JP7253640B2 - 複素環化合物およびその用途 - Google Patents

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Description

本発明は、複素環化合物、特にオレキシン２型受容体作動活性を有する複素環化合物に関する。
（発明の背景）
オレキシンは、脳視床下部外側野及びその周辺領域に散在する特定の神経細胞で特異的に産生される神経ペプチドであり、オレキシンＡとオレキシンＢの二つのサブタイプからなる。オレキシンＡとオレキシンＢは、ともに主として脳内に存在するＧタンパク質共役受容体であるオレキシン受容体の内在性リガンドで、オレキシン受容体には１型と２型の２種類のサブタイプが知られている（非特許文献１）。
オレキシンを産生する神経細胞(オレキシン神経細胞)は摂食中枢近傍に局在し、オレキシンペプチドを脳室内投与すると摂食量の増加が認められることから、発見当初、オレキシンは摂食調節作用を有する神経ペプチドとして注目されたが、その後、イヌ・ナルコレプシーの原因がオレキシン２型受容体の遺伝子変異であることが報告され（非特許文献２）、オレキシンの睡眠・覚醒制御における役割にも注目が集まっている。
オレキシン神経細胞を変性させたトランスジェニックマウスと、このマウスとオレキシン過剰発現トランスジェニックマウスとを掛け合わせたダブルトランスジェニックマウスを用いた研究等から、オレキシン神経細胞の変性によって出現するナルコレプシー様の症状がオレキシンの持続的な発現により消失することが明らかとなった。同様にオレキシン神経細胞を変性させたトランスジェニックマウスにオレキシンペプチドを脳室内投与した場合にもナルコレプシー様の症状の改善が認められた（非特許文献３）。また、オレキシン2型受容体ノックアウトマウスの研究により、オレキシン２型受容体が覚醒を維持するために重要である事が示唆されている（非特許文献４、非特許文献５）。このような背景から、オレキシン２型受容体作動薬は、ナルコレプシー治療薬やその他の過眠を呈する睡眠障害の治療薬になる事が示唆されている（非特許文献６）。
また、オレキシン２型受容体に選択的に作用するペプチド性の作動薬はマウスの高脂肪食負荷による肥満を改善する事が示唆されている（非特許文献７）。
また、オレキシンペプチドの脳室内投与が、ラットの全身麻酔時間を短縮させる事が示唆されている（非特許文献８）。
また、睡眠時無呼吸症候群患者は、血漿中のオレキシンＡ濃度レベルが低い事が示唆されている（非特許文献９）。
また、オレキシンペプチドの脳室内投与が、認知機能障害を持つ老化促進モデルマウス（ＳＡＭＰ８）の記憶保持を改善する事が示唆されている（非特許文献１０）。
また、オレキシン２型受容体作動薬は、心不全治療薬になる事が示唆されている（特許文献１、非特許文献１１）。
また、パーキンソン病患者の日中の眠気が、オレキシン神経の脱落が原因である事が示唆されている（非特許文献１２）。
また、オレキシンが骨形成や骨減少を制御しており、オレキシン２型受容体作動薬は、骨粗鬆症、関節リュウマチなどの骨量減少に関わる疾患の治療薬になる事が示唆されている（特許文献２）。
また、敗血症性ショックモデルマウスにおいてオレキシンを末梢から持続投与するだけで有意に死亡率の改善が認められた事から、オレキシン受容体作動薬は敗血症、重症敗血症、敗血症ショックの予防または治療に有用である事が示唆されている（特許文献３）。
したがってオレキシン２型受容体作動活性を有する化合物は、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、昏睡などの意識障害、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、日中の過眠を伴う過眠症症候群（たとえば、パーキンソン病、ギランバレー症候群やクライネレヴィン症候群）、アルツハイマー、肥満、インスリン抵抗性症候群、心不全、骨量減少に関わる疾患、敗血症などの治療薬、さらに麻酔拮抗薬、麻酔による副作用や合併症の予防または治療薬として有用であると期待される。
一方、スルホンアミド誘導体として、
式
Figure 0007253640000001
（式中の各記号は文献に記載された通りである。）
で表される化合物（特許文献４）が報告されている。
また、オレキシン２型受容体作動活性を有する化合物としては、以下の化合物が報告されている。
式
Figure 0007253640000002
（式中の各記号は文献に記載された通りである。）
で表される化合物（特許文献５）。
式
Figure 0007253640000003
（式中の各記号は文献に記載された通りである。）
で表される化合物（特許文献６）。
式
Figure 0007253640000004
（式中の各記号は文献に記載された通りである。）
で表される化合物（特許文献７）。
式
Figure 0007253640000005
（式中の各記号は文献に記載された通りである。）
で表される化合物（特許文献８）。
式
Figure 0007253640000006
（式中の各記号は文献に記載された通りである。）
で表される化合物（特許文献９）。
式
Figure 0007253640000007
（式中の各記号は文献に記載された通りである。）
で表される化合物（特許文献１０）。
式
Figure 0007253640000008
（式中の各記号は文献に記載された通りである。）
で表される化合物（特許文献１１）。
オレキシン２型受容体作動活性を有する新規化合物の開発が望まれている。
WO 2015/073707 A1 WO 2015/048091 A1 WO 2015/147240 A1 WO 2012/137982 A9 WO 2017/135306 A1 WO 2018/164191 A1 WO 2018/164192 A1 WO 2019/027003 A1 WO 2019/027058 A1 WO 2020/004536 A1 WO 2020/004537 A1
セル、第９２巻、５７３－５８５頁、１９９８年（Cell, Vol.92, 573-585, 1998） セル、第９８巻、３６５－３７６頁、１９９９年（Cell, Vol.98, 365-376, 1999） プロシーディングズ オブ ナショナル アカデミー オブ サイエンス オブ ユナイデッド ステイツ オブ アメリカ、第１０１巻、４６４９－４６５４頁、２００４年（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol.101, 4649-4654, 2004） セル、第９８巻、４３７－４５１頁、１９９９年（Cell, Vol.98, 437-451, 1999） ニューロン、第３８巻、７１５－７３０頁、２００３年（Neuron, Vol.38, 715-730, 2003） シーエヌエス ドラッグス、第２７巻、８３－９０頁、２０１３年（CNS Drugs, Vol.27, 83-90, 2013） セル メタボリズム 第９巻、６４－７６頁、２００９年（Cell Metabolism, Vol.9, 64-76, 2009） ニューロサイエンス、第１２１巻、８５５－８６３頁、２００３年（Neuroscience, Vol.121, 855-863, 2003） リスピレーション、第７１巻、５７５－５７９頁、２００４年（Respiration, Vol.71, 575-579, 2004） ペプタイズ、第２３巻、１６８３－１６８８頁、２００２年（Peptides, Vol.２３, 1683-1688, 2002） ジャーナル オブ ザ アメリカン コリーグ オブ カルディオロジー、第６６巻、２５２２－２５３３頁、２０１５年 （Journal of the American College of Cardiology. Vol. 66, 2015, Pages 2522-2533） ブレイン、第１３０巻、１５８６－１５９５頁、２００７年（Brain. Vol. 130, 2007, Pages 1586-1595）
本発明は、オレキシン２型受容体作動活性を有する複素環化合物を提供することを目的とする。
本発明者らは、下記の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩（本明細書中、化合物（Ｉ）と称する場合がある。）が、オレキシン２型受容体作動活性を有することを見出し、更なる研究の結果、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、以下に関する。
［１］
式（Ｉ）：
Figure 0007253640000009
［式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、または置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基を示し；
Ｒ２は、水素原子、フッ素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基を示し；
Ｒ３は、アシル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、または置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示し；
環Ａは、さらに置換されていてもよいＣ６－１４芳香族炭化水素環、またはさらに置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環を示す。］
で表される化合物またはその塩。
［２］
Ｒ１が、
(1) Ｃ１－６アルキル基、
(2) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、または
(3) Ｃ３－６シクロアルキル基
であり；
Ｒ２が、
(1) 水素原子、
(2) フッ素原子、または
(3) Ｃ１－６アルキル基
であり；
Ｒ３が、
(1)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、および
(c) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
(2) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
(3)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、および
(d) Ｃ１－６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（当該Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基のＣ３－１０シクロアルキル部は架橋していてもよい）、
(4)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、および
(c) Ｃ１－６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
(5) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
(6) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ１－６アルコキシ－カルバモイル基、または
(7) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ’，Ｎ’－ジ－Ｃ１－６アルキルヒドラジン－カルボニル基
であり；かつ
環Ａが、
(1)(a)(i) ハロゲン原子、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、および
(b)(i) ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
(ii) Ｃ１－６アルコキシ基、
(iii) ハロゲン原子、および
(iv) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基
から選ばれる１個の置換基でさらに置換され、かつ１ないし３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい１個のＣ６－１４アリール基でさらに置換された５または６員芳香族複素環
である、
上記［１］記載の化合物またはその塩。
［３］
Ｒ１が、
(1) Ｃ１－６アルキル基、
(2) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、または
(3) Ｃ３－６シクロアルキル基
であり；
Ｒ２が、
(1) 水素原子、または
(2) フッ素原子
であり；
Ｒ３が、
(1) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
(2)(a) ハロゲン原子、および
(b) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（当該Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基のＣ３－１０シクロアルキル部は架橋していてもよい）、
(3) ３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基、または
(4) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基
であり；かつ
環Ａが、
(i) ハロゲン原子、および
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい１個のＣ６－１４アリール基でさらに置換され、かつ１ないし３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゼン環である、
上記［１］記載の化合物またはその塩。
［４］
Ｒ１が、
(1) Ｃ１－６アルキル基、または
(2) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基
であり；
Ｒ２が、
(1) 水素原子、または
(2) フッ素原子
であり；
Ｒ３が、
(1) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
(2) ３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基、または
(3) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基
であり；かつ
環Ａが、
(i) ハロゲン原子、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい１個のＣ６－１４アリール基でさらに置換され、かつ１ないし３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゼン環である、
上記［１］記載の化合物またはその塩。
［５］
N'-{(2S,3R,4S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミドまたはその塩。
［６］
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミドまたはその塩。
［７］
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミドまたはその塩。
［８］
上記［１］～［７］のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
［９］
オレキシン２受容体作動薬である、上記［８］記載の医薬。
［１０］
ナルコレプシーの予防または治療剤である、上記［８］記載の医薬。
［１１］
ナルコレプシーの予防または治療に使用するための、上記［１］～［７］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［１２］
上記［１］～［７］のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるオレキシン２型受容体作動方法。
［１３］
上記［１］～［７］のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるナルコレプシーの予防または治療方法。
［１４］
ナルコレプシーの予防または治療剤を製造するための、上記［１］～［７］のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
本発明化合物は、オレキシン２型受容体作動活性を有し、ナルコレプシーの予防または治療剤として有用である。
（発明の詳細な説明）
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１－６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２－ブロモエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４－トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５－トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６－トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２－６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、５－ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２－６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル、４－メチル－２－ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、２，３－ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６－１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、１－アントリル、２－アントリル、９－アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４－トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１－６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４－トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１－６アルキル－カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２－メチルプロパノイル、ペンタノイル、３－メチルブタノイル、２－メチルブタノイル、２，２－ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６－１４アリール－カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４－トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６－１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル、２－ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
（７）Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１－ナフトイルオキシ、２－ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
（２６）Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
（３０）Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１－ナフチルオキシカルボニル、２－ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
（３５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６－１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６－１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１－ナフチルスルフィニル、２－ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（４６）モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
（５８）Ｃ２－６アルケニル基、
（５９）Ｃ２－６アルキニル基、
（６０）Ｃ３－１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３－１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６－１４アリール基。
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、（ｉ）芳香族複素環基、（ｉｉ）非芳香族複素環基および（ｉｉｉ）７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５または６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３－ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ－インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３－ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ－キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ－β－カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基、３ないし１４員非芳香族複素環基、アミノ基およびモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素－スルホニル基、複素環－スルホニル基、炭化水素－スルフィニル基、複素環－スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素－スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環－スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素－スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環－スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ２－６アルケニル－カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３－１０シクロアルケニル－カルボニル基（例、２－シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ’，Ｎ’－ジ－Ｃ１－６アルキルヒドラジン－カルボニル基、チオカルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ６－１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基およびＣ６－１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ－またはジ－（ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ－またはジ－（ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル）－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ－またはジ－５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ－またはジ－３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ６－１４アリール－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－メチルアミノ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基およびＣ６－１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２－ブテニルオキシ、２－ペンテニルオキシ、３－ヘキセニルオキシ）、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（－ＳＨ）基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ２－６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２－ブテニルチオ、２－ペンテニルチオ、３－ヘキセニルチオ）、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６－１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７－１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６－１４アリール－カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基およびＣ７－１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ－Ｃ１－６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環、Ｃ３－１０シクロアルカン、Ｃ３－１０シクロアルケンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６－１４芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５または６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３－ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インド－ル、イソインドール、１Ｈ－インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β－カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３－ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ－キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ－β－カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３－６シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基」としては、例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ－ブチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、１－エチルプロピルアミノ、ヘキシルアミノ、イソヘキシルアミノ、１，１－ジメチルブチルアミノ、２，２－ジメチルブチルアミノ、３，３－ジメチルブチルアミノ、２－エチルブチルアミノ等が挙げられる。
以下に、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、または置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基を示す。
上記「置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」、「置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基」、「置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基」および「置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基」における置換基としては、置換基群Ａから選択される置換基が挙げられる。これら置換基の数は、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Ｒ１は、好ましくは、
(1) 置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(2) 置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、または
(3) 置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
である。
Ｒ１は、より好ましくは、
(1) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(2) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、または
(3) Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
である。
Ｒ１は、さらに好ましくは、
(1) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、または
(2) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）
である。
Ｒ２は、水素原子、フッ素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基を示す。
上記「置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」および「置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基」における置換基としては、置換基群Ａから選択される置換基が挙げられる。これら置換基の数は、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Ｒ２は、好ましくは、
(1) 水素原子、
(2) フッ素原子、または
(3) 置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）
である。
Ｒ２は、より好ましくは、
(1) 水素原子、
(2) フッ素原子、または
(3) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
である。
Ｒ２は、さらに好ましくは、
(1) 水素原子、または
(2) フッ素原子
である。
Ｒ３は、アシル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、または置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基を示す。
上記「置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基」、「置換されていてもよいＣ６－１４アリール基」、「置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基」および「置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基」における置換基としては、置換基群Ａから選択される置換基が挙げられる。これら置換基の数は、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Ｒ３は、好ましくは、アシル基である。
Ｒ３は、より好ましくは、
(1) 置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、２－メチルプロパノイル、２，２－ジメチルプロパノイル、ブタノイル、２－メチルブタノイル）、
(2) 置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、
(3) 置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（当該Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基のＣ３－１０シクロアルキル部は架橋していてもよい（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルカルボニル））、
(4) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、オキセタニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、アゼチジニルカルボニル））、
(5) 置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）、
(6) 置換されていてもよいＮ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ１－６アルコキシ－カルバモイル基（例、Ｎ－メチル－Ｎ－メトキシカルバモイル）、または
(7) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ’，Ｎ’－ジ－Ｃ１－６アルキルヒドラジン－カルボニル基（例、Ｎ－メチル－Ｎ’，Ｎ’－ジメチルヒドラジンカルボニル）
である。
Ｒ３は、さらに好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) ヒドロキシ基、および
(c) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、２－メチルプロパノイル、２，２－ジメチルプロパノイル、ブタノイル、２－メチルブタノイル）、
(2) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、および
(d) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（当該Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基のＣ３－１０シクロアルキル部は架橋していてもよい（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルカルボニル））、
(4)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) ヒドロキシ基、および
(c) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、オキセタニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、アゼチジニルカルボニル））、
(5) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）、
(6) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ１－６アルコキシ－カルバモイル基（例、Ｎ－メチル－Ｎ－メトキシカルバモイル）、または
(7) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ’，Ｎ’－ジ－Ｃ１－６アルキルヒドラジン－カルボニル基（例、Ｎ－メチル－Ｎ’，Ｎ’－ジメチルヒドラジンカルボニル）
である。
Ｒ３は、さらにより好ましくは、
(1) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、２－メチルプロパノイル、ブタノイル）、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（当該Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基のＣ３－１０シクロアルキル部は架橋していてもよい（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルカルボニル））、
(3) ３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、オキセタニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、アゼチジニルカルボニル）、または
(4) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）
である。
Ｒ３は、さらに一層好ましくは、
(1) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、２－メチルプロパノイル）、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（当該Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基のＣ３－１０シクロアルキル部は架橋していてもよい（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルカルボニル））、
(3) ３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、オキセタニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル）、または
(4) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）
である。
Ｒ３は、特に好ましくは、
(1) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、２－メチルプロパノイル）、
(2) ３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、オキセタニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル）、または
(3) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）
である。
環Ａは、さらに置換されていてもよいＣ６－１４芳香族炭化水素環、またはさらに置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環を示す。
環Ａは、式（Ｉ）中の－ＣＨ２－ピロリジン環以外に、さらに置換基を有していてもよい。このような置換基としては、上記「置換基」が挙げられる。これら置換基の数は、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
環Ａは、好ましくは、
(1) さらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) さらに置換されていてもよい５または６員芳香族複素環（例、チアゾール、ピリジン）
である。
環Ａは、より好ましくは、
(1)(a)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、ジフルオロメチル）、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、ジフルオロメトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、および
(b)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(ii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(iii) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(iv) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは５または６員芳香族複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル））
から選ばれる１個の置換基でさらに置換され、かつ１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１個のＣ６－１４アリール基（例、フェニル）でさらに置換された５または６員芳香族複素環（例、チアゾール、ピリジン）
である。
環Ａは、さらに好ましくは、
(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、ジフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい１個のＣ６－１４アリール基（例、フェニル）でさらに置換され、かつ１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいベンゼン環である。
環Ａは、特に好ましくは、
(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい１個のＣ６－１４アリール基（例、フェニル）でさらに置換され、かつ１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいベンゼン環である。
化合物（Ｉ）において、ピロリジン環上の、－ＮＨＳＯ２Ｒ１が結合する炭素原子と－ＣＨ２－環Ａが結合する炭素原子における立体配置はシスが好ましい。即ち、化合物（Ｉ）は、好ましくは、式（ＩＡ）または（ＩＢ）：
Figure 0007253640000010
［式中の各記号は前記と同義である。］
で表され、より好ましくは、式（ＩＡ）：
Figure 0007253640000011
［式中の各記号は前記と同義である。］
で表される。
化合物（Ｉ）の好ましい態様としては、以下の化合物が挙げられる。これらの化合物は、好ましくは、式（ＩＡ）または（ＩＢ）で表される化合物であり、より好ましくは、式（ＩＡ）で表される化合物である。
［化合物Ａ］
Ｒ１が、
(1) 置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(2) 置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、または
(3) 置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
であり；
Ｒ２が、
(1) 水素原子、
(2) フッ素原子、または
(3) 置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）
であり；
Ｒ３が、
(1) 置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、２－メチルプロパノイル、２，２－ジメチルプロパノイル、ブタノイル、２－メチルブタノイル）、
(2) 置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、
(3) 置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（当該Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基のＣ３－１０シクロアルキル部は架橋していてもよい（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルカルボニル））、
(4) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、オキセタニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、アゼチジニルカルボニル））、
(5) 置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）、
(6) 置換されていてもよいＮ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ１－６アルコキシ－カルバモイル基（例、Ｎ－メチル－Ｎ－メトキシカルバモイル）、または
(7) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ’，Ｎ’－ジ－Ｃ１－６アルキルヒドラジン－カルボニル基（例、Ｎ－メチル－Ｎ’，Ｎ’－ジメチルヒドラジンカルボニル）
であり；かつ
環Ａが、
(1) さらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) さらに置換されていてもよい５または６員芳香族複素環（例、チアゾール、ピリジン）
である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ］
Ｒ１が、
(1) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(2) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、または
(3) Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
であり；
Ｒ２が、
(1) 水素原子、
(2) フッ素原子、または
(3) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
であり；
Ｒ３が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) ヒドロキシ基、および
(c) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、２－メチルプロパノイル、２，２－ジメチルプロパノイル、ブタノイル、２－メチルブタノイル）、
(2) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) ヒドロキシ基、
(c) シアノ基、および
(d) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（当該Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基のＣ３－１０シクロアルキル部は架橋していてもよい（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルカルボニル））、
(4)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) ヒドロキシ基、および
(c) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、オキセタニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、アゼチジニルカルボニル））、
(5) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）、
(6) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ１－６アルコキシ－カルバモイル基（例、Ｎ－メチル－Ｎ－メトキシカルバモイル）、または
(7) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ’，Ｎ’－ジ－Ｃ１－６アルキルヒドラジン－カルボニル基（例、Ｎ－メチル－Ｎ’，Ｎ’－ジメチルヒドラジンカルボニル）
であり；かつ
環Ａが、
(1)(a)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、ジフルオロメチル）、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、ジフルオロメトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、および
(b)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(ii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(iii) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(iv) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは５または６員芳香族複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル））
から選ばれる１個の置換基でさらに置換され、かつ１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１個のＣ６－１４アリール基（例、フェニル）でさらに置換された５または６員芳香族複素環（例、チアゾール、ピリジン）
である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ］
Ｒ１が、
(1) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(2) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、または
(3) Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
であり；
Ｒ２が、
(1) 水素原子、または
(2) フッ素原子
であり；
Ｒ３が、
(1) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、２－メチルプロパノイル、ブタノイル）、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（当該Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基のＣ３－１０シクロアルキル部は架橋していてもよい（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルカルボニル））、
(3) ３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、オキセタニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、アゼチジニルカルボニル）、または
(4) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）
であり；かつ
環Ａが、
(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、ジフルオロメチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい１個のＣ６－１４アリール基（例、フェニル）でさらに置換され、かつ１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいベンゼン環である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｄ］
Ｒ１が、
(1) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、または
(2) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）
であり；
Ｒ２が、
(1) 水素原子、または
(2) フッ素原子
であり；
Ｒ３が、
(1) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、２－メチルプロパノイル）、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（当該Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基のＣ３－１０シクロアルキル部は架橋していてもよい（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルカルボニル））、
(3) ３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、オキセタニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル）、または
(4) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）
であり；かつ
環Ａが、
(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい１個のＣ６－１４アリール基（例、フェニル）でさらに置換され、かつ１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいベンゼン環である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｅ］
Ｒ１が、
(1) Ｃ１－６アルキル基（例、エチル）、または
(2) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）
であり；
Ｒ２が、
(1) 水素原子、または
(2) フッ素原子
であり；
Ｒ３が、
(1) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、２－メチルプロパノイル）、
(2) ３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、オキセタニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル）、または
(3) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）
であり；かつ
環Ａが、
(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい１個のＣ６－１４アリール基（例、フェニル）でさらに置換され、かつ１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよいベンゼン環である、
化合物（Ｉ）。
化合物（Ｉ）の具体例としては、後述の実施例１～６１６の化合物が挙げられる。
化合物（Ｉ）としては、具体的には、
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-((2R)-オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミドまたはその塩（実施例１）；
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミドまたはその塩（実施例２）；
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミドまたはその塩（実施例３）；
N-[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミドまたはその塩（実施例５）；
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-((2R)-オキセタン-2-カルボニル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミドまたはその塩（実施例５６）；
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-[(2,2',3'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミドまたはその塩（実施例６６）；
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-[(2,2',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミドまたはその塩（実施例６７）；
N-{(2S,3R)-1-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニル)-4,4-ジフルオロ-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミドまたはその塩（実施例８７）；
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-((2R)-オキセタン-2-カルボニル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミドまたはその塩（実施例９１）；
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミドまたはその塩（実施例９４）；
N-{(2S,3R)-1-(シクロプロパンカルボニル)-4,4-ジフルオロ-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミドまたはその塩（実施例１４４）；
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-(2-メチルプロパノイル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミドまたはその塩（実施例１４６）；
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-((1r,3S)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミドまたはその塩（実施例２２５）；
N-{(2S,3R,4S)-1-(シクロプロパンカルボニル)-4-フルオロ-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミドまたはその塩（実施例２３６）；
N-[(2S,3R,4S)-4-フルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-((2R)-オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミドまたはその塩（実施例３０２）；
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-((1r,3S)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミドまたはその塩（実施例３７５）；
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-((1s,3R)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミドまたはその塩（実施例３８０）；
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-(3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミドまたはその塩（実施例４３３）；
N'-{(2S,3R)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミドまたはその塩（実施例４４３）；
N-{(2S,3R,4S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミドまたはその塩（実施例４５０）；
N-{(2S,3R,4S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミドまたはその塩（実施例４５１）；
(2S,3R,4S)-3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-4-フルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-N,N-ジメチルピロリジン-1-カルボキサミドまたはその塩（実施例４５９）；
N'-[(2S,3R,4S)-4-フルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(1-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]-N,N-ジメチル硫酸 ジアミドまたはその塩（実施例４６２）；
N'-{(2S,3R,4S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミドまたはその塩（実施例４６３）；または
N'-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-[(2R)-オキセタン-2-カルボニル]-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミドまたはその塩（実施例５４２）
が好ましい。特に、
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-((2R)-オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミドまたはその塩（実施例１）；
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミドまたはその塩（実施例３）；
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミドまたはその塩（実施例９４）；
N'-{(2S,3R)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミドまたはその塩（実施例４４３）；
N-{(2S,3R,4S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミドまたはその塩（実施例４５１）；
(2S,3R,4S)-3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-4-フルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-N,N-ジメチルピロリジン-1-カルボキサミドまたはその塩（実施例４５９）；
N'-{(2S,3R,4S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミドまたはその塩（実施例４６３）；または
N'-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-[(2R)-オキセタン-2-カルボニル]-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミドまたはその塩（実施例５４２）
が好ましい。
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
本発明化合物の製造法について以下に説明する。
以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の式（Ｉ）で表される化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。
各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。
各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。
各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。
各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分～４８時間、好ましくは１０分～８時間である。
各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常－７８℃～３００℃、好ましくは－７８℃～１５０℃である。
各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧～２０気圧、好ましくは１気圧～３気圧である。
各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温～３００℃、好ましくは５０℃～２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分～４８時間、好ましくは１分～８時間である。
各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量～２０当量、好ましくは０．８当量～５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量～１当量、好ましくは０．０１当量～０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。
各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、２－メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，４－ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８－ジアザビシクロ［５.４.０］－７－ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ－ブチルリチウムなど。
各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻～１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻～１５巻（日本化学会編）；精密有機化学 改訂第２版（Ｌ． Ｆ． Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ． Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂 有機人名反応 そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ Ｖｏｌｕｍｅ Ｉ～ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）；Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ Ｊａｃｋ Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１～Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ４ｔｈ Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ３ｒｄ Ｅｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔｅｒｔ－ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；１，３－ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；１，３－ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ－メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ－ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ－ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ－トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ－メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸；トリエチルシランなどが挙げられる。炭素－炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム－カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。
各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ－クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸塩類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化セレン；２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。
各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４－４’－アゾビス－４－シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２－テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。
各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。
各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ－Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。
各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ－Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドとの組み合せ、あるいはルイス酸とアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）との組み合わせが挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。
各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、有機塩基類など）が用いられる。
各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４－付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。
各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。
各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。
各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ－Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。
各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８－ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。
各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。
各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。
各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロライド－ｎ－ハイドレート（ＤＭＴ－ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２－クロロ－１－メチル－ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。
各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類などが挙げられる。
各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。
各工程において、Ｗｏｈｌ－Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ－ヨードスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。
各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。
各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルホスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。
各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ－トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。
各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔｅｒｔ－ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔｅｒｔ－ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。
各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。
化合物（Ｉ）は、化合物（１）より以下の反応式１に示す方法で製造することができる。式中、ＬＧ１およびＬＧ２は、それぞれ独立して脱離基を示し、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換されていてもよいＣ１－６アルキル基または置換されていてもよいＣ６－１４アリール基を示し、Ｐ１およびＰ２は、それぞれ独立して保護基を示し、その他の記号は前記と同義である。
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ＬＧ１またはＬＧ２で示される「脱離基」としては、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）、Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）等が挙げられる。
Ｒ４またはＲ５で示される「置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」および「置換されていてもよいＣ６－１４アリール基」における置換基としては、置換基群Ａから選択される置換基が挙げられる。これら置換基の数は、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Ｐ１またはＰ２で示される「保護基」としては、上記「アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基」として例示したものが挙げられる。
化合物（１）は、市販品をそのまま用いるか、自体公知の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
化合物（４）は、金属の存在下、化合物（２）と化合物（３）とのレフォルマトスキー反応によって製造することができる。用いられる金属としては、亜鉛、ヨウ化サマリウム、インジウムなどが挙げられる。化合物（３）は、市販品をそのまま用いるか、自体公知の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
化合物（６）は、塩基の存在下、化合物（５）の縮合反応によって製造することができる。用いられる塩基としては、無機塩基類、有機塩基類、アルカリ金属水素化物類などが挙げられる。
化合物（９）は、化合物（８）のスルホン酸エステル化反応によって製造することができる。使用されるスルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ－トルエンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などが挙げられる。
化合物（１０）は、化合物（９）のアジド化反応によって製造することができる。使用されるアジド化剤としては、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムアジド、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。
化合物（１３）は、化合物（１１）と化合物（１２）とのスルホンアミド化反応によって製造することができる。使用される化合物（１２）としては、スルホニルクロリド、スルファモイルクロリドなどが挙げられる。化合物（１２）は、市販品をそのまま用いるか、自体公知の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
化合物（Ｉ）は、化合物（１４）と化合物（１５）との縮合反応によって製造することができる。使用される化合物（１５）としては、酸クロリド、酸ブロミド、クロロぎ酸アルキル、カルバモイルクロリドなどのハロゲン化アシル体；および酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロライド－ｎ－ハイドレート（ＤＭＴ－ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２－クロロ－１－メチル－ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；これらの組み合わせなどが挙げられる。反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。
このようにして得られた化合物（Ｉ）において、分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。ここで、化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、アシル化反応、ウレア化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応等が挙げられる。
上記製造法において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、カルボニル基またはメルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
上記製造法により得られた化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
ここで、光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ－５００Ｄ型またはＢｕｃｈｉ、Ｂ－５４５型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＭＥＴＴＬＥＲ ＴＯＬＥＤＯ，ＤＳＣ１）等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。
化合物（Ｉ）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、
化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ－ブチル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）
等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式（Ｉ）で示される化合物の塩として例示したものが挙げられる。
また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ）等で標識されていてもよい。
同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
さらに、化合物（Ｉ）は、水和物であっても、非水和物であっても、無溶媒和物（例えば、無水物）であっても、溶媒和物（例えば、水和物）であってもよい。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
さらに、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物（医薬とも呼ぶ）とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β－カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。
前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。本発明化合物および本発明の医薬は経口的あるいは非経口的（例、直腸内、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に安全に投与できる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１～１００重量％である。
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ－３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル－メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性）が低く、副作用も少なく、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット）に対し、各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用いることができる。
また、本発明化合物は中枢移行性に優れることが期待される。
本発明化合物は、優れたオレキシン２型受容体作動活性を有し、オレキシン２型受容体と関連した多様な神経学的及び精神医学的疾患のリスクを治療し、予防し、寛解させ得る。本発明化合物は、例えば、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、日中の過眠を伴う過眠症症候群（たとえば、クライネレヴィン症候群、過眠を伴う大うつ病、レビー小体型認知症、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、プラダウィリー症候群、メビウス症候群、低換気症候群、ニーマンピック病Ｃ型、脳挫傷、脳梗塞、脳腫瘍、筋ジストロフィー、多発性硬化症、急性散在性脳脊髄炎、ギランバレー症候群、ラスムッセン脳炎、ウェルニッケ脳炎、辺縁系脳炎、橋本脳症）、昏睡、意識の消失、肥満（例えば、悪性肥満細胞、外因性肥満、過インシュリン性肥満症、過血漿性肥満、下垂体性肥満、減血漿性肥満症、甲状腺機能低下肥満症、視床下部性肥満、症候性肥満症、小児肥満、上半身肥満、食事性肥満症、性機能低下性肥満、全身性肥満細胞症、単純性肥満、中心性肥満）、インスリン抵抗性症候群、アルツハイマー病、昏睡などの意識障害、麻酔による副作用や合併症、睡眠撹乱、睡眠問題、不眠症、断続性睡眠、夜間間代性筋痙攣、ＲＥＭ睡眠中断、時差ぼけ、時差ぼけ症候群、交代性勤務者の睡眠障害、睡眠異常、夜驚症、鬱病、大鬱病、夢遊病、遺尿症、睡眠障害、アルツハイマー性夕暮れ症、概日リズムと関連した疾患、線維筋痛症、睡眠の質の低下から生じる状態、過食、強迫性摂食障害、肥満関連疾患、高血圧、糖尿病、血漿インスリン濃度及びインスリン抵抗性の上昇、高脂質血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、癌、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓病、心臓の異常な鼓動、不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、心不全、冠動脈性心疾患、心臓血管障害、突然死、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、フローリッヒ症候群、成長ホルモン欠乏者、正常変異型低身長、ターナー症候群、急性リンパ球芽性白血病を罹患している子供、症候群Ｘ、生殖系ホルモン異常、受胎能力の低下、不妊、男性の性腺機能低下、女性の男性型多毛症などの性及び生殖機能障害、妊婦肥満と関連した胎児の欠陥、肥満関連胃食道逆流などの胃腸の運動性の疾患、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、呼吸困難などの呼吸性疾患、脈管系の全身性炎症などの炎症、動脈硬化、高コレステロール血症、高尿酸血症、下背部痛、胆嚢疾患、痛風、腎臓癌、左心室肥大の危険を低下させるなどの肥満の二次的な結果の危険性、片頭痛、頭痛、神経因性疼痛、パーキンソン病、精神病、統合失調症、顔面潮紅、寝汗、性器／泌尿器系の疾患、性機能又は受胎能力に関する疾患、気分変調性障害、双極性障害、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、循環気質障害、急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社交恐怖症、不安障害、心臓バイパス手術及び移植後の脳性欠損症などの急性神経学的及び精神医学的障害、脳卒中、虚血性脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、筋攣縮、振戦、癲癇、筋痙縮と関連する障害、譫妄、健忘障害、加齢関連性認知低下、統合失調感情障害、妄想性障害、薬物依存症、運動異常症、慢性疲労症候群、疲労、投薬誘発性パーキンソン症候群、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、舞踏病、ミオクローヌス、チック、下肢むずむず症候群、ジストニア、ジスキネジア、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、行為障害、尿失禁、離脱症状、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴、神経損傷、網膜症、黄斑変性症、嘔吐、脳浮腫、疼痛、骨痛、関節痛、歯痛、カタプレキシー、外傷性脳障害（ＴＢＩ）などの各種疾患の予防また治療薬として有用である。
特に、本発明化合物は、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、日中の過眠を伴う過眠症症候群（たとえば、パーキンソン病、ギランバレー症候群やクライネレヴィン症候群）、アルツハイマー病、肥満、インスリン抵抗性症候群、心不全、骨量減少に関わる疾患、敗血症、昏睡などの意識障害、麻酔による副作用や合併症などの治療または予防、及び麻酔拮抗薬として有用である。
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば、成人の患者に経口または非経口投与する場合、通常１回量として約０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１～５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．５～２０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回～３回投与するのが望ましい。
本発明化合物は、他の薬物（以下、併用薬物と略記する）と組み合わせて用いることができる。
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択することができる、
（３）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（４）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
以下、本発明化合物と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１～１００重量％、好ましくは約０．１～５０重量％、さらに好ましくは約０．５～２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１～１００重量％、好ましくは約０．１～５０重量％、さらに好ましくは約０．５～２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１～９９．９９重量％、好ましくは約１０～９０重量％程度である。
また、本発明化合物及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
併用薬物としては、たとえば以下が挙げられる。ナルコレプシー治療薬（例、メチルフェニデート、アンフェタミン、ペモリン、フェネルジン、プロトリプチリン、ナトリウムオキシベート、モダフィニル、カフェイン）、抗肥満薬（アンフェタミン、ベンズフェタミン、ブロモクロプチン、ブプロピオン、ジエチルプロピオン、エグゼナチド、フェンフルラミン、リオチロニン、リラグルチド、マジンドール、メタンフェタミン、オクトレオチド、オクトレオチド、オルリスタット、フェンジメトラジン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、Ｑｎｅｘａ（登録商標）、フェニルプロパノールアミン、プラムリンチド、プロピルヘキセドリン、リコンビナント レプチン、シブトラミン、トピラマート、ジメリジン、ゾニサミド、ロルカセリン、メトホルミン）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ザナペジル、イデベノン、タクリン）、抗認知症剤（例、メマンチン）、βアミロイド蛋白産生、分泌、蓄積、凝集および／または沈着抑制剤、βセクレターゼ阻害剤（例、６－（４－ビフェニリル）メトキシ－２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６－（４－ビフェニリル）メトキシ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）メチルテトラリン、６－（４－ビフェニリル）メトキシ－２－（Ｎ，Ｎ－ジプロピルアミノ）メチルテトラリン、２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）メチル－６－（４’－メトキシビフェニル－４－イル）メトキシテトラリン、６－（４－ビフェニリル）メトキシ－２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ）エチル］テトラリン、２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］－６－（４’－メチルビフェニル－４－イル）メトキシテトラリン、２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］－６－（４’－メトキシビフェニル－４－イル）メトキシテトラリン、６－（２’，４’－ジメトキシビフェニル－４－イル）メトキシ－２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６－［４－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）フェニル］メトキシ－２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６－（３’，４’－ジメトキシビフェニル－４－イル）メトキシ－２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、その光学活性体、その塩およびその水和物、ＯＭ９９－２（国際公開０１／００６６３））、γセクレターゼ阻害作用剤、βアミロイド蛋白凝集阻害作用剤（例、ＰＴＩ－００７０３、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（ＮＣ－５３１）、ＰＰＩ－３６８（特表平１１－５１４３３３）、ＰＰＩ－５５８（特表２００１－５００８５２）、ＳＫＦ－７４６５２（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．（１９９９），３４０（１），２８３－２８９））、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素等、脳機能賦活薬（例、アニラセタム、ニセルゴリン）、パーキンソン病治療薬［（例、ドーパミン受容体作動薬（例、Ｌ－ドーパ、ブロモクリプチン、パーゴライド、タリペキソール、プラミペキソール、カベルゴリン、アマンタジン）、モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害薬（例、デプレニル、セルジリン（セレギリン）、レマセミド、リルゾール）、抗コリン剤（例、トリヘキシフェニジル、ビペリデン）、ＣＯＭＴ阻害剤（例、エンタカポン）］、筋萎縮性側索硬化症治療薬（例、リルゾール等、神経栄養因子）、認知症の進行に伴う異常行動、徘徊等の治療薬（例、鎮静剤、抗不安剤）、アポトーシス阻害薬（例、ＣＰＩ－１１８９、ＩＤＮ－６５５６、ＣＥＰ－１３４７）、神経分化・再生促進剤（例、レテプリニム、キサリプローデン（Ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ；ＳＲ－５７７４６－Ａ）、ＳＢ－２１６７６３、Ｙ－１２８、ＶＸ－８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ、５，６－ジメトキシ－２－［２，２，４，６，７－ペンタメチル－３－（４－メチルフェニル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］イソインドリン、５，６－ジメトキシ－２－［３－（４－イソプロピルフェニル）－２，２，４，６，７－ペンタメチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］イソインドリン、６－［３－（４－イソプロピルフェニル）－２，２，４，６，７－ペンタメチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｆ］イソインドールおよびその光学活性体、塩、水和物）、非ステロイド系抗炎症薬（メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン等）、ステロイド薬（デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン等）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）、抗サイトカイン薬（例、ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬）、尿失禁・頻尿治療剤（例、塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、（クエン酸）シルデナフィル）、ドーパミン作動薬（例、アポモルフィン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、性ホルモンまたはその誘導体（例、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール）、骨粗鬆症治療剤（例、アルファカルシドール、カルシトリオール、エルカトニン、サケカルシトニン、エストリオール、イプリフラボン、パミドロン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、インカドロン酸二ナトリウム）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、カルシウム受容体拮抗薬、不眠症治療薬(例、ベンゾジアゼピン系薬剤、非ベンゾジアゼピン系薬剤、メラトニン作動薬、オレキシン受容体拮抗薬)、統合失調症治療薬(例、ハロペリドールなどの定型抗精神病薬；クロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾールなどの非定型抗精神病薬；代謝型グルタミン酸受容体またはイオンチャネル共役型グルタミン酸受容体に作用する薬剤；ホスホジエステラーゼ阻害薬)、ベンゾジアゼピン系薬剤（クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼブ酸カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等）、Ｌ－型カルシウムチャネル阻害薬（プレガバリン等）、三環性又は四環性抗うつ薬（塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン等）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等）、セロトニン－ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（塩酸ベンラファキシン、塩酸デュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（メシル酸レボキセチン等）、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、５－ＨＴ１Ａ作動薬（塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等）、５－ＨＴ２Ａ拮抗薬、５－ＨＴ２Ａ逆作動薬、５－ＨＴ３拮抗薬（シアメマジン等）、心臓選択的ではないβ阻害薬（塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等）、ヒスタミンＨ１拮抗薬（塩酸ヒドロキシジン等）、ＣＲＦ拮抗薬、その他の抗不安薬（メプロバメート等）、タキキニン拮抗薬（ＭＫ－８６９、サレデュタント等）、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、ＣＣＫ拮抗薬、β３アドレナリン拮抗薬（塩酸アミベグロン等）、ＧＡＴ－１阻害薬（塩酸チアガビン等）、Ｎ－型カルシウムチャネル阻害薬、２型炭酸脱水素酵素阻害薬、ＮＭＤＡグリシン部位作動薬、ＮＭＤＡ拮抗薬（メマンチン等）、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンＶ１ｂ拮抗薬、バソプレッシンＶ１ａ拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン（Ｔ３、Ｔ４）、ＴＳＨ、ＴＲＨ、ＭＡＯ阻害薬（硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等）、双極性障害治療薬（炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等）、カンナビノイドＣＢ１拮抗薬（リモナバント等）、ＦＡＡＨ阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ＡＤＨＤ薬（塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等）、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、片頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬（スタチンシリーズ（プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブレート（クロフィブレート等）、スクワレン合成阻害薬）、異常行動治療薬又は認知症による放浪癖の抑制薬（鎮静薬、抗不安薬等）、糖尿病治療薬、糖尿病性合併症治療剤、高血圧治療薬、低血圧治療薬、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、抗癌剤など。
上記併用薬物は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
さらに、本発明化合物を上記各疾患に適用する際に、生物製剤（例、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬、ワクチン製剤）と併用することも可能であり、また、遺伝子治療法等と併用すること、薬剤を用いない精神科領域での治療法と併用することも可能である。
抗体医薬およびワクチン製剤としては、例えば、アンジオテンシンＩＩに対するワクチン製剤、ＣＥＴＰに対するワクチン製剤、ＣＥＴＰ抗体、ＴＮＦα抗体や他のサイトカインに対する抗体、アミロイドβワクチン製剤、１型糖尿病ワクチン（例、Ｐｅｐｔｏｒ社のＤＩＡＰＥＰ－２７７）、抗ＨＩＶ抗体やＨＩＶワクチン製剤等の他、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中の凝固・線溶系に関与する酵素や蛋白に関する抗体あるいはワクチン、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤等が挙げられる。その他、ＧＨやＩＧＦ等の成長因子に関わる生物製剤との併用も可能である。
遺伝子治療法としては、例えば、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物、Ｇ蛋白、Ｇ蛋白共役型受容体およびそのリン酸化酵素に関連する遺伝子を用いた治療法、ＮＦκＢデコイ等のＤＮＡデコイを用いる治療方法、アンチセンスを用いる治療方法、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に関連する遺伝子（例、コレステロールまたはトリグリセリドまたはＨＤＬ－コレステロールまたは血中リン脂質の代謝、排泄、吸収に関連する遺伝子）を用いた治療法、末梢血管閉塞症等を対象とした血管新生療法に関与する酵素や蛋白（例、ＨＧＦ、ＶＥＧＦ等の増殖因子）に関連する遺伝子を用いた治療法、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に関連する遺伝子を用いた治療法、ＴＮＦ等のサイトカインに対するアンチセンス等が挙げられる。
薬剤を用いない精神科領域での治療法としては、修正電気痙攣療法、脳深部刺激療法、反復経頭蓋磁気刺激療法、認知行動療法を含む心理療法等が挙げられる。
また、本発明化合物は、心臓再生、腎再生、膵再生、血管再生等各種臓器再生法や骨髄細胞（骨髄単核細胞、骨髄幹細胞）を利用した細胞移植療法、組織工学を利用した人工臓器（例、人工血管、心筋細胞シート）と併用することも可能である。
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行った。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０ Ｆ２５４を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、ＮＨと記載した場合はアミノプロピルシラン結合シリカゲルを、Ｄｉｏｌと記載した場合は３－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）プロピルシラン結合シリカゲルを用いた。分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）において、Ｃ１８と記載した場合はオクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。
１Ｈ ＮＭＲの解析にはＡＣＤ／ＳｐｅｃＭａｎａｇｅｒ（商品名）ソフトウエアなどを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンピークが非常に緩やかなピークについては記載していないことがある。
ＭＳは、ＬＣ／ＭＳにより測定した。イオン化法としては、ＥＳＩ法、または、ＡＰＣＩ法を用いた。データは実測値 （ｆｏｕｎｄ） を示す。通常、分子イオンピークが観測されるがフラグメントイオンとして観測されることがある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度（［α］Ｄ）における試料濃度（ｃ）の単位はｇ／１００ ｍＬである。
元素分析値（Ａｎａｌ．）は計算値（Ｃａｌｃｄ）と実測値（Ｆｏｕｎｄ）として示す。
実施例の保持時間は液体クロマトグラフ法で測定しており、特に明記しない場合、測定条件は以下のとおりである。
カラム：YMC PackPro C18 2.0 mm i.d. × 75 mm (3 μm)
移動相：メタノールに0.04 M Britton-Robinson緩衝液 (pH 6.5)を加え (5:2)、よく混ぜた後、0.2 M水酸化ナトリウム溶液でpHを7.4に調整したもの。
実施例の粉末Ｘ線回折によるピークは、線源としてＣｕ Ｋα線を用い、Ｕｌｔｉｍａ ＩＶ（Ｒｉｇａｋｕ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｊａｐａｎ）を使って室温において測定されるピークを意味する。測定条件は以下のとおりである。
Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｐｒｅｓｓｕｒｅ／Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｃｕｒｒｅｎｔ：４０ ｋＶ／５０ ｍＡ
Ｓｃａｎ ｓｐｅｅｄ：６ ｄｅｇｒｅｅ／ｍｉｎ
Ｓｃａｎ ｒａｎｇｅ ｏｆ ２ Ｔｈｅｔａ：２－３５ ｄｅｇｒｅｅ
実施例の粉末Ｘ線回折による結晶化度はＨｅｒｍａｎｓ法により算出した。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
ｍｐ：融点
ＭＳ：マススペクトル
Ｍ：モル濃度
Ｎ：規定度
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ－ｄ６：重ジメチルスルホキシド
１Ｈ ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフ質量分析計
ＥＳＩ：ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、エレクトロスプレーイオン化
ＡＰＣＩ：ａｔｏｍｏｓｐｈｅｒｉｃ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、大気圧化学イオン化
HATU : (ジメチルアミノ)-N,N-ジメチル(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)メタンイミニウム ヘキサフルオロホスファート
PPh3: トリフェニルホスフィン
TFA : トリフルオロ酢酸
DMAP : N,N-ジメチル-4-アミノピリジン
CPME : シクロペンチルメチルエーテル
WSC : N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N'-エチルカルボジイミド
IPE : 2-イソプロポキシプロパン
DIPEA : N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン
DMF : N,N-ジメチルホルムアミド
HOBt : 1H-ベンゾトリアゾール-1-オール
THF : テトラヒドロフラン
DME : 1,2-ジメトキシエタン
MeOH : メタノール
WSC・HCl : N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N'-エチルカルボジイミド ヒドロクロリド (1:1)
EtOH : エタノール
Boc2O : ジ-tert-ブチル ジカルボナート
TEA : トリエチルアミン
Et2O : エトキシエタン
EtOAc：酢酸エチル
CH3CN：アセトニトリル
TMSCl : トリメチルシリルクロリド
XPhos Pd G3:メタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）
PdCl2(dppf): [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド
実施例1
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-((2R)-オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
A) 3-クロロ-2-フルオロフェニルアラニン 塩酸塩
1-(ブロモメチル)-3-クロロ-2-フルオロベンゼン(55.0 g)、ジエチル アセトアミドマロナート (56.1 g)とEtOH (400 mL)の混合物に20%ナトリウムエトキシドエタノール溶液 (88 g)を0 ℃で加えた。混合物を2時間30分間還流後、室温まで冷却した。不純物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した後、残渣と6 M塩酸（500 mL）の混合物を15時間還流した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をイソプロパノール/ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物 (67.1 g)を得た。
MS: [M+H]+217.8.
B) N-(tert-ブトキシカルボニル)-3-クロロ-2-フルオロフェニルアラニン
3-クロロ-2-フルオロフェニルアラニン 塩酸塩 (67.1 g)、1 M水酸化ナトリウム水溶液（528 mL）とDME (480 mL)の混合物にBoc2O (63.4 g)を室温で加えた。室温で 2時間30分間撹拌後、混合物を氷水に加えた。混合物に1 M水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とし、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層を1 M塩酸で酸性とし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物(63.8 g)を得た。
MS: [M-H]-316.0.
C) tert-ブチル {3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-[メトキシ(メチル)アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル}カルバマート
N-(tert-ブトキシカルボニル)-3-クロロ-2-フルオロフェニルアラニン (63.8 g)、N-メトキシメタンアミン 塩酸塩 (21.5 g)、HOBt (29.8 g)、TEA (44.7 g)とDMF (425 mL)の混合物にWSC・HCl (46.2 g)を0 ℃で加えた。室温で 15時間撹拌後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、EtOAc/THFで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテル/ヘキサンで洗浄し標題化合物(70.0 g)を得た。
MS, found: 260.9.
D) tert-ブチル {3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-[メトキシ(メチル)アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル}(4-メトキシベンジル)カルバマート
tert-ブチル {3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-[メトキシ(メチル)アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル}カルバマート (70.0 g)とDMF (390 mL)の混合物に60%水素化ナトリウム (10.1 g)を0 ℃で加えた。0 ℃で5分間、室温で10分間撹拌した後、反応混合物に1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン (60.7 g)とテトラブチルアンモニウムヨージド(7.16 g)を0 ℃で加えた。室温で2時間30分間撹拌後、混合物を氷水に加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (90.7 g)を得た。
MS: [M+H]+481.1.
E) tert-ブチル [1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-オキソプロパン-2-イル][(4-メトキシフェニル)メチル]カルバマート
tert-ブチル {3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-[メトキシ(メチル)アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル}(4-メトキシベンジル)カルバマート (90.7 g)とEt2O (500 mL)の混合物に水素化アルミニウムリチウム (9.30 g)を-78 ℃で少しずつ加えた。-15 ℃で1時間30分間撹拌後、反応混合物にEtOAcと10%亜硫酸水素カリウム水溶液を-78 ℃で順次滴下した。室温で15分間撹拌後、混合物に水を加え、不溶物をセライト濾過で除き、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (74.7 g)を得た。
MS: [M-H]-420.0.
F) エチル 4-{(tert-ブトキシカルボニル)[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-2,4,5-トリデオキシ-2,2-ジフルオロペントナート
亜鉛 (37.0 g)とTHF (500 mL)の混合物にTMSCl (3.85 g)をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。室温で15分間撹拌後、激しく撹拌している混合物にエチル ブロモ(ジフルオロ)アセタート (71.9 g)を室温で内温を約50 ℃に保ちながら滴下した。室温で15分間撹拌後、混合物にtert-ブチル [1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-オキソプロパン-2-イル][(4-メトキシフェニル)メチル]カルバマート (74.7 g)とTHF (100 mL)の混合物を、内温を約40 ℃に保ちながら滴下した。室温で2時間撹拌後、混合物を氷冷下、5%亜硫酸水素カリウム水溶液に加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (61.6 g)を得た。
MS, found: 490.0.
G) 5-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]ピロリジン-2-オン
エチル 4-{(tert-ブトキシカルボニル)[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ}-5-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-2,4,5-トリデオキシ-2,2-ジフルオロペントナート (61.6 g)とEtOH (160 mL)の混合物に4 M塩化水素CPME溶液 (282 mL)を室温で加えた。室温で2時間撹拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣にEtOH (360 mL)とDIPEA (43.8 g)を加えた。70 ℃で 1時間30分間撹拌後、反応混合物を氷水に加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物 (36.1 g)を得た。
MS: [M+H]+399.9.
H) 5-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-2-オン
5-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]ピロリジン-2-オン (36.1 g)、CH3CN(315 mL)と水 (105 mL)の混合物にヘキサニトラトセリウム(IV)酸アンモニウム (99 g)を室温で加えた。室温で4時間撹拌後、混合物を氷水に加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）及び、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、メタノール/EtOAc）で精製し、標題化合物 (22.7 g)を得た。
MS: [M-H]-278.0.
I) tert-ブチル 2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート
5-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-2-オン(22.7 g)とTHF (350 mL)の混合物に1 Mボラン - THF錯体THF溶液 (284 mL)を室温で滴下した。60 ℃までゆっくりと昇温して4時間撹拌後、混合物に0 ℃で水を滴下し、室温で10分間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣に1 M塩酸 (500 mL)を加え、60 ℃で1時間30分間激しく撹拌した。混合物を氷冷下、1 M水酸化ナトリウム水溶液にゆっくりと加え、炭酸カリウムを加えて塩基性とし、食塩で飽和させて、EtOAc/THFで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣、炭酸水素ナトリウム (6.83 g)とTHF (190 mL)/水 (210 mL)の混合物にBoc2O (19.5 g)のTHF (20 mL)溶液を室温で加えた。 室温で15時間激しく撹拌した後、混合物を水に加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (22.2 g)を得た。
MS, found: 265.9.
J) rac-tert-ブチル (2S,3S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-3-[(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート (22.1 g)、ピリジン (96 g)とEt2O (355 mL)の混合物にトリフルオロメタンスルホン酸 無水物 (51.2 g)をアルゴン雰囲気下、0 ℃で滴下した。室温で 2時間30分間撹拌後、混合物を氷水に加え、EtOAc/ヘキサンで抽出した。有機層を分離し、10%クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (22.4 g)を得た。
MS, found: 397.9.
K) rac-tert-ブチル (2S,3R)-3-アジド-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート
rac-tert-ブチル (2S,3S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-3-[(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシラート (22.4 g)とCH3CN (265 mL)の混合物にテトラ-n-ブチルアンモニウム アジド (38.3 g)を室温で加えた。80 ℃までゆっくりと昇温して1時間撹拌後、混合物を氷水に加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (16.2 g)を得た。
MS, found: 290.9.
L) rac-tert-ブチル (2S,3R)-3-アミノ-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート
rac-tert-ブチル (2S,3R)-3-アジド-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (16.2 g)とTHF (200 mL)/水 (5 mL)の混合物にPPh3 (13.1 g)をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。55 ℃で18時間撹拌後、混合物を氷冷下、炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、EtOAc/THFで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、EtOAc/ヘキサン）で精製し、標題化合物と副生成物をそれぞれ得た。得られた副生成物とTHF (100 mL)/水 (10 mL)の混合物に40%メタンアミン水溶液 (3.22 g)を室温で加えた。70 ℃で15時間撹拌後、混合物を水に加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、EtOAc/ヘキサン）で精製し、上記で得られた標題化合物とあわせて標題化合物(14.6 g)を得た。
MS, found: 308.9.
M) tert-ブチル (2S,3R)-3-アミノ-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート
rac-tert-ブチル (2S,3R)-3-アミノ-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (14.6 g)をHPLC (カラム：CHIRALPAK IA、50 mmID×500 mmL、20μm、移動相：ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 800/200/1) にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (6.84 g) を得た(カラム：CHIRALPAK IA、4.6 mmID×250 mmL、5μm、移動相：ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 800/200/1)。
MS, found: 309.1.
N) tert-ブチル (2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3R)-3-アミノ-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (1.04 g)、TEA (0.577 g)、DMAP (0.174 g)とTHF (30 mL)の混合物にエタンスルホニル クロリド (0.550 g)を0 ℃で加えた。室温で5時間撹拌後、混合物に室温で水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、EtOAc/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.25 g)を得た。
MS: [M-H]-455.1.
O) N-{(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド 塩酸塩
tert-ブチル (2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (24.9 mg)、(3-フルオロフェニル)ボロン酸(15.3 mg)、XPhos Pd G3 (4.61 mg)、1 Mリン酸カリウム水溶液(0.163 mL)とDME (0.6 mL)の混合物を、80 ℃で2時間撹拌した。反応液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、EtOAc/ヘキサン）で精製した。得られた残渣 (27 mg)と4 M塩化水素CPME溶液 (2 mL)の混合物を、室温で4時間撹拌した。不溶物を濾取し、標題化合物 (17 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 417.1.
P) N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-((2R)-オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド 塩酸塩 (250 mg)、オキセタン-2-カルボン酸 (67.6 mg)とDMF (2 mL)の混合物にHATU (315 mg)とDIPEA (357 mg)を室温で加えた。室温で終夜撹拌後、混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH, EtOAc/ヘキサン）で精製し、得られた固体をEtOAc/ヘキサンから結晶化し、保持時間の小さい方の標題化合物 (66 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.47 (3H, m), 2.68-5.20 (14H, m), 7.03-7.13 (1H, m), 7.16-7.45 (6H, m).
実施例2
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
A) tert-ブチル (2S,3R)-2-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-4,4-ジフルオロ-3-(メチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3R)-3-アミノ-2-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (200 mg)、TEA (0.229 mL)およびTHF (5 mL)の混合物に、メタンスルホン酸無水物 (143 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(244 mg)を得た。
MS: [M-H]-441.1.
B) tert-ブチル (2S,3R)-4,4-ジフルオロ-3-(メチルスルホンアミド)-2-((2,3',5'-トリフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3R)-2-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-4,4-ジフルオロ-3-(メチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシラート(4.52 g)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (3.22 g)、XPhos Pd G3 (0.432 g)および1M リン酸カリウム水溶液 (30.6 mL)のDME (100 mL)中の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で3時間攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサン、次いでNHシリカゲル、EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(5.30 g)を得た。
MS: [M-H]-519.1.
C) N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド 塩酸塩
tert-ブチル (2S,3R)-4,4-ジフルオロ-3-(メチルスルホンアミド)-2-((2,3',5'-トリフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート (73 mg)および4M HCl/CPME溶液 (1 mL)の混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、析出物をろ取して、標題化合物(50.0 mg)を得た。
MS: [M+H]+421.0.
D) N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド 塩酸塩(4.3 g)およびDIPEA (8.14 mL)のTHF (60 mL)中の混合物に、アルファ-アセトキシ-イソブチリルクロリド (1.64 mL)を0℃で加え、混合物を同温で10分間攪拌した。混合物に水 (20 mL)および4M 水酸化リチウム溶液 (23.5 mL)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和食塩水で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(4.40 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31-1.47 (6H, m), 2.25-2.60 (1H, m), 2.88-3.02 (4H, m), 3.10 (1H, dd, J = 14.2, 7.5 Hz), 4.01-4.49 (3H, m), 4.92-5.17 (2H, m), 6.75-6.87 (1H, m), 7.01-7.11 (2H, m), 7.16-7.23 (1H, m), 7.26-7.32 (1H, m), 7.36-7.46 (1H, m).
実施例3
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
A) tert-ブチル (2S,3R)-3-(エチルスルホンアミド)-4,4-ジフルオロ-2-((2,3',5'-トリフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3R)-2-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-3-(エチルスルホンアミド)-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (3.70 g)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸(2.56 g)および1M リン酸カリウム水溶液 (24.3 mL)のDME (50 mL)中の混合物に、XPhos Pd G3 (0.343 g)を室温で加えた。混合物を、窒素雰囲気下、90℃で15時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(3.30 g)を得た。
MS: [M-H]-533.2.
B) N-((2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-((2,3',5'-トリフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド 塩酸塩
tert-ブチル (2S,3R)-3-(エチルスルホンアミド)-4,4-ジフルオロ-2-((2,3',5'-トリフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート (3.30 g)および4M HCl/CPME溶液 (30 mL)の混合物を室温で終夜攪拌した。ろ過して、標題化合物(2.86 g)を得た。
MS: [M+H]+435.1.
C) N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
N-((2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-((2,3',5'-トリフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド 塩酸塩(200 mg)およびDIPEA (0.367 mL)のTHF (3 mL)中の混合物に、アルファ-アセトキシ-イソブチリルクロリド (0.074 mL)を0℃で加え、混合物を同温で10分間攪拌した。混合物に水 (1 mL)および4M 水酸化リチウム溶液 (1.06 mL)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和食塩水で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサン)で精製し、EtOAc/ヘキサンから再結晶して、標題化合物(154 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32-1.40 (9H, m), 2.27-2.54 (1H, m), 2.88-3.16 (4H, m), 4.02-4.49 (3H, m), 4.86-5.20 (2H, m), 6.78-6.86 (1H, m), 7.02-7.10 (2H, m), 7.16-7.22 (1H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.35-7.43 (1H, m).
実施例4
N-[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
A) 2-アミノ-3-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)プロパン酸 塩酸塩
1-ブロモ-3-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼン (91 g)およびジエチル 2-アセトアミドマロン酸塩 (77 g)のEtOH (566 ml)溶液に、室温でナトリウムエトキシド (121 g)を加えた。2時間還流した後、反応混合物を室温まで冷却し、不溶物をろ去した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を8M 塩酸 (849 ml)で希釈し、混合物を17時間還流した。反応混合物を減圧濃縮して、結晶を得、ろ取し、2-プロパノール/IPEで洗浄して、標題化合物(100 g)を得た。
MS: [M+H]+261.9.
B) 3-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸
2-アミノ-3-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)プロパン酸 塩酸塩 (100 g)および0.75M 水酸化ナトリウム溶液 (893 ml)のDME (918 ml)溶液に、0℃でBoc2O (92 ml)を加えた。室温で16時間勢いよく攪拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ、1M NaOH水溶液で塩基性にし、Et2Oで洗浄した。水層を1M 塩酸でpH 3に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、標題化合物(105 g)を得た。
MS, found: 261.8.
C) tert-ブチル (3-(2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-(メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート
3-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸 (250 g)の1,4-ジオキサン (1.2 L)中の混合物に、窒素雰囲気下、フェニルボロン酸 (101 g)およびPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(28.2 g)を15℃で加えた。15分間攪拌した後、K2CO3 (191 g)のH2O (600 mL)溶液を加えた。反応混合物を100℃で16時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、2M 塩酸でpH 2に調整し、次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣 (250 g)およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン (71.3 g)のDMF (2 L)攪拌溶液に、HATU (250 g)を加え、次いでDIPEA (331 g)を0℃で加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、15℃で16時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、有機層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をろ取し、石油エーテル/EtOAcで洗浄して、標題化合物(180 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (9H, s), 3.00-3.18 (2H, m), 3.20 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.91-5.09 (1H, m), 5.17-5.30 (1H, m), 7.09-7.19 (2H, m), 7.28-7.48 (4H, m), 7.50-7.57 (2H, m).
D) エチル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,2-ジフルオロ-5-(2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-ヒドロキシペンタノエート
tert-ブチル (3-(2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-(メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート (40.0 g)のTHF (1.2 L)攪拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム (4.53 g)を-78℃で少量ずつ加え、反応混合物を、窒素雰囲気下、-10℃で3時間攪拌した。反応混合物を冷却した飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、混合物をろ過した。ろ過ケーキをEtOAcで洗浄し、ろ液をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を1M 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、tert-ブチル (1-(2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-オキソプロパン-2-イル)カルバメート (40.0 g)を得た。活性亜鉛 (56.8 g)のTHF (300 mL)中の混合物に、TMSCl (4.43 g)を20℃で加え、得られた混合物を、窒素雰囲気下、20℃で15分間攪拌した。次いで、エチル 2-ブロモ-2,2-ジフルオロアセテート (82.8 g)のTHF (500 mL)溶液を、上記混合物に40℃で滴下し、窒素雰囲気下、40℃でさらに1.5時間攪拌して、0.51 M (2-エトキシ-1,1-ジフルオロ-2-オキソエチル)亜鉛(II)ブロミド/THF溶液 (800 mL)を得た。tert-ブチル (1-(2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-オキソプロパン-2-イル)カルバメート (27.0 g)のTHF (150 mL)攪拌溶液に、0.51 M (2-エトキシ-1,1-ジフルオロ-2-オキソエチル)亜鉛(II) ブロミド/THF溶液 (385 mL)を15℃で加え、反応混合物を、窒素雰囲気下、15℃で20分間攪拌した。次いで、55℃でさらに20分間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/石油エーテル)で精製して、標題化合物(12.0 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.54 (12H, m), 3.00-3.35 (2H, m), 3.70-4.55 (3H, m), 4.74-5.19 (1H, m), 7.08-7.25 (2H, m), 7.35-7.57 (7H, m).
E) エチル 4-アミノ-2,2-ジフルオロ-5-(2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-ヒドロキシペンタノエート 塩酸塩
エチル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,2-ジフルオロ-5-(2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-ヒドロキシペンタノエート (39.0 g)の1,4-ジオキサン(80 mL)攪拌溶液に、4M HCl/1,4-ジオキサン溶液(250 mL)を加え、反応混合物を15℃で 3時間攪拌した。混合物を減圧濃縮して、標題化合物(34.0 g)を得た。
MS: [M+H]+ 368.1.
F) 3,3-ジフルオロ-5-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-オン
エチル 4-アミノ-2,2-ジフルオロ-5-(2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-ヒドロキシペンタノエート 塩酸塩 (66.0 g)のEtOH (850 mL)攪拌溶液に、DIPEA (66.0 g)を加え、反応混合物を、窒素雰囲気下、80℃で0.5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をで精製カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/石油エーテル)して、標題化合物(35.0 g)を得た。
MS: [M+H]+ 322.0.
G) 4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-オール
3,3-ジフルオロ-5-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-オン (36.0 g)のTHF (400 mL)攪拌溶液に、1M BH3-THF錯体/THF溶液 (336 mL)を15℃で加え、反応混合物を、窒素雰囲気下、70℃で16時間攪拌した。次いで反応混合物を水を0℃で滴下してクエンチし、次いで1M 塩酸を加え、66℃で2時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 8に調整し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、標題化合物(35.0 g)を得た。
MS: [M+H]+308.1.
H) rac-tert-ブチル(2S,3S)-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート
4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-オール (37.0 g)に、tert-ブトキシカルボニル tert-ブチル カーボネート (26.3 g)のTHF (300 mL)溶液を加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 8の塩基性にし、反応混合物を15℃で 2時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/石油エーテル)で精製し、次いで分取HPLC (カラム: C18, 移動相: CH3CN/水 (10 mM 重炭酸アンモニウム含有))で精製して、標題化合物(9 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 2.14-2.28 (1H, m), 2.78-3.00 (1H, m), 3.24-3.40 (1H, m), 3.69-4.00 (2H, m), 4.00-4.08 (1H, m), 4.14-4.20 (1H, m), 7.13-7.24 (2H, m), 7.32-7.50 (4H, m), 7.52-7.59 (2H, m).
I) rac-tert-ブチル (2S,3S)-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート
rac-tert-ブチル (2S,3S)-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート (9.00 g)のジクロロメタン (150 mL)攪拌溶液に、ピリジン (8.74 g)を加え、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物 (15.6 g)のジクロロメタン (50 mL)溶液を-10℃で滴下し、反応混合物を、窒素雰囲気下、-10℃で1時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層5%クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、標題化合物(11.0 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.51 (9H, s), 2.76-2.97 (1H, m), 3.34-3.52 (1H, m), 3.84-3.99 (2H, m), 4.32-4.51 (1H, m), 4.89-5.05 (1H, m), 7.10-7.25 (2H, m), 7.34-7.56 (6H, m).
J) rac-tert-ブチル(2S,3R)-3-アミノ-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
rac-tert-ブチル (2S,3S)-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート (11.0 g)のN,N-ジメチルアセトアミド (450 mL)攪拌溶液に、アジ化ナトリウム (5.30 g)を加え、反応混合物を130℃で3時間攪拌した。混合物を水で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 9-10に調整し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、rac-tert-ブチル (2S,3R)-3-アジド-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(9.00 g)を得た。rac-tert-ブチル(2S,3R)-3-アジド-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(1.00 g)のMeOH (30 mL)攪拌溶液に、10 %Pd-炭素 (100 mg)を加え、混合物を減圧下脱気し、水素で数回パージし、次いで、水素雰囲気下(15 psi)、25℃で16時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通してろ過し、ろ過ケーキをMeOHで洗浄し、合わせたろ液を減圧濃縮して、第1バッチの粗生成物を得た。rac-tert-ブチル (2S,3S)-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート (8.00 g)のMeOH (200 mL)攪拌溶液に、10 %Pd-炭素 (800 mg)を加え、混合物を減圧下脱気し、水素で数回パージし、次いで、水素雰囲気下(15 psi)、25℃で3時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通してろ過し、ろ過ケーキをMeOHで洗浄した。合わせたろ液を減圧濃縮した。残渣と第1バッチの粗生成物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/石油エーテル)で精製して、標題化合物(6.04 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.89-1.32 (9H, m), 1.86-2.01 (2H, m), 2.53-2.78 (1H, m), 2.94-3.13 (1H, m), 3.63-3.95 (3H, m), 4.11-4.36 (1H, m), 7.13-7.55 (8H, m).
K) tert-ブチル (2S,3R)-3-アミノ-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
rac-tert-ブチル (2S,3R)-3-アミノ-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート (6.03 g)の光学分割を、分取HPLC (カラム: キラルパック AD, 移動相: ヘキサン/EtOH=900/100(v/v))を用いて行い、保持時間の小さい方の標題化合物(3.09 g) (カラム: キラルパック AD-H, ヘキサン/EtOH=900/100(v/v)で溶出)を得た。
MS, found: 351.1.
L) tert-ブチル (2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3R)-3-アミノ-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート (355 mg)およびTEA (0.365 mL)のTHF (8 mL)攪拌溶液に、室温でメタンスルホン酸無水物 (292 mg)を加えた。0.5時間後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(427 mg)を得た。
MS, found: 385.0.
M) N-((2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド 塩酸塩
tert-ブチル (2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(メチルスルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシラート (427 mg)の4M HCl/CPME溶液 (12 mL)中の混合物を室温で2時間攪拌した。固体をろ取して、標題化合物(340 mg)を得た。
MS: [M+H]+385.0.
N) N-[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
N-((2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド 塩酸塩(45 mg)およびDIPEA (0.092 mL)のTHF (1.28 mL)中の混合物を室温で30分間攪拌した。懸濁液に、アルファ-アセトキシ-イソブチリルクロリド (0.0186 mL)を0℃で滴下し、混合物を同温で終夜攪拌した。混合物に水 (0.855 mL)および4M 水酸化リチウム溶液 (0.267 mL)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(45 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.91-1.26 (6H, m), 2.62-2.72 (1H, m), 2.97-3.07 (4H, m), 4.09-4.44 (2H, m), 4.59-4.81 (1H, m), 4.82-5.02 (1H, m), 5.27 (1H, s), 7.07-7.17 (1H, m), 7.25-7.34 (2H, m), 7.34-7.41 (1H, m), 7.42-7.49 (2H, m), 7.49-7.56 (2H, m), 8.09-8.19 (1H, m).
実施例5
N-[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
A) tert-ブチル (2S,3R)-3-(エチルスルホンアミド)-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3R)-3-アミノ-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート (500 mg)、TEA (0.514 mL)およびDMAP (75 mg)のTHF (5 mL)溶液に、室温でエタンスルホニルクロリド (0.233 mL)を加えた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣の油状物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(441 mg)を得た。
MS, found: 399.1.
B) N-((2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド 塩酸塩
tert-ブチル (2S,3R)-3-(エチルスルホンアミド)-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート (441 mg)および4M HCl/CPME (5 mL)の混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を減圧濃縮して、標題化合物(360 mg)を得た。
MS: [M+H]+399.1.
C) N-[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-((2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド 塩酸塩(60 mg)およびDIPEA (0.119 mL)のTHF (1.66 mL)中の混合物を室温で30分間攪拌した。懸濁液に、アルファ-アセトキシ-イソブチリルクロリド (0.024 mL)を0℃で滴下し、混合物を同温で終夜攪拌した。混合物に水 (1.10 mL)および4M 水酸化リチウム溶液 (0.345 mL)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(42.0 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.95-1.36 (9H, m), 2.60-2.73 (1H, m), 2.99-3.15 (3H, m), 4.09-4.51 (2H, m), 4.58-4.98 (2H, m), 5.26 (1H, s), 7.07-7.18 (1H, m), 7.24-7.33 (2H, m), 7.34-7.42 (1H, m), 7.42-7.56 (4H, m), 8.13 (1H, brs).
実施例7
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
A) tert-ブチル (3-(2,3'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-(メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート
3-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸 (105 g)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩 (31.1 g)、HOBt (43.1 g)、TEA (48.5 mL)およびDMF (580 mL)の混合物に、0℃でWSC (63.7 mL)を加えた。室温で15時間攪拌した後、反応混合物を半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、室温で20分間攪拌して、結晶を得、ろ取し、水、2-プロパノールおよびIPEで順次洗浄した。得られた固体、(3-フルオロフェニル)ボロン酸 (48.7 g)、XPhos Pd G3 (2.45 g)、2M リン酸カリウム水溶液(435 mL)およびTHF (537 mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、70℃で1時間攪拌した。反応混合物を半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、NHシリカゲルパッド(EtOAcで溶出)に通し、減圧濃縮して、結晶を得、ろ取し、IPEで洗浄して、標題化合物(92.8 g)を得た。
MS, found: 321.0.
B) tert-ブチル {3-(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-[メトキシ(メチル)アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル}[(4-メトキシフェニル)メチル]カルバメート
tert-ブチル (3-(2,3'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-(メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート (77.0 g)のDMF (366 mL)攪拌懸濁液に、NaH (60%in 油状物) (9.52 g)を0℃で加えた。室温で10分間攪拌した後、アルファ-クロロ-4-メトキシトルエン(49.7 mL)およびテトラブチルアミニウム ヨージド (6.76 g)を0℃で加えた。室温で1.5時間後、反応混合物を、EtOAcおよび5%KHSO4水溶液の攪拌混合物に0℃で注ぎ、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(83 g)を得た。
MS, found: 441.2.
C) tert-ブチル [1-(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-オキソプロパン-2-イル][(4-メトキシフェニル)メチル]カルバメート
tert-ブチル {3-(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-[メトキシ(メチル)アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル}[(4-メトキシフェニル)メチル]カルバメート (10 g)のEt2O (83 mL)攪拌溶液に、-78℃で水素化アルミニウムリチウム (0.983 g)を加えた。混合物を0℃まで昇温した。0.5時間後、反応混合物を、10℃以下に維持しながら、EtOAc (3.61 mL)でクエンチし、混合物に、重硫酸カリウム(6.30 g)の水 (83 mL)溶液を加えた。混合物をEt2Oで抽出した。有機層を分離し、水、および飽和食塩水および炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物で洗浄し、シリカゲルパッド(EtOAc/ヘキサンで溶出)に通して、標題化合物(8.43 g)を得た。
MS, found: 426.0.
D) エチル 4-{(tert-ブトキシカルボニル)[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ}-2,4,5-トリデオキシ-5-(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2,2-ジフルオロペントナート
亜鉛(2.75 g)のTHF (24 mL)攪拌懸濁液に、室温でクロロトリメチルシラン (0.305 mL)を加えた。10分後、反応混合物の温度を40℃以下に維持しながら、水浴冷却下、エチル 2-ブロモ-2,2-ジフルオロアセテート (3.08 mL)を混合物に加えた。10分後、tert-ブチル[1-(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-オキソプロパン-2-イル][(4-メトキシフェニル)メチル]カルバメート (5.78 g)のTHF (6 mL)溶液を、混合物に室温でを加えた。1.5時間後、反応混合物を、10 %KHSO4水溶液 (60 mL)およびEtOAc (120 mL)の攪拌混合物に注いだ。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(6.71 g)を得た。
MS, found: 550.1
E) 5-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]ピロリジン-2-オン
エチル 4-{(tert-ブトキシカルボニル)[(4-メトキシフェニル)メチル]アミノ}-2,4,5-トリデオキシ-5-(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2,2-ジフルオロペントナート (7.28 g)のEtOH (3.8 mL)溶液に、室温で4M HCl/CPME (30.1 mL)を加えた。室温で1時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣の油状物をEtOH (38 mL)に溶解し、DIPEA (6.28 mL)を室温で加えた。80℃で0.5時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を水に注ぎ、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(5.00 g)を得た。
MS: [M+H]+460.2.
F) 5-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-2-オン
5-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]ピロリジン-2-オン (5.85 g)のCH3CN (47.7 mL)溶液に、硝酸アンモニウムセリウム (14.0 g)の水 (15.9 mL)溶液を室温で加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、EtOAcで希釈した。不溶物をろ去し、ろ液をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(3.80 g)を得た。
MS: [M-H]-338.2.
G) tert-ブチル 2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート
5-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-2-オン (3.80 g)のTHF (37.3 mL)溶液に、室温で0.9 M ボラン-THF錯体 (37.3 mL)を滴下した。60℃で3時間攪拌した後、反応混合物を0℃で水の滴下でクエンチした。混合物を室温で10分間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をEtOH (25 mL)および1M 塩酸(125 mL)で希釈し、混合物を60℃で1時間攪拌した。反応混合物を、慎重に冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (250 mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウム (0.941 g)、THF (28.0 mL)および水 (28.0 mL)と混合し、Boc2O (2.83 mL)を室温で混合物に加えた。混合物を、窒素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。混合物を室温で水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣の油状物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(4.00 g)を得た。
MS, found: 326.2.
H) rac-tert-ブチル(2S,3S)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-3-[(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート (4.0 g)およびピリジン (3.80 mL)のEt2O (47.0 mL)溶液に、0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物 (3.16 mL)を加えた。室温で20時間攪拌した後、混合物を室温で水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。有機層をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(3.22 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.50 (9H, s), 2.74-2.99 (1H, m), 3.33-3.51 (1H, m), 3.72-4.02 (2H, m), 4.33-4.49 (1H, m), 4.86-5.02 (1H, m), 7.03-7.13 (1H, m), 7.17-7.32 (4H, m), 7.33-7.47 (2H, m).
I) rac-tert-ブチル(2S,3R)-3-アジド-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート
rac-tert-ブチル (2S,3S)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-3-[(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシラート(24.4 g)のCH3CN (292 mL)溶液に、室温でテトラ-n-ブチルアンモニウムアジド (24.9 g)を加えた。80℃で1時間攪拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣の油状物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(19.5 g)を得た。
MS, found: 351.0.
J) rac-tert-ブチル(2S,3R)-3-アミノ-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート
rac-tert-ブチル (2S,3R)-3-アジド-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (19.5 g)のMeOH (433 mL)溶液を、20%Pd(OH)2-炭素 (50%wet) (1.95 g)の存在下、常圧下、室温で1時間水素化した。触媒をろ過により除去した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣の油状物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(16.5 g)を得た。
MS, found: 369.0.
K) tert-ブチル (2S,3R)-3-アミノ-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート
rac-tert-ブチル (2S,3R)-3-アミノ-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (16.5 g)の光学分割を、分取HPLC (カラム: キラルパック AD, 移動相: ヘキサン/EtOH/ジエチルアミン=900/100/1(v/v/v))を用いて行い、保持時間の小さい方の標題化合物(7.32 g) (カラム: キラルパック AD-H, 移動相: ヘキサン/EtOH/ジエチルアミン=900/100/1(v/v/v))を得た。
MS, found: 369.1.
L) tert-ブチル (2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-3-[(メタンスルホニル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3R)-3-アミノ-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (300 mg)およびTEA (0.296 mL)のTHF (5 mL)中の混合物に、室温でメタンスルホン酸無水物 (185 mg)を加え、混合物を終夜攪拌した。反応混合物を直接カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(309 mg)を得た。
MS: [M-H]-501.1.
M) N-{(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド 塩酸塩
tert-ブチル (2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-3-[(メタンスルホニル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシラート (309 mg)および4M HCl/EtOAc (3 mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈した。得られた固体をろ取して、標題化合物(230 mg)を得た。
MS: [M-H]-401.0.
N) N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド 塩酸塩 (40 mg)およびDIPEA (0.079 mL)のTHF (1.09 mL)中の混合物を室温で30分間攪拌した。懸濁液に、アルファ-アセトキシ-イソブチリルクロリド (0.159 mL)を0℃で滴下し、混合物を同温で終夜攪拌した。混合物に水 (0.729 mL)および4M 水酸化リチウム水溶液 (0.228 mL)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(41 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.95-1.34 (6H, m), 2.61-2.75 (1H, m), 2.96-3.10 (4H, m), 4.10-4.47 (2H, m), 4.60-4.81 (1H, m), 4.84-5.01 (1H, m), 5.28 (1H, s), 7.08-7.18 (1H, m), 7.20-7.28 (1H, m), 7.31-7.41 (4H, m), 7.47-7.56 (1H, m), 8.14 (1H, brs).
実施例8
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-((2S,3R)-2-((2,3'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド 塩酸塩 (57 mg)およびDIPEA (81 mg)のTHF (2 mL)中の混合物に、1-クロロ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル アセテート (31.1 mg)を室温で加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。混合物に水 (1 mL)および4M 水酸化リチウム水溶液 (0.314 mL)を室温で加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。トルエンで共沸留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(17.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.87-1.43 (9H, m), 2.60-2.77 (1H, m), 2.97-3.17 (3H, m), 4.07-5.01 (3H, m), 5.27 (1H, s), 7.03-7.62 (8H, m), 8.14 (1H, brs).
実施例13
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(1-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド 塩酸塩 (29 mg)、DIPEA (42.7 mg)および1-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボン酸 (9.21 mg)のTHF (4 mL)溶液に、HATU (37.7 mg)を室温で加えた。混合物を室温で15時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水 (5 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(29.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.02-1.17 (1H, m), 1.44-1.66 (1H, m), 1.79-2.04 (2H, m), 2.16-2.42 (2H, m), 2.65-2.84 (1H, m), 2.95-3.10 (4H, m), 3.91-4.11 (1H, m), 4.25-4.53 (2H, m), 4.82-4.96 (1H, m), 5.95 (1H, s), 7.09-7.42 (6H, m), 7.45-7.59 (1H, m), 8.19 (1H, brs).
実施例21
N-{(2S,3R)-1-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニル)-4,4-ジフルオロ-2-[(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
A) tert-ブチル (S)-(3-(3-クロロフェニル)-1-(メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3-クロロフェニル)プロパン酸 (25.3 g)、DIPEA (27.3 g)およびHATU (35.3 g)のTHF (250 mL)中の混合物に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩 (12.4 g)を室温で加えた。混合物を室温で15時間攪拌した。混合物をEtOAc (250 mL)で希釈した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (200 mL)で室温でクエンチした。有機層を分離し、飽和食塩水 (100 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(28.5 g)を得た。
MS, found: 243.0.
B) tert-ブチル (S)-(3-(3-クロロフェニル)-1-(メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(4-メトキシベンジル)カルバメート
tert-ブチル (S)-(3-(3-クロロフェニル)-1-(メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメート (13.7 g)のDMF (80 mL)中の混合物に、水素化ナトリウム(2.08 g)を0℃で加えた。室温で10分間攪拌した後、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン (12.5 g)およびテトラブチルアンモニウム ヨージド (1.48 g)を0℃で加えた。室温で1.5時間攪拌した後、反応混合物を、EtOAc (200 mL)および5%KHSO4水溶液 (100 mL)の攪拌混合物に0℃で注ぎ、有機層を分離した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(18.3 g)を得た。
MS: [M+H]+463.1.
C) tert-ブチル [(2S)-1-(3-クロロフェニル)-3-オキソプロパン-2-イル][(4-メトキシフェニル)メチル]カルバメート
tert-ブチル (S)-(3-(3-クロロフェニル)-1-(メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(4-メトキシベンジル)カルバメート (18.3 g)のEt2O (150 mL)攪拌溶液に、-78℃で水素化アルミニウム(III)リチウム (2.10 g)を加えた。混合物を0℃まで昇温した。0.5時間後、反応混合物をEtOAc (6.97 g)、硫酸水素カリウム (13.5 g)の水 (150 mL)溶液でクエンチした。次いで、EtOAcおよび水を加えた。有機層を分離し、水、および飽和食塩水と炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(12.8 g)を得た。
MS: [M-H]-402.1.
D) エチル (4S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)(4-メトキシベンジル)アミノ)-5-(3-クロロフェニル)-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシペンタノエート
亜鉛(0.456 g)のTHF (6 mL)中の攪拌混合物に、クロロトリメチルシラン (0.051 g)を室温で加えた。5分後、エチル 2-ブロモ-2,2-ジフルオロアセテート (0.945 g)を、水浴冷却下、混合物に加えた。10分後、tert-ブチル [(2S)-1-(3-クロロフェニル)-3-オキソプロパン-2-イル][(4-メトキシフェニル)メチル]カルバメート (0.94 g)のTHF (2 mL)溶液を室温で混合物に加えた。混合物を、窒素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応混合物を10%クエン酸水溶液およびEtOAcの攪拌混合物に注いだ。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(1.11 g)を得た。
MS, found:472.1.
E) エチル (4S)-5-(3-クロロフェニル)-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-4-((4-メトキシベンジル)アミノ)ペンタノエート 塩酸塩
エチル (4S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)(4-メトキシベンジル)アミノ)-5-(3-クロロフェニル)-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシペンタノエート (1.11 g)のEtOH (3 mL)中の混合物に、4M HCl/CPME溶液 (5.26 mL)を室温で加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒留去して、標題化合物(0.976 g)を得た。
MS: [M+H]+428.0.
F) (5S)-5-[(3-クロロフェニル)メチル]-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]ピロリジン-2-オン
エチル (4S)-5-(3-クロロフェニル)-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-4-((4-メトキシベンジル)アミノ)ペンタノエート 塩酸塩(0.976 g)のEtOH (5 mL)中の混合物に、DIPEA (2.72 g)を室温で加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒留去の後、残渣を水に注ぎ、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(0.770 g)を得た。
MS: [M-H]-380.1.
G) (5S)-5-[(3-クロロフェニル)メチル]-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-2-オン
(5S)-5-[(3-クロロフェニル)メチル]-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]ピロリジン-2-オン (0.77 g)のCH3CN (7 mL)および水 (2.33 mL)中の混合物に、硝酸アンモニウムセリウム(IV) (2.21 g)を室温で加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(0.460 g)を得た。
MS: [M-H]-260.0.
H) (2S)-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-オール
(5S)-5-[(3-クロロフェニル)メチル]-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシピロリジン-2-オン (3.45 g)のTHF (40 mL)中の混合物に、0.9 M ボラン-THF錯体/THF溶液 (44.0 mL)を室温で加えた。混合物を、窒素雰囲気下、60℃で3時間攪拌した。混合物を0℃で水でクエンチした。混合物を室温で10分間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をEtOH (10 mL)および1M 塩酸 (50 mL)で希釈し、混合物を60℃で1時間攪拌した。氷浴中で反応混合物に炭酸水素ナトリウムを慎重に加えて、溶液のpH を8にした。溶媒留去して、標題化合物(3.27 g)を得た。
MS, found: 247.9.
I) tert-ブチル (2S)-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート
(2S)-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-オール (2.27 g)およびTEA (1.86 g)のTHF (30 mL)中の粗混合物に、Boc2O (3.00 g)を室温で加えた。混合物を、窒素雰囲気下、3時間室温で攪拌した。溶媒留去した後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(2.84 g)を得た。
MS, found: 247.9.
J) tert-ブチル (2S,3S)-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-3-[(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S)-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート (420 mg)およびピリジン (488 μL)のEt2O (6.04 mL)溶液に、0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物 (406 μL)を加えた。室温で2時間、次いで40℃で2時間攪拌した後、混合物を室温で水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。有機層をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(410 mg)を得た。
MS, found: 379.9.
K) tert-ブチル (2S,3R)-3-アジド-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3S)-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-3-[(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシラート (2.43 g)のCH3CN (20 mL)中の混合物に、テトラブチルアンモニウムアジド (2.16 g)を室温で加えた。混合物を80℃で1時間攪拌した。混合物を0℃で水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(1.85 g)を得た。
MS, found: 272.9.
L) tert-ブチル (2S,3R)-3-アミノ-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3R)-3-アジド-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (1.57 g)のTHF (20 mL)中の混合物に、PPh3 (1.33 g)を室温で加えた。混合物を50℃で15時間攪拌した。溶媒留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製した。残渣をさらに分取HPLC (カラム: キラルパックIA, 移動相: ヘキサン/EtOH/ジエチルアミン=650/350/1(v/v/v))で精製して、保持時間の小さい方の標題化合物(1.13 g) (カラム: キラルパック IA, 移動相: ヘキサン/EtOH/ジエチルアミン=650/350/1 (v/v/v))を得た。
MS, found: 291.1.
M) tert-ブチル (2S,3R)-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-3-[(メタンスルホニル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3R)-3-アミノ-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (165 mg)およびTEA (0.199 mL)のTHF (3 mL)攪拌溶液に、室温でメタンスルホン酸無水物 (166 mg)を加えた。0.5時間後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(186 mg)を得た。
MS: [M-H]-423.1.
N) tert-ブチル (2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-3-[(メタンスルホニル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3R)-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-3-[(メタンスルホニル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシラート (186 mg)、(3-フルオロフェニル)ボロン酸 (92 mg)、XPhos Pd G3 (37.1 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(1.31 mL)のDME (1.46 mL)中の混合物を90℃で終夜攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(205 mg)を得た。
MS: [M-H]-483.2.
O) N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド 塩酸塩
tert-ブチル (2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-3-[(メタンスルホニル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシラート (205 mg)および4M HCl/CPME溶液 (5 mL)の混合物を室温で2時間攪拌した。固体をろ取して、標題化合物(175 mg)を得た。
MS: [M+H]+385.0.
P) N-{(2S,3R)-1-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニル)-4,4-ジフルオロ-2-[(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド 塩酸塩(40 mg)、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 (12.8 mg)およびTEA (0.066 mL)のDMF (1 mL)溶液に、室温でHATU (43.4 mg)を加えた。混合物を、乾燥雰囲気下、30分間室温で攪拌した。混合物を室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(32.0 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.76 (3H, m), 1.98-3.18 (9H, m), 3.70-5.01 (5H, m), 6.97-7.53 (8H, m).
実施例25
N-[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド (35 mg)、m-トリルボロン酸(16.6 mg)、XPhos Pd G3 (6.91 mg)および1M リン酸カリウム水溶液 (245 μL)のTHF (408 μL)中の混合物を90℃で1時間攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(33.0 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.97-1.23 (6H, m), 2.36 (3H, s), 2.61-2.71 (1H, m), 2.99 (3H, s), 3.00-3.08 (1H, m), 4.08-4.45 (2H, m), 4.58-5.02 (2H, m), 5.28 (1H, s), 7.05-7.15 (1H, m), 7.17-7.22 (1H, m), 7.24-7.39 (5H, m), 8.05-8.23 (1H, m).
実施例26
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-[(2R)-オキソラン-2-カルボニル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド 塩酸塩(40 mg)、(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸 (13.2 mg)およびTEA (0.066 mL)のDMF (0.5 mL)溶液に、室温でHATU (43.4 mg)を加えた。混合物を、乾燥雰囲気下、30分間室温で攪拌した。混合物を室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAcで溶出、次いでNHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(39.0 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.54-1.81 (3H, m), 1.88-2.06 (1H, m), 2.62-3.14 (5H, m), 3.41-4.76 (7H, m), 7.12-7.23 (1H, m), 7.29-7.44 (2H, m),7.45-7.57 (4H, m), 7.59-7.76 (1H, m), 8.14-8.30 (1H, m).
実施例35
N-[(2S,3R)-2-[(3',5'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
A) tert-ブチル (2S,3R)-2-[(3',5'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-3-[(メタンスルホニル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3R)-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-3-[(メタンスルホニル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシラート (90 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (50.2 mg)、XPhos Pd G3 (17.9 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(635 μL)のDME (1.06 mL)中の混合物を90℃で終夜攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(104 mg)を得た。
MS, found: 403.0.
B) N-{(2S,3R)-2-[(3',5'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド 塩酸塩
tert-ブチル (2S,3R)-2-[(3',5'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-3-[(メタンスルホニル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシラート (104 mg)および4M HCl/CPME溶液 (2 mL)の混合物を室温で2時間攪拌した。固体をろ取して、標題化合物(85 mg)を得た。
MS: [M+H]+403.0.
C) N-[(2S,3R)-2-[(3',5'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(3',5'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド 塩酸塩 (20.0 mg)およびイソ酪酸 (5.09 μL)のDMF (1.5 mL)溶液に、HATU (26.0 mg)およびDIPEA (0.032 mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(19.7 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.11-0.98 (6H, m), 1.82-1.91 (1H, m), 2.54-3.15 (5H, m), 3.81-4.25 (2H, m), 4.37-4.70 (2H, m), 7.16-7.84 (7H, m), 8.23 (1H, brs).
実施例44
N-[(2S,3R)-2-[(3'-クロロ-2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
A) N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
N-((2S,3R)-2-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド 塩酸塩(200 mg)およびDIPEA (456 μL)のTHF (3.16 mL)中の混合物を室温で30分間攪拌した。懸濁液にアルファ-アセトキシ-イソブチリルクロリド(92 μL)を0℃で滴下し、混合物を同温で終夜攪拌した。混合物に水 (2.11 mL)および4M 水酸化リチウム水溶液 (1.32 mL)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(184 mg)を得た。
MS: [M+H]+429.0.
B) N-[(2S,3R)-2-[(3'-クロロ-2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド (24 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (17.1 mg)、XPhos Pd G3 (9.47 mg)、酢酸カリウム (11.0 mg)およびトルエン (1 mL)の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で4時間攪拌した。混合物を室温で水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣、炭酸セシウム (58.6 mg)、1-クロロ-3-ヨードベンゼン (0.011 mL)、PdCl2(dppf) (8.78 mg)およびDME (1 mL)/水 (0.300 mL)の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で1時間攪拌した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製した。得られた固体を分取HPLCで精製して、標題化合物(7.50 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.93-1.28 (6H, m), 2.61-2.74 (1H, m), 2.93-3.12 (4H, m), 4.10-4.48 (2H, m), 4.57-4.81 (1H, m), 4.84-5.02 (1H, m), 5.29 (1H, s), 7.10-7.18 (1H, m), 7.29-7.39 (2H, m), 7.42-7.53 (3H, m), 7.57 (1H, s), 8.16 (1H, brs).
実施例45
保持時間の小さい方のN-[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-((2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド 塩酸塩(40.4 mg)およびオキセタン-2-カルボン酸 (9.33 μL)のDMF (3 mL)溶液に、HATU (53.0 mg)およびDIPEA (0.065 mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(12.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.33 (3H, m), 2.20-2.44 (1H, m), 2.60-3.15 (5H, m), 3.80-5.22 (7H, m), 7.11-7.57 (8H, m), 8.09-8.29 (1H, m).
実施例46
保持時間の大きい方のN-[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-((2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド 塩酸塩(40.4 mg)およびオキセタン-2-カルボン酸 (9.33 μL)のDMF (3 mL)溶液に、HATU (53.0 mg)およびDIPEA (0.065 mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(13.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.43 (3H, m), 1.95-2.41 (1H, m), 2.61-3.22 (5H, m), 3.76-5.13 (7H, m), 7.11-7.61 (8H, m), 8.13-8.38 (1H, m).
実施例50
保持時間の小さい方のN-[(2S,3R)-2-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
A) tert-ブチル (2S,3R)-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3R)-3-アミノ-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (158 mg)、TEA (0.127 mL)、DMAP (11.2 mg)およびTHF (5 mL)の混合物に、室温でエタンスルホニルクロリド (0.065 mL)を加えた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を飽和食塩水でクエンチし、減圧濃縮した。残渣の油状物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(198 mg)を得た。
MS, found: 338.9.
B) N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド 塩酸塩
tert-ブチル (2S,3R)-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (191 mg)および4M HCl/CPME溶液 (4 mL)の混合物を室温で2時間攪拌した。固体をろ取して、標題化合物(149 mg)を得た。
MS: [M+H]+338.9.
C) N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド 塩酸塩 (145 mg)およびオキセタン-2-カルボン酸 (0.049 mL)のDMF (5 mL)溶液に、HATU (220 mg)およびDIPEA (0.270 mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(125 mg)を得た。
MS: [M+H]+423.0.
D) 保持時間の小さい方のN-[(2S,3R)-2-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド (52.7 mg)、フェニルボロン酸 (30.4 mg)、XPhos Pd G3 (10.6 mg)および1M リン酸カリウム水溶液 (0.374 mL)のDME (1 mL)中の混合物を90℃で終夜攪拌した。室温に戻し、溶液をEtOAcで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)、次いで分取HPLCで精製して、標題化合物(8.7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.01-1.29 (3H, m), 2.53-3.18 (6H, m), 3.75-5.29 (7H, m), 7.20-7.76 (9H, m), 8.18 (1H, d, J = 9.8 Hz).
実施例51
保持時間の大きい方のN-[(2S,3R)-2-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド (52.7 mg)、フェニルボロン酸 (30.4 mg)、XPhos Pd G3 (10.6 mg)および1M リン酸カリウム水溶液 (0.374 mL)のDME (1 mL)中の混合物を90℃で終夜攪拌した。室温に戻し、溶液をEtOAcで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)、次いで分取HPLCで精製して、標題化合物(11.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.01-1.32 (3H, m), 1.75-2.28 (1H, m), 2.52-3.23 (5H, m), 3.73-5.22 (7H, m), 7.18-7.71 (9H, m), 8.07-8.36 (1H, m).
実施例52
保持時間の小さい方のN-[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド (50.9 mg)、(3-フルオロフェニル)ボロン酸(33.7 mg)、XPhos Pd G3 (10.2 mg)および1M リン酸カリウム水溶液 (0.361 mL)のDME (1 mL)中の混合物を90℃で終夜攪拌した。室温に戻し、溶液をEtOAcで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)、次いで分取HPLCで精製して、標題化合物(9.6 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.03-1.25 (3H, m), 2.52-3.19 (6H, m), 3.84-5.25 (7H, m), 7.11-7.82 (8H, m), 8.07-8.30 (1H, m).
実施例56
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-((2R)-オキセタン-2-カルボニル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
A) N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド 塩酸塩
tert-ブチル (2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (580 mg)と4 M塩化水素CPME溶液 (10 mL)の混合物を、室温で終夜撹拌した。不溶物を濾取し、標題化合物 (464 mg)を得た。
MS, found: 356.9.
B) N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド 塩酸塩(200 mg)、オキセタン-2-カルボン酸 (78 mg)とDMF (3 mL)の混合物にHATU (290 mg)とDIPEA (263 mg)を室温で加えた。室温で終夜撹拌後、混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、EtOAc/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (147 mg)を得た。
MS: [M+H]+441.0.
C) N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-((2R)-オキセタン-2-カルボニル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド(147 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (105 mg)、XPhos Pd G3 (28.2 mg)、1 Mリン酸カリウム水溶液(1.00 mL)とDME (2 mL)の混合物を、70 ℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製した。得られた固体をEtOAc/ヘキサンから結晶化し、保持時間の小さい方の標題化合物 (101 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.18-1.33 (3H, m), 2.26-2.45 (1H, m), 2.58-2.83 (2H, m), 2.95-3.22 (3H, m), 3.74-5.20 (7H, m), 7.14-7.52 (6H, m), 8.21 (1H, brs).
実施例66
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-[(2,2',3'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
A) N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド 塩酸塩(160 mg)およびDIPEA (0.352 mL)のTHF (2 mL)中の混合物に、アルファ-アセトキシ-イソブチリルクロリド (0.071 mL)を0℃で加え、混合物を同温で10分間攪拌した。混合物に水 (1 mL)および4M 水酸化リチウム水溶液 (1.02 mL)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(172 mg)を得た。
MS: [M+H]+443.0.
B) N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-[(2,2',3'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド (20 mg)、(2,3-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (14.3 mg)、XPhos Pd G3 (7.64 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(0.135 mL)のTHF (0.5 mL)中の混合物を、封管中、90℃で6時間攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(19.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.43 (9H, m), 2.05-3.25 (5H, m), 3.99-4.53 (3H, m), 4.87 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.99-5.33 (1H, m), 7.07-7.30 (5H, m), 7.35-7.48 (1H, m).
実施例67
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-[(2,2',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド (20 mg)、(2,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (14.3 mg)、XPhos Pd G3 (7.64 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(0.135 mL)のTHF (0.5 mL)中の混合物を、封管中、90℃で6時間攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(17.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28-2.66 (10H, m), 2.87-3.22 (4H, m), 3.94-4.57 (3H, m), 4.86 (1H, d, J = 10.6 Hz), 4.99-5.30 (1H, m), 6.99-7.24 (5H, m), 7.35-7.48 (1H, m).
実施例68
N-[(2S,3R)-2-[(3'-クロロ-2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
A) N-[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-{[2-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル}-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド (75 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (51.6 mg)、XPhos Pd G3 (28.7 mg)および酢酸カリウム (33.2 mg)のトルエン (1 mL)中の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で5時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、標題化合物(151 mg)を得た。
MS: [M+H]+535.2.
B) N-[(2S,3R)-2-[(3'-クロロ-2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-{[2-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル}-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド (0.022 g)、炭酸セシウム (0.040 g)、1-クロロ-3-ヨードベンゼン(7.65 μL)、PdCl2(dppf) (6.02 mg)およびDME (0.5 mL)/水 (0.150 mL)の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で終夜攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(0.017 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31-1.42 (9H, m), 2.21-2.58 (1H, m), 2.86-3.18 (4H, m), 3.99-4.53 (3H, m), 4.90 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.01-5.29 (1H, m), 7.14-7.22 (1H, m), 7.27-7.44 (5H, m), 7.47-7.56 (1H, m).
実施例73
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-[(2R)-オキソラン-2-カルボニル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
A) tert-ブチル (2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-3-[(メタンスルホニル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3R)-3-アミノ-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (200 mg)、TEA (166 mg)とTHF (5 mL)の混合物にメタンスルホン酸 無水物 (143 mg)を室温で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (244 mg)を得た。
MS: [M-H]-441.1.
B) N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド 塩酸塩
tert-ブチル (2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-3-[(メタンスルホニル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシラート (360 mg)と4 M塩化水素CPME溶液 (5 mL)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、標題化合物 (300 mg)を得た。
MS, found: 342.9.
C) N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-[(2R)-オキソラン-2-カルボニル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド 塩酸塩(300 mg)、TEA (400 mg)、(2R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸 (110 mg)とDMF (5 mL)の混合物にHATU (361 mg)を室温で加えた。室温で30分間撹拌後、混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製した。得られた固体をIPEで洗浄し、標題化合物 (350 mg)を得た。
MS: [M+H]+441.0.
D) N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-[(2R)-オキソラン-2-カルボニル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-[(2R)-オキソラン-2-カルボニル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド (30 mg)、フェニルボロン酸 (12.5 mg)、1 Mリン酸カリウム水溶液 (0.204 mL)、XPhos Pd G3 (5.76 mg)、THF (0.340 mL)の混合物を、90 ℃で1時間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、EtOAc/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (22 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.37-2.08 (4H, m), 2.60-3.12 (5H, m), 3.31-4.95 (7H, m), 7.08-7.55 (8H, m), 8.14-8.29 (1H, m).
実施例76
N-[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(1-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
N-((2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド 塩酸塩(35.0 mg)および1-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボン酸 (9.50 μL)のDMF (1.5 mL)溶液に、HATU (47.4 mg)およびDIPEA (0.058 mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(23.5 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.79-2.12 (4H, m), 2.51-2.62 (2H, m), 2.87 (3H, s), 2.92-3.14 (2H, m), 3.93-4.13 (1H, m), 4.19-4.41 (2H, m), 4.97-5.13 (2H, m), 7.16-7.21 (1H, m), 7.27-7.54 (8H, m).
実施例77
N-[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
N-((2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド 塩酸塩(35.0 mg)およびイソ酪酸 (0.012 mL)のDMF (1.5 mL)溶液に、HATU (47.4 mg)およびDIPEA (0.058 mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(33.0 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.45-1.15 (6H, m), 1.94-2.49 (1H, m), 2.74-3.17 (5H, m), 3.72-4.02 (1H, m), 4.28-4.60 (2H, m), 4.87-5.19 (1H, m), 7.09-7.24 (2H, m), 7.29-7.54 (6H, m).
実施例78
N-{(2S,3R)-1-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニル)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
N-((2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド 塩酸塩(35.0 mg)およびビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 (9.17 μL)のDMF (1.5 mL)溶液に、HATU (47.4 mg)およびDIPEA (0.058 mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(33.2 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.78-1.91 (2H, m), 2.10 (4H, s), 2.26-2.51 (1H, m), 2.77-3.12 (5H, m), 3.92-4.08 (1H, m), 4.17-4.44 (1H, m), 4.71-5.20 (2H, m), 7.11-7.24 (2H, m), 7.27-7.55 (7H, m).
実施例79
保持時間の小さい方のN-[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
N-((2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド 塩酸塩(110 mg)およびオキセタン-2-カルボン酸 (0.026 mL)のDMF (5 mL)溶液に、HATU (149 mg)およびDIPEA (0.183 mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)、次いで分取HPLCで精製して、標題化合物(33.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.23-2.47 (1H, m), 2.61-3.09 (6H, m), 3.72-5.19 (7H, m), 7.11-7.56 (8H, m), 8.23 (1H, brs).
実施例81
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-((2R)-オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド 塩酸塩 (100 mg)およびオキセタン-2-カルボン酸 (0.023 mL)のDMF (2 mL)溶液に、HATU (130 mg)およびDIPEA (0.159 mL)を室温で加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(41 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.30-2.47 (1H, m), 2.64-2.78 (2H, m), 2.96-3.10 (4H, m), 3.75-5.19 (7H, m), 7.11-7.57 (7H, m), 8.14-8.32 (1H, m).
実施例87
N-{(2S,3R)-1-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニル)-4,4-ジフルオロ-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
A) N-{(2S,3R)-1-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニル)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド 塩酸塩(157 mg)、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸(55.7 mg)、TEA (209 mg)とDMF (4 mL)の混合物にHATU (236 mg)を室温で加えた。室温で1時間撹拌後、混合物に水を加え、不溶物を濾取し、標題化合物 (180 mg)を得た。
MS: [M+H]+437.0.
B) N-{(2S,3R)-1-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニル)-4,4-ジフルオロ-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-1-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニル)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド(180 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (130 mg)、XPhos Pd G3 (69.8 mg)、1 Mリン酸カリウム水溶液 (1.24 mL)とDME (3 mL)の混合物を、90 ℃で2時間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、EtOAc/ヘキサン）及び、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製した。得られた残渣をエタノール/水から結晶化し、標題化合物 (121 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.68 (2H, m), 1.90 (4H, s), 2.08-2.40 (1H, m), 2.61-2.77 (1H, m), 2.90-3.16 (4H, m), 3.70-4.31 (2H, m), 4.37-4.86 (2H, m), 7.08-7.57 (6H, m), 8.02-8.30 (1H, m).
実施例88
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-[(2R)-オキソラン-2-カルボニル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
A) tert-ブチル (2S,3R)-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4,4-ジフルオロ-2-[(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3R)-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (97 mg)、(3-フルオロフェニル)ボロン酸 (46.4 mg)、XPhos Pd G3 (18.7 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(0.663 mL)のTHF (1 mL)中の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で3時間加熱した。混合物をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(100 mg)を得た。
MS: [M-H]-497.2.
B) N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド 塩酸塩
tert-ブチル (2S,3R)-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4,4-ジフルオロ-2-[(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキシラート(100 mg)および4M HCl/CPME溶液 (5 mL)の混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を減圧濃縮して、標題化合物(86 mg)を得た。
MS: [M+H]+399.0.
C) N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-[(2R)-オキソラン-2-カルボニル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド 塩酸塩(20 mg)、(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸 (6.94 mg)およびTEA (0.032 mL)のDMF (1 mL)溶液に、室温でHATU (22.7 mg)を加えた。混合物を、乾燥雰囲気下、30分間室温で攪拌した。混合物を室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(18.0 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.03-2.06 (7H, m), 2.66-3.14 (4H, m), 3.41-4.74 (7H, m), 7.10-7.74 (8H, m), 8.07-8.31 (1H, m).
実施例91
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-((2R)-オキセタン-2-カルボニル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
A) N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-((2R)-オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド 塩酸塩(188 mg)、オキセタン-2-カルボン酸 (60.7 mg)、TEA (251 mg)とDMF (4 mL)の混合物にHATU (283 mg)を室温で加えた。室温で6時間撹拌後、混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）及び、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、EtOAc/ヘキサン）で精製し、HPLC (カラム：L-Column2 ODS (3.0 mmI.D.×50 mm、3 μm)、移動相：水/CH3CN (5 mM酢酸アンモニウム含有系))で保持時間の小さい方の標題化合物 (65.2 mg)を得た。
MS: [M+H]+426.9.
B) N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-((2R)-オキセタン-2-カルボニル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-((2R)-オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド (30 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸(22.2 mg)、XPhos Pd G3 (11.9 mg)、1 Mリン酸カリウム水溶液(0.211 mL)とTHF (0.5 mL)の混合物を、90 ℃で4時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、EtOAc/ヘキサン）で精製した後、EtOAc/ヘキサンから再結晶し、標題化合物 (27.6 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.77-3.25 (7H, m), 3.68-3.92 (1H, m), 4.16-4.98 (5H, m), 5.01-5.21 (2H, m), 6.76-6.87 (1H, m), 7.01-7.10 (2H, m), 7.16-7.50 (3H, m).
実施例92
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-((2S)-オキセタン-2-カルボニル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド 塩酸塩(35 mg)、オキセタン-2-カルボン酸 (9.39 mg)およびTEA (0.053 mL)のDMF (0.5 mL)溶液に、室温でHATU (43.7 mg)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、次いで追加のオキセタン-2-カルボン酸 (9.39 mg)を混合物に加えた。混合物を室温で30分間攪拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(10.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.31-3.21 (7H, m), 3.77-4.66 (6H, m), 4.96-5.11 (2H, m), 6.75-6.89 (1H, m), 6.99-7.15 (2H, m), 7.17-7.47 (3H, m).
実施例94
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド 塩酸塩 (15.2 mg)、DIPEA (21.7 mg)とTHF (0.5 mL)の混合物に2-メチルプロパノイル クロリド (5.36 mg)を室温で加えた。室温で終夜撹拌後、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (13.6 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.17-0.92 (6H, m), 1.22-1.35 (3H, m), 1.79-2.48 (1H, m), 2.60-2.77 (1H, m), 2.97-3.24 (3H, m), 3.70-4.22 (2H, m), 4.35-4.93 (2H, m), 7.03-7.65 (7H, m), 8.01-8.45 (1H, m).
実施例97
N-[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド 塩酸塩(18 mg)、イソ酪酸 (5.47 mg)およびTEA (0.029 mL)のDMF (0.5 mL)溶液に、室温でHATU (20.46 mg)を加えた。混合物を、乾燥雰囲気下、30分間室温で攪拌した。混合物を室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(12.0 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.11-1.38 (9H, m), 1.75-2.04 (1H, m), 2.52-2.92 (2H, m), 2.96-3.12 (1H, m), 3.15-3.24 (1H, m), 3.81-4.22 (2H, m), 4.35-4.65 (2H, m), 7.12-7.79 (8H, m), 8.10-8.30 (1H, m).
実施例98
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド 塩酸塩 (20 mg)およびイソ酪酸 (3.95 μL)のDMF (0.5 mL)溶液に、HATU (26.0 mg)およびDIPEA (0.032 mL)を室温で加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc / ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(16 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.17-0.92 (6H, m), 1.11-1.94 (1H, m), 2.58-3.22 (5H, m), 3.65-4.26 (2H, m), 4.36-4.89 (2H, m), 7.06-7.57 (7H, m), 8.13-8.34 (1H, m).
実施例106
N-[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-((2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド 塩酸塩(30 mg)およびイソ酪酸 (7.29 mg)のDMF (0.5 mL)溶液に、HATU (39.3 mg)およびDIPEA (0.048 mL)を室温で加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc / ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(29.0 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.16-0.94 (6H, m), 1.19-1.95 (4H, m), 2.59-2.80 (1H, m), 2.97-3.25 (3H, m), 3.65-4.21 (2H, m), 4.33-4.89 (2H, m), 7.05-7.55 (8H, m), 8.03-8.43 (1H, m).
実施例116
N-[(2S,3R)-2-[(3',5'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
A) N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド 塩酸塩 (128 mg)およびイソ酪酸 (0.038 mL)のDMF (5 mL)溶液に、HATU (195 mg)およびDIPEA (0.238 mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(108 mg)を得た。
MS: [M+H]+409.0.
B) N-[(2S,3R)-2-[(3',5'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド (17 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (13.1 mg)、XPhos Pd G3 (3.52 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(0.125 mL)のDME (1 mL)中の混合物を80℃で終夜攪拌した。室温に戻し、溶液をEtOAcで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(18.2 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.12-0.98 (6H, m), 1.03-1.88 (4H, m), 2.53-3.24 (4H, m), 3.81-4.23 (2H, m), 4.36-4.63 (2H, m), 7.16-7.78 (7H, m), 8.12-8.32 (1H, m).
実施例121
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-((2R)-オキセタン-2-カルボニル)-2-[(2,2',3'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-((2R)-オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド (17 mg)、(2,3-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (12.6 mg)、XPhos Pd G3 (6.74 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(0.119 mL)のTHF (0.5 mL)中の混合物を、封管中、90℃で1時間攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(15.3 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.67-3.30 (7H, m), 3.67-3.93 (1H, m), 4.18-5.20 (7H, m), 7.06-7.49 (6H, m).
実施例122
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-((2R)-オキセタン-2-カルボニル)-2-[(2,2',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-((2R)-オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド (17 mg)、(2,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (12.6 mg)、XPhos Pd G3 (6.74 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(0.119 mL)のTHF (0.5 mL)中の混合物を、封管中、1時間90℃で攪拌した。混合物を直接カラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(10.9 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.66-3.32 (7H, m), 3.64-3.91 (1H, m), 4.17-5.21 (7H, m), 6.99-7.17 (3H, m), 7.17-7.30 (2H, m), 7.32-7.49 (1H, m).
実施例124
保持時間の小さい方のN-[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]シクロプロパンスルホンアミド
A) tert-ブチル (2S,3R)-3-[(シクロプロパンスルホニル)アミノ]-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3R)-3-アミノ-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート (130 mg)およびTEA (0.178 mL)のTHF (2 mL)攪拌溶液に、室温でシクロプロパンスルホニルクロリド (0.081 mL)を加えた。混合物を同温で終夜攪拌し、70℃まで加熱し、1時間攪拌した。追加のシクロプロパンスルホニルクロリド (0.081 mL)およびTEA (0.178 mL)を混合物に加え、混合物を70℃で終夜攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(130 mg)を得た。
MS, found: 411.1.
B) N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
tert-ブチル (2S,3R)-3-[(シクロプロパンスルホニル)アミノ]-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキシラート(186 mg)および4M HCl/CPME溶液 (4.0 mL)の混合物を室温で終夜攪拌し、減圧濃縮して、標題化合物(150 mg)を得た。
MS: [M+H]+411.1.
C) 保持時間の小さい方のN-[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]シクロプロパンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩 (80.0 mg)、オキセタン-2-カルボン酸 (29.3 mg)、HATU (117 mg)およびDMF (2.0 mL)の混合物に、DIPEA (0.200 mL)を室温で加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をEtOAc/ヘキサンで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出、次いでNHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(21.2 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.90-1.08 (3H, m), 1.21-1.33 (1H, m), 2.24-2.38 (1H, m), 2.54-2.81 (3H, m), 3.01-3.15 (1H, m), 3.70-5.22 (7H, m), 7.07-7.58 (8H, m), 8.05-8.42 (1H, m).
実施例129
保持時間の小さい方のN-[(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]シクロプロパンスルホンアミド
A) tert-ブチル (2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-[(シクロプロパンスルホニル)アミノ]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3R)-3-アミノ-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (100 mg)、TEA (83 mg)とTHF (3 mL)の混合物にシクロプロパンスルホニル クロリド (96 mg)を室温で加えた。70 ℃で 終夜撹拌後、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (75 mg)を得た。
MS: [M-H]-467.0.
B) N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
tert-ブチル (2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-[(シクロプロパンスルホニル)アミノ]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (328 mg)と4 M塩化水素CPME溶液 (6 mL)の混合物を、室温で4時間撹拌した。不溶物を濾取し、標題化合物 (240 mg)を得た。
MS, found: 369.0.
C) HPLC (カラム：L-Column2 ODS (3.0 mmI.D.×50 mm、3 μm)、移動相：水/CH3CN (5 mM酢酸アンモニウム含有系))で保持時間の小さい方のN-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]シクロプロパンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩 (35 mg)、オキセタン-2-カルボン酸 (13.2 mg)とDMF (1.5 mL)の混合物にHATU (49.3 mg)とDIPEA (44.6 mg)を室温で加えた。室温で終夜撹拌後、混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (11 mg)を得た。
MS: [M+H]+453.1.
D) 保持時間の小さい方のN-[(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]シクロプロパンスルホンアミド
HPLC (カラム：L-Column2 ODS (3.0 mmI.D.×50 mm、3 μm)、移動相：水/CH3CN (5 mM酢酸アンモニウム含有系))で保持時間の小さい方のN-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]シクロプロパンスルホンアミド (10 mg)、(3-フルオロフェニル)ボロン酸 (6.18 mg)、Xphos Pd G3(1.87 mg)、1 Mリン酸カリウム水溶液 (0.066 mL)とDME (0.5 mL)の混合物を、80 ℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却後、EtOAcを加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、EtOAc/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (3.6 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.91-1.21 (4H, m), 2.15-2.43 (1H, m), 2.71-3.04 (3H, m), 3.08-3.26 (1H, m), 3.68-3.88 (1H, m), 4.16-5.18 (7H, m), 7.03-7.25 (3H, m), 7.27-7.44 (4H, m).
実施例131
N-[(2S,3R)-2-[(2',3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
A) N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド 塩酸塩
tert-ブチル (2S,3R)-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-3-[(メタンスルホニル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシラート (187 mg)および4M HCl/CPME溶液 (5 mL)の混合物を室温で2時間攪拌した。固体をろ取して、標題化合物(145 mg)を得た。
MS: [M+H]+325.0.
B) N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド 塩酸塩 (51.1 mg)およびイソ酪酸 (0.020 mL)のDMF (2 mL)溶液に、HATU (81 mg)およびDIPEA (0.099 mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(53.0 mg)を得た。
MS: [M+H]+395.0.
C) N-[(2S,3R)-2-[(2',3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド (14.5 mg)、(2,3-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (11.6 mg)、XPhos Pd G3 (3.11 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(0.110 mL)のDME (0.5 mL)中の混合物を80℃で2時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(17.1 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.16-0.98 (6H, m), 1.78-2.36 (1H, m), 2.54-3.13 (5H, m), 3.75-4.72 (4H, m), 7.26-7.64 (7H, m), 8.10-8.36 (1H, m).
実施例133
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-((2S)-オキセタン-2-カルボニル)-2-[(2,2',3'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
A) N-((2S,3R)-2-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-4,4-ジフルオロ-1-((2S)-オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-((2S,3R)-2-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド 塩酸塩(188 mg)、オキセタン-2-カルボン酸 (60.7 mg)およびTEA (0.345 mL)のDMF (4 mL)溶液に、室温でHATU (283 mg)を加えた。混合物を室温で6時間攪拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出、次いでNHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(84.5 mg)を得た。
MS: [M+H]+426.9
B) N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-((2S)-オキセタン-2-カルボニル)-2-[(2,2',3'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
N-((2S,3R)-2-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-4,4-ジフルオロ-1-((2S)-オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド (20 mg)、(2,3-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (14.8 mg)、XPhos Pd G3 (7.93 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(0.141 mL)のTHF (0.5 mL)中の混合物を封管中、90℃で1時間攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(10.1 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.31-3.22 (7H, m), 3.77-3.94 (1H, m), 4.01-4.20 (1H, m), 4.24-5.17 (6H, m), 7.06-7.48 (6H, m).
実施例144
N-{(2S,3R)-1-(シクロプロパンカルボニル)-4,4-ジフルオロ-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
A) N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-1-(シクロプロパンカルボニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド 塩酸塩(146 mg)、シクロプロパンカルボン酸 (47.8 mg)とDMF (4 mL)の混合物にHATU (211 mg)とDIPEA (191 mg)を室温で加えた。室温で終夜撹拌後、混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、EtOAc/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (144 mg)を得た。
MS: [M-H]-423.0.
B) N-{(2S,3R)-1-(シクロプロパンカルボニル)-4,4-ジフルオロ-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-1-(シクロプロパンカルボニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド (16.0 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (12.0 mg)、1 Mリン酸カリウム水溶液 (0.116 mL)とDME (0.500 mL)の混合物にXPhos Pd G3 (3.2 mg)を室温で加えた。窒素雰囲気下、90 ℃で終夜撹拌し、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、EtOAc/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (15.0 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.43-1.49 (8H, m), 2.85-5.03 (9H, m), 6.72-7.61 (6H, m).
実施例145
N'-[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(1-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]-N,N-ジメチル硫酸 ジアミド
A) tert-ブチル (2S,3R)-3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキシラート
ジメチルスルファモイルクロリド (3 mL)、tert-ブチル(2S,3R)-3-アミノ-4,4-ジフルオロ-2-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(400 mg)およびDMAP (240 mg)の混合物を、窒素雰囲気下、50℃で終夜攪拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(500 mg)を得た。
MS: [M-H]-512.1.
B) N'-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミド 塩酸塩
4M HCl/CPME溶液 (12.2 mL)およびtert-ブチル (2S,3R)-3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキシラート(500 mg)の混合物を、窒素雰囲気下、45℃で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、固体をEtOAcで洗浄し、ろ過して、標題化合物(435 mg)を得た。
MS: [M+H]+414.0.
C) N'-[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(1-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]-N,N-ジメチル硫酸 ジアミド
N'-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミド 塩酸塩 (20 mg)、1-ヒドロキシ-シクロブタンカルボン酸 (5.16 mg)およびDIPEA (7.76 μL)のDMF (1 mL)溶液に、HATU (16.9 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(12.7 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40-1.59 (1H, m), 1.74-1.91 (1H, m), 1.92-2.08 (2H, m), 2.47-2.60 (2H, m), 2.69-2.75 (6H, m), 2.89-3.02 (2H, m), 3.06-3.22 (1H, m), 3.90-4.07 (1H, m), 4.08-4.22 (1H, m), 4.22-4.43 (1H, m), 5.04 (2H, brs), 7.10-7.19 (1H, m), 7.24-7.38 (3H, m), 7.39-7.45 (2H, m), 7.48-7.53 (2H, m).
実施例146
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-(2-メチルプロパノイル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
A) N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド 塩酸塩(47.9 mg)、イソ酪酸 (20.2 mg)、DIPEA (0.080 mL)およびDMF (0.80 mL)の混合物に、HATU (96.2 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(44.6 mg)を得た。
MS: [M+H]+427.0.
B) N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-(2-メチルプロパノイル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド(15.9 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (12.0 mg)、1M リン酸カリウム水溶液 (0.100 mL)およびDME (0.300 mL)の混合物に、XPhos Pd G3 (3.0 mg)を室温で加えた。混合物を、窒素雰囲気下、90℃で終夜攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(13.4 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.52 (1H, d, J = 6.4 Hz), 0.85-1.49 (8H, m), 1.82-5.09 (10H, m), 6.75-7.55 (6H, m).
実施例147
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-(2-メチルプロパノイル)-2-[(2,2',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド (14.5 mg)、(2,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (10.0 mg)、1M リン酸カリウム水溶液 (0.100 mL)およびDME (0.300 mL)の混合物に、XPhos Pd G3 (3.0 mg)を室温で加えた。混合物を、窒素雰囲気下、90℃で終夜攪拌した。さらに、混合物に (2,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸(10.0 mg)およびXPhos Pd G3 (3.0 mg)を室温で加えた。混合物を、マイクロウェーブ照射下、120℃で20分間攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(9.70 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.53 (1H, d, J = 6.5 Hz), 0.83-1.48 (8H, m), 1.90-5.01 (10H, m), 6.98-7.55 (6H, m).
実施例171
N-[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]シクロプロパンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩 (44.3 mg)、イソ酪酸 (15 μL)、DIPEA (50 μL)およびDMF (0.80 mL)の混合物に、HATU (60.0 mg)を室温で加えた。混合物を室温で3日間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(30.6 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.52 (1H, d, J = 6.5 Hz), 0.76-1.39 (9H, m), 1.84-5.16 (9H, m), 6.98-7.54 (8H, m).
実施例202
N-{(2S,3R)-1-(シクロプロパンカルボニル)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-1-(シクロプロパンカルボニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド (15 mg)、(3-フルオロフェニル)ボロン酸 (9.88 mg)、XPhos Pd G3 (2.99 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(0.106 mL)のDME (1 mL)中の混合物を80℃で2時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(17.1 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.05-1.49 (8H, m), 2.86-5.01 (9H, m), 7.04-7.44 (7H, m).
実施例205
N-{(2S,3R)-1-(シクロプロパンカルボニル)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ [1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-1-(シクロプロパンカルボニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド (13 mg)、フェニルボロン酸 (7.46 mg)、XPhos Pd G3 (2.59 mg)および1M リン酸カリウム水溶液 (0.092 mL)のDME (1 mL)中の混合物を80℃で2時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(4.90 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.13-0.18 (2H, m), 0.49-1.48 (6H, m), 2.83-4.97 (9H, m), 7.15-7.54 (8H, m).
実施例210
(2S,3R,4S)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4-フルオロ-N,N-ジメチルピロリジン-1-カルボキサミド
A) tert-ブチル 2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-1H-ピロール-1-カルボキシラート
1-(ブロモメチル)-3-クロロ-2-フルオロベンゼン(40.0 g)、(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-ピロール-2-イル)ボロン酸 (49.1 g)、1 Mリン酸カリウム水溶液 (537 mL)とTHF (900 mL)の混合物にPdCl2(dppf) (2.62 g)をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。混合物を16時間還流した後、氷水に加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (54.7 g)を得た。
MS: [M-H]-308.0.
B) 2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-1H-ピロール
tert-ブチル 2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-1H-ピロール-1-カルボキシラート (54.7 g)とMeOH (250 mL)の混合物に28%ナトリウムメトキシドメタノール溶液 (170 g)をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。室温で5時間撹拌後、反応混合物を氷冷下、塩化アンモニウム水溶液に加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物 (35.9 g)を得た。
MS: [M+H]+209.9.
C) ベンジル 2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシラート
2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-1H-ピロール (35.9 g)、亜鉛 (112 g)とEtOH (500 mL)の混合物に濃塩酸 (171 mL)を85 ℃で滴下した。85 ℃で30分間撹拌後、反応混合物を氷水に加え、8 M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性 (pH = 8)とした。不溶物を濾去し、濾液をEtOAc/THFで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣、THF (400 mL)と水 (400 mL)の混合物に炭酸水素ナトリウム (21.6 g)と1-(((ベンジルオキシ)カルボニル)オキシ)ピロリジン-2,5-ジオン (44.8 g)を室温で加えた。室温で15時間撹拌後、反応混合物を水に加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）及び、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、EtOAc/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (25.7 g)を得た。
MS: [M+H]+346.0.
D) rac-ベンジル (1S,2S,5R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート
ベンジル 2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシラート (25.7 g)、1,1,1-トリフルオロアセトン (70.3 g)、ナトリウム 2,2'-((2-(ビス(カルボキシメチル)アミノ)エチル)イミノ)ジアセタート 2水和物 (0.055 g)とCH3CN (180 mL)/水 (120 mL)の混合物にペルオキシ一硫酸カリウム (137 g)と炭酸水素ナトリウム (94 g)を0 ℃で35分間かけて加えた。0 ℃で2時間30分間激しく撹拌後、混合物を氷水に加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）及び、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、EtOAc/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (24.6 g)を得た。
MS: [M+H]+362.0.
E) rac-ベンジル (2S,3S,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロ-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート
rac-ベンジル (1S,2S,5R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート (24.0 g)とN,N-ジエチルエタンアミン トリヒドロフルオリド (64.1 g)の混合物を、120 ℃で17時間撹拌した。混合物を氷水に加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (24.2 g)を得た。
MS: [M+H]+382.0.
F) rac-ベンジル (2S,3S,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロ-3-[(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシラート
rac-ベンジル (2S,3S,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロ-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート (24.2 g)、ピリジン (100 g)とEt2O (370 mL)の混合物にアルゴン雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸 無水物 (53.6 g)を0 ℃で滴下した。室温で 2時間30分間撹拌後、混合物を氷水に加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、10%クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (29.0 g)を得た。
MS: [M+H]+514.0.
G) rac-ベンジル (2S,3R,4S)-3-アジド-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシラート
rac-ベンジル (2S,3S,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロ-3-[(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシラート (29.0 g)とCH3CN (335 mL)の混合物にテトラ-n-ブチルアンモニウム アジド (48.2 g)を室温で加えた。80 ℃で1時間撹拌後、混合物を氷水に加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (22.2 g)を得た。
MS: [M+H]+407.0.
H) rac-ベンジル (2S,3R,4S)-3-アミノ-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシラート
rac-ベンジル (2S,3R,4S)-3-アジド-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシラート (2.17 g)とTHF (42.7 mL)/水 (10.7 mL)の混合物にトリフェニルホスフィン (1.68 g)を室温で加えた。50 ℃で15時間撹拌後、混合物に室温で飽和食塩水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/EtOAc）で精製し、標題化合物 (1.74 g)を得た。
MS: [M+H]+381.0.
I) ベンジル (2S,3R,4S)-3-アミノ-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシラート
rac-ベンジル (2S,3R,4S)-3-アミノ-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシラート (668 mg)をHPLC (カラム：CHIRALPAK ID、50 mmID×500 mmL、20μm、移動相：ヘキサン/２-プロパノール/ジエチルアミン = 600/400/1) にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (251 mg)を得た。
MS: [M+H]+381.1.
J) ベンジル (2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシラート
ベンジル (2S,3R,4S)-3-アミノ-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシラート (289 mg)、TEA (189 mg)とTHF (4.0 mL)の混合物にエタンスルホニル クロリド (190 mg)を0 ℃で加えた。室温で2時間撹拌後、混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (295 mg)を得た。
MS: [M+H]+473.0.
K) ベンジル (2S,3R,4S)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシラート
ベンジル (2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシラート (340 mg)、(3-フルオロフェニル)ボロン酸 (150 mg)、XPhos Pd G3 (30.9 mg)とDME (4.0 ml)の混合物に1 Mリン酸カリウム水溶液 (1.2 mL)を室温で加え、窒素雰囲気下、90 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に1 Mリン酸カリウム水溶液 (0.4 mL)、(3-フルオロフェニル)ボロン酸 (50.5 mg)とXPhos Pd G3 (15.2 mg)を90 ℃で加えた。窒素雰囲気下、90 ℃で 1時間撹拌後、反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (250 mg)を得た。
MS: [M+H]+533.2.
L) N-{(2S,3R,4S)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-フルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
ベンジル (2S,3R,4S)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシラート (240 mg)、10%パラジウム炭素(24.0 mg)とMeOH (5.0 mL)/THF (3.0 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮して標題化合物 (178 mg)を得た。
MS: [M+H]+399.0.
M) (2S,3R,4S)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4-フルオロ-N,N-ジメチルピロリジン-1-カルボキサミド
N-{(2S,3R,4S)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-フルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド (10.0 mg)、DIPEA (22.2 mg)とTHF (0.200 mL)の混合物にジメチルカルバミン酸 クロリド (11.7 mg)を0 ℃で加えた。室温で3時間撹拌後、反応液に窒素をふきつけ乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (6.7 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.81-1.44 (3H, m), 2.59-4.17 (13H, m), 4.73-4.90 (2H, m), 5.06-5.27 (1H, m), 6.98-7.53 (7H, m).
実施例211
N-{(2S,3R,4S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-フルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R,4S)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-フルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド (8.9 mg)、ビス(トリクロロメチル) カルボナート(4.0 mg)とTHF (0.200 mL)の混合物にDIPEA (7.40 mg)を0 ℃で加えた。0 ℃で30分間撹拌後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をTHF (0.200 mL)で希釈し、アゼチジン (3.83 mg)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。混合物に窒素をふきつけ乾燥し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (4.8 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.81-1.35 (3H, m), 2.06-2.16 (2H, m), 2.85-4.23 (11H, m), 4.64-5.29 (3H, m), 6.98-7.54 (7H, m).
実施例212
N-{(2S,3R,4S)-1-(シクロプロパンカルボニル)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-フルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R,4S)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-フルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド (11.6 mg)、シクロプロパンカルボン酸 (4.6 mg)、DIPEA (11.8 mg)とDMF (0.200 mL)の混合物にHATU (20.5 mg)を室温で加えた。室温で終夜撹拌後、混合物に水を加え、EtOAcで抽出し、有機層に窒素をふきつけ乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (8.4 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.05-1.47 (7H, m), 2.64-5.43 (11H, m), 6.98-7.54 (7H, m).
実施例220
N-{(2S,3R,4S)-4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
A) N-{(2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド 臭化水素酸塩
ベンジル(2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシラート (78 mg)に30％臭化水素酢酸溶液 (0.8 mL)を室温で加えた。室温で1時間撹拌後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣にトルエンを加え共沸させた後、IPEに懸濁させ、不溶物を濾取し、標題化合物 (65 mg)を得た。
MS, found: 338.9.
B) N-[(2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド 臭化水素酸塩(65 mg)、DIPEA (60.0 mg)とTHF (0.8 mL)の混合物に1-クロロ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル アセタート (30.6 mg)を0 ℃で加えた。混合物を同じ温度で1時間撹拌した後、水(0.4 mL)及び4 M水酸化リチウム水溶液 (0.387 mL)を0 ℃で加えた。室温で1時間撹拌後、混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物 (66 mg)を得た。
MS: [M+H]+425.0.
C) N-{(2S,3R,4S)-4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
N-[(2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド (22 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸(16.4 mg)、XPhos Pd G3 (4.38 mg)、1 Mリン酸カリウム水溶液(0.155 mL) とDME (0.8 mL)の混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で1時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）及び、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、EtOAc/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (20.2 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.40 (6H, s), 2.85 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.02 (2H, dd, J = 13.4, 6.1 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 13.9, 7.8 Hz), 3.96-4.30 (3H, m), 4.75-5.02 (2H, m), 5.10-5.32 (1H, m), 6.82 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.02-7.13 (2H, m), 7.16-7.23 (1H, m), 7.27-7.50 (2H, m).
実施例225
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-((1r,3S)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
A) N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-[(1r,3S)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド 塩酸塩(0.310 g)および3-フルオロシクロブタン-1-カルボン酸 (0.128 mL)のDMF (10 mL)溶液に、HATU (0.450 g)およびDIPEA (0.551 mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製し、次いで分取HPLC (カラム: キラルセル OD-H, 移動相: 二酸化炭素/(MeOH/ジエチルアミン = 1000/3) = 850/150 (v/v)で精製して、HPLC (カラム: キラルセルOD-H, 移動相: 二酸化炭素/(MeOH/ジエチルアミン = 1000/3) = 850/150 (v/v))による保持時間の小さい方の標題化合物(177 mg)を得た。
MS: [M+H]+457.1.
B) N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-((1r,3S)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-[(1r,3S)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド (50 mg)、(3-フルオロフェニル)ボロン酸 (30.6 mg)およびXPhos Pd G3 (9.26 mg)の混合物に、DME (2 mL)および1M リン酸カリウム水溶液 (0.328 mL)を室温で加えた。混合物を、窒素雰囲気下、80℃で1時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(54.1 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.48 (3H, m), 1.55-2.03 (2H, m), 2.25-3.26 (7H, m), 3.33-4.55 (4H, m), 4.88-5.24 (2H, m), 7.03-7.48 (7H, m).
実施例226
N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-((1s,3R)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
A) N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-[(1s,3R)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド 塩酸塩(0.310 g)および3-フルオロシクロブタン-1-カルボン酸 (0.128 mL)のDMF (10 mL)溶液に、HATU (0.450 g)およびDIPEA (0.551 mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製し、次いで分取HPLC (カラム: キラルセル OD-H, 移動相: 二酸化炭素/ (MeOH/ジエチルアミン = 1000/3) = 850/150 (v/v)で精製して、HPLC (カラム: キラルセルOD-H, 移動相: 二酸化炭素/(MeOH/ジエチルアミン = 1000/3) = 850/150 (v/v))による保持時間の大きい方の標題化合物(134 mg)を得た。
MS: [M+H]+457.1.
B) N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-((1s,3R)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-[(1s,3R)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド (45 mg)、(3-フルオロフェニル)ボロン酸 (17.9 mg)、XPhos Pd G3 (8.34 mg)および1M リン酸カリウム水溶液 (0.295 mL)のDME (2 mL)中の混合物を80℃で2時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製した。残渣をEtOAc/ヘキサンから結晶化して、標題化合物(19.5 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.47 (3H, m), 1.80-3.92 (11H, m), 4.19-5.01 (4H, m), 7.02-7.46 (7H, m).
実施例236
N-{(2S,3R,4S)-1-(シクロプロパンカルボニル)-4-フルオロ-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
A) N-[(2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-1-(シクロプロパンカルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
ベンジル (2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシラート (179 mg)と30%臭化水素/酢酸溶液 (2.0 mL)の混合物を、室温で終夜撹拌した。トルエン (20 mL)を加えた後、混合物を減圧下濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、不溶物を濾取し、EtOAcで洗浄し固体を得た。得られた固体、THF (2.0 ml)と2M水酸化ナトリウム水溶液 (0.50 ml)の混合物にシクロプロパンカルボニル クロリド (81 mg)を室温で加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (88.2 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 407.0.
B) N-{(2S,3R,4S)-1-(シクロプロパンカルボニル)-4-フルオロ-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
N-[(2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-1-(シクロプロパンカルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド (22.0 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (17.3 mg)、1Mリン酸カリウム水溶液 (0.130 mL)とDME (0.500 mL)の混合物にXPhos Pd G3 (5.0 mg)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、90 ℃で終夜撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、EtOAc/ヘキサン）で精製した後、EtOAc/ヘキサンから再結晶化し、標題化合物 (13.5 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.05-1.48 (7H, m), 2.68-4.30 (8H, m), 4.60-5.41 (3H, m), 6.76-7.54 (6H, m).
実施例239
N-{(2S,3R,4S)-1-(シクロプロパンカルボニル)-4-フルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
N-[(2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-1-(シクロプロパンカルボニル)-4-フルオロピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド (22.0 mg)、フェニルボロン酸 (17.0 mg)、1M リン酸カリウム水溶液 (0.130 mL)およびDME (0.500 mL)の混合物に、XPhos Pd G3 (6.0 mg)を室温で加えた。混合物を、窒素雰囲気下、90℃で終夜攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製し、次いで再結晶 (EtOAc/ヘプタン)して、標題化合物(13.2 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.09-1.47 (7H, m), 2.60-4.31 (8H, m), 4.60-5.38 (3H, m), 6.98-7.57 (8H, m).
実施例245
N-[(2S,3R)-2-[(3'-クロロ-2,5'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(シクロプロパンカルボニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
A) N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-1-(シクロプロパンカルボニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド 塩酸塩(141 mg)およびシクロプロパンカルボン酸 (0.044 mL)のDMF (4 mL)溶液に、HATU (212 mg)およびDIPEA (0.260 mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(134 mg)を得た。
MS: [M+H]+411.0.
B) N-[(2S,3R)-2-[(3'-クロロ-2,5'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(シクロプロパンカルボニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-1-(シクロプロパンカルボニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド (134 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (124 mg)、XPhos Pd G3 (55.2 mg)および酢酸カリウム (64.0 mg)のトルエン (4 mL)中の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で8時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣 (0.041 g)、炭酸セシウム (0.080 g)、1-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロベンゼン (0.051 g)、PdCl2(dppf) (0.012 g)およびDME (1 mL)/水 (0.300 mL)の混合物を、窒素雰囲気下、密閉したフラスコ中、80℃で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 10 mM NH4HCO3/CH3CN)で精製して、標題化合物(13.8 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.05-1.47 (5H, m), 2.83-5.42 (10H, m), 7.07-7.47 (6H, m).
実施例248
N-[(2S,3R)-2-[(3'-クロロ-2,5'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(シクロプロパンカルボニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-1-(シクロプロパンカルボニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド (144 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (129 mg)、XPhos Pd G3 (57.4 mg)および酢酸カリウム (66.5 mg)のトルエン (4 mL)中の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で36時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣 (0.043 g)、炭酸セシウム (0.081 g)、1-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロベンゼン (0.052 g)、PdCl2(dppf) (0.012 g)およびDME (1 mL)/水 (0.300 mL)の混合物を、窒素雰囲気下、密閉したフラスコ中、80℃で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 10 mM NH4HCO3/CH3CN)で精製して、標題化合物(6.00 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.06-1.51 (8H, m), 2.84-5.44 (9H, m), 7.05-7.48 (6H, m).
実施例249
N-[(2S,3R)-2-[(3'-クロロ-2,2'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(シクロプロパンカルボニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-1-(シクロプロパンカルボニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド (144 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (129 mg)、XPhos Pd G3 (57.4 mg)および酢酸カリウム (66.5 mg)のトルエン (4 mL)中の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で36時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣 (0.043 g)、炭酸セシウム (0.081 g)、1-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロベンゼン (0.052 g)およびPdCl2(dppf) (0.012 g)のDME (1 mL)/水 (0.300 mL)中の混合物を、窒素雰囲気下、密閉したフラスコ中、80℃で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 10 mM NH4HCO3/CH3CN)で精製して、標題化合物(9.30 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.11-0.22 (1H, m), 0.47-1.48 (7H, m), 2.79-4.98 (9H, m), 6.95-7.61 (6H, m).
実施例250
N-[(2S,3R)-2-[(3'-クロロ-2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(シクロプロパンカルボニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-1-(シクロプロパンカルボニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド (134 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (124 mg)、XPhos Pd G3 (55.2 mg)および酢酸カリウム (64.0 mg)のトルエン (4 mL)中の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で8時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣 (0.041 g)、炭酸セシウム (0.080 g)、1-クロロ-3-ヨードベンゼン(0.058 g)およびPdCl2(dppf) (0.012 g)のDME (1 mL)/水 (0.300 mL)中の混合物を、窒素雰囲気下、密閉したフラスコ中、80℃で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 10 mM NH4HCO3/CH3CN)で精製して、標題化合物(0.013 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.07-1.48 (5H, m), 2.76-5.27 (10H, m), 7.12-7.51 (7H, m).
実施例251
N-[(2S,3R)-2-[(5'-クロロ-2,2'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(シクロプロパンカルボニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-1-(シクロプロパンカルボニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド (144 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (129 mg)、XPhos Pd G3 (57.4 mg)および酢酸カリウム (66.5 mg)のトルエン (4 mL)中の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で36時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣 (0.043 g)、炭酸セシウム (0.081 g), 2-ブロモ-4-クロロ-1-フルオロベンゼン(0.052 g)、PdCl2(dppf) (0.012 g)およびDME (1 mL)/水 (0.300 mL)の混合物を、窒素雰囲気下、密閉したフラスコ中、80℃で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 10 mM NH4HCO3/CH3CN)で精製して、標題化合物(10.6 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.11-1.47 (8H, m), 2.77-5.39 (9H, m), 6.97-7.61 (6H, m).
実施例257
N-{(2S,3R)-1-ブタノイル-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
N-((2S,3R)-2-((2,3'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド 塩酸塩 (0.020 g)および酪酸 (6.08 μL)のDMF (1 mL)溶液に、HATU (0.025 g)およびDIPEA (0.031 mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製し、次いで分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 10 mM NH4HCO3/CH3CN)で精製して、標題化合物(9.90 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.44-0.69 (3H, m), 0.70-1.33 (6H, m), 1.81-2.31 (1H, m), 2.56-3.24 (4H, m), 3.64-4.82 (4H, m), 7.08-7.58 (7H, m), 8.11-8.41 (1H, m).
実施例267
保持時間の小さい方のN-[(2S,3R)-2-[(3'-クロロ-2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
A) tert-ブチル (2S,3R)-2-[(3'-クロロ-2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (51 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン (42.5 mg)、XPhos Pd G3 (18.9 mg)、カリウム アセタート (21.9 mg)とtoluene (2 ml)の混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で36時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣、炭酸セシウム (108 mg)、1-クロロ-3-ヨードベンゼン (39.3 mg)、PdCl2(dppf)(16.1 mg)とDME (1 ml)/水 (0.3 mL)の混合物を封菅条件下、窒素雰囲気下で80 ℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、EtOAc/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (22 mg)を得た。
MS: [M-H]- 531.1.
B) N-{(2S,3R)-2-[(3'-クロロ-2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド塩酸塩
tert-ブチル (2S,3R)-2-[(3'-クロロ-2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (22 mg)と4M塩化水素/CPME溶液 (15 mL)の混合物を、室温で終夜撹拌した。不溶物を濾取し、標題化合物 (4.5 mg)を得た。
MS: [M-H]- 431.0.
C) 保持時間の小さい方のN-[(2S,3R)-2-[(3'-クロロ-2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(3'-クロロ-2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド塩酸塩 (4.5 mg)、オキセタン-2-カルボン酸 (1.47 mg)とDMF (1 ml)の混合物にHATU (5.47 mg)とDIPEA (4.96 mg)を室温で加えた。混合物を、室温で終夜撹拌し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC（YMC-Actus Triant C18 移動相：水/CH3CN（10 mM 重炭酸アンモニウム系））で精製し、標題化合物 (0.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18-1.32 (3H, m), 2.23-2.40 (1H, m), 2.61-3.16 (5H, m), 3.78-5.11 (7H, m), 7.12-7.61 (7H, m), 8.12-8.42 (1H, m).
実施例272
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-(1-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボニル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
N-((2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-((2,3',5'-トリフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド 塩酸塩(0.030 g)および1-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボン酸 (10.2 μL)のDMF (1 mL)溶液に、HATU (0.036 g)およびDIPEA (0.045 mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(0.016 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.77-1.92 (1H, m), 1.96-2.11 (3H, m), 2.45-2.62 (2H, m), 2.90-3.19 (4H, m), 3.35-3.67 (1H, m), 3.98-4.39 (3H, m), 4.86-5.08 (2H, m), 6.78-6.86 (1H, m), 7.02-7.12 (2H, m), 7.15-7.23 (1H, m), 7.24-7.30 (1H, m), 7.35-7.45 (1H, m).
実施例302
N-[(2S,3R,4S)-4-フルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-((2R)-オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
A) ベンジル (2S,3R,4S)-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4-フルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキシラート
ベンジル (2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシラート (129 mg)、フェニルボロン酸 (66.5 mg)、XPhos Pd G3 (23.1 mg)および1M リン酸カリウム水溶液 (0.818 mL)のDME (4 mL)中の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で1時間攪拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(92 mg)を得た。
MS: [M+H]+515.1.
B) N-{(2S,3R,4S)-4-フルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド 臭化水素酸塩
ベンジル (2S,3R,4S)-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4-フルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキシラート (90 mg)に、30%HBr/酢酸溶液 (1 mL)を室温で加えた。混合物を室温で1.5時間攪拌し、トルエンと共に溶媒を留去した。得られた固体をIPEに懸濁し、ろ取して、標題化合物(80.9 mg)を得た。
MS: [M+H]+381.0.
C) N-[(2S,3R,4S)-4-フルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-((2R)-オキセタン-2-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R,4S)-4-フルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド 臭化水素酸塩 (35 mg)およびオキセタン-2-カルボン酸 (23.2 mg)のDMF (2 mL)溶液に、HATU (43.3 mg)およびDIPEA (0.053 mL)を0℃で加えた。混合物を室温で1.5時間攪拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 10 mM NH4HCO3/CH3CN)で精製して、標題化合物(11.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.31 (3H, m,), 2.30-2.46 (1H, m), 2.60-2.86 (2H, m), 3.02-3.20 (3H, m), 3.46-3.68 (1H, m), 3.77-4.28 (4H, m), 4.39-5.40 (3H, m), 7.09-7.61 (8H, m), 7.81 (1H, br s).
実施例304
保持時間の小さい方のN-{(2S,3R,4S)-4-フルオロ-1-(オキセタン-2-カルボニル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
A) ベンジル (2S,3R,4S)-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4-フルオロ-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキシラート
ベンジル (2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシラート (129 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (94.6 mg)、XPhos Pd G3 (21.9 mg)およびDME (2.0 mL)の混合物に、1M リン酸カリウム水溶液 (0.60 mL)を室温で加えた。混合物を、窒素雰囲気下、90℃で4時間攪拌した。混合物に水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(30.4 mg)を得た。
MS: [M+H]+551.2.
B) 保持時間の小さい方のN-{(2S,3R,4S)-4-フルオロ-1-(オキセタン-2-カルボニル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
ベンジル (2S,3R,4S)-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4-フルオロ-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキシラート(30.4 mg)および10%Pd-C (3.0 mg)のMeOH (1.0 mL)中の混合物を、風船圧力下、終夜室温で水素化した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣、2-オキセタンカルボン酸 (10.2 mg)、DIPEA (0.030 mL)およびDMF (1.0 mL)の混合物に、HATU (36.1 mg)を室温で加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 10 mM NH4HCO3/CH3CN)で精製して、標題化合物(5.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.33 (3H, m), 2.22-2.45 (1H, m), 2.58-3.20 (5H, m), 3.48-5.42 (8H, m), 7.13-7.51 (6H, m), 7.73-7.91 (1H, m).
実施例305
保持時間の大きい方のN-{(2S,3R,4S)-4-フルオロ-1-(オキセタン-2-カルボニル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
ベンジル (2S,3R,4S)-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4-フルオロ-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキシラート(30.4 mg)および10%Pd-C (3.0 mg)のMeOH (1.0 mL)中の混合物を、風船圧力下、終夜室温で水素化した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣、2-オキセタンカルボン酸 (10.2 mg)、DIPEA (0.030 mL)およびDMF (1.0 mL)の混合物に、HATU (36.1 mg)を室温で加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 10 mM NH4HCO3/CH3CN)で精製して、標題化合物(4.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.33 (3H, m), 2.22-2.44 (1H, m), 2.61-3.22 (4H, m), 3.42-5.41 (9H, m), 7.12-7.56 (6H, m), 7.73-8.00 (1H, m).
実施例307
保持時間の小さい方のN-{(2S,3R,4S)-4-フルオロ-1-(オキセタン-2-カルボニル)-2-[(2,2',3'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
A) ベンジル (2S,3R,4S)-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4-フルオロ-2-[(2,2',3'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキシラート
ベンジル (2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシラート (129 mg)、(2,3-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (91.9 mg)、XPhos Pd G3 (21.9 mg)およびDME (2.0 mL)の混合物に、1M リン酸カリウム水溶液 (0.60 mL)を室温で加えた。窒素雰囲気下、90℃で4時間攪拌した後、混合物を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(32.7 mg)を得た。
MS: [M+H]+551.2.
B) N-{(2S,3R,4S)-4-フルオロ-2-[(2,2',3'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
ベンジル (2S,3R,4S)-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4-フルオロ-2-[(2,2',3'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキシラート(32.7 mg)および10%Pd-C (3.0 mg)のMeOH (1.0 mL)中の混合物 を、風船圧力下、終夜室温で水素化した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮して、標題化合物(23.6 mg)を得た。
MS: [M+H]+417.1.
C) 保持時間の小さい方のN-{(2S,3R,4S)-4-フルオロ-1-(オキセタン-2-カルボニル)-2-[(2,2',3'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R,4S)-4-フルオロ-2-[(2,2',3'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド(23.6 mg)、2-オキセタンカルボン酸 (16.1 mg)、DIPEA (0.050 mL)およびDMF (1.0 mL)の混合物に、HATU (26.0 mg)を室温で加えた。室温で1時間攪拌した後、混合物を減圧濃縮した。残渣を分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 10 mM NH4HCO3/CH3CN)で精製して、標題化合物(8.7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.23-2.45 (1H, m), 2.58-2.89 (2H, m), 3.00-3.18 (3H, m), 3.41-5.39 (8H, m), 7.07-7.59 (6H, m), 7.82 (1H, br s).
実施例346
N-[(2S,3R,4S)-2-[(3'-クロロ-2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
A) N-{(2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド 臭化水素酸塩
ベンジル (2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシラート (2.18 g)に、30%HBr/酢酸溶液 (20 mL)を0℃で加えた。室温で30分間攪拌した後、混合物をヘプタンと共に減圧濃縮し、残渣をIPEで希釈した。不溶物をろ取し、IPEで洗浄して、標題化合物(1.83 g)を得た。
MS: [M+H]+339.0.
B) N-[(2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド 臭化水素酸塩 (195 mg)およびDIPEA (0.402 mL)のTHF (4 mL)中の混合物に、アルファ-アセトキシ-イソブチリルクロリド (0.081 mL)を0℃で加え、混合物を同温で10分間攪拌した。混合物に水 (1 mL)および4M 水酸化リチウム水溶液 (1.16 mL)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(180 mg)を得た。
MS: [M+H]+425.0.
C) N-[(2S,3R,4S)-2-[(3'-クロロ-2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-[(2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド (45 mg)、(3-クロロフェニル)ボロン酸 (21.5 mg)、XPhos Pd G3 (8.96 mg)および1M リン酸カリウム水溶液 (0.318 mL)のDME (2 mL)中の混合物を80℃で2時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し、残渣を分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 10 mM NH4HCO3/CH3CN)、次いでカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(11.4 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.10-1.22 (3H, m), 1.40 (6H, s), 2.73-3.27 (5H, m), 3.94-4.31 (3H, m), 4.76-5.33 (3H, m), 7.13-7.55 (7H, m).
実施例374
N-{(2S,3R,4S)-1-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニル)-4-フルオロ-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
A) N-((2S,3R,4S)-1-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニル)-2-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-{(2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド 臭化水素酸塩 (100 mg)およびビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 (0.044 mL)のDMF (3 mL)溶液に、HATU (141 mg)およびDIPEA (0.129 mL)を0℃で加えた。混合物を室温で1.5時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(102 mg)を得た。
MS: [M+H]+419.0.
B) N-{(2S,3R,4S)-1-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニル)-4-フルオロ-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
N-((2S,3R,4S)-1-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニル)-2-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-4-フルオロピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド (20 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (15.1 mg)、XPhos Pd G3 (4.04 mg)および1M リン酸カリウム水溶液 (0.143 mL)のDME (0.8 mL)中の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で2時間攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)、続いて分取HPLC ((カラム: L-カラム2 ODS, 移動相: H2O 5 mM NH4HCO3/CH3CN)で精製して、標題化合物(15.5 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.75-1.94 (1H, m), 2.07-2.38 (5H, m), 2.53 (3H, d, J = 26.2 Hz), 2.88-3.31 (3H, m), 3.62-4.47 (3H, m), 4.65-5.35 (3H, m), 6.78-6.88 (1H, m), 7.02-7.12 (2H, m), 7.16-7.26 (2H, m), 7.46-7.55 (1H, m).
実施例375
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-((1r,3S)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-[(1r,3S)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド (28 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (19.4 mg)、XPhos Pd G3 (5.19 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(0.184 mL)のDME (2 mL)中の混合物を80℃で2時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)および分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 10 mM NH4HCO3/CH3CN)で精製して、標題化合物(28.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.21-1.73 (4H, m), 2.00-2.42 (3H, m), 2.60-3.26 (5H, m), 3.68-5.13 (5H, m), 7.11-7.55 (6H, m), 8.09-8.40 (1H, m).
実施例376
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-((1r,3S)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)-2-[(2,2',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-[(1r,3S)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド (28 mg)、(2,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (19.4 mg)、XPhos Pd G3 (5.19 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(0.184 mL)のDME (2 mL)中の混合物を80℃で2時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)および分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 10 mM NH4HCO3/CH3CN)で精製して、標題化合物(18.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.74 (4H, m), 2.01-2.42 (3H, m), 2.57-3.22 (5H, m), 3.66-5.17 (5H, m), 7.13-7.48 (6H, m), 8.11-8.37 (1H, m).
実施例378
N-[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-((1r,3S)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-[(1r,3S)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド (28 mg)、フェニルボロン酸 (14.9 mg)、XPhos Pd G3 (5.19 mg)および1M リン酸カリウム水溶液 (0.184 mL)のDME (2 mL)中の混合物を80℃で2時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)および分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 10 mM NH4HCO3/CH3CN)で精製して、標題化合物(26.9 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.71 (4H, m), 1.99-2.43 (3H, m), 2.60-3.23 (5H, m), 3.68-5.14 (5H, m), 7.09-7.56 (8H, m), 8.11-8.38 (1H, m).
実施例380
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-((1s,3R)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-[(1s,3R)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド (17 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (11.8 mg)、XPhos Pd G3 (3.15 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(0.112 mL)のDME (1 mL)中の混合物を80℃で2時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)および分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 10 mM NH4HCO3/CH3CN)で精製して、標題化合物(15.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.11-3.20 (12H, m), 3.73-5.00 (5H, m), 7.11-7.52 (6H, m), 8.14-8.35 (1H, m).
実施例381
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-((1s,3R)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)-2-[(2,2',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-[(1s,3R)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド (17 mg)、(2,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (7.64 mg)、XPhos Pd G3 (3.15 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(0.112 mL)のDME (1 mL)中の混合物を80℃で2時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)および分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 10 mM NH4HCO3/CH3CN)で精製して、標題化合物(12.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.30 (3H, m), 1.70-2.44 (5H, m), 2.54-3.22 (4H, m), 3.70-5.12 (5H, m), 7.10-7.49 (6H, m), 8.10-8.38 (1H, m).
実施例383
N-[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-((1s,3R)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-[(1s,3R)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド (17 mg)、フェニルボロン酸 (9.07 mg)、XPhos Pd G3 (3.15 mg)および1M リン酸カリウム水溶液 (0.112 mL)のDME (1 mL)中の混合物を80℃で2時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)および分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 10 mM NH4HCO3/CH3CN)で精製して、標題化合物(8.00 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.12-3.24 (12H, m), 3.68-5.03 (5H, m), 7.06-7.59 (8H, m), 8.10-8.40 (1H, m).
実施例388
N-[(2S,3R,4S)-2-[(3'-クロロ-2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
A) ベンジル (2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロ-3-[(メタンスルホニル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシラート
ベンジル (2S,3R,4S)-3-アミノ-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシラート (328 mg)およびTEA (0.360 mL)のTHF (10 mL)攪拌溶液に、室温でメタンスルホン酸無水物 (225 mg)を加えた。0.5時間後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(336 mg)を得た。
MS: [M+H]+459.0.
B) N-{(2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド 臭化水素酸塩
ベンジル (2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロ-3-[(メタンスルホニル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシラート (1.17 g)に、30%HBr/酢酸溶液 (10 mL)を室温で加えた。混合物を室温で30分間攪拌した。混合物をトルエンと共に留去し、残渣をIPEに懸濁し、不溶物をろ取し、IPEで洗浄して、標題化合物(0.974 g)を得た。
MS, found: 325.1.
C) N-[(2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
N-{(2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド 臭化水素酸塩 (100 mg)およびDIPEA (0.299 mL)のTHF (3 mL)中の混合物に、アルファ-アセトキシ-イソブチリルクロリド (0.071 mL)を0℃で加え、混合物を同温で10分間攪拌した。混合物に水 (1 mL)および4M 水酸化リチウム水溶液 (1 mL)を加え、混合物を室温で4時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(96 mg)を得た。
MS: [M+H]+411.1.
D) N-[(2S,3R,4S)-2-[(3'-クロロ-2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
N-[(2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド (23 mg)、(3-クロロフェニル)ボロン酸 (17.5 mg)、XPhos Pd G3 (4.74 mg)および1M リン酸カリウム水溶液 (0.168 mL)のDME (2 mL)中の混合物を80℃で2時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し、残渣を分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 0.1%TFA/CH3CN 0.1%TFA)およびカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(5.40 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (6H, s), 2.60 (6H, brs), 4.01-4.30 (3H, m), 4.77-5.34 (3H, m), 7.16-7.23 (1H, m), 7.27-7.55 (6H, m).
実施例392
保持時間の大きい方のN-[(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
A) N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
N-((2S,3R)-2-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド 塩酸塩(0.310 g)および3-フルオロシクロブタン-1-カルボン酸 (0.133 mL)のDMF (10 mL)溶液に、HATU (0.466 g)およびDIPEA (0.571 mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出、次いでシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(0.196 g)を得た。
MS: [M+H]+443.0.
B) 保持時間の大きい方のN-[(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド (29 mg)、(3-フルオロフェニル)ボロン酸 (18.3 mg)、XPhos Pd G3 (5.54 mg)および1M リン酸カリウム水溶液 (0.196 mL)のDME (2mL)中の混合物を80℃で2時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し、残渣を分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 0.1%TFA/CH3CN 0.1%TFA、次いでカラム: キラルパック IB, 移動相: 二酸化炭素/(MeOH/ジエチルアミン = 1000/3) = 900/100 (v/v))で精製して、標題化合物(11.3 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.56-1.72 (1H, m), 1.95-3.14 (9H, m), 3.36-3.92 (2H, m), 4.26-4.53 (2H, m), 4.88-5.24 (2H, m), 7.26 (7H, s).
実施例393
保持時間の小さい方のN-[(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド (29 mg)、(3-フルオロフェニル)ボロン酸 (18.3 mg)、XPhos Pd G3 (5.54 mg)および1M リン酸カリウム水溶液 (0.196 mL)のDME (2 mL)中の混合物を80℃で2時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し、残渣を分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 0.1%TFA/CH3CN 0.1%TFA、次いでカラム: キラルパック IB, 移動相: 二酸化炭素/(MeOH/ジエチルアミン = 1000/3) = 900/100 (v/v))で精製して、標題化合物(10.2 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.84-3.14 (10H, m), 3.32-3.94 (2H, m), 4.27-5.13 (4H, m), 7.03-7.46 (7H, m).
実施例431
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-((1r,3S)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド (29 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (20.7 mg)、XPhos Pd G3 (5.54 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(0.196 mL)のDME (2 mL)中の混合物を80℃で2時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し、残渣を分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 0.1%TFA/CH3CN 0.1%TFA、次いでカラム: キラルパック IB, 移動相: 二酸化炭素/(MeOH/ジエチルアミン = 1000/3) = 900/100 (v/v))で精製して、標題化合物(9.90 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.56-1.70 (1H, m), 1.98-3.14 (9H, m), 3.27-3.98 (2H, m), 4.25-4.52 (2H, m), 4.88-5.23 (2H, m), 6.78-6.88 (1H, m), 6.99-7.09 (2H, m), 7.16-7.45 (3H, m).
実施例433
N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-((1s,3R)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド (29 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (20.7 mg)、XPhos Pd G3 (5.54 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(0.196 mL)のDME (2 mL)中の混合物を80℃で2時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し、残渣を分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 0.1%TFA/CH3CN 0.1%TFA、次いでカラム: キラルパック IB, 移動相: 二酸化炭素/(MeOH/ジエチルアミン = 1000/3) = 900/100 (v/v))で精製して、標題化合物(12.3 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29-3.22 (10H, m), 3.30-5.24 (6H, m), 6.77-7.47 (6H, m).
実施例435
保持時間の大きい方のN-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-(3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)-2-[(2,2',3'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド (29 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (20.7 mg)、XPhos Pd G3 (5.54 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(0.196 mL)のDME (2 mL)中の混合物を80℃で2時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し、残渣を分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 0.1%TFA/CH3CN 0.1%TFA、次いでカラム: キラルパック IB, 移動相: 二酸化炭素/(MeOH/ジエチルアミン = 1000/3) = 900/100 (v/v))で精製して、標題化合物(9 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.60-3.18 (10H, m), 3.36-3.94 (2H, m), 4.28-4.53 (2H, m), 4.92-5.24 (2H, m), 7.05-7.46 (6H, m).
実施例436
保持時間の小さい方のN-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-(3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)-2-[(2,2',3'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド (29 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (20.7 mg)、XPhos Pd G3 (5.54 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(0.196 mL)のDME (2 mL)中の混合物を80℃で2時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し、残渣を分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 0.1%TFA/CH3CN 0.1%TFA、次いでカラム: キラルパック IB, 移動相: 二酸化炭素/(MeOH/ジエチルアミン = 1000/3) = 900/100 (v/v))で精製して、標題化合物(7.6 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.54-3.23 (10H, m), 3.27-5.08 (6H, m), 7.04-7.47 (6H, m).
実施例437
保持時間の大きい方のN-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-(3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)-2-[(2,2',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド (29 mg)、(2,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (20.7 mg)、XPhos Pd G3 (5.54 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(0.196 mL)のDME (2 mL)中の混合物を80℃で2時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し、残渣を分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 0.1%TFA/CH3CN 0.1%TFA、次いでカラム: キラルパック IA, 移動相: 二酸化炭素/(MeOH/ジエチルアミン = 1000/3) = 900/100 (v/v))で精製して、標題化合物(6.1 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.54-3.36 (10H, m), 3.33-3.94 (2H, m), 4.27-4.53 (2H, m), 4.91-5.24 (2H, m), 7.02-7.46 (6H, m).
実施例439
保持時間の小さい方のN-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-(3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)-2-[(2,2',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド (29 mg)、(2,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (20.7 mg)、XPhos Pd G3 (5.54 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(0.196 mL)のDME (2 mL)中の混合物を80℃で2時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し、残渣を分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 0.1%TFA/CH3CN 0.1%TFA、次いでカラム: キラルパック IA, 移動相: 二酸化炭素/(MeOH/ジエチルアミン = 1000/3) = 900/100 (v/v))で精製して、標題化合物(8.4 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30-3.21 (10H, m), 3.25-5.07 (6H, m), 6.97-7.47 (6H, m).
実施例440
保持時間の大きい方のN-[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド (29 mg)、フェニルボロン酸 (16.0 mg)、XPhos Pd G3 (5.54 mg)および1M リン酸カリウム水溶液 (0.196 mL)のDME (2 mL)中の混合物を80℃で2時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し、残渣を分取HPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 0.1%TFA/CH3CN 0.1%TFA、次いでカラム: キラルパック OJ-H, 移動相: 二酸化炭素/(MeOH/ジエチルアミン = 1000/3) = 900/100 (v/v))で精製して、標題化合物(11.8 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.54-3.15 (10H, m), 3.32-3.93 (2H, m), 4.27-4.52 (2H, m), 4.91-5.23 (2H, m), 7.09-7.53 (8H, m).
実施例441
保持時間の小さい方のN-[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド
N-[(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]メタンスルホンアミド (29 mg)、フェニルボロン酸 (16.0 mg)、XPhos Pd G3 (5.54 mg)および1M リン酸カリウム水溶液 (0.196 mL)のDME (2 mL)中の混合物を80℃で2時間攪拌した。室温に戻し、溶媒を減圧下で留去し、残渣をHPLC (カラム: YMC-Actus Triant C18, 移動相: H2O 0.1%TFA/CH3CN 0.1%TFA、次いでカラム: キラルパック OJ-H, 移動相: 二酸化炭素/(MeOH/ジエチルアミン = 1000/3) = 900/100 (v/v))で精製して、標題化合物(8 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29-3.20 (10H, m), 3.35-5.19 (6H, m), 7.10-7.53 (8H, m).
実施例442
(2S,3R)-3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-N,N-ジメチルピロリジン-1-カルボキサミド
A) tert-ブチル (2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3R)-3-アミノ-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (300 mg)、ジメチルスルファモイル クロリド (800 mg)とDMAP (201 mg)の混合物を窒素雰囲気下、50 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (225 mg)を得た。
MS: [M-H]- 470.1.
B) tert-ブチル (2S,3R)-3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (200 mg)、(3-メチルフェニル)ボロン酸 (86 mg)、XPhos Pd G3 (35.9 mg)、1Mリン酸カリウム水溶液 (0.636 mL)とTHF (3 ml)の混合物を80 ℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物を0 ℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、EtOAc/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (150 mg)を得た。
MS: [M-H]- 526.2.
C) N'-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミド 塩酸塩
tert-ブチル (2S,3R)-3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキシラート (145 mg)と4M塩化水素/CPME溶液 (5 mL)の混合物を、60 ℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物 (125 mg)を得た。
MS, found: 428.1.
D) (2S,3R)-3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボニル クロリド
N'-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミド 塩酸塩 (50 mg)、DIPEA (27.9 mg)とTHF (4.7 ml)の混合物にビス(トリクロロメチル) カルボナート (25.6 mg)を0 ℃で加えた。反応混合物を0 ℃で10分間撹拌した後、室温で10分間撹拌した。混合物を0 ℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物 (48 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 490.1.
E) (2S,3R)-3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-N,N-ジメチルピロリジン-1-カルボキサミド
(2S,3R)-3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボニル クロリド (48 mg)とTHF (0.5 ml)の混合物に2M N-メチルメタンアミン/THF溶液 (0.5 mL)を0 ℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (35 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.40 (3H, s), 2.60 (6H, s), 2.76-2.88 (7H, m), 2.98-3.05 (1H, m), 3.66-3.78 (1H, m), 3.88-4.00 (1H, m), 4.14-4.27 (1H, m), 4.82-4.90 (1H, m), 5.05 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.09-7.34 (7H, m).
実施例443
N'-{(2S,3R)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミド
(2S,3R)-3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボニル クロリド (50 mg)とTHF (0.5 ml)の混合物にアゼチジン (17.5mg)を0 ℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (20 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.99-2.11 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.78 (6H, s), 2.83-2.93 (1H, m), 2.96-3.09 (1H, m), 3.58-3.91 (6H, m), 4.10-4.26 (1H, m), 4.69-4.87 (1H, m), 4.87-5.01 (1H, m), 7.12-7.23 (2H, m), 7.24-7.36 (5H, m).
実施例450
N-{(2S,3R,4S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
A) N-{(2S,3R,4S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド 臭化水素酸塩 (60 mg)、ビス(トリクロロメチル)カーボネート (25.5 mg)およびTHF (1.4 mL)の混合物に、DIPEA (0.075 mL)を0℃で加えた。0℃で 30分間攪拌した後、混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をTHF (1.4 mL) で希釈し、アゼチジン (0.029 mL)を室温で加えた。室温で2時間攪拌した後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC (カラム: L-カラム2 ODS, 移動相: H2O 10 mM NH4HCO3/CH3CN)で精製して、標題化合物(49.0 mg)を得た。
MS: [M+H]+422.1.
B) N-{(2S,3R,4S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R,4S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド (23 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (17.2 mg)、XPhos Pd G3 (4.61 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(0.164 mL)のDME (0.8 mL)中の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で2時間攪拌した。混合物を直接カラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(24.5 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.13 (2H, quin, J = 8.0 Hz), 2.95 (3H, q, J = 7.3 Hz), 3.04-3.14 (1H, m), 3.61-3.79 (4H, m), 3.89-4.08 (3H, m), 4.66-4.75 (1H, m), 4.86 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.06-5.27 (1H, m), 6.82 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.08 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.15-7.22 (1H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.36 (1H, t, J = 7.1 Hz).
実施例451
N-{(2S,3R,4S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
N-{(2S,3R,4S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド (23 mg)、m-トリルボロン酸 (14.8 mg)、XPhos Pd G3 (4.61 mg)および1M リン酸カリウム水溶液 (0.164 mL)のDME (0.8 mL)中の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で2時間攪拌した。混合物を直接カラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(23.5 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.06-2.18 (2H, m), 2.38-2.45 (3H, m), 2.87 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.92-3.01 (1H, m), 3.05-3.14 (1H, m), 3.60-3.82 (4H, m), 3.88-4.09 (3H, m), 4.68 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.88 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.04-5.27 (1H, m), 7.13-7.21 (2H, m), 7.27-7.37 (5H, m).
実施例458
N'-{(2S,3R,4S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミド
A) ベンジル (2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシラート
ベンジル (2S,3R,4S)-3-アミノ-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシラート (100 mg)、DMAP (64.2 mg)およびジメチルスルファモイルクロリド (3 mL)の混合物を、窒素雰囲気下、50℃で終夜攪拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(114 mg)を得た。
MS: [M+H]+488.1.
B) N'-{(2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミド 臭化水素酸塩
ベンジル (2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシラート (225 mg)に、30%HBr/酢酸溶液 (10 mL)を室温で加えた。混合物を室温で16時間攪拌し、次いでトルエンと共に溶媒を留去した。得られた固体をIPEに懸濁し、ろ取して、標題化合物(180 mg)を得た。
MS: [M+H]+354.0.
C) (2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-4-フルオロピロリジン-1-カルボニルクロリド
N'-{(2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミド 臭化水素酸塩 (140 mg)およびDIPEA (0.112 mL)のTHF (4.7 mL)溶液に、0℃でビス(トリクロロメチル) カーボネート(76 mg)を加えた。0℃で10分間および室温で10分間攪拌した後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で0℃で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、標題化合物(120 mg)を得た。
MS: [M-H]-414.0.
D) N'-{(2S,3R,4S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミド
(2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-4-フルオロピロリジン-1-カルボニルクロリド (80 mg)のTHF (3 mL)溶液に、0℃でアゼチジン (300 μL)を加えた。混合物を、乾燥雰囲気下、室温で2時間攪拌した。混合物を0.05M 塩酸で0℃で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、標題化合物(70.0 mg)を得た。
MS: [M+H]+437.1.
E) N'-{(2S,3R,4S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミド
N'-{(2S,3R,4S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミド (35 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸(19.0 mg)、XPhos Pd G3 (6.78 mg)および1M リン酸カリウム水溶液 (0.120 mL)のTHF (3 mL)中の混合物を、マイクロウェーブ照射下、80℃で1時間加熱した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で0℃で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物を分取 TLC (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(20.0 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.99-2.21 (2H, m), 2.71 (6H, s), 2.84-3.00 (1H, m), 3.00-3.18 (1H, m), 3.63-3.80 (4H, m), 3.80-4.01 (3H, m), 4.58-4.81 (1H, m), 4.77-4.97 (1H, m), 5.05-5.37 (1H, m), 6.70-6.90 (1H, m), 7.02-7.21 (3H, m), 7.25-7.30 (1H, m), 7.32-7.45 (1H, m).
実施例459
(2S,3R,4S)-3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-4-フルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-N,N-ジメチルピロリジン-1-カルボキサミド
A) (2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-4-フルオロ-N,N-ジメチルピロリジン-1-カルボキサミド
(2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-4-フルオロピロリジン-1-カルボニルクロリド (40 mg)のTHF (2 mL)溶液に、0℃でジメチルアミン (366 μL)を加えた。混合物を、乾燥雰囲気下、室温で2時間攪拌した。混合物を0.05M 塩酸で0℃で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、標題化合物(35.0 mg)を得た。
MS: [M+H]+425.0.
B) (2S,3R,4S)-3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-4-フルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-N,N-ジメチルピロリジン-1-カルボキサミド
(2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-4-フルオロ-N,N-ジメチルピロリジン-1-カルボキサミド (35 mg)、m-トリルボロン酸 (16.8 mg)、XPhos Pd G3 (6.97 mg)および1M リン酸カリウム水溶液 (0.247 mL)のTHF (3 mL)中の混合物を、マイクロウェーブ照射下、85℃で3時間加熱した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で0℃で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(13.0 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.41 (3H, s), 2.65 (6H, s), 2.80 (6H, s), 2.82-2.90 (1H, m), 3.00-3.08 (1H, m), 3.58-3.76 (1H, m), 3.78-4.04 (2H, m), 4.75-4.89 (2H, m), 5.01-5.39 (1H, m), 7.07-7.15 (1H, m), 7.15-7.23 (2H, m), 7.24-7.27 (1H, m), 7.28-7.36 (3H, m).
実施例462
N'-[(2S,3R,4S)-4-フルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(1-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]-N,N-ジメチル硫酸 ジアミド
A) N'-[(2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロ-1-(1-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]-N,N-ジメチル硫酸 ジアミド
N'-{(2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミド 臭化水素酸塩 (40 mg)および1-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボン酸 (12.8 mg)のDMF (1 mL)溶液に、HATU (52.5 mg)およびDIPEA (0.048 mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(40.0 mg)を得た。
MS: [M+H]+452.0.
B) N'-[(2S,3R,4S)-4-フルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(1-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]-N,N-ジメチル硫酸 ジアミド
N'-[(2S,3R,4S)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロ-1-(1-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]-N,N-ジメチル硫酸 ジアミド (40 mg)、m-トリルボロン酸 (18.1 mg)、XPhos Pd G3 (7.49 mg)および1M リン酸カリウム水溶液 (0.266 mL)のTHF (3 mL)中の混合物を、マイクロウェーブ照射下、85℃で3時間加熱した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で0℃で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(32.0 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.59-1.70 (1H, m), 1.82-1.97 (1H, m), 1.97-2.14 (2H, m), 2.15-2.20 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.57 (8H, s), 2.98-3.11 (1H, m), 3.11-3.27 (1H, m), 3.74-4.30 (3H, m), 4.72-4.84 (1H, m), 4.85-5.01 (1H, m), 5.09-5.34 (1H, m), 7.10-7.23 (2H, m), 7.26-7.30 (1H, m), 7.31 (3H, s), 7.36-7.47 (1H, m).
実施例463
N'-{(2S,3R,4S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミド
N'-{(2S,3R,4S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4-フルオロピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミド (35 mg)、m-トリルボロン酸 (16.3 mg)、XPhos Pd G3 (6.78 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(0.240 mL)のTHF (3 mL)中の混合物を、マイクロウェーブ照射下、85℃で3時間加熱した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で0℃で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(13.0 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.03-2.16 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.63-2.69 (6H, m), 2.90-2.99 (1H, m), 3.03-3.15 (1H, m), 3.59-4.01 (7H, m), 4.63-4.76 (1H, m), 4.76-4.91 (1H, m), 5.03-5.41 (1H, m), 7.10-7.21 (2H, m), 7.26-7.37 (5H, m).
実施例505
保持時間の大きい方のN-[(2S,3R)-2-{[3'-(ジフルオロメチル)-2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル]メチル}-4,4-ジフルオロ-1-(3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
A) tert-ブチル (2S,3R)-2-{[3'-(ジフルオロメチル)-2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル]メチル}-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3R)-2-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-3-(エチルスルホンアミド)-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (270 mg)、(3-(ジフルオロメチル)フェニル)ボロン酸 (203 mg)、XPhos Pd G3 (50.0 mg)および1M リン酸カリウム水溶液 (1.77 mL)のTHF (7 mL)中の混合物を、封管中、90℃で終夜攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(231 mg)を得た。
MS: [M-H]-547.2.
B) N-[(2S,3R)-2-{[3'-(ジフルオロメチル)-2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル]メチル}-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド 塩酸塩
tert-ブチル (2S,3R)-2-{[3'-(ジフルオロメチル)-2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル]メチル}-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (231 mg)および4M HCl/CPME溶液 (5 mL)の混合物を室温で2時間攪拌した。白色固体をろ取して、標題化合物(195 mg)を得た。
MS: [M+H]+449.1.
C) 保持時間の大きい方のN-[(2S,3R)-2-{[3'-(ジフルオロメチル)-2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル]メチル}-4,4-ジフルオロ-1-(3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
3-フルオロシクロブタンカルボン酸 (29.2 mg)、N-[(2S,3R)-2-{[3'-(ジフルオロメチル)-2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル]メチル}-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド 塩酸塩 (60 mg)、DIPEA (0.130 mL)およびDMF (1 mL)の混合物に、HATU (75 mg)を室温で加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を室温で飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)、次いで分取HPLC (カラム: キラルセル OJ-H, 移動相: 二酸化炭素/MeOH = 900/100 (v/v))で精製して、標題化合物(25.6 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.48 (3H, m), 1.63-3.30 (9H, m), 3.70-5.30 (6H, m), 6.53-6.88 (1H, m), 7.14-7.71 (7H, m).
実施例542
N'-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-[(2R)-オキセタン-2-カルボニル]-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミド
A) (2R)-オキセタン-2-カルボン酸
ヨードベンゼン ジアセテート (8.04 g)、(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-イル)オキシル (0.532 g)および(R)-オキセタン-2-イルメタノール (1.00 g)を合わせ、この混合物に、CH3CN (50 mL)および水 (50.0 mL)を加え、次いで混合物を3時間室温で攪拌した。混合物を1M NaOH水溶液で0℃で中和し、水層をIPEで洗浄した。水層を0℃で2M 塩酸で酸性化した。混合物にNaClを加え、混合物をTHF/EtOAcで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣にトルエンを加え、混合物を減圧濃縮して、標題化合物(0.510 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.69-2.90 (1H, m), 3.00-3.22 (1H, m), 4.68-4.88 (2H, m), 5.07-5.33 (1H, m).
B) tert-ブチル (2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3R)-3-アミノ-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (500 mg)およびDMAP (335 mg)のジメチルスルファモイルクロリド (4 mL)中の混合物を、窒素雰囲気下、65℃で5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、カラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(541 mg)を得た。
MS, found: 416.0.
C) N'-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミド 塩酸塩
tert-ブチル (2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (541 mg)を4M HCl/CPME溶液 (10 mL)中で60℃で1時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、IPEでトリチュレーションし、ろ取して、標題化合物(439 mg)を得た。
MS: [M+H]+372.0.
D) N'-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-[(2R)-オキセタン-2-カルボニル]ピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミド
N'-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミド 塩酸塩 (100 mg)および(2R)-オキセタン-2-カルボン酸 (0.034 mL)のDMF (5 mL)溶液に、HATU (140 mg)およびDIPEA (0.171 mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NHシリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(109 mg)を得た。
MS: [M+H]+456.0.
E) N'-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-[(2R)-オキセタン-2-カルボニル]-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミド
N'-{(2S,3R)-2-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-[(2R)-オキセタン-2-カルボニル]ピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミド (22 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (15.2 mg)、XPhos Pd G3 (4.08 mg)および1M リン酸カリウム水溶液(0.145 mL)のDME (0.8 mL)中の混合物を、窒素雰囲気下、80℃で2時間攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、標題化合物(16.4 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.71-3.06 (9H, m), 3.06-3.25 (1H, m), 3.69-3.90 (1H, m), 4.05-5.17 (7H, m), 6.77-6.87 (1H, m), 7.06 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.21 (1H, q, J = 7.3 Hz), 7.27-7.48 (2H, m).
実施例化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。上記の実施例に示した方法またはそれらに準じた方法に従って、以下の表中の実施例6、9-12、14-20、22-24、27-34、36-43、47-49、53-55、57-65、69-72、74、75、80、82-86、89、90、93、95、96、99-105、107-115、117-120、123、125-128、130、132、134-143、148-170、172-201、203、204、206-209、213-219、221-224、227-235、237、238、240-244、246、247、252-256、258-266、268-271、273-301、303、306、308-345、347-373、377、379、382、384-387、389-391、394-430、432、434、438、444-449、452-457、460、461、464-504、506-541、543-616の化合物を製造した。
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試験例１：ヒトオレキシン２型受容体（ｈＯＸ２Ｒ）安定発現細胞の取得
ヒトオレキシン２型受容体を安定発現する細胞クローンを得るため、ｐｃＤＮＡ３．１（＋）プラスミドベクター(インビトロジェン)にヒトオレキシン２型受容体ｃＤＮＡを挿入し、ヒトオレキシン２型受容体発現用プラスミドＤＮＡ(ｐｃＤＮＡ３．１（＋）／ｈＯＸ２Ｒ)をクローニングした。このプラスミドＤＮＡをＣＨＯ－ｄｈｆｒ細胞にエレクトロポレーション法により導入し、Ｇ４１８薬剤耐性を選択マーカーとして限界希釈法によりヒトオレキシン２型受容体発現クローン細胞を取得した。
試験例２：オレキシン２型受容体アゴニスト活性の測定
384ウェル黒色透明底プレート (BDファルコン)にヒトOX2受容体を強制発現させたCHO細胞を7,500個/ウェルで播種し、37 ℃、5 % CO2インキュベーター内で一日培養した。細胞プレートの培地を除去後、カルシウム指示薬を含むアッセイ緩衝液A (HBSS (Thermo Fisher Scientific )、20 mM HEPES (Thermo Fisher Scientific )、0.1 % BSA (シグマ アルドリッチ)、2.5μg/mL Fluo-4 AM (同仁化学)、0.08 % Pluronic F127 (同仁化学)、1.25 mM probenecid (同仁化学))を30μL/ウェル添加した。37 ℃、5 % CO2インキュベーター内に30分間静置した後、室温でさらに30分間静置した。アッセイ緩衝液B (HBSS、20 mM HEPES、0.1 % BSA)で希釈調製した被検化合物を10μL/ウェル添加し、FDSSμCELL (浜松ホトニクス)で蛍光値を1秒毎に1分間、その後2秒毎に1分40秒間測定した。被検化合物の代わりにDMSOを添加した場合の蛍光値変化量を0%、最終濃度10 nMのオレキシンＡ（ヒト）（ペプチド研究所）を添加した場合の蛍光変化量を100%と定義して被検化合物の活性(%)を算出した。表２に、各化合物の３μＭ濃度での活性を示した。この結果から明らかな通り、本発明化合物は、オレキシン２型受容体作動活性を有することが示された。
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実験例３:ヒトにおけるミクロソーム安定性の評価
ヒト肝臓ミクロソームは、Xenotech, LLC (Lenexa, KS)から購入した。インキュベーション混合物は、ミクロソームを含む50 mmol/L KH2PO4 - K2HPO4リン酸緩衝液 (pH 7.4)と、1 μmol/L 試験化合物から構成された。ミクロソームタンパクの濃度は0.2 mg/mLであった。NADPH-生成システム(5 mmol/L MgCl2, 5 mmol/L グルコース-6-ホスフェート、0.5 mmol/L ベータ-NADP+および1.5 unit/mL グルコース-6-ホスフェートデヒドロゲナーゼ)を反応混合物の半分量となるようにインキュベーション混合物に加えて、酵素反応を開始させた。反応開始15分後および30分後に反応混合物にアセトニトリルを混合することにより、反応を停止させ、その後、2500 rpmで10分間遠心分離した。上清をLC/MS/MS にて分析した。代謝速度定数は残存率-時間プロットの勾配として算出した。インビトロの代謝固有クリアランスは、初期代謝速度定数をインキュベーション混合物中のミクロソームタンパクで除することにより算出した。その結果を表３に示す。
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実験例４:カニクイザルにおける覚醒促進効果の評価
覚醒促進効果は、カニクイザルの脳波図 (EEG)および筋電図 (EMG)を測定することにより評価した。イソフルラン麻酔 (1-5%, Pfizer Japan Inc., Tokyo, Japan)下、雄カニクイザル (3-5年齢, Hamri Co., Ltd., Ibaraki, Japan)に、手術でラジオテレメトリ送信器 (TL10M3-D70-EEE, Data Sciences International Inc., MN, USA)を埋め込んだ。EEG電極を頭頂部の頭蓋にねじで留めた。EMG電極を頸部筋肉に埋め込んだ。手術後、各カニクイザルにペニシリン (100,000 units/head, i.m., Meiji Seika Pharma Co., Ltd., Tokyo, Japan)、ブプレノルフィン (0.02 mg/kg, i.m., Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo, Japan)およびプレドニゾロン (1 mg/kg, s.c., Kyoritsu Seiyaku Co., Ltd., Tokyo, Japan)を毎日1週間与えた。ケージ内での少なくとも１ヶ月の回復期間後、カニクイザルを、防音室にある記録チャンバーで馴化させた。EEGおよびEMGシグナルを遠隔測定システム (Dataquest ART ソフトウエア, Data Sciences International Inc., MN, USA)を用いて記録し、シグナルをSleepSign ソフトウエア (Kissei Comtec Co., Ltd., Nagano, Japan)を用いて分析した。カニクイザルが 実験室で暗期でぐっすり眠っていることを確認した後、試験化合物の覚醒促進効果を試験した。
0.5%メチルセルロース水溶液に懸濁した経口の試験化合物(3又は10 mg/kg)、またはビヒクル (即ち、0.5%メチルセルロース水溶液)を、cross-overデザインまたはpre-postデザインで、ツァイトゲーバー時間12 (ZT12)に、5 mL/kgの容量でカニクイザルに経口投与(p.o.)した(n = 1-4)。EEGおよびEMGは、化合物投与後4時間記録した。投与後4時間の覚醒時間(ビヒクル群に対する%)をSleepSignを用いて算出した。その結果を表４に示す。
5%DMSO, 5%Cremophor EL, 20%PEG400および70%soluplus (1%(w/v))を含む混合溶液に溶解した非経口の試験化合物(0.1又は0.3 mg/kg)、またはビヒクル(即ち、5%DMSO, 5%Cremophor EL, 20%PEG400および70%soluplus (1%(w/v))を含む混合溶液)を、pre-postデザインで、ZT12に、0.5 mL/kgの容量でカニクイザルに皮下投与(s.c.)した(n = 1-2)。EEGおよびEMGGは、化合物投与後4時間記録した。投与後4時間の覚醒時間(ビヒクル群に対する%)をSleepSignを用いて算出した。その結果を表５に示す。
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表４および表５から明らかなように、本発明の試験化合物は、カニクイザルにおいて、ビヒクル治療群と比較して覚醒時間を増加させた。すなわち、これらの化合物は、ナルコレプシーの治療薬であり得ることが示唆された。
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物 ３０ mg
２）微粉末セルロース １０ mg
３）乳糖 １９ mg
４）ステアリン酸マグネシウム １ mg
計 ６０ mg
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物 ３０ g
２）乳糖 ５０ g
３）トウモロコシデンプン １５ g
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ g
５）ステアリン酸マグネシウム １ g
１０００錠 計 １４０ g
１）、２）、３）の全量および３０gの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４gの４）および１gの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０mgを含有する錠剤１０００錠を得る。
本発明化合物は、オレキシン２型受容体作動活性を有し、ナルコレプシーの予防または治療剤として有用である。
本出願は、日本で２０１９年１月３１日に出願された特願２０１９－０１５４８８号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (9)

  1. N'-{(2S,3R,4S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-4-フルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミドまたはその塩。
  2. N-[(2S,3R)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-1-(2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミドまたはその塩。
  3. N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミドまたはその塩。
  4. N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミドまたはその塩。
  5. N-{(2S,3R)-1-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボニル)-4,4-ジフルオロ-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミドまたはその塩。
  6. N-{(2S,3R)-1-(シクロプロパンカルボニル)-4,4-ジフルオロ-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミドまたはその塩。
  7. N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-((1s,3R)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミドまたはその塩。
  8. N-{(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-1-((1s,3R)-3-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミドまたはその塩。
  9. N'-{(2S,3R)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-4,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-3'-メチル[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}-N,N-ジメチル硫酸 ジアミドまたはその塩。
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