿藥物，諸如氫氯噻嗪及呋喃苯胺酸；鈣受體拮抗劑，諸如胺氯地平(amlodipine)；鹽皮質激素受體拮抗劑，諸如依普利酮(eplerenone)；內皮素受體拮抗劑，諸如波生坦(bosentan)；抗凝血藥物，諸如利伐沙班(rivaroxaban)；抗血小板藥物，諸如克羅匹多(clopidogrel)；抗糖尿病藥物，諸如二甲雙胍(metformin)、阿格列汀(alogliptin)、吡格列酮(pioglitazone)及伊格列淨(ipragliflozin)；血脂異常改善藥物，諸如阿托伐他汀(atorvastatin)、非諾貝特(fenofibrate)、依澤替米貝(ezetimibe)及菸酸(niacin)；抗炎藥，諸如羅氟司特(roflumilast)；腎上腺素β-2受體促效劑，諸如羥甲異丁腎上腺素(salbutamol)；類固醇調配物；多巴胺前驅體，諸如左旋多巴(levodopa)；單胺氧化酵素B抑制劑，諸如司來吉蘭(selegiline)；以及抗膽鹼激導性藥物，諸如比哌立登(biperiden)。併用藥物之其他實例包括免疫檢查點抑制劑，諸如抗-PD-1抗體、抗PD-L1抗體及抗CTLA-4抗體。
藉由將本發明化合物與併用藥物組合，可實現極佳效果，諸如：
(1) 相較於單一投與本發明化合物或併用藥物，劑量可減小；
(2) 可視患者之症狀(輕度症狀、重度症狀及其類似症狀)而定選擇待與本發明化合物合併之藥物；
(3) 可藉由選擇作用機制與本發明化合物之作用機制不同的併用藥物來將治療持續時間設定為較長；
(4) 可藉由選擇作用機制與本發明化合物之作用機制不同的併用藥物來設計持久的治療效果；且
(5) 可藉由組合使用本發明化合物及併用藥物來獲得協同效果。
下文中，以組合使用本發明化合物與併用藥物被稱為「根據本發明之組合藥劑」。
當使用本發明之組合藥劑時，本發明化合物及併用藥物之投與時間不受限制，且本發明化合物或其藥物組合物及併用藥物或其藥物組合物可同時投與至投與個體，或可在不同時間投與。併用藥物之劑量可根據臨床上使用之劑量來測定，且可視投與個體、投與途徑、疾病、組合及類似者而定適當地選擇。
根據本發明的組合藥劑之投與模式不受特定限制，且其在投與時組合本發明化合物及併用藥物為足夠的。此投與模式之實例包括(1)投與藉由同時調配本發明化合物及併用藥物獲得的單一調配物；(2)經由相同投與途徑同時投與藉由單獨地調配本發明化合物及併用藥物獲得的兩類調配物；(3)經由相同投與途徑但在不同時間投與藉由單獨地調配本發明化合物及併用藥物獲得的兩類調配物；(4)經由不同投與途徑同時投與藉由單獨地調配本發明化合物及併用藥物獲得的兩類調配物；(5)經由不同投與途徑但在不同時間投與藉由單獨地調配本發明化合物及併用藥物獲得的兩種類調配物(例如，以所描述次序或以逆向次序投與本發明化合物及併用藥物)以及類似者。
根據本發明之組合藥劑具有較低毒性。舉例而言，上文所描述之本發明化合物或(及)併用藥物可根據已知方法與藥理學上可接受之載劑合併以製備醫藥組合物，諸如錠劑(包括糖衣錠劑及膜衣錠劑)、散劑、顆粒、膠囊(包括軟膠囊)、液體、注射劑、栓劑、持續釋放劑及類似者。可經口或非經腸安全地投與(例如，局部、經直腸、靜脈內投與)此等組合物。注射劑可經靜脈內、肌肉內、皮下投與，或藉由器官內投與或直接地投與至病灶。
可用於產生根據本發明之組合藥劑的藥理學上可接受之載劑之實例包括習知地用作調配物材料之多種有機或無機載劑材料。舉例而言，賦形劑、潤滑劑、黏合劑及崩解劑可用於固體調配物。對於液體調配物，可使用溶劑、溶解助劑、懸浮劑、等滲劑、緩衝劑、安撫劑及類似者。此外，視需要可以適當量適當地使用常用添加劑，諸如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、吸附劑及濕潤劑。
賦形劑之實例包括乳糖、白糖、右旋甘露醇、澱粉、玉米澱粉、結晶纖維素及輕質無水矽酸。
潤滑劑之實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石及膠態矽石。
黏合劑之實例包括結晶纖維素、白糖、右旋甘露醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、澱粉、蔗糖、明膠、甲基纖維素及羧甲基纖維素鈉。
崩解劑之實例包括澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉及L-羥丙基纖維素。
溶劑之實例包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油及橄欖油。
溶解助劑之實例包括聚乙二醇、丙二醇、右旋甘露醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、參-胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉及檸檬酸鈉。
懸浮劑之實例包括界面活性劑，諸如十八烷基三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂、氯化苯甲烴銨、氯化苯索寧及丙三醇單硬脂酸酯；及親水性聚合物，諸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素及羥丙基纖維素。
等滲劑之實例包括葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化鈉、丙三醇及右旋甘露醇。
緩衝劑之實例包括磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽及檸檬酸鹽之緩衝溶液。
安撫劑之實例包括苯甲醇。
防腐劑之實例包括對氧基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、去氫乙酸及山梨酸。
抗氧化劑之實例包括亞硫酸鹽、抗壞血酸、α-生育酚。
根據本發明的組合藥劑中之本發明化合物及併用藥物之混合比率可視投與個體、投與途徑、疾病及類似者而定適當地選擇。
舉例而言，根據本發明的組合藥劑中的本發明化合物之含量視調配物之形式而變化，但相對於整個調配物通常為約0.01至100重量%，較佳約0.1至50重量%，且更佳大致約0.5至20重量%。
根據本發明的組合藥劑中的併用藥物之含量視調配物之形式而變化，但相對於整個調配物通常為約0.01至100重量%，較佳約0.1至50重量%，且更佳大致約0.5至20重量%。
根據本發明的組合藥劑中的添加劑(諸如載劑)之含量視調配物之形式而變化，但相對於整個調配物通常為約1至99.99%重量%，且較佳大致約10至90%重量%。
另外，當單獨地調配本發明化合物及併用藥物時，其含量可與上文相同。
[實例]
本發明將參考以下實例、測試實例及調配物實例進一步詳細地描述。然而，其並不限制本發明且可在不背離本發明之範疇之範圍內改變。
在以下實例中，「室溫」通常指示約10℃至約35℃。除非另外指出，否則混合溶劑中所展示之比率指示體積比。除非另外指出，否則%指示重量%。
除非另外提及，否則實例中之管柱層析中之溶離係在觀測下藉由薄層層析(Thin Layer Chromatography；TLC)進行。在TLC觀測中，由Merck KGaA製造之60 F254用作TLD盤，且用作管柱層析中之溶離溶劑的溶劑用作顯影溶劑。另外，採用UV偵測器作為偵測器。在矽膠管柱層析中，當描述NH時，使用胺基丙基矽烷結合矽膠，且當描述二醇時，使用3-(2,3-二羥基丙氧基)丙基矽烷結合矽膠。在高效液相層析(High Performance Liquid Chromatography；HPLC)中，當描述C18時，使用十八烷基結合矽膠。除非另外指出，否則溶離溶劑的比率指示體積比。
在以下實例中，將使用下文描述的縮寫。
mp：熔點
MS：質譜
M：莫耳濃度
N：常態
CDCl3
：氘化氯仿
DMSO-d6
：氘化二甲亞碸1
H NMR：質子核磁共振
LC/MS：液相層析質譜儀
ESI：電噴霧電離
EtOAc：乙酸乙酯
APCI：大氣壓化學電離
DMF：N,N
-二甲基甲醯胺
DMSO：二甲亞碸
DMAP：N,N-
二甲胺基-4-胺基吡啶
Et：乙基
EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽
HATU：2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽
HOBt：1-羥基苯并三唑
PPh3
：三苯基膦
THF：四氫呋喃
CPME：環戊基甲醚
AcOH：乙酸
HPLC：高效液相層析
Boc：第三丁氧基羰基
Ts：對甲苯磺醯基
TBTU：1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑鎓3-氧化物四氟硼酸鹽
KHMDS：六甲基二矽烷胺基鉀
BuLi：丁基鋰
COD：1,5-環辛二烯
DCM：二氯甲烷
DEAD：偶氮二甲酸二乙酯
DIPEA：二異丙基乙胺
DMA：N,N
-二甲基乙醯胺
dba：二苯亞甲基丙酮
dppf：1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵
iPr：異丙基
NBS：N-
溴代丁二醯亞胺
NMM：N-
甲基嗎啉
TFA：三氟乙酸
TLC：薄層層析
TMS：三甲基矽烷基
逆相製備型HPLC：方法A
在Waters自動純化儀器上進行製備型HPLC。管柱名稱：YMC Triart C18 (100×30 mm，5µm)，在環境溫度下操作且流速為30 mL/min。移動相：A=20 mM碳酸氫銨/水，B=乙腈；梯度概況：移動相初始組成為80% A及20% B，接著2 min內達至60% A及40% B，接著12 min內達至20% A及80% B，接著13 min內達至5% A及95% B，保持此組成直至15 min以用於管柱洗滌，接著16 min內返回至初始組成且保持直至18 min。
逆相對掌性製備型HPLC：方法B
在Waters自動純化儀器上進行製備型HPLC。管柱名稱：REFLECT I CELLULOSE C (250×21.2 mm，5µm)，在環境溫度下操作且流速為16 mL/min。移動相：A=0.1% TFA/水，B=乙腈；梯度概況：移動相初始組成為80% A及20% B，接著2.5 min內達至70% A及30% B，接著6 min內達至55% A及45% B，接著25 min內達至15% A及85% B，接著26 min內達至5% A及95% B，保持此組成直至30 min以用於管柱洗滌，接著30.5 min內返回至初始組成且保持直至36 min。
正相對掌性製備型HPLC：方法C
在Agilent製備型-HPLC上進行製備型HPLC。管柱名稱：Chiralpak IA (21.0×250 mm，5 µm)，在環境溫度下操作且流速為21 mL/min。移動相：己烷/DCM/EtOH/TFA：70/15/15/0.1；梯度概況：移動相初始組成為80% A及20% B，接著2.5 min內達至70% A及30% B，接著6 min內達至55% A及45% B，接著25 min內達至15% A及85% B，接著26 min內達至5% A及95% B，保持此組成直至30 min以用於管柱洗滌，接著30.5 min內返回至初始組成且保持直至36 min。
正相對掌性製備型HPLC：方法D
在具有2545四級梯度泵及2489 UV偵測器之Waters手動純化系統上進行對掌性HPLC。管柱名稱：Chiralpak IA (250×21.2 mm，5 µm)，在環境溫度下操作且流速為26 mL/min。移動相：A=乙醇，B=0.1% TEA/正己烷；等度概況：A:B=30%:70%，相同組成保持長達35 min之總運行時間。偵測器係在化合物的波長(亦即293 nm)下經程式化且樣品製備係藉由使用甲醇及DCM來進行。
對於1
H NMR，使用傅立葉變換(Fourier transform) NMR來進行量測。對於分析，使用ACD/SpecManager (產品名稱)或類似者。不描述質子之極輕微峰(諸如羥基或胺基之峰)。
MS藉由LC/MS量測。對於電離方法，使用ESI方法或APCI方法。對於資料，描述所量測值(發現)。通常，觀測分子離子峰(諸如[M+H]+
及[M-H]-
)，但例如在具有第三丁氧羰基之化合物之情況下，第三丁氧羰基或第三丁基經解吸附的峰可觀測為碎片離子，且在具有羥基之化合物之情況下，H2
O經解吸附的峰可觀測為碎片離子。在鹽之情況下，通常觀測到游離形式之分子離子峰或碎片離子峰。
旋光([α]D
)中之樣本濃度(c)之單位為g/100 mL。
對於基礎分析值(Anal.)，描述了計算值(Calcd)及量測值(實驗值(Found))。
藉由使用Rigaku Ultima IV之Cu-Kα特徵X射線量測粉末X射線繞射圖案且描述特徵峰。
實例1
[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸
A)
4-(5-羥基戊-1-炔-1-基)苯甲酸第三丁酯
在室溫下攪拌4-碘苯甲酸第三丁酯(3.68 g)、4-戊炔-1-醇(1.32 g)、PdCl2
(PPh3
)2
(425 mg)、碘化銅(46.1 mg)及三乙胺(20 ml)之混合物隔夜。在室溫下向混合物中添加乙酸乙酯，且反應混合物用飽和氯化銨水溶液及飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(3.15 g)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 1.54 (9H, s), 1.64-1.76 (2H, m), 2.45-2.49 (2H, m), 3.47-3.56 (2H, m), 4.56 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.1 Hz)。
B)
4-(5-羥戊基)苯甲酸第三丁酯
在氫氣氛圍下攪拌4-(5-羥基戊-1-炔-1-基)苯甲酸第三丁酯(3.15 g)及鈀/碳(500 mg)於乙醇(50 mL)中之懸浮液隔夜。移除鈀/碳並在減壓下濃縮反應混合物，以得到標題化合物(3.05 g)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 1.23-1.34 (2H, m), 1.37-1.49 (2H, m), 1.51-1.65 (11H, m), 2.63 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.34-3.41 (2H, m), 4.34 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.0 Hz)。
C) 4-{5-[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]戊基}苯甲酸第三丁酯
在室溫下向4-(5-羥戊基)苯甲酸第三丁酯(22.4 g)於四氫呋喃(200 ml)中之溶液中添加三乙胺(17.2 g)、對甲苯磺醯氯(19.4 g)及4-二甲胺基吡啶(1.04 g)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。接著，向其中添加對甲苯磺醯氯(19.4 g)及三乙胺(8.6 g)，且在60℃下進一步攪拌反應混合物3小時。向反應溶液中進一步添加三乙胺(8.6 g)及對甲苯磺醯氯(19.4 g)，且在50℃下攪拌反應溶液5小時。在室溫下向混合物中添加乙酸乙酯，且反應混合物用水及飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(30.2 g)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 1.19-1.32 (2H, m), 1.39-1.67 (13H, m), 2.41 (3H, s), 2.56 (2H, br t, J = 7.5 Hz), 4.00 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.47 (2H, br d, J = 7.9 Hz), 7.79 (4H, br t, J =9.0 Hz)。
D) 4-(5-疊氮基戊基)苯甲酸第三丁酯
向4-{5-[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]戊基}苯甲酸第三丁酯(30.2 g)於N,N-
二甲基甲醯胺(150 ml)中之溶液中添加碘化鈉(10.8 g)及疊氮化鈉(9.39 g)，且在90℃下攪拌反應混合物3小時。在室溫下向混合物中添加乙酸乙酯，且反應混合物用水及飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(18.8 g)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 1.27-1.40 (2H, m), 1.47-1.69 (13H, m), 2.64 (2H, br t, J = 7.5 Hz), 3.27-3.33 (2H, m), 7.32 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.82 (2H, d, J = 7.9 Hz)。
E) 4-[5-(4-溴-3-甲基-2-硝苯胺基)戊基]苯甲酸第三丁酯
在室溫下向4-(5-疊氮基戊基)苯甲酸第三丁酯(141 mg)於四氫呋喃(1 ml)及水(1 ml)中之溶液中添加三苯基膦(128 mg)。將混合物攪拌4小時，且接著濃縮。在室溫下向殘餘物於N,N-
二甲基甲醯胺(3 ml)中之溶液中添加碳酸鉀(135 mg)及1-溴-4-氟-2-甲基-3-硝基-苯(101 mg)，且在80℃下攪拌反應混合物隔夜。在0℃下向混合物中添加水，並用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物溶液用飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(189 mg)。1
H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 1.35-1.52 (2H, m), 1.59 (9H, s), 1.61-1.78 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.67 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.13 (2H, q, J = 6.5 Hz), 5.68 (1H, br s), 6.52 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.0 Hz)。
F) 4-[5-(2-胺基-4-溴-3-甲基苯胺基)戊基]苯甲酸第三丁酯
在85℃下攪拌4-[5-(4-溴-3-甲基-2-硝基-苯胺基)戊基]苯甲酸第三丁酯(9.27 g)、氯化銨(5.19 g)、鐵(5.42 g)、乙醇(100 ml)、乙酸乙酯(30 ml)及水(50 ml)之混合物4小時。過濾混合物，且將濾液濃縮至一半體積。向因此獲得之混合物中添加水並用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物溶液用飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(7.4 g)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 1.27-1.69 (15H, m), 2.16 (3H, s), 2.65 (2H, br t, J = 7.3 Hz), 2.86-3.14 (2H, m), 4.44-4.71 (3H, m), 6.23 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.81 (2H, d, J = 7.9 Hz)。
MS m/z 447.2 [M+H]+
。
G) 4-[5-(5-溴-4-甲基-1H-
苯并三唑-1-基)戊基]苯甲酸第三丁酯
在室溫下歷經1小時向4-[5-(2-胺基-4-溴-3-甲基苯胺基)戊基]苯甲酸第三丁酯(7.4 g)於乙酸(80 ml)中之混合物中添加亞硝酸鈉(2.28 g)之水溶液(25 ml)。向混合物中添加冰並用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物溶液用水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)及矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(4.9 g)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 1.07-1.28 (2H, m), 1.49-1.65 (11H, m), 1.84-1.96 (2H, m), 2.57 (2H, br t, J = 7.6 Hz), 2.72 (3H, s), 4.69 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.21 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.69 (2H, s), 7.75 (2H, d, J = 7.9 Hz)。
MS m/z 458.2 [M+H]+
。
H) 4-(5-{5-[(1E)-3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基]-4-甲基-1H-苯并三唑-1-基}戊基)苯甲酸第三丁酯
向4-[5-(5-溴-4-甲基-1H-苯并三唑-1-基)戊基]苯甲酸第三丁酯(4.8g)、丙烯酸乙酯(6.85 ml)及N,N-
二異丙基乙胺(7.72 mL)於N,N-
二甲基甲醯胺(50 ml)中之溶液中添加三(鄰甲苯基)膦(0.96 g)及乙酸鈀(353 mg)，且在氮氣氛圍下在120℃下攪拌反應混合物4小時。此外，向反應混合物中添加丙烯酸乙酯(6.9 ml)、N,N-
二異丙基乙胺(7.72 mL)、三(鄰甲苯基)膦(0.96 g)及乙酸鈀(353 mg)，且在氮氣氛圍下在120℃下攪拌反應混合物1小時。向因此獲得之混合物中添加水並用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物溶液用水及飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)及矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(4.84 g)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 1.10-1.33 (5H, m), 1.44-1.67 (11H, m), 1.85-1.98 (2H, m), 2.58 (2H, br t, J = 7.2 Hz), 2.81 (3H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.69 (2H, br t, J = 6.6 Hz), 6.66 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.21 (2H, br d, J = 7.7 Hz), 7.61-7.78 (3H, m), 7.91-8.14 (2H, m)。
MS m/z 478.3 [M+H]+
。
I) 7-[1-(1-{5-[4-(第三丁氧基羰基)苯基]戊基}-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-乙氧基-3-側氧基丙基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H
)-甲酸第三丁酯
向4-(5-{5-[(1E
)-3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基]-4-甲基-1H
-苯并三唑-1-基}戊基)苯甲酸第三丁酯(4.8 g)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁酯(10.8 g)、十二烷基硫酸鈉(1.45 g)及含三乙胺(4.2 ml)之CPME (100 ml)及水(50 ml)之混合物中添加氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(496 mg)。在氬氣氛圍下將混合物在100℃下攪拌4小時。向因此獲得之混合物中添加飽和氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物溶液用飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(6.55 g)。1
H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 1.10 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.32-1.43 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.54-1.60 (9H, m), 1.62-1.76 (2H, m), 1.93-2.03 (2H, m), 2.62 (2H, br t, J = 7.3 Hz), 2.71-2.79 (2H, m), 2.86 (3H, s), 2.95-3.22 (2H, m), 3.49-3.69 (2H, m), 4.02 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.45-4.51 (2H, m), 4.56 (2H, br t, J = 6.8 Hz), 4.88-5.09 (1H, m), 6.89-6.96 (1H, m), 7.03 (2H, s), 7.17 (2H, br d, J = 7.8 Hz), 7.26 (1H, s), 7.31-7.39 (1H, m), 7.88 (2H, d, J = 8.0 Hz)。
MS m/z 711.5 [M+H]+
。
J) [32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯
在室溫下向7-[1-(1-{5-[4-(第三丁氧基羰基)苯基]戊基}-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-乙氧基-3-側氧基丙基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(6.55 g)於CPME (10 ml)中之溶液中添加4 N HCl/CPME溶液(70 ml)。在室溫下攪拌混合物2小時，且接著濃縮。向因此獲得之混合物中添加四氫呋喃，且濃縮混合物。歷時1小時向HATU (5.25 g)於N,N-
二甲基甲醯胺(150 ml)中之溶液中逐滴添加因此獲得之殘餘物及N,N-
二異丙基乙胺(9.65 mL)於N,N-
二甲基甲醯胺(30 ml)中之溶液。在室溫下攪拌混合物3小時。向混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液並用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物溶液用水及飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(2.59 g)。
MS m/z 537.4 [M+H]+
。
K) [32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸
向[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯(280 mg)於四氫呋喃(4 ml)及乙醇(4 ml)中之溶液中添加2 N氫氧化鈉水溶液(4 mL)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。在減壓下，移除有機溶劑且接著在0℃下用2N鹽酸中和反應混合物。沈澱物經過濾並用水洗滌，以得到標題化合物(265 mg)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 0.76-1.16 (2H, m), 1.35-1.62 (2H, m), 1.79-2.21 (2H, m), 2.37-2.73 (5H, m), 2.75-2.90 (2H, m), 2.91-3.21 (2H, m), 3.58-4.23 (4H, m), 4.48-4.91 (3H, m), 5.89 (1H, s), 6.77-7.00 (4H, m), 7.08-7.19 (1H, m), 7.27-7.47 (2H, m), 7.60 (1H, br d, J = 8.9 Hz), 12.30 (1H, br s)。
實例2
[20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸
根據實例9中所展示之方法或與其等效之方法進行合成。
實例3
[18-乙基-32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸
A) 4-溴-2-乙基苯甲酸甲酯
在0℃下向4-溴-2-氟苯甲酸(10.2 g)於四氫呋喃(50 ml)中之混合物中逐滴添加乙基氯化鎂於四氫呋喃(140 ml)中之約1 M溶液。在0℃下攪拌反應混合物4小時後，在0℃下添加1 N鹽酸。在減壓下，移除有機溶劑且接著用乙酸乙酯萃取殘餘物。萃取物溶液用飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。在室溫下向殘餘物及甲醇(100 ml)之混合物中添加濃硫酸(5.00 ml)，且在加熱回流下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物在減壓下濃縮，且接著用乙酸乙酯萃取。萃取物溶液用飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(3.26 g)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 1.15 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.88 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.83 (3H, s), 7.53 (1H, br d, J = 8.6 Hz), 7.57-7.60 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.6 Hz)。
B) 2-乙基-4-(3-羥基丙-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯
在室溫下向4-溴-2-乙基苯甲酸甲酯(3.26 g)、4-戊炔-1-醇(3.74 ml)及三乙胺(35.0 ml)之混合物中添加二氯雙(三苯基膦)鈀(II) (0.941 g)及碘化銅(I) (0.255 g)。接著，藉由重複減小壓力且沖洗氮氣來對混合物進行放氣。在70℃下攪拌反應混合物3小時，且接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(2.78 g)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 1.14 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.88 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.83 (3H, s), 4.32 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.36-5.42 (1H, m), 7.35 (1H, br d, J = 7.8 Hz), 7.40 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 8.0 Hz)。
C) 2-乙基-4-(3-羥丙基)苯甲酸甲酯
在氫氣氛圍下攪拌2-乙基-4-(3-羥基丙-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(2.78 g)、10%鈀/碳(用約50%水潤濕) (1.50 g)及甲醇(50 ml)之混合物2小時。藉由過濾移除鈀/碳，殘餘物用乙酸乙酯洗滌且接著在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(1.47 g)。
MS m/z 223.2 [M+H]+
。
D) 2-乙基-4-(3-側氧基丙基)苯甲酸甲酯
向2-乙基-4-(3-羥丙基)苯甲酸甲酯(1.47 g)、三乙胺(4.60 ml)及DMSO (30 ml)之混合物中添加三氧化硫-吡啶複合物(3.15 g)，且接著在室溫下攪拌反應混合物隔夜。向反應混合物中添加水且接著用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物溶液用飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(0.420 g)。
MS m/z 221.2 [M+H]+
。
E) 4-(丁-3-烯-1-基)-2-乙基苯甲酸甲酯
在0℃下向甲基三苯基溴化鏻(1.02 g)及四氫呋喃(5.00 ml)之混合物中添加正丁基鋰於己烷(1.79 ml)中之1.6 M溶液，且在0℃下攪拌反應混合物30分鐘。接著，在0℃下添加2-乙基-4-(3-側氧基丙基)苯甲酸甲酯(420 mg)於四氫呋喃(5.00 ml)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物1小時後，向其中添加飽和氯化銨水溶液並用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物溶液用飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(254 mg)。
MS m/z 219.2 [M+H]+
。
F) 4-(丁-3-烯-1-基)-2-乙基苯甲酸
在室溫下向4-(丁-3-烯-1-基)-2-乙基苯甲酸甲酯(254 mg)、乙醇(5.00 ml)及四氫呋喃(5.00 ml)之混合物中添加1 N氫氧化鈉水溶液(5.00 ml)，且在50℃下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物用1 M鹽酸中和，且接著用乙酸乙酯萃取。萃取物溶液用飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(187 mg)。
MS m/z 205.2 [M+H]+
。
G) [18-乙基-32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸
根據實例9中所展示之方法或與其等效之方法使用4-(丁-3-烯-1-基)-2-乙基苯甲酸獲得標題化合物。
實例4
[33-甲基-2-側氧基-7-氧-1,15,16,17-四氮六環[22.5.3.23,9
.118,22
.04,8
.015,19
.027,31
]三十五烷-3,8,16,18(33),19,21, 24,26,31,34-癸烷-23-基]乙酸
A) 4-溴-3-[(丙-2-烯-1-基)氧基]苯甲酸甲酯
在60℃下攪拌4-溴-3-羥基苯甲酸甲酯(5.07 g)、碳酸鉀(4.55 g)、3-溴丙-1-烯(2.28 ml)及N,N-二甲基甲醯胺(50 ml)之混合物3小時。向反應混合物中添加水並用乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層並用水及飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(5.93 g)。
MS m/z 271.0 [M+H]+
。
B) 4-溴-3-羥基-2-(丙-2-烯-1-基)苯甲酸甲酯
在微波照射下在200℃下攪拌4-溴-3-[(丙-2-烯-1-基)氧基]苯甲酸甲酯(2.06 g)及N-甲基-2-吡咯啶酮(12 ml)之混合物3小時。向反應混合物中添加水並用乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層並用水及飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(1.38 g)。
MS m/z 271.0 [M+H]+
。
C) 7-溴-2-羥基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-甲酸甲酯
在室溫下攪拌4-溴-3-羥基-2-(丙-2-烯-1-基)苯甲酸甲酯(1.38 g)、高碘酸鈉(2.17 g)、微膠囊化四氧化鋨(7.00%，923 mg)、四氫呋喃(25 ml)及水(25 ml)之混合物6小時。過濾反應混合物且濃縮濾液。向殘餘物中添加水，並用乙酸乙酯萃取殘餘物。分離有機層並用水及飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(711 mg)。
MS m/z 273.0 [M+H]+
。
D) 4-溴-3-羥基-2-(2-羥乙基)苯甲酸甲酯
在0℃下向7-溴-2-羥基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-甲酸甲酯(711 mg)、四氫呋喃(10 ml)及甲醇(10 ml)之混合物中添加硼氫化鈉(98.5 mg)，且在相同溫度下攪拌反應混合物1小時。在0℃下向反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層並用飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(640 mg)。
MS m/z 275.0 [M+H]+
。
D) 7-溴-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-甲酸甲酯
在室溫下向4-溴-3-羥基-2-(2-羥乙基)苯甲酸甲酯(640 mg)及三苯基膦(733 mg)及四氫呋喃(20 ml)之混合物中添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.9 M甲苯溶液，1.47 ml)，且在50℃下攪拌反應混合物5小時。在減壓下濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(590 mg)。
MS m/z 257.0 [M+H]+
。
F) 7-(丁-3-烯-1-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-甲酸
根據實例3中所展示之方法或與其等效之方法使用7-溴-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-甲酸甲酯獲得標題化合物。
MS m/z 219.2 [M+H]+
。
H) [33-甲基-2-側氧基-7-氧-1,15,16,17-四氮六環[22.5.3.23,9
.118,22
.04,8
.015,19
.027,31
]三十五烷-3,8,16,18(33),19,21,24, 26,31,34-癸烷-23-基]乙酸
根據實例9中所展示之方法或與其等效之方法使用7-(丁-3-烯-1-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-甲酸獲得標題化合物。
實例5
[6,6,33-三甲基-2-側氧基-7-氧-1,15,16,17-四氮六環[22.5.3.23,9
.118,22
.04,8
.015,19
.027,31
]三十五烷-3,8,16,18(33),19,21,24, 26,31,34-癸烷-23-基]乙酸
A) 3-羥基-4-碘苯甲酸乙酯
在80℃下攪拌3-羥基-4-碘苯甲酸(5.00 g)、濃硫酸(1.01 ml)及乙醇(50 ml)之混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物。向殘餘物中添加水及飽和碳酸氫鈉水溶液，並用乙酸乙酯萃取殘餘物。分離有機層並用水及飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(4.67 g)。
MS m/z 293.0 [M+H]+
。
B) 4-碘-3-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯甲酸乙酯
在70℃下攪拌3-羥基-4-碘苯甲酸乙酯(4.67 g)、碳酸鉀(4.42 g)、3-氯-2-甲基丙-1-烯(2.35 ml)及N,N-
二甲基甲醯胺(50 ml)之混合物隔夜。向反應混合物中添加水並用乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層並用水及飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(5.48 g)。
MS m/z 347.1 [M+H]+
。
C) 7-碘-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-甲酸乙酯
在190℃下攪拌4-碘-3-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯甲酸乙酯(5.48 g)及N-
甲基-2-吡咯啶酮(50 ml)之混合物隔夜。向反應混合物中添加水並用乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層並用水及飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(1.69 g)。
MS m/z 347.1 [M+H]+
。
D) 7-(丁-3-烯-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-甲酸
根據實例3中所展示之方法或與其等效之方法使用7-碘-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-甲酸乙酯獲得標題化合物。
MS m/z 247.2 [M+H]+
。
E) [6,6,33-三甲基-2-側氧基-7-氧-1,15,16,17-四氮六環[22.5.3.23,9
.118,22
.04,8
.015,19
.027,31
]三十五烷-3,8,16,18(33),19,21,24, 26,31,34-癸烷-23-基]乙酸
根據實例9中所展示之方法或與其等效之方法使用7-(丁-3-烯-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-甲酸獲得標題化合物。
實例6
2-[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]丙酸
在-78℃下向[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯(90 mg)於四氫呋喃(2 ml)中之溶液中逐滴添加1 M KHMDS/四氫呋喃溶液(0.389 ml)。在-78℃下攪拌混合物45分鐘後，逐滴添加甲基碘(0.0242 ml)。在攪拌混合物時，歷時一小時使溫度自-78℃升高至0℃。向反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯萃取反應混合物。萃取物溶液用飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物。
向因此獲得之殘餘物於四氫呋喃(1 ml)及乙醇(1 ml)中之溶液中添加2 M氫氧化鈉水溶液(1 mL)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在0℃下用2 N鹽酸中和反應溶液並濃縮。藉由製備型HPLC (YMC-Actus Triart C18，移動相：水/乙腈(含0.1% TFA之系統))純化殘餘物，以得到標題化合物(4 mg)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 0.76-1.21 (6H, m), 1.37-1.74 (2H, m), 1.79-2.22 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.54-2.68 (1H, m), 2.71-2.96 (2H, m), 3.09-3.33 (2H, m), 3.87-4.05 (1H, m), 4.08-4.49 (3H, m), 4.52-4.94 (2H, m), 6.26 (1H, br s), 6.76-6.96 (4H, m), 7.02-7.38 (2H, m), 7.47-7.76 (2H, m), 12.16 (1H, br s)。
實例7
[33-甲基-2-側氧基-5-氧-1,15,16,17-四氮六環[22.5.3.23,9
.118,22
.04,8
.015,19
.027,31
]三十五烷-3,8,16,18(33),19,21, 24,26,31,34-癸烷-23-基]乙酸
A) 4-溴-2-羥基-3-(丙-2-烯-1-基)苯甲酸甲酯
根據實例4中所展示之方法或與其等效之方法使用4-溴-2-羥基苯甲酸甲酯獲得標題化合物。
MS m/z 271.0 [M+H]+
。
B) 4-溴-3-(2,3-二羥丙基)-2-羥基苯甲酸甲酯
在室溫下攪拌4-溴-2-羥基-3-(丙-2-烯-1-基)苯甲酸甲酯(1.50 g)、微膠囊化四氧化鋨(7.00%，1.00 g)、N
-甲基嗎啉N-
氧化物(1.94 g)、乙腈(10 ml)、丙酮(10 ml)及水(10 ml)之混合物隔夜。過濾反應混合物且濃縮濾液。向殘餘物中添加水，並用乙酸乙酯萃取殘餘物。分離有機層並用水及飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(1.18 g)。
MS m/z 305.1 [M+H]+
。
C) 4-溴-2-羥基-3-(2-羥乙基)苯甲酸甲酯
在0℃下向4-溴-3-(2,3-二羥丙基)-2-羥基苯甲酸甲酯(1.18 g)、四氫呋喃(15 ml)及水(15 ml)之混合物中添加高碘酸鈉(2.49 g)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。向反應混合物中添加水並用乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層並用水及飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。在0℃下向殘餘物、四氫呋喃(15 ml)及甲醇(15 ml)之混合物中添加硼氫化鈉(147 mg)，且在相同溫度下攪拌反應混合物1小時。在0℃下向反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層並用飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(870 mg)。
MS m/z 275.1 [M+H]+
。
D) 4-溴-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯
根據實例4中所展示之方法或與其等效之方法使用4-溴-2-羥基-3-(2-羥乙基)苯甲酸甲酯獲得標題化合物。
MS m/z 257.1 [M+H]+
。
E) 4-(丁-3-烯-1-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-甲酸
根據實例3中所展示之方法或與其等效之方法使用4-溴-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯獲得標題化合物。
MS m/z 219.2 [M+H]+
。
F) [33-甲基-2-側氧基-5-氧-1,15,16,17-四氮六環[22.5.3.23,9
.118,22
.04,8
.015,19
.027,31
]三十五烷-3,8,16,18(33),19,21, 24,26,31,34-癸烷-23-基]乙酸
根據實例9中所展示之方法或與其等效之方法使用4-(丁-3-烯-1-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-甲酸獲得標題化合物。
實例8
[6,6,33-三甲基-2-側氧基-5-氧-1,15,16,17-四氮六環[22.5.3.23,9
.118,22
.04,8
.015,19
.027,31
]三十五烷-3,8,16,18(33),19,21,24, 26,31,34-癸烷-23-基]乙酸
A) 4-碘-2-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯甲酸甲酯
根據實例5中所展示之方法或與其等效之方法使用2-羥基-4-碘苯甲酸甲酯獲得標題化合物。
MS m/z 333.0 [M+H]+
。
B) 2-羥基-4-碘-3-(2-甲基丙-2-烯-1-基)苯甲酸甲酯
在190℃下攪拌4-碘-2-[(2甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯甲酸甲酯(5.93 g)及N-甲基-2-吡咯啶酮(50 ml)之混合物隔夜。向反應混合物中添加水並用乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層並用水及飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(3.97 g)。
MS m/z 333.1 [M+H]+
。
C) 4-碘-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯
在100℃下攪拌2-羥基-4-碘-3-(2-甲基丙-2-烯-1-基)苯甲酸甲酯(310 mg)及甲酸(3 ml)之混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(212 mg)。
MS m/z 333.0 [M+H]+
.
D) 4-(丁-3-烯-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-甲酸
根據實例3中所展示之方法或與其等效之方法使用4-碘-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯獲得標題化合物。
MS m/z 247.2 [M+H]+
。
E) [6,6,33-三甲基-2-側氧基-5-氧-1,15,16,17-四氮六環[22.5.3.23,9
.118,22
.04,8
.015,19
.027,31
]三十五烷-3,8,16,18(33),19,21,24, 26,31,34-癸烷-23-基]乙酸
根據實例9中所展示之方法或與其等效之方法使用4-(丁-3-烯-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-甲酸獲得標題化合物。
實例9
[18-氯-32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸
A) (4-溴-3-甲基-2-硝苯)胺基甲酸第三丁酯
向4-溴-3-甲基-2-硝基-苯胺(2 g)及二碳酸二-第三丁酯(3.97 g)於四氫呋喃(20 ml)中之混合物中添加N,N-
二甲基-4-胺基吡啶(106 mg)，且在室溫下攪拌反應混合物3天。在濃縮反應溶液後，添加四氫呋喃(20 ml)，添加2 M氫氧化鈉水溶液(5.2 ml)且在70℃下攪拌反應混合物隔夜。向因此獲得之混合物中添加水並用二異丙基醚萃取混合物。萃取物溶液用飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(2.13 g)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 1.42 (9H, s), 2.30 (3H, s), 7.32 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.35 (1H, s)。
B) (4-溴-3-甲基-2-硝苯)(2E)-丁-2-烯-1-基胺基甲酸第三丁酯
向4-溴-3-甲基-2-硝基-苯胺(8.5 g)及二碳酸二-第三丁酯(17.7 ml)於四氫呋喃(80 ml)中之溶液中添加N,N-
二甲基-4-胺基吡啶(900 mg)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。向反應溶液中添加2 M氫氧化鈉水溶液(37 ml)且在70℃下攪拌反應混合物隔夜。向因此獲得之混合物中添加水且用二乙醚萃取混合物。萃取物溶液用飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到Boc形式(11.4 g)。
在0℃下向Boc形式(10 g)於N,N- 二
甲基甲醯胺(70 ml)中之溶液中添加氫化鈉(50%，1.59 g)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘後，在0℃下添加丁烯基溴化物(4.48 g)。在室溫下攪拌混合物4小時後，在0℃下添加更多丁烯基溴化物(4.48 g)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在0℃下向混合物中添加飽和氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層並用水及飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(7 g)。1
H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 1.37 (9H, br s), 1.66 (3H, br s), 2.37 (3H, s), 3.43-4.00 (1H, m), 4.15-4.61 (1H, m), 5.41-5.71 (2H, m), 6.97 (1H, br d, J = 7.7 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.5 Hz)。
C) 4-溴-N-[(2E)-丁-2-烯-1-基]-3-甲基-2-硝基苯胺
在室溫下向(4-溴-3-甲基-2-硝基苯基)(2E)-丁-2-烯-1-基胺基甲酸第三丁酯(7 g)於乙酸乙酯(10 ml)中之混合物中添加4 N HCl/乙酸乙酯溶液(30 ml)。在室溫下攪拌混合物隔夜並濃縮。向因此獲得之殘餘物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液並用乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層並用水及飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮，以得到標題化合物(4.9 g)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 1.58-1.74 (3H, m), 2.24 (3H, s), 3.61-3.87 (2H, m), 5.24-5.72 (2H, m), 6.24-6.43 (1H, m), 6.55-6.74 (1H, m), 7.45-7.65 (1H, m)。
D) 4-溴-N-1-[(2E)-丁-2-烯-1-基]-3-甲苯-1,2-二胺
在85℃下攪拌4-溴-N-[(2E)-丁-2-烯-1-基]-3-甲基-2-硝基苯胺(4.9 g)、氯化銨(9.19 g)及鐵(4.8 g)於乙醇(50 ml)及水(10 ml)中之混合物6小時。過濾混合物，向濾液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液並用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物溶液用飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(3.8 g)。1
H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 1.72 (3H, br d, J = 5.9 Hz), 2.31 (3H, s), 3.02-3.31 (1H, m), 3.35-3.58 (2H, m), 3.59-3.78 (2H, m), 5.53-5.89 (2H, m), 6.45 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.5 Hz)。
E) (2E)-3-[1-(丁-2-烯-1-基)-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(E/Z異構體混合物)
在0℃下向4-溴-N-1-[(2E)-丁-2-烯-1-基]-3-甲苯-1,2-二胺(3.6 g)於6 M鹽酸(38 ml)中之混合物中緩慢添加亞硝酸鈉(2.06 g)於水(4 ml)中之溶液。在室溫下攪拌混合物2小時。在0℃下向反應溶液中添加2 M氫氧化鈉水溶液，並用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物溶液用飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到環化形式(3.2 g)。
向環化形式(3.13 g)、丙烯酸乙酯(7.7 ml)及N,N-
二異丙基乙胺(8.11 mL)於N,N-
二甲基甲醯胺(14 ml)中之溶液中添加三(鄰甲苯基)膦(1.07 g)及乙酸鈀(396 mg)，且在120℃下攪拌反應混合物6小時。此外，在使反應混合物冷卻至室溫之後，向其中添加水並用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物溶液用水及飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(3.2 g)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.62-1.98 (3H, m), 2.81 (3H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.22-5.44 (2H, m), 5.56-5.94 (2H, m), 6.65 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.58-7.72 (1H, m), 7.87-8.19 (2H, m)。
MS m/z 286.2 [M+H]+
。
F) 7-{1-[1-(丁-2-烯-1-基)-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基]-3-乙氧基-3-側氧基丙基}-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(E/Z異構體混合物)
在室溫下向(2E)-3-[1-(丁-2-烯-1-基)-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(E/Z異構體混合物) (3.1 g)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁酯(5.85 g)、十二烷基硫酸鈉(1.57 g)及三乙胺(4.54 ml)於CPME (50 ml)及水(25 ml)中之混合物中添加氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(536 mg)。在氮氣氛圍下在90℃下攪拌混合物4小時。向因此獲得之混合物中添加水並用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物溶液用飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(4.27 g)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 1.01 (3H, br t, J = 7.0 Hz), 1.41 (9H, s), 1.59-1.88 (3H, m), 2.68 (2H, br t, J = 5.7 Hz), 2.77 (3H, s), 3.16 (2H, br d, J = 7.6 Hz), 3.49 (2H, br t, J = 5.4 Hz), 3.93 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.43 (2H, br s), 4.82 (1H, br t, J = 7.8 Hz), 5.14-5.41 (2H, m), 5.50-5.93 (2H, m), 6.96-7.24 (3H, m), 7.53 (2H, q, J = 8.5 Hz)。
MS m/z 519.4 [M+H]+
。
G) 3-[1-(丁-2-烯-1-基)-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基]-3-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)丙酸乙酯(E/Z異構體混合物)
向7-{1-[1-(丁-2-烯-1-基)-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基]-3-乙氧基-3-側氧基丙基}-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(E/Z異構體混合物) (4.2 g)於乙酸乙酯(5 ml)中之混合物中添加4 N HCl/乙酸乙酯溶液(40 ml)，且在室溫下攪拌反應混合物5小時。濃縮混合物且向因此獲得之殘餘物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並用乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層並用飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(2.4 g)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 1.01 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.53-1.87 (3H, m), 2.22-2.43 (1H, m), 2.54-2.61 (2H, m), 2.75 (3H, s), 2.87 (2H, br t, J = 5.3 Hz), 3.12 (2H, br d, J = 7.6 Hz), 3.74 (2H, s), 3.93 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.79 (1H, br t, J = 7.7 Hz), 5.13-5.40 (2H, m), 5.54-5.90 (2H, m), 6.81-7.11 (3H, m), 7.35-7.67 (2H, m)。
H) 2-氯-4-(3-羥基丙-1-炔-1-基)苯甲酸第三丁酯
使4-溴-2-氯苯甲酸第三丁酯(3.67 g)、2-丙炔-1-醇(2.117 g)、碘化銅(I) (120 mg)、三乙胺(3.54 ml)及雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (442 mg)懸浮於DMF (30 ml)中，且在氮氣氛圍下在80℃下攪拌反應混合物8小時。反應溶液用乙酸乙酯稀釋且用飽和鹽水洗滌，隨後經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(1.85 g)。1
H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 1.60 (9H, s), 4.51 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.30-7.36 (1H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.0 Hz)。
I) 2-氯-4-(3-羥丙基)苯甲酸第三丁酯
使2-氯-4-(3-羥基丙-1-炔-1-基)苯甲酸第三丁酯(1.2 g)及參(三苯基膦)氯化銠(I) (208 mg)溶解於甲苯(100 mL)中，且在氫氣氛圍下在60℃下攪拌反應混合物20小時。反應溶液經冷卻且接著在減壓下濃縮，且藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化因此獲得之殘餘物產物，以得到標題化合物(1.047 g)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.54 (9H, s), 1.64-1.78 (2H, m), 2.65 (2H, br t, J = 7.7 Hz), 3.39 (2H, q, J = 5.9 Hz), 4.51 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.38 (1H, s), 7.60-7.67 (1H, m)。
J) 2-氯-4-(3-側氧基丙基)苯甲酸第三丁酯
將2-氯-4-(3-羥丙基)苯甲酸第三丁酯(600 mg)及三乙胺(2.49 ml)於DMSO (30 ml)中之溶液冷卻至0℃，分若干部分添加三氧化硫-吡啶複合物(1.764 g)且在室溫下攪拌反應混合物15小時。反應溶液用乙酸乙酯稀釋且接著用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，且藉由矽膠層析(乙酸乙酯/己烷)純化因此獲得之殘餘物產物，以得到標題化合物(476 mg)。1
H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 1.60 (9H, s), 2.75-2.84 (2H, m), 2.90-3.01 (2H, m), 7.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.26 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.81 (1H, s)。
K) 4-(丁-3-烯-1-基)-2-氯苯甲酸第三丁酯
將甲基三苯基溴化鏻(2924 mg)於THF (30 ml)中之懸浮液冷卻至0℃，且以若干部分添加第三丁醇鉀(835 mg)。在將反應溶液之溫度升高至室溫後，攪拌溶液另外1小時。再次將反應溶液冷卻至0℃，且向其中逐滴添加2-氯-4-(3-側氧基丙基)苯甲酸第三丁酯(400 mg)於THF (1 ml)中之溶液。使反應混合物之溫度升高至室溫，且接著攪拌混合物15小時。將反應溶液倒入飽和氯化銨水溶液中，並用乙酸乙酯萃取反應混合物。有機層用飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且接著在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(乙酸乙酯/己烷)純化因此獲得之殘餘物產物，以得到標題化合物(270 mg)。1
H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 1.55-1.66 (9H, m), 2.25-2.45 (2H, m), 2.61-2.77 (2H, m), 4.90-5.11 (2H, m), 5.68-5.90 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 7.9 Hz)。
L) 4-(丁-3-烯-1-基)-2-氯苯甲酸
在室溫下向4-(丁-3-烯-1-基)-2-氯苯甲酸第三丁酯(200 mg)於甲苯(2.0 mL)中之溶液中逐滴添加三氟乙酸(2.0 ml)。在相同溫度下攪拌反應溶液2小時，且接著在減壓下濃縮，以得到標題化合物(150 mg)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 2.27-2.41 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.93-5.08 (2H, m), 5.70-5.91 (1H, m), 7.27 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 7.9 Hz), 13.02-13.34 (1H, m)。
M) 3-{2-[4-(丁-3-烯-1-基)-2-氯苯甲醯基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基}-3-{1-[(2E)-丁-2-烯-1-基]-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基}丙酸乙酯
向3-[1-(丁-2-烯-1-基)-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基]-3-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)丙酸乙酯(E/Z異構體混合物) (25 mg)、4-丁-3-烯-1-基)-2-氯苯甲酸(18.5 mg)、無水1-羥基苯并三唑(16.1 mg)及三乙胺(0.025 ml)於DMF (1 ml)中之溶液中添加1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺(18.5 mg)，且在室溫下攪拌反應混合物15小時。反應溶液用乙酸乙酯稀釋且接著用飽和鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，且藉由矽膠層析(乙酸乙酯/己烷)純化因此獲得之粗產物，以得到標題化合物(30 mg)。
MS m/z 611.3 [M+H]+
。
N) [(12Z)-18-氯-32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,12,16, 18,24,27,30-十一烷-2-基]乙酸乙酯
使3-{2-[4-(丁-3-烯-1-基)-2-氯苯甲醯基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基}-3-{1-[(2E)-丁-2-烯-1-基]-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基}丙酸乙酯(30 mg)溶解於1,2-二氯乙烷(35 ml)中，添加(1,3-雙-(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基)二氯(鄰異丙氧基苯基亞甲基)釕(6.15 mg)，且在50℃下攪拌反應混合物15小時。在減壓下濃縮反應溶液且藉由矽膠層析(乙酸乙酯/己烷)純化因此獲得之粗產物，以得到標題化合物(15 mg)。
MS m/z 569.3 [M+H]+
。
O) [18-氯-32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸
使[(12Z)-18-氯-32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,12,16,18, 24,27,30-十一烷-2-基]乙酸乙酯(33 mg)及參(三苯基膦)氯化銠(I) (3.0 mg)溶解於甲苯(10 ml)中，且在氫氣氛圍下在60℃下攪拌反應混合物20小時，且接著在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物。使因此獲得之粗產物溶解於乙醇(1 ml)及THF (1 ml)之混合物中，添加2 M氫氧化鈉水溶液(1 ml)，且在室溫下攪拌反應混合物1小時。向反應溶液中添加1 M HCl (2.1 ml)以酸化溶液，且接著用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物溶液經無水硫酸鎂乾燥且接著在減壓下濃縮，以得到標題化合物(12.0 mg)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 1.29-1.68 (2H, m), 1.88-2.14 (2H, m), 2.45 (3H, m), 2.85 (2H, m), 2.90-3.17 (3H, m), 3.57-3.77 (3H, m), 3.80-4.07 (3H, m), 4.60-4.89 (4H, m), 5.68-5.90 (1H, m), 6.56 (2H, m), 6.91-7.07 (1H, m), 7.11-7.23 (1H, m), 7.25-7.44 (2H, m), 7.55-7.66 (1H, m), 12.12-12.34 (1H, m)。
實例10
[18-氟-32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸
A) 4-(丁-3-烯-1-基)-2-氟苯甲酸
藉由使4-溴-2-氟-苯甲酸第三丁酯經歷與實例9相同的操作來獲得標題化合物。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 2.24-2.43 (2H, m), 2.67-2.81 (2H, m), 4.87-5.13 (2H, m), 5.82 (1H, ddt, J = 16.7, 10.1, 6.5 Hz), 7.06-7.25 (2H, m), 7.78 (1H, br t, J = 8.0 Hz), 13.08 (1H, br s)。
B) [18-氟-32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸
藉由使4-(丁-3-烯-1-基)-2-氟苯甲酸經歷與實例9相同的操作來獲得標題化合物。
實例11
[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸
＜對掌性，由對掌性[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯合成(滯留時間較短)＞
A) [32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯
(對掌性，滯留時間較長)
藉由製備型超臨界CO2
層析系統(管柱：Cellulose-C (5 μm) 250×30 mm I.D.，移動相：二氧化碳/甲醇= 65/35)分級2-(32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二烷-1(26),3,5,7(32),8,16(31),17,19(30),24,27-癸烷-2-基]乙酸乙酯(2.59 g)之外消旋體。在減壓下濃縮因此獲得之餾分，以得到標題化合物(1.22 g) (對掌性，滯留時間較長)。
分析條件 滯留時間：4.997分鐘(管柱：Alcyon SFC CSP Cellulose-C (5 μm)，250×4.6 mm I.D.，移動相：二氧化碳/甲醇= 65/35，流速：3.0 mL/min，溫度：35℃，偵測：UV 210 nm，樣本濃度：1 mg/mL，注射體積：0.005 mL)。
B) [32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯
(對掌性，滯留時間較短)
藉由製備型超臨界CO2
層析系統(管柱：Cellulose-C (5 μm) 250×30 mm I.D.，移動相：二氧化碳/甲醇= 65/35)分級[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯(2.59 g)之外消旋體。在減壓下濃縮因此獲得之餾分，以得到標題化合物(1.23 g) (對掌性，滯留時間較短)。
分析條件 滯留時間：3.795分鐘(管柱：Alcyon SFC CSP Cellulose-C (5 μm)，250×4.6 mm I.D.，移動相：二氧化碳/甲醇= 65/35，流速：3.0 mL/min，溫度：35℃，偵測：UV 210 nm，樣本濃度：1 mg/mL，注射體積：0.005 mL)。
C) [32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸
＜對掌性，由對掌性[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯合成(滯留時間較短)＞
向[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯(對掌性，滯留時間較短) (1.23 g)於四氫呋喃(12 ml)及乙醇(6 ml)中之溶液中添加1 N氫氧化鈉水溶液(11.5 mL)，且在室溫下攪拌反應混合物6小時。濃縮反應溶液以移除有機溶劑。隨後，溶液用水稀釋，且接著在0℃下用1 N鹽酸使其略微酸性化(pH 4-7)。沈澱物經過濾且用水洗滌，以得到標題化合物(1 g)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 0.70-1.12 (2H, m), 1.30-1.66 (2H, m), 1.80-2.21 (2H, m), 2.50 (5H, br s), 2.75-2.88 (2H, m), 2.91-3.18 (2H, m), 3.57-4.20 (4H, m), 4.55-4.89 (3H, m), 5.89 (1H, s), 6.80-6.94 (4H, m), 7.14 (1H, br d, J = 7.0 Hz), 7.27-7.45 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 9.1 Hz), 12.25 (1H, s)。
分析條件 滯留時間：19.0分鐘(管柱: DAICEL CHIRALPAK IB N-5 (5 μm), 250×4.6 mm I.D.，移動相: A/B = 82.5/17.5，A = 己烷(0.1%三氟乙酸)，B = 乙醇(0.1%三氟乙酸)，量測溫度：室溫，流速：2.0 mL/min，偵測：UV 220 nm及254 nm，樣本濃度：0.5 mg/mL，注射體積：0.01 mL)。
實例12
[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸
＜對掌性，由對掌性[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯合成(滯留時間較長)＞
向[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯(對掌性，滯留時間較長) (1.22 g)於四氫呋喃(12 ml)及乙醇(6 ml)中之溶液中添加1 M氫氧化鈉水溶液(11 mL)，且在室溫下攪拌反應混合物6小時。濃縮反應溶液以移除有機溶劑。隨後，溶液用水稀釋，且在0℃下用1 N鹽酸使其略微弱酸性化(pH 4-7)。沈澱物經過濾且用水洗滌，以得到標題化合物(1.12 g)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 0.72-1.09 (2H, m), 1.38-1.64 (2H, m), 1.71-2.25 (2H, m), 2.42-2.63 (5H, m), 2.83 (2H, br t, J = 6.1 Hz), 2.92-3.20 (2H, m), 3.67 (1H, dt, J = 13.0, 6.4 Hz), 3.81-4.24 (3H, m), 4.42-5.07 (3H, m), 5.89 (1H, s), 6.77-6.98 (4H, m), 7.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28-7.47 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.6 Hz), 12.21 (1H, br s)。
分析條件 滯留時間：29.9分鐘(管柱: DAICEL CHIRALPAK IB N-5 (5 μm), 250×4.6 mm I.D.，移動相: A/B = 82.5/17.5，A = 己烷(0.1%三氟乙酸)，B = 乙醇(0.1%三氟乙酸)，量測溫度：室溫，流速：2.0 mL/min，偵測：UV 220 nm及254 nm，樣本濃度：0.5 mg/mL，注射體積：0.01 mL)。
實例13
[31-甲基-19-側氧基-8,9,10,20-四氮六環[18.5.3.215,18
.13,7
.06,10
.023,27
]三十一烷-1(25),3(31),4,6,8,15,17,23,26,29-癸烷-2-基]乙酸
根據實例9中所展示之方法或與其等效之方法進行合成。
實例14
[(13Z)-33-甲基-21-側氧基-8,9,10,22-四氮六環[20.5.3.217,20
.13,7
.06,10
.025,29
]三十三烷-1(27),3(33),4,6,8,13,17, 19,25,28,31-十一烷-2-基]乙酸
A) 丁-3-烯-1-基(3-甲基-2-硝苯)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下向N-(3-甲基-2-硝基-苯基)胺基甲酸第三丁酯(7 g)於N,N-
二甲基甲醯胺(70 ml)中之溶液中添加氫化鈉(50%，1.33 g)。在0℃下攪拌反應混合物20分鐘後，在0℃下添加4-溴-1-丁烯(3.75 g)。在室溫下攪拌混合物4小時後，在0℃下添加更多4-溴-1-丁烯(3.75 g)。在60℃下攪拌反應混合物隔夜。在0℃下向混合物中添加飽和氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層並用水及飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(4.33 g)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 1.27 (9H, br s), 2.14-2.38 (5H, s), 3.25-3.85 (2H, m), 4.92-5.19 (2H, m), 5.65-5.87 (1H, m), 7.29-7.48 (2H, m), 7.49-7.60 (1H, m)。
B) 4-溴-N
-(丁-3-烯-1-基)-3-甲基-2-硝基苯胺
在0℃下向丁-3-烯-1-基(3-甲基-2-硝苯)胺基甲酸第三丁酯(4.33 g)於乙酸乙酯(10 ml)中之混合物中添加4 N HCl/乙酸乙酯溶液(40 ml)。將混合物在0℃下攪拌20分鐘，在室溫下攪拌隔夜且接著濃縮。向因此獲得之殘餘物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液並用乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層並用飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。
在0℃下向因此獲得之殘餘物於N,N-
二甲基甲醯胺(25 ml)中之溶液中添加N-溴代丁二醯亞胺(2.5 g)。在室溫下攪拌反應溶液隔夜後，在0℃下向其中添加水並用乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層並用水及飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(3.38 g)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 2.18-2.36 (5H, m), 3.20 (2H, q, J = 6.6 Hz), 4.92-5.16 (2H, m), 5.81 (1H, ddt, J = 17.1, 10.3, 6.6 Hz), 6.09 (1H, br t, J = 5.3 Hz), 6.76 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.55 (1H, d, J = 9.1 Hz)。MS m/z 285.0 [M+H]+
。
C) (2E)-3-[1-(丁-3-烯-1-基)-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯
向4-溴-N
-(丁-3-烯-1-基)-3-甲基-2-硝基苯胺(3.18 g)於乙醇(40 ml)中之混合物中添加氯化錫二水合物(2.53 g)。在90℃下攪拌混合物3小時後，添加更多氯化錫二水合物(2.53 g)。在90℃下攪拌反應混合物3小時，且接著濃縮。向因此獲得之殘餘物中添加冰。此外，向混合物中添加1 M氫氧化鈉以用於中和，且接著用乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層並用飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化因此獲得之殘餘物。
在0℃下向因此獲得之殘餘物(1.6 g)於6 M鹽酸(16 ml)中之混合物中緩慢添加亞硝酸鈉(865 mg)於水(2 ml)中之溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜。向反應溶液中添加2 M氫氧化鈉水溶液，並用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物溶液用飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到苯并三唑衍生物(1.23 g)。
向苯并三唑衍生物(1.23 g)、丙烯酸乙酯(2.78 g)、N,N-二異丙基乙胺(2.39 g)及三(鄰甲苯基)膦(422 mg)於N,N-二甲基甲醯胺(20 ml)中之溶液中添加乙酸鈀(156 mg)，且在微波照射下在120℃下攪拌反應混合物4小時。在使反應混合物冷卻至室溫之後，向其中添加水及乙酸乙酯，並過濾不可溶材料。向濾液中添加水並用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物溶液用水及飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(490 mg)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.68 (2H, q, J = 6.7 Hz), 2.80 (3H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.78 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.89-5.09 (2H, m), 5.79 (1H, ddt, J = 17.1, 10.1, 6.8 Hz), 6.65 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.90-8.09 (2H, m)。MS m/z 286.2 [M+H]+
。
D) [(13Z)-33-甲基-21-側氧基-8,9,10,22-四氮六環[20.5.3.217,20
.13,7
.06,10
.025,29
]三十三烷-1(27),3(33),4,6,8,13,17, 19,25,28,31-十一烷-2-基]乙酸乙酯
根據實例9中所展示之方法或與其等效之方法使用(2E)-3-[1-(丁-3-烯-1-基)-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯進行合成。
E) [(13Z)-33-甲基-21-側氧基-8,9,10,22-四氮六環[20.5.3.217,20
.13,7
.06,10
.025,29
]三十三烷-1(27),3(33),4,6,8,13,17,19, 25,28,31-十一烷-2-基]乙酸
向[(13Z)-33-甲基-21-側氧基-8,9,10,22-四氮六環[20.5.3.217,20
.13,7
.06,10
.025,29
]三十三烷-1(27),3(33),4,6,8,13,17, 19,25,28,31-十一烷-2-基]乙酸乙酯(40 mg)於四氫呋喃(1 ml)及乙醇(1 ml)中之溶液中添加2 M氫氧化鈉水溶液(2 mL)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應溶液經濃縮以移除有機溶劑，且接著在0℃下用1 N鹽酸中和。沈澱物經過濾且用水洗滌，以得到標題化合物(30 mg)。
實例15
[33-甲基-21-側氧基-8,9,10,22-四氮六環[20.5.3.217,20
.13,7
.06,10
.025,29
]三十三烷-1(27),3(33),4,6,8,17,19,25,28,31-癸烷-2-基]乙酸
根據實例9或14中所展示之方法或與其等效之方法進行合成。
實例16
[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸
A) 3-(4-溴-3-甲基-2-硝苯胺基)丙-1-醇
在室溫下向1-溴-4-氟-2-甲基-3-硝基-苯(2 g)於N,N
-二甲基甲醯胺(15 ml)中之溶液中添加碳酸鉀(2.36 g)及3-胺基-1-丙醇(0.83 g)，且在80℃下攪拌反應混合物隔夜。在0℃下向混合物添加水(80 ml)。藉由過濾分離沈澱物，且接著用水洗滌，以得到標題化合物(2.4 g)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 1.67 (2H, quin, J = 6.3 Hz), 2.25 (3H, s), 3.19 (2H, q, J = 6.1 Hz), 3.47 (2H, q, J = 5.5 Hz), 4.59 (1H, t, J = 4.9 Hz), 6.08-6.35 (1H, m), 6.74 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 9.1 Hz)。
B) 3-(2-胺基-4-溴-3-甲基苯胺基)丙-1-醇
在85℃下攪拌3-(4-溴-3-甲基-2-硝苯胺基)丙-1-醇(7.53 g)、氯化銨(13.9 g)、鐵(7.27 g)、乙醇(54 ml)及水(20 ml)之混合物隔夜。過濾混合物，且濃縮濾液。向因此獲得之混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液並用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物溶液用飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。用乙酸乙酯洗滌殘餘物，以得到標題化合物。洗滌液經濃縮，藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化因此獲得之殘餘物，以進一步得到標題化合物。總計獲得4.8 g標題化合物。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 1.73 (2H, quin, J = 6.6 Hz), 2.16 (3H, s), 3.04 (2H, q, J = 6.5 Hz), 3.51 (2H, q, J = 5.6 Hz), 4.40-4.67 (4H, m), 6.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.5 Hz)。
C) 3-(5-溴-4-甲基-1H-苯并三唑-1-基)丙-1-醇
在0℃下向3-(2-胺基-4-溴-3-甲基苯胺基)丙-1-醇(4.8 g)於6 N鹽酸(45 ml)中之混合物中緩慢添加亞硝酸鈉(2.56 g)於水(10 ml)中之溶液。在室溫下攪拌混合物2小時。在0℃下向反應溶液中添加4 N氫氧化鈉水溶液以用於中和，並用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物溶液用飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(4 g)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 2.04 (2H, quin, J = 6.4 Hz), 2.72 (3H, s), 3.39 (2H, q, J = 5.5 Hz), 4.67 (1H, br t, J = 4.7 Hz), 4.74 (2H, t, J = 6.9 Hz), 7.69 (2H, s)。
MS m/z 270.1 [M+H]+
。
D) 4-{[3-(5-溴-4-甲基-1H-苯并三唑-1-基)丙氧基]甲基}苯甲酸第三丁酯
在氮氣氛圍下在0℃下向3-(5-溴-4-甲基-1H-苯并三唑-1-基)丙-1-醇(6.55 g)於N,N-
二甲基甲醯胺(100 ml)中之溶液中添加氫化鈉(油狀，50%，1.51 g)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘後，在0℃下添加4-(溴甲基)苯甲酸第三丁酯(7.23 g)。在室溫下攪拌混合物2小時後，向其中添加飽和氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層並用飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(8.61 g)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 1.55 (9H, s), 2.21 (2H, quin, J = 6.1 Hz), 2.69 (3H, s), 3.43 (2H, br t, J = 5.6 Hz), 4.43 (2H, s), 4.79 (2H, t, J = 6.5 Hz), 7.26 (2H, br d, J = 7.8 Hz), 7.66 (2H, s), 7.81 (2H, d, J = 7.8 Hz)。
MS m/z
460.2 [M+H]+
。
E) 4-[(3-{5-[(1E)-3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基]-4-甲基-1H-苯并三唑-1-基}丙氧基)甲基]苯甲酸第三丁酯
向4-{[3-(5-溴-4-甲基-1H-苯并三唑-1-基)丙氧基]甲基}苯甲酸第三丁酯(9 g)、丙烯酸乙酯(11.7 g)及N,N-
二異丙基乙胺(13.5 ml)於N,N-
二甲基甲醯胺(200 ml)中之溶液中添加三(鄰甲苯基)膦(1.79 g)及乙酸鈀(658 mg)，且在氬氣氛圍下在120℃下攪拌反應混合物4小時。反應混合物經濃縮，向其中添加水並用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物溶液用水及飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(7.9 g)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.54 (9H, s), 2.10-2.32 (2H, m), 2.79 (3H, s), 3.43 (2H, br t, J = 5.5 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.44 (2H, s), 4.79 (2H, br t, J = 6.4 Hz), 6.64 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.28 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.59-7.84 (3H, m), 7.87-8.14 (2H, m)。
F) 7-{1-[1-(3-{[4-(第三丁氧基羰基)苯基]甲氧基}丙基)-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基]-3-乙氧基-3-側氧基丙基}-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯
在室溫下向4-[(3-{5-[(1E)-3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基]-4-甲基-1H-苯并三唑-1-基}丙氧基)甲基]苯甲酸第三丁酯(6.88 g)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁酯(15.5 g)、十二烷基硫酸鈉(2.07 g)、三乙胺(6 ml)、CPME (200 ml)及水(100 ml)之混合物中添加氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(707 mg)。在氬氣氛圍下在100℃下攪拌混合物3小時。向因此獲得之混合物中添加飽和氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物溶液用飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(10.2 g)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 1.00 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.40 (9H, s), 1.54 (9H, s), 2.06-2.32 (2H, m), 2.63-2.72 (2H, m), 2.77 (3H, s), 3.06-3.20 (2H, m), 3.37-3.55 (4H, m), 3.92 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.36-4.50 (4H, m), 4.73 (2H, br t, J = 6.3 Hz), 4.76-5.00 (1H, m), 6.99-7.20 (3H, m), 7.33 (2H, br d, J = 7.7 Hz), 7.42-7.65 (2H, m), 7.83 (2H, d, J = 7.7 Hz)。
MS m/z 713.4 [M+H]+
。
G) [32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯
在室溫下向7-{1-[1-(3-{[4-(第三丁氧基羰基)苯基]甲氧基}丙基)-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基]-3-乙氧基-3-側氧基丙基}-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(6.55 g)於CPME (10 ml)中之溶液中添加4 N HCl/CPME溶液(69 ml)。在室溫下攪拌混合物2小時，且接著濃縮。向因此獲得之混合物中添加四氫呋喃，且濃縮混合物。在0℃下向因此獲得之殘餘物於N,N
-二甲基甲醯胺(50 ml)中之溶液中添加N,N-
二異丙基乙胺(8.35 ml)。在室溫下向HATU (4.55 g)於N,N-
二甲基甲醯胺(350 ml)中之溶液中緩慢地逐滴添加因此獲得之溶液。在室溫下攪拌混合物3小時。向混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液並用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物溶液用水及飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(3.35 g)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 1.05 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.35 (2H, br s), 2.55 (3H, s), 2.90 (2H, br t, J = 6.4 Hz), 3.02-3.48 (4H, m), 3.79 (2H, br t, J = 6.6 Hz), 3.85-4.09 (4H, m), 4.18-4.50 (2H, m), 4.67-5.06 (3H, m), 6.08 (1H, s), 6.59-6.87 (4H, m), 7.20 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.38 (2H, br d, J = 8.1 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.7 Hz)。
MS m/z 539.3 [M+H]+
。
H) [32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸
向[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯(19 mg)於四氫呋喃(0.5 ml)及乙醇(0.5 ml)中之溶液中添加2 N氫氧化鈉水溶液(0.5 mL)，且在室溫下攪拌反應混合物5小時。反應溶液用2 N鹽酸中和，且接著濃縮。藉由製備型HPLC (YMC-Actus Triart C18，移動相：10 mM水性碳酸氫銨溶液/乙腈)，以得到標題化合物(11 mg)。1
H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 2.34-2.60 (2H, m), 2.68 (3H, s), 2.88-3.08 (3H, m), 3.12-3.27 (1H, m), 3.30-3.53 (2H, m), 3.69-3.88 (1H, m), 3.97-4.15 (3H, m), 4.25 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.52 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.61-4.83 (2H, m), 4.85-4.98 (1H, m), 6.04 (1H, s), 6.70-6.80 (2H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.10-7.25 (2H, m), 7.35 (2H, br t, J = 9.2 Hz)。
實例17
[18,32-二甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸
根據實例16中所展示之方法或與其等效之方法進行合成。
實例18
[18-乙基-32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸
A) 3-乙基-4-羥基苯甲醛
向3-溴-4-羥基苯甲醛(10.0 g)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (3.64 g)、碳酸銫(48.6 g)及四氫呋喃(150 ml)之混合物中添加三乙硼烷於己烷(100 ml)中之1 M溶液。藉由反覆地減小壓力及沖洗氮將反應混合物放氣，且接著在70℃下攪拌隔夜。在減壓下濃縮反應混合物，且接著向殘餘物中添加水及乙酸乙酯。在藉由過濾移除不可溶材料且用乙酸乙酯洗滌殘餘物後，用乙酸乙酯萃取濾液。萃取物溶液用飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(3.71 g)。
MS m/z 151.1 [M+H]+
。
B) 三氟甲烷磺酸2-乙基-4-甲醯基苯酯
向3-乙基-4-羥基苯甲醛(2.10 g)、N,N
-二異丙基乙胺(4.89 ml)、4-二甲胺基吡啶(0.171 g)及四氫呋喃(25 ml)之混合物中添加N
-苯基雙(三氟甲基磺醯亞胺) (5.00 g)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。向反應混合物中添加水及乙酸乙酯且接著用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物溶液用飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(3.22 g)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 1.25 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.78 (2H, q, J = 7.6 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.95 (1H, br d, J = 8.6 Hz), 8.07 (1H, s), 10.05 (1H, s)。
C) 2-乙基-4-甲醯基苯甲酸乙酯
在加熱回流下且在一氧化碳氛圍下攪拌三氟甲烷磺酸2-乙基-4-甲醯基苯酯(3.22 g)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (0.835 g)、三乙胺(1.59 ml)、乙醇(30 ml)及DMF (30 ml)之混合物隔夜。接著，向反應混合物中添加水及乙酸乙酯。在藉由過濾移除不可溶材料且用乙酸乙酯洗滌殘餘物後，用乙酸乙酯萃取濾液。萃取物溶液用飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(0.577 g)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 1.20 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.94 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.80-7.86 (1H, m), 7.87-7.93 (2H, m), 10.06 (1H, s)。
D) 2-乙基-4-甲醯基苯甲酸第三丁酯
在室溫下2-乙基-4-甲醯基苯甲酸乙酯(577 mg)、乙醇(10.0 ml)及四氫呋喃(10.0 ml)之混合物中添加2 M氫氧化鈉水溶液(5.00 ml)且在50℃下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下，移除有機溶劑且接著用1 M鹽酸中和殘餘物。藉由過濾收集因此產生的沈澱物，並用水洗滌以獲得固體。在100℃下向因此獲得之固體及甲苯(10 ml)之混合物中添加N,N-
二甲基甲醯胺二-第三丁基乙縮醛(2.22 ml)，且接著在100℃下攪拌反應混合物1小時。此外，添加N,N-
二甲基甲醯胺二-第三丁基乙縮醛(2.22 ml)，在100℃下攪拌反應混合物2小時，且接著在100℃下進一步添加N,N-
二甲基甲醯胺二-第三丁基乙縮醛(2.22 ml)。在100℃下攪拌反應混合物30分鐘，且接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(420 mg)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 1.13-1.24 (3H, m), 1.56 (13H, d, J = 2.0 Hz), 2.83-2.97 (2H, m), 7.69-7.88 (3H, m), 10.05 (1H, s)。
E) 2-乙基-4-(羥甲基)苯甲酸第三丁酯
向2-乙基-4-甲醯基苯甲酸第三丁酯(420 mg)及甲醇(10 ml)之混合物中添加硼氫化鈉(102 mg)，且在室溫下攪拌反應混合物1小時。此外，添加硼氫化鈉(33.9 mg)，且在室溫下攪拌反應混合物1小時且接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(191 mg)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 1.10-1.20 (3H, m), 1.54 (9H, s), 2.86 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.51 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.28 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.17-7.26 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.9 Hz)。
F) 4-(溴甲基)-2-乙基苯甲酸第三丁酯
向2-乙基-4-(羥甲基)苯甲酸第三丁酯(191 mg)、三苯基膦(318 mg)及四氫呋喃(5 ml)之混合物中添加四溴化碳(402 mg)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。向反應混合物中添加水並用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物溶液用飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物兩次，以得到標題化合物(178 mg)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 1.15 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.54 (9H, s), 2.84 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.70 (2H, s), 7.31-7.41 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 7.7 Hz)。
G) [18-乙基-32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸
根據實例16中所展示之方法或與其等效之方法使用4-(溴甲基)-2-乙基苯甲酸第三丁酯進行合成。
實例19
[18-環丙基-32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸
根據實例18中所展示之方法或與其等效之方法使用3-環丙基-4-羥基苯甲醛進行合成。
實例20
[32-甲基-20-側氧基-18-(三氟甲氧基)-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18, 24,27,30-癸烷-2-基]乙酸
根據實例16中所展示之方法或與其等效之方法進行合成。
實例21
[18-氟-32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸
根據實例16中所展示之方法或與其等效之方法進行合成。
實例22
[18-甲氧基-32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸
根據實例16中所展示之方法或與其等效之方法進行合成。
實例23
[32-甲基-20-側氧基-18-(三氟甲基)-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸
根據實例16中所展示之方法或與其等效之方法進行合成。
實例24
[18-氯-32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸
根據實例16中所展示之方法或與其等效之方法進行合成。
實例25
[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸
＜由對掌性[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯合成(滯留時間較短)＞
A) [32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯
(對掌性，滯留時間較長)
藉由製備型超臨界CO2
層析系統(管柱：Cellulose-C (5 μm) 250×30 mm I.D.，移動相：二氧化碳/甲醇= 70/30)分級[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯(3.2 g)之外消旋體。在減壓下濃縮因此獲得之餾分，以得到[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯(1.5 g) (對掌性，滯留時間較長)。
分析條件 滯留時間：5.706分鐘(管柱：Alcyon SFC CSP Cellulose-C (5 μm)，250×4.6 mm I.D.，移動相：二氧化碳/甲醇= 70/30，流速：3.0 mL/min，溫度：35℃，偵測：UV 210 nm，樣本濃度：1 mg/mL，注射體積：0.005 mL)。
B) [32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯
(對掌性，滯留時間較短)
藉由製備型超臨界CO2
層析系統(管柱：Cellulose-C (5 μm) 250×30 mm I.D.，移動相：二氧化碳/甲醇= 70/30)分級[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯(3.2 g)之外消旋體。在減壓下濃縮因此獲得之餾分，以得到[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯(1.5 g) (對掌性，滯留時間較短)。
分析條件 滯留時間：4.465分鐘(管柱：Alcyon SFC CSP Cellulose-C (5 μm)，250×4.6 mm I.D.，移動相：二氧化碳/甲醇= 70/30，流速：3.0 mL/min，溫度：35℃，偵測：UV 210 nm，樣本濃度：1 mg/mL，注射體積：0.005 mL)。
C) [32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸
＜對掌性，由對掌性[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18, 24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯合成(滯留時間較短)＞
向[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯(對掌性，滯留時間較短) (1.5 g)於四氫呋喃(15 ml)及乙醇(7.5 ml)中之溶液中添加1 N氫氧化鈉水溶液(14 mL)，且在室溫下攪拌反應混合物6小時。在減壓下移除有機溶劑。接著，用水稀釋反應溶液且接著在0℃下用1 N鹽酸使其酸性化。藉由過濾分離沈澱物，用水洗滌且接著自乙醇(50 ml)及水(45 ml)之混合物再結晶，以得到標題化合物(1.37 g)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 2.35 (2H, br s), 2.54 (3H, s), 2.90 (2H, br t, J = 6.5 Hz), 2.96-3.20 (2H, m), 3.35-3.47 (2H, m), 3.72-3.83 (2H, m), 3.84-4.09 (2H, m), 4.19-4.32 (1H, m), 4.36-4.46 (1H, m), 4.66-4.90 (3H, m), 6.07 (1H, s), 6.66-6.85 (4H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.33-7.45 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 8.5 Hz), 11.86-12.62 (1H, m)。
分析條件 滯留時間：22.3分鐘，管柱: DAICEL CHIRALPAK IB N-5 (5 μm), 250×4.6 mm I.D.，移動相: A/B = 82.5/17.5，A = 己烷(0.1%三氟乙酸)，B = 乙醇(0.1%三氟乙酸)，流速：2.0 mL/min，偵測：UV 220 nm及254 nm，量測溫度：室溫，樣本濃度：0.5 mg/mL，注射體積：0.01 mL。
實例26
[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸
＜對掌性，由對掌性[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16, 18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯合成(滯留時間較長)＞
向[32甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯(對掌性，滯留時間較長) (1.5 g)於四氫呋喃(15 ml)及乙醇(7.5 ml)中之溶液中，添加1 M氫氧化鈉水溶液(13.9 mL)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下移除有機溶劑。接著，用水稀釋反應溶液且接著在0℃下用1 N鹽酸使其酸性化。藉由過濾分離沈澱物，且使用乙醇(38 ml)及水(38 ml)再結晶，以得到標題化合物(1.38 g)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 2.35-2.36 (2H, m), 2.54 (3H, s), 2.87-3.18 (4H, m), 3.25-3.51 (2H, m), 3.79 (2H, br t, J = 6.3 Hz), 3.85-4.09 (2H, m), 4.20-4.52 (2H, m), 4.71-4.91 (3H, m), 6.07 (1H, s), 6.66-6.82 (4H, m), 7.20 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.34-7.44 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 8.3 Hz), 12.27 (1H, s)。
分析條件滯留時間：32.4分鐘，管柱: DAICEL CHIRALPAK IB N-5 (5 μm, 250×4.6 mm I.D.)，移動相: A/B = 82.5/17.5，A = 己烷(0.1%三氟乙酸)，B = 乙醇(0.1%三氟乙酸)，流速：2.0 mL/min，偵測：UV 220 nm及254 nm，量測溫度：室溫，樣本濃度：0.5 mg/mL，注射體積：0.01 mL。
實例27
[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯
根據實例16中所展示之方法或與其等效之方法進行合成。
實例28
2-甲基-2-[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]丙酸
A) 4-{[3-(5-氰基-4-甲基-1H-苯并三唑-1-基)丙氧基]甲基}苯甲酸第三丁酯
向4-{[3-(5-溴-4-甲基-1H-苯并三唑-1-基)丙氧基]甲基}苯甲酸第三丁酯(1.4 g)於N,N-
二甲基甲醯胺(20 ml)中之溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (351 mg)及氰化鋅(1.07 g)，且在120℃下攪拌反應混合物隔夜。向反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯萃取反應混合物。萃取物溶液經分離並用水及飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(1.16 g)。1
H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 1.61 (9H, s), 2.32 (2H, quin, J = 6.2 Hz), 3.01 (3H, s), 3.43 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.48 (2H, s), 4.79 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.89-8.05 (2H, m)。
B) 4-{[3-(5-甲醯基-4-甲基-1H-苯并三唑-1-基)丙氧基]甲基}苯甲酸第三丁酯
向4-{[3-(5-氰基-4-甲基-1H-苯并三唑-1-基)丙氧基]甲基}苯甲酸第三丁酯(1 g)、乙酸(7 ml)、吡啶(7 ml)及水(7 ml)之混合物中添加雷尼鎳之水性懸浮液(1.5 ml)，且在氫氣氛圍下攪拌反應混合物隔夜。在過濾掉雷尼鎳後，向反應溶液中添加水並用乙酸乙酯萃取溶液。萃取物溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(450 mg)。1
H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 1.60 (9H, s), 2.23-2.41 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.44 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.48 (2H, s), 4.79 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.30-7.43 (3H, m), 7.96 (3H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 10.52 (1H, s)。MS m/z 410.3 [M+H]+
。
C) 7-{[1-(3-{[4-(第三丁氧基羰基)苯基]甲氧基}丙基)-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基](羥基)甲基}-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯
在室溫下向4-{[3-(5-甲醯基-4-甲基-1H-苯并三唑-1-基)丙氧基]甲基}苯甲酸第三丁酯(330 mg)、磷酸鉀(513 mg)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁酯(2 g)、CPME (20 ml)及水(4 ml)之混合物中添加氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(80 mg)。在氬氣氛圍下在110℃下攪拌混合物1小時。向因此獲得之混合物中添加飽和氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物溶液用飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)及矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(260 mg)。1
H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 1.47 (9H, s), 1.57-1.63 (9H, m), 2.20-2.41 (2H, m), 2.60 (1H, br d, J = 2.0 Hz), 2.70-2.89 (5H, m), 3.29-3.51 (2H, m), 3.62 (2H, br t, J = 5.7 Hz), 4.40-4.57 (4H, m), 4.73 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.23 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.04-7.18 (3H, m), 7.27-7.37 (3H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.3 Hz)。
D) 4-[(3-{5-[3-甲氧基-2,2-二甲基-3-側氧基-1-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)丙基]-4-甲基-1H-苯并三唑-1-基}丙氧基)甲基]苯甲酸
在室溫下向7-{[1-(3-{[4-(第三丁氧基羰基)苯基]甲氧基}丙基)-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基](羥基)甲基}-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(50 mg)於乙腈(0.5 ml)中之溶液中添加2,2,2-三氯乙腈(22.5 mg)。在攪拌反應混合物5分鐘後，向其中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(2.4 mg)。在室溫下攪拌反應溶液30分鐘，且向其中添加(1-甲氧基-2-甲基-丙-1-烯氧基)-三甲基-矽烷(79 ul)及1,1,1-三氟-N
-[(三氟甲基)磺醯基]甲磺醯胺(5 mg)。在室溫下攪拌反應溶液2小時後，向其中添加飽和碳酸氫鈉水溶液並用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物溶液用水及飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷，乙酸乙酯/甲醇)純化殘餘物，以得到混合物。向混合物中添加4 M HCl/CPME溶液(2 ml)，以得到標題化合物。因此獲得之殘餘物未經純化即用於下一反應。
E) 2-甲基-2-[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]丙酸甲酯
在0℃下向前一步驟中所獲得之殘餘物於N,N
-二甲基甲醯胺(1.5 ml)中之溶液中添加N,N
-二異丙基乙胺(0.062 mL)。在室溫下歷時1小時向HATU (40 mg)於N,N
-二甲基甲醯胺(2 ml)中之溶液中逐滴添加因此獲得之溶液。在室溫下攪拌混合物3小時。向混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液並用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物溶液用水及飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物。因此獲得之殘餘物不經進一步純化即用於下一反應。
F) 2-甲基-2-[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]丙酸
在室溫下向前一步驟中所獲得之殘餘物於二甲亞碸(0.25 ml)中之溶液中添加三甲基矽醇化鉀(16.2 mg)。在50℃下攪拌混合物8小時後，在室溫下添加更多三甲基矽醇化鉀(8 mg)。在50℃下攪拌混合物隔夜後，向混合物中添加水並用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物溶液用水及飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇)純化殘餘物。向因此獲得之殘餘物中添加水，且藉由過濾分離沈澱物，以得到標題化合物(7 mg)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 1.18 (3H, s), 1.32 (3H, s), 2.31-2.42 (3H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.36-3.44 (3H, m), 3.57-3.76 (1H, m), 3.83-4.15 (3H, m),4.23-4.45 (2H, m), 4.73-4.82 (3H, m), 6.13 (1H, s), 6.63-6.80 (4H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.33-7.42 (1H, m), 7.44-7.53 (1H, m), 7.61 (1H, d, J = 9.0Hz), 12.36 (1H, s)。
實例29
[32-甲基-20-側氧基-13-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸
A) 2-{2-[2-(4-溴苯基)乙氧基]乙氧基}噁烷
在0℃下向2-(4-溴苯基)乙醇(1 g)於N,N
-二甲基甲醯胺(20 ml)中之溶液中添加氫化鈉(50%，597 mg)。在0℃下攪拌反應混合物1小時後，在0℃下添加2-(2-溴乙氧基)四氫哌喃(2.08 g)。在室溫下攪拌混合物2小時。向混合物中添加飽和氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層並用飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(907 mg)。
MS m/z 353.2 [M+Na]+
。
B) 4-(2-{2-[(噁烷-2-基)氧基]乙氧基}乙基)苯甲酸
在-78℃下向2-{2-[2-(4-溴苯基)乙氧基]乙氧基}噁烷(2.81 g)於四氫呋喃(30 ml)中之溶液中添加正丁基鋰(1.6 M溶液於己烷中，8.01 ml)，且在相同溫度下攪拌反應混合物1小時。在-78℃下使由乾冰產生之二氧化碳穿過反應溶液，且在相同溫度下攪拌溶液1小時，並在室溫下攪拌隔夜。向混合物中添加1 M鹽酸以用於中和，且接著用乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層並用飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(1.76 g)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 1.30-1.78 (6H, m), 2.88 (2H, br t, J = 6.6 Hz), 3.24-3.60 (4H, m), 3.61-3.76 (4H, m), 4.53 (1H, br s), 7.37 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.0 Hz), 12.59-12.88 (1H, m)。
C)
4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]苯甲酸第三丁酯
在100℃下向4-(2-{2-[(噁烷-2-基)氧基]乙氧基}乙基)苯甲酸(1.76 g)於甲苯(20 ml)中之溶液中添加1,1-二-第三丁氧基-N,N
-二甲基-甲胺(6.08 g)，且在相同溫度下攪拌反應混合物1小時。此外，在100℃下添加1,1-二-第三丁氧基-N,N
-二甲基-甲胺(6.08 g)，且在相同溫度下攪拌反應混合物2小時。反應溶液經濃縮，藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(1.47 g)。因此獲得之殘餘物不經進一步純化即用於下一反應。
在50℃下向因此獲得之殘餘物(1.47 g)於乙醇(15 ml)中之混合物中添加對甲苯磺酸吡錠(105 mg)，且在相同溫度下攪拌反應混合物2小時。在室溫下向反應溶液中添加三乙胺，且濃縮溶液。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(1.1 g)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 1.54 (9H, s), 2.88 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.37-3.52 (4H, m), 3.62 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.57 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.37 (2H, br d, J = 7.9 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.0 Hz)。
D) 4-(2-{2-[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]乙氧基}乙基)苯甲酸第三丁酯
向4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]苯甲酸第三丁酯(1.14 g)、對甲苯磺醯氯(1.63 g)、4-二甲胺基吡啶(52.3 mg)、三乙胺(2.39 ml)及四氫呋喃(10 ml)之混合物中，在室溫下攪拌反應混合物5小時。向反應溶液中添加三乙胺(1.2 ml)及對甲苯磺醯氯(815 mg)，且在室溫下攪拌反應溶液3天。向反應溶液中添加水並用乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層並用飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(1.62 g)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 1.54 (9H, s), 2.42 (3H, s), 2.80 (2H, br t, J = 6.5 Hz), 3.50-3.59 (4H, m), 4.05-4.13 (2H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.47 (2H, br d, J = 8.1 Hz), 7.72-7.83 (4H, m)。MS m/z 443.2 [M+Na]+
。
E) 4-{2-[2-(4-溴-3-甲基-2-硝苯胺基)乙氧基]乙基}苯甲酸第三丁酯
在80℃下攪拌4-(2-{2-[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]乙氧基}乙基)苯甲酸第三丁酯(1.32 g)、4-溴-3-甲基-2-硝基苯胺(869 mg)及碳酸銫(2.04 g)於N,N-
二甲基甲醯胺(15 ml)中之溶液隔夜。向混合物中添加水並用乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層並用飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(761 mg)。
MS m/z 501.2 [M+Na]+
。
F)
4-{2-[2-(5-溴-4-甲基-1H-苯并三唑-1-基)乙氧基]乙基}苯甲酸第三丁酯
在80℃下攪拌4-{2-[2-(4-溴-3-甲基-2-硝苯胺基)乙氧基]乙基}苯甲酸第三丁酯(761 mg)、氯化銨(849 mg)、鐵(443 mg)、乙醇(10 ml)及水(2 ml)持續3小時。向因此獲得之混合物中添加水並用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物溶液用飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(299 mg)。因此獲得之殘餘物不經進一步純化即用於下一反應。
在0℃下向因此獲得之殘餘物於乙酸(3 ml)及水(0.5 ml)中之混合物中添加亞硝酸鈉(91.8 mg)於水(1 ml)中之溶液。在0℃下攪拌混合物30分鐘後，向混合物中添加水並用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物溶液用水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)及矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(223 mg)。1
H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 1.60 (9H, s), 2.74-2.82 (2H, m), 2.84 (3H, s), 3.59 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.89 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.74 (2H, t, J = 5.0 Hz), 7.07 (2H, br d, J = 7.9 Hz), 7.21 (1H, br d, J = 8.5 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.82 (2H, br d, J = 7.8 Hz)；MS m/z 460.1 [M+H]+
。
G) 4-[2-(2-{5-[(1E)-3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基]-4-甲基-1H-苯并三唑-1-基}乙氧基)乙基]苯甲酸第三丁酯
向4-{2-[2-(5-溴-4-甲基-1H-苯并三唑-1-基)乙氧基]乙基}苯甲酸第三丁酯(148 mg)、丙烯酸乙酯(0.211 ml)及N,N-二異丙基乙胺(0.225 ml)於N,N-
二甲基甲醯胺(2.5 ml)中之溶液中添加三(鄰甲苯基)膦(29.4 mg)及乙酸鈀(11 mg)，在微波照射下在120℃下攪拌反應混合物4小時。向因此獲得之混合物中添加水並用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物溶液用飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(163 mg)。1
H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.58 (9H, s), 2.74-2.83 (2H, m), 2.92 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.90 (2H, br t, J = 4.9 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.75 (2H, t, J = 4.8 Hz), 6.42 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.07 (2H, br d, J = 8.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.81 (2H, br d, J = 8.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 16.0 Hz)。
MS m/z 480.3 [M+H]+
。
H) 7-{1-[1-(2-{2-[4-(第三丁氧基羰基)苯基]乙氧基}乙基)-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基]-3-乙氧基-3-側氧基丙基}-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯
在室溫下向4-[2-(2-{5-[(1E)-3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基]-4-甲基-1H-苯并三唑-1-基}乙氧基)乙基]苯甲酸第三丁酯(163 mg)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁酯(147 mg)、十二烷基硫酸鈉(49.1 mg)、三乙胺(0.14 ml)、CPME (2 ml)及水(1 ml)之混合物中添加氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(16.8 mg)。在100℃下攪拌混合物隔夜。向因此獲得之混合物中添加水並用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物溶液用飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(126 mg)。1
H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 1.10 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 (9H, s), 1.59 (9H, s), 2.70-2.83 (4H, m), 2.86 (3H, s), 2.98-3.19 (2H, m), 3.59 (4H, br t, J = 6.2 Hz), 3.89 (2H, br t, J = 5.0 Hz), 4.02 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.42-4.52 (2H, m), 4.72 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.96 (1H, br t, J = 7.8 Hz), 6.91-6.97 (1H, m), 7.00-7.06 (2H, m), 7.11 (2H, br d, J = 8.0 Hz), 7.30-7.36 (2H, m), 7.84 (2H, d, J = 8.1 Hz)。
MS m/z 713.4 [M+H]+
。
I) [32-甲基-20-側氧基-13-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯
在室溫下向7-{1-[1-(2-{2-[4-(第三丁氧基羰基)苯基]乙氧基}乙基)-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基]-3-乙氧基-3-側氧基丙基}-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(139 g)於CPME (1.5 ml)中之溶液中添加4 N HCl/CPME溶液(1.27 ml)。在室溫下攪拌混合物2小時，且接著濃縮。因此獲得之殘餘物未經純化即用於下一反應。
在室溫下歷時30分鐘向HATU (111 mg)於N,N
-二甲基甲醯胺(10 ml)中之溶液中逐滴添加因此獲得之殘餘物及N,N
-二異丙基乙胺(0.17 ml)於N,N
-二甲基甲醯胺(10 ml)中之溶液。在室溫下攪拌混合物3.5小時。向混合物中添加水並用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物溶液用飽和鹽水洗滌，隨後經由無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷、甲醇/乙酸乙酯)及矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(80 mg)。1
H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.68-2.91 (5H, m), 2.94-3.11 (3H, m), 3.17-3.29 (1H, m), 3.52-3.63 (1H, m), 3.66-3.76 (1H, m), 3.77-3.90 (1H, m), 3.91-4.19 (7H, m), 4.63-4.78 (1H, m), 4.91-5.05 (2H, m), 6.29 (1H, s), 6.76-6.85 (4H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.30-7.40 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.7 Hz)。
MS m/z 539.3 [M+H]+
。
J) [32-甲基-20-側氧基-13-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸
向[32-甲基-20-側氧基-13-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯(105 mg)於四氫呋喃(1.5 ml)及乙醇(1.5 ml)中之溶液中添加4 M氫氧化鋰水溶液(0.5 ml)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。向反應溶液中進一步添加4 M氫氧化鋰水溶液(0.5 ml)，且在室溫下攪拌反應溶液1小時。反應溶液經濃縮，向殘餘物中添加水(3 ml)且在0℃下用2 N鹽酸中和溶液。沈澱物經過濾，以得到標題化合物(72.5 mg)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 2.58 (3H, s), 2.68-2.79 (2H, m), 2.87-2.96 (2H, m), 2.96-3.08 (1H, m), 3.08-3.20 (1H, m), 3.50-3.68 (2H, m), 3.69-3.81 (2H, m), 3.94-4.10 (4H, m), 4.74-4.84 (1H, m), 4.87-4.96 (2H, m), 6.30 (1H, s), 6.59-6.66 (2H, m), 6.69-6.77 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.38-7.50 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.5 Hz), 12.19-12.34 (1H, m)。
實例30
[32-甲基-20-側氧基-15-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸
根據實例9中所展示之方法或與其等效之方法進行合成。
實例31
[18-氟-32-甲基-20-側氧基-15-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸
根據實例9中所展示之方法或與其等效之方法進行合成。
實例32
[18,30-二氟-32-甲基-20-側氧基-15-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸
根據實例9中所展示之方法或與其等效之方法進行合成。
實例33
[6,6,33-三甲基-2-側氧基-7,10-二氧-1,15,16,17-四氮六環[22.5.3.23,9
.118,22
.04,8
.015,19
.027,31
]三十五烷-3,8,16,18(33),19,21, 24,26,31,34-癸烷-23-基]乙酸
A) 4-(苯甲氧基)-3-羥基-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基)苯甲酸甲酯
根據實例8A)至實例8B)中所展示之方法或與其等效之方法使用3-羥基-4-苯基甲氧基苯甲酸甲酯獲得標題化合物。
MS m/z 313.2 [M+H]+
。
B) 7-羥基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-甲酸甲酯
在100℃下攪拌4-(苯甲氧基)-3-羥基-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基)苯甲酸甲酯(390 mg)、甲酸(5 ml)及水(0.5 ml)之混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(125 mg)。
MS m/z 223.2 [M+H]+
。
C) 2,2-二甲基-7-[(丙-2-烯-1-基)氧基]-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-甲酸
根據實例30 A)至實例30 B)中所展示之方法或與其等效之方法使用7-羥基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-甲酸甲酯獲得標題化合物。
MS m/z 249.1 [M+H]+
。
D) [6,6,33-三甲基-2-側氧基-7,10-二氧-1,15,16,17-四氮六環[22.5.3.23,9
.118,22
.04,8
.015,19
.027,31
]三十五烷-3,8,16,18(33),19,21, 24,26,31,34-癸烷-23-基]乙酸
根據實例9 L)至實例9 N)中所展示之方法或與其等效之方法使用2,2-二甲基-7-[(丙-2-烯-1-基)氧基]-2,3-二氫-1-苯并呋喃-4-甲酸獲得標題化合物。
實例34
[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸(5-甲基-2-側氧基-2H-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯
＜對掌性，由對掌性[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16, 18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯合成(滯留時間較短)＞
向[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸＜52.6 mg，對掌性，由對掌性[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯合成(滯留時間較短)＞於N,N
-二甲基甲醯胺(0.5 ml)中之溶液中添加碳酸鉀(28.5 mg)及4-(氯甲基)-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮(0.011 ml)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。混合物用乙酸乙酯稀釋，且用水及飽和鹽水洗滌。接著混合物經無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得到標題化合物(25 mg)。
實例35
[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸(5-甲基-2-側氧基-2H-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯
＜由對掌性[[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯合成(滯留時間較長)＞
根據實例34中所展示之方法或與其等效之方法進行合成。
實例36
[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯
(對掌性，滯留時間較短)
根據實例34中所展示之方法或與其等效之方法使用碘乙烷進行合成。
實例37
[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯
(對掌性，滯留時間較短)
根據實例34中所展示之方法或與其等效之方法使用碘乙烷進行合成。
實例38
2-[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]-N-(6-甲基吡啶-3-基)乙醯胺
＜對掌性，由對掌性[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯合成(滯留時間較短)＞
向[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸＜25 mg，對掌性，由對掌性[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯合成(滯留時間較短)＞及N,N
-二甲基甲醯胺(0.25 ml)、三乙胺(0.0138 ml)、HOBt (8 mg)之混合物中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(11.3 mg)及6-甲基吡啶-3-胺(6 mg)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。向混合物中添加飽和水性碳酸氫鈉溶液且藉由過濾分離沈澱物。用乙酸乙酯洗滌固體，以得到標題化合物(20 mg)。
實例39
2-[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]-N
-(吡啶-3-基)乙醯胺
＜對掌性，由對掌性[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯合成(滯留時間較短)＞
根據實例38中所展示之方法或與其等效之方法進行合成。
實例40
[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸1-{[(環己氧基)羰基]氧基}乙酯
＜由對掌性[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯合成(滯留時間較短)＞
向[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸＜53.3 mg，對掌性，由對掌性[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯合成(滯留時間較短)＞於N,N
-二甲基甲醯胺(0.5 ml)中之溶液中添加碳酸銫(51 mg)及碳酸1-氯乙酯環己酯(34.5 mg)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。混合物用乙酸乙酯稀釋，且用水及飽和鹽水洗滌。接著混合物經無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物。在藉由水懸浮因此獲得之殘餘物後，懸浮液經濃縮，以得到標題化合物(49 mg)。
實例41
[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸鈉
＜由對掌性[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯合成(滯留時間較短)＞
在室溫下向32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸＜由對掌性[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16, 18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯合成(滯留時間較短)＞ (42.7 mg)於甲醇(0.5 ml)中之混合物中添加2 N氫氧化鈉(0.0418 ml)。反應溶液經濃縮，以得到標題化合物(40 mg)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 2.25-2.41 (2H, m), 2.53-2.68 (2H, m), 2.88 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.35-3.47 (2H, m), 3.77 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.82-4.08 (2H, m), 4.20-4.30 (1H, m), 4.34-4.46 (1H, m), 4.67-4.91 (3H, m), 5.96 (1H, s), 6.67-6.74 (2H, m), 6.74-6.87 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.6 Hz)。
實例42
2-[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]-N
-(6-甲基吡啶-3-基)乙醯胺
根據實例38中所展示之方法或與其等效之方法進行合成。
可根據上文所描述之實例28中所展示之方法或與其等效之方法產生實例43至54之化合物。
實例43
2-[18,30-二氯-32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]-2-甲基丙酸
實例44
2-甲基-2-[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]丙酸
實例45
2-甲基-2-[18,30,32-三甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]丙酸
實例46
2-[18,30-二氯-32-甲基-20-側氧基-15-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]-2-甲基丙酸
實例47
2-甲基-2-[18,30,32-三甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]丙酸
實例48
2-[18,30-二氯-25,32-二甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16, 18,24,27,30-癸烷-2-基]-2-甲基丙酸
實例49
2-甲基-2-[18,25,30-三氯-32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18, 24,27,30-癸烷-2-基]丙酸
實例50
2-[18,30-二氯-32-甲基-20-側氧基-25-(三氟甲基)-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]-2-甲基丙酸
實例51
2-[8-(環丙基甲基)-34-甲基-2,7-二側氧基-5-氧-1,8,16,17,18-五氮六環[23.5.3.23,10
.119,23
.04,9
.016,20
.028,32
]三十六烷-3,9,17,19(34),20, 22,25,27,32,35-癸烷-24-基]-2-甲基丙酸
實例52
2-[18,30-二氯-32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]-2-甲基丙酸
實例53
2-[18,30-二氯-5-甲氧基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]-2-甲基丙酸
實例54
2-[18,30-二氯-5-甲氧基-32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8, 16,18,24,27,30-癸烷-2-基]-2-甲基丙酸
實例55
2-甲基-2-[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16, 18,24(28),25,30-癸烷-2-基]丙酸
＜對掌性，由對掌性2-甲基-2-[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]丙酸甲酯合成(滯留時間較短)＞
A) 1-溴-4-氟-2-甲基-3-硝基-苯
在0℃下向1-氟-3-甲基-2-硝基-苯(10 g)於TFA (23 mL)及H2
SO4
(10 mL)中之溶液中添加NBS (14 g)。在室溫下攪拌混合物隔夜。將混合物倒入冰中。沈澱物經過濾並用水洗滌，以得到呈白色固體狀之標題化合物(14 g)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 2.34 (3H, s), 7.46 (1H, t,J
= 9.3 Hz), 7.93-7.97 (1H, m)
B) 3-[(4-溴-3-甲基-2-硝苯)胺基]丙-1-醇
在室溫下向1-溴-4-氟-2-甲基-3-硝基-苯(14 g)於DMF (150 mL)中之溶液中添加K2
CO3
(16.655 g)及3-胺基丙醇(6 mL)。在80℃下攪拌混合物隔夜。反應完成後，在0℃下向反應塊狀物中添加冰冷水。過濾沈澱物並用水洗滌。殘餘物經蒸發並用正戊烷洗滌，以獲得呈橙色固體狀之標題化合物(14 g)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 1.68 (2H, q, J = 5.9 Hz), 2.24 (3H, s), 3.17 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.44 (2H, q, J = 5.1 Hz), 4.58-4.60 (1H, m), 6.22 (1H, brs), 6.73 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.54 (1H, d, J = 9.0 Hz)。MS m/z 289.2 [M+H]+
。
C) 3-[(2-胺基-4-溴-3-甲基苯基)胺基]丙-1-醇
在25℃下向3-[(4-溴-3-甲基-2-硝苯)胺基]丙-1-醇(14.6 g)於乙醇(150 mL)及水(80 mL)中之經攪拌溶液中添加鐵(14.1 g)及NH4
Cl (27 g)且使反應混合物回流4 h。反應混合物經由矽藻土床過濾且蒸發溶劑。用飽和NaHCO3
水溶液淬滅殘餘物。用乙酸乙酯(50 ml×3)萃取水層。整個有機層用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥且在減壓下蒸發，以獲得呈褐色固體狀之標題化合物(11.8 g)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.69-1.76 (2H, quin, J = 6.6 Hz), 2.15 (3H, s), 3.18 (2H, q, J = 6.5 Hz), 3.49 (2H, q, J = 5.7 Hz), 4.45-4.48 (1H, m), 4.53-4.64 (3H, m), 6.25 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.4 Hz)。MS m/z 258.9 [M+H]+
。
D) 3-(5-溴-4-甲基-1H-
1,2,3-苯并三唑-1-基)丙-1-醇
在0℃下向3-[(2-胺基-4-溴-3-甲基苯基)胺基]丙-1-醇(12 g)於6 N HCl (122 mL)中之溶液中緩慢添加含NaNO2
(6.4 g)之水(36 mL)之溶液。在室溫下攪拌混合物2 h。在0℃下用4 N NaOH中和反應混合物。用EtOAc萃取水層，將合併之有機物用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱(120 g，60% EtOAc/己烷)純化粗產物，以獲得呈褐色固體狀之標題化合物(11 g)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 2.03 (2H, quin, J = 6.4 Hz), 2.71 (3H, s), 3.39 (2H, q, J = 5.5 Hz), 4.66 (1H, br t, J = 4.7 Hz), 4.74 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.68 (2H, s)。MS m/z 270.1 [M+H]+
。
E) 4-{[3-(5-溴-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-1-基)丙氧基]甲基}苯甲酸酯
在0℃下向3-(5-溴-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-1-基)丙-1-醇(11.4 g)於THF (250 ml)中之經攪拌溶液中添加NaH (60%於油中，10.12 g)且在25℃下攪拌1 h。在0℃下向此溶液中添加TBAI (31 g)及4-(溴甲基)苯甲酸第三丁酯(22.8 g)且在25℃下攪拌4 h。用冰淬滅反應混合物。用EtOAc萃取水層，將合併之有機物用鹽水洗滌；經無水Na2
SO4
乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(SiO2
；10% EtOAc/己烷)純化因此獲得之粗產物，以獲得呈淡黃色液體狀之標題化合物(16 g)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 1.54 (9H, s), 2.17-2.23 (2H, m), 2.67 (3H, s), 3.42 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.43 (2H, s), 4.78 (2H, t, J = 6.5 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.65 (2H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.1 Hz)。MS m/z 460.1 [M+H]+
。
F) 4-{[3-(5-氰基-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-1-基)丙氧基]甲基}苯甲酸第三丁酯
在烘箱乾燥的密封管中，在25℃下向4-{[3-(5-溴-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-1-基)丙氧基]甲基}苯甲酸第三丁酯(15 g)於DMA (125 mL)中之經攪拌溶液中添加Zn(CN)2
(2.3 g)、Zn粉(0.637 g)，且利用氬氣氛圍使反應混合物脫氣持續10 min。在25℃下向此反應混合物中添加Pd2
(dba)3
(1.495 g)，隨後添加dppf (1.8 g)且在150℃下加熱反應混合物6 h。使反應混合物冷卻至25℃，經由矽藻土過濾並用EtOAc洗滌。濾液用水稀釋(10次)且攪拌30 min。用EtOAc萃取水層，將合併之有機物用水、鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥、過濾並在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(SiO2
，20-25% EtOAc/己烷)純化因此獲得之粗產物，以得到呈無色黏性油狀之標題化合物(10 g)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 1.54 (9H, s), 2.22 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.83-2.85 (3H, m), 3.44 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.40 (2H, s), 4.84 (2H, t, J = 6.5 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.77-7.80 (4H, m)。MS m/z 407.0 [M+H]+
。
G) 4-{[3-(5-甲醯基-4-甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基)丙氧基]甲基}苯甲酸第三丁酯
在25℃下向4-{[3-(5-氰基-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-1-基)丙氧基]甲基}苯甲酸酯(4.7 g)於吡啶(85 mL)中之經攪拌溶液中添加AcOH (85 mL)、水(85 mL)，隨後添加雷尼鎳(Raney Ni) (於水中，47 mL)。在25℃下在氫氣球之正壓下攪拌反應混合物24 h。僅藉由LC/MS判斷反應之發展。反應完成後(如藉由LC/MS判斷)，反應混合物經由矽藻土過濾並用EtOAc洗滌。將濾液用乙酸乙酯稀釋，用0.5 M檸檬酸、飽和NaHCO3
水溶液洗滌，將合併之有機物用水、鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥、過濾並在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(SiO2
，30-35% EtOAc/己烷)純化因此獲得之粗產物，以得到呈褐色油狀之標題化合物(2.3 g)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 1.54 (9H, s), 2.21-2.26 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.43 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.43 (2H, s), 4.82 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.77-7.80 (3H, m), 7.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.43 (1H, s)。MS m/z 410.4 [M+H]+
。
H) 7-({1-[3-({4[(第三丁氧基)羰基]苯基}甲氧基)丙基]-4-甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基}(羥基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-甲酸第三丁酯
在25℃下向4-{[3-(5-甲醯基-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-1-基)丙氧基]甲基}苯甲酸第三丁酯(2.6 g)於CPME (60 ml)及水(12 ml)之混合物中的脫氣溶液中添加7-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-甲酸第三丁酯(6.8 g)、K3
PO4
(4.04 g)。向此溶液中添加[RhCl(COD)]2
(627 mg)且在50℃下加熱反應混合物2 h。使反應混合物冷卻至25℃且用飽和NH4
Cl水溶液淬滅。用EtOAc萃取水層，將合併之有機物用水、鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥、過濾並在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(SiO2
，25% EtOAc/己烷)純化因此獲得之粗產物，以得到呈淡黃色黏性固體狀之標題化合物(2 g)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 1.39 (9H, s), 1.53 (9H, s), 2.19-2.16 (2H, m), 2.68-2.72 (5H, m), 3.41 (2H, t, J = 5.88 Hz), 3.48-3.51 (2H, m), 4.42-4.46 (4H, m), 4.74 (2H, t, J = 6.68 Hz), 5.87-5.88 (1H, m), 6.03-6.04 (1H, m), 7.04-7.12 (3H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.04 Hz), 7.58 (2H, s), 7.83 (2H, d, J = 8.12 Hz)。MS m/z 643.1 [M+H]+
。
I) 4-[(3-{5-[3-甲氧基-2,2-二甲基-3-側氧基-1-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)丙基]-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-1-基}丙氧基)甲基]苯甲酸
在0℃下向7-({1-[3-({4-[(第三丁氧基)羰基]苯基}甲氧基)丙基]-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-5-基}(羥基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-甲酸第三丁酯(700 mg)於DCM (30 mL)中之經攪拌溶液中添加[(1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基]三甲基矽烷(1.2 mL)及TiCl4
(1M於DCM中，2.4 mL)且在0℃下攪拌反應混合物5 min。反應完成後(如藉由LCMS及TLC判斷)，用水淬滅反應混合物。水層藉由飽和NaHCO3
溶液(pH約8)鹼化且經由矽藻土床過濾。過濾之後，用10% MeOH/DCM (3× 50 mL)萃取水層，將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥並蒸發，以得到未經進一步純化即用於下一步驟之混合物。
在25℃下向含混合物之二噁烷(6 mL)中逐滴添加4 M HCl/二噁烷溶液(6 mL)且在彼溫度下攪拌反應混合物2 h。反應完成後(如藉由LC/MS判斷)，在減壓下移除揮發物且藉由逆相製備型-HPLC純化因此獲得之粗產物，以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(250 mg)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 1.24-1.29 (6H, m), 2.18 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.67-2.71 (5H, m), 3.07-3.08 (2H, m), 3.33-3.42 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.95 (2H, s), 4.28-4.38 (2H, m), 4.70-4.73 (3H, m), 6.95 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.01-7.09 (4H, m), 7.47-7.54 (2H, m), 7.61 (2H, d, J = 7.9 Hz).
MS m/z 571.2 [M+H]+
。
J) 2-甲基-2-[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8, 16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]丙酸甲酯(滯留時間較短)及2-甲基-2-[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]丙酸甲酯(滯留時間較長)
在25℃下藉由注射泵歷時1 h向HATU (406 mg)於DMF (15 ml)中之溶液中添加4-[[3-[5-[3-甲氧基-2,2-二甲基-3-側氧基-1-[1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基]丙基]-4-丙基1H
-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]苯甲酸(500 mg)及N,N
-二異丙基乙胺(0.74 mL)於DMF (32 ml)中之混合物且在彼溫度下攪拌反應混合物3 h。反應完成後(如藉由LC/MS判斷)，反應混合物用飽和NaHCO3
溶液稀釋。用EtOAc萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥且在減壓下蒸發。藉由正相對掌性HPLC (方法C)純化因此獲得之粗產物，以獲得呈白色固體狀之2-甲基-2-[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]丙酸甲酯(滯留時間較短) (55 mg)及2-甲基-2-[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8, 16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]丙酸甲酯(滯留時間較長) (45 mg)。
2-甲基-2-[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8, 16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]丙酸甲酯(滯留時間較短)1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 1.22-1.34 (6H, m), 2.32-2.36 (2H, m), 2.90 (2H, brs), 3.35-3.38 (4H, m), 3.48 (3H, s), 3.50-3.65 (1H, m), 3.86-3.90 (1H, m), 4.00-4.03 (2H, m), 4.10-4.14 (1H, m), 4.25-4.29 (1H, m), 4.37-4.40 (1H, m), 4.76-4.78 (3H, m), 6.17 (1H, s), 6.66 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.76 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 6.5 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.9 Hz)。MS m/z 553.0 [M+H]+
。
2-甲基-2-[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8, 16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]丙酸甲酯(滯留時間較長)1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 1.22-1.34 (6H, m), 2.32-2.36 (1H, m), 2.90-2.95 (2H, m), 3.35-3.38 (4H, m), 3.48 (3H, s), 3.62-3.63 (1H, m), 3.86-3.90 (1H, m), 4.00-4.03 (2H, m), 4.10-4.14 (1H, m), 4.26-4.29 (1H, m), 4.37-4.40 (1H, m), 4.78 (3H, s), 6.17 (1H, s), 6.66 (2H, d, J = 7.5 Hz), 6.76 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.8 Hz)。MS m/z 553.2 [M+H]+
。
K) 2-甲基-2-[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8, 16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]丙酸
＜對掌性，由對掌性2-甲基-2-[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]丙酸甲酯合成(滯留時間較短)＞
在25℃下向對掌性2-甲基-2-[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]丙酸甲酯(滯留時間較短) (80 mg)於DMSO (1.5 ml)中之經攪拌溶液中添加TMSOK (92 mg)且在50℃下加熱反應混合物3 h。反應完成後(如藉由TLC及LC/MS判斷)，使反應混合物冷卻至25℃。將反應混合物用EtOAc稀釋並用1 N HCl中和。用EtOAc萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥且在減壓下蒸發。藉由逆相製備型-HPLC (方法A)純化因此獲得之粗產物，以得到呈白色固體狀之標題化合物(21.15 mg)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 1.22-1.32 (6H, m), 2.36 (2H, brs), 2.90 (2H, brs), 3.35-3.38 (4H, m), 3.65-3.67 (1H, m), 3.86-3.96 (3H, m), 4.08-4.12 (1H, m), 4.25-4.28 (1H, m), 4.37-4.40 (1H, m), 4.76-4.79 (3H, m), 6.13 (1H, s), 6.67 (2H, d, J = 7.4 Hz), 6.76 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.5 Hz), 12.35 (1H, bs)。MS m/z 539.4 [M+H]+
。
實例56
2-甲基-2-[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8, 16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]丙酸
＜對掌性，由對掌性2-甲基-2-[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]丙酸甲酯合成(滯留時間較長)＞
在25℃下向對掌性2-甲基-2-[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]丙酸甲酯(滯留時間較長) (73 mg)於DMSO (1.5 ml)中之經攪拌溶液中添加TMSOK (84 mg)，且在50℃下加熱反應混合物3 h。反應完成後(如藉由TLC及LC/MS判斷)，使反應混合物冷卻至25℃。將反應混合物用EtOAc稀釋並用1 N HCl中和。用EtOAc萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥且在減壓下蒸發。藉由逆相製備型-HPLC (方法A)純化因此獲得之粗產物，以得到呈白色固體狀之標題化合物(16.42 mg)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 1.18-1.32 (6H, m), 2.36 (2H, brs), 2.90 (2H, brs), 3.35-3.38 (4H, m), 3.64 (1H, brs), 3.86-3.99 (3H, m), 4.09-4.12 (1H, m), 4.25-4.28 (1H, m), 4.37-4.40 (1H, m), 4.76-4.79 (3H, m), 6.13 (1H, s), 6.67 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.76 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.35 (1H, bs)。MS m/z 539.4 [M+H]+
。
實例57
2-[18,30-二氯-32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]-2-甲基丙酸
可根據本說明書中所描述之產生方法、實例中所展示之方法或與其類似之方法產生實例57之化合物。
實例58
2-甲基-2-[18,30,32-三甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8, 16(31),17,19(30),24(28),25-癸烷-2-基]丙酸
＜對掌性，由對掌性2-甲基-2-[18,30,32-三甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]丙酸甲酯合成(滯留時間較短)＞
A) 4-溴-2,6-二甲基苯甲酸第三丁酯
將4-溴-2,6-二甲基-苯甲酸(1 g)於甲苯(10 ml)中之溶液加熱至100℃持續1 h。在加熱條件下向此溶液中逐滴添加含N,N
-二甲基甲醯胺二-第三丁基縮醛(6.2 ml)之甲苯(5 ml)，且在彼溫度下攪拌反應混合物額外1 h。反應完成後(如藉由TLC判斷)，在減壓下蒸發揮發物。藉由矽膠管柱層析(SiO2
，40 g，12% EtOAc/己烷)純化因此獲得之粗產物，以得到呈無色油狀之標題化合物(840 mg)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 1.53 (9H, s), 2.24 (6H, s), 7.32 (2H, s)。
B) 4-甲醯基-2,6-二甲基苯甲酸第三丁酯
在-78℃下向4-溴-2,6-二甲基苯甲酸第三丁酯(2 g)於THF (20 ml)中之經攪拌溶液中添加n-BuLi (1.6 M於己烷中) (4.4 ml)且在彼溫度下攪拌反應混合物15 min。在-78℃下向此溶液中添加DMF (1.1 ml)且在彼溫度下攪拌反應混合物15 min。反應混合物用飽和NH4
Cl水溶液淬滅，並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥並在減壓下濃縮，以得到呈褐色固體狀之標題化合物(1.5 g)，其未經純化即用於下一步驟中。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 1.56 (9H, s), 2.33 (6H, s), 7.62 (2H, s), 9.95 (1H, s)。
C) 4-[羥甲基]-2,6-二甲基苯甲酸第三丁酯
在0℃下向4-甲醯基-2,6-二甲基苯甲酸第三丁酯(3.8 g)於甲醇(35 ml)中之經攪拌溶液中緩慢地逐份添加NaBH4
(676 mg)，且在彼溫度下攪拌反應混合物20 min。反應完成後(如藉由TLC判斷)，在減壓下移除揮發物。將殘餘物溶解於冰冷水中。用EtOAc萃取水層。有機層用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(SiO2
，40 g，15% EtOAc/己烷)純化因此獲得之粗產物，以得到呈無色油狀之標題化合物(2.7 g)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 1.54 (9H, s), 2.23 (6H, s), 4.42 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.16 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.90 (2H, s)。
D) 4-[溴甲基]-2,6-二甲基苯甲酸第三丁酯
在0℃下向4-[羥甲基]-2,6-二甲基苯甲酸第三丁酯(2.8 g)於THF (60 ml)中之經攪拌溶液中添加PPh3
(3.734 g)，隨後添加CBr4
(5.9 g)且在0℃下攪拌反應混合物30 min。反應完成後(如藉由LC-MS判斷)，在減壓下移除揮發物。藉由矽膠管柱層析(SiO2
，40 g，12% EtOAc/己烷)純化因此獲得之粗產物，以得到呈白色固體狀之標題化合物(3 g)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 1.54 (9H, s), 2.23 (6H, s), 4.62 (2H, s), 7.15 (2H, s)。
E) 4-[[3-[5-溴-4-甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]-2,6-二甲基苯甲酸第三丁酯
在0℃下向3-(5-溴-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-1-基)丙-1-醇(7.2 g)於DMF (50 ml)中之經攪拌溶液中添加NaH (1.28 g)且在彼溫度下攪拌反應混合物30 min。向此溶液中添加4-(溴甲基)-2,6-二甲基苯甲酸第三丁酯(8 g)且在相同溫度下攪拌反應混合物額外2.5 h。反應完成後(如藉由TLC及LC/MS判斷)，用冰水淬滅反應混合物。用EtOAc萃取水層。有機層用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(SiO2
；120 g；30% EtOAc/己烷)純化因此獲得之粗產物，以獲得呈褐色油狀之標題化合物(11 g)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 1.54 (9H, s), 2.16-2.21 (8H, m), 2.70 (3H, s), 3.38 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.31 (2H, s), 4.77 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.89 (2H, s), 7.79-7.87 (2H, m)。MS m/z 489.3 [M+H]+
。
F) 4-[[3-[5-氰基-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]-2,6-二甲基苯甲酸第三丁酯
在25℃下向4-[[3-[5-溴-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]-2,6-二甲基苯甲酸第三丁酯(6 g)於DMA (30 mL)中之經攪拌溶液中添加Zn(CN)2
(866 mg)及Zn粉(240 mg)，且利用氬氣氛圍使反應混合物脫氣持續10 min。在25℃下向此溶液中添加Pd2
(dba)3
(563 mg)，隨後添加dppf (681 mg)，且在150℃下加熱反應混合物6 h。反應完成後(如藉由TLC及LC/MS判斷)，使反應混合物冷卻至25℃，經由矽藻土過濾並用EtOAc洗滌。濾液用水(10次)稀釋並攪拌30 min。用EtOAc萃取水層。有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(SiO2
，40 g，20-25% EtOAc/己烷)純化因此獲得之粗產物，以得到呈無色黏性油狀之標題化合物(3 g)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 1.54 (9H, s), 2.16-2.21 (8H, m), 2.85 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.26 (2H, s), 4.83 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.84 (2H, s), 7.78 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.7 Hz)。MS m/z 435.0 [M+H]+
。
G) 4-[[3-[5-甲醯基-4-甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]-2,6-二甲基苯甲酸第三丁酯
向4-[[3-[5-氰基-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]-2,6-二甲基苯甲酸第三丁酯(3 g)於吡啶(120 ml)、AcOH (60 ml)及水(60 ml)之混合物中的經攪拌溶液中添加NaPO2
H2
(6 g)，隨後添加雷尼鎳(於水中) (15 ml)，且在50℃下攪拌反應混合物1 h。反應完成後(如藉由TLC及LC/MS判斷)，反應混合物經由矽藻土過濾並用EtOAc洗滌。濾液用乙酸乙酯稀釋，用0.5 M檸檬酸水溶液、飽和NaHCO3
水溶液、水及鹽水洗滌。有機層經無水Na2
SO4
乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(SiO2
，40g，30-35% EtOAc/己烷)純化因此獲得之粗產物，以得到呈褐色油狀之標題化合物(2.1 g)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 1.54 (9H, s), 2.17-2.20 (8H, m), 3.05 (3H, s), 3.40 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.30 (2H, s), 4.81 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.88 (2H, s), 7.78 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.44 (1H, s)。MS m/z 438.1 [M+H]+
。
H) 7-[[1-[3-[[4-[[第三丁氧基]羰基]-3,5-二甲基苯基]甲氧基]丙基]-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-5-基][羥基]甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-甲酸第三丁酯
在25℃下向4-[[3-[5-甲醯基-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]-2,6-二甲基苯甲酸第三丁酯(700 mg)於CPME (45 ml)及水(9 ml)中之經脫氣溶液中添加7-[四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-甲酸第三丁酯(1.725 g)，隨後添加K3
PO4
(1.02 g)及[RhCl(COD)]2
(158 mg)。在50℃下加熱反應混合物2 h。使反應混合物冷卻至25℃且用飽和NH4
Cl淬滅。用乙酸乙酯萃取水層。有機層用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(SiO2
，12 g，25% EtOAc/己烷)純化因此獲得之粗產物，以得到呈淡黃色黏性固體狀之標題化合物(500 mg)。
MS m/z 671.1 [M+H]+
。
I) 7-[1-[1-[3-[[4-[(第三丁氧基]羰基]-3,5-二甲基苯基]甲氧基]丙基]-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-5-基]-3-甲氧基-2,2-二甲基-3-側氧基丙基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-甲酸第三丁酯
在-10℃下向7-[[1-[3-[[4-[[第三丁氧基]羰基]-3,5-二甲基苯基]甲氧基]丙基]-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-5-基]][羥基]甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-甲酸第三丁酯(550 mg)於DCM (30 ml)中之經攪拌溶液中添加[[1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基]氧基]三甲基矽烷(0.9 ml)，隨後添加TiCl4
(1 M於DCM中，1.8 ml)且在-10℃下攪拌反應混合物5 min。反應完成後(如藉由LC/MS及TLC判斷)，用水淬滅反應混合物。水層藉由飽和NaHCO3
水溶液(pH約8)鹼化且經由矽藻土床過濾。用10% MeOH/DCM (3×10 ml)萃取水層，將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥及真空濃縮，以得到呈淺灰色固體狀之標題化合物(600 mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
MS m/z 755.6 [M+H]+
。
J) 4-[[3-[5-[3-甲氧基-2,2-二甲基-3-側氧基-1-[1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基]丙基]-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]-2,6-二甲基苯甲酸
在25℃下向7-[1-[1-[3-[[4-[[第三丁氧基]羰基]-3,5-二甲基苯基]甲氧基]丙基]-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-5-基]-3-甲氧基-2,2-二甲基-3-側氧基丙基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-甲酸第三丁酯(1.4 g)於二噁烷(14 ml)中之經攪拌溶液中逐滴添加HCl (4 M於二噁烷中，14 ml)且在彼溫度下攪拌反應混合物2 h。反應完成後(如藉由LC/MS判斷)，在減壓下移除揮發物且藉由逆相製備型-HPLC (方法A)純化因此獲得之粗產物，以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(600 mg)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 1.24-1.30 (6H, m), 1.61 (6H, s), 2.23-2.25 (2H, m), 2.74 (3H, s), 2.90 (2H, brs), 3.13-3.33 (5H, m), 3.42 (5H, s), 3.82-3.86 (1H, m), 4.02-4.05 (1H, m), 4.31-4.34 (1H, m), 4.69-4.73 (3H, m), 6.18 (2H, s), 6.73 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.7 Hz)。MS m/z 599.1 [M+H]+
。
K) 2-甲基-2-[18,30,32-三甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8, 16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]丙酸甲酯(滯留時間較短)
L) 2-甲基-2-[18,30,32-三甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8, 16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]丙酸甲酯(滯留時間較長)
在25℃下藉由注射泵歷時1 h向HATU (330.643 mg)於DMF (10 ml)中之經攪拌溶液中添加4-[[3-[5-[3-甲氧基-2,2-二甲基-3-側氧基-1-[1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基]丙基]-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]苯甲酸(400 mg，0.669 mmol)及N,N
-二異丙基乙胺(0.437 mL，2.508 mmol)於DMF (12 ml)中之混合物且在室溫下攪拌反應混合物3 h。反應完成後(如藉由LC/MS判斷)；用飽和NaHCO3
溶液稀釋反應混合物。用EtOAc萃取水層，將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥並在減壓下蒸發。藉由正相對掌性製備型HPLC (方法C)純化因此獲得之粗產物，以獲得2-甲基-2-[18,30,32-三甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]丙酸甲酯(滯留時間較短) (55 mg)及2-甲基-2-[18,30,32-三甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]丙酸甲酯(滯留時間較長) (60 mg)。
2-甲基-2-[18,30,32-三甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8, 16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]丙酸甲酯(滯留時間較短)
MS m/z 581.0 [M+H]+
。
2-甲基-2-[18,30,32-三甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8, 16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]丙酸甲酯(滯留時間較長)
MS m/z 580.9 [M+H]+
。
M) 2-甲基-2-[18,30,32-三甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6, 8,16(31),17,19(30),24(28),25-癸烷-2-基]丙酸
＜對掌性，由對掌性2-甲基-2-[18,30,32-三甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]丙酸甲酯合成(滯留時間較短)＞
在25℃下向2-甲基-2-[18,30,32-三甲基-20-側氧基- 14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]丙酸甲酯(滯留時間較短) (121 mg)於DMSO (2.3 ml)中之經攪拌溶液中添加TMSOK (133.82 mg)且在50℃下攪拌反應混合物3 h。反應完成後(如藉由TLC及LC/MS判斷)，使反應混合物冷卻至25℃。將反應混合物用EtOAc稀釋並用1 N HCl中和。分離有機層且用EtOAc萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥並在減壓下濃縮。藉由逆相製備型-HPLC (方法A)純化因此獲得之此粗產物，以得到呈白色固體狀之標題化合物(40 mg)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 1.15 (3H, s), 1.31 (3H, s), 1.34 (3H, s), 1.92 (3H, s), 2.39 (5H, brs), 2.90 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.34-3.35 (2H, m), 3.52-3.63 (2H, m), 3.98-4.25 (4H, m), 4.68-4.73 (2H, m), 4.80-4.85 (1H, m), 5.84 (1H, s), 5.94 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.32-7.38 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.30 (1H, brs)。MS m/z 567.5 [M+H]+
。
實例59
2-甲基-2-[18,30,32-三甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6, 8,16(31),17,19(30),24(28),25-癸烷-2-基]丙酸
＜對掌性，由對掌性2-甲基-2-[18,30,32-三甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]丙酸甲酯合成(滯留時間較長)＞
在25℃下向2-甲基-2-[18,30,32-三甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]丙酸甲酯(滯留時間較長) (100 mg)於DMSO (1.8 ml)中之經攪拌溶液中添加TMSOK (110.59 mg)且在50℃下加熱反應混合物3 h。反應完成後(如藉由TLC及LC/MS判斷)，使反應混合物冷卻至25℃。將反應混合物用EtOAc稀釋並用1 N HCl中和。用EtOAc萃取水層。有機層用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥並在減壓下濃縮。藉由逆相製備型-HPLC (方法A)純化因此獲得之粗產物，以得到呈白色固體狀之標題化合物(40 mg)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 1.15 (3H, s), 1.31 (3H, s), 1.34 (3H, s), 1.92 (3H, s), 2.39 (5H, brs), 2.90 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.33-3.34 (2H, m), 3.52-3.65 (2H, m), 3.98-4.02 (1H, m), 4.09-4.25 (3H, m), 4.66-4.71 (2H, m) 4.80-4.85 (1H, m), 5.83 (1H, s), 5.94 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.22 (1H, brs)。MS m/z 567.5 [M+H]+
。
實例60
2-[18,30-二氯-32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8, 16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]-2-甲基丙酸
＜對掌性，由對掌性2-[18,30-二氯-32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]-2-甲基丙酸甲酯合成(滯留時間較短)＞
A) 4-溴-2,6-二氯苯甲酸第三丁酯
將4-溴-2,6-二氯苯甲酸(5 g)於甲苯(50 mL)中之溶液加熱至100℃持續1 h。在加熱條件下向此溶液中逐滴添加含N,N-
二甲基甲醯胺二-第三丁基縮醛(27 mL)之甲苯(20 mL)且攪拌反應混合物額外1 h。反應完成後(如藉由TLC判斷)，在減壓下蒸發揮發物且藉由矽膠管柱層析(SiO2
，40 g，10% EtOAc/己烷)純化因此獲得之粗產物，以得到呈白色固體狀之標題化合物(5.6 g)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 1.54 (9H, s), 7.90 (2H, s)。
B) 2,6-二氯-4-甲醯基苯甲酸第三丁酯
在0℃下向4-溴-2,6-二氯苯甲酸第三丁酯(5.6 g)於THF (100 ml)中之經攪拌溶液中添加iPrMgBr (2 M於THF中) (17 ml)且在彼溫度下攪拌反應混合物額外15 min。在0℃下向此溶液中添加DMF (0.6 ml)且在彼溫度下攪拌反應混合物額外15 min。反應完成後(如藉由TLC判斷)，用飽和NH4
Cl水溶液淬滅反應混合物。用EtOAc萃取水溶液，將合併之有機物用鹽水洗滌；經無水Na2
SO4
乾燥並在減壓下濃縮，以得到呈無色油狀之標題化合物(4.6 g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 1.55 (9H, s), 8.04 (2H, s), 9.97 (1H, s)。
C) 2,6-二氯-4-[羥甲基]苯甲酸第三丁酯
在0℃下向2,6-二氯-4-甲醯基苯甲酸第三丁酯(4.6 g)於甲醇(35 ml)中之經攪拌溶液中緩慢地逐份添加NaBH4
(700 mg)，且在彼溫度下攪拌反應混合物20 min。反應完成後(如藉由TLC判斷)，在減壓下移除揮發物。將殘餘物倒入冰冷水中。用EtOAc萃取水溶液，將合併之有機物用鹽水洗滌；經無水Na2
SO4
乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(SiO2
，40 g，10% EtOAc/己烷)純化因此獲得之粗產物，以得到呈無色液體狀之標題化合物(3.3 g)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 1.54 (9H, s), 4.51 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.51 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.44 (2H, s)。
D) 4-(溴甲基)-2,6-二氯苯甲酸第三丁酯
在0℃下向2,6-二氯-4-[羥甲基]苯甲酸第三丁酯(3.7g)於THF (45 ml)中之經攪拌溶液中添加PPh3
(8.7 g)，隨後添加NBS (5.24 g)且在0℃下攪拌反應混合物2 h。反應完成後(如藉由TLC判斷)，在減壓下移除揮發物。藉由矽膠管柱層析(SiO2
，40 g，10% EtOAc/己烷)純化因此獲得之粗產物，以得到呈白色固體狀之標題化合物(3.8 g)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 1.55 (9H, s), 4.69 (2H, s), 7.67 (2H, s)。
E) 3-[5-乙烯基-4-甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙-1-醇
在25℃下向3-[5-溴-4-甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙-1-醇(5 g)於THF (50 ml)及正丙醇(100 ml)之混合物中的脫氣溶液中添加乙烯基三氟硼酸鉀(10 g)，隨後添加TEA (10 ml)且利用氬氣使反應混合物脫氣持續15 min。在25℃下向此溶液中添加PdCl2
(dppf)、DCM (1.5 g)且在100℃下加熱反應混合物2 h。反應完成後(如藉由TLC及LC/MS判斷)，使反應混合物冷卻至25℃。在減壓下移除揮發物且用水溶解因此獲得之粗產物。用EtOAc萃取水層，將合併之有機物用鹽水洗滌；經無水Na2
SO4
乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(SiO2
，40 g，60% EtOAc/己烷)純化因此獲得之粗產物，以得到呈棕色液體狀之標題化合物(3.5 g)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 2.04 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.70 (3H, s), 3.38 (2H, q, J = 5.6 Hz), 4.71 (3H, t, J = 7.0 Hz), 5.38 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.75-5.83 (1H, m), 7.08-7.15 (1H, m), 7.60-7.69 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.7 Hz)。MS m/z 218.0 [M+H]+
。
F) 2,6-二氯-4-[[3-[5-乙烯基-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]苯甲酸第三丁酯
在0℃下向3-[5-乙烯基-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙-1-醇(4.5 g)於THF (100 ml)中之經攪拌溶液中添加NaH (60%於油中，2.5 g)且在25℃下攪拌反應混合物30 min。在0℃下向此溶液中添加4-[溴甲基]-2,6-二氯苯甲酸第三丁酯(7 g)且在25℃下攪拌反應混合物4 h。反應完成後(如藉由TLC及LC/MS判斷)，用冰水淬滅反應混合物。用EtOAc萃取水層，將合併之有機物用鹽水洗滌；經無水Na2
SO4
乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(SiO2
；120 g；10% EtOAc/己烷)純化因此獲得之粗產物，以獲得呈棕色液體狀之標題化合物(6 g)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 1.55 (9H, s), 2.15-2.21 (2H, m), 2.68 (3H, s), 3.42 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.39 (2H, s), 4.77 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.36-5.39 (1H, m), 5.77-5.80 (1H, m), 7.07-7.11 (1H, m), 7.34 (2H, s), 7.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.7 Hz)。MS m/z 475.8 [M+H]+
。
G) 2,6-二氯-4-[[3-[5-(羥甲基]-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]苯甲酸第三丁酯
向2,6-二氯-4-[[3-[5-乙烯基-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]苯甲酸第三丁酯(4.1 g)於DCM (80 ml)中之經攪拌溶液中添加吡啶(2.08 ml)且冷卻至-78℃。在-78℃下使臭氧氣體通過此溶液持續10 min。反應完成後(如藉由TLC判斷)，使反應混合物升溫至25℃。反應混合物用DCM稀釋且用0.5 N檸檬酸淬滅。用DCM萃取水層，將合併之有機物用鹽水洗滌；經無水Na2
SO4
乾燥並在減壓下濃縮，以獲得呈無色液體狀之1-[3-[{4-[[第三丁氧基)羰基]-3,5-二氯苯基}甲氧基)丙基]-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-5-甲酸及2,6-二氯-4-[[3-[5-甲醯基-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]苯甲酸第三丁酯(4 g，粗產物)之可分離混合物，其未經進一步純化即用於下一步驟。
在-15℃下向1-[3-[[4-[[第三丁氧基]羰基]-3,5-二氯苯基]甲氧基]丙基]-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-5-甲酸及2,6-二氯-4-[[3-[5-甲醯基-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]苯甲酸第三丁酯(4.6 g)於THF (50 ml)中之溶液中依次添加NMM (1.5 ml)，隨後添加氯甲酸異丁酯(2.4 ml)且在彼溫度下攪拌反應混合物10 min。反應完成後(如藉由TLC判斷)，反應混合物經過濾且用THF (2×50 ml)洗滌沈澱物。在-15℃下向此反應混合物中一次性添加含NaBH4
(1.4 g)之水(10 ml)且在彼溫度下攪拌反應混合物5 min。在完成起始後(如藉由TLC判斷)，添加水(125 ml)。用DCM萃取水層，將合併之有機物用鹽水洗滌；經無水Na2
SO4
乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(SiO2
；40 g；40% EtOAc/己烷)純化因此獲得之粗產物，以獲得呈無色液體狀之標題化合物(1.9 g)。
MS m/z 479.7 [M+H]+
。
H)
2,6-二氯-4-[[3-[5-甲醯基-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]苯甲酸第三丁酯
在25℃下向2,6-二氯-4-[[3-[5-[羥甲基]-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]苯甲酸第三丁酯(1.9 g)於DCM (50 ml)中之經攪拌溶液中添加活性MnO2
(6 g)且在25℃下攪拌反應混合物4 h。反應完成後(如藉由TLC判斷)，經由矽藻土床過濾不可溶材料。在減壓下蒸發濾液，以得到呈棕色液體狀之標題化合物(1.7 g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 1.55 (9H, s), 2.19-2.25 (2H, m), 3.02 (3H, s), 3.47 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.33 (2H, s), 4.83 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.24 (2H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.42 (1H, s)。MS m/z 477.9 [M+H]+
。
I) 7-[[1-(3-[[3,5-二氯-4-[甲氧基羰基]苯基]甲氧基]丙基]-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-5-基][羥基]甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-甲酸第三丁酯
在25℃下向2,6-二氯-4-[[3-[5-甲醯基-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]苯甲酸第三丁酯(1.2 g)於CPME (50 ml)及水(10 ml)之混合物中的脫氣溶液中添加7-[四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-甲酸第三丁酯(2.7 g)，隨後添加K3
PO4
(1.6 g)。在25℃下向此溶液中添加[RhCl(COD)]2
(627 mg)且在50℃下加熱反應混合物2 h。反應混合物之TLC及LC/MS展示形成所需產物連同未反應起始材料。使反應混合物冷卻至25℃且用飽和NH4
Cl水溶液淬滅。用EtOAc萃取水層，將合併之有機物用水、鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥、過濾並在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(SiO2
，12g，25% EtOAc/己烷)純化因此獲得之粗產物，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(800 mg)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 1.40 (9H, s), 1.55 (9H, s), 2.18 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.69-2.74 (5H, m), 3.42-3.50 (4H, m), 4.36-4.42 (4H, m), 4.74 (2H, t, J = 6.1 Hz), 5.86 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.03 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.04-7.13 (3H, m), 7.41 (2H, s), 7.59 (2H, s)。MS m/z 711.2 [M+H]+
。
J) 2,6-二氯-4-[[3-[5-[3-甲氧基-2,2-二甲基-3-側氧基-1-[1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基]丙基]-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]苯甲酸第三丁酯
在0℃下向7-[[1-(3-[[3,5-二氯-4-[甲氧基羰基]苯基]甲氧基]丙基]-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-5-基][羥基]甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-甲酸第三丁酯(970 mg))於DCM (30 mL)中之經攪拌溶液中添加[(1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基]三甲基矽烷(1.5 ml)，隨後添加TiCl4
(1 M於DCM中，3 ml)且在彼溫度下攪拌反應混合物5 min。反應完成後(如藉由LC/MS及TLC判斷)，用水淬滅反應混合物。水層藉由飽和NaHCO3
溶液(pH約8)鹼化且經由矽藻土床過濾。過濾之後，用10% MeOH/DCM (3×50 mL)萃取水層，將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥且蒸發，以得到呈無色液體狀之標題化合物(1 g，粗產物)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
MS m/z 795.3[M+H]+
。
K) 2,6-二氯-4-[[3-[5-[3-甲氧基-2,2-二甲基-3-側氧基-1-[1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基]丙基]-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]苯甲酸
在25℃下向2,6-二氯-4-[[3-[5-[3-甲氧基-2,2-二甲基-3-側氧基-1-[1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基]丙基]-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]苯甲酸第三丁酯(970 mg)於二噁烷(10 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加HCl (4 M於二噁烷中，10 mL)且在彼溫度下攪拌反應混合物2 h。反應完成後(如藉由LC/MS判斷)，在減壓下移除揮發物且藉由逆相製備型-HPLC (方法A)純化因此獲得之粗產物，以得到呈白色固體狀之標題化合物(250 mg)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 1.26-1.30 (6H, m), 2.25-2.29 (2H, m), 2.78 (3H, s), 2.90-2.92 (2H, m), 3.13-3.28 (4H, m), 3.39-3.41 (1H, m), 3.43 (3H, s), 3.82-3.87 (1H, m), 4.04-4.13 (2H, m), 4.34-4.38 (1H, m), 4.63-4.68 (1H, m), 4.74-4.79 (2H, m), 6.71 (2H, s), 6.98 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.10 (1H, brs)。MS m/z 638.6 [M+H]+
。
L) 2-[18,30-二氯-32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8, 16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]-2-甲基丙酸甲酯(滯留時間較短)
M) 2-[18,30-二氯-32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8, 16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]-2-甲基丙酸甲酯(滯留時間較長)
在25℃下藉由注射泵歷時1 h向HATU (293 mg)於DMF (15 ml)中之溶液中添加2,6-二氯-4-[[3-[5-[3-甲氧基-2,2-二甲基-3-側氧基-1-[1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基]丙基]-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]苯甲酸(380 mg)及N,N-
二異丙基乙胺(0.5 ml)於DMF (20 ml)中之混合物且在彼溫度下攪拌反應混合物3 h。反應完成後(如藉由LC/MS判斷)；用飽和NaHCO3
溶液稀釋反應混合物。用EtOAc萃取水層，將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥且在減壓下蒸發，以得到呈白色固體狀之2-[18,30-二氯-32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8, 16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]-2-甲基丙酸甲酯(外消旋體，250 mg，粗產物)。
藉由正相對掌性HPLC (方法C)純化因此獲得之粗產物，以獲得呈白色固體狀之2-[18,30-二氯-32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8, 16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]-2-甲基丙酸甲酯(滯留時間較短) (55 mg)及2-[18,30-二氯-32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8, 16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]-2-甲基丙酸甲酯(滯留時間較長) (45 mg)。
2-[18,30-二氯-32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8, 16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]-2-甲基丙酸甲酯(滯留時間較短)1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 1.23-1.27 (6H, m), 1.32 (3H, s), 2.19-2.52 (5H, m), 2.89-2.92 (2H, m), 3.39-3.40 (2H, m), 3.61-3.70 (2H, m), 4.01-4.09 (2H, m), 4.22-4.34 (2H, m), 4.72-4.80 (3H, m), 5.98 (1H, s), 6.31 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.24-7.29 (3H, m), 7.55 (1H, d, J = 8.7 Hz)。MS m/z 621.0 [M+H]+
。
2-[18,30-二氯-32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8, 16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]-2-甲基丙酸甲酯(滯留時間較長)1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 1.17-1.30 (6H, m), 1.32 (3H, s), 2.19-2.52 (5H, m), 2.90-2.92 (2H, m), 3.39-3.40 (2H, m), 3.57-3.68 (2H, m), 4.01-4.09 (2H, m), 4.22-4.34 (2H, m), 4.72-4.80 (3H, m), 5.98 (1H, s), 6.31 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.24-7.29 (3H, m), 7.55 (1H, d, J = 9.0 Hz)。MS m/z 621.0 [M+H]+
。
N) 2-[18,30-二氯-32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8, 16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]-2-甲基丙酸
＜對掌性，由對掌性2-[18,30-二氯-32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]-2-甲基丙酸甲酯合成(滯留時間較短)＞
在25℃下向2-[18,30-二氯-32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4, 6,8,16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]-2-甲基丙酸甲酯(滯留時間較短) (100 mg)於DMSO (2 ml)及MeOH (2 ml)之混合物中的經攪拌溶液中添加KOH水溶液(8 N，1 ml)，且在100℃下攪拌反應混合物3 h。反應完成後(藉由LC/MS判斷)，使反應混合物冷卻至25℃。將反應混合物用EtOAc稀釋並用1 N HCl中和。用EtOAc萃取水層，將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥並在減壓下蒸發。藉由製備型逆相-HPLC (方法A)純化因此獲得之粗產物，以得到呈灰白色黏性固體狀之標題化合物(32.65 mg)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 1.15-1.30 (6H, m), 2.38-2.50 (5H, m), 2.91 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.29-3.42 (2H, m), 3.58-3.62 (1H, m), 3.69-3.72 (1H, m), 3.99-4.07 (2H, m), 4.22-4.35 (2H, m), 4.71-4.82 (3H, m), 5.95 (1H, s), 6.34 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28-7.36 (3H, m), 7.55 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.30 (1H, brs)。MS m/z 607.5 [M+H]+
。
實例61
2-[18,30-二氯-32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16, 18,24(28),25,30-癸烷-2-基]-2-甲基丙酸
＜對掌性，由對掌性2-[18,30-二氯-32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]-2-甲基丙酸甲酯合成(滯留時間較長)＞
在25℃下向2-[18,30-二氯-32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4, 6,8,16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]-2-甲基丙酸甲酯(滯留時間較長) (100 mg)於DMSO (2 ml)及MeOH (2 ml)之混合物中的經攪拌溶液中添加KOH (8 N，1 ml)，且在100℃下加熱反應混合物3 h。反應完成後(藉由LC/MS判斷)，使反應混合物冷卻至25℃。將反應混合物用EtOAc稀釋並用1 N HCl中和。用EtOAc萃取水層，將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥並在減壓下蒸發。藉由逆相製備型-HPLC (方法A)純化因此獲得之粗產物，以得到呈灰白色黏性固體狀之標題化合物(22.16 mg)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 1.14-1.33 (6H, m), 2.32-2.42 (5H, m), 2.90 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.31-3.41 (2H, m), 3.58-3.62 (1H, m), 3.67-3.63 (1H, m), 3.98-4.06 (2H, m), 4.22-4.34 (2H, m), 4.70-4.81 (3H, m), 5.95 (1H, s), 6.34 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.28-7.36 (3H, m), 7.55 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.27 (1H, brs)。MS m/z 607.5 [M+H]+
。
實例62
2-甲基-2-[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6, 8,16(31),17,19(30),24(28),25-癸烷-2-基]丙酸
＜對掌性，由對掌性2-甲基-2-[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6, 8,16(31),17,19(30),24(28),25-癸烷-2-基]丙酸甲酯合成(滯留時間較短)＞
A) 4-[5-[4-甲基-5-乙烯基-1H
-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基]戊基]苯甲酸第三丁酯
將乙烯基三氟硼酸鉀(1.50 g)、PdCl2
(dppf)-CH2
Cl2
(0.28 g)、4-[5-(5-溴-4-甲基-1H
-苯并三唑-1-基)戊基]苯甲酸第三丁酯(3.50 g)及K2
CO3
(3.10 g)於DMSO (35 mL)中之溶液加熱至80℃持續16 h。反應完成後，使反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，經由矽藻土墊過濾。將濾液用水，隨後鹽水洗滌且經無水Na2
SO4
乾燥。過濾出Na2
SO4
，且在真空中濃縮濾液。在矽膠層析儀器上藉由急驟層析，使用40 g Redisep矽膠濾筒純化所獲得之粗產物，用20-50%梯度之乙酸乙酯/己烷溶離，以獲得呈褐色油狀之標題化合物(2.50 g)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ1.34-1.42 (2H, m), 1.58 (9H, m), 1.62-1.70 (2H, m), 1.86-2.04 (2H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.82 (3H, s), 4.59 (2H, t, J = 6.8 Hz), 5.40 (1H, t, J = 11.2 Hz), 5.71 (1H, t, J = 17.6 Hz), 7.07-7.11 (1H, m), 7.16 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.26-7.29 (1H, m), 7.66 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.87 (2H, t, J = 8.0 Hz)。MS m/z 406.15 [M+H]+
。
B) 4-[5-[5-甲醯基-4-甲基-1H
-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)戊基)苯甲酸第三丁酯
向4-[5-[4-甲基-5-乙烯基-1H
-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基]戊基]苯甲酸第三丁酯(3.40 g)於1,4-二噁烷(100 mL)中之溶液中添加2,6-二甲基吡啶(1.50 g，14.70 mmol)及OsO4
(0.21 g, 0.84 mmol)，且在室溫下攪拌混合物20 min。向彼混合物中添加NaIO4
(6.30 g, 29.40 mmol)於水(25 mL)中之溶液且在室溫下繼續攪拌2 h。反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物，並用乙酸乙酯萃取濾液。有機萃取物經Na2
SO4
乾燥、過濾且在減壓下自濾液蒸發溶劑。在矽膠層析法儀器上藉由急驟層析，使用40 g Redisep矽膠濾筒純化所獲得之粗產物，用20-50%梯度之乙酸乙酯/己烷溶離，以獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(3.00 g)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ1.17-1.23 (2H, m), 1.52 (9H, s), 1.56-1.61 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.06 (3H, s), 4.72 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.44 (1H, s)。MS：純度m/z 408.24 [M+H]+
。
C) 7-[[1-[5-[4-[第三丁氧羰基]苯基]戊基]-4-甲基-1H
-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基][羥基]甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H
)-甲酸第三丁酯
在氬氣氛圍下向4-[5-[5-甲醯基-4-甲基-1H
-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基]戊基]苯甲酸第三丁酯(0.50 g)及磷酸三鉀(0.78 g)於CPME (30 mL)及水(6 ml)中之溶液中添加7-[4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H
)-甲酸酯(1.30 g)及氯[1,5-環辛二烯]銠(I)二聚體(0.21 g)，且在室溫下攪拌混合物16 h。反應完成後，混合物用飽和NH4
Cl水溶液稀釋並用乙酸乙酯萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥，過濾且在減壓下自濾液蒸發溶劑。在矽膠層析儀器上藉由急驟層析，使用12 g Redisep矽膠濾筒純化所獲得之粗產物，用20-70%梯度之乙酸乙酯/己烷溶離，以獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(0.25 g)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ1.04-1.13 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.58-1.74 (11H, m), 1.74-1.84 (2H, m), 2.00-2.04 (2H, m), 2.59-2.62 (2H, m), 2.80 (3H, s), 2.46-2.53 (2H, m), 2.80 (2H, brs), 3.62-3.66 (2H, m), 4.52 (1H, s), 4.59-4.61 (1H, m), 6.25 (1H, s), 7.04-7.12 (4H, m), 7.26 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.81 (2H, d, J = 7.9 Hz)。MS m/z 641.46 [M+H+
]。
D) 4-[5-[5-[3-甲氧基-2,2-二甲基-3-側氧基-1-[1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)丙基]-4-甲基-1H
-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基]戊基]苯甲酸鹽酸鹽
在0℃下向7-[[1-[5-[4-[第三丁氧羰基]苯基]戊基]-4-甲基-1H
-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基][羥基]甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(0.35 g)於DCM (14 mL)中之經攪拌溶液中添加[[1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基]氧基]三甲基矽烷(0.57 g)及TiCl4
(1 M於DCM中，0.54 mL)且攪拌反應混合物5 min。反應完成後(如藉由LCMS及TLC判斷)，用水淬滅反應混合物。水層藉由飽和NaHCO3
溶液(pH約8)鹼化且經由矽藻土墊過濾。在過濾後用10%甲醇/二氯甲烷萃取水層。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥，過濾且自濾液蒸發溶劑，以獲得呈淺灰色固體狀之混合物(0.43 g)，其按原樣用於下一步驟中。
在25℃下向含混合物之1,4-二噁烷(5 mL)中逐滴添加含4 M HCl之1,4-二噁烷(6 mL)且攪拌反應混合物6 h。反應完成後(如藉由LCMS判斷)，在減壓下移除揮發物以獲得呈灰色固體之標題化合物(0.40 g，粗產物)，其按原樣用於下一步驟中。
MS m/z 569.43 [M+H+
]。
E) 2-甲基-2-[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8, 16(31),17,19(30),24(28),25-癸烷-2-基]丙酸甲酯
在30℃下藉由注射泵歷時3 h向HATU (0.66 g，1.75 mmol)於DMF (10 ml)中之溶液中添加4-[5-[5-[3-甲氧基-2,2-二甲基-3-側氧基-1-[1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基]丙基]-4-甲基-1H
-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基]戊基]苯甲酸(0.4 g，粗產物)及N,N
-二異丙基乙胺(2.3 g，17.6 mmol)於DMF (30 ml)中之混合物且在室溫下攪拌反應混合物16 h。反應完成後(如藉由LCMS判斷)；用飽和NaHCO3
溶液稀釋反應混合物。用乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥，過濾且在減壓下自濾液蒸發溶劑。在矽膠層析儀器上，藉由急驟層析使用12 g Redisep矽膠濾筒純化所獲得之粗產物，用20-60%梯度之乙酸乙酯/己烷榮幸，以獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.048 g)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ1.03-1.06 (2H, m), 1.28-1.36 (5H, m), 1.45 (3H, s), 2.07 (2H, brs), 2.56-2.59 (2H, m), 2.65 (3H, m), 2.90-2.99 (2H, m), 3.56 (3H, s), 3.74-3.79 (1H, m), 4.03-4.07 (1H, m), 4.14-4.18 (2H, m), 4.38-4.42 (1H, m), 4.87 (1H, s), 4.90-.4.95 (1H, m), 6.01 (1H, s), 6.80 (2H, d, J = 7.7 Hz), 6.95 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.08-7.09 (1H, m), 7.18 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.7 Hz)。MS m/z 551.31 [M+H+
]。
F) 2-甲基-2-[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8, 16(31),17,19(30),24(28),25-癸烷-2-基]丙酸＜由對掌性2-甲基-2-[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-癸烷-2-基)丙酸甲酯合成(滯留時間較短)＞
使2-甲基-2-[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8, 16(31),17,19(30),24(28),25-癸烷-2-基]丙酸甲酯(外消旋體)經歷對掌性HPLC純化(方法D)，以獲得對掌性2-甲基-2-[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-癸烷-2-基]丙酸甲酯(滯留時間較短)及對掌性2-甲基-2-[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8, 16(31),17,19(30),24(28),25-癸烷-2-基]丙酸甲酯(滯留時間較長)，其單獨地用於下一步驟。
在室溫下向對掌性2-甲基-2-[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8, 16(31),17,19(30),24(28),25-癸烷-2-基]丙酸甲酯(滯留時間較短，0.080 g)於THF (8 ml)中之溶液中添加TMSOK (0.37 g)且在60℃下攪拌混合物16 h。接著使混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用1 N HCl中和並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥，過濾且在減壓下自濾液蒸發溶劑。藉由使用製備型TLC來純化殘餘物，以獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.028 g)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ ppm 1.05-1.12 (2H, m), 1.29 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.64 (1H, brs), 2.07 (2H, brs), 2.51-2.58 (2H, m), 2.65 (3H, s), 2.89-2.99 (2H, m), 3.74-3.78 (2H, m), 4.03-4.18 (3H, m), 4.38-4.42 (1H, m), 4.88-4.95 (2H, m), 6.01 (1H, s), 6.80 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.95 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.18-7.26 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz)。MS m/z 537.30 [M+H+
]。
實例63
2-甲基-2-[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8, 16(31),17,19(30),24(28),25-癸烷-2-基]丙酸
＜對掌性，由對掌性2-甲基-2-[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8, 16(31),17,19(30),24(28),25-癸烷-2-基]丙酸甲酯合成(滯留時間較長)＞
在室溫下向對掌性2-甲基-2-[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8, 16(31),17,19(30),24(28),25-癸烷-2-基]丙酸甲酯(滯留時間較長) (0.070 g)於THF (8 ml)中之溶液中添加TMSOK (0.32 g，2.50 mmol)且在60℃下攪拌混合物16 h。接著使混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用1 N HCl中和並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥，過濾且在減壓下自濾液蒸發溶劑。藉由使用製備型TLC純化殘餘物，以獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.020 g)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ1.05-1.12 (2H, m), 1.29 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.64 (1H, brs), 2.07 (2H, brs), 2.51-2.58 (2H, m), 2.65 (3H, s), 2.88-2.98 (2H, m), 3.73-3.77 (2H, m), 4.03-4.18 (3H, m), 4.38-4.42 (1H, m), 4.88-4.94 (2H, m), 6.01 (1H, s), 6.80 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.95 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.18-7.26 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz)。MS m/z 537.37 [M+H+
]。
實例64
[2-[18,30-二氯-32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16(31), 17,19(30),24(28),25-癸烷-2-基]乙醯基]氧基鈉
可根據本說明書中所描述之產生方法、實例中所展示之方法或與其類似之方法產生實例64之化合物。
實例65
2-[18,30-二氯-32-甲基-20-側氧基-15-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8, 16(31),17,19(30),24(28),25-癸烷-2-基]-2-甲基丙酸
(對掌性，滯留時間較短)
A) 4-[[4-溴-3-甲基-2-硝苯基]胺基]丁-1-醇
在25℃下向1-溴-4-氟-2-甲基-3-硝基苯(33 g)於DMF (450 mL)中之溶液中添加K2
CO3
(39.259 g)，隨後添加4-胺基丁醇(17.162 ml)且在80℃下攪拌混合物16 h。反應完成後(如藉由TLC及LC/MS判斷)，用冰冷水淬滅反應混合物。因此形成之沈澱物經過濾並用水洗滌且最終在高真空下乾燥，以獲得呈橙色固體狀之標題化合物(40 g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 1.43-1.53 (4H, m), 2.24 (3H, s), 3.12 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.39 (2H, s), 4.40 (1H, s), 6.13 (1H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.9 Hz)。
B) 4-[[2-胺基-4-溴-3-甲基苯基]胺基]丁-1-醇
在25℃下向4-[[4-溴-3-甲基-2-硝苯基]胺基]丁-1-醇(23 g)於乙醇(230 ml)及水(115 m)之混合物中的經攪拌溶液中添加鐵粉(21.197 g)，隨後添加NH4
Cl (40.299 g)且使反應混合物回流4 h。反應完成後(如藉由TLC判斷)，不可溶材料經由矽藻土床過濾且在減壓下蒸發溶劑。使殘餘物溶解於飽和NaHCO3
溶液中。用乙酸乙酯(50 ml×3)萃取水層，將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥並在減壓下蒸發，以獲得呈褐色固體狀之標題化合物(11.8 g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 1.48-1.63 (4H, m), 2.16 (3H, s), 2.96 (2H, q, J = 6.4 Hz), 3.40 (2H, q, J = 6.0 Hz), 4.40 (1H, t, J = 5.0 Hz), 4.53 (1H, t, J = 4.9 Hz), 4.59 (2H, s), 6.24 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.4 Hz)。MS m/z 275.1 [M+H]+
。
C) 4-[5-溴-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-1-基]丁-1-醇
在0℃下向4-[[2-胺基-4-溴-3-甲基苯基]胺基]丁-1-醇(20 g)於6 N HCl (265 mL)中之經攪拌溶液中緩慢添加NaNO2
(10.11 g)於水(87 mL)中之溶液且在25℃下攪拌反應混合物2 h。反應完成後(如藉由TLC及LC/MS判斷)，在0℃下用4 N NaOH中和反應混合物。用EtOAc萃取水層，將合併之有機物用鹽水洗滌；經無水Na2
SO4
乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱(SiO2
，120g，60% EtOAc/己烷)純化因此獲得之粗產物，以得到呈褐色固體狀之標題化合物(14 g)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 1.32-1.40 (2H, m), 1.88-1.96 (2H, m), 2.71 (3H, s), 3.38 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.70 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.69 (2H, t, J = 8.9 Hz)。MS m/z 286.1 [M+H]+
。
D) 4-(5-乙烯基-4-甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基)丁-1-醇
在25℃下向4-[5-溴-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-1-基]丁-1-醇(5 g)於THF (50 ml)及(100 ml)之混合物中的經脫氣溶液中添加乙烯基三氟硼酸鉀(9 g)，隨後添加TEA (10 ml，70.423 mmol)且利用氬氣使反應混合物脫氣持續10 min。向此反應混合物中添加PdCl2
(dppf)-DCM (1.5 g)且在100℃下加熱反應混合物2 h。反應完成後(如藉由LC/MS判斷)，在減壓下移除揮發物。用水溶解殘餘物，用EtOAc萃取水層，將合併之有機物用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(SiO2
，40 g，60% EtOAc/己烷)純化因此獲得之粗產物，以得到呈棕色液體狀之標題化合物(3 g)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 1.33-1.40 (2H, m), 1.88-1.96 (2H, m), 2.70 (3H, s), 3.36 (2H, q, J = 5.9 Hz), 4.43 (1H, t, J = 4.9 Hz), 4.68 (2H, t, J = 6.9 Hz), 5.38 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.81 (1H, d, J = 17.4 Hz), 7.08 (1H, q, J = 11.1 Hz), 7.68 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.6 Hz)。MS m/z 232.0 [M+H]+
。
E) 2,6-二氯-4-[4-(5-乙烯基-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-1-基)丁氧基]苯甲酸第三丁酯
在25℃下向4-[5-乙烯基-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-1-基]丁-1-醇(3 g)於THF (40 ml)中之經攪拌溶液中添加2,6-二氯-4-羥基苯甲酸第三丁酯(3.4 g)及PPh3
(8.5 g)。在0℃下向此溶液中添加含DEAD (4 ml)之THF (10 ml)且在25℃下攪拌反應混合物3 h。反應完成後(如藉由TLC及LC/MS判斷)，在減壓下移除揮發物。藉由矽膠管柱層析(SiO2
，40 g，20% EtOAc/己烷)純化因此獲得之粗產物，以得到呈無色液體狀之標題化合物(4.9 g)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 1.53 (9H, s), 1.65-1.70 (2H, m), 2.05-2.03 (2H, m), 2.70 (3H, s), 4.04 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.75 (2H, t, J = 6.8 Hz), 5.38 (1H, d, J = 11.9 Hz), 5.76-5.83 (2H, m), 7.06-7.08 (1H, m), 7.10-7.15 (1H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.76 (1H, d, J = 9.4 Hz)。MS m/z 276.0 [M+H]+
。
F) 2,6-二氯-4-[4-[5-(羥甲基)-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-1-基]丁氧基]苯甲酸第三丁酯
在25℃下向2,6-二氯-4-[4-[5-乙烯基-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-1-基]丁氧基]苯甲酸第三丁酯(5 g)於MeOH (50 ml)及DCM (50 ml)之混合物中的經攪拌溶液中添加NaHCO3
(1.1 g)。在-78℃下使臭氧氣體通過此溶液持續2 h。反應完成後(如藉由TLC判斷)，使反應混合物升溫至0℃。在0℃下向此反應混合物中添加NaBH4
(0.796 g)且在彼溫度下攪拌反應混合物1 h。反應完成後(如藉由TLC判斷)，在減壓下移除揮發物。用冰冷水稀釋殘餘物。用DCM萃取水層，將合併之有機物用鹽水洗滌；經無水Na2
SO4
乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱(SiO2
，12 g，30% EtOAc/己烷)純化因此獲得之粗產物，以得到呈無色黏性液體狀之標題化合物(3.5 g)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 1.53 (9H, s), 1.66-1.69 (2H, m), 2.03 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.64 (3H, s), 4.03 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.63 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.74 (2H, t, J = 6.8 Hz), 5.13 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.06 (2H, s), 7.55 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.4 Hz)。MS m/z 480.1 [M+H]+
。
G) 2,6-二氯-4-[4-(5-甲醯基-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-1-基)丁氧基]苯甲酸第三丁酯
在25℃下向2,6-二氯-4-[4-[5-(羥甲基)-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-1-基]丁氧基]苯甲酸第三丁酯(3.3 g)於DCM (50 ml)中之經攪拌溶液中添加活性MnO2
(10 g)且在25℃下攪拌反應混合物4 h。在完成開始後(如藉由TLC判斷)，經由矽藻土床過濾不可溶材料且用DCM溶解殘餘物。在減壓下蒸發濾液，以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(3 g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 1.53 (9H, s), 1.71 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.07 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.06 (3H, s), 4.03 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.81 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.02 (2H, s), 7.86 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.45 (1H, s)。MS m/z 478.4 [M+H]+
.
H) 7-[[1-[4-[4-[[第三丁氧基]羰基]-3,5-二氯苯氧基]丁基]-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-5-基][羥基]甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-甲酸第三丁酯
在25℃下向2,6-二氯-4-[4-(5-甲醯基-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-1-基)丁氧基]苯甲酸第三丁酯(360 mg)於CPME (10 ml)及水(5 ml)之混合物中的經脫氣溶液中添加[2-[[第三丁氧基)羰基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基]硼酸(627 mg)，隨後添加K3
PO4
(480 mg)。在25℃下向此溶液中添加[RhCl(COD)]2
(74 mg)且在藍光LED燈下在25℃下攪拌反應混合物4 h。反應混合物用飽和NH4
Cl淬滅。用EtOAc萃取水層，將合併之有機物用水、鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥、過濾並在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(SiO2
，12g，25% EtOAc/己烷)純化因此獲得之粗產物，以得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(300 mg)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 1.40 (9H, s), 1.52 (9H, s), 1.67 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.01 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.65-2.71 (5H, m), 3.50 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.06 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.43 (2H, s), 4.72 (2H, t, J = 6.7 Hz), 5.86 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.03 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.06-7.13 (5H, m), 7.59 (2H, q, J = 8.6 Hz)。MS m/z 711.6 [M+H]+
。
I) 7-[1-[1-[4-[4-[[第三丁氧基]羰基]-3,5-二氯苯氧基]丁基]-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-5-基]-3-甲氧基-2,2-二甲基-3-側氧基丙基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-甲酸第三丁酯
在0℃下向7-[[1-[4-[4-[[第三丁氧基]羰基]-3,5-二氯苯氧基]丁基]-4-甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-5-基][羥基]甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-甲酸第三丁酯(1.2 g)於DCM (100 ml)中之經攪拌溶液中添加[[1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基]氧基]三甲基矽烷(1.8 ml)，隨後添加TiCl4
(1 M於DCM中，3.7 ml)且在0℃下攪拌反應混合物5 min。反應完成後(如藉由LCMS及TLC判斷)，用水淬滅反應混合物。水層藉由飽和NaHCO3
溶液(pH約8)鹼化且經由矽藻土床過濾。用10% MeOH/DCM (3 × 50 mL)萃取水層，將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥且在減壓下蒸發，得到呈淺灰色固體狀之化合物(1g，粗產物)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
MS m/z 795.8 [M+H]+
。
J) 2,6-二氯-4-(4-[5-[3-甲氧基-2,2-二甲基-3-側氧基-1-[1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基]丙基]-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-1-基]丁氧基)苯甲酸
在25℃下向7-[1-[1-[4-[4-[[第三丁氧基]羰基]-3,5-二氯苯氧基]丁基]-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-5-基]-3-甲氧基-2,2-二甲基-3-側氧基丙基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-甲酸第三丁酯(1.3 g，粗產物)於二噁烷(13 ml)中之經攪拌溶液中逐滴添加HCl (4 M於二噁烷中，13 ml)且在彼溫度下攪拌反應混合物2 h。反應完成後(如藉由LC/MS判斷)，在減壓下移除揮發物且藉由逆相製備型-HPLC (方法A)純化因此獲得之粗產物，以得到呈白色固體狀之標題化合物(320 mg)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 1.03 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.27 (6H, d, J = 21.0 Hz), 1.50-1.60 (2H, m), 2.03 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.73 (3H, s), 3.22-3.25 (2H, m), 3.43 (3H, s), 3.83-3.93 (3H, m), 4.70-4.75 (3H, m), 6.62 (2H, s), 6.98 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.70-9.80 (1H, m)。MS m/z 639.4 [M+H]+
。
K) 丙酸甲酯2-[18,30-二氯-32-甲基-20-側氧基-15-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷1(27),(32),4, 6,8,16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]-2-甲酯
在25℃下藉由注射泵在1 h內向HATU (301 mg)於DMF (10 ml)中之溶液中添加2,6-二氯-4-[4-[5-[3-甲氧基-2,2-二甲基-3-側氧基-1-[1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基]丙基]-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-1-基]丁氧基]苯甲酸(390 mg)及N,N
-二異丙基乙胺(0.5 ml)於DMF (30 ml)中之混合物且在彼溫度下攪拌反應混合物3 h。反應完成後(如藉由LC/MS判斷)；用飽和NaHCO3
溶液稀釋反應混合物。用EtOAc萃取水層，將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥並在減壓下蒸發。藉由濕磨純化因此獲得之粗產物，以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(180 mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS m/z 621.1 [M+H]+
。
L) 2-[18,30-二氯-32-甲基-20-側氧基-15-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8, 16(31),17,19(30),24(28),25-癸烷-2-基]-2-甲基丙酸
(對掌性，滯留時間較短)
在25℃下向丙酸甲酯2-[18,30-二氯-32-甲基-20-側氧基-15-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷1(27),(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]-2-甲酯(180 mg)於DMSO (4 ml)及MeOH (4 ml)之混合物中的經攪拌溶液中添加KOH (8 N，2 ml)且在100℃下加熱反應混合物16 h。反應完成後(如藉由LC/MS判斷)，使反應塊狀物冷卻至25℃且用EtOAc稀釋混合物。用1 N HCl (pH約4-5)酸化反應混合物。用EtOAc萃取水層，將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥並在減壓下蒸發。藉由逆相對掌性製備型-HPLC (方法B)純化因此獲得之粗產物，以得到呈灰白色黏性固體狀之2-[18,30-二氯-32-甲基-20-側氧基-15-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8, 16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]-2-甲基丙酸(對掌性，滯留時間較短，27.06 mg)及呈灰白色黏性固體狀之2-[18,30-二氯-32-甲基-20-側氧基-15-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]-2-甲基丙酸(對掌性，滯留時間較長，57.59 mg)。
2-[18,30-二氯-32-甲基-20-側氧基-15-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16, 18,24(28),25,30-癸烷-2-基]-2-甲基丙酸(對掌性，滯留時間較短)1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 1.22 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.51-1.60 (2H, m), 2.07 (2H, q, J = 6.2 Hz), 2.56 (3H, s), 2.88-2.90 (2H, m), 3.57-3.76 (3H, m), 3.96-4.64 (3H, m), 4.65-4.70 (1H, m), 4.84-5.10 (2H, m), 6.16 (1H, s), 6.20 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.50-11.60 (1H, m)。MS m/z 607.5 [M+H]+
。
2-[18,30-二氯-32-甲基-20-側氧基-15-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16, 18,24(28),25,30-癸烷-2-基]-2-甲基丙酸(對掌性，滯留時間較長)1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 1.22 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.51-1.60 (2H, m), 2.09 (2H, q, J = 5.0 Hz), 2.56 (3H, s), 2.90 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.55-3.76 (3H, m), 3.96-4.64 (3H, m), 4.65-4.70 (1H, m), 4.79-4.83 (2H, m), 6.15-6.20 (2H, m), 6.91 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.50-7.58 (2H, m)。MS m/z 605.3 [M-H]+
。
實例66
2-[18,30-二氯-32-甲基-20-側氧基-15-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16(31), 17,19(30),24(28),25-癸烷-2-基]-2-甲基丙酸
(對掌性，滯留時間較長)
可根據本說明書中所描述之產生方法、實例中所展示之方法或與其類似之方法產生實例66之化合物。
實例67
[18,30,32-三甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8, 16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]乙酸
(對掌性，滯留時間較短)
A) 7-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-甲酸第三丁酯
在25℃下向7-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽(25 g)於THF (400 ml)及H2
O (150 ml)中之經攪拌溶液中添加Na2
CO3
(24 g)及Boc2
O (39 ml)且在此溫度下攪拌反應混合物額外16 h。反應完成後(如藉由TLC判斷)，用冰淬滅反應混合物。用EtOAc萃取水層，將合併之有機物用鹽水洗滌；經無水Na2
SO4
乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(SiO2，5% EtOAc/己烷)純化因此獲得之粗產物，以得到呈白色固體狀之標題化合物(30 g)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 1.42 (9H, s), 2.72 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.52 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.49 (2H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.42 (1H, s)。
B)
7-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-甲酸第三丁酯
在25℃下向所得7-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-甲酸第三丁酯(20 g)於DME (90 ml)中之經脫氣溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(19 g)及乙酸鉀(19 g)且利用氬氣使反應混合物脫氣持續15 min。在25℃下向此反應混合物中添加Pd(dppf)2
Cl2
.DCM (2.6 g)且在90℃下攪拌反應混合物4 h。混合物經過濾且在真空下濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO2
，10-20% EtOAc/己烷)純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之標題化合物(16 g)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 1.28 (12H, s), 1.42 (9H, s), 2.78 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.53 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.50 (2H, s), 7.16 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.45 (2H, m)。
C) {2-[(第三丁氧基)羰基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基}硼酸
在25℃下向7-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-甲酸第三丁酯(2.00 g)於丙酮(40 mL)中之經攪拌溶液中添加NaIO4
(3.57 g)，隨後添加乙酸銨(1.0 M於水中，27.8 mL)且在25℃下攪拌反應混合物16 h。反應完成後(如藉由TLC判斷)，蒸發溶劑。用水稀釋殘餘物。用EtOAc萃取水層，將合併之有機物用鹽水洗滌；經無水Na2
SO4
乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(SiO2
，12 g，50% EtOAc/己烷)純化因此獲得之粗產物，以得到呈白色固體狀之標題化合物(760 mg)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 1.42 (9H, s), 2.75-2.78 (2H, m), 3.52-3.55 (2H, m), 4.48-4.54 (2H, m), 7.10-7.16 (1H, m), 7.54-7.67 (2H, m), 7.94 (2H, s)。
D) 第三丁基-4-[[3-[5-[(1E
)-3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基]-4-甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]-2,6-二甲基苯甲酸酯
在25℃下向4-[3-[5-溴-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]-2,6-二甲基苯甲酸第三丁酯(3.7 g)於DMF (25 ml)中之經脫氣溶液中添加丙烯酸乙酯(8.0 ml；75.82 mmol)，隨後添加DIPEA (7 ml，37.9 mmol)且利用氬氣使反應混合物脫氣持續10 min。在25℃下向此反應混合物中添加三-鄰甲苯基膦(700 mg)及Pd(OAc)2
(255 mg)且在120℃下加熱反應混合物4 h。反應完成後(如藉由TLC及LC/MS判斷)，使反應混合物冷卻至25℃並用冰水淬滅。用EtOAc萃取水層，將合併之有機物用鹽水洗滌；經無水Na2
SO4
乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(SiO2
；40 g；30% EtOAc/己烷)純化因此獲得之粗產物，以獲得呈棕色黏性液體狀之標題化合物(3 g)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.53 (9H, s), 2.17-2.20 (8H, m), 2.78 (3H, s), 3.39 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.30 (2H, s), 4.78 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.63 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.89 (2H, s), 7.65 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 12.0 Hz)。MS m/z 508.2 [M+H]+
。
E) 第三丁基-7-[1-[1-[3-[[4-[[第三丁氧基]羰基]-3,5-二甲基苯基]甲氧基]丙基]-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-5-基]-3-乙氧基-3-側氧基丙基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-甲酸酯
在25℃下向第三丁基-4-[(3-[5-[(1E
)-3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基]-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]-2,6-二甲基苯甲酸酯(500 mg)於二噁烷(12 ml)及水(1.2 ml)之混合物中的經脫氣溶液添加[2-[[第三丁氧基]羰基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基]硼酸(821.5 mg)，隨後添加K3
PO4
(626.45 mg)。在25℃下向此反應混合物中添加[RhCl(COD)]2
(48.56 mg)且在藍光LED燈下在25℃下攪拌4 h。用飽和NH4
Cl水溶液淬滅反應混合物。用EtOAc萃取水層，將合併之有機物用水、鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥、過濾並在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(SiO2
，12g，40% EtOAc/己烷)純化因此獲得之粗產物，以得到呈棕色黏性固體狀之標題化合物(450 mg)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 0.99 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.40 (9H, s), 1.53 (9H, s), 2.14 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.20 (6H, s), 2.65-2.70 (2H, m), 2.77 (3H, s), 3.12-3.14 (2H, m), 3.37 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.45-3.49 (2H, m), 3.89 (2H, q, J = 6.5 Hz), 4.33 (2H, s), 4.41 (2H, s), 4.70 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.81 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.94 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.10-7.14 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.7 Hz)。MS m/z 741.0 [M+H]+
。
F) 4-[[3-[5-[3-乙氧基-3-側氧基-1-[1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基]丙基]-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]-2,6-二甲基苯甲酸
在25℃下向第三丁基-7-[1-[1-[3-[[4-[[第三丁氧基]羰基]-3,5-二甲基苯基]甲氧基]丙基]-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-5-基]-3-乙氧基-3-側氧基丙基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-甲酸酯(1.2 g)於DCM (40 ml)中之經攪拌溶液中添加TFA (1.2 ml)。在25℃下攪拌反應混合物2 h。反應完成後(如藉由LC/MS判斷)，在減壓下濃縮反應混合物且藉由逆相製備型-HPLC (方法A)純化粗產物，以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(320 mg)。
MS m/z 585.4 [M+H]+
。
G) 乙酸乙基-2-[18,30,32-三甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8, 16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基酯]
在25℃下藉由注射泵歷時1 h向TBTU (100.069 mg)於DMF (10 ml)中之溶液中添加4-[[[3-[5-[3-乙氧基-3-側氧基-1-[1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基]丙基]-4-甲基-1H
-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]-2,6-二甲基苯甲酸(140 mg)於DMF (10 ml)及N,N
-二異丙基乙胺(0.215 ml)中之混合物且在25℃下攪拌反應混合物3 h。反應完成後(如藉由LC/MS判斷)，用飽和NaHCO3
水溶液稀釋反應混合物。用EtOAc萃取水層，將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥且在減壓下蒸發，以得到標題化合物(120 mg，粗產物)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。MS m/z 567.4 [M+H]+
。
H) [18,30,32-三甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8, 16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]乙酸(滯留時間較短)及[18,30,32-三甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]乙酸(滯留時間較長)
在25℃下向乙基-2-[18,30,32-三甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]乙酸酯(150 mg)於THF (3 ml)及MeOH (1.5 ml)之混合物中的經攪拌溶液中添加1 N NaOH (1.2 ml)且在25℃下攪拌反應混合物2 h。反應完成後(如藉由TLC及LC/MS判斷)，在減壓下移除揮發物。使粗產物溶解於H2
O中且用1 N HCl酸化水層。因此形成之固體經過濾且最終藉由逆相對掌性製備型-HPLC (方法B)純化，以得到呈灰色黏性固體狀之[18,30,32-三甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]乙酸(滯留時間較短，30 mg)及呈灰色黏性固體狀之[18,30,32-三甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]乙酸(滯留時間較長，30 mg)。
[18,30,32-三甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8, 16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]乙酸(滯留時間較短)1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 1.42 (3H, s), 1.85 (3H, s), 2.38 (2H, q, J = 8.0 Hz), 2.93-3.08 (5H, m), 3.34 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.64-3.68 (1H, m), 3.77-3.92 (5H, m), 4.17 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.30 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.68-4.85 (3H, m), 5.81 (1H, s), 6.15 (1H, s), 6.73 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.0 Hz), 11.54 (brs, 1H)。MS m/z 539.4 [M+H]+
。
[18,30,32-三甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16, 18,24(28),25,30-癸烷-2-基]乙酸(滯留時間較長)1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 1.42 (3H, s), 1.85 (3H, s), 2.38 (2H, q, J = 8.0 Hz), 2.93-3.08 (5H, m), 3.34 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.64-3.68 (1H, m), 3.77-3.92 (5H, m), 4.17 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.30 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.68-4.85 (3H, m), 5.81 (1H, s), 6.15 (1H, s), 6.73 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.0 Hz), 11.49 (bs, 1H)。MS m/z 539.4 [M+H]+
。
實例68
[18,30,32-三甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19
.13,7
.06,10
.024,28
]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8, 16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]乙酸
(對掌性，滯留時間較長)
可根據本說明書中所描述之產生方法，實例中所展示之方法或與其類似之方法產生實例68之化合物。
實例1至68之結構展示於表2中。
| EXP | 名稱 | 化學結構 | 立體化學反應 | MS |
| 1 | [32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸 |  | 外消旋體 | 509.3 |
| 2 | [20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸 |  | 外消旋體 | 495.4 |
| 3 | 2-(18-乙基-32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-癸烷-2-基)乙酸 |  | 外消旋體 | 537.4 |
| 4 | [33-甲基-2-側氧基-7-氧-1,15,16,17-四氮六環[22.5.3.23,9 .118,22 .04,8 .015,19 .027,31 ]三十五烷-3,8,16,18(33),19,21,24,26,31,34-癸烷-23-基]乙酸 |  | 外消旋體 | 551.4 |
| 5 | [6,6,33-三甲基-2-側氧基-5-氧-1,15,16,17-[22.5.3.23,9 .118,22 .04,8 .015,19 .027,31 ]三十五烷-3,8,16,18(33),19,21,24,26,31,34-癸烷-23-基]乙酸 |  | 外消旋體 | 579.4 |
| 6 | [32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]丙酸 |  | 非對映異構體混合物 | 523.3 |
| 7 | [33-甲基-2-側氧基-5-氧-1,15,16,17-四氮六環[22.5.3.23,9 .118,22 .04,8 .015,19 .027,31 ]三十五烷-3,8,16,18(33),19,21,24,26,31,34-癸烷-23-基]乙酸 |  | 外消旋體 | 551.4 |
| 8 | [6,6,33-三甲基-2-側氧基-5-氧-1,15,16,17-四氮六環[22.5.3.23,9 .118,22 .04,8 .015,19 .027,31 ]三十五烷-3,8,16,18(33),19,21,24,26,31,34-癸烷-23-基]乙酸 |  | 外消旋體 | 579.4 |
| 9 | [18-氯-32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸 |  | 外消旋體 | 543.3 |
| 10 | [18-氟-32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30,25-癸烷-2-基]乙酸 |  | 外消旋體 | 527.3 |
| 11 | [32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸＜由對掌性[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯合成(對掌性，滯留時間較短)＞ |  | 對掌性 | 509.4 |
| 12 | [32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸＜由對掌性[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯合成(對掌性，滯留時間較長)＞ |  | 對掌性 | 509.3 |
| 13 | [31-甲基-19-側氧基-8,9,10,20-四氮六環[18.5.3.215,18 .13,7 .06,10 .023,27 ]三十一烷-1(25),3(31),4,6,8,15,17,23,26,29-癸烷-2-基)乙酸 |  | 外消旋體 | 495.3 |
| 14 | [(13Z)-33-甲基-21-側氧基-8,9,10,22-四氮六環[20.5.3.217,20 .13,7 .06,10 .025,29 ]三十三烷-1(27),3(33),4,6,8,13,17,19,25,28,31-十一烷-2-基]乙酸 |  | 外消旋體 | 521.3 |
| 15 | [33-甲基-21-側氧基-8,9,10,22-四氮六環[20.5.3.217,20 .13,7 .06,10 .025,29 ]三十三烷-1(27),3(33),4,6,8,17,19,25,28,31-癸烷-2-基)乙酸 |  | 外消旋體 | 523.3 |
| 16 | [32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸 |  | 外消旋體 | 511.4 |
| 17 | [18,32-二甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸 |  | 外消旋體 | 525.3 |
| 18 | [18-乙基-32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸 |  | 外消旋體 | 539.3 |
| 19 | [18-環丙基-32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基)乙酸 |  | 外消旋體 | 551.3 |
| 20 | [32-甲基-20-側氧基-18-(三氟甲氧基)-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸 |  | 外消旋體 | 595.3 |
| 21 | [18-氟-32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸 |  | 外消旋體 | 529.3 |
| 22 | [18-甲氧基-32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸 |  | 外消旋體 | 541.3 |
| 23 | [32-甲基-20-側氧基-18-(三氟甲基)-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸 |  | 外消旋體 | 579.3 |
| 24 | [18-氯-32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基)乙酸 |  | 外消旋體 | 545.3 |
| 25 | [32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸＜由對掌性[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯合成(對掌性，滯留時間較短)＞ |  | 對掌性 | 511.3 |
| 26 | [32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸＜由對掌性[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯合成(對掌性，滯留時間較長)＞ |  | 對掌性 | 511.3 |
| 27 | 2-[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯 |  | 外消旋體 | 539.3 |
| 28 | 2-甲基-2-[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]丙酸 |  | 外消旋體 | 539.3 |
| 29 | [32-甲基-20-側氧基-13-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸 |  | 外消旋體 | 511.3 |
| 30 | [32-甲基-20-側氧基-15-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸 |  | 外消旋體 | 511.3 |
| 31 | [18-氟-32-甲基-20-側氧基-15-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸 |  | 外消旋體 | 529.4 |
| 32 | [18,30-二氟-32-甲基-20-側氧基-15-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸 |  | 外消旋體 | 547.4 |
| 33 | [6,6,33-三甲基-2-側氧基-7,10-二氧-1,15,16,17-四氮六環[22.5.3.23,9 .118,22 .04,8 .015,19 .027,31 ]三十五烷-3,8,16,18(33),19,21,24,26,31,34-癸烷-23-基]乙酸 |  | 外消旋體 | 581.4 |
| 34 | [32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸[5-甲基-2-側氧基-2H-1,3-二氧雜環戊烯-4-基]甲酯＜由對掌性[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯合成(對掌性，滯留時間較短)＞ |  | 對掌性 | 623.3 |
| 35 | [32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸[5-甲基-2-側氧基-2H-1,3-二氧雜環戊烯-4-基]甲酯＜由對掌性[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯合成(對掌性，滯留時間較長)＞ |  | 對掌性 | 621.4 |
| 36 | [32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯(對掌性，滯留時間較短) |  | 對掌性 | 539.3 |
| 37 | [32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯(對掌性，滯留時間較短) |  | 對掌性 | 537.4 |
| 38 | 2-[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]-N-[6-甲基吡啶-3-基]乙醯胺＜由對掌性[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯合成(對掌性，滯留時間較短)＞ |  | 對掌性 | 599.4 |
| 39 | 2-[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]-N-[吡啶-3-基]乙醯胺＜由對掌性[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯合成(對掌性，滯留時間較短)＞ |  | 對掌性 | 585.4 |
| 40 | [32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸1-[[[環己氧基]羰基]氧基]乙酯＜由對掌性[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯合成(對掌性，滯留時間較短)＞ |  | 對掌性 | 681.4 |
| 41 | [32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸鈉＜由對掌性[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸乙酯合成(對掌性，滯留時間較短)＞ |  | 對掌性 | 511.3 |
| 42 | 2-[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]-N-[6-甲基吡啶-3-基]乙醯胺 |  | 對掌性 | 601.4 |
| 43 | 2-[18,30-二氯-32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]-2-甲基丙酸 |  | 外消旋體 | |
| 44 | 2-甲基-2-[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]丙酸 |  | 外消旋體 | |
| 45 | 2-甲基-2-[18,30,32-三甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]丙酸 |  | 外消旋體 | |
| 46 | 2-[18,30-二氯-32-甲基-20-側氧基-15-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]-2-甲基丙酸 |  | 外消旋體 | |
| 47 | 2-甲基-2-[18,30,32-三甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]丙酸 |  | 外消旋體 | |
| 48 | 2-[18,30-二氯-25,32-二甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]-2-甲基丙酸 |  | 外消旋體 | |
| 49 | 2-甲基-2-[18,25,30-三氯-32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]丙酸 |  | 外消旋體 | |
| 50 | 2-[18,30-二氯-32-甲基-20-側氧基-25-[三氟甲基]-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]-2-甲基丙酸 |  | 外消旋體 | |
| 51 | 2-[8-[環丙基甲基]-34-甲基-2,7-二側氧基-5-氧-1,8,16,17,18-五氮七環[23.5.3.23,10 .119,23 .04,9 .016,20 .028,32 ]三十六烷-3,9,17,19(34),20,22,25,27,32,35-癸烷-24-基]-2-甲基丙酸 |  | 外消旋體 | |
| 52 | 2-[18,30-二氯-32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]-2-甲基丙酸 |  | 外消旋體 | |
| 53 | 2-[18,30-二氯-5-甲氧基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]-2-甲基丙酸 |  | 外消旋體 | |
| 54 | 2-[18,30-二氯-5-甲氧基-32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]-2-甲基丙酸 |  | 外消旋體 | |
| 55 | 2-甲基-2-[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24 (28),25,30-癸烷-2-基]丙酸 ＜對掌性，由對掌性2-甲基-2-[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]丙酸甲酯合成(滯留時間較短)＞ |  | 對掌性 | 539.4 |
| 56 | 2-甲基-2-[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]丙酸 ＜對掌性，由對掌性2-甲基-2-[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]丙酸甲酯合成(滯留時間較長)＞ |  | 對掌性 | 539.4 |
| 57 | 2-[18,30-二氯-32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]-2-甲基丙酸 |  | 外消旋體 | 605.4 |
| 58 | 2-甲基-2-[18,30,32-三甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-癸烷-2-基]丙酸 ＜對掌性，由對掌性2-甲基-2-[18,30,32-三甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]丙酸甲酯合成(滯留時間較短)＞ |  | 對掌性 | 567.5 |
| 59 | 2-甲基-2-[18,30,32-三甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-癸烷-2-基]丙酸 ＜對掌性，由對掌性2-甲基-2-[18,30,32-三甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]丙酸甲酯合成(滯留時間較長)＞ |  | 對掌性 | 567.5 |
| 60 | 2-[18,30-二氯-32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]-2-甲基丙酸 ＜對掌性，由對掌性2-[18,30-二氯-32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]-2-甲基丙酸甲酯合成(滯留時間較短)＞ |  | 對掌性 | 607.5 |
| 61 | 2-[18,30-二氯-32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]-2-甲基丙酸 ＜對掌性，由對掌性2-[18,30-二氯-32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]-2-甲基丙酸甲酯合成(滯留時間較長)＞ |  | 對掌性 | 607.5 |
| 62 | 2-甲基-2-[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-癸烷-2-基]丙酸 ＜對掌性，由對掌性2-甲基-2-[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-癸烷-2-基]丙酸甲酯合成(滯留時間較短)＞ |  | 對掌性 | 537.3 |
| 63 | 2-甲基-2-[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-癸烷-2-基]丙酸 ＜對掌性，由對掌性2-甲基-2-[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-癸烷-2-基]丙酸甲酯合成(滯留時間較長)＞ |  | 對掌性 | 537.4 |
| 64 | [2-[18,30-二氯-32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-癸烷-2-基]乙醯基]氧基鈉 |  | 外消旋體 | 577.4 |
| 65 | 2-[18,30-二氯-32-甲基-20-側氧基-15-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-癸烷-2-基]-2-甲基丙酸 (對掌性，滯留時間較短) |  | 對掌性 | 607.5 |
| 66 | 2-[18,30-二氯-32-甲基-20-側氧基-15-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-癸烷-2-基]-2-甲基丙酸 (對掌性，滯留時間較長) |  | 對掌性 | 605.3 |
| 67 | [18,30,32-三甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]乙酸 (對掌性，滯留時間較短) |  | 對掌性 | 539.4 |
| 68 | [18,30,32-三甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烷-2-基]乙酸 (對掌性，滯留時間較長) |  | 對掌性 | 539.4 |
測試實例1：量測抑制NRF2結合之活性
藉由時差式螢光共振能量轉移(Time Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer；TR-FRET)方法量測測試化合物對抗NRF2與KEAP1之間的結合之抑制活性。將2 μL化合物、2 μL生物素標記之人類KEAP1蛋白質(Kelch結構域)之2 nM溶液、2 μL TAMRA標記之NRF2肽之14 nM溶液(TAMRA-Abu(4)-VWYTDIRMRDWM-OH)及2 μL Tb標記之抗生蛋白鏈菌素之2 nM溶液添加至384孔盤中，所有溶液用分析緩衝液(25 mM HEPES，pH7.5，150 mM NaCl，0.01% Tween-20)稀釋。對於一些孔，不添加KEAP1蛋白質以限定對照孔。在室溫下培育盤60分鐘，且藉由盤式讀取器Envision (由PerkinElmer製造)量測時差式螢光。藉由將並未添加KEAP1蛋白質的對照孔之螢光強度設定為100%抑制且將不添加化合物的孔之螢光強度為0%而將在100 nM之化合物濃度下各化合物之抑制活性計算為相對活性值。
根據上文所描述之方法的量測結果(在100 nM測試化合物下信號值相對於對照之抑制率)展示於表3中。
[表3]
| EXP | NRF2結合抑制活性(在100 nM下) |
| 1 | 100% |
| 2 | 100% |
| 3 | 100% |
| 4 | 100% |
| 5 | 100% |
| 6 | 100% |
| 7 | 100% |
| 8 | 100% |
| 9 | 100% |
| 10 | 100% |
| 11 | 100% |
| 12 | 100% |
| 13 | 99% |
| 14 | 79% |
| 15 | 100% |
| 16 | 100% |
| 17 | 100% |
| 18 | 100% |
| 19 | 100% |
| 20 | 100% |
| 21 | 100% |
| 22 | 100% |
| 23 | 100% |
| 24 | 100% |
| 25 | 100% |
| 26 | 99% |
| 27 | 6% |
| 28 | 100% |
| 29 | 100% |
| 30 | 100% |
| 31 | 100% |
| 32 | 100% |
| 33 | 100% |
| 34 | 99% |
| 35 | 99% |
| 36 | 15% |
| 37 | 29% |
| 38 | 79% |
| 39 | 97% |
| 40 | 82% |
| 41 | 100% |
| 42 | 60% |
| 55 | 100% |
| 56 | 99% |
| 57 | 100% |
| 58 | 100% |
| 59 | 100% |
| 60 | 100% |
| 61 | 99% |
| 62 | 100% |
| 63 | 46% |
| 64 | 100% |
| 65 | 100% |
| 66 | 94% |
| 67 | 99% |
| 68 | 93% |
測試實例2：化合物關於大鼠腎臟及肝臟中之NRF2下游基因之表現的活性
對於NRF2下游基因，關於腎臟中之表現量對Nqo1 mRNA進行檢測。將化合物製備成0.5%甲基纖維素(MC, METOLOSE, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)懸浮液，且以5 mL/kg之劑量經口投與至雄性SD大鼠(CLEA Japan, Inc.)。在投與後約17小時，在麻醉下將大鼠安樂死，且收集其腎臟及肝臟。藉由使用萃取套組、QIAsymphony RNA套組(QIAGEN，目錄號931636)或RNeasy 96套組(QIAGEN，目錄號74182)來萃取總RNA。藉由使用cDNA合成套組SuperScript IV VILO Master Mix (Thermo Fisher Scientific，目錄號11754-250)自因此獲得之總RNA產生cDNA。藉由使用因此獲得之cDNA與Taqman Fast Advanced Master Mix (Thermo Fisher Scientific，目錄號4444557)或Platinum Quantitative PCR SuperMix (Thermo Fisher Scientific，目錄號11743-500)及引子及探針(其序列展示於表4中)，利用7900HT快速即時PCR系統(Fast Real-Time PCR System)或ViiA7快速即時PCR系統(Applied Biosystems)進行即時定量PCR。將Nqo1 mRNA在投與媒劑(0.5% MC溶液)之大鼠之各器官中的表現量定義為1，且變量展示於表5中。
[表4]
表4.用於大鼠Nqo1之探針及引子序列
[表5]
| 探針 | TCTGCGCTTCTGTGGCTTCCAGGTCT |
| 引子_F | GGGGACATGAACGTCATTCTCTG |
| 引子_R | GCCAATGCTGTACACCAGTTG |
| 實例 | 劑量(mg/kg) | 組織 | Nqol mRNA 表現 ( 倍數變化對比於媒劑 ) |
| 3 | 3 | 腎臟 | 4.7 |
| 4 | 3 | 腎臟 | 6.8 |
| 5 | 3 | 腎臟 | 3.3 |
| 7 | 3 | 腎臟 | 4.3 |
| 9 | 3 | 腎臟 | 5.5 |
| 10 | 3 | 腎臟 | 5.9 |
| 11 | 3 | 腎臟 | 8 |
| 21 | 3 | 腎臟 | 5 |
| 25 | 3 | 腎臟 | 6.5 |
| 肝臟 | 22.2 | ||
| 29 | 3 | 腎臟 | 5.9 |
| 55 | 3 | 腎臟 | 6.3 |
| 58 | 3 | 腎臟 | 4.8 |
| 60 | 3 | 腎臟 | 2.9 |
| 62 | 3 | 腎臟 | 6.9 |
| 65 | 3 | 腎臟 | 3.6 |
調配物實例
可根據例如以下調配物產生含有本發明化合物作為活性成分之藥物。
1. 膠囊
(1) 實例1中所獲得之化合物 10 mg
(2) 乳糖 90 mg
(3) 微晶纖維素 70 mg
(4) 硬脂酸鎂 10 mg
1個膠囊 180 mg
將完整量的(1)、(2)及(3)以及5 mg(4)混合且接著粒化。向此添加剩餘5 mg (4)，且將整體囊封於明膠膠囊中。
2.錠劑
(1) 實例1中所獲得之化合物 10 mg
(2) 乳糖 35 mg
(3) 玉米澱粉 150 mg
(4) 微晶纖維素 30 mg
(5) 硬脂酸鎂 5 mg
1個錠劑 230 mg
將完整量的(1)、(2)及(3)，以及20 mg (4)及2.5 mg (5)混合且接著粒化。向此顆粒中添加剩餘10 mg (4)及2.5 mg (5)，且將顆粒壓力模製成錠劑。
本發明可提供一種化合物，其具有極佳NRF2活化活性且預期適用作與氧化壓力相關之疾病的預防性或治療藥劑，特定言之，肝臟疾病(例如，非酒精性脂肪變性肝炎(NASH))、膽管疾病(例如，原發性硬化性膽管炎(PSC))、心血管疾病(例如，心臟衰竭或肺動脈高壓)、肺病(例如，慢性阻塞性肺病(COPD))、腎病(例如，慢性腎病(CKD)或急性腎損傷(AKI))、中樞神經系統疾病(例如，帕金森氏病、阿茲海默氏病、大腦中風)、粒線體疾病(例如，弗里德賴希運動失調、粒線體肌病)、發炎性疾病(例如，多發性硬化症(MS)、發炎性腸病(IBD))、鐮狀細胞疾病、癌症或類似疾病。
Claims (14)
- 一種由下式(I)表示之化合物：其中 R1 為OH、ORy或NHRy； Ry為視情況經取代之C1-6 烷基或視情況經取代之環狀基團； 可相同或不同之R2 及R3 為氫原子或視情況經取代之C1-6 烷基，或R2 及R3 接合在一起以形成C3-6 環烷基； X為C(=O)、SO2 或CRx1 Rx2 ； 可相同或不同之Rx1 及Rx2 為氫原子或視情況經取代之C1-6 烷基； 環A為可具有額外取代基之苯環； 環B為可具有額外取代基之苯環； 環C為視情況經取代之5或6員芳族環，其可含有雜原子；且 L為視情況經取代之飽和或不飽和直鏈C4-8 伸烷基，其視情況插入有雜原子， 或其鹽。
- 如請求項1之化合物或其鹽，其中在式(I)中， L為-(CR4 R5 )n-Y1 -(CR6 R7 )m-Y2 -* 其中*表示與環C之連接； n為2或更大及4或更小之整數； m為1或更大及4或更小之整數； R4 及R5 彼此相同或不同，且各自為氫原子、鹵素原子、OH、視情況經取代之C1-6 烷基或視情況經取代之C1-6 烷氧基，或R4 及R5 接合在一起以形成視情況經取代之C3-6 環烷基，且複數個R4 或複數個R5 可彼此相同或不同，且相鄰R4 或R5 可接合在一起以形成雙鍵； R6 及R7 彼此相同或不同，且各自為氫原子、鹵素原子、OH、視情況經取代之C1-6 烷基或視情況經取代之C1-6 烷氧基，或R6 及R7 接合在一起以形成視情況經取代之C3-6 環烷基，且當m為2或更大時，複數個R6 或複數個R7 可彼此相同或不同，且相鄰R6 或R7 可接合在一起以形成雙鍵； 可相同或不同之Y1 及Y2 為鍵、氧原子、硫原子、SO、SO2 或NR8 ，限制條件為當Y1 為鍵時，m為1或4；且 R8 為氫原子或視情況經取代之C1-6 烷基，限制條件為當存在複數個R8 時，該複數個R8 可彼此相同或不同。
- 如請求項1或2之化合物或其鹽，其中在式(I)中， L選自由下式組成之群： -CR4 R5 -CR4 R5 -CR6 R7 -CR6 R7 -CR6 R7 -CR6 R7 -*； -CR4 R5 -CR4 R5 -CR4 R5 -CR4 R5 -CR6 R7 -*； -CR4 R5 -CR4 R5 -CR4 R5 -CR6 R7 -O-*； -CR4 R5 -CR4 R5 -CR4 R5 -O-CR6 R7 -*；及 -CR4 R5 -CR4 R5 -O-CR6 R7 -CR6 R7 -*。
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽，其中在式(I)中， R1 為OH或ORy； Ry為C1-6 烷基； 可相同或不同之R2 及R3 為氫原子或C1-3 烷基； X為C(=O)； 環A為苯環，其可具有以下之額外取代基：氟原子、氯原子、視情況經1至3個取代基(選自鹵素原子及C1-3 烷氧基)取代之C1-3 烷基或視情況經1至3個取代基(選自鹵素原子及C1-3 烷氧基)取代之C1-3 烷氧基； 環B為苯環，其可具有以下之額外取代基：氟原子、氯原子、氰基、視情況經1至3個取代基(選自鹵素原子及C1-3 烷氧基)取代之C1-3 烷基或視情況經1至3個取代基(選自鹵素原子及C1-3 烷氧基)取代之C1-3 烷氧基；且 環C為由下式表示之基團：其中可相同或不同之Z1 、Z2 、Z3 、Z4 及Z5 為碳原子或氮原子； Rc 為氫原子、鹵素原子、硝基、氰基、羥基、視情況經鹵化之C1-6 烷基、視情況經鹵化之C1-6 烷氧基或C3-10 環烷基；且 可相同或不同之Rc1 、Rc2 、Rc3 及Rc4 為氫原子、鹵素原子、硝基、氰基、羥基、視情況經鹵化之C1-6 烷基、視情況經鹵化之C1-6 烷氧基或C3-10 環烷基；或Rc1 、Rc2 、Rc3 及Rc4 中之相鄰兩者可接合在一起以形成視情況經取代之環，限制條件為當Z1 、Z2 、Z3 、Z4 或Z5 為氮原子時，不存在Rc 、Rc1 、Rc2 、Rc3 或Rc4 。
- 如請求項1至4中任一項之化合物或其鹽，其中在式(I)中， R1 為OH； 可相同或不同之R2 及R3 為氫原子或C1-3 烷基； X為C(=O)； 環A為可具有C1-3 烷基之額外取代基之苯環； 環B為不具有額外取代基之苯環；且 環C為由下式表示之基團：其中 可相同或不同之Rc1 及Rc4 為氫原子、視情況經鹵化之C1-6 烷基、視情況經鹵化之C1-6 烷氧基、氯原子或氟原子，且Rc2 及Rc3 各自為氫原子；且 L為 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -*， -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -O-*， -CH2 -CH2 -CH2 -O-CH2 -*，或 -CH2 -CH2 -O-CH2 -CH2 -*。
- 如請求項1至5中任一項之化合物或其鹽，其中在式(I)中， R1 為OH； 可相同或不同之R2 及R3 為氫原子或甲基； X為C(=O)； 環A為由下式表示之子結構：； 環B：不具有額外取代基之苯環； 環C：由下式表示之基團：
其中 可相同或不同之Rc1 及Rc4 為氫原子、氯原子或甲基，且Rc2 及Rc3 各自為氫原子；且 L為 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -*， -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -O-*， -CH2 -CH2 -CH2 -O-CH2 -*，或 -CH2 -CH2 -O-CH2 -CH2 -*。
- 一種化合物，其選自由以下組成之群： [32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸：； [32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(26),3(32),4,6,8,16, 18,24,27,30-癸烷-2-基]乙酸：
； 2-甲基-2-[32-甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16, 18,24(28),25,30-癸烷-2-基]丙酸：
； 2-甲基-2-[18,30,32-三甲基-20-側氧基-14-氧-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(27),3(32),4, 6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-癸烷-2-基]丙酸：
； 2-甲基-2-[32-甲基-20-側氧基-8,9,10,21-四氮六環[19.5.3.216,19 .13,7 .06,10 .024,28 ]三十二烷-1(27),3(32),4,6,8,16(31), 17,19(30),24(28),25-癸烷-2-基]丙酸
； 或其鹽。
- 一種藥物，其包含如請求項1至7中任一項之化合物或其鹽。
- 如請求項8之藥物，其中該藥物為NRF2活化因子。
- 如請求項8之藥物，其中該藥物為用於肝臟及膽管疾病、心血管疾病、肺病、腎病、中樞神經系統疾病、癌症、鐮狀細胞疾病、粒線體疾病或發炎性疾病之預防性或治療性藥劑。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於預防或治療肝臟及膽管疾病、心血管疾病、肺病、腎病、中樞神經系統疾病、癌症、鐮狀細胞疾病、粒線體疾病或發炎性疾病。
- 一種活化哺乳動物體內之NRF2之方法，其包含以有效量向該哺乳動物投與如請求項1至7中任一項之化合物或其鹽。
- 一種預防或治療哺乳動物體內之肝臟及膽管疾病、心血管疾病、肺病、腎病、中樞神經系統疾病、癌症、鐮狀細胞疾病、粒線體疾病或發炎性疾病之方法，該方法包含向該哺乳動物投與如請求項1至7中任一項之化合物或其鹽。
- 一種如請求項1至7中任一項之化合物或其鹽之用途，其用於產生用於肝臟及膽管疾病、心血管疾病、肺病、腎病、中樞神經系統疾病、癌症、鐮狀細胞疾病、粒線體疾病或發炎性疾病之預防性或治療性藥劑。
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