JP7152369B2 - 複素環化合物およびその用途 - Google Patents

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Description

本発明は、複素環化合物、特にオレキシン２型受容体作動活性を有する複素環化合物に関する。
（発明の背景）
オレキシンは、脳視床下部外側野及びその周辺領域に散在する特定の神経細胞で特異的に産生される神経ペプチドであり、オレキシンＡとオレキシンＢの二つのサブタイプからなる。オレキシンＡとオレキシンＢは、ともに主として脳内に存在するＧタンパク質共役受容体であるオレキシン受容体の内在性リガンドで、オレキシン受容体には１型と２型の２種類のサブタイプが知られている（非特許文献１）。
オレキシンを産生する神経細胞(オレキシン神経細胞)は摂食中枢近傍に局在し、オレキシンペプチドを脳室内投与すると摂食量の増加が認められることから、発見当初、オレキシンは摂食調節作用を有する神経ペプチドとして注目されたが、その後、イヌ・ナルコレプシーの原因がオレキシン２型受容体の遺伝子変異であることが報告され（非特許文献２）、オレキシンの睡眠・覚醒制御における役割にも注目が集まっている。
オレキシン神経細胞を変性させたトランスジェニックマウスと、このマウスとオレキシン過剰発現トランスジェニックマウスとを掛け合わせたダブルトランスジェニックマウスを用いた研究等から、オレキシン神経細胞の変性によって出現するナルコレプシー様の症状がオレキシンの持続的な発現により消失することが明らかとなった。同様にオレキシン神経細胞を変性させたトランスジェニックマウスにオレキシンペプチドを脳室内投与した場合にもナルコレプシー様の症状の改善が認められた（非特許文献３）。また、オレキシン2型受容体ノックアウトマウスの研究により、オレキシン２型受容体が覚醒を維持する
ために重要である事が示唆されている（非特許文献４、非特許文献５）。このような背景から、オレキシン２型受容体作動薬は、ナルコレプシー治療薬やその他の過眠を呈する睡眠障害の治療薬になる事が示唆されている（非特許文献６）。
また、オレキシン２型受容体に選択的に作用するペプチド性の作動薬はマウスの高脂肪食負荷による肥満を改善する事が示唆されている（非特許文献７）。
また、オレキシンペプチドの脳室内投与が、ラットの全身麻酔時間を短縮させる事が示唆されている（非特許文献８）。
また、睡眠時無呼吸症候群患者は、血漿中のオレキシンＡ濃度レベルが低い事が示唆されている（非特許文献９）。
また、オレキシンペプチドの脳室内投与が、認知機能障害を持つ老化促進モデルマウス（ＳＡＭＰ８）の記憶保持を改善する事が示唆されている（非特許文献１０）。
また、オレキシン２型受容体作動薬は、心不全治療薬になる事が示唆されている（特許文献１、非特許文献１１）。
また、パーキンソン病患者の日中の眠気が、オレキシン神経の脱落が原因である事が示唆されている（非特許文献１２）。
また、オレキシンが骨形成や骨減少を制御しており、オレキシン２型受容体作動薬は、骨粗鬆症、関節リュウマチなどの骨量減少に関わる疾患の治療薬になる事が示唆されている（特許文献２）。
また、敗血症性ショックモデルマウスにおいてオレキシンを末梢から持続投与するだけで有意に死亡率の改善が認められた事から、オレキシン受容体作動薬は敗血症、重症敗血症、敗血症ショックの予防または治療に有用である事が示唆されている（特許文献３）。
したがってオレキシン２型受容体作動活性を有する化合物は、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、昏睡などの意識障害、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、日中の過眠を伴う過眠症症候群（たとえば、パーキンソン病、ギランバレー症候群やクライネレヴィン症候群）、アルツハイマー、肥満、インスリン抵抗性症候群、心不全、骨量減少に関わる疾患、敗血症などの治療薬、さらに麻酔拮抗薬、麻酔による副作用や合併症の予防または治療薬として有用であると期待される。
一方、スルホンアミド誘導体として、
式
Figure 0007152369000001
（式中の各記号は文献に記載された通りである。）
で表される化合物（特許文献４）、式
Figure 0007152369000002
で表される化合物（RN 1422063-50-0）が報告されている。ここで、後者の化合物は、本
発明化合物（Ｉ）から除かれる「Ｎ－（２－ベンジルピロリジン－３－イル）メタンスルホンアミド」の光学活性体である。また、式
Figure 0007152369000003
Figure 0007152369000004
Figure 0007152369000005
Figure 0007152369000006
で表される化合物が報告されている。
また、オレキシン２型受容体作動活性を有する化合物としては、以下の化合物が報告されている。
式
Figure 0007152369000007
（式中の各記号は文献に記載された通りである。）
で表される化合物（特許文献５）。
式
Figure 0007152369000008
（式中の各記号は文献に記載された通りである。）
で表される化合物（特許文献６）。
式
Figure 0007152369000009
（式中の各記号は文献に記載された通りである。）
で表される化合物（特許文献７）。
式
Figure 0007152369000010
（式中の各記号は文献に記載された通りである。）
で表される化合物（特許文献８）。
しかし、これらの化合物は活性、薬物動態または安全性の面で十分なものではないと考えられ、なお、オレキシン２型受容体作動活性を有する化合物の開発が望まれている。
WO 2015/073707 A1 WO 2015/048091 A1 WO 2015/147240 A1 WO 2012/137982 A9 WO 2015/088000 A1 WO 2016/133160 A1 WO 2016/199906 A1 WO 2017/135306 A1
セル、第９２巻、５７３－５８５頁、１９９８年（Cell, Vol.92, 573-585, 1998） セル、第９８巻、３６５－３７６頁、１９９９年（Cell, Vol.98, 365-376, 1999） プロシーディングズ オブ ナショナル アカデミー オブ サイエンス オブ ユナイデッド ステイツ オブ アメリカ、第１０１巻、４６４９－４６５４頁、２００４年（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol.101, 4649-4654, 2004） セル、第９８巻、４３７－４５１頁、１９９９年（Cell, Vol.98, 437-451, 1999） ニューロン、第３８巻、７１５－７３０頁、２００３年（Neuron, Vol.38, 715-730, 2003） シーエヌエス ドラッグス、第２７巻、８３－９０頁、２０１３年（CNS Drugs, Vol.27, 83-90, 2013） セル メタボリズム 第９巻、６４－７６頁、２００９年（Cell Metabolism, Vol.9, 64-76, 2009） ニューロサイエンス、第１２１巻、８５５－８６３頁、２００３年（Neuroscience, Vol.121, 855-863, 2003） リスピレーション、第７１巻、５７５－５７９頁、２００４年（Respiration, Vol.71, 575-579, 2004） ペプタイズ、第２３巻、１６８３－１６８８頁、２００２年（Peptides, Vol.２３, 1683-1688, 2002） ジャーナル オブ ザ アメリカン コリーグ オブ カルディオロジー、第６６巻、２５２２－２５３３頁、２０１５年 （Journal of the American College of Cardiology. Vol. 66, 2015, Pages 2522-2533） ブレイン、第１３０巻、１５８６－１５９５頁、２００７年（Brain. Vol. 130, 2007, Pages 1586-1595）
本発明は、オレキシン２型受容体作動活性を有する複素環化合物を提供することを目的とする。
本発明者らは、下記の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩（本明細書中、化合物（Ｉ）と称する場合がある。）が、オレキシン２型受容体作動活性を有することを見出し、更なる研究の結果、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、以下に関する。
［１］ 式：
Figure 0007152369000011
［式中、
Ｒ１は、置換基を示し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、または置換基を示し；
環Ａは、さらに置換されていてもよい４ないし７員含窒素単環式飽和複素環を示し；
環Ｂは、さらに置換されていてもよい環を示す。］
で表される化合物またはその塩
（ただし、Ｎ－（２－ベンジルピロリジン－３－イル）メタンスルホンアミドを除く）。
［２］ 環Ｂが、
(a) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、
(b) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基、
(c) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル基、
(d) 置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、
(e) 置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルケニル基、
(f) 置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシ基、
(g) 置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、または
(h) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基
でさらに置換され、かつ追加の置換基をさらに有していてもよい、環である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［３］
Ｒ１が、
(1)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ヒドロキシ基、および
(d) Ｃ１－６アルコキシ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
(2) Ｃ2－６アルケニル基、
(3) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、
(4) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、または
(5) ３ないし１４員非芳香族複素環基
であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) Ｃ１－６アルコキシ基、
(c)(i) ハロゲン原子、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、および
(d) ３ないし１４員非芳香族複素環基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、
(3)(a) ハロゲン原子、
(b) Ｃ３－１０シクロアルキル基、
(c) ヒドロキシ基、および
(d) Ｃ１－６アルコキシ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
(4) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
(5) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ１－６アルコキシ－カルバモイル基、
(6)(a) ハロゲン原子、
(b)(i) ハロゲン原子、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
(c) ヒドロキシ基、
(d) Ｃ１－６アルコキシ基、および
(e) シアノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（当該Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基におけるＣ３－１０シクロアルキルは架橋環基であってもよい。）、
(7)(a) ハロゲン原子、および
(b) Ｃ１－６アルキル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシ－カルボニル基、
(8)(a) ハロゲン原子、および
(b) Ｃ１－６アルキル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（当該非芳香族複素環カルボニル基の非芳香族複素環はスピロ環であってもよい。）、
(9) ３ないし１４員非芳香族複素環オキシカルボニル基、
(10) Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基、
(11) Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基、
(12)(i) ハロゲン原子、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、(13) １～３個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素
環カルボニル基、または
(14) トリＣ１－６アルキルヒドラジノ－カルボニル基
であり；
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子であり；
環Ａが、
(1) ピロリジン環、
(2) ピペリジン環、または
(3) アゼチジン環
であり；かつ
環Ｂが、
(1)(a) ハロゲン原子、
(b) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
(c) Ｃ２－６アルケニル基、
(d) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、
(e) トリＣ１－６アルキルシリルオキシ基、
(f)(i) ハロゲン原子、
(ii) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、およ
び
(iii) Ｃ１－６アルコキシ基
から選ばれる１～４個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、
(g) Ｃ６－１４アリールオキシ基、
(h) １～３個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル基
、
(i) Ｃ３－１０シクロアルキル基、
(j) Ｃ３－１０シクロアルケニル基、
(k) Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、
(l) １～３個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複
素環基、および
(m) ３ないし１４員非芳香族複素環基
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよいＣ６－１４芳香族炭化水素環、
(2)(a) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、
(b) Ｃ１－６アルキル基、および
(c) Ｃ２－６アルケニル基
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環、または
(3)(a) Ｃ６－１４アリール基、および
(b) ５ないし１４員芳香族複素環基
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環
である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［４］
Ｒ１が、
(1)(a) ハロゲン原子、および
(b) Ｃ１－６アルコキシ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
(2) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、または(3) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基
であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、
(1) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
(2) １～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、(3) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
(4) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ１－６アルコキシ－カルバモイル基、
(5)(a) ハロゲン原子、
(b) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
(c) ヒドロキシ基、
(d) Ｃ１－６アルコキシ基、および
(e) シアノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル－カルボニル基（当該Ｃ３－６シクロアルキル－カルボニル基におけるＣ３－６シクロアルキルは架橋環基であってもよい。）、
(6) オキセタニルカルボニル基、
(7)(a) ハロゲン原子、および
(b) Ｃ１－６アルキル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいアゼチジニルカルボニル基、または
(8) ５－アザスピロ［２．３］ヘキシルカルボニル基
であり；
Ｒ４およびＲ５が、共に水素原子であり；
環Ａが、
(1) ピロリジン環、または
(2) ピペリジン環
であり；かつ
環Ｂが、
(1)(i) ハロゲン原子、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい１個のフェニル基でさらに置換され、かつ１個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、
(2) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい１個のフェニル基でさらに置換されたピリジン環、
(3) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい１個のフェニル基でさらに置換されたチアゾール環、または
(4) １個のフェニル基でさらに置換されたピペリジン環
である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［５］
Ｒ１が、
(1) Ｃ１－６アルキル基、
(2) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、または(3) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基
であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、
(1) １～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、(2) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
(3) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ１－６アルコキシ－カルバモイル基、または
(4) アゼチジニルカルボニル基
であり；
Ｒ４およびＲ５が、共に水素原子であり；
環Ａが、ピロリジン環であり；かつ
環Ｂが、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい１個のフェニル基でさらに置換され、かつ１個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよい、ベンゼン環である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［６］ N-((2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミドまたはその塩。
［７］ N-((2S,3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-((2,3',5'-トリフルオ
ロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミドまたはその塩。
［８］ N-((2S,3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-((2,3',5'-トリフルオ
ロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミドまたはその塩。
［９］
(1) N-((2S,3S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド、
(2) N-((2S,3S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-((3',5'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド、
(3) N-((2S,3S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-(ビフェニル-3-イルメチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド、
(4) N-((2S,3S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-
イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド、
(5) (2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-3-((エチルスルホニル)アミノ)-N,N-ジメチルピロリジン-1-カルボキサミド、
(6) (2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-3-((ジメチルスルファモ
イル)アミノ)-N,N-ジメチルピロリジン-1-カルボキサミド、
(7) (2S,3S)-3-((エチルスルホニル)アミノ)-N,N-ジメチル-2-((2,3',5'-トリフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキサミド、
(8) (2S,3S)-2-(ビフェニル-3-イルメチル)-3-((エチルスルホニル)アミノ)-N-メトキシ-N-メチルピロリジン-1-カルボキサミド、
(9) N-[(2S,3S)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]-1-フルオロシクロプロパン-1-スルホンアミド、
(10) N-{(2S,3S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド、
(11) (2S,3S)-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-2-[(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イ
ル)メチル]-N-メトキシ-N-メチルピロリジン-1-カルボキサミド、
(12) (2S,3S)-3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-N,N-ジメチルピロリジン-1-カルボキサミド、
(13) (2S,3S)-3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-N,N-ジメチル-2-[(2,3',5'-トリフ
ルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキサミド、および
(14) (2S,3S)-2-[(3',5'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-N-メトキシ-N-メチルピロリジン-1-カルボキサミド
から選ばれる化合物またはその塩。
［１０］ 上記［１］～［９］記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
［１１］ オレキシン２型受容体作動薬である、上記［１０］記載の医薬。
［１２］ ナルコレプシーの予防または治療剤である、上記［１０］記載の医薬。
［１３］ ナルコレプシーの予防または治療に使用するための、［１］～［９］記載の化合物またはその塩。
［１４］ 上記［１］～［９］記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるオレキシン２型受容体作動方法。
［１５］ 上記［１］～［９］記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるナルコレプシーの予防または治療方法。
［１６］ ナルコレプシーの予防または治療剤を製造するための、上記［１］～［９］記載の化合物またはその塩の使用。
本発明化合物は、オレキシン２型受容体作動活性を有し、ナルコレプシーの予防または治療剤として有用である。
（発明の詳細な説明）
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１－６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２－ブロモエチル、２，２，２－トリフル
オロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４－トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５－トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６－トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２－６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、５－ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２－６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル、４－メチル－２－ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、２，３－ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６－１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、１－アントリル、２－アントリル、９－アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４－トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１－６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６
アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４－トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１－６アルキル－カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２－メチルプロパノイル、ペンタノイル、３－メチルブタノイル、２－メチルブタノイル、２，２－ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６－１４アリール－カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４－トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６－１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル、２－ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水
素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
（７）Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１－ナフトイルオキシ、２－ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、（１４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
（２６）Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
（３０）Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１－ナフチルオキシカルボニル、２－ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
（３５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６－１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６－１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１－ナフチルスルフィニル、２－ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（４６）モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
（５８）Ｃ２－６アルケニル基、
（５９）Ｃ２－６アルキニル基、
（６０）Ｃ３－１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３－１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６－１４アリール基。
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、（ｉ）芳香族複素環基、（ｉｉ）非芳香族複素環基および（ｉｉｉ）７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３－ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ－インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３－ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ－キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロ
シンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ－β－カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素－スルホニル基、複素環－スルホニル基、炭化水素－スルフィニル基、複素環－スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素－スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環－スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素－スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環－スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ２－６アルケニル－カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３－１０シクロアルケニル－カルボニル基（例、２－シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバ
モイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ６－１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基およびＣ６－１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ－またはジ－（ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ－またはジ－（ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル）－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ－またはジ－５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ－またはジ－３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ６－１４アリール－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－メチルアミノ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モ
ノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基およびＣ６－１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２－ブテニルオキシ、２－ペンテニルオキシ、３－ヘキセニルオキシ）、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（－ＳＨ）基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ２－６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２－ブテニルチオ、２－ペンテニルチオ、３－ヘキセニルチオ）、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６－１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７－１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６－１４アリール－カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基およびＣ７－１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ－Ｃ１－６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環、Ｃ３－１０シクロアルカン、Ｃ３－１０シクロアルケンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６－１４芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５ないし６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３－ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インド－ル、イソインドール、１Ｈ－インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β－カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキ
サゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３－ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ－キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ－β－カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「４ないし７員含窒素単環式飽和複素環」としては、「３ないし８員単環式非芳香族複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有し、かつ４ないし７員の飽和のものが挙げられる。
本明細書中、「環」としては、「炭化水素環」および「複素環」が挙げられる。
以下に、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
Ｒ１は、置換基を示す。
Ｒ１は、好ましくは、
(1) 置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル）、
(2) 置換されていてもよいＣ2－６アルケニル基（例、ビニル、アリル）、
(3) 置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(4) 置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、または
(5) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル））
である。
上記「置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ2－６
アルケニル基」、「置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基」、「置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基」および「置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基」における置換基としては、置換基群Ａから選択される置換基が挙げられる。これら置換基の数は、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Ｒ１は、より好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) シアノ基、
(c) ヒドロキシ基、および
(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル）、
(2) Ｃ2－６アルケニル基（例、ビニル、アリル）、
(3) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(4) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、または
(5) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル））
である。
Ｒ１は、さらに好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) シアノ基、
(c) ヒドロキシ基、および
(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル）、
(2) Ｃ2－６アルケニル基（例、ビニル、アリル）、
(3) Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(4) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、または
(5) オキセタニル基
である。
Ｒ１は、さらにより好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、
(2) Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、または
(3) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）
である。
Ｒ１は、特に好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、または
(2) Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
である。
別の実施態様として、Ｒ１は、より好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) シアノ基、
(c) ヒドロキシ基、および
(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル）、
(2) Ｃ2－６アルケニル基（例、ビニル、アリル）、
(3) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(4) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、または
(5) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル））
である。
当該実施態様において、Ｒ１は、さらに好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) シアノ基、
(c) ヒドロキシ基、および
(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル）、
(2) Ｃ2－６アルケニル基（例、ビニル、アリル）、
(3) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(4) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、または
(5) オキセタニル基
である。
当該実施態様において、Ｒ１は、さらにより好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、
(2) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、または
(3) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）
である。
当該実施態様において、Ｒ１は、さらに一層好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(2) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、または
(3) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）
である。
当該実施態様において、Ｒ１は、特に好ましくは、
(1) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(2) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、または
(3) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）
である。
あるいは、Ｒ１は、特に好ましくは、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）である。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、または置換基を示す。
Ｒ２は、好ましくは、水素原子である。
Ｒ３は、好ましくは、水素原子、またはアシル基である。
Ｒ３は、より好ましくは、
(1) 水素原子、
(2) 置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニ
ル、１，２－ジメチルプロポキシカルボニル）、
(3) 置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、プロパノイル、２－メチルプロパノイル、ブタノイル、２－メチルブタノイル、３－メチルブタノイル、ピバロイル）、
(4) 置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル）、
(5) 置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（当該Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基におけるＣ３－１０シクロアルキルは架橋環基であってもよい。例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニル）、
(6) 置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシ－カルボニル基（例、シクロプロポキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）、
(7) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（当該非芳香族複素環カルボニル基の非芳香族複素環はスピロ環であってもよい。例、オキセタニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、５－アザスピロ［２．３］ヘキシルカルボニル））、
(8) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環オキシカルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環オキシカルボニル基（例、オキセタニルオキシカルボニル、テトラヒドロフリルオキシカルボニル、テトラヒドロピラニルオキシカルボニル））、
(9) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェノキシカルボニル）、または
(10) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジル
オキシカルボニル）
である。
上記「置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基」、「置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基」、「置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基」、「置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニル基」、「置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシ－カルボニル基」、「置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」、「置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環オキシカルボニル基」、「置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ－カルボニル基」および「置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基」における置換基としては、それぞれ上記「置換基」が挙げられる。これら置換基の数は、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Ｒ３は、さらに好ましくは、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、および
(d) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフリル））
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、１，２－ジメチルプロポキシカルボニル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、プロパノイル、２－メチルプロパノイル、ブタノイル、２－メチルブタノイル、３－メチルブタノイル、ピバロイル）、
(4) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル）、
(5)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６ア
ルキル基（例、メチル）、
(c) ヒドロキシ基、
(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(e) シアノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（当該Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基におけるＣ３－１０シクロアルキルは架橋環基であってもよい。例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニル）、
(6)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシ－カルボニル基（例、シクロプロポキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）、
(7)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（当該非芳香族複素環カルボニル基の非芳香族複素環はスピロ環であってもよい。例、オキセタニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、５－アザスピロ［２．３］ヘキシルカルボニル））、
(8) ３ないし１４員非芳香族複素環オキシカルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環オキシカルボニル基（例、オキセタニルオキシカルボニル、テトラヒドロフリルオキシカルボニル、テトラヒドロピラニルオキシカルボニル））、
(9) Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェノキシカルボニル）、または
(10) Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）
である。
Ｒ３は、さらにより好ましくは、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、
(d) オキセタニル基、および
(e) テトラヒドロフリル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、１，２－ジメチルプロポキシカルボニル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、プロパノイル、２－メチルプロパノイル、ブタノイル、２－メチルブタノイル、３－メチルブタノイル、ピバロイル）、
(4) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル）、
(5)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６ア
ルキル基（例、メチル）、
(c) ヒドロキシ基、
(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(e) シアノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル－カルボニル基（当該Ｃ３－６シクロアルキル－カルボニル基におけるＣ３－６シクロアルキルは架橋環基であってもよい。例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニル）、
(6)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルコキシ－カルボニル基（例、シクロプロポキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）、
(7) オキセタニルカルボニル基、
(8)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいアゼチジニルカルボニル基、
(9) ５－アザスピロ［２．３］ヘキシルカルボニル基、
(10) オキセタニルオキシカルボニル基、
(11) テトラヒドロフリルオキシカルボニル基、
(12) テトラヒドロピラニルオキシカルボニル基、
(13) フェノキシカルボニル基、または
(14) ベンジルオキシカルボニル基
である。
Ｒ３は、さらに一層好ましくは、
(1) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル）、
(2) Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、２－メチルプロパノイル、ピバロイル）、
(3) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル）、
(4)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６ア
ルキル基（例、メチル）、
(c) ヒドロキシ基、
(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(e) シアノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル－カルボニル基（当該Ｃ３－６シクロアルキル－カルボニル基におけるＣ３－６シクロアルキルは架橋環基であってもよい。例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニル）、
(5) Ｃ３－６シクロアルコキシ－カルボニル基（例、シクロプロポキシカルボニル）、
(6) フェノキシカルボニル基、
(7) オキセタニルカルボニル基、
(8)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいアゼチジニルカルボニル基、または
(9) ５－アザスピロ［２．３］ヘキシルカルボニル基
である。
Ｒ３は、特に好ましくは、
(1) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル）、
(2) Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、２－メチルプロパノイル、ピバロイル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６ア
ルキル基（例、メチル）、
(c) ヒドロキシ基、
(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(e) シアノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル－カルボニル基（当該Ｃ３－６シクロアルキル－カルボニル基におけるＣ３－６シクロアルキルは架橋環基であってもよい。例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニル）、
(4) オキセタニルカルボニル基、
(5)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいアゼチジニルカルボニル基、または
(6) ５－アザスピロ［２．３］ヘキシルカルボニル基
である。
別の実施態様として、Ｒ３は、より好ましくは、
(1) 水素原子、
(2) 置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニ
ル、１，２－ジメチルプロポキシカルボニル）、
(3) 置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、プロパノイル、２－メチルプロパノイル、ブタノイル、２－メチルブタノイル、３－メチルブタノイル、ピバロイル）、
(4) 置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ－
イソプロピル－Ｎ－メチルカルバモイル）、
(5) 置換されていてもよいＮ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ１－６アルコキシ－カルバモイル基（例、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルカルバモイル）、
(6) 置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（当該Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基におけるＣ３－１０シクロアルキルは架橋環基であってもよい。例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニル）、
(7) 置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシ－カルボニル基（例、シクロプロポキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）、
(8) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（当該非芳香族複素環カルボニル基の非芳香族複素環はスピロ環であってもよい。例、オキセタニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、５－アザスピロ［２．３］ヘキシルカルボニル））、
(9) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環オキシカルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環オキシカルボニル基（例、オキセタニルオキシカルボニル、テトラヒドロフリルオキシカルボニル、テトラヒドロピラニルオキシカルボニル））、
(10) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェノキシ
カルボニル）、または
(11) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジル
オキシカルボニル）
である。
上記「置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基」、「置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基」、「置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基」、「置換されていてもよいＮ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ１－６アルコキシ－カルバモイル基」、「置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニル基」、「置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシ－カルボニル基」、「置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」、「置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環オキシカルボニル基」、「置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ－カルボニル基」および「置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基」における置換基としては、それぞれ上記「置換基」が挙げられる。これら置換基の数は、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
当該実施態様において、Ｒ３は、さらに好ましくは、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、および
(d) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複
素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフリル））
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、１，２－ジメチルプロポキシカルボニル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(c) ヒドロキシ基、および
(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、プロパノイル、２－メチルプロパノイル、ブタノイル、２－メチルブタノイル、３－メチルブタノイル、ピバロイル）、
(4) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルカルバモイル）、
(5) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ１－６アルコキシ－カルバモイル基（例、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルカルバモイル）、
(6)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６ア
ルキル基（例、メチル）、
(c) ヒドロキシ基、
(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(e) シアノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（当該Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基におけるＣ３－１０シクロアルキルは架橋環基であってもよい。例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニル）、
(7)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシ－カルボニル基（例、シクロプロポキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）、
(8)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（当該非芳香族複素環カルボニル基の非芳香族複素環はスピロ環であってもよい。例、オキセタニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、５－アザスピロ［２．３］ヘキシルカルボニル））、
(9) ３ないし１４員非芳香族複素環オキシカルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環オキシカルボニル基（例、オキセタニルオキシカルボニル、テトラヒドロフリルオキシカルボニル、テトラヒドロピラニルオキシカルボニル））、
(10) Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェノキシカルボニル）、または
(11) Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）
である。
当該実施態様において、Ｒ３は、さらにより好ましくは、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、
(d) オキセタニル基、および
(e) テトラヒドロフリル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、１，２－ジメチルプロポキシカルボニル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(c) ヒドロキシ基、および
(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、プロパノイル、２－メチルプロパノイル、ブタノイル、２－メチルブタノイル、３－メチルブタノイル、ピバロイル）、
(4) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルカルバモイル）、
(5) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ１－６アルコキシ－カルバモイル基（例、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルカルバモイル）、
(6)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６ア
ルキル基（例、メチル）、
(c) ヒドロキシ基、
(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(e) シアノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル－カルボニル基（当該Ｃ３－６シクロアルキル－カルボニル基におけるＣ３－６シクロアルキルは架橋環基であってもよい。例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニル）、
(7)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルコキシ－カルボニル基（例、シクロプロポキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）、
(8) オキセタニルカルボニル基、
(9)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいアゼチジニルカルボニル基、
(10) ５－アザスピロ［２．３］ヘキシルカルボニル基、
(11) オキセタニルオキシカルボニル基、
(12) テトラヒドロフリルオキシカルボニル基、
(13) テトラヒドロピラニルオキシカルボニル基、
(14) フェノキシカルボニル基、または
(15) ベンジルオキシカルボニル基
である。
当該実施態様において、Ｒ３は、さらに一層好ましくは、
(1) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル）、
(2) １～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、２－メチルプロパノイル、ピバロイル）、
(3) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル）、
(4)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６ア
ルキル基（例、メチル）、
(c) ヒドロキシ基、
(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(e) シアノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル－カルボニル基（当該Ｃ３－６シクロアルキル－カルボニル基におけるＣ３－６シクロアルキルは架橋環基であってもよい。例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニル）、
(5) Ｃ３－６シクロアルコキシ－カルボニル基（例、シクロプロポキシカルボニル）、
(6) フェノキシカルボニル基、
(7) オキセタニルカルボニル基、
(8)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいアゼチジニルカルボニル基、または
(9) ５－アザスピロ［２．３］ヘキシルカルボニル基
である。
当該実施態様において、Ｒ３は、特に好ましくは、
(1) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル）、
(2) １～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、２－メチルプロパノイル、ピバロイル）、
(3) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）、
(4)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６ア
ルキル基（例、メチル）、
(c) ヒドロキシ基、
(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(e) シアノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル－カルボニル基（当該Ｃ３－６シクロアルキル－カルボニル基におけるＣ３－６シクロアルキルは架橋環基であってもよい。例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニル）、
(5) オキセタニルカルボニル基、
(6)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいアゼチジニルカルボニル基、または
(7) ５－アザスピロ［２．３］ヘキシルカルボニル基
である。
別の実施態様として、Ｒ３は、より好ましくは、
(1) 水素原子、
(2) 置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニ
ル、１，２－ジメチルプロポキシカルボニル）、
(3) 置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、プロパノイル、２－メチルプロパノイル、ブタノイル、２－メチルブタノイル、３－メチルブタノイル、ピバロイル）、
(4) 置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルカルバモイル）、
(5) 置換されていてもよいＮ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ１－６アルコキシ－カルバモイル基（例、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルカルバモイル）、
(6) 置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（当該Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基におけるＣ３－１０シクロアルキルは架橋環基であってもよい。例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニル）、
(7) 置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシ－カルボニル基（例、シクロプロポキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）、
(8) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（当該非芳香族複素環カルボニル基の非芳香族複素環はスピロ環であってもよい。例、オキセタニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、５－アザスピロ［２．３］ヘキシルカルボニル、イソオキサゾリジニルカルボニル））、
(9) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環オキシカルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環オキシカルボニル基（例、オキセタニルオキシカルボニル、テトラヒドロフリルオキシカルボニル、テトラヒドロピラニルオキシカルボニル））、
(10) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェノキシ
カルボニル）、
(11) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジル
オキシカルボニル）、
(12) 置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員
単環式芳香族複素環基（例、イミダゾリル、ピリダジニル））、
(13) 置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、５
ないし６員単環式芳香族複素環カルボニル基（例、ピラゾリルカルボニル、フリルカルボニル））、または
(14) 置換されていてもよいトリＣ１－６アルキルヒドラジノ－カルボニル基（例、トリ
メチルヒドラジノカルボニル）
である。
上記「置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基」、「置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基」、「置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基」、「置換されていてもよいＮ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ１－６アルコキシ－カルバモイル基」、「置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニル基」、「置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシ－カルボニル基」、「置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」、「置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環オキシカルボニル基」、「置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ－カルボニル基」、「置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基」、「置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基」、「置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」および「置換されていてもよいトリＣ１－６アルキルヒドラジノ－カルボニル基」における置換基としては、それぞれ上記「置換基」が挙げられる。これら置換基の数は、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていて
もよい。
当該実施態様において、Ｒ３は、さらに好ましくは、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、および
(d) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複
素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフリル））
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、１，２－ジメチルプロポキシカルボニル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(c) ヒドロキシ基、および
(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、プロパノイル、２－メチルプロパノイル、ブタノイル、２－メチルブタノイル、３－メチルブタノイル、ピバロイル）、
(4) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルカルバモイル）、
(5) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ１－６アルコキシ－カルバモイル基（例、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルカルバモイル）、
(6)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、
(c) ヒドロキシ基、
(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(e) シアノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（当該Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基におけるＣ３－１０シクロアルキルは架橋環基であってもよい。例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニル）、
(7)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシ－カルボニル基（例、シクロプロポキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）、
(8)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（当該非芳香族複素環カルボニル基の非芳香族複素環はスピロ環であってもよい。例、オキセタニルカ
ルボニル、アゼチジニルカルボニル、５－アザスピロ［２．３］ヘキシルカルボニル、イソオキサゾリジニルカルボニル））、
(9) ３ないし１４員非芳香族複素環オキシカルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環オキシカルボニル基（例、オキセタニルオキシカルボニル、テトラヒドロフリルオキシカルボニル、テトラヒドロピラニルオキシカルボニル））、
(10) Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェノキシカルボニル）、
(11) Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）、
(12)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、イミダゾリル、ピリダジニル））、
(13) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１
４員芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環カルボニル基（例、ピラゾリルカルボニル、フリルカルボニル））、または
(14) トリＣ１－６アルキルヒドラジノ－カルボニル基（例、トリメチルヒドラジノカル
ボニル）
である。
当該実施態様において、Ｒ３は、さらにより好ましくは、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、
(d) オキセタニル基、および
(e) テトラヒドロフリル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、１，２－ジメチルプロポキシカルボニル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(c) ヒドロキシ基、および
(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、プロパノイル、２－メチルプロパノイル、ブタノイル、２－メチルブタノイル、３－メチルブタノイル、ピバロイル）、
(4) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルカルバモイル）、
(5) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ１－６アルコキシ－カルバモイル基（例、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルカルバモイル）、
(6)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、
(c) ヒドロキシ基、
(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(e) シアノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル－カルボニル基（当該Ｃ３－６シクロアルキル－カルボニル基におけるＣ３－６シクロアルキルは架橋環基であってもよい。例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニル）、
(7)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルコキシ－カルボニル基（例、シクロプロポキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）、
(8) オキセタニルカルボニル基、
(9)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいアゼチジニルカルボニル基、
(10) ５－アザスピロ［２．３］ヘキシルカルボニル基、
(11) オキセタニルオキシカルボニル基、
(12) テトラヒドロフリルオキシカルボニル基、
(13) テトラヒドロピラニルオキシカルボニル基、
(14) フェノキシカルボニル基、
(15) ベンジルオキシカルボニル基、
(16) イソオキサゾリジニルカルボニル基、
(17) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾリル
カルボニル基、
(18) フリルカルボニル基、
(19) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）で置換されていてもよいイ
ミダゾリル基、
(20)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピリダジニル基、または
(21) トリＣ１－６アルキルヒドラジノ－カルボニル基（例、トリメチルヒドラジノカル
ボニル）
である。
当該実施態様において、Ｒ３は、さらに一層好ましくは、
(1) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル）、
(2) １～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、２－メチルプロパノイル、ピバロイル）、
(3) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル）、
(4) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ１－６アルコキシ－カルバモイル基（例、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルカルバモイル）、
(5)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６ア
ルキル基（例、メチル）、
(c) ヒドロキシ基、
(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(e) シアノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル－カルボニル基（当該Ｃ３－６シクロアルキル－カルボニル基におけるＣ３－６シクロアルキルは架橋環基であってもよい。例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニル）、
(6) Ｃ３－６シクロアルコキシ－カルボニル基（例、シクロプロポキシカルボニル）、
(7) フェノキシカルボニル基、
(8) オキセタニルカルボニル基、
(9)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいアゼチジニルカルボニル基、または
(10) ５－アザスピロ［２．３］ヘキシルカルボニル基
である。
当該実施態様において、Ｒ３は、さらになお一層好ましくは、
(1) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル）、
(2) １～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、２－メチルプロパノイル、ピバロイル）、
(3) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）、
(4) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ１－６アルコキシ－カルバモイル基（例、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルカルバモイル）、
(5)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６ア
ルキル基（例、メチル）、
(c) ヒドロキシ基、
(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(e) シアノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル－カルボニル基（当該Ｃ３－６シクロアルキル－カルボニル基におけるＣ３－６シクロアルキルは架橋環基であってもよい。例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニル）、
(6) オキセタニルカルボニル基、
(7)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいアゼチジニルカルボニル基、または
(8) ５－アザスピロ［２．３］ヘキシルカルボニル基
である。
当該実施態様において、Ｒ３は、特に好ましくは、
(1) １～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、２－メチルプロパノイル）、
(2) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）、
(3) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ１－６アルコキシ－カルバモイル基（例、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルカルバモイル）、または
(4) アゼチジニルカルボニル基
である。
あるいは、Ｒ３は、特に好ましくは、１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、２－メチルプロパノイル）である。
Ｒ４およびＲ５は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）である。
Ｒ４およびＲ５は、特に好ましくは、共に水素原子である。
環Ａは、さらに置換されていてもよい４ないし７員含窒素単環式飽和複素環を示す。
環Ａは、式（Ｉ）中のＲ３、－ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１および－ＣＲ４Ｒ５－環Ｂ以外に、さらに置換基を有していてもよい。このような置換基としては、上記「置換基」が挙げられる。これら置換基の数は、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
環Ａは、好ましくは、
(1) さらに置換されていてもよいピロリジン環、
(2) さらに置換されていてもよいピペリジン環、または
(3) さらに置換されていてもよいアゼチジン環
である。
環Ａは、より好ましくは、
(1) ピロリジン環、
(2) ピペリジン環、または
(3) アゼチジン環
である。
環Ａは、さらに好ましくは、
(1) ピロリジン環、または
(2) ピペリジン環
である。
環Ｂは、さらに置換されていてもよい環を示す。
環Ｂは、式（Ｉ）中の－ＣＲ４Ｒ５－環Ａ以外に、さらに置換基を有していてもよい。このような置換基としては、上記「置換基」が挙げられる。これら置換基の数は、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
環Ｂは、好ましくは、
(1) さらに置換されていてもよいＣ６－１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン、ナフタレン）、
(2) さらに置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピリジン、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール））、または
(3) さらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、ピロリジン、ピペリジン）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環（例、ジベンゾフラン））
である。
環Ｂは、より好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
(b) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６ア
ルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(c) Ｃ２－６アルケニル基（例、ビニル、プロペン－２－イル）、
(d) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、
(e) トリＣ１－６アルキルシリルオキシ基（例、トリイソプロピルシリルオキシ）、
(f)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－
６アルキル基（例、メチル）、および
(iii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～４個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(g) Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(h) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ７－１
６アラルキル基（例、ベンジル）、
(i) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(j) Ｃ３－１０シクロアルケニル基（例、シクロペンテン－１－イル、シクロヘキセ
ン－１－イル）、
(k) Ｃ３－１０シクロアルコキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、
(l) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし
１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル））、および
(m) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複
素環基（例、ピロリジニル）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロインドリル））
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよいＣ６－１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン、ナフタレン）、
(2)(a) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４
アリール基（例、フェニル）、
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、および
(c) Ｃ２－６アルケニル基（例、プロペン－２－イル）
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピリジン、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール））、または
(3)(a) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、および
(b) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環
基（例、ピリミジニル））
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、ピロリジン、ピペリジン）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環（例、ジベンゾフラン））
である。
環Ｂは、さらに好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
(b) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６ア
ルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(c) Ｃ２－６アルケニル基（例、ビニル、プロペン－２－イル）、
(d) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、
(e) トリＣ１－６アルキルシリルオキシ基（例、トリイソプロピルシリルオキシ）、
(f)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－
６アルキル基（例、メチル）、および
(iii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～４個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(g) Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(h) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ７－１
６アラルキル基（例、ベンジル）、
(i) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(j) Ｃ３－１０シクロアルケニル基（例、シクロペンテン－１－イル、シクロヘキセ
ン－１－イル）、
(k) Ｃ３－１０シクロアルコキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、
(l) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし
１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル））、および
(m) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複
素環基（例、ピロリジニル）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロインドリル））
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(2) ナフタレン環、
(3)(a) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４
アリール基（例、フェニル）、
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、イソプロピル）、および
(c) Ｃ２－６アルケニル基（例、プロペン－２－イル）
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環、
(4) １または２個のＣ６－１４アリール基（例、フェニル）でさらに置換されていてもよいピラゾール環、
(5)(a) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４
アリール基（例、フェニル）、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されていてもよいチアゾール環、
(6) １または２個のＣ６－１４アリール基（例、フェニル）でさらに置換されていてもよいオキサゾール環、
(7) １～３個のＣ６－１４アリール基（例、フェニル）でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(8)(a) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、および
(b) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環
基（例、ピリミジニル））
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、または
(9) ジベンゾフラン環
である。
環Ｂは、さらにより好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
(b) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６ア
ルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(c) Ｃ２－６アルケニル基（例、ビニル、プロペン－２－イル）、
(d) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、
(e) トリＣ１－６アルキルシリルオキシ基（例、トリイソプロピルシリルオキシ）、
(f)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－
６アルキル基（例、メチル）、および
(iii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～４個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(g) フェノキシ基、
(h) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいベンジル
基、
(i) Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(j) Ｃ３－６シクロアルケニル基（例、シクロペンテン－１－イル、シクロヘキセン
－１－イル）、
(k) Ｃ３－６シクロアルコキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、
(l) ピリジル基、
(m) チエニル基、
(n) ピリミジニル基、
(o) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾリ
ル基、
(p) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいインダゾ
リル基、
(q) ピロリジニル基、および
(r) ジヒドロインドリル基
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(2) ナフタレン環、
(3)(a) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニル基
、
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、イソプロピル）、および
(c) Ｃ２－６アルケニル基（例、プロペン－２－イル）
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環、
(4) １または２個のフェニル基でさらに置換されていてもよいピラゾール環、
(5)(a) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニル基
、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されていてもよいチアゾール環、
(6) １または２個のフェニル基でさらに置換されていてもよいオキサゾール環、
(7) １～３個のフェニル基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(8)(a) フェニル基、および
(b) ピリミジニル基
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、または
(9) ジベンゾフラン環
である。
環Ｂは、さらに一層好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ２－６アルケニル基（例、プロペン－２－イル）、
(c) トリＣ１－６アルキルシリルオキシ基（例、トリイソプロピルシリルオキシ）、
(d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(ii) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－
６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(e) フェノキシ基、
(f) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいベンジル
基、
(g) Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロブチル）、
(h) Ｃ３－６シクロアルコキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、
(i) チエニル基、
(j) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいインダゾ
リル基、および
(k) ピロリジニル基
から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されたベンゼン環、
(2)(a) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニル基
、および
(b) Ｃ２－６アルケニル基（例、プロペン－２－イル）
から選ばれる１個の置換基でさらに置換されたピリジン環、
(3) １個のフェニル基でさらに置換されたピラゾール環、
(4) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１個のフェニル基でさらに置換されたチアゾール環、
(5) １個のフェニル基でさらに置換されたピペリジン環、または
(6) ジベンゾフラン環
である。
環Ｂは、特に好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されたベンゼン環、
(2) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１個のフェニル基でさらに置換されたピリジン環、
(3) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１個のフェニル基でさらに置換されたチアゾール環、または
(4) １個のフェニル基でさらに置換されたピペリジン環
である。
別の実施態様として、環Ｂは、好ましくは、
(1) さらに置換されていてもよいＣ６－１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン、ナフタレン）、
(2) さらに置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピリジン、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環（例、ベンゾフラン））、または
(3) さらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、ピロリジン、ピペリジン）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環（例、ジベンゾフラン））
である。
当該実施態様において、環Ｂは、より好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
(b) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６ア
ルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(c) Ｃ２－６アルケニル基（例、ビニル、プロペン－２－イル）、
(d) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、
(e) トリＣ１－６アルキルシリルオキシ基（例、トリイソプロピルシリルオキシ）、
(f)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－
６アルキル基（例、メチル）、および
(iii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～４個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(g) Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(h) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ７－１
６アラルキル基（例、ベンジル）、
(i) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(j) Ｃ３－１０シクロアルケニル基（例、シクロペンテン－１－イル、シクロヘキセ
ン－１－イル）、
(k) Ｃ３－１０シクロアルコキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、
(l) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし
１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル））、および
(m) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複
素環基（例、ピロリジニル）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロインドリル））
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよいＣ６－１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン、ナフタレン）、
(2)(a) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４
アリール基（例、フェニル）、
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、および
(c) Ｃ２－６アルケニル基（例、プロペン－２－イル）
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピリジン、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環（例、ベンゾフラン））、または
(3)(a) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、および
(b) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環
基（例、ピリミジニル））
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、ピロリジン、ピペリジン）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環（例、ジベンゾフラン））
である。
当該実施態様において、環Ｂは、さらに好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
(b) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６ア
ルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(c) Ｃ２－６アルケニル基（例、ビニル、プロペン－２－イル）、
(d) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、
(e) トリＣ１－６アルキルシリルオキシ基（例、トリイソプロピルシリルオキシ）、
(f)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－
６アルキル基（例、メチル）、および
(iii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～４個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(g) Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(h) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ７－１
６アラルキル基（例、ベンジル）、
(i) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(j) Ｃ３－１０シクロアルケニル基（例、シクロペンテン－１－イル、シクロヘキセ
ン－１－イル）、
(k) Ｃ３－１０シクロアルコキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、
(l) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし
１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル））、および
(m) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複
素環基（例、ピロリジニル）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロインドリル））
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(2) ナフタレン環、
(3)(a) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４
アリール基（例、フェニル）、
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、イソプロピル）、および
(c) Ｃ２－６アルケニル基（例、プロペン－２－イル）
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環、
(4) １または２個のＣ６－１４アリール基（例、フェニル）でさらに置換されていてもよいピラゾール環、
(5)(a) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４
アリール基（例、フェニル）、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されていてもよいチアゾール環、
(6) １または２個のＣ６－１４アリール基（例、フェニル）でさらに置換されていてもよいオキサゾール環、
(7) １～３個のＣ６－１４アリール基（例、フェニル）でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(8)(a) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、および
(b) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環
基（例、ピリミジニル））
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、
(9) ジベンゾフラン環、または
(10) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、イソプロピル）でさらに置換されていてもよ
いベンゾフラン環
である。
当該実施態様において、環Ｂは、さらにより好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
(b) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６ア
ルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(c) Ｃ２－６アルケニル基（例、ビニル、プロペン－２－イル）、
(d) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、
(e) トリＣ１－６アルキルシリルオキシ基（例、トリイソプロピルシリルオキシ）、
(f)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－
６アルキル基（例、メチル）、および
(iii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～４個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(g) フェノキシ基、
(h) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいベンジル
基、
(i) Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(j) Ｃ３－６シクロアルケニル基（例、シクロペンテン－１－イル、シクロヘキセン
－１－イル）、
(k) Ｃ３－６シクロアルコキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、
(l) ピリジル基、
(m) チエニル基、
(n) ピリミジニル基、
(o) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾリ
ル基、
(p) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいインダゾ
リル基、
(q) ピロリジニル基、および
(r) ジヒドロインドリル基
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(2) ナフタレン環、
(3)(a) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニル基
、
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、イソプロピル）、および
(c) Ｃ２－６アルケニル基（例、プロペン－２－イル）
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環、
(4) １または２個のフェニル基でさらに置換されていてもよいピラゾール環、
(5)(a) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニル基
、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されていてもよいチアゾール環、
(6) １または２個のフェニル基でさらに置換されていてもよいオキサゾール環、
(7) １～３個のフェニル基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(8)(a) フェニル基、および
(b) ピリミジニル基
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、
(9) ジベンゾフラン環、または
(10) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、イソプロピル）でさらに置換されていてもよ
いベンゾフラン環
である。
当該実施態様において、環Ｂは、さらに一層好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ２－６アルケニル基（例、プロペン－２－イル）、
(c) トリＣ１－６アルキルシリルオキシ基（例、トリイソプロピルシリルオキシ）、
(d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(ii) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－
６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(e) フェノキシ基、
(f) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいベンジル
基、
(g) Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロブチル）、
(h) Ｃ３－６シクロアルコキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、
(i) チエニル基、
(j) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいインダゾ
リル基、および
(k) ピロリジニル基
から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されたベンゼン環、
(2)(a) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニル基
、および
(b) Ｃ２－６アルケニル基（例、プロペン－２－イル）
から選ばれる１個の置換基でさらに置換されたピリジン環、
(3) １個のフェニル基でさらに置換されたピラゾール環、
(4) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１個のフェニル基でさらに置換されたチアゾール環、
(5) １個のフェニル基でさらに置換されたピペリジン環、または
(6) ジベンゾフラン環
である。
別の実施態様として、環Ｂは、好ましくは、
(a) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、
(b) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基、
(c) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル基、
(d) 置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、
(e) 置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルケニル基、
(f) 置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシ基、
(g) 置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、または
(h) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基
でさらに置換され、かつ追加の置換基をさらに有していてもよい、環である。
当該実施態様において、環Ｂは、より好ましくは、
(1)(a) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(b) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(c) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル基（例、ベンジル）、
(d) 置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シク
ロブチル）、
(e) 置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルケニル基（例、シクロペンテン－１
－イル、シクロヘキセン－１－イル）、
(f) 置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシ基（例、シクロヘキシルオキ
シ）、
(g) 置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６
員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル））、または
(h) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし
８員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）、９ないし１４員縮合多環式（好まし
くは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロインドリル））
でさらに置換され、かつ追加の置換基をさらに有していてもよい、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン）、
(2) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）でさらに置換され、かつ追加の置換基をさらに有していてもよい、５ないし１４員芳香族複素環（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピリジン、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール））、または
(3)(a) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、または
(b) 置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６
員単環式芳香族複素環基（例、ピリミジニル））
でさらに置換された３ないし１４員非芳香族複素環（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、ピロリジン、ピペリジン））
である。
当該実施態様において、環Ｂは、さらに好ましくは、
(1)(a)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－
６アルキル基（例、メチル）、および
(iii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～４個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(b) Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(c) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ７－１
６アラルキル基（例、ベンジル）、
(d) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(e) Ｃ３－１０シクロアルケニル基（例、シクロペンテン－１－イル、シクロヘキセ
ン－１－イル）、
(f) Ｃ３－１０シクロアルコキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、
(g) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし
１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル））、または
(h) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複
素環基（例、ピロリジニル）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロインドリル））
でさらに置換され、かつ
(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(j) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されていてもよい、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン）、
(2) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）でさらに置換され、かつ１または２個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよい、５ないし１４員芳香族複素環（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピリジン、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール））、または
(3)(a) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、または
(b) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環
基（例、ピリミジニル））
でさらに置換された３ないし１４員非芳香族複素環（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、ピロリジン、ピペリジン））
である。
当該実施態様において、環Ｂは、さらにより好ましくは、
(1)(a)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－
６アルキル基（例、メチル）、および
(iii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～４個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(b) Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(c) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ７－１
６アラルキル基（例、ベンジル）、
(d) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(e) Ｃ３－１０シクロアルケニル基（例、シクロペンテン－１－イル、シクロヘキセ
ン－１－イル）、
(f) Ｃ３－１０シクロアルコキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、
(g) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし
１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル））、または
(h) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複
素環基（例、ピロリジニル）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロインドリル））
でさらに置換され、かつ
(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(j) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、
(2) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）でさらに置換されたピリジン環、
(3) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）でさらに置換されたピラゾール環、
(4) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）でさらに置換され、かつ１個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）さらに置換されていてもよい、チアゾール環、
(5) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）でさらに置換されたオキサゾール環、
(6) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）でさらに置換されたピロリジン環、または
(7)(a) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、または
(b) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環
基（例、ピリミジニル））
でさらに置換されたピペリジン環
である。
当該実施態様において、環Ｂは、さらに一層好ましくは、
(1)(a)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－
６アルキル基（例、メチル）、および
(iii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～４個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(b) フェノキシ基、
(c) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいベンジル
基、
(d) Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(e) Ｃ３－６シクロアルケニル基（例、シクロペンテン－１－イル、シクロヘキセン
－１－イル）、
(f) Ｃ３－６シクロアルコキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、
(g) ピリジル基、
(h) チエニル基、
(i) ピリミジニル基、
(j) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾリ
ル基、
(k) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいインダゾ
リル基、
(l) ピロリジニル基、または
(m) ジヒドロインドリル基
でさらに置換され、かつ
(o) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(p) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、
(2) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニル基でさらに置換されたピリジン環、
(3) フェニル基でさらに置換されたピラゾール環、
(4) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニル基でさらに置換され、かつ１個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよい、チアゾール環、
(5) フェニル基でさらに置換されたオキサゾール環、
(6) フェニル基でさらに置換されたピロリジン環、または
(7)(a) フェニル基、または
(b) ピリミジニル基
でさらに置換されたピペリジン環
である。
当該実施態様において、環Ｂは、さらになお一層好ましくは、
(1)(a)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(ii) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－
６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(b) フェノキシ基、
(c) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいベンジル
基、
(d) Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロブチル）、
(e) Ｃ３－６シクロアルコキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、
(f) チエニル基、
(g) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいインダゾ
リル基、または
(h) ピロリジニル基
でさらに置換され、かつ１個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、
(2) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１個のフェニル基でさらに置換されたピリジン環、
(3) １個のフェニル基でさらに置換されたピラゾール環、
(4) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１個のフェニル
基でさらに置換されたチアゾール環、または
(5) １個のフェニル基でさらに置換されたピペリジン環
である。
環Ｂは、特に好ましくは、
(1)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい１個のフェニル基でさらに置換され、かつ１個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、
(2) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１個のフェニル基でさらに置換されたピリジン環、
(3) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１個のフェニル基でさらに置換されたチアゾール環、または
(4) １個のフェニル基でさらに置換されたピペリジン環
である。
環Ｂは、最も好ましくは、１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１個のフェニル基でさらに置換され、かつ１個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよい、ベンゼン環である。
化合物（Ｉ）において、環Ａ上の、－ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１が結合する炭素原子と－ＣＲ４Ｒ５－環Ｂが結合する炭素原子における立体配置（例えば、環Ａがピロリジン環またはピペリジン環の場合は２位と３位の立体配置）はシスが好ましい。即ち、化合物（Ｉ）は、好ましくは、式（ＩＡ）または（ＩＢ）：
Figure 0007152369000012
［式中の各記号は前記と同義である。］
で表され、より好ましくは、式（ＩＡ）：
Figure 0007152369000013
［式中の各記号は前記と同義である。］
で表される。
化合物（Ｉ）の好ましい態様としては、以下の化合物が挙げられる。これらの化合物は、好ましくは、式（ＩＡ）または（ＩＢ）で表される化合物であり、より好ましくは、式（ＩＡ）で表される化合物である。
［化合物Ａ－１］
Ｒ１が、
(1) 置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル）、
(2) 置換されていてもよいＣ2－６アルケニル基（例、ビニル、アリル）、
(3) 置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(4) 置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、または
(5) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル））
であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、
(1) 水素原子、
(2) 置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニ
ル、１，２－ジメチルプロポキシカルボニル）、
(3) 置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、プロパノイル、２－メチルプロパノイル、ブタノイル、２－メチルブタノイル、３－メチルブタノイル、ピバロイル）、
(4) 置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル）、
(5) 置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（当該Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基におけるＣ３－１０シクロアルキルは架橋環基であってもよい。例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニル）、
(6) 置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシ－カルボニル基（例、シクロプロポキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）、
(7) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（当該非芳香族複素環カルボニル基の非芳
香族複素環はスピロ環であってもよい。例、オキセタニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、５－アザスピロ［２．３］ヘキシルカルボニル））、
(8) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環オキシカルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環オキシカルボニル基（例、オキセタニルオキシカルボニル、テトラヒドロフリルオキシカルボニル、テトラヒドロピラニルオキシカルボニル））、
(9) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェノキシカルボニル）、または
(10) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジル
オキシカルボニル）
であり；
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
環Ａが、
(1) さらに置換されていてもよいピロリジン環、
(2) さらに置換されていてもよいピペリジン環、または
(3) さらに置換されていてもよいアゼチジン環
であり；かつ
環Ｂが、
(1) さらに置換されていてもよいＣ６－１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン、ナフタレン）、
(2) さらに置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピリジン、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール））、または
(3) さらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、ピロリジン、ピペリジン）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環（例、ジベンゾフラン））
である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ－１］
Ｒ１が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) シアノ基、
(c) ヒドロキシ基、および
(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル）、
(2) Ｃ2－６アルケニル基（例、ビニル、アリル）、
(3) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(4) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、または
(5) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル））
であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、および
(d) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複
素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフリル））
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、１，２－ジメチルプロポキシカルボニル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、プロパノイル、２－メチルプロパノイル、ブタノイル、２－メチルブタノイル、３－メチルブタノイル、ピバロイル）、
(4) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル）、
(5)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６ア
ルキル基（例、メチル）、
(c) ヒドロキシ基、
(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(e) シアノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（当該Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基におけるＣ３－１０シクロアルキルは架橋環基であってもよい。例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニル）、
(6)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシ－カルボニル基（例、シクロプロポキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）、
(7)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（当該非芳香族複素環カルボニル基の非芳香族複素環はスピロ環であってもよい。例、オキセタニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、５－アザスピロ［２．３］ヘキシルカルボニル））、
(8) ３ないし１４員非芳香族複素環オキシカルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環オキシカルボニル基（例、オキセタニルオキシカルボニル、テトラヒドロフリルオキシカルボニル、テトラヒドロピラニルオキシカルボニル））、
(9) Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェノキシカルボニル）、または
(10) Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）
であり；
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
環Ａが、
(1) ピロリジン環、
(2) ピペリジン環、または
(3) アゼチジン環
であり；かつ
環Ｂが、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
(b) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６ア
ルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(c) Ｃ２－６アルケニル基（例、ビニル、プロペン－２－イル）、
(d) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、
(e) トリＣ１－６アルキルシリルオキシ基（例、トリイソプロピルシリルオキシ）、
(f)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－
６アルキル基（例、メチル）、および
(iii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～４個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(g) Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(h) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ７－１
６アラルキル基（例、ベンジル）、
(i) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(j) Ｃ３－１０シクロアルケニル基（例、シクロペンテン－１－イル、シクロヘキセ
ン－１－イル）、
(k) Ｃ３－１０シクロアルコキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、
(l) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし
１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル））、および
(m) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複
素環基（例、ピロリジニル）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロインドリル））
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよいＣ６－１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン、ナフタレン）、
(2)(a) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４
アリール基（例、フェニル）、
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、および
(c) Ｃ２－６アルケニル基（例、プロペン－２－イル）
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピリジン、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール））、または
(3)(a) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、および
(b) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環
基（例、ピリミジニル））
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、ピロリジン、ピペリジン）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環（例、ジベンゾフラン））
である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ－１］
環Ｂが、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
(b) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６ア
ルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(c) Ｃ２－６アルケニル基（例、ビニル、プロペン－２－イル）、
(d) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、
(e) トリＣ１－６アルキルシリルオキシ基（例、トリイソプロピルシリルオキシ）、
(f)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－
６アルキル基（例、メチル）、および
(iii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～４個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(g) Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(h) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ７－１
６アラルキル基（例、ベンジル）、
(i) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(j) Ｃ３－１０シクロアルケニル基（例、シクロペンテン－１－イル、シクロヘキセ
ン－１－イル）、
(k) Ｃ３－１０シクロアルコキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、
(l) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし
１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル））、および
(m) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複
素環基（例、ピロリジニル）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロインドリル））
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(2) ナフタレン環、
(3)(a) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４
アリール基（例、フェニル）、
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、イソプロピル）、および
(c) Ｃ２－６アルケニル基（例、プロペン－２－イル）
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環、
(4) １または２個のＣ６－１４アリール基（例、フェニル）でさらに置換されていてもよいピラゾール環、
(5)(a) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４
アリール基（例、フェニル）、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されていてもよいチアゾール環、
(6) １または２個のＣ６－１４アリール基（例、フェニル）でさらに置換されていてもよいオキサゾール環、
(7) １～３個のＣ６－１４アリール基（例、フェニル）でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(8)(a) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、および
(b) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環
基（例、ピリミジニル））
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、または
(9) ジベンゾフラン環
である、
前記化合物Ｂ－１。
［化合物Ｄ－１］
Ｒ１が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) シアノ基、
(c) ヒドロキシ基、および
(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル）、
(2) Ｃ2－６アルケニル基（例、ビニル、アリル）、
(3) Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(4) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、または
(5) オキセタニル基
であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、
(d) オキセタニル基、および
(e) テトラヒドロフリル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、１，２－ジメチルプロポキシカルボニル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、プロパノイル、２－メチルプロパノイル、ブタノイル、２－メチルブタノイル、３－メチルブタノイル、ピバロイル）、
(4) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル）、
(5)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６ア
ルキル基（例、メチル）、
(c) ヒドロキシ基、
(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(e) シアノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル－カルボニル基（当該Ｃ３－６シクロアルキル－カルボニル基におけるＣ３－６シクロアルキルは架橋環基であってもよい。例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニル）、
(6)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルコキシ－カルボニル基（例、シクロプロポキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）、
(7) オキセタニルカルボニル基、
(8)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいアゼチジニルカルボニル基、
(9) ５－アザスピロ［２．３］ヘキシルカルボニル基、
(10) オキセタニルオキシカルボニル基、
(11) テトラヒドロフリルオキシカルボニル基、
(12) テトラヒドロピラニルオキシカルボニル基、
(13) フェノキシカルボニル基、または
(14) ベンジルオキシカルボニル基
であり；
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
環Ａが、
(1) ピロリジン環、
(2) ピペリジン環、または
(3) アゼチジン環
であり；かつ
環Ｂが、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
(b) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６ア
ルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(c) Ｃ２－６アルケニル基（例、ビニル、プロペン－２－イル）、
(d) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、
(e) トリＣ１－６アルキルシリルオキシ基（例、トリイソプロピルシリルオキシ）、
(f)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－
６アルキル基（例、メチル）、および
(iii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～４個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(g) フェノキシ基、
(h) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいベンジル
基、
(i) Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(j) Ｃ３－６シクロアルケニル基（例、シクロペンテン－１－イル、シクロヘキセン
－１－イル）、
(k) Ｃ３－６シクロアルコキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、
(l) ピリジル基、
(m) チエニル基、
(n) ピリミジニル基、
(o) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾリ
ル基、
(p) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいインダゾ
リル基、
(q) ピロリジニル基、および
(r) ジヒドロインドリル基
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(2) ナフタレン環、
(3)(a) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニル基
、
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、イソプロピル）、および
(c) Ｃ２－６アルケニル基（例、プロペン－２－イル）
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環、
(4) １または２個のフェニル基でさらに置換されていてもよいピラゾール環、
(5)(a) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニル基
、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されていてもよいチアゾール環、
(6) １または２個のフェニル基でさらに置換されていてもよいオキサゾール環、
(7) １～３個のフェニル基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(8)(a) フェニル基、および
(b) ピリミジニル基
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、または
(9) ジベンゾフラン環
である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｅ－１］
Ｒ１が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、
(2) Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、または
(3) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）
であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、
(1) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル）、
(2) Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、２－メチルプロパノイル、ピバロイル）、
(3) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル）、
(4)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６ア
ルキル基（例、メチル）、
(c) ヒドロキシ基、
(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(e) シアノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル－カルボニル基（当該Ｃ３－６シクロアルキル－カルボニル基におけるＣ３－６シクロアルキルは架橋環基であってもよい。例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニル）、
(5) Ｃ３－６シクロアルコキシ－カルボニル基（例、シクロプロポキシカルボニル）、
(6) フェノキシカルボニル基、
(7) オキセタニルカルボニル基、
(8)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいアゼチジニルカルボニル基、また
は
(9) ５－アザスピロ［２．３］ヘキシルカルボニル基
であり；
Ｒ４およびＲ５が、共に水素原子であり；
環Ａが、
(1) ピロリジン環、または
(2) ピペリジン環
であり；かつ
環Ｂが、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ２－６アルケニル基（例、プロペン－２－イル）、
(c) トリＣ１－６アルキルシリルオキシ基（例、トリイソプロピルシリルオキシ）、
(d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－
６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(e) フェノキシ基、
(f) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいベンジル
基、
(g) Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロブチル）、
(h) Ｃ３－６シクロアルコキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、
(i) チエニル基、
(j) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいインダゾ
リル基、および
(k) ピロリジニル基
から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されたベンゼン環、
(2)(a) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニル基
、および
(b) Ｃ２－６アルケニル基（例、プロペン－２－イル）
から選ばれる１個の置換基でさらに置換されたピリジン環、
(3) １個のフェニル基でさらに置換されたピラゾール環、
(4) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１個のフェニル基でさらに置換されたチアゾール環、
(5) １個のフェニル基でさらに置換されたピペリジン環、または
(6) ジベンゾフラン環
である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｆ－１］
Ｒ１が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、または
(2) Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、
(1) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル）、
(2) Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、２－メチルプロパノイル、ピバロイル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６ア
ルキル基（例、メチル）、
(c) ヒドロキシ基、
(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(e) シアノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル－カルボニル基（当該Ｃ３－６シクロアルキル－カルボニル基におけるＣ３－６シクロアルキルは架橋環基であってもよい。例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニル）、
(4) オキセタニルカルボニル基、
(5)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいアゼチジニルカルボニル基、または
(6) ５－アザスピロ［２．３］ヘキシルカルボニル基
であり；
Ｒ４およびＲ５が、共に水素原子であり；
環Ａが、
(1) ピロリジン環、または
(2) ピペリジン環
であり；かつ
環Ｂが、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されたベンゼン環、
(2) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１個のフェニル基でさらに置換されたピリジン環、
(3) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１個のフェニル基でさらに置換されたチアゾール環、または
(4) １個のフェニル基でさらに置換されたピペリジン環
である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ａ－２］
Ｒ１が、
(1) 置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル）、
(2) 置換されていてもよいＣ2－６アルケニル基（例、ビニル、アリル）、
(3) 置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(4) 置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、または
(5) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル））
であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、
(1) 水素原子、
(2) 置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニ
ル、１，２－ジメチルプロポキシカルボニル）、
(3) 置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、プロパノイル、２－メチルプロパノイル、ブタノイル、２－メチルブタノイル、３－メチルブタノイル、ピバロイル）、
(4) 置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルカルバモイル）、
(5) 置換されていてもよいＮ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ１－６アルコキシ－カルバモイル基（例、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルカルバモイル）、
(6) 置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（当該Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基におけるＣ３－１０シクロアルキルは架橋環基であってもよい。例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニル）、
(7) 置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシ－カルボニル基（例、シクロプロポキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）、
(8) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（当該非芳香族複素環カルボニル基の非芳香族複素環はスピロ環であってもよい。例、オキセタニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、５－アザスピロ［２．３］ヘキシルカルボニル））、
(9) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環オキシカルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環オキシカルボニル基（例、オキセタニルオキシカルボニル、テトラヒドロフリルオキシカルボニル、テトラヒドロピラニルオキシカルボニル））、
(10) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェノキシ
カルボニル）、または
(11) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジル
オキシカルボニル）
であり；
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
環Ａが、
(1) さらに置換されていてもよいピロリジン環、
(2) さらに置換されていてもよいピペリジン環、または
(3) さらに置換されていてもよいアゼチジン環
であり；かつ
環Ｂが、
(1) さらに置換されていてもよいＣ６－１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン、ナフタレン）、
(2) さらに置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピリジン、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール））、または
(3) さらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、ピロリジン、ピペリジン）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環（例、ジベンゾフラン））
である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ－２］
Ｒ１が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) シアノ基、
(c) ヒドロキシ基、および
(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル）、
(2) Ｃ2－６アルケニル基（例、ビニル、アリル）、
(3) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(4) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、または
(5) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル））
であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、および
(d) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複
素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフリル））
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、１，２－ジメチルプロポキシカルボニル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(c) ヒドロキシ基、および
(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、プロパノイル、２－メチルプロパノイル、ブタノイル、２－メチルブタノイル、３－メチルブタノイル、ピバロイル）、
(4) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルカルバモイル）、
(5) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ１－６アルコキシ－カルバモイル基（例、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルカルバモイル）、
(6)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６ア
ルキル基（例、メチル）、
(c) ヒドロキシ基、
(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(e) シアノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カル
ボニル基（当該Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基におけるＣ３－１０シクロアルキルは架橋環基であってもよい。例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニル）、
(7)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシ－カルボニル基（例、シクロプロポキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）、
(8)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（当該非芳香族複素環カルボニル基の非芳香族複素環はスピロ環であってもよい。例、オキセタニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、５－アザスピロ［２．３］ヘキシルカルボニル））、
(9) ３ないし１４員非芳香族複素環オキシカルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環オキシカルボニル基（例、オキセタニルオキシカルボニル、テトラヒドロフリルオキシカルボニル、テトラヒドロピラニルオキシカルボニル））、
(10) Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェノキシカルボニル）、または
(11) Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）
であり；
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
環Ａが、
(1) ピロリジン環、
(2) ピペリジン環、または
(3) アゼチジン環
であり；かつ
環Ｂが、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
(b) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６ア
ルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(c) Ｃ２－６アルケニル基（例、ビニル、プロペン－２－イル）、
(d) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、
(e) トリＣ１－６アルキルシリルオキシ基（例、トリイソプロピルシリルオキシ）、
(f)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－
６アルキル基（例、メチル）、および
(iii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～４個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(g) Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(h) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ７－１
６アラルキル基（例、ベンジル）、
(i) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(j) Ｃ３－１０シクロアルケニル基（例、シクロペンテン－１－イル、シクロヘキセ
ン－１－イル）、
(k) Ｃ３－１０シクロアルコキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、
(l) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし
１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル
、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル））、および
(m) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複
素環基（例、ピロリジニル）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロインドリル））
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよいＣ６－１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン、ナフタレン）、
(2)(a) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４
アリール基（例、フェニル）、
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、および
(c) Ｃ２－６アルケニル基（例、プロペン－２－イル）
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピリジン、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール））、または
(3)(a) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、および
(b) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環
基（例、ピリミジニル））
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、ピロリジン、ピペリジン）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環（例、ジベンゾフラン））
である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ－２］
環Ｂが、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
(b) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６ア
ルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(c) Ｃ２－６アルケニル基（例、ビニル、プロペン－２－イル）、
(d) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、
(e) トリＣ１－６アルキルシリルオキシ基（例、トリイソプロピルシリルオキシ）、
(f)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－
６アルキル基（例、メチル）、および
(iii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～４個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(g) Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(h) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ７－１
６アラルキル基（例、ベンジル）、
(i) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(j) Ｃ３－１０シクロアルケニル基（例、シクロペンテン－１－イル、シクロヘキセ
ン－１－イル）、
(k) Ｃ３－１０シクロアルコキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、
(l) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし
１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル））、および
(m) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複
素環基（例、ピロリジニル）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロインドリル））
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(2) ナフタレン環、
(3)(a) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４
アリール基（例、フェニル）、
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、イソプロピル）、および
(c) Ｃ２－６アルケニル基（例、プロペン－２－イル）
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環、
(4) １または２個のＣ６－１４アリール基（例、フェニル）でさらに置換されていてもよいピラゾール環、
(5)(a) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４
アリール基（例、フェニル）、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されていてもよいチアゾール環、
(6) １または２個のＣ６－１４アリール基（例、フェニル）でさらに置換されていてもよいオキサゾール環、
(7) １～３個のＣ６－１４アリール基（例、フェニル）でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(8)(a) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、および
(b) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環
基（例、ピリミジニル））
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、または
(9) ジベンゾフラン環
である、
前記化合物Ｂ－２。
［化合物Ｄ－２］
Ｒ１が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) シアノ基、
(c) ヒドロキシ基、および
(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル）、
(2) Ｃ2－６アルケニル基（例、ビニル、アリル）、
(3) Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(4) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、または
(5) オキセタニル基
であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、
(d) オキセタニル基、および
(e) テトラヒドロフリル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、１，２－ジメチルプロポキシカルボニル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(c) ヒドロキシ基、および
(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、プロパノイル、２－メチルプロパノイル、ブタノイル、２－メチルブタノイル、３－メチルブタノイル、ピバロイル）、
(4) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルカルバモイル）、
(5) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ１－６アルコキシ－カルバモイル基（例、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルカルバモイル）、
(6)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６ア
ルキル基（例、メチル）、
(c) ヒドロキシ基、
(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(e) シアノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル－カルボニル基（当該Ｃ３－６シクロアルキル－カルボニル基におけるＣ３－６シクロアルキルは架橋環基であってもよい。例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニル）、
(7)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルコキシ－カルボニル基（例、シクロプロポキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）、
(8) オキセタニルカルボニル基、
(9)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいアゼチジニルカルボニル基、
(10) ５－アザスピロ［２．３］ヘキシルカルボニル基、
(11) オキセタニルオキシカルボニル基、
(12) テトラヒドロフリルオキシカルボニル基、
(13) テトラヒドロピラニルオキシカルボニル基、
(14) フェノキシカルボニル基、または
(15) ベンジルオキシカルボニル基
であり；
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
環Ａが、
(1) ピロリジン環、
(2) ピペリジン環、または
(3) アゼチジン環
であり；かつ
環Ｂが、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
(b) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６ア
ルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(c) Ｃ２－６アルケニル基（例、ビニル、プロペン－２－イル）、
(d) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、
(e) トリＣ１－６アルキルシリルオキシ基（例、トリイソプロピルシリルオキシ）、
(f)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－
６アルキル基（例、メチル）、および
(iii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～４個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(g) フェノキシ基、
(h) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいベンジル
基、
(i) Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(j) Ｃ３－６シクロアルケニル基（例、シクロペンテン－１－イル、シクロヘキセン
－１－イル）、
(k) Ｃ３－６シクロアルコキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、
(l) ピリジル基、
(m) チエニル基、
(n) ピリミジニル基、
(o) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾリ
ル基、
(p) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいインダゾ
リル基、
(q) ピロリジニル基、および
(r) ジヒドロインドリル基
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(2) ナフタレン環、
(3)(a) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニル基
、
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、イソプロピル）、および
(c) Ｃ２－６アルケニル基（例、プロペン－２－イル）
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環、
(4) １または２個のフェニル基でさらに置換されていてもよいピラゾール環、
(5)(a) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニル基
、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されていてもよいチアゾール環、
(6) １または２個のフェニル基でさらに置換されていてもよいオキサゾール環、
(7) １～３個のフェニル基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(8)(a) フェニル基、および
(b) ピリミジニル基
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、または
(9) ジベンゾフラン環
である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｅ－２］
Ｒ１が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、
(2) Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、または
(3) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）
であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、
(1) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル）、
(2) １～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、２－メチルプロパノイル、ピバロイル）、
(3) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル）、
(4)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６ア
ルキル基（例、メチル）、
(c) ヒドロキシ基、
(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(e) シアノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル－カルボニル基（当該Ｃ３－６シクロアルキル－カルボニル基におけるＣ３－６シクロアルキルは架橋環基であってもよい。例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニル）、
(5) Ｃ３－６シクロアルコキシ－カルボニル基（例、シクロプロポキシカルボニル）、
(6) フェノキシカルボニル基、
(7) オキセタニルカルボニル基、
(8)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいアゼチジニルカルボニル基、または
(9) ５－アザスピロ［２．３］ヘキシルカルボニル基
であり；
Ｒ４およびＲ５が、共に水素原子であり；
環Ａが、
(1) ピロリジン環、または
(2) ピペリジン環
であり；かつ
環Ｂが、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ２－６アルケニル基（例、プロペン－２－イル）、
(c) トリＣ１－６アルキルシリルオキシ基（例、トリイソプロピルシリルオキシ）、
(d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(ii) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－
６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(e) フェノキシ基、
(f) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいベンジル
基、
(g) Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロブチル）、
(h) Ｃ３－６シクロアルコキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、
(i) チエニル基、
(j) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいインダゾ
リル基、および
(k) ピロリジニル基
から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されたベンゼン環、
(2)(a) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニル基
、および
(b) Ｃ２－６アルケニル基（例、プロペン－２－イル）
から選ばれる１個の置換基でさらに置換されたピリジン環、
(3) １個のフェニル基でさらに置換されたピラゾール環、
(4) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１個のフェニル基でさらに置換されたチアゾール環、
(5) １個のフェニル基でさらに置換されたピペリジン環、または
(6) ジベンゾフラン環
である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｆ－２］
Ｒ１が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、または
(2) Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、
(1) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル）、
(2) １～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、２－メチルプロパノイル、ピバロイル）、
(3) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）、
(4)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６ア
ルキル基（例、メチル）、
(c) ヒドロキシ基、
(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(e) シアノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル－カルボニル基（当該Ｃ３－６シクロアルキル－カルボニル基におけるＣ３－６シクロアルキルは架橋環基であってもよい。例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニル）、
(5) オキセタニルカルボニル基、
(6)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいアゼチジニルカルボニル基、また
は
(7) ５－アザスピロ［２．３］ヘキシルカルボニル基
であり；
Ｒ４およびＲ５が、共に水素原子であり；
環Ａが、
(1) ピロリジン環、または
(2) ピペリジン環
であり；かつ
環Ｂが、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されたベンゼン環、
(2) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１個のフェニル基でさらに置換されたピリジン環、
(3) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１個のフェニル基でさらに置換されたチアゾール環、または
(4) １個のフェニル基でさらに置換されたピペリジン環
である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ａ－３］
Ｒ１が、
(1) 置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル）、
(2) 置換されていてもよいＣ2－６アルケニル基（例、ビニル、アリル）、
(3) 置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(4) 置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、または
(5) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル））
であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、
(1) 水素原子、
(2) 置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニ
ル、１，２－ジメチルプロポキシカルボニル）、
(3) 置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、プロパノイル、２－メチルプロパノイル、ブタノイル、２－メチルブタノイル、３－メチルブタノイル、ピバロイル）、
(4) 置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルカルバモイル）、
(5) 置換されていてもよいＮ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ１－６アルコキシ－カルバモイル基（例、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルカルバモイル）、
(6) 置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（当該Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基におけるＣ３－１０シクロアルキルは架橋環基であってもよ
い。例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニル）、
(7) 置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシ－カルボニル基（例、シクロプロポキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）、
(8) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（当該非芳香族複素環カルボニル基の非芳香族複素環はスピロ環であってもよい。例、オキセタニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、５－アザスピロ［２．３］ヘキシルカルボニル、イソオキサゾリジニルカルボニル））、
(9) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環オキシカルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環オキシカルボニル基（例、オキセタニルオキシカルボニル、テトラヒドロフリルオキシカルボニル、テトラヒドロピラニルオキシカルボニル））、
(10) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェノキシ
カルボニル）、
(11) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジル
オキシカルボニル）、
(12) 置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員
単環式芳香族複素環基（例、イミダゾリル、ピリダジニル））、
(13) 置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、５
ないし６員単環式芳香族複素環カルボニル基（例、ピラゾリルカルボニル、フリルカルボニル））、または
(14) 置換されていてもよいトリＣ１－６アルキルヒドラジノ－カルボニル基（例、トリ
メチルヒドラジノカルボニル）
であり；
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
環Ａが、
(1) さらに置換されていてもよいピロリジン環、
(2) さらに置換されていてもよいピペリジン環、または
(3) さらに置換されていてもよいアゼチジン環
であり；かつ
環Ｂが、
(1) さらに置換されていてもよいＣ６－１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン、ナフタレン）、
(2) さらに置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピリジン、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環（例、ベンゾフラン））、または
(3) さらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、ピロリジン、ピペリジン）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環（例、ジベンゾフラン））
である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ａａ－３］
環Ｂが、
(1)(a) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(b) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(c) 置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル基（例、ベンジル）、
(d) 置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シク
ロブチル）、
(e) 置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルケニル基（例、シクロペンテン－１
－イル、シクロヘキセン－１－イル）、
(f) 置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシ基（例、シクロヘキシルオキ
シ）、
(g) 置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６
員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル））、または
(h) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし
８員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロインドリル））
でさらに置換され、かつ追加の置換基をさらに有していてもよい、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン）、
(2) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）でさらに置換され、かつ追加の置換基をさらに有していてもよい、５ないし１４員芳香族複素環（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピリジン、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール））、または
(3)(a) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、または
(b) 置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６
員単環式芳香族複素環基（例、ピリミジニル））
でさらに置換された３ないし１４員非芳香族複素環（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、ピロリジン、ピペリジン））
である、
前記化合物Ａ－３。
［化合物Ｂ－３］
Ｒ１が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) シアノ基、
(c) ヒドロキシ基、および
(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル）、
(2) Ｃ2－６アルケニル基（例、ビニル、アリル）、
(3) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(4) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、または
(5) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル））
であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、および
(d) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複
素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロフリル））
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、１，２－ジメチルプロポキシカルボニル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(c) ヒドロキシ基、および
(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、プロパノイル、２－メチルプロパノイル、ブタノイル、２－メチルブタノイル、３－メチルブタノイル、ピバロイル）、
(4) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルカルバモイル）、
(5) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ１－６アルコキシ－カルバモイル基（例、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルカルバモイル）、
(6)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、
(c) ヒドロキシ基、
(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(e) シアノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（当該Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基におけるＣ３－１０シクロアルキルは架橋環基であってもよい。例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニル）、
(7)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシ－カルボニル基（例、シクロプロポキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）、
(8)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（当該非芳香族複素環カルボニル基の非芳香族複素環はスピロ環であってもよい。例、オキセタニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、５－アザスピロ［２．３］ヘキシルカルボニル、イソオキサゾリジニルカルボニル））、
(9) ３ないし１４員非芳香族複素環オキシカルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環オキシカルボニル基（例、オキセタニルオキシカルボニル、テトラヒドロフリルオキシカルボニル、テトラヒドロピラニルオキシカルボニル））、
(10) Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェノキシカルボニル）、
(11) Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）、
(12)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、イミダゾリル、ピリダジニル））、
(13) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１
４員芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環カルボニル基（例、ピラゾリルカルボニル、フリルカルボニル））、または
(14) トリＣ１－６アルキルヒドラジノ－カルボニル基（例、トリメチルヒドラジノカル
ボニル）
であり；
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
環Ａが、
(1) ピロリジン環、
(2) ピペリジン環、または
(3) アゼチジン環
であり；かつ
環Ｂが、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
(b) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６ア
ルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(c) Ｃ２－６アルケニル基（例、ビニル、プロペン－２－イル）、
(d) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、
(e) トリＣ１－６アルキルシリルオキシ基（例、トリイソプロピルシリルオキシ）、
(f)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－
６アルキル基（例、メチル）、および
(iii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～４個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(g) Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(h) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ７－１
６アラルキル基（例、ベンジル）、
(i) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(j) Ｃ３－１０シクロアルケニル基（例、シクロペンテン－１－イル、シクロヘキセ
ン－１－イル）、
(k) Ｃ３－１０シクロアルコキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、
(l) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし
１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル））、および
(m) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複
素環基（例、ピロリジニル）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロインドリル））
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよいＣ６－１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン、ナフタレン）、
(2)(a) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４
アリール基（例、フェニル）、
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、および
(c) Ｃ２－６アルケニル基（例、プロペン－２－イル）
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピリジン、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環（例、ベンゾフラン））、または
(3)(a) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、および
(b) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環
基（例、ピリミジニル））
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、ピロリジン、ピペリジン）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環（例、ジベンゾフラン））
である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂａ－３］
環Ｂが、
(1)(a)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－
６アルキル基（例、メチル）、および
(iii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～４個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(b) Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(c) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ７－１
６アラルキル基（例、ベンジル）、
(d) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(e) Ｃ３－１０シクロアルケニル基（例、シクロペンテン－１－イル、シクロヘキセ
ン－１－イル）、
(f) Ｃ３－１０シクロアルコキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、
(g) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし
１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル））、または
(h) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複
素環基（例、ピロリジニル）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロインドリル））
でさらに置換され、かつ
(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(j) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されていてもよい、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン）、
(2) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）でさらに置換され、かつ１または２個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよい、５ないし１４員芳香族複素環（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環（例、ピリジン、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール））、または
(3)(a) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、または
(b) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環
基（例、ピリミジニル））
でさらに置換された３ないし１４員非芳香族複素環（好ましくは、３ないし８員単環式非
芳香族複素環（例、ピロリジン、ピペリジン））
である、
前記化合物Ｂ－３。
［化合物Ｃ－３］
環Ｂが、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
(b) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６ア
ルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(c) Ｃ２－６アルケニル基（例、ビニル、プロペン－２－イル）、
(d) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、
(e) トリＣ１－６アルキルシリルオキシ基（例、トリイソプロピルシリルオキシ）、
(f)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－
６アルキル基（例、メチル）、および
(iii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～４個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(g) Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(h) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ７－１
６アラルキル基（例、ベンジル）、
(i) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(j) Ｃ３－１０シクロアルケニル基（例、シクロペンテン－１－イル、シクロヘキセ
ン－１－イル）、
(k) Ｃ３－１０シクロアルコキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、
(l) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし
１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル））、および
(m) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複
素環基（例、ピロリジニル）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロインドリル））
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(2) ナフタレン環、
(3)(a) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４
アリール基（例、フェニル）、
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、イソプロピル）、および
(c) Ｃ２－６アルケニル基（例、プロペン－２－イル）
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環、
(4) １または２個のＣ６－１４アリール基（例、フェニル）でさらに置換されていてもよいピラゾール環、
(5)(a) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４
アリール基（例、フェニル）、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されていてもよいチアゾール環、
(6) １または２個のＣ６－１４アリール基（例、フェニル）でさらに置換されていてもよいオキサゾール環、
(7) １～３個のＣ６－１４アリール基（例、フェニル）でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(8)(a) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、および
(b) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環
基（例、ピリミジニル））
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、
(9) ジベンゾフラン環、または
(10) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、イソプロピル）でさらに置換されていてもよ
いベンゾフラン環
である、
前記化合物Ｂ－３。
［化合物Ｃａ－３］
環Ｂが、
(1)(a)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－
６アルキル基（例、メチル）、および
(iii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～４個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
(b) Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(c) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ７－１
６アラルキル基（例、ベンジル）、
(d) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(e) Ｃ３－１０シクロアルケニル基（例、シクロペンテン－１－イル、シクロヘキセ
ン－１－イル）、
(f) Ｃ３－１０シクロアルコキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、
(g) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし
１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル））、または
(h) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複
素環基（例、ピロリジニル）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロインドリル））
でさらに置換され、かつ
(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(j) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、
(2) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）でさらに置換されたピリジン環、
(3) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）でさらに置換されたピラゾール環、
(4) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）でさらに置換され、かつ１個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）さらに置換されていてもよい、チアゾール環、
(5) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）でさらに置換されたオキサゾール環、
(6) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）でさらに置換されたピロリジン環、または
(7)(a) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、または
(b) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環
基（例、ピリミジニル））
でさらに置換されたピペリジン環
である、
前記化合物Ｂ－３。
［化合物Ｄ－３］
Ｒ１が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) シアノ基、
(c) ヒドロキシ基、および
(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル）、
(2) Ｃ2－６アルケニル基（例、ビニル、アリル）、
(3) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(4) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、または
(5) オキセタニル基
であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、
(d) オキセタニル基、および
(e) テトラヒドロフリル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、１，２－ジメチルプロポキシカルボニル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(c) ヒドロキシ基、および
(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、プロパノイル、２－メチルプロパノイル、ブタノイル、２－メチルブタノイル、３－メチルブタノイル、ピバロイル）、
(4) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルカルバモイル）、
(5) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ１－６アルコキシ－カルバモイル基（例、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルカルバモイル）、
(6)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、
(c) ヒドロキシ基、
(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(e) シアノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル－カルボ
ニル基（当該Ｃ３－６シクロアルキル－カルボニル基におけるＣ３－６シクロアルキルは架橋環基であってもよい。例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニル）、
(7)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルコキシ－カルボニル基（例、シクロプロポキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）、
(8) オキセタニルカルボニル基、
(9)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいアゼチジニルカルボニル基、
(10) ５－アザスピロ［２．３］ヘキシルカルボニル基、
(11) オキセタニルオキシカルボニル基、
(12) テトラヒドロフリルオキシカルボニル基、
(13) テトラヒドロピラニルオキシカルボニル基、
(14) フェノキシカルボニル基、
(15) ベンジルオキシカルボニル基、
(16) イソオキサゾリジニルカルボニル基、
(17) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾリル
カルボニル基、
(18) フリルカルボニル基、
(19) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）で置換されていてもよいイ
ミダゾリル基、
(20)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピリダジニル基、または
(21) トリＣ１－６アルキルヒドラジノ－カルボニル基（例、トリメチルヒドラジノカル
ボニル）
であり；
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
環Ａが、
(1) ピロリジン環、
(2) ピペリジン環、または
(3) アゼチジン環
であり；かつ
環Ｂが、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
(b) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６ア
ルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(c) Ｃ２－６アルケニル基（例、ビニル、プロペン－２－イル）、
(d) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、
(e) トリＣ１－６アルキルシリルオキシ基（例、トリイソプロピルシリルオキシ）、
(f)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－
６アルキル基（例、メチル）、および
(iii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～４個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(g) フェノキシ基、
(h) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいベンジル
基、
(i) Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(j) Ｃ３－６シクロアルケニル基（例、シクロペンテン－１－イル、シクロヘキセン
－１－イル）、
(k) Ｃ３－６シクロアルコキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、
(l) ピリジル基、
(m) チエニル基、
(n) ピリミジニル基、
(o) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾリ
ル基、
(p) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいインダゾ
リル基、
(q) ピロリジニル基、および
(r) ジヒドロインドリル基
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(2) ナフタレン環、
(3)(a) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニル基
、
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、イソプロピル）、および
(c) Ｃ２－６アルケニル基（例、プロペン－２－イル）
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環、
(4) １または２個のフェニル基でさらに置換されていてもよいピラゾール環、
(5)(a) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニル基
、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されていてもよいチアゾール環、
(6) １または２個のフェニル基でさらに置換されていてもよいオキサゾール環、
(7) １～３個のフェニル基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(8)(a) フェニル基、および
(b) ピリミジニル基
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、
(9) ジベンゾフラン環、または
(10) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、イソプロピル）でさらに置換されていてもよ
いベンゾフラン環
である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｄａ－３］
環Ｂが、
(1)(a)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－
６アルキル基（例、メチル）、および
(iii) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～４個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(b) フェノキシ基、
(c) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいベンジル
基、
(d) Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(e) Ｃ３－６シクロアルケニル基（例、シクロペンテン－１－イル、シクロヘキセン
－１－イル）、
(f) Ｃ３－６シクロアルコキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、
(g) ピリジル基、
(h) チエニル基、
(i) ピリミジニル基、
(j) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラゾリ
ル基、
(k) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいインダゾ
リル基、
(l) ピロリジニル基、または
(m) ジヒドロインドリル基
でさらに置換され、かつ
(o) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(p) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、
(2) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニル基でさらに置換されたピリジン環、
(3) フェニル基でさらに置換されたピラゾール環、
(4) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニル基でさらに置換され、かつ１個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよい、チアゾール環、
(5) フェニル基でさらに置換されたオキサゾール環、
(6) フェニル基でさらに置換されたピロリジン環、または
(7)(a) フェニル基、または
(b) ピリミジニル基
でさらに置換されたピペリジン環
である、
前記化合物Ｄ－３。
［化合物Ｅ－３］
Ｒ１が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、
(2) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、または
(3) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）
であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、
(1) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル）、
(2) １～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、２－メチルプロパノイル、ピバロイル）、
(3) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル）、
(4) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ１－６アルコキシ－カルバモイル基（例、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルカルバモイル）、
(5)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６ア
ルキル基（例、メチル）、
(c) ヒドロキシ基、
(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(e) シアノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル－カルボニル基（当該Ｃ３－６シクロアルキル－カルボニル基におけるＣ３－６シクロアルキルは架橋環基であってもよい。例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニル）、
(6) Ｃ３－６シクロアルコキシ－カルボニル基（例、シクロプロポキシカルボニル）、
(7) フェノキシカルボニル基、
(8) オキセタニルカルボニル基、
(9)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいアゼチジニルカルボニル基、または
(10) ５－アザスピロ［２．３］ヘキシルカルボニル基
であり；
Ｒ４およびＲ５が、共に水素原子であり；
環Ａが、
(1) ピロリジン環、または
(2) ピペリジン環
であり；かつ
環Ｂが、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ２－６アルケニル基（例、プロペン－２－イル）、
(c) トリＣ１－６アルキルシリルオキシ基（例、トリイソプロピルシリルオキシ）、
(d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(ii) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－
６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(e) フェノキシ基、
(f) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいベンジル
基、
(g) Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロブチル）、
(h) Ｃ３－６シクロアルコキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、
(i) チエニル基、
(j) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいインダゾ
リル基、および
(k) ピロリジニル基
から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されたベンゼン環、
(2)(a) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニル基
、および
(b) Ｃ２－６アルケニル基（例、プロペン－２－イル）
から選ばれる１個の置換基でさらに置換されたピリジン環、
(3) １個のフェニル基でさらに置換されたピラゾール環、
(4) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１個のフェニル基でさらに置換されたチアゾール環、
(5) １個のフェニル基でさらに置換されたピペリジン環、または
(6) ジベンゾフラン環
である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｅａ－３］
環Ｂが、
(1)(a)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(ii) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－
６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(b) フェノキシ基、
(c) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいベンジル
基、
(d) Ｃ３－６シクロアルキル基（例、シクロブチル）、
(e) Ｃ３－６シクロアルコキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、
(f) チエニル基、
(g) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいインダゾ
リル基、または
(h) ピロリジニル基
でさらに置換され、かつ１個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、
(2) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１個のフェニル基でさらに置換されたピリジン環、
(3) １個のフェニル基でさらに置換されたピラゾール環、
(4) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１個のフェニル基でさらに置換されたチアゾール環、または
(5) １個のフェニル基でさらに置換されたピペリジン環
である、
前記化合物Ｅ－３。
［化合物Ｆ－３］
Ｒ１が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(2) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、または
(3) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）
であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、
(1) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル）、
(2) １～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、２－メチルプロパノイル、ピバロイル）、
(3) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）、
(4) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ１－６アルコキシ－カルバモイル基（例、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルカルバモイル）、
(5)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６ア
ルキル基（例、メチル）、
(c) ヒドロキシ基、
(d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(e) シアノ基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル－カルボニル基（当該Ｃ３－６シクロアルキル－カルボニル基におけるＣ３－６シクロアルキルは架橋環基であってもよい。例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチルカルボニル）、
(6) オキセタニルカルボニル基、
(7)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいアゼチジニルカルボニル基、または
(8) ５－アザスピロ［２．３］ヘキシルカルボニル基
であり；
Ｒ４およびＲ５が、共に水素原子であり；
環Ａが、
(1) ピロリジン環、または
(2) ピペリジン環
であり；かつ
環Ｂが、
(1)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(ii) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい１個のフェニル基でさらに置換され、かつ１個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、
(2) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１個のフェニル基でさらに置換されたピリジン環、
(3) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１個のフェニル基でさらに置換されたチアゾール環、または
(4) １個のフェニル基でさらに置換されたピペリジン環
である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｇ－１］
Ｒ１が、
(1) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(2) １～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、または
(3) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）
であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、
(1) １～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、２－メチルプロパノイル）、
(2) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）、
(3) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ１－６アルコキシ－カルバモイル基（例、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルカルバモイル）、または
(4) アゼチジニルカルボニル基
であり；
Ｒ４およびＲ５が、共に水素原子であり；
環Ａが、ピロリジン環であり；かつ
環Ｂが、１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１個のフェニル基でさらに置換され、かつ１個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよい、ベンゼン環である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｇ－２］
Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、１～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、２－メチルプロパノイル）であり；
Ｒ４およびＲ５が、共に水素原子であり；
環Ａが、ピロリジン環であり；かつ
環Ｂが、１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１個のフェニル基でさらに置換され、かつ１個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよい、ベンゼン環である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｈ］
N-((2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミドまたはその塩。
［化合物Ｉ］
N-((2S,3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-((2,3',5'-トリフルオロビフェ
ニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミドまたはその塩。
［化合物Ｊ］
N-((2S,3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-((2,3',5'-トリフルオロビフェ
ニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミドまたはその塩。
［化合物Ｋ］
(1) N-((2S,3S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-
イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド、
(2) N-((2S,3S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-((3',5'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド、
(3) N-((2S,3S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-(ビフェニル-3-イルメチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド、
(4) N-((2S,3S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-
イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド、
(5) (2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-3-((エチルスルホニル)アミノ)-N,N-ジメチルピロリジン-1-カルボキサミド、
(6) (2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-3-((ジメチルスルファモ
イル)アミノ)-N,N-ジメチルピロリジン-1-カルボキサミド、
(7) (2S,3S)-3-((エチルスルホニル)アミノ)-N,N-ジメチル-2-((2,3',5'-トリフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキサミド、
(8) (2S,3S)-2-(ビフェニル-3-イルメチル)-3-((エチルスルホニル)アミノ)-N-メトキシ-N-メチルピロリジン-1-カルボキサミド、
(9) N-[(2S,3S)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]-1-フルオロシクロプロパン-1-スルホンアミド、
(10) N-{(2S,3S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド、
(11) (2S,3S)-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-2-[(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イ
ル)メチル]-N-メトキシ-N-メチルピロリジン-1-カルボキサミド、
(12) (2S,3S)-3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-N,N-ジメチルピロリジン-1-カルボキサミド、
(13) (2S,3S)-3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-N,N-ジメチル-2-[(2,3',5'-トリフ
ルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキサミド、および
(14) (2S,3S)-2-[(3',5'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-N-メトキシ-N-メチルピロリジン-1-カルボキサミド
から選ばれる化合物またはその塩。
［化合物Ｌ］
(1) (2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-3-((エチルスルホニル)アミノ)-N,N-ジメチルピロリジン-1-カルボキサミド、
(2) (2S,3S)-3-((エチルスルホニル)アミノ)-N,N-ジメチル-2-((2,3',5'-トリフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキサミド、
(3) N-[(2S,3S)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]-1-フルオロシクロプロパン-1-スルホンアミド、
(4) N-{(2S,3S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イ
ル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド、
(5) (2S,3S)-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-2-[(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-N-メトキシ-N-メチルピロリジン-1-カルボキサミド、および
(6) (2S,3S)-3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-N,N-ジメチルピロリジン-1-カルボキサミド
から選ばれる化合物またはその塩。
化合物（Ｉ）の具体例としては、後述の実施例１～４８８の化合物が挙げられる。
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩
が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
本発明化合物の製造法について以下に説明する。
以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の式（Ｉ）で表される化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。
各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。
各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。
各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。
各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分～４８時間、好ましくは１０分～８時間である。
各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常－７８℃～３００℃、好ましくは－７８℃～１５０℃である。
各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧～２０気圧、好ましくは１気圧～３気圧である。
各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温～３００℃、好ましくは５０℃～２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分～４８時間、好ましくは１分～８時間である。
各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量～２０当量、好ましくは０．８当量～５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量～１当量、好ましくは０．０１当量～０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。
各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、２－メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，４－ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８－ジアザビシクロ［５.４.０］－７－ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ－ブチルリチウムなど。
各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻～１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻～１５巻（日本化学会編）；精密有機化学 改訂第２版（Ｌ． Ｆ． Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ． Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂 有機人名反応 そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ Ｖｏｌｕｍｅ Ｉ～ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）；Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ Ｊａｃｋ Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１～Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ４ｔｈ Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ
Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ３ｒｄ Ｅｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔｅｒｔ－ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；１，３－ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；１，３－ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ－メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ－ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ－ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ－トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ－メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸；トリエチルシランなどが挙げられる。炭素－炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム－カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。
各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ－クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸塩類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化セレン；２，３－ジクロロ－５，６
－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。
各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４－４’－アゾビス－４－シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２－テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。
各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。
各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ－Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。
各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ－Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドとの組み合せ、あるいはルイス酸とアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）との組み合わせが挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。
各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、有機塩基類など）が用いられる。
各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４－付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。
各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。
各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。
各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ－Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。
各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８－ジアザビシクロ［５
.４.０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。
各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。
各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。
各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロライド－ｎ－ハイドレート（ＤＭＴ－ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；
ヨウ化２－クロロ－１－メチル－ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；
硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。
各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類などが挙げられる。
各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。
各工程において、Ｗｏｈｌ－Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤
としては、Ｎ－ヨードコハク酸イミド、Ｎ－ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ－クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。
各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。
各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルホスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。
各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ－トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。
各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔｅｒｔ－ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔｅｒｔ－ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。
各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。
後述の反応式３で用いられる化合物（７）は、化合物（１）より以下の反応式１に示す方法で製造することができる。式中、Ｍは、マグネシウムハライド、またはリチウムなどのアルカリ金属を示し、その他の各記号は前記と同義である。
Figure 0007152369000014
化合物（１）は、市販品をそのまま用いるか、自体公知の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
化合物（３）は化合物（２）と有機金属試薬との求核付加反応によって製造することができる。用いられる有機金属試薬としては、有機マグネシウムハライド類、有機リチウム類などが挙げられる。有機金属試薬は、自体公知の方法により調製することができる。
化合物（４）は、例えばＲ４が水素原子である化合物（３）の酸化反応によって製造することができる。
Ｒ５が水素原子である化合物（５）は、例えば化合物（３）の還元反応によって製造することができる。
Ｒ５がＣ１－６アルコキシ基である化合物（５）は、例えば塩基の存在下、化合物（３）と求電子剤の求核置換反応によって製造することができる。用いられる求電子剤としてはハロゲン化アルキルなどが挙げられる。用いられる塩基としては、アルカリ金属水素化物類などが挙げられる。
Ｒ４およびＲ５が共にフッ素原子である化合物（５）は、例えば化合物（４）のフッ素化反応によって製造することができる。用いられる試薬としては、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、ビス（２－メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（ＢＡＳＴ）、１，１，２，２－テトラフルオロエチル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン（ＴＦＥＤＭＡ）などのフッ素化剤が挙げられる。
化合物（７）は化合物（５）と化合物（６）とのカップリング反応により製造することができる。化合物（６）は、市販品をそのまま用いるか、自体公知の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
化合物（７）は、化合物（８）より以下の反応式２に示す方法で製造することもできる。式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、ＬＧ１およびＬＧ２は、それぞれ独立して脱離基を示し、その他の各記号は前記と同義である。
Figure 0007152369000015
ＬＧ１またはＬＧ２で示される「脱離基」としては、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）、Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）等が挙げられる。
化合物（８）は、市販品をそのまま用いるか、自体公知の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
化合物（１１）は化合物（９）と化合物（１０）との求核置換反応によって製造することができる。用いられる化合物（１０）としては、環状アミン類（例、ピロリジン、ピペリジン）やピラゾールなどが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類、有機塩基類、アルカリ金属水素化物類などが挙げられる。
化合物（１４）は、塩基の存在下、化合物（１２）と化合物（１３）とのスルホンアミド化反応によって製造することができる。用いられる塩基としては、有機塩基類などが挙げられる。化合物（１３）は、市販品をそのまま用いるか、自体公知の方法により製造することができる。
化合物（７）は、塩基の存在下、化合物（１４）と求電子剤との求核置換反応によって製造することができる。用いられる求電子剤としては、ハロゲン化アルキルなどが挙げられる。用いられる塩基としては、アルカリ金属水素化物類などが挙げられる。
化合物（Ｉ）のうち、環Ａがピペリジン環である化合物（Ｉａ）および化合物（Ｉｂ）は、化合物（７）より以下の反応式３に示す方法で製造することができる。式中、ＬＧ３は脱離基を示し、その他の各記号は前記と同義である。
Figure 0007152369000016
ＬＧ３で示される「脱離基」としては、ＬＧ１およびＬＧ２で示される「脱離基」で例示したものと同様のものが挙げられる。
化合物（Ｉａ）は、化合物（７）の還元反応によって製造することができる。使用される還元剤としては、パラジウムカーボン、ロジウムカーボン、プラチナカーボンなどの触媒が挙げられる。
化合物（Ｉｂ）は化合物（Ｉａ）と化合物（１５）との縮合反応よって製造することができる。使用される化合物（１５）としては、酸クロリド、酸ブロミド、クロロぎ酸アルキル、カルバモイルクロリドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロライド－ｎ－ハイドレート（ＤＭＴ－ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２－クロロ－１
－メチル－ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれら
の組み合わせなどが挙げられる。反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ２が水素原子である化合物（Ｉｃ）および化合物（Ｉｄ）、および化合物（Ｉ）は、化合物（１６）より以下の反応式４に示す方法で製造することができる。式中、Ｐ１は保護基を示し、ＬＧ４は脱離基を示す。その他の各記号は前記と同義である。
Figure 0007152369000017
Ｐ１で示される「保護基」としては、上記「アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基」として例示したものが挙げらる。
ＬＧ４で示される「脱離基」としては、ＬＧ１またはＬＧ２で示される「脱離基」で例示したものと同様のものが挙げられる。
化合物（１６）および化合物（１７）は、市販品をそのまま用いるか、自体公知の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
化合物（１８）は、塩基の存在下、化合物（１６）と化合物（１７）との求核置換反応によって製造することができる。用いられる塩基としては、アルカリ金属水素化物類や有機リチウム類などが挙げられる。あるいは、化合物（１６）をエナミンに変換後、化合物（１７）と反応させるような２段階の反応を経て合成する方法を用いてもよい。
エナミン形成に用いられるアミン類としてはピロリジン、モルホリンやＮ，Ｎ－ジメチルヒドラジンなどが挙げられる。エナミンと化合物（１７）との反応においては塩基を加えてもよく、このような塩基としては、アルカリ金属水素化物類や有機リチウム類などが挙げられる。さらに反応を促進する触媒を加えてもよく、用いられる触媒としてはテトラブチルアンモニウムヨージドなどが挙げられる。
化合物（１９）は化合物（１８）の還元的アミノ化反応によって製造することができる。使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。使用されるアミンとしてはアンモニアなどが挙げられる。さらに金属触媒を加えてもよく、用いられる触媒としてはイリジウム触媒などが挙げられる。あるいは、化合物（１８）をオキシムに変換の後、還元反応させるような２段階の反応を経て合成する方法を用いてもよい。オキシム形成に用いられるアミン類としては、ヒドロキシルアミンやO-メチルヒドロキシルアミンなどが挙げられる。使用される還元剤としては、ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。さらに金属触媒を加えてもよく、用いられる触媒としては
三酸化モリブデンなどが挙げられる。
化合物（２１）は、塩基の存在下、化合物（１９）と化合物（２０）とのスルホンアミド化反応によって製造することができる。用いられる塩基としては、有機塩基類などが挙げられる。化合物（２０）は、市販品をそのまま用いるか、自体公知の方法により製造することができる。
化合物（Ｉｄ）は化合物（Ｉｃ）と化合物（１５）との縮合反応よって製造することができる。使用される化合物（１５）としては、酸クロリド、酸ブロミド、クロロぎ酸アルキル、カルバモイルクロリドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロライド－ｎ－ハイドレート（ＤＭＴ－ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２－クロロ－１
－メチル－ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれら
の組み合わせなどが挙げられる。反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。
化合物（Ｉ）は、塩基の存在下、化合物（Ｉｄ）と求電子剤との求核置換反応によって製造することができる。用いられる求電子剤としては、ハロゲン化アルキルなどが挙げられる。用いられる塩基としては、アルカリ金属水素化物類などが挙げられる。
このようにして得られた化合物（Ｉ）において、分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。ここで、化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、アシル化反応、ウレア化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応等が挙げられる。
上記製造法において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、カルボニル基またはメルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
上記製造法により得られた化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
ここで、光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ－５００Ｄ型またはＢｕｃｈｉ、Ｂ－５４５型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＭＥＴＴＬＥＲ ＴＯＬＥＤＯ，ＤＳＣ１）等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。
化合物（Ｉ）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、
化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ－ブチル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）
等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式（Ｉ）で示される化合物の塩として例示したものが挙げられる。
また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ）等で標識されていてもよい。
同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
さらに、化合物（Ｉ）は、水和物であっても、非水和物であっても、無溶媒和物（例えば、無水物）であっても、溶媒和物（例えば、水和物）であってもよい。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
さらに、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、
融解熱、吸湿性、溶解性および安定性）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物（医薬とも呼ぶ）とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β－カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。
前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。本発明化合物および本発明の医薬は経口的あるいは非経口的（例、直腸内、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に安全に投与できる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１～１００重量％である。
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ－３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル－メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。ま
た、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性）が低く、副作用も少なく、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット）に対し、各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用いることができる。
本発明化合物は、優れたオレキシン２型受容体作動活性を有し、オレキシン２型受容体と関連した多様な神経学的及び精神医学的疾患のリスクを治療し、予防し、寛解させ得る。本発明化合物は、例えば、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、日中の過眠を伴う過眠症症候群（たとえば、クライネレヴィン症候群、過眠を伴う大うつ病、レビー小体型認知症、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、プラダウィリー症候群、メビウス症候群、低換気症候群、ニーマンピック病Ｃ型、脳挫傷、脳梗塞、脳腫瘍、筋ジストロフィー、多発性硬化症、急性散在性脳脊髄炎、ギランバレー症候群、ラスムッセン脳炎、ウェルニッケ脳炎、辺縁系脳炎、橋本脳症）、昏睡、意識の消失、肥満（例えば、悪性肥満細胞、外因性肥満、過インシュリン性肥満症、過血漿性肥満、下垂体性肥満、減血漿性肥満症、甲状腺機能低下肥満症、視床下部性肥満、症候性肥満症、小児肥満、上半身肥満、食事性肥満症、性機能低下性肥満、全身性肥満細胞症、単純性肥満、中心性肥満）、インスリン抵抗性症候群、アルツハイマー病、昏睡などの意識障害、麻酔による副作用や合併症、睡眠撹乱、睡眠問題、不眠症、断続性睡眠、夜間間代性筋痙攣、ＲＥＭ睡眠中断、時差ぼけ、時差ぼけ症候群、交代性勤務者の睡眠障害、睡眠異常、夜驚症、鬱病、大鬱病、夢遊病、遺尿症、睡眠障害、アルツハイマー性夕暮れ症、概日リズムと関連した疾患、線維筋痛症、睡眠の質の低下から生じる状態、過食、強迫性摂食障害、肥満関連疾患、高血圧、糖尿病、血漿インスリン濃度及びインスリン抵抗性の上昇、高脂質血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、癌、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓病、心臓の異常な鼓動、不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、心不全、冠動脈性心疾患、心臓血管障害、突然死、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、フローリッヒ症候群、成長ホルモン欠乏者、正常変異型低身長、ターナー症候群、急性リンパ球芽性白血病を罹患している子供、症候群Ｘ、生殖系ホルモン異常、受胎能力の低下、不妊、男性の性腺機能低下、女性の男性型多毛症などの性及び生殖機能障害、妊婦肥満と関連した胎児の欠陥、肥満関連胃食道逆流などの胃腸の運動性の疾患、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、呼吸困難などの呼吸性疾患、脈管系の全身性炎症などの炎症、動脈硬化、高コレステロール血症、高尿酸血症、下背部痛、胆嚢疾患、痛風、腎臓癌、左心室肥大の危険を低下させるなどの肥満の二次的な結果の危険性、片頭痛、頭痛、神経因性疼痛、パーキンソン病、精神病、統合失調症、顔面潮紅、寝汗、性器／泌尿器系の疾患、性機能又は受胎能力に関する疾患、気分変調性障害、双極性障害、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、循環気質障害、急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社交恐怖症、不安障害、心臓バイパス手術及び移植後の脳性欠損症などの急性神経学的及び精神医学的障害、脳卒中、虚血性脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、筋攣縮、振戦、癲癇、筋痙縮と関連する障害、譫妄、健忘障害、加齢関連性認知低下、分裂感情障害、妄想性障害、薬物依存症、運動異常症、慢性疲労症候群、疲労、投薬誘発性パーキンソン症候群、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、舞踏病、ミオクローヌス、チック、下肢むずむず症候群、ジストニア、ジスキネジア、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、行為障害、尿失禁、離脱症状、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴、神経損傷、網膜症、黄斑変性症、嘔吐、脳浮腫、疼痛、骨痛、関節痛、歯痛、カタプレキシー、外傷性脳障害などの各種疾患の予防また治療薬として有用である。
特に、本発明化合物は、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、日中の過眠を伴う過眠症症候群（たとえば、パーキンソン病、ギランバレー症候群やクライネレヴィン症候群）、アルツハイマー病、肥満、インスリン抵抗性症候群、心不全、骨量減少に関わる疾患、敗血症、昏睡などの意識障害、麻酔による副作用や合併症などの治療または予防、及び麻酔拮抗薬として有用である。
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば、成人の患者に経口または非経口投与する場合、通常１回量として約０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１～５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．５～２０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回～３回投与するのが望ましい。
本発明化合物は、他の薬物（以下、併用薬物と略記する）と組み合わせて用いることができる。
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択することができる、
（３）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（４）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
以下、本発明化合物と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１～１００重量％、好ましくは約０．１～５０重量％、さらに好ましくは約０．５～２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製
剤全体に対して約０．０１～１００重量％、好ましくは約０．１～５０重量％、さらに好ましくは約０．５～２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１～９９．９９重量％、好ましくは約１０～９０重量％程度である。
また、本発明化合物及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
併用薬物としては、たとえば以下が挙げられる。ナルコレプシー治療薬（例、メチルフェニデート、アンフェタミン、ペモリン、フェネルジン、プロトリプチリン、ナトリウムオキシベート、モダフィニル、カフェイン）、抗肥満薬（アンフェタミン、ベンズフェタミン、ブロモクロプチン、ブプロピオン、ジエチルプロピオン、エグゼナチド、フェンフルラミン、リオチロニン、リラグルチド、マジンドール、メタンフェタミン、オクトレオチド、オクトレオチド、オルリスタット、フェンジメトラジン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、Ｑｎｅｘａ（登録商標）、フェニルプロパノールアミン、プラムリンチド、プロピルヘキセドリン、リコンビナント レプチン、シブトラミン、トピラマート、ジメリジン、ゾニサミド、ロルカセリン、メトホルミン）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ザナペジル、イデベノン、タクリン）、抗認知症剤（例、メマンチン）、βアミロイド蛋白産生、分泌、蓄積、凝集および／または沈着抑制剤、βセクレターゼ阻害剤（例、６－（４－ビフェニリル）メトキシ－２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６－（４－ビフェニリル）メトキシ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）メチルテトラリン、６－（４－ビフェニリル）メトキシ－２－（Ｎ，Ｎ－ジプロピルアミノ）メチルテトラリン、２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）メチル－６－（４’－メトキシビフェニル－４－イル）メトキシテトラリン、６－（４－ビフェニリル）メトキシ－２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ）エチル］テトラリン、２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］－６－（４’－メチルビフェニル－４－イル）メトキシテトラリン、２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］－６－（４’－メトキシビフェニル－４－イル）メトキシテトラリン、６－（２’，４’－ジメトキシビフェニル－４－イル）メトキシ－２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６－［４－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）フェニル］メトキシ－２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６－（３’，４’－ジメトキシビフェニル－４－イル）メトキシ－２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、その光学活性体、その塩およびその水和物、ＯＭ９９－２（国際公開０１／００６６３））、γセクレターゼ阻害作用剤、βアミロイド蛋白凝集阻害作用剤（例、ＰＴＩ－００７０３、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（ＮＣ－５３１）、ＰＰＩ－３６８（特表平１１－５１４３３３）、ＰＰＩ－５５８（特表２００１－５００８５２）、ＳＫＦ－７４６５２（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．（１９９９），３４０（１），２８３－２８９））、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素等、脳機能賦活薬（例、アニラセタム、ニセルゴリン）、パーキンソン病治療薬［（例、ドーパミン受容体作動薬（例、Ｌ－ドーパ、ブロモクリプチン、パーゴライド、タリペキソール、プラミペキソール、カベルゴリン、アマンタジン）、モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害薬（例、デプレニル、セルジリン（セレギリン）、レマセミド、リルゾール）、抗コリン剤（例、トリヘキシフェニジル、ビペリデン）、ＣＯＭＴ阻害剤（例、エンタカポン）］、筋萎縮性側索硬化症治療薬（例、リルゾール等、神経栄養因子）、認知症の進行に伴う異常行動、徘徊等の治療薬（例、鎮静剤、抗不安剤）、アポトーシス阻害薬（例、ＣＰＩ－１１８９、ＩＤＮ－６５５６、ＣＥＰ－１３４７）、神経分化・再生促進剤（例、レテプリニム、キサリプローデン（Ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ；ＳＲ－５７７４６－Ａ）、ＳＢ－２１６７６３、Ｙ－１２８、ＶＸ－８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ、５，６－ジメトキシ－２－［２，２，４，６，７－ペンタメチル－３－（４－メチルフェニル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］イソインドリン、５，６－ジメトキシ－２－［３－（４－
イソプロピルフェニル）－２，２，４，６，７－ペンタメチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］イソインドリン、６－［３－（４－イソプロピルフェニル）－２，２，４，６，７－ペンタメチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｆ］イソインドールおよびその光学活性体、塩、水和物）、非ステロイド系抗炎症薬（メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン等）、ステロイド薬（デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン等）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）、抗サイトカイン薬（例、ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬）、尿失禁・頻尿治療剤（例、塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、（クエン酸）シルデナフィル）、ドーパミン作動薬（例、アポモルフィン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、性ホルモンまたはその誘導体（例、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール）、骨粗鬆症治療剤（例、アルファカルシドール、カルシトリオール、エルカトニン、サケカルシトニン、エストリオール、イプリフラボン、パミドロン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、インカドロン酸二ナトリウム）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、カルシウム受容体拮抗薬、不眠症治療薬(例、ベンゾジアゼピン系薬剤
、非ベンゾジアゼピン系薬剤、メラトニン作動薬、オレキシン受容体拮抗薬)、統合失調
症治療薬(例、ハロペリドールなどの定型抗精神病薬；クロザピン、オランザピン、リス
ペリドン、アリピプラゾールなどの非定型抗精神病薬；代謝型グルタミン酸受容体またはイオンチャネル共役型グルタミン酸受容体に作用する薬剤；ホスホジエステラーゼ阻害薬)、ベンゾジアゼピン系薬剤（クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼブ酸カリウ
ム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等）、Ｌ－型カルシウムチャネル阻害薬（プレガバリン等）、三環性又は四環性抗うつ薬（塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン等）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等）、セロトニン－ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（塩酸ベンラファキシン、塩酸デュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（メシル酸レボキセチン等）、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、５－ＨＴ１Ａ作動薬（塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等）、５－ＨＴ２Ａ拮抗薬、５－ＨＴ２Ａ逆作動薬、５－ＨＴ３拮抗薬（シアメマジン等）、心臓選択的ではないβ阻害薬（塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等）、ヒスタミンＨ１拮抗薬（塩酸ヒドロキシジン等）、ＣＲＦ拮抗薬、その他の抗不安薬（メプロバメート等）、タキキニン拮抗薬（ＭＫ－８６９、サレデュタント等）、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、ＣＣＫ拮抗薬、β３アドレナリン拮抗薬（塩酸アミベグロン等）、ＧＡＴ－１阻害薬（塩酸チアガビン等）、Ｎ－型カルシウムチャネル阻害薬、２型炭酸脱水素酵素阻害薬、ＮＭＤＡグリシン部位作動薬、ＮＭＤＡ拮抗薬（メマンチン等）、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンＶ１ｂ拮抗薬、バソプレッシンＶ１ａ拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン（Ｔ３、Ｔ４）、ＴＳＨ、ＴＲＨ、ＭＡＯ阻害薬（硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等）、双極性障害治療薬（炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等）、カンナビノイドＣＢ１拮抗薬（リモナバント等）、ＦＡＡＨ阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ＡＤＨＤ薬（塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等）、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、片頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬（スタチンシリーズ（
プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブレート（クロフィブレート等）、スクワレン合成阻害薬）、異常行動治療薬又は認知症による放浪癖の抑制薬（鎮静薬、抗不安薬等）、糖尿病治療薬、糖尿病性合併症治療剤、高血圧治療薬、低血圧治療薬、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、抗癌剤など。
上記併用薬物は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
さらに、本発明化合物を上記各疾患に適用する際に、生物製剤（例、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬、ワクチン製剤）と併用することも可能であり、また、遺伝子治療法等と併用すること、薬剤を用いない精神科領域での治療法と併用することも可能である。
抗体医薬およびワクチン製剤としては、例えば、アンジオテンシンＩＩに対するワクチン製剤、ＣＥＴＰに対するワクチン製剤、ＣＥＴＰ抗体、ＴＮＦα抗体や他のサイトカインに対する抗体、アミロイドβワクチン製剤、１型糖尿病ワクチン（例、Ｐｅｐｔｏｒ社のＤＩＡＰＥＰ－２７７）、抗ＨＩＶ抗体やＨＩＶワクチン製剤等の他、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中の凝固・線溶系に関与する酵素や蛋白に関する抗体あるいはワクチン、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤等が挙げられる。その他、ＧＨやＩＧＦ等の成長因子に関わる生物製剤との併用も可能である。
遺伝子治療法としては、例えば、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物、Ｇ蛋白、Ｇ蛋白共役型受容体およびそのリン酸化酵素に関連する遺伝子を用いた治療法、ＮＦκＢデコイ等のＤＮＡデコイを用いる治療方法、アンチセンスを用いる治療方法、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に関連する遺伝子（例、コレステロールまたはトリグリセリドまたはＨＤＬ－コレステロールまたは血中リン脂質の代謝、排泄、吸収に関連する遺伝子）を用いた治療法、末梢血管閉塞症等を対象とした血管新生療法に関与する酵素や蛋白（例、ＨＧＦ、ＶＥＧＦ等の増殖因子）に関連する遺伝子を用いた治療法、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に関連する遺伝子を用いた治療法、ＴＮＦ等のサイトカインに対するアンチセンス等が挙げられる。
薬剤を用いない精神科領域での治療法としては、修正電気痙攣療法、脳深部刺激療法、反復経頭蓋磁気刺激療法、認知行動療法を含む心理療法等が挙げられる。
また、本発明化合物は、心臓再生、腎再生、膵再生、血管再生等各種臓器再生法や骨髄細胞（骨髄単核細胞、骨髄幹細胞）を利用した細胞移植療法、組織工学を利用した人工臓器（例、人工血管、心筋細胞シート）と併用することも可能である。
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行った。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０ Ｆ２５４を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、ＮＨと記載した場合はアミノプロピルシラン結合シリカゲルを、Ｄｉｏｌと記載した場合は３－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）プロピルシラン結合シリカゲルを用いた。分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）において、Ｃ１８と
記載した場合はオクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。
１Ｈ ＮＭＲはフーリエ変換型ＮＭＲで測定した。１Ｈ ＮＭＲの解析にはＡＣＤ／ＳｐｅｃＭａｎａｇｅｒ（商品名）ソフトウエアなどを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンピークが非常に緩やかなピークについては記載していないことがある。
ＭＳは、ＬＣ／ＭＳにより測定した。イオン化法としては、ＥＳＩ法、または、ＡＰＣＩ法を用いた。データは実測値（ｆｏｕｎｄ）を示す。通常、分子イオンピークが観測されるがフラグメントイオンとして観測されることがある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度（［α］Ｄ）における試料濃度（ｃ）の単位はｇ／１００ ｍＬである。
元素分析値（Ａｎａｌ．）は計算値（Ｃａｌｃｄ）と実測値（Ｆｏｕｎｄ）として示す。
実施例中、化合物名に含まれるｃｉｓ／ｔｒａｎｓ表記は、該当する部分構造が２個の不斉中心を有する場合、基本的には、ｃｉｓあるいはｔｒａｎｓ配置の２種の光学異性体の混合物を意味するが、例外的に、光学活性と記載のある場合は単一の光学異性体を表す。
実施例の粉末Ｘ線回折によるピークは、線源としてＣｕ Ｋα線を用い、Ｕｌｔｉｍａ
ＩＶ（Ｒｉｇａｋｕ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｊａｐａｎ）を使って室温において測定されるピークを意味する。測定条件は以下のとおりである。
Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｐｒｅｓｓｕｒｅ／Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｃｕｒｒｅｎｔ：４０ ｋＶ／５０ ｍＡ
Ｓｃａｎ ｓｐｅｅｄ：６ ｄｅｇｒｅｅ／ｍｉｎ
Ｓｃａｎ ｒａｎｇｅ ｏｆ ２ Ｔｈｅｔａ：２－３５ ｄｅｇｒｅｅ
実施例の粉末Ｘ線回折による結晶化度はＨｅｒｍａｎｓ法により算出した。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
ｍｐ：融点
ＭＳ：マススペクトル
Ｍ：モル濃度
Ｎ：規定度
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ－ｄ６：重ジメチルスルホキシド
１Ｈ ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフ質量分析計
ＥＳＩ：ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、エレクトロスプレーイオン化
ＡＰＣＩ：ａｔｏｍｏｓｐｈｅｒｉｃ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、大気圧化学イオン化
Pd2(dba)3: トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
TFA : トリフルオロ酢酸
DIPEA : N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン
DMF : N,N-ジメチルホルムアミド
THF : テトラヒドロフラン
CH3CN:アセトニトリル
DME : 1,2-ジメトキシエタン
MeOH : メタノール
EtOH : エタノール
t-AmOH: 2-メチル-2-ブタノール
Pd(PPh3)4: パラジウム - トリフェニルホスフィン (1:4)
tBuXphos : 2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル
XPhos Pd G3: (2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II) メタンスルホネート
PPh3:トリフェニルホスフィン
AcOH : 酢酸
TBAI: テトラブチルアンモニウムヨージド
TEA : トリエチルアミン
(A-taPhos)2PdCl2: 4-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-N,N-ジメチルアニリン - ジクロロパラジウム (2:1)
T3P : 2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン 2,4,6-トリオキシド
HATU：O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキ
サフルオロホスファート
DMAP : N,N-ジメチル-4-アミノピリジン
CPME : メトキシシクロペンタン
tBu : tert-ブチル
Boc : tert-ブトキシカルボニル
実施例1
cis-2-(3-ベンジルベンジル)-N-エチル-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピペリジン-1-カ
ルボキサミド
A) 1-ベンジル-3-ブロモベンゼン
(クロロメチル)ベンゼン（3.78 g）、(3-ブロモフェニル)ボロン酸 （6.00 g）、Pd(PPh3)4（1.73 g）、炭酸ナトリウム（3.16 g）、DME （60 mL）と水（30 mL）混合物を100
℃で15時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）で精製し、標題化合物（4.50 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.94 (2H, s), 7.10-7.25 (5H, m), 7.28-7.40 (4H, m).
B) (3-ベンジルフェニル)(3-ブロモピリジン-2-イル)メタノール
マグネシウム（147 mg）とTHF（10 mL）の混合物にヨウ素（触媒量）および1-ベンジル-3-ブロモベンゼン（1.49 g）を加えた。その混合物を1時間加熱還流させた。20 ℃まで
冷却した後、混合物に3-ブロモピリジン-2-カルバルデヒド（750 mg）を加え、窒素雰囲
気下、20 ℃で15時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エー
テル）で精製し、標題化合物（900 mg）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.97 (2H, s), 5.23 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.94 (1H, d, J= 5.2 Hz), 7.03-7.08 (1H, m), 7.10-7.31 (9H, m), 7.83-7.90 (1H, m), 8.59 (1H, dd, J= 4.4, 1.2 Hz).
C) 2-(3-ベンジルベンジル)-3-ブロモピリジン
(3-ベンジルフェニル)(3-ブロモピリジン-2-イル)メタノール（900 mg）とTFA（5 mL）の混合物にトリエチルシラン（10 mL）を加えた。60 ℃で 40時間撹拌後、反応混合物を
減圧下濃縮した。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7～8まで塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エ
ーテル）で精製し、標題化合物（1.10 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.95 (2H, s),4.32 (2H, s),7.00-7.08 (2H, m), 7.10-7.23
(6H, m), 7.25-7.30 (2H, m), 8.83 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 8.50 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz).
D) N-(2-(3-ベンジルベンジル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
2-(3-ベンジルベンジル)-3-ブロモピリジン（1.10 g）、メタンスルホンアミド（464 mg）、tBuXphos（166 mg）、Pd2(dba)3（149 mg）、炭酸セシウム（1.59 g）とDME（20 mL）の混合物を窒素雰囲気下、85 ℃で15時間攪拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル
）で精製し、標題化合物（260 mg）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.39 (3H, s), 3.93 (2H, s), 4.22 (2H, s), 6.21 (1H, brs), 7.00-7.35 (10H, m), 8.87 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.44 (1H, d, J = 3.6 Hz).
E) N-(cis-2-(3-ベンジルベンジル)ピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-(2-(3-ベンジルベンジル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド（200 mg）、5％ロジウム炭素（350 mg）、THF（9 mL）とAcOH（1 mL）の混合物を35psiの水素雰囲気下、20℃で15時間撹拌した。反応混合物をろ過し、そのろ液を水に加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和して酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）および分取薄層クロマトグラフィーで精製し、標題化合
物（30 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 359.0.
F) cis-2-(3-ベンジルベンジル)-N-エチル-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキサミド
N-(cis-2-(3-ベンジルベンジル)ピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド（30 mg）、TEA（25 mg）とイソシアナトエタン（8 mg）のTHF（5 mL）混合物を20 ℃で15時間攪拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を分取HPLC（Fuji C18 (300x25), YMC 250x20, 移動相：水/アセトニトリル（0.1%アンモニア水溶液））で精製した。得られた画分を減圧下濃縮し、凍結乾燥により、標題化合物（6 mg）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.72 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.60-1.90 (4H, m),2.75-3.00
(8H, m),3.50-3.60 (2H, m), 3.93 (2H, s), 4.05-4.15 (1H, m), 4.22-4.32 (1H, m), 4.59 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.03-7.08 (3H, m), 7.15-7.35 (6H, m).
実施例19
tert-ブチル cis-2-(ビフェニル-3-イルメチル)-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート
A) tert-ブチル 2-(ビフェニル-3-イルメチル)-3-オキソピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 3-オキソピペリジン-1-カルボキシラート (3.49 g)とトルエン (38 mL)の混合物にピロリジン (1.87 g)を室温で加えた。混合物を室温で30分間撹拌した後、ディ
ーンスターク装置を取りつけ、1時間加熱還流させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をCH3CN (38 mL)と混合し、3-(ブロモメチル)ビフェニル (5.19 g)を室温で加えた。1時間加熱還流した後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (3.42 g)を得た。
MS: [M+H-(tBu)]+310.2.
B) tert-ブチル cis-3-アミノ-2-(ビフェニル-3-イルメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 2-(ビフェニル-3-イルメチル)-3-オキソピペリジン-1-カルボキシラート (3.41 g)、THF (25 mL)とMeOH (25 mL)の混合物に 酢酸アンモニウム(7.19 g)を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (3.56 g)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を0 ℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）で精製し、標題化合物(1.67 g)を得た。
MS: [M+H]+ 367.2.
C) tert-ブチル cis-2-(ビフェニル-3-イルメチル)-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピペ
リジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル cis-3-アミノ-2-(ビフェニル-3-イルメチル)ピペリジン-1-カルボキシラ
ート(1.66 g)、THF (15 mL)とTEA (0.917 g)の混合物にメタンスルホニル クロリド (0.623 g)を0 ℃で加えた。室温で 1時間撹拌後、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(1.75 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.11 (9H, s), 1.61-1.74 (2H, m), 1.75-1.84 (1H, m), 1.88-1.97 (1H, m), 2.83-2.98 (3H, m), 3.00 (3H, s), 3.57-3.68 (1H, m), 4.04-4.12 (1H, m), 4.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.73-4.83 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.30-7.39 (3H, m), 7.39-7.46 (3H, m), 7.52-7.58 (2H, m).
実施例24
メチル cis-2-(3-ヨードベンジル)-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボ
キシラート
A) tert-ブチル 2-(3-ヨードベンジル)-3-オキソピペリジン-1-カルボキシラート
ピロリジン (4.28 g)をtert-ブチル3-オキソピペリジン-1-カルボキシラート (10 g)および トルエン (100 mL)の混合物に室温で加えた。室温で30分間攪拌した後、その混合物を減圧下濃縮した。残渣をCH3CN（100 mL）と混合し、1-(ブロモメチル)-3-ヨードベンゼン(17.9 g)をその混合物に加えた。80 ℃で終夜攪拌した後、反応混合物を減圧下濃縮し
た。残渣を酢酸エチルおよび1M塩酸に溶解し、その混合物を30分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精
製し、標題化合物 (14.7 g)を得た。
MS: [M+H-Boc]+ 316.0.
B) tert-ブチルcis-3-アミノ-2-(3-ヨードベンジル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 2-(3-ヨードベンジル)-3-オキソピペリジン-1-カルボキシラート (3.9 g)、MeOH (40 mL)とTHF (40 mL)の混合物に酢酸アンモニウム (7.24 g)を室温で加えた。室温で１時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（3.58 g）を加え、混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えた後、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (2.14g)を得た。
MS: [M+H]+417.1.
C) tert-ブチルcis-2-(3-ヨードベンジル)-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピペリジン-1-
カルボキシラート
tert-ブチル cis-3-アミノ-2-(3-ヨードベンジル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2.00 g)とTHF (20 mL)の混合物にTEA (0.972 g)とメタンスルホニル クロリド (0.660 g)を0
℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(1.66 g)を得た。
MS: [M-H]- 493.1.
D) N-(cis-2-(3-ヨードベンジル)ピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド 塩酸塩
tert-ブチル cis-2-(3-ヨードベンジル)-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート (1.66 g)とTHF (8 mL)の混合物に4M 塩化水素/酢酸エチル溶液（8.39 mL）を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。その混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁し、固体をろ取した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (1.29 g)を得た。
MS: [M+H]+ 395.0.
E) メチル cis-2-(3-ヨードベンジル)-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート
N-(cis-2-(3-ヨードベンジル)ピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド 塩酸塩(1.3 g)、TEA (1.22 g)とTHF (20 mL)の混合物にメチル カルボノクロリダート (0.570 g)を室
温で加えた。室温で10分間攪拌した後、その混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.30 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35-1.56 (1H, m), 1.59-1.76 (3H, m), 2.78-2.87 (2H, m), 2.89-3.04 (4H, m), 3.05-3.23 (2H, m), 3.33-3.52 (2H, m), 3.67-3.87 (1H, m), 4.37-4.65 (1H, m), 7.00-7.10 (1H, m), 7.12-7.21 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.48-7.56 (2H, m).
実施例27
メチル cis-3-((メチルスルホニル)アミノ)-2-(3-(ピロリジン-1-イル)ベンジル)ピペリ
ジン-1-カルボキシラート
メチル cis-2-(3-ヨードベンジル)-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピペリジン-1-カル
ボキシラート (40 mg)、ピロリジン (12.6mg)、Pd2(dba)3(8.10 mg)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシビフェニル-2-イル)ホスフィン (12.4 mg)、炭酸セシウム (86 mg)とt-AmOH (1 mL)の混合物を100 ℃で1時間マイクロウェーブ照射した。その混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (19.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32-1.57 (1H, m), 1.61-1.76 (3H, m), 1.86-1.99 (4H, m), 2.68-2.84 (2H, m), 2.90-3.03 (4H, m), 3.08-3.23 (5H, m), 3.34-3.52 (2H, m), 3.61-3.89 (1H, m), 4.39-4.71 (1H, m), 6.23-6.47 (3H, m), 6.92-7.06 (1H, m), 7.28-7.40 (1H, m).
実施例64
イソプロピル cis-3-((メチルスルホニル)アミノ)-2-((6-フェニルピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
A) (6-フェニルピリジン-2-イル)メタノール
(6-ブロモピリジン-2-イル)メタノール (5.10 g)、フェニルボロン酸 (4.96 g)、Pd(PP
h3)4(1.25 g)、2M 炭酸ナトリウム水溶液（33.9 mL）とDME (55 mL)の混合物をアルゴン
雰囲気下、15時間加熱還流させた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル-THFで抽出した。不溶物をろ去した後、有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）とシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (3.76 g)を得た。
MS: [M+H]+ 186.1.
B) 2-(ブロモメチル)-6-フェニルピリジン
(6-フェニルピリジン-2-イル)メタノール (3.74 g)、PPh3 (6.36 g)とベンゾトリフル
オリド (150 mL)の混合物にテトラブロモメタン (8.04 g)を0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で3時間攪拌した後、不溶物をろ去し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化
合物 (4.03 g)を得た。
MS: [M+H]+ 248.0.
C) tert-ブチル 3-オキソ-2-((6-フェニルピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 3-オキソピペリジン-1-カルボキシラート (2.69 g)とトルエン(29 mL)の
混合物にピロリジン (1.44 g)を室温で加えた。室温で30分間攪拌した後、ディーンスタ
ーク装置を取りつけて混合物を１時間加熱還流させた後、減圧下濃縮した。残渣をCH3CN (29 mL)と混合し、2-(ブロモメチル)-6-フェニルピリジン (4.02 g)を混合物に室温で加
えた。室温で15時間攪拌した後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化
合物 (2.56 g)を得た。
MS: [M+H]+ 367.2.
D) tert-ブチルcis-3-アミノ-2-((6-フェニルピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カ
ルボキシラート
tert-ブチル 3-オキソ-2-((6-フェニルピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボ
キシラート (2.55 g)、MeOH (19 mL)とTHF (19 mL)の混合物に酢酸アンモニウム (5.36 g)を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（2.65 g）を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を氷冷下で飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）で精製し、標題化合物 (977 mg)を得た。MS: [M+H]+ 368.2.
E) tert-ブチルcis-3-((メチルスルホニル)アミノ)-2-((6-フェニルピリジン-2-イル)メ
チル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル cis-3-アミノ-2-((6-フェニルピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カ
ルボキシラート (973 mg)、TEA (536 mg)とTHF (9 mL)の混合物にメタンスルホニル クロリド (364 mg)を0 ℃で加えた。室温で 1時間撹拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.05 g)を得た。
MS: [M+H]+ 446.2.
F) N-(cis-2-((6-フェニルピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-3-イル)メタンスルホン
アミド
tert-ブチル cis-3-((メチルスルホニル)アミノ)-2-((6-フェニルピリジン-2-イル)メ
チル)ピペリジン-1-カルボキシラート (991 mg)とトルエン (11 mL)の混合物にTFA (11 mL)を室温で加えた。室温で 1時間撹拌した後、反応混合物を氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、炭酸カリウムでpH=8まで塩基性にした後に、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物 (671 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 346.1.
G) イソプロピル cis-3-((メチルスルホニル)アミノ)-2-((6-フェニルピリジン-2-イル)
メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
N-(cis-2-((6-フェニルピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド(150 mg)とTHF (2.17 mL)の混合物にTEA (132 mg)とイソプロピル カルボノクロリダート (0.326 mL)を室温で加えた。室温で 1時間撹拌後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(157 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.12 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.75 (4H, brs), 2.05-2.19 (1H, m), 2.67-2.90 (3H, m), 2.88-3.06 (2H, m), 3.35 (1H, dd, J = 13.9, 5.7 Hz), 3.53-3.68 (1H, m), 3.96-4.14 (1H, m), 4.84 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.14-7.22 (1H, m), 7.38-7.52 (3H, m), 7.55-7.59 (1H, m), 7.66-7.74 (1H, m), 7.90-7.98 (2H, m).
実施例75
エチル cis-2-(ビフェニル-3-イルメチル)-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート
A) tert-ブチル 2-(ビフェニル-3-イルメチル)-3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート (3.5 g)とトルエン (30 mL)の
混合物にピロリジン (1.61 g)を室温で加えた。混合物を100 ℃で 3時間撹拌した。濃縮
後、CH3CN (30 mL)と3-(ブロモメチル)ビフェニル(4.67 g)を室温で加えた。混合物を窒
素雰囲気下、80 ℃で終夜撹拌した。濃縮後、得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで
抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (2.92 g)を得た。
MS: [M+H-Boc]+ 252.2.
B) tert-ブチルcis-2-(ビフェニル-3-イルメチル)-3-((1-フェニルエチル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 2-(ビフェニル-3-イルメチル)-3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート (2.38g)、1-フェニルエタンアミン (0.903 g)、イッテルビウム(3+) トリス(トリフルオ
ロメタンスルホナート) (0.420 g)とトルエン (20 mL)の混合物を100 ℃で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル－水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮した。得られた残渣 (3.08 g)、CH3CN (30 mL)とAcOH (5 mL)の混合物にトリアセトキシ水素
化ホウ素ナトリウム (4.30 g)を0 ℃で加えた。室温で 1時間撹拌後、混合物を4M 水酸化ナトリウム水溶液で中和した。得られた混合物を酢酸エチル－炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (2.29g)を得た。
MS: [M+H]+ 457.3.
C) tert-ブチルcis-3-アミノ-2-(ビフェニル-3-イルメチル)ピロリジン-1-カルボキシラ
ート
tert-ブチル cis-2-(ビフェニル-3-イルメチル)-3-((1-フェニルエチル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート (2.29 g)、20%水酸化パラジウム炭素 (3.52 g)、１M塩酸（10.0 mL）およびMeOH (50 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (865 mg)を得た。
MS, found: 297.2.
D) tert-ブチルcis-2-(ビフェニル-3-イルメチル)-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル cis-3-アミノ-2-(ビフェニル-3-イルメチル)ピロリジン-1-カルボキシラ
ート(865 mg)、TEA (497 mg)とTHF (50 mL)の混合物にメタンスルホニル クロリド (337 mg)を0 ℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を氷水にそそぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (750 mg)を得た。
MS: [M-H]-429.2.
E) N-(cis-2-(ビフェニル-3-イルメチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド 塩酸塩
tert-ブチル cis-2-(ビフェニル-3-イルメチル)-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート (750 mg)と4M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (20 mL)の混合物を室温で3日間撹拌した。析出物をろ取し、標題化合物 (500 mg)を得た。
MS: [M+H]+331.1.
F) エチル cis-2-(ビフェニル-3-イルメチル)-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート
N-(cis-2-(ビフェニル-3-イルメチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド 塩酸
塩 (40 mg)、TEA (33.1 mg)とTHF (3 mL)の混合物にエチル カルボノクロリダート (23.7mg)を室温で加えた。室温で 30分間撹拌後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に室温で注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル-ヘプタンで結晶化し、
標題化合物 (32.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.64-1.23 (3H, m), 1.72-2.25 (2H, m), 2.60-3.48 (8H, m), 3.54-4.25 (3H, m), 7.11-7.69 (10H, m).
実施例76
光学活性なイソプロピル cis-3-((メチルスルホニル)アミノ)-2-((6-フェニルピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
イソプロピル cis-3-((メチルスルホニル)アミノ)-2-((6-フェニルピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラートのラセミ体（120 mg）をHPLC (カラム：CHIRALPAK AD-H(UG065)、4.6 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/2-プロパノ
ール = 700/300) にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (49.4 mg) を得た。標
題化合物をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分取し、得
られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物 (43.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.47 (2H, brs), 0.64-1.12 (4H, m), 1.48 (1H, brs), 1.74 (3H, brs), 2.93-3.24 (6H, m), 3.43 (1H, d, J = 6.1 Hz), 3.86 (1H, brs), 4.31
(1H, brs), 4.76 (1H, brs), 7.11-7.22 (1H, m), 7.34-7.54 (4H, m), 7.73 (2H, brs)
, 8.00-8.11 (2H, m).
実施例81
N-(cis-2-(ビフェニル-3-イルメチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
tert-ブチル cis-2-(ビフェニル-3-イルメチル)-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート (0.950 g)とTFA (3.08 g)とジクロロメタン（10 mL）の混合物を窒素雰囲気下、15 ℃で2時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH=7に中和した。水層をジクロロメタンで抽出し、あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOH/酢酸エチル）で精製し、標題化合物 (0.378 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.85-1.96 (1H, m), 2.22-2.34 (1H, m), 2.74-2.86 (2H, m), 2.94 (3H, s), 3.00-3.15 (2H, m), 3.25-3.33 (1H, m), 3.90-3.96 (1H, m), 7.18-7.25 (1H, m), 7.30-7.48 (6H, m), 7.54-7.63 (2H, m).
実施例88
tert-ブチル cis-3-((メチルスルホニル)アミノ)-2-((2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イ
ル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
A) 4-(クロロメチル)-2-フェニル-1,3-チアゾール
ベンゼンカルボチオアミド (6.86 g)、1,3-ジクロロアセトン (6.35 g)と トルエン (50 mL)の混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、
標題化合物（9.77 g）を得た。
MS: [M+H]+ 210.1.
B) tert-ブチル 3-オキソ-2-((2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 3-オキソピペリジン-1-カルボキシラート (0.950 g)とトルエン (10 mL)
の混合物にピロリジン (0.509 g)を室温で加えた。室温で 30分間撹拌後、混合物を濃縮
した。残渣をCH3CN (10 mL)と混合し、4-(クロロメチル)-2-フェニル-1,3-チアゾール(1 g)とTBAI (0.352 g)をその混合物に室温で加えた。80 ℃で 終夜撹拌後、反応混合物を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル－水で分配し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(0.580 g)を得た。
MS: [M+H]+ 373.1.
C) tert-ブチルcis-3-アミノ-2-((2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピペリジ
ン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 3-オキソ-2-((2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (580 mg)、酢酸アンモニウム (1200 mg)、MeOH (5 mL)とTHF (5 mL)の混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (495 mg)を室温で加えた。室温で 終夜撹拌後、混合物を濃縮した。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）
で精製し、標題化合物(213 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 374.2.
D) tert-ブチルcis-3-((メチルスルホニル)アミノ)-2-((2-フェニル-1,3-チアゾール-4-
イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル cis-3-アミノ-2-((2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピペリジ
ン-1-カルボキシラート(212 mg)、TEA (86 mg)とTHF (5 mL)の混合物にメタンスルホン酸
無水物 (119 mg)を室温で加えた。室温で 10分間撹拌後、反応混合物を濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (212 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33 (9H, s), 1.58-1.83 (3H, m), 2.00-2.11 (1H, m), 2.75-3.07 (5H, m), 3.27 (1H, dd, J = 14.4, 6.1 Hz), 3.54-3.69 (1H, m), 4.01 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.75 (1H, q, J = 5.8 Hz), 6.14 (1H, brs), 7.01 (1H, s), 7.39-7.49 (3H, m), 7.86-8.01 (2H, m).
実施例89
イソプロピル cis-3-((メチルスルホニル)アミノ)-2-((2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
A) N-(cis-2-((2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド 2塩酸塩
tert-ブチル cis-3-((メチルスルホニル)アミノ)-2-((2-フェニル-1,3-チアゾール-4-
イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (207 mg)と酢酸エチル (5 mL)の混合物に4M 塩化水素/酢酸エチル溶液（2 mL）を室温で加えた。室温で 終夜撹拌後、反応混合物を濃縮し標題化合物 (200 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 352.1.
B) イソプロピル cis-3-((メチルスルホニル)アミノ)-2-((2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
N-(cis-2-((2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-3-イル)メタンス
ルホンアミド 2塩酸塩 (60 mg)、TEA (71.5 mg)とTHF (2 mL)の混合物に2M イソプロピル
カルボノクロリダート/トルエン溶液 (0.106 mL)を室温で加えた。室温で 3時間撹拌後
、反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精
製し、標題化合物 (43.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.04-1.21 (6H, m), 1.59-1.83 (3H, m), 2.03-2.15 (1H, m), 2.81-3.05 (5H, m), 3.30 (1H, dd, J = 14.8, 6.4 Hz), 3.53-3.71 (1H, m), 3.98-4.09 (1H, m), 4.69-4.91 (2H, m), 6.38 (1H, brs), 7.02 (1H, s), 7.38-7.53 (3H, m),
7.90-8.02 (2H, m).
実施例93
N-(cis-2-(ビフェニル-3-イルメチル)-1-(シクロプロピルカルボニル)ピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-(cis-2-(ビフェニル-3-イルメチル)ピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド (100 mg)、TEA (58.8 mg)とジクロロメタン（1 mL）の混合物にシクロプロパンカルボニルクロリド（45.5 mg）を窒素雰囲気下で0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で1時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC (カラム：Phenomenex Gemini、移動相：水/CH3CN (0.05% NH3・H2O含有系)) にて分取精製して標題化合物 (56.0 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.53-0.40 (4H, m), 1.26-1.76 (5H, m), 2.90-3.05 (6H, m), 3.23-3.52 (1H, m), 4.28-4.66 (1H, m), 4.88-5.18 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.27-7.47 (7H, m), 7.57-7.62 (2H, m).
実施例100
イソプロピル cis-2-((6-(2,5-ジフルオロフェニル)ピリジン-2-イル)メチル)-3-((メチ
ルスルホニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート
A) イソプロピル 3-オキソピペリジン-1-カルボキシラート
1-ベンジルピペリジン-3-オン 塩酸塩 (15.0 g)、TEA (7.40 g)とCH3CN (100 mL)の混
合物に 2M イソプロピル カルボノクロリダート/トルエン溶液（59.8 mL）を0 ℃で滴下
した。室温で 2時間撹拌後、不溶物をろ去し、CH3CNで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮した
。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (11.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.95-2.04 (2H, m), 2.48 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.60-3.66 (2H, m), 4.04 (2H, s), 4.94 (1H, spt, J = 6.2 Hz).
B) 2-ブロモ-6-(ブロモメチル)ピリジン
(6-ブロモピリジン-2-イル)メタノール (5.22 g)、PPh3 (8.74 g)とベンズトリフロリ
ド (210 mL)の混合物にテトラブロモメタン (11.1g)を0 ℃で加えた。0 ℃で 2時間撹拌
後、不溶物をろ去し、酢酸エチル/ジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮した
。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題
化合物 (7.33 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.50 (2H, s), 7.39-7.45 (2H, m), 7.52-7.60 (1H, m).
C) イソプロピル 2-((6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-3-オキソピペリジン-1-カルボ
キシラート
イソプロピル 3-オキソピペリジン-1-カルボキシラート (4.50 g)とトルエン (52 mL)
の混合物にピロリジン (2.59 g)を室温で加えた。室温で 30分間撹拌後、混合物を濃縮した。さらにトルエンおよびCH3CNを加えて濃縮した。残渣をCH3CN (52 mL)と混合し、2-ブロモ-6-(ブロモメチル)ピリジン (7.32 g)を室温で加えた。15時間加熱還流させた後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (2.72 g)を得た。
MS: [M+H]+ 355.0.
D) イソプロピル cis-3-アミノ-2-((6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カ
ルボキシラート
イソプロピル 2-((6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-3-オキソピペリジン-1-カルボキシラート (2.71 g)、MeOH (23 mL)とTHF (23 mL)の混合物に酢酸アンモニウム (5.88 g)
を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリ
ウム (3.23 g)を加えた。混合物を室温で15時間撹拌した。混合物を氷冷下で飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）で精製し、標題化合物(373 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 356.0.
E) イソプロピル cis-2-((6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-3-((メチルスルホニル)ア
ミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート
イソプロピル cis-3-アミノ-2-((6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(369 mg)、TEA (210 mg)とTHF (3.5 mL)の混合物にメタンスルホニル クロ
リド (142 mg)を室温で加えた。室温で 1時間撹拌後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (340 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 434.0.
F) イソプロピル cis-2-((6-(2,5-ジフルオロフェニル)ピリジン-2-イル)メチル)-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート
イソプロピル cis-2-((6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート(73 mg)、(2,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (39.8 mg)、2M 炭酸ナトリウム水溶液（0.210 mL）とDME (1.1 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、9時間加熱還流した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水
と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(58.6 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.92-1.12 (6H, m), 1.60-1.83 (3H, m), 2.02-2.07 (1H, m), 2.91 (3H, s), 2.94-3.06 (2H, m), 3.30 (1H, dd, J = 14.0, 5.7 Hz), 3.57-3.68 (1H, m), 3.99-4.13 (1H, m), 4.73 (1H, spt, J = 6.2 Hz), 4.84-4.92 (1H, m), 5.64 (1H, brs), 7.01-7.16 (2H, m), 7.22-7.26 (1H, m), 7.62-7.74 (3H, m).
実施例101
エチル (2S,3S)-2-(ビフェニル-3-イルメチル)-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピロリジ
ン-1-カルボキシラート
エチル cis-2-(ビフェニル-3-イルメチル)-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラートのラセミ体 (146 mg) をHPLC (カラム：CHIRALCEL OD(IK001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/2-プロパノール = 450/550) にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (47 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.62-1.16 (3H, m), 1.71-2.23 (2H, m), 2.67-3.50 (8H, m), 3.55-4.26 (3H, m), 7.10-7.68 (10H, m).
実施例116
イソプロピル cis-2-((2',3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-3-((メチルスルホ
ニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート
イソプロピル cis-2-(3-ヨードベンジル)-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート (96 mg)、(2,3-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (95 mg)、XPhos Pd G3
(8.46 mg)、1M三カリウム ホスファート水溶液(0.6 mL)とTHF (1 mL)の混合物を1時間加熱還流した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (71.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.82 (3H, brs), 1.03 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.59-1.99 (4H, m), 2.98 (6H, s), 3.56-3.73 (1H, m), 4.01-4.13 (1H, m), 4.38 (1H, d, J = 7.6
Hz), 4.54-4.69 (1H, m), 4.74-4.89 (1H, m), 7.07-7.25 (4H, m), 7.30-7.42 (3H, m)
実施例117
イソプロピル cis-2-(3-ヨードベンジル)-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピペリジン-1-
カルボキシラート
N-(cis-2-(3-ヨードベンジル)ピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド 塩酸塩(1.29 g)、TEA (0.909 g)とTHF (15 mL)の混合物に2Mイソプロピル カルボノクロリダート/トルエン溶液 (1.80 mL)を室温で加えた。混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合
物 (1.16 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.83-1.00 (3H, m), 1.10 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.58-1.9
8 (4H, m), 2.70-2.92 (3H, m), 3.00 (3H, s), 3.51-3.68 (1H, m), 4.03-4.14 (1H, m), 4.22-4.38 (1H, m), 4.58-4.82 (2H, m), 6.92-7.07 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.48-7.58 (2H, m)
実施例122
イソプロピル cis-3-((メチルスルホニル)アミノ)-2-((3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イ
ル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
A) 3-ニトロ-2-((3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピリジン
2-(ブロモメチル)-3-ニトロピリジン (100 mg)、3-フェニル-1H-ピラゾール(69.8 mg)
とDMF (2 mL)の混合物を60 ℃で17時間撹拌した。混合物を酢酸エチル－水で分配し、有
機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (87 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 281.0.
B) 2-((3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピリジン-3-アミン
3-ニトロ-2-((3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピリジン (793 mg)および10%パラジウム炭素 (301 mg)およびEtOH (35 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (509 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 251.0.
C) N-(2-((3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)メタンスルホン
アミド
2-((3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピリジン-3-アミン (550 mg)、TEA (667 mg)、メタンスルホニル クロリド (629 mg)とTHF (10 mL)の混合物を室温で1時間撹拌
した。その混合物にMeOH (5 mL)と2M水酸化ナトリウム水溶液 (2.20 mL)を加えた。混合
物を50 ℃で3時間撹拌した。反応液を酢酸エチル－水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキ
サン）で精製し、標題化合物 (650 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 329.0.
D) N-(cis-2-((3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-3-イル)メタンス
ルホンアミド
N-(2-((3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド (648 mg)、５%白金炭素(150 mg)、35%塩酸(411 mg)、MeOH (23 mL)と水 (7 mL)の混合物を3MPaの水素雰囲気下、50 ℃で2時間撹拌した。その混合物に５%白金炭素(75 mg)を加え、3MPaの水素雰囲気下、50℃で2時間攪拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下濃縮し
た。得られた残渣をTHF－炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機層を飽和食塩水で洗
浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/
ヘキサン）で精製し、酢酸エチルから結晶化し、標題化合物 (110 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 335.1.
E) イソプロピル cis-3-((メチルスルホニル)アミノ)-2-((3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
N-(cis-2-((3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド(110 mg)、TEA (66.6 mg)、2 M イソプロピル カルボノクロリダート/トルエ
ン溶液(0.247 mL)とTHF (3 mL)の混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を酢酸エチル－炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合
物 (93 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.62 (6H, d, J = 5.3 Hz, minor), 0.81-1.12 (6H, m, major), 1.41-1.83 (4H, m), 3.03 (3H, s), 3.06-3.21 (1H, m), 3.41-3.54 (1H, m), 3.74-3.96 (1H, m), 4.26-4.59 (3H, m), 4.60-4.80 (1H, m), 6.62 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.21-7.30 (1H, m), 7.32-7.41 (2H, m), 7.47 (1H, brs), 7.60 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.76 (2H, d, J = 7.6 Hz).
実施例178
イソプロピル cis-3-((シクロプロピルスルホニル)アミノ)-2-((6-フェニルピリジン-2-
イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
A) tert-ブチルcis-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-((6-フェニルピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル cis-3-アミノ-2-((6-フェニルピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カ
ルボキシラート (1.05 g)、炭酸水素ナトリウム (0.360 g)、THF (7 mL)と水 (7 mL)の混合物に1-(((ベンジルオキシ)カルボニル)オキシ)ピロリジン-2,5-ジオン (0.748 g)を室
温で加えた。混合物を室温で2時間激しく攪拌した後、混合物を水に加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）
で精製し、標題化合物 (1.37 g)を得た。
MS: [M+H]+ 502.2.
B) ベンジル (cis-2-((6-フェニルピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-3-イル)カルバマート
tert-ブチル cis-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-((6-フェニルピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (1.37 g)とトルエン (15 mL)の混合物にTFA (15 mL)を室温で加えた。室温で1時間攪拌した後に、混合物を氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、炭酸カリウムでpH=8まで塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精
製し、標題化合物 (966 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 402.1.
C) イソプロピル cis-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-((6-フェニルピリジ
ン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
ベンジル (cis-2-((6-フェニルピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-3-イル)カルバマ
ート (960 mg)、TEA (726 mg)とTHF (20 mL)の混合物に2M イソプロピル カルボノクロリダート/トルエン溶液 (2.39 mL)を室温で加えた。室温で１時間攪拌した後に、混合物を
炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.11 g)を得た。MS: [M+H]+ 488.2.
D) イソプロピル cis-3-アミノ-2-((6-フェニルピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-
カルボキシラート
イソプロピル cis-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-((6-フェニルピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (1.09 g)および10%水酸化パラジウム炭素 (0.36 g)およびMeOH (22 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で1.5時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）で精製し、標題化合物 (703 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 354.1.
E) イソプロピル cis-3-((シクロプロピルスルホニル)アミノ)-2-((6-フェニルピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
イソプロピル cis-3-アミノ-2-((6-フェニルピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (28 mg)、TEA (0.00971 mg)と THF (1.0 mL)の混合物にシクロプロパン
スルホニルクロリド (13.5 mg)を加えた。室温で3時間攪拌した後、反応混合物を水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をTop-Phase Separation Filter Tubeを用いてろ過し、ろ液を60 ℃の空気を吹き付けて濃縮した。残渣をHPLC（YMCTriartC18, 移動相：水/MeCN（10 mM 重炭酸アンモニウム系））で精製した。得られた画分に60 ℃の空気を吹き付
けて濃縮し、標題化合物 (12.7 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 458.1.
実施例206
N-(cis-2-(ビフェニル-3-イルメチル)-1-(シクロプロピルカルボニル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-(cis-2-(ビフェニル-3-イルメチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド (52.0
mg)、TEA (47.8 mg)とTHF (1.2 mL)の混合物にシクロプロパンカルボニル クロリド (32.9 mg)を室温で加えた。室温で 50分間撹拌後、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）で精製し固体を得た。その固体をろ取し、イソプロピルエーテル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物 (38.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.07-0.62 (2H, m), 0.72-1.08 (3H, m), 1.71-1.91 (1H, m), 2.23-2.36 (1H, m), 2.49-2.74 (2H, m), 2.92-3.06 (2H, m), 3.22 (1H, td, J = 13.1, 3.0 Hz), 3.47-3.76 (2H, m), 3.96-4.10 (1H, m), 4.52-4.80 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.30-7.49 (6H, m), 7.52-7.58 (2H, m).
実施例209
N-(cis-2-(ビフェニル-3-イルメチル)-1-イソブチリルピロリジン-3-イル)メタンスルホ
ンアミド
N-(cis-2-(ビフェニル-3-イルメチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド (51.2
mg)、TEA (47.0 mg)とTHF (2 mL)の混合物に2-メチルプロパノイル クロリド (24.8 mg)を0 ℃で加えた。0 ℃で 30分間撹拌後、混合物に0 ℃で水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）で精製し
た。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶して、標題化合物 (29.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.50-1.19 (6H, m), 1.71-2.51 (4H, m), 2.54-2.74 (1H, m), 2.87-3.09 (2H, m), 3.11-3.27 (1H, m), 3.38-3.84 (2H, m), 3.91-4.09 (1H, m), 4.23-4.55 (1H, m), 4.57-4.74 (1H, m), 7.09-7.62 (9H, m).
実施例210
光学活性なイソプロピル cis-3-((メチルスルホニル)アミノ)-2-((2-フェニル-1,3-チア
ゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
イソプロピル cis-3-((メチルスルホニル)アミノ)-2-((2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラートのラセミ体 (82 mg) をSFC (カラム：CHIRALCEL ODH (TB001)、4.6 mmID×150 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/メタノール = 770/230) にて分取し、保持時間の大きいほうの標題化合物 (381 mg) を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.96-1.24 (6H, m), 1.60-1.87 (3H, m), 2.08 (1H, d, J = 9.5 Hz), 2.78-3.07 (5H, m), 3.30 (1H, dd, J = 14.6, 6.2 Hz), 3.52-3.76 (1H, m)
, 4.05 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.67-4.90 (2H, m), 6.31 (1H, brs), 7.02 (1H, s), 7.38-7.52 (3H, m), 7.89-8.04 (2H, m).
実施例213
イソプロピル cis-3-((メチルスルホニル)アミノ)-2-(ピリジン-3-イルメチル)ピペリジ
ン-1-カルボキシラート
A) tert-ブチル2-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-3-オキソピペリジン-1-カルボキ
シラート
tert-ブチル 3-オキソピペリジン-1-カルボキシラート (2.00 g)とトルエン(20 mL)の
混合物にピロリジン (0.857 g)を室温で加えた。15分間攪拌した後、混合物を減圧下濃縮した。残渣をCH3CN (20 mL)に溶解し、2-クロロ-5-(クロロメチル)ピリジン(1.63 g)とTBAI (0.742 g)を加えた。1時間加熱還流した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで
抽出し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘ
キサン）で精製し、標題化合物 (1.61 g)を得た。
MS: [M+H]+ 325.3.
B) tert-ブチルcis-3-アミノ-2-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)ピペリジン-1-カル
ボキシラート
tert-ブチル 2-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-3-オキソピペリジン-1-カルボキ
シラート (1.61 g)、THF (15 mL)とMeOH (15 mL)の混合物に酢酸アンモニウム (3.82 g)
を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリ
ウム (2.10 g)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を氷冷下飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、メタノール/酢酸エチル）で精製し、標題化合物 (567 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 326.2.
C) tert-ブチルcis-2-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-3-((メチルスルホニル)アミ
ノ)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル cis-3-アミノ-2-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)ピペリジン-1-カル
ボキシラート (567 mg)、TEA (264 mg)とTHF (8 mL)の混合物にメタンスルホン酸 無水物
(364 mg)を室温で加えた。室温で 2時間撹拌後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (650 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 404.2.
D) N-(cis-2-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)ピペリジン-3-イル)メタンスルホンア
ミド 2塩酸塩
tert-ブチル cis-2-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-3-((メチルスルホニル)アミ
ノ)ピペリジン-1-カルボキシラート(645 mg)と塩化水素/メタノール溶液 (776 mg)の混合物を室温で終夜撹拌した。その混合物を減圧下濃縮して標題化合物 (557 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 304.1.
E) イソプロピル cis-2-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-3-((メチルスルホニル)ア
ミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート
N-(cis-2-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)ピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド 2塩酸塩 (200 mg)、TEA (215 mg)とTHF (5 mL)の混合物に2M イソプロピル カルボノ
クロリダート/トルエン溶液 (0.319 mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し
、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (222 mg)を得た。
MS: [M+H]+390.2.
F) イソプロピル cis-3-((メチルスルホニル)アミノ)-2-(ピリジン-3-イルメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
イソプロピル cis-2-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート(91.0 mg)および5.5%パラジウム炭素 (30 mg)およびEtOH (5 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で2日間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液
を減圧下濃縮した。同様の反応をイソプロピル cis-2-((6-クロロピリジン-3-イル)メチ
ル)-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート(117 mg)および5.5%
パラジウム炭素 (40 mg)およびEtOH (5 mL)を用いて行った。これらを混合し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物 (144 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.49-1.13 (6H, m), 1.49 (1H, brs), 1.60-1.82 (3H, m), 2.81-2.91 (2H, m), 2.92-3.07 (4H, m), 3.35-3.50 (1H, m), 3.85 (1H, d, J = 14.4
Hz), 4.26-4.67 (2H, m), 7.27 (1H, brs), 7.39 (1H, brs), 7.54 (1H, dt, J = 7.8, 2.0 Hz), 8.36 (2H, d, J = 2.3 Hz).
実施例214
イソプロピル cis-3-((メチルスルホニル)アミノ)-2-((1-フェニルピペリジン-3-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
A) イソプロピル cis-3-((メチルスルホニル)アミノ)-2-(ピペリジン-3-イルメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
イソプロピル cis-3-((メチルスルホニル)アミノ)-2-(ピリジン-3-イルメチル)ピペリ
ジン-1-カルボキシラート(142 mg)、５%ロジウム炭素(50%wet, 30 mg)、MeOH (25 mL)お
よびAcOH (5 mL)の混合物をの3MPaの水素雰囲気下、50 ℃で3時間撹拌した。触媒をろ去
し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (140 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 362.2.
B) イソプロピル cis-3-((メチルスルホニル)アミノ)-2-((1-フェニルピペリジン-3-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
イソプロピル cis-3-((メチルスルホニル)アミノ)-2-(ピペリジン-3-イルメチル)ピペ
リジン-1-カルボキシラート(28.6 mg)、ブロモベンゼン (24.8 mg)、炭酸セシウム (103 mg)とt-AmOH (1 mL)の混合物にPd2(dba)3(7.24 mg)とジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプ
ロポキシビフェニル-2-イル)ホスフィン (7.38 mg)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、4時間加熱還流した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (23.6 mg)
を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.92-2.04 (18H, m), 2.22-2.45 (1H, m), 2.55-2.87 (2H, m), 2.92 (3H, s), 3.20-3.64 (2H, m), 3.79 (1H, brs), 4.43 (1H, brs), 4.76 (1H,
quin, J = 6.2 Hz), 6.72 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.90 (2H, dd, J = 8.5, 3.2 Hz), 7.09-7.27 (3H, m).
実施例227
N-(cis-2-(ビフェニル-3-イルメチル)-1-(2,2-ジメチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル
)メタンスルホンアミド
N-(cis-2-(ビフェニル-3-イルメチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド 塩酸
塩 (40 mg)、ピバル酸 (13.4mg)、HATU (49.7 mg)とDMF (0.5 ml)の混合物にTEA (33.1 mg)を0 ℃で加えた。室温で 30分間撹拌後、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）で精製し、標題化合物 (39 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (9H, s), 1.89-2.05 (1H, m), 2.20-2.34 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.78-2.93 (1H, m), 3.19-3.29 (1H, m), 3.62-3.77 (2H, m), 3.89-4.04 (1H, m), 4.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.70-4.80 (1H, m), 7.30-7.49 (6H, m), 7.52-7.62 (3H, m).
実施例254
N-(cis-1-(シクロブチルカルボニル)-2-((2-(3-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
A) 2-ブロモ-4-(ブロモメチル)-1,3-チアゾール
(2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-イル)メタノール (5.0 g)とTHF (50 ml)の混合物に三臭
化リン (6.97 g)を0 ℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。混合物
を室温で氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (3.90 g)を得た。
MS: [M+H]+ 255.7.
B) tert-ブチル2-((2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)-3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート (20.2g)とトルエン (200 mL)の混合物にピロリジン (8.53 g)を室温で加えた。混合物を終夜加熱還流し、反応液を濃縮
した。残渣をCH3CN (200 mL)と混合し、2-ブロモ-4-(ブロモメチル)-1,3-チアゾール (14.0 g), TBAI (4.03 g)およびCH3CN (200 mL)の混合物を80 ℃で加えた。混合物を窒素雰
囲気下、80 ℃で3時間攪拌させた後、減圧下濃縮した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサ
ン）で精製し、標題化合物 (13.5 g)を得た。
MS: [M-H]- 358.8.
C) tert-ブチルcis-3-アミノ-2-((2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 2-((2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)-3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート (13.6 g)、ギ酸アンモニウム (25.0 g)とMeOH (40 ml)の混合物にクロロ[N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-2-ピリジンカルボキサミダト](ペンタメチルシクロペンタジエニル)イリジウム(III) (0.454 g)を室温で加えた。混合物を2時間加熱還流した
。反応液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物 (6.18 g)を得た。
MS: [M+H]+ 362.1.
D) tert-ブチルcis-2-((2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)-3-((メチルスルホニ
ル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル cis-3-アミノ-2-((2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(145 mg)、TEA (81 mg)とTHF (2 ml)の混合物を0℃で撹拌し、メタンスルホン酸 無水物 (91 mg)を0 ℃で加えた。反応混合物を減圧下濃縮し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物（53 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 440.0.
E) N-(cis-2-((2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)-1-(シクロブチルカルボニル)
ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
tert-ブチル cis-2-((2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)-3-((メチルスルホニ
ル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート (650 mg)と4Ｍ塩化水素/酢酸エチル溶液（7.38 ml）を室温で混合した。30分間後、反応液を濃縮した。得られた残渣をTHF (7.5 ml)
に混合し、TEA (747 mg)とシクロブタンカルボニル クロリド (262 mg)を0 ℃で加えた。室温で 1時間撹拌後、反応液に飽和食塩水を加え、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物（422 mg）を得
た。
MS: [M+H]+ 422.1.
F) N-(cis-1-(シクロブチルカルボニル)-2-((2-(3-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-(cis-2-((2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)-1-(シクロブチルカルボニル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド(60.0 mg)、(3-フルオロフェニル)ボロン酸 (29.8 mg)、炭酸カリウム (40.2 mg)、水 (0.40 ml)とDME (1.2 ml)の混合物に(A-taPhos)2PdCl2(5.7 mg)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で3時間撹拌した。反応混合
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）およびシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製した後、得られた化合物を
ジエチルエーテル/ヘキサン中で粉砕し、標題化合物 (35.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33-1.52 (1H, m), 1.81-2.58 (7H, m), 2.94-3.45 (7H, m), 3.61 (1H, dd, J = 14.8, 6.1 Hz), 4.00-4.21 (1H, m), 4.30-4.59 (1H, m), 6.94-7.04 (1H, m), 7.10-7.20 (1H, m), 7.39-7.51 (1H, m), 7.59-7.68 (1H, m), 7.69-7.79
(1H, m), 8.12 (1H, d, J = 9.1 Hz).
実施例255
N-(cis-1-(シクロブチルカルボニル)-2-((2-(2-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-(cis-2-((2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)-1-(シクロブチルカルボニル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド(60.0 mg)、(2-フルオロフェニル)ボロン酸(30.0
mg)、炭酸カリウム (40.1 mg)、水 (0.40 ml)とDME (1.2 ml)の混合物に(A-taPhos)2PdCl2(6.0 mg)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で3時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）およびシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製した後、得られた化合物をジ
エチルエーテル/ヘキサンで粉砕し、標題化合物 (38.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.23-1.43 (1H, m), 1.82-2.59 (7H, m), 2.94-3.46 (7H, m), 3.66 (1H, dd, J = 14.8, 5.7 Hz), 4.01-4.19 (1H, m), 4.30-4.62 (1H, m), 7.02-7.12 (1H, m), 7.16-7.25 (1H, m), 7.28-7.36 (1H, m), 7.38-7.49 (1H, m), 8.14-8.29
(2H, m).
実施例256
N-(cis-1-(シクロブチルカルボニル)-2-((2-(2,3-ジフルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-(cis-2-((2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)-1-(シクロブチルカルボニル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド(60.0 mg)、(2,3-ジフルオロフェニル)ボロン酸(35.0 mg)、炭酸カリウム (40.1 mg)、水 (0.40 ml)とDME (1.2 ml)の混合物に(A-taPhos)2PdCl2(6.0 mg)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で3時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）およびシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製した後、得られた化合物
をジエチルエーテル/ヘキサンで粉砕し、標題化合物 (38.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.44 (1H, m), 1.81-2.03 (2H, m), 2.06-2.61 (5H, m), 2.94-3.44 (7H, m), 3.67 (1H, dd, J = 14.6, 5.9 Hz), 4.00-4.19 (1H, m), 4.30-4.60 (1H, m), 7.05-7.51 (3H, m), 7.89-8.12 (2H, m).
実施例258
N-(cis-1-(シクロブチルカルボニル)-2-((2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-(cis-2-((2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)-1-(シクロブチルカルボニル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド(51.1 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸(25.3 mg)、炭酸カリウム (35.1 mg)、水 (0.40 ml)とDME (1.2 ml)の混合物に(A-taPhos)2PdCl2(3.7 mg)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で終夜撹拌した。反応混
合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）およびシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製した後、得られた化合物
をジエチルエーテル/ヘキサンで粉砕し、標題化合物 (30.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33-1.52 (1H, m), 1.80-2.03 (2H, m), 2.06-2.58 (5H, m), 2.96-3.05 (3H, m), 3.07-3.45 (4H, m), 3.60 (1H, dd, J = 14.8, 6.4 Hz), 3.98-4.20 (1H, m), 4.30-4.57 (1H, m), 6.84-6.95 (1H, m), 6.99-7.10 (1H, m), 7.42-7.53
(2H, m), 7.94 (1H, d, J = 8.7 Hz).
実施例259
N-(cis-1-(シクロブチルカルボニル)-2-((2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパンスルホンアミド
A) tert-ブチル 3-オキソ-2-((2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート (185 mg)とトルエン (2.00 ml)の混合物にピロリジン (85 mg)を室温で加えた。室温で15分間撹拌した後、混合物を減圧下濃縮した。残渣をCH3CN (2 ml)と混合し、4-(クロロメチル)-2-フェニル-1,3-チアゾール(105 mg)とTBAI (36.9 mg)を加えた。1.5時間加熱還流した後、反応混合物を水で希釈
し、酢酸エチルで抽出し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物（45.3 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 359.1.
B) tert-ブチルcis-3-アミノ-2-((2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリジ
ン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 3-オキソ-2-((2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート (3.66 g)、ギ酸アンモニウム (6.44 g)とMeOH (30ml)の混合物にクロ
ロ[N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-2-ピリジンカルボキサミダト](ペンタメチルシクロペンタジエニル)イリジウム(III) (123 mg)を室温で加えた。混合物をアルゴン雰囲気下
、70 ℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮して標題化合物（3.42 g）を得た。
MS: [M+H]+ 360.1.
C) tert-ブチルcis-3-((シクロプロピルスルホニル)アミノ)-2-((2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル cis-3-アミノ-2-((2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリジ
ン-1-カルボキシラート(810 mg)、TEA (0.81 ml)、DMAP (91.0 mg)、THF (5.0 ml)とDMF (6.0 ml)の混合物にシクロプロパンスルホニル クロリド (0.57 ml)を室温で加えた。混
合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に5%酢酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した
。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、
標題化合物 (317 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 464.3.
D) N-(cis-1-(シクロブチルカルボニル)-2-((2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパンスルホンアミド
tert-ブチル cis-3-((シクロプロピルスルホニル)アミノ)-2-((2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート (72.0 mg)、シクロペンチルメチルエーテル (2.0 mL)とMeOH (2.0 mL)の混合物に4M塩化水素/シクロペンチルメチルエーテ
ル溶液(2.0 mL)を室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し
た。残渣にDMF (2.0 mL)、THF (2.0 mL)、TEA (0.088 mL)とシクロブタンカルボニル ク
ロリド (0.050 mL)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキ
サン）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製した
。得られた化合物をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて分
取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、得られた化合物をジエチルエーテル/ヘキサンで
粉砕し、標題化合物 (15.5 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.81-1.44 (6H, m), 1.80-2.53 (7H, m), 3.03-3.53 (4H, m), 3.65 (1H, dd, J = 14.8, 5.7 Hz), 4.03-4.21 (1H, m), 4.45-4.58 (1H, m), 6.88-6.98 (1H, m), 7.41-7.52 (3H, m), 7.88-8.00 (2H, m), 8.11 (1H, d, J = 9.5 Hz).
実施例261
N-((2S,3S)-2-(ビフェニル-3-イルメチル)-1-(シクロブチルカルボニル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
A) tert-ブチル2-(3-ブロモベンジル)-3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート (5.4 g)とトルエン (50.0 ml)
の混合物にピロリジン (2.49 g)を室温で加えた。15分間撹拌した後、混合物を濃縮した
。残渣をCH3CN (50 ml)と混合し、1-ブロモ-3-(ブロモメチル)ベンゼン(7.29 g)とTBAI (2.15 g)を加えた。1時間加熱還流した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン
）で精製し、標題化合物 (4.00 g)を得た。
MS, found: 254.2.
B) tert-ブチルcis-3-アミノ-2-(3-ブロモベンジル)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 2-(3-ブロモベンジル)-3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート (1.54 g)、ギ酸アンモニウム (1.37 g)とMeOH (25 ml)の混合物にクロロ[N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-2-ピリジンカルボキサミダト](ペンタメチルシクロペンタジエニル)イリジウ
ム(III) (0.026 g)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、70 ℃で2時間撹拌した。混
合物を0 ℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、減圧下濃縮した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エ
チル）で精製し、標題化合物 (565 mg)を得た。
MS, found: 299.2.
C) tert-ブチル(2S,3S)-3-アミノ-2-(3-ブロモベンジル)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル cis-3-アミノ-2-(3-ブロモベンジル)ピロリジン-1-カルボキシラートのラセミ体 (1.5 g) をHPLC (カラム：CHIRALPAK AD(AK001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 850/150/1) にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (650 mg)を得た。
MS, found: 299.0.
D) tert-ブチル(2S,3S)-2-(3-ブロモベンジル)-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピロリジ
ン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3S)-3-アミノ-2-(3-ブロモベンジル)ピロリジン-1-カルボキシラート(920 mg)、TEA (786 mg)とTHF (10 ml)の混合物を撹拌し、そこにメタンスルホン酸 無水物 (541 mg)を室温で加えた。0.5時間後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.05 g)を得た。
MS, found: 333.1.
E) N-((2S,3S)-2-(3-ブロモベンジル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド 塩酸塩
4Ｍ塩化水素/酢酸エチル溶液 (5.42 mL)にtert-ブチル (2S,3S)-2-(3-ブロモベンジル)-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート (470 mg)を室温で加え
た。1時間撹拌した後、反応液を濃縮し、標題化合物 (370 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 333.1.
F) N-((2S,3S)-2-(3-ブロモベンジル)-1-(シクロブチルカルボニル)ピロリジン-3-イル)
メタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-(3-ブロモベンジル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド 塩酸塩 (200 mg)、TEA (274 mg)とTHF (5 ml)の混合物にシクロブタンカルボニル クロリド (96 mg)を室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (220 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 415.2.
G) N-((2S,3S)-2-(ビフェニル-3-イルメチル)-1-(シクロブチルカルボニル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-(3-ブロモベンジル)-1-(シクロブチルカルボニル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド (55 mg)、フェニルボロン酸(48.4 mg)、XPhos Pd G3 (5.60 mg)、１Ｍ三カリウム ホスファート水溶液 (0.397 ml)とTHF (1 ml)の混合物を1時間加熱還流し
た。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）で精製した。
得られた固体を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテル-ヘキサンから結晶化させ、標題化合物 (31 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31-3.01 (11H, m), 3.04-3.79 (4H, m), 3.89-4.74 (3H,
m), 7.07-7.63 (10H, m).
実施例262
N-((2S,3S)-1-(シクロブチルカルボニル)-2-((3'-フルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピ
ロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
A) tert-ブチル(2S,3S)-2-((3'-フルオロビフェニル-3-イル)メチル)-3-((メチルスルホ
ニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3S)-2-(3-ブロモベンジル)-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピロリジ
ン-1-カルボキシラート (2.38 g)、(3-フルオロフェニル)ボロン酸(1.15 g)、XPhos Pd G3 (0.139 g)、１Ｍ三カリウム ホスファート水溶液 (16.5 ml)とTHF (50 ml)の混合物を70 ℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し
、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキ
サン）で精製し、標題化合物 (2.37 g)を得た。
MS: [M+H-Boc]+ 349.3.
B) N-((2S,3S)-2-((3'-フルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド 塩酸塩
tert-ブチル (2S,3S)-2-((3'-フルオロビフェニル-3-イル)メチル)-3-((メチルスルホ
ニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート(2.37 g)と酢酸エチル (10 ml)の混合物に4Ｍ塩化水素/酢酸エチル溶液 (26.4 ml)を室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた固体を酢酸エチルを用いてろ取した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、乾燥して標題化合物 (1.88 g)を得た。
MS: [M+H]+ 349.3.
C) N-((2S,3S)-1-(シクロブチルカルボニル)-2-((3'-フルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-((3'-フルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンス
ルホンアミド 塩酸塩(1.10 g)、TEA (1.45 g)とTHF (20 ml)の混合物にシクロブタンカルボニル クロリド (0.508 g)を0 ℃で滴下した。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧下濃縮し、THFを除去した。残った水層を酢
酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキ
サン）で精製した。残渣を酢酸エチル-ヘキサンで結晶化させ、標題化合物 (1.10 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.91-2.41 (9H, m), 2.53-3.05 (5H, m), 3.09-3.58 (2H, m), 3.75-3.96 (1H, m), 4.04-4.46 (1H, m), 7.03-7.77 (9H, m).
実施例266
N-((2S,3S)-2-((3'-フルオロビフェニル-3-イル)メチル)-1-((1-フルオロシクロブチル)
カルボニル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
A) N-((2S,3S)-2-(3-ブロモベンジル)-1-((1-フルオロシクロブチル)カルボニル)ピロリ
ジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-(3-ブロモベンジル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド 塩酸塩 (100 mg)、1-フルオロシクロブタンカルボン酸 (50 mg)とDMF (2 ml)の混合物にHATU (154
mg)とDIPEA (105 mg)を室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物に飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (109 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 433.1.
B) N-((2S,3S)-2-((3'-フルオロビフェニル-3-イル)メチル)-1-((1-フルオロシクロブチ
ル)カルボニル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-(3-ブロモベンジル)-1-((1-フルオロシクロブチル)カルボニル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド (54.4 mg)、(3-フルオロフェニル)ボロン酸 (52.7 mg)、XPhos Pd G3 (5.31 mg)、１Ｍ三カリウム ホスファート (0.377 ml)とTHF (1 ml)の混
合物を70 ℃で2時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサ
ン）で精製した。残渣を酢酸エチル-ヘキサンで結晶化させて標題化合物 (42.4 mg)を得
た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-2.41 (7H, m), 2.52-2.64 (1H, m), 2.70-2.86 (4H, m), 3.00 (1H, dd, J = 13.8, 6.6 Hz), 3.38-3.63 (2H, m), 3.81-4.00 (1H, m, J = 10.2 Hz), 4.37-4.58 (1H, m), 7.12-7.23 (1H, m), 7.24-7.41 (2H, m), 7.43-7.63 (6H, m).
実施例269
N-(cis-1-(シクロブチルカルボニル)-2-((2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-1-フルオロメタンスルホンアミド
A) tert-ブチルcis-3-(((フルオロメチル)スルホニル)アミノ)-2-((2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル cis-3-アミノ-2-((2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリジ
ン-1-カルボキシラート(108 mg)、DIPEA (58.2 mg)とTHF (1 ml)の混合物にフルオロメタンスルホニル クロリド (31.8 mg)を0 ℃で加えた。反応混合物に水を加え、減圧下濃縮
した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）
で精製し、標題化合物（62.5 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 456.1.
B) N-(cis-1-(シクロブチルカルボニル)-2-((2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-1-フルオロメタンスルホンアミド
tert-ブチル cis-3-(((フルオロメチル)スルホニル)アミノ)-2-((2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート (31.2 mg)とMeOH (0.200 ml)の
混合物に4M塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル溶液（0.342 ml）を室温で加えた。
室温で 1時間撹拌後、反応液を濃縮した。残渣をTHF (0.7 ml)と混合し、TEA (34.7 mg)
とシクロブタンカルボニル クロリド (12.2mg)を0 ℃で加えた。室温で1時間攪拌後、混
合物に飽和食塩水を加え、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物（22.2 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35-1.53 (1H, m), 1.81-2.02 (2H, m), 2.14 (5H, br. s.), 3.03-3.39 (4H, m), 3.67 (1H, dd, J = 14.8, 5.7 Hz), 4.13-4.28 (1H, m), 4.42-4.59 (1H, m), 4.92-5.32 (2H, m), 6.98 (1H, s), 7.41-7.51 (3H, m), 7.90-8.03 (2H, m), 8.96 (1H, d, J = 8.7 Hz)
実施例293
N-(cis-2-((2-フルオロビフェニル-3-イル)メチル)-1-イソブチリルピロリジン-3-イル)
メタンスルホンアミド
A) 1-ブロモ-3-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼン
(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)メタノール(5.13 g)、PPh3 (7.88 g)とトリフルオロメチルベンゼン (180 ml)の混合物にテトラブロモメタン (9.96 g)を0 ℃で加えた。0 ℃で
2時間撹拌後、不溶物をろ去し、ジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化
合物 (6.70 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.51 (2H, d, J = 1.1 Hz), 7.02 (1H, td, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.30-7.37 (1H, m), 7.51 (1H, ddd, J = 8.1, 6.4, 1.7 Hz).
B) tert-ブチル2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-オキソピロリジン-1-カルボキシラ
ート
tert-ブチル 3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート (3.30 g)とトルエン (28 ml)の混合物にピロリジン (1.52 g)を室温で加えた。室温で30分間撹拌した後、ディーンスタ
ーク装置を取りつけて混合物を30分間加熱還流し、減圧下濃縮した。残渣をCH3CN (28 ml)と混合し、1-ブロモ-3-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼン (4.77 g)とTBAI (1.32 g)
を室温で混合物に加えた。4.5時間加熱還流した後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製
し、標題化合物 (1.71 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 2.12-2.30 (1H, m), 2.44-2.59 (1H, m), 2.97-3.40 (3H, m), 3.74-4.02 (1H, m), 4.21 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.89-6.96 (1H, m), 7.05 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.43 (1H, ddd, J = 8.0, 6.4, 1.9 Hz).
C) tert-ブチルcis-3-アミノ-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)ピロリジン-1-カルボキ
シラート
tert-ブチル 2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-オキソピロリジン-1-カルボキシラ
ート (941 mg)、ギ酸アンモニウム (1.28 g)、クロロ[N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-2-ピリジンカルボキサミダト](ペンタメチルシクロペンタジエニル)イリジウム(III) (30.5 mg)とMeOH (20 ml)の混合物をアルゴン雰囲気下、70 ℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）で精製し、標題化合物 (427 mg)を得た。
MS: [M+H-(tBu)]+ 316.9.
D) tert-ブチルcis-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル cis-3-アミノ-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)ピロリジン-1-カルボキ
シラート(421 mg)、TEA (228 mg)とTHF (4 ml)の混合物にメタンスルホニル クロリド (155 mg)を室温で加えた。室温で 1時間撹拌後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、結晶を得た。結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル-ヘキサ
ンで洗浄し、標題化合物 (437 mg)を得た。
MS: [M-H]- 448.9.
E) N-(cis-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
tert-ブチル cis-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート (434 mg)とトルエン (4.8 ml)の混合物にTFA（4.8 ml）を室温で加えた。室温で 1時間撹拌後、混合物を氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、炭酸カリウムでpH=8まで塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、結晶を得た。結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル-ヘキサンで洗浄後して標題化合物 (245 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 350.9.
F) N-(cis-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-1-イソブチリルピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-(cis-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド (120 mg)、TEA (104 mg)とTHF (3 ml)の混合物に2-メチルプロパノイル クロリド (72.8 mg)を室温で加えた。室温で 1時間撹拌後、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、THF-酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、結晶を得た。結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル-ヘキサンで
洗浄し、標題化合物 (132 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 421.0.
G) N-(cis-2-((2-フルオロビフェニル-3-イル)メチル)-1-イソブチリルピロリジン-3-イ
ル)メタンスルホンアミド
N-(cis-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-1-イソブチリルピロリジン-3-イル)メタン
スルホンアミド (63 mg)、フェニルボロン酸 (36.5 mg)、XPhos Pd G3 (6.33 mg)、1 M
三カリウム ホスファート水溶液 (0.449 ml)とTHF (1.5 ml)の混合物をアルゴン雰囲気下、70 ℃で1時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、THF-酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）で精製
し、標題化合物 (52.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.57-1.14 (6H, m), 1.83-2.13 (1H, m), 2.27-2.41 (1H, m), 2.53-3.20 (6H, m), 3.40-3.55 (2H, m), 3.65-4.11 (1H, m), 4.35-4.67 (1H, m), 4.81-4.89 (1H, m), 7.10-7.20 (1H, m), 7.28-7.54 (7H, m).
実施例294
N-(cis-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-1-イソブチリルピロリジン-3-
イル)メタンスルホンアミド
N-(cis-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-1-イソブチリルピロリジン-3-イル)メタン
スルホンアミド (62 mg)、(3-フルオロフェニル)ボロン酸(41.2 mg)、Xphos Pd G3 (6.23
mg)、1 M三カリウム ホスファート水溶液(0.441 ml)とTHF (1.5 ml)の混合物をアルゴン雰囲気下、70 ℃で1時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、THF-酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル
）で精製し、標題化合物 (53.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.56-1.13 (6H, m), 1.86-2.08 (1H, m), 2.29-2.43 (1H, m), 2.55-3.21 (6H, m), 3.41-3.78 (2H, m), 3.97-4.11 (1H, m), 4.36-4.67 (1H, m), 4.77-4.86 (1H, m), 7.03-7.11 (1H, m), 7.14-7.23 (2H, m), 7.27-7.51 (4H, m).
実施例299
N-(cis-1-(シクロブチルカルボニル)-2-((5-フルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリ
ジン-3-イル)メタンスルホンアミド
A) tert-ブチル2-(3-ブロモ-5-フルオロベンジル)-3-オキソピロリジン-1-カルボキシラ
ート
tert-ブチル 3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート (3.44 g)とトルエン (30 ml)の混合物にピロリジン (1.59g)を室温で加えた。室温で20分間撹拌した後、ディーンスターク装置を取りつけて混合物を20分間加熱還流し、減圧下濃縮した。残渣をCH3CN (30 ml)
と混合し、1-ブロモ-3-(ブロモメチル)-5-フルオロベンゼン (4.98 g)とTBAI (1.37 g)を室温で混合物に加えた。4.5時間加熱還流した後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し
、標題化合物 (2.83 g)を得た。
MS: [M+H-Boc]+ 271.9.
B) tert-ブチルcis-3-アミノ-2-(3-ブロモ-5-フルオロベンジル)ピロリジン-1-カルボキ
シラート
tert-ブチル 2-(3-ブロモ-5-フルオロベンジル)-3-オキソピロリジン-1-カルボキシラ
ート (2.82 g)、ギ酸アンモニウム (3.82 g)、クロロ[N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-2-ピリジンカルボキサミダト](ペンタメチルシクロペンタジエニル)イリジウム(III) (0.069 g)とMeOH (60 ml)の混合物をアルゴン雰囲気下、70 ℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）で精製し、標題化合物 (1.07 g)を得た。
MS: [M+H-(tBu)]+316.9.
C) tert-ブチルcis-2-(3-ブロモ-5-フルオロベンジル)-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル cis-3-アミノ-2-(3-ブロモ-5-フルオロベンジル)ピロリジン-1-カルボキ
シラート(1.06 g)、TEA (0.575 g)とTHF (10 ml)の混合物にメタンスルホニル クロリド (0.390 g)を室温で加えた。室温で 1時間撹拌後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、結晶を得た。結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル-ヘ
キサンで洗浄し、標題化合物 (1.09 g)を得た。
MS: [M-H]- 448.8.
D) N-(cis-2-(3-ブロモ-5-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
tert-ブチル cis-2-(3-ブロモ-5-フルオロベンジル)-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート (1.09 g)とトルエン (12 ml)の混合物にTFA（12 ml）を室温で加えた。室温で 1時間撹拌後、混合物を氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、炭酸カリウムでpH=8まで塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、結晶を得た。結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル-ヘキサンで洗浄後して標題化合物 (245 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 350.9.
E) N-(cis-2-(3-ブロモ-5-フルオロベンジル)-1-(シクロブチルカルボニル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-(cis-2-(3-ブロモ-5-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド (229 mg)、TEA (198 mg)とTHF (5.6 ml)の混合物にシクロブタンカルボニル クロリド (155 mg)を室温で加えた。室温で 1時間撹拌後、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に加え
、THF-酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、結晶を得た。結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル-ヘキサ
ンで洗浄し、標題化合物 (261 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 433.0.
F) N-(cis-1-(シクロブチルカルボニル)-2-((5-フルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-(cis-2-(3-ブロモ-5-フルオロベンジル)-1-(シクロブチルカルボニル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド (128 mg)、フェニルボロン酸(72.0 mg)、XPhos Pd G3 (12.5
mg)、1 M 三カリウム ホスファート水溶液 (0.886 ml)とTHF (3 ml)の混合物をアルゴン雰囲気下、70 ℃で1時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、THF-酢酸
エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル
）で精製し、標題化合物 (107 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.66-2.39 (8H, m), 2.47-3.22 (6H, m), 3.28-3.78 (2H, m), 3.89-4.04 (1H, m), 4.23-4.81 (2H, m), 6.84-7.10 (1H, m), 7.11-7.19 (1H, m), 7.31-7.48 (4H, m), 7.50-7.57 (2H, m).
実施例300
N-(cis-1-(シクロブチルカルボニル)-2-((3',5-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-(cis-2-(3-ブロモ-5-フルオロベンジル)-1-(シクロブチルカルボニル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド(126 mg)、(3-フルオロフェニル)ボロン酸 (81 mg)、XPhos Pd G3 (12.3mg)、1 M 三カリウム ホスファート水溶液 (0.872 ml)とTHF (2.9 ml)の混合
物をアルゴン雰囲気下、70 ℃で1時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、THF-酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）で精製し、標題化合物 (118 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.67-2.38 (8H, m), 2.43-3.22 (6H, m), 3.28-3.82 (2H, m), 3.89-4.06 (1H, m), 4.22-4.66 (1H, m), 4.68-4.84 (1H, m), 6.88-7.24 (4H, m), 7.27-7.45 (3H, m).
実施例303
N-(cis-1-(シクロブチルカルボニル)-2-((6-フルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリ
ジン-3-イル)メタンスルホンアミド
A) tert-ブチル2-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-3-オキソピロリジン-1-カルボキシラ
ート
tert-ブチル 3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート (3.46 g)とトルエン (30 ml)の混合物にピロリジン (1.59 g)を室温で加えた。室温で30分間撹拌した後、ディーンスタ
ーク装置を取りつけて混合物を30分間加熱還流し、減圧下濃縮した。残渣をCH3CN (30 ml)と混合し、2-ブロモ-4-(ブロモメチル)-1-フルオロベンゼン (5.00 g)とTBAI (1.38 g)
を室温で混合物に加えた。4時間加熱還流した後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し
、標題化合物 (1.59 g)を得た。
MS: [M+H-Boc]+ 271.9.
B) tert-ブチルcis-3-アミノ-2-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)ピロリジン-1-カルボキ
シラート
tert-ブチル 2-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-3-オキソピロリジン-1-カルボキシラ
ート (1.59 g)、ギ酸アンモニウム (1.35 g)、クロロ[N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-2-ピリジンカルボキサミダト](ペンタメチルシクロペンタジエニル)イリジウム(III) (0.026g)とMeOH (25 ml)の混合物をアルゴン雰囲気下、70 ℃で2.5時間撹拌した。反応混合
物を氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）で精製し、標題化合物 (548 mg)を得た。
MS: [M+H-(tBu)]+317.0.
C) tert-ブチルcis-2-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピ
ロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル cis-3-アミノ-2-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)ピロリジン-1-カルボキ
シラート(542 mg)、TEA (294 mg)とTHF (5.1 ml)の混合物にメタンスルホニル クロリド (200 mg)を室温で加えた。室温で 1時間撹拌後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (482 mg)を得た。
MS: [M-H]- 448.8.
D) N-(cis-2-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
tert-ブチル cis-2-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート (477 mg)とトルエン (5.3 ml)の混合物にTFA（5.3 ml）を室温で加えた。室温で 1時間撹拌後、混合物を氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、炭酸カリウムでpH=8まで塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、結晶を得た。結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル-ヘキサンで洗浄後して標題化合物 (323 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 350.9.
E) N-(cis-2-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-1-(シクロブチルカルボニル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-(cis-2-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド (160 mg)、TEA (138 mg)とTHF (3.9 ml)の混合物にシクロブタンカルボニル クロリド (108 mg)を室温で加えた。室温で 1時間撹拌後、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に加え
、THF-酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、結晶を得た。結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル-ヘキサ
ンで洗浄し、標題化合物 (149 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 433.0.
F) N-(cis-1-(シクロブチルカルボニル)-2-((6-フルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-(cis-2-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-1-(シクロブチルカルボニル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド (72 mg)、フェニルボロン酸(40.5 mg)、XPhos Pd G3 (7.03 mg)、1 M三カリウム ホスファート水溶液(0.498 ml)とTHF (1.7 ml)の混合物をアルゴン
雰囲気下、70 ℃で1時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、THF-酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル
）で精製し、標題化合物 (61.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.65-2.58 (9H, m), 2.60-3.20 (5H, m), 3.30-3.80 (2H, m), 3.88-4.04 (1H, m), 4.18-4.76 (2H, m), 7.06-7.21 (2H, m), 7.28-7.54 (6H, m).
実施例304
N-(cis-1-(シクロブチルカルボニル)-2-((3',6-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-(cis-2-(3-ブロモ-4-フルオロベンジル)-1-(シクロブチルカルボニル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド (71 mg)、(3-フルオロフェニル)ボロン酸 (45.9 mg)、XPhos
Pd G3 (6.93 mg)、1 M三カリウム ホスファート水溶液(0.492 ml)とTHF (1.7 ml)の混合物をアルゴン雰囲気下、70 ℃で1時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、THF-酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）で精製し結晶を得た。結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル-ヘキサンで
洗浄して標題化合物 (59.6 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.68-2.57 (9H, m), 2.65-3.20 (5H, m), 3.28-3.81 (2H, m), 3.88-4.05 (1H, m), 4.19-4.74 (2H, m), 7.02-7.26 (4H, m), 7.28-7.45 (3H, m).
実施例305
N-((2S,3S)-2-((3'-フルオロビフェニル-3-イル)メチル)-1-((1-メチルシクロブチル)カ
ルボニル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-((3'-フルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンス
ルホンアミド 塩酸塩(50 mg)、1-メチルシクロブタンカルボン酸 (17.8 mg)、TEA (65.7 mg)とDMF(2 mL)の混合物にHATU (59.3 mg)を室温で加え、室温で30分間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、エタノールと水から結晶化
し、標題化合物 (50 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (3H, s), 1.60-2.06 (5H, m), 2.19-2.32 (1H, m), 2.33-2.49 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.85-3.02 (1H, m), 3.09-3.25 (1H, m), 3.26-3.49 (2H, m), 3.86-4.04 (1H, m), 4.35-4.49 (1H, m), 4.60-4.74 (1H, m), 6.92-7.13 (1H,
m), 7.27-7.58 (7H, m).
実施例306
N-((2S,3S)-1-(ビシクロ[1.1.1]ペンタ-1-イルカルボニル)-2-((3'-フルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-((3'-フルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンス
ルホンアミド 塩酸塩(50 mg)、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 (17.5 mg）、TEA
(65.7 mg)とDMF (2 mL)の混合物にHATU (59.3 mg)を室温で加え、室温で30分間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、酢酸エチルとヘキ
サンから結晶化し、標題化合物 (10 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.66-1.94 (2H, m), 2.07-2.34 (6H, m), 2.46-2.60 (3H, m), 2.90-3.23 (2H, m), 3.32-3.82 (3H, m), 3.89-4.07 (1H, m), 4.30-4.47 (1H, m), 4.57-4.70 (1H, m), 6.98-7.10 (1H, m), 7.27-7.55 (7H, m).
実施例307
N-((2S,3S)-1-(ビシクロ[1.1.1]ペンタ-1-イルカルボニル)-2-((3',5'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
A) N-((2S,3S)-1-(ビシクロ[1.1.1]ペンタ-1-イルカルボニル)-2-(3-ブロモベンジル)ピ
ロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-(3-ブロモベンジル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド 塩酸塩 (240 mg)、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 (80 mg）、TEA (328 mg)とDMF(2 mL)
の混合物にHATU (296 mg)を室温で加え、室温で30分間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）で精製し、標題化合物 (270 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 427.2.
B) N-((2S,3S)-1-(ビシクロ[1.1.1]ペンタ-1-イルカルボニル)-2-((3',5'-ジフルオロビ
フェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-1-(ビシクロ[1.1.1]ペンタ-1-イルカルボニル)-2-(3-ブロモベンジル)ピロ
リジン-3-イル)メタンスルホンアミド (55 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (61.0 mg)、XPhos Pd G3 (5.45 mg)、1M三カリウム ホスファート水溶液 (0.356 mL)とTHF (1 mL)の混合物を1時間加熱還流した。混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で
精製し、酢酸エチルとヘキサンから結晶化し、標題化合物 (25 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.68-1.87 (2H, m), 2.08-2.35 (6H, m), 2.44-2.65 (3H, m), 2.67-3.87 (5H, m), 3.88-4.05 (1H, m), 4.36-4.51 (1H, m), 4.57-4.67 (1H, m), 6.73-6.86 (1H, m), 7.02-7.12 (2H, m), 7.28-7.50 (4H, m).
実施例308
N-((2S,3S)-2-((3'-フルオロビフェニル-3-イル)メチル)-1-((1-ヒドロキシシクロブチル)カルボニル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-((3'-フルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンス
ルホンアミド 塩酸塩(49.6 mg)、1-ヒドロキシシクロブタンカルボン酸(18.0 mg)とDMF (1 ml)の混合物にHATU (73.5 mg)とDIPEA (50.0 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題
化合物 (45.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (1H, dd, J = 19.1, 8.5 Hz), 1.55-2.14 (5H, m),
2.36-2.46 (2H, m), 2.62-2.74 (3H, m), 2.80 (1H, dd, J = 13.6, 4.9 Hz), 2.91-3.06 (1H, m), 3.48-3.68 (2H, m), 3.84 (1H, brs), 4.36-4.72 (1H, m), 5.63-6.07 (1H, m), 7.12-7.23 (1H, m), 7.31-7.42 (2H, m), 7.45-7.57 (5H, m), 7.64 (1H, s).
実施例309
N-((2S,3S)-2-((3'-フルオロビフェニル-3-イル)メチル)-1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)カルボニル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-((3'-フルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンス
ルホンアミド 塩酸塩(51.0 mg)、1-(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボン酸 (26.7
mg)とDMF (1 ml)の混合物にHATU (76 mg)とDIPEA (51.4 mg)を室温で加えた。混合物を
室温で終夜撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精
製し、標題化合物 (54.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (1H, d, J = 10.6 Hz), 1.74-2.08 (2H, m), 2.11-2.37 (4H, m), 2.53-2.66 (1H, m), 2.68-2.83 (4H, m), 2.98 (1H, dd, J = 13.8, 6.6 Hz), 3.32-3.41 (1H, m), 3.45-3.61 (1H, m), 3.86 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.53 (1H, q, J = 7.3 Hz), 7.12-7.24 (1H, m), 7.30-7.41 (2H, m), 7.43-7.56 (4H, m), 7.59 (1H, s), 7.63 (1H, s).
実施例310
N-((2S,3S)-1-(シクロブチルカルボニル)-2-((3',5'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-(3-ブロモベンジル)-1-(シクロブチルカルボニル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド(49.5 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (28.2 mg)、1M三カ
リウム ホスファート水溶液 (0.358 ml)、XPhos Pd G3 (3.03 mg)とTHF (2 ml)の混合物
を窒素雰囲気下、70 ℃で1時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合
物 (32.7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.86-2.40 (9H, m), 2.64-3.30 (6H, m), 3.33-3.58 (1H, m), 3.75-3.98 (1H, m), 4.02-4.46 (1H, m), 7.13-7.69 (8H, m).
実施例311
N-((2S,3S)-1-(シクロブチルカルボニル)-2-((3'-メチルビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-(3-ブロモベンジル)-1-(シクロブチルカルボニル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド(51.4 mg)、(3-メチルフェニル)ボロン酸 (25.2 mg)、1M三カリウム ホスファート水溶液 (0.371 ml)、XPhos Pd G3 (3.14 mg)とTHF (2 ml)の混合物を窒素雰囲気下、70 ℃で1時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキ
サン）で精製し、標題化合物 (52.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.91-2.36 (8H, m), 2.37 (3H, s), 2.64-3.07 (5H, m),
3.11-3.60 (3H, m), 3.73-3.97 (1H, m), 4.01-4.45 (1H, m), 7.09-7.69 (9H, m).
実施例312
N-((2S,3S)-1-(シクロブチルカルボニル)-2-((3'-フルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-1-メトキシメタンスルホンアミド
A) tert-ブチル(2S,3S)-2-(3-ブロモベンジル)-3-(((ブロモメチル)スルホニル)アミノ)
ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3S)-3-アミノ-2-(3-ブロモベンジル)ピロリジン-1-カルボキシラート(900 mg)とTHF (3 ml)の混合物にDIPEA (1.33 mL)とブロモメタンスルホニルクロリド (0.392 mL)を0 ℃で加えた。30分撹拌後、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物 (1.35 g)を得た。
MS: [M-H]+510.8
B) tert-ブチル(2S,3S)-2-(3-ブロモベンジル)-3-(((メトキシメチル)スルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3S)-2-(3-ブロモベンジル)-3-(((ブロモメチル)スルホニル)アミノ)
ピロリジン-1-カルボキシラート(1.20 g)、炭酸銀(I) (3.23 g)とMeOH (3 ml)の混合物を封管中100 ℃に加熱した。3時間撹拌後、混合物をろ過した後、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）
で精製し、標題化合物 (640 mg)を得た。
MS: [M-H]+460.9
C) tert-ブチル(2S,3S)-2-((3'-フルオロビフェニル-3-イル)メチル)-3-(((メトキシメチル)スルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3S)-2-(3-ブロモベンジル)-3-(((メトキシメチル)スルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート（342 mg）、(3-フルオロフェニル)ボロン酸（155 mg）、XPhos Pd G3 (125 mg)、1M三カリウム ホスファート水溶液 (1 ml)とTHF (1 ml)の混合物を60 ℃で1時間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (286
mg)を得た。
MS: [M-H]+477.0.
D) N-((2S,3S)-1-(シクロブチルカルボニル)-2-((3'-フルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-1-メトキシメタンスルホンアミド
tert-ブチル (2S,3S)-2-((3'-フルオロビフェニル-3-イル)メチル)-3-(((メトキシメチル)スルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート（58 mg）に4M 塩化水素/酢酸エ
チル溶液 (1 ml)を加え、1時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、残渣とTHF (1 ml)の混合物にTEA (0.084 mL)とシクロブタンカルボニル クロリド (17.2 mg)を室温で加えた。30分
撹拌後、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (28 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.63-2.01 (4H, m), 2.07-2.67 (5H, m), 3.00-3.23 (2H, m), 3.26-3.53 (2H, m), 3.55-3.71 (3H, m), 3.92-4.27 (3H, m), 4.50 (2H, s), 6.93-7.24 (2H, m), 7.29-7.55 (6H, m).
実施例313
N-((2S,3S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-((3'-フルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-((3'-フルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンス
ルホンアミド 塩酸塩(50.2 mg)とTHF (2 ml)の混合物にビス(トリクロロメチル) カルボ
ナート(31.0 mg)とDIPEA (33.7 mg)を0 ℃で加えた。0 ℃で 10分間撹拌後、反応液を濃
縮した。得られた残渣にTHF (2 ml)とアゼチジン (22.3 mg)を加えた。混合物を室温で2
時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製
した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物 (44.7 mg)を得た
。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.79-2.02 (3H, m), 2.08 (1H, dt, J = 7.5, 4.0 Hz), 2.68-2.79 (1H, m), 2.83 (3H, s), 2.86-2.97 (1H, m), 3.09-3.22 (1H, m), 3.26-3.38
(1H, m), 3.60 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.79 (3H, q, J = 7.6 Hz), 4.28 (1H, q, J = 6.7 Hz), 7.12-7.23 (1H, m), 7.26-7.32 (1H, m), 7.32-7.41 (1H, m), 7.44-7.55 (5H, m), 7.57 (1H, s).
実施例314
N-((2S,3S)-2-((3'-フルオロビフェニル-3-イル)メチル)-1-((1-メトキシシクロブチル)
カルボニル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-((3'-フルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンス
ルホンアミド 塩酸塩(50 mg)、1-メトキシシクロブタンカルボン酸 (20.3 mg）、TEA (65.7 mg)とDMF (2 mL)の混合物にHATU (59.3 mg)を室温で加え、室温で30分間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、酢酸エチルとジイソプ
ロピルエーテルとヘキサンから結晶化し、標題化合物 (53 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.60-2.03 (3H, m), 2.03-2.20 (2H, m), 2.20-2.37 (1H, m), 2.42-2.61 (5H, m), 2.85-2.98 (1H, m), 3.08 (3H, s), 3.19-3.30 (1H, m), 3.52-3.66 (2H, m), 3.91-4.09 (1H, m), 4.36-4.48 (1H, m), 4.68-4.80 (1H, m), 6.98-7.09
(1H, m), 7.26-7.48 (6H, m), 7.53-7.58 (1H, m).
実施例315
N-(cis-1-(シクロブチルカルボニル)-2-((2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド
A) tert-ブチルcis-2-((2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)-3-((エチルスルホニ
ル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル cis-3-アミノ-2-((2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート (500 mg)、TEA (209 mg)とTHF (5 mL)の混合物にエタンスルホニル クロリド (213 mg)を室温で加えた。室温で 1時間撹拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し
、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (610 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 454.1.
B) tert-ブチルcis-2-((2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)-3-((エチルスルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル cis-2-((2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)-3-((エチルスルホニ
ル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート (610 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (318 mg)、(A-taPhos)2PdCl2(90 mg)、炭酸カリウム(371 mg)とDME (4.8 mL)と水 (1.6 mL)の混合物を窒素雰囲気下90 ℃で30分間攪拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (595 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 488.3.
C) N-(cis-2-((2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド 2塩酸塩
tert-ブチル cis-2-((2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)-3-((エチルスルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート (595 mg)とMeOH (2 mL)の混合物に4M 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル溶液（8 mL）を室温で加えた。室温で30分間撹拌後、反応混合物を濃縮し、標題化合物 (560 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 388.2.
D) N-(cis-1-(シクロブチルカルボニル)-2-((2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド
N-(cis-2-((2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド 2塩酸塩 (100 mg)、TEA (110 mg)とTHF(2 mL)の混合物に
シクロブタンカルボニル クロリド (38.6 mg)を室温で加えた。室温で 1時間撹拌後、反
応混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (73 mg)
を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, s), 1.28-2.23 (8H, m), 2.65-3.47 (7H, m),
3.77-3.96 (1H, m), 4.15-4.49 (1H, m), 7.31-7.74 (5H, m).
実施例316
N-(cis-2-((2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)-1-((1-メチルシクロブチル)カルボニル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド
N-(cis-2-((2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド 2塩酸塩 (100 mg)、1-メチルシクロブタンカルボン酸 (29.8 mg）、TEA (110 mg)とDMF (2 mL)の混合物にHATU (99 mg)を室温で加え、室温で30分
間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、酢酸エ
チルとジイソプロピルエーテルとヘキサンから結晶化し、標題化合物 (68 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08-1.30 (6H, m), 1.35-1.51 (1H, m), 1.55-1.69 (2H, m), 1.70-1.93 (2H, m), 2.04-2.21 (2H, m), 2.24-2.39 (1H, m), 2.82-3.30 (6H, m)
, 3.75-3.94 (1H, m), 4.39-4.53 (1H, m), 7.31-7.44 (1H, m), 7.48 (1H, s), 7.52-7.69 (3H, m).
実施例317
N-(cis-2-((2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)-1-((1-ヒドロキシシクロブチル)カルボニル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド
N-(cis-2-((2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド 2塩酸塩 (100 mg)、1-ヒドロキシシクロブタンカルボン酸
(30.3 mg）、TEA (110 mg)とDMF (2 mL)の混合物にHATU (99 mg)を室温で加え、室温で30分間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した
。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、酢
酸エチルとジイソプロピルエーテルとヘキサンから結晶化し、標題化合物 (56 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.22-1.49 (1H, m), 1.55-1.82 (2H, m), 1.83-2.17 (3H, m), 2.31-2.47 (2H, m), 2.87-3.28 (4H, m), 3.37-3.52 (1H, m), 3.54-3.71 (1H, m), 3.73-3.94 (1H, m), 4.39-4.57 (1H, m), 5.73 (1H, s), 7.31-7.43 (1H, m), 7.47 (1H, s), 7.51-7.58 (1H, m), 7.59-7.68 (2H, m).
実施例318
N-(cis-1-(ビシクロ[1.1.1]ペンタ-1-イルカルボニル)-2-((2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド
N-(cis-2-((2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド 2塩酸塩 (100 mg)、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸 (29.2 mg）、TEA (110 mg)とDMF (2 mL)の混合物にHATU (99 mg)を室温で加え、室温
で30分間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、
酢酸エチルとジイソプロピルエーテルとヘキサンから結晶化し、標題化合物 (41 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.11-1.21 (3H, m), 1.63-2.03 (7H, m), 2.05-2.19 (1H, m), 2.22-2.42 (1H, m), 2.75-3.55 (6H, m), 3.75-3.96 (1H, m), 4.34-4.60 (1H, m), 7.27-7.69 (5H, m).
実施例319
N-(cis-1-(シクロブチルカルボニル)-2-((2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
A) tert-ブチルcis-3-((メチルスルホニル)アミノ)-2-((2-フェニル-1,3-チアゾール-4-
イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル cis-3-アミノ-2-((2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリジ
ン-1-カルボキシラート(45.3 mg)、TEA (25.5 mg)とTHF (1 mL)の混合物にメタンスルホ
ン酸 無水物 (28.5 mg)を0 ℃で加え、反応液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (44.3 mg)を得た
。
MS: [M+H]+ 438.2.
B) N-(cis-1-(シクロブチルカルボニル)-2-((2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
tert-ブチル cis-3-((メチルスルホニル)アミノ)-2-((2-フェニル-1,3-チアゾール-4-
イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート (44.3 mg)、4M 塩化水素/シクロペンチル
メチルエーテル溶液 (0.506 mL)とMeOH (0.25 mL)の混合物を室温で30分間撹拌し、反応
液を減圧下濃縮した。残渣をTHF (0.8 mL)に懸濁し、TEA (51.2 mg)とシクロブタンカル
ボニル クロリド (18.0 mg)を0 ℃で加えた。室温で1時間撹拌後、飽和食塩水を加え、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）
で精製し、標題化合物 (32.9 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32-1.51 (1H, m), 1.82-2.03 (2H, m), 2.07-2.59 (5H, m), 2.96-3.03 (3H, m), 3.07-3.41 (4H, m), 3.55-3.67 (1H, m), 4.02-4.09 (1H, m), 4.29-4.58 (1H, m), 6.84-7.04 (1H, m), 7.39-7.53 (3H, m), 7.88-8.00 (2H, m), 8.29
(1H, d, J = 9.5 Hz).
実施例320
N-((2S,3S)-1-(シクロブチルカルボニル)-2-((2-(3-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-(cis-1-(シクロブチルカルボニル)-2-((2-(3-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミドのラセミ体（123 mg）をHPLC (カラム：CHIRALPAK OD (IK001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール = 600/400) にて分取し、保持時間の短い化合物を得た。得られた化合物
をジエチルエーテル/ヘキサン中で粉砕し、標題化合物 (43.2 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35-1.50 (1H, m), 1.82-2.47 (7H, m), 2.95-3.40 (7H, m), 3.61 (1H, dd, J = 14.7, 6.0 Hz), 3.88-4.19 (1H, m), 4.30-4.57 (1H, m), 6.89-7.05 (1H, m), 7.10-7.20 (1H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.59-7.68 (1H, m), 7.70-7.78
(1H, m), 8.12 (1H, d, J = 9.1 Hz).
実施例321
N-((2S,3S)-1-(シクロブチルカルボニル)-2-((2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチ
ル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパンスルホンアミド
N-(cis-1-(シクロブチルカルボニル)-2-((2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパンスルホンアミドのラセミ体 (234 mg)をHPLC (カラム
：CHIRALPAK AS (CC001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/
エタノール = 700/300) にて分取し、保持時間の長い化合物を得た。得られた化合物をジエチルエーテル/ヘキサン中で粉砕し、標題化合物 (42.6 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.80-1.44 (5H, m), 1.81-2.50 (8H, m), 3.02-3.39 (4H, m), 3.65 (1H, dd, J = 14.8, 5.7 Hz), 4.03-4.21 (1H, m), 4.43-4.57 (1H, m), 6.89-6.97 (1H, m), 7.41-7.57 (3H, m), 7.90-7.96 (2H, m), 8.11 (1H, d, J = 9.8 Hz).
実施例322
N-(cis-2-((2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)-1-((1-メチルシクロブチル)カルボニル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
A) tert-ブチルcis-2-((2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル cis-2-((2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)-3-((メチルスルホニ
ル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート（430mg）、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸（231 mg）、(A-taPhos)2PdCl2（32.8 mg）、炭酸カリウム（270 mg）、DME（4 mL）と水（1 mL）の混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で30分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化
合物（379 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 474.1.
B) N-(cis-2-((2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド 2塩酸塩
tert-ブチル cis-2-((2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート (379 mg)、4M 塩化水素/
シクロペンチルメチルエーテル溶液 (4 mL)とMeOH (2 mL)の混合物を室温で1時間撹拌し
、反応液を減圧下濃縮して標題化合物 (420 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 374.0.
C) N-(cis-2-((2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)-1-((1-メ
チルシクロブチル)カルボニル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-(cis-2-((2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド 2塩酸塩 (80 mg)とDMF (1 mL)の混合物にTEA (0.106 mL)
、 1-メチルシクロブタンカルボン酸 (20.9 mg)とHATU (69.5 mg)を室温で加えた。1時間撹拌後、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で有機層を洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題
化合物 (60.7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, s), 1.64-1.85 (4H, m), 1.88-2.00 (1H, m), 2.06-2.20 (1H, m), 2.22-2.55 (2H, m), 2.98-3.31 (6H, m), 3.68 (1H, dd, J = 14.7, 6.4 Hz), 4.01-4.24 (1H, m), 4.51 (1H, t, J = 6.6 Hz), 6.76-7.00 (1H, m), 7.08 (1H, s), 7.38-7.63 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 8.7 Hz).
実施例323
N-(cis-2-((2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)-1-((1-ヒドロキシシクロブチル)カルボニル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-(cis-2-((2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド 2塩酸塩 (80 mg)とDMF (1 mL)の混合物にTEA (0.106 mL),
1-ヒドロキシシクロブタンカルボン酸 (21.2 mg)とHATU (69.5 mg)を室温で加えた。1時間撹拌後、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で有機層を洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標
題化合物 (65 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41-1.56 (1H, m), 1.63-1.74 (1H, m), 1.88-2.23 (4H, m), 2.35-2.40 (1H, m), 2.42-2.58 (1H, m), 2.58-2.78 (1H, m), 3.02 (3H, s), 3.19 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3.29-3.43 (1H, m), 3.45-3.74 (2H, m), 3.98-4.27 (1H, m), 4.53 (1H, t, J = 6.6 Hz), 6.79-6.95 (1H, m), 7.10 (1H, s), 7.41-7.54 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 9.0 Hz).
実施例324
N-((2S,3S)-2-(ビフェニル-3-イルメチル)-1-(シクロブチルカルボニル)ピロリジン-3-イル)-1-メトキシメタンスルホンアミド
A) tert-ブチル(2S,3S)-2-(ビフェニル-3-イルメチル)-3-(((メトキシメチル)スルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3S)-2-(3-ブロモベンジル)-3-(((メトキシメチル)スルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート（200 mg）、フェニルボロン酸（79 mg）、XPhos Pd G3
(73.2 mg)、1M三カリウム ホスファート水溶液 (1 ml)とTHF (1 ml)の混合物を60 ℃で30分間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した
。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (188 mg)を得た
。
MS: [M-H]+459.0.
B) N-((2S,3S)-2-(ビフェニル-3-イルメチル)-1-(シクロブチルカルボニル)ピロリジン-3-イル)-1-メトキシメタンスルホンアミド
tert-ブチル (2S,3S)-2-(ビフェニル-3-イルメチル)-3-(((メトキシメチル)スルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート(70.2 mg)に4M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (1 mL)を室温で加えた。1.5時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣にTHF (1 mL)、TEA (0.106 mL)とシクロブタンカルボニル クロリド (21.7 mg)を加えた。混合物を室
温で1時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出
した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (12.3 mg)
を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.62-2.03 (4H, m), 2.15 (4H, dd, J = 8.1, 4.7 Hz), 3.13 (2H, s), 3.27-3.38 (1H, m), 3.41-3.51 (1H, m), 3.52-3.72 (4H, m), 4.08 (2H, s), 4.19 (1H, s), 4.37-4.71 (2H, m), 7.32-7.67 (9H, m).
実施例 328
N-((2S,3S)-2-((3'-フルオロビフェニル-3-イル)メチル)-1-(オキセタン-2-イルカルボニル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-((3'-フルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンス
ルホンアミド 塩酸塩(50 mg)、オキセタン-2-カルボン酸 (15.9 mg）、TEA (65.7 mg)とDMF (1 mL)の混合物にHATU (59.3 mg)を室温で加え、室温で30分間攪拌した。混合物に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）で精製し、酢酸エチルとジイソプロピル
エーテルとヘキサンから結晶化し、標題化合物 (40 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.75-2.44 (4H, m), 2.54-3.10 (6H, m), 3.15-4.04 (3H, m), 4.15-4.57 (3H, m), 7.11-7.69 (9H, m).
実施例333
N-(cis-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-((6-(3-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
A) (6-(3-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)メタノール
(6-ブロモピリジン-2-イル)メタノール (10.0 g)、(3-フルオロフェニル)ボロン酸(12.0 g)、(A-taPhos)2PdCl2(2.10 g)、2M炭酸ナトリウム水溶液 (100 mL)およびDME (300 mL)の混合物を窒素雰囲気下、70 ℃で5時間撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチル
で抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン
）で精製し、標題化合物 (10.8 g)を得た。
MS: [M+H]+ 204.2.
B) 2-(ブロモメチル)-6-(3-フルオロフェニル)ピリジン
(6-(3-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)メタノール (10.8 g)とTHF (300 mL)の混合物に三臭化リン (43.2 g)を0 ℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。
反応混合物を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (13.5 g)を得た。
MS: [M+H]+ 265.9.
C) tert-ブチル2-((6-(3-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)メチル)-3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート
ピロリジン (7.74 g)およびtert-ブチル3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート (17.5 g)およびトルエン (200 mL)の混合物を終夜還流した。混合物を減圧下濃縮した。得ら
れた残渣、TBAI（3.75 g）およびCH3CN (200 mL)の混合物に2-(ブロモメチル)-6-(3-フルオロフェニル)ピリジン(13.5 g)のCH3CN (200 mL)溶液を80 ℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温で水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、
標題化合物 (16.0 g)を得た。
MS: [M+H]+ 371.1.
D) tert-ブチルcis-3-アミノ-2-((6-(3-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
ギ酸アンモニウム (40 g)、クロロ[N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-2-ピリジンカル
ボキサミダト](ペンタメチルシクロペンタジエニル)イリジウム(III) (0.521 g)、tert-
ブチル 2-((6-(3-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)メチル)-3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート (16.0 g)およびMeOH (500 mL)の混合物を5時間還流した。反応混合物を
濃縮した後、残渣を室温で飽和食塩水にあけ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）で精製し、標題化合物 (9.00 g)を得た。
MS: [M+H]+ 372.1.
E) tert-ブチルcis-2-((6-(3-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)メチル)-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル cis-3-アミノ-2-((6-(3-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(1.10 g)、TEA (653 mg)とTHF (30 mL)の混合物にメタンスルホン酸 無水物 (690 mg)を0 ℃で加えた。混合物を室温で30分撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）
で精製し、標題化合物 (1.14 g)を得た。
MS: [M+H]+ 450.1.
F) N-(cis-2-((6-(3-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メ
タンスルホンアミド 2塩酸塩
tert-ブチル cis-2-((6-(3-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)メチル)-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート (1.10 g)とシクロペンチルメチルエーテル (10 mL)の混合物に4M 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル溶液 (10 mL)を0 ℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した後、反応混合物を濃縮し標題化合物 (1.00 g)を得た。
MS: [M+H]+ 350.0.
G) N-(cis-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-((6-(3-フルオロフェニル)ピリジン-2-
イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
ビス(トリクロロメチル) カルボナート(69.5 mg)とTHF (7 mL)の混合物にN-(cis-2-((6-(3-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド 2塩酸塩 (120 mg)およびDIPEA (148 mg)およびTHF (7 mL)の混合物を0 ℃で加えた。
混合物を0 ℃で20分間撹拌した後、減圧下濃縮し中間体を得た。得られた中間体とTHF (7
mL)の混合物にアゼチジン (85 mg)を0 ℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で1時
間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）で精製し、標題化合物 (85 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.46 (1H, m), 1.94-2.09 (1H, m), 2.11-2.30 (2H, m), 2.85 (3H, s), 2.97-3.19 (2H, m), 3.23-3.37 (1H, m), 3.43-3.60 (1H, m), 3.69-3.84 (2H, m), 3.91-4.15 (3H, m), 4.44-4.62 (1H, m), 7.05-7.25 (2H, m), 7.41-7.86
(5H, m), 8.47-8.67 (1H, m).
実施例338
N-(cis-2-((6-(3-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)メチル)-1-((1-ヒドロキシシクロ
ブチル)カルボニル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-(cis-2-((6-(3-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド 2塩酸塩 (51.1 mg)、1-ヒドロキシシクロブタンカルボン酸 (24.3 mg)、TEA (72.6 mg)およびDMF (1.0 mL)の混合物にHATU (54.2 mg)を室温で加えた。室温で1時間撹拌後、反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、
ジエチルエーテルおよびヘキサン中で粉砕することで標題化合物(27.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.43 (1H, m), 1.58-1.74 (1H, m), 1.86-2.21 (5H, m), 2.38-2.53 (1H, m), 2.61-2.95 (4H, m), 3.21-3.37 (2H, m), 3.41-3.58 (1H, m), 3.72 (1H, dd, J = 14.0, 6.4 Hz), 4.05-4.21 (1H, m), 4.62 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.10-7.21 (2H, m), 7.43-7.83 (5H, m), 8.73 (1H, d, J = 8.7 Hz).
実施例339
N-((2S,3S)-2-((2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)-1-((1-ヒドロキシシクロブチル)カルボニル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
A) tert-ブチル(2S,3S)-3-アミノ-2-((2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリ
ジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル cis-3-アミノ-2-((2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラートのラセミ体（550 mg）をHPLC (カラム：CHIRALPAK AD (NF001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール = 850/150) にて分
取し、保持時間の短い方の標題化合物（207 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 362.1.
B) tert-ブチル(2S,3S)-2-((2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)-3-((メチルスル
ホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3S)-3-アミノ-2-((2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリ
ジン-1-カルボキシラート(150 mg)とTHF (1 mL)の混合物にTEA (126 mg)とメタンスルホ
ン酸無水物 (87 mg)を室温で加えた。30分撹拌後、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し、標題化合物 (184 mg)を得た。
MS: [M-H]+437.8.
C) tert-ブチル(2S,3S)-2-((2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル)メチ
ル)-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3S)-2-((2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)-3-((メチルスル
ホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート (182 mg)、 (3,5-ジフルオロフェニル)
ボロン酸 (131 mg)、 炭酸カリウム (114 mg)、 (A-taPhos)2PdCl2(13.9 mg)、DME (4 mL)と水 (1 mL)の混合物を60 ℃で30分撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (172 mg)を得た。
MS: [M-H]-471.9.
D) N-((2S,3S)-2-((2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド 2塩酸塩
tert-ブチル (2S,3S)-2-((2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル)メチ
ル)-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート(172 mg) とMeOH (2 mL)の混合物に4M 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル (1 mL)を室温で加えた。2時
間撹拌後、混合物を減圧下濃縮し、標題化合物 (173 mg)を得た。
MS: [M+H]+374.0.
E) N-((2S,3S)-2-((2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)-1-((1-ヒドロキシシクロブチル)カルボニル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-((2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリ
ジン-3-イル)メタンスルホンアミド 2塩酸塩 (72.6 mg)とDMF (1 mL)の混合物にTEA (82 mg)、1-ヒドロキシシクロブタンカルボン酸 (22.7 mg)とHATU (74.2 mg)を室温で加えた
。1時間撹拌後、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した
。有機層を分離し、飽和食塩水で有機層を洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製
し、標題化合物 (68.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43-1.54 (1H, m), 1.62-1.73 (1H, m), 1.88-2.22 (5H, m), 2.40-2.57 (1H, m), 2.59-2.75 (1H, m), 3.02 (3H, s), 3.21 (1H, s), 3.30-3.45 (1H, m), 3.47-3.60 (1H, m), 3.66 (1H, dd, J = 14.9, 6.6 Hz), 4.00-4.21 (1H, m), 4.53 (1H, t, J = 6.6 Hz), 6.84-6.95 (1H, m), 7.10 (1H, s), 7.44-7.50 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 9.0 Hz).
実施例340
N-((2S,3S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-((2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-((2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリ
ジン-3-イル)メタンスルホンアミド 2塩酸塩 (92.6 mg)とTHF (1 mL)の混合物にビス(ト
リクロロメチル) カルボナート (30.8 mg)とDIPEA (53.6 mg)を0 ℃で加えた。30分間撹
拌後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣にTHF (1 mL)とアゼチジン (35.5 mg)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物 (56 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (1H, t, J = 7.2 Hz), 2.06-2.27 (3H, m), 3.00 (3H, s), 3.10-3.24 (3H, m), 3.47 (1H, dd, J = 14.7, 6.8 Hz), 3.75 (2H, q, J = 7.8 Hz), 3.95-4.15 (3H, m), 4.28-4.52 (1H, m), 6.79-6.97 (1H, m), 7.13 (1H, s), 7.49 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例341
N-((2S,3S)-1-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)カルボニル)-2-((3'-フルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
A) (2S,3S)-2-((3'-フルオロビフェニル-3-イル)メチル)-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボニル クロリド
N-((2S,3S)-2-((3'-フルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンス
ルホンアミド 塩酸塩(101 mg)とTHF (2 mL)の混合物にビス(トリクロロメチル) カルボナート(62.3 mg)とDIPEA (67.8 mg)を0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で15分間撹拌した後、反応液を減圧下濃縮して標題化合物 (152 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 411.2.
B) N-((2S,3S)-1-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)カルボニル)-2-((3'-フルオロビフェ
ニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
(2S,3S)-2-((3'-フルオロビフェニル-3-イル)メチル)-3-((メチルスルホニル)アミノ)
ピロリジン-1-カルボニル クロリド (50 mg)とTHF (1 mL)の混合物に3-フルオロアゼチジン 塩酸塩 (19.3 mg)とDIPEA (33.5 mg)を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した
。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製した後、得られた
固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物 (37.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.80-1.98 (1H, m), 2.02-2.19 (1H, m), 2.70-2.79 (1H, m), 2.82 (3H, s), 2.92 (1H, dd, J = 13.8, 6.2 Hz), 3.12-3.25 (1H, m), 3.32-3.39 (1H, m), 3.55-3.74 (1H, m), 3.75-4.01 (3H, m), 4.03-4.19 (1H, m), 4.28 (1H, q,
J = 6.4 Hz), 5.00-5.37 (1H, m), 7.11-7.23 (1H, m), 7.25-7.32 (1H, m), 7.32-7.39
(1H, m), 7.43-7.55 (5H, m), 7.58 (1H, s).
実施例342
N-((2S,3S)-1-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)カルボニル)-2-((3'-フルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
3,3-ジフルオロアゼチジン 塩酸塩 (22.4mg)、DIPEA (33.5 mg)とTHF (0.5 mL)の混合
物に、(2S,3S)-2-((3'-フルオロビフェニル-3-イル)メチル)-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボニル クロリド (50 mg)とTHF (0.5 mL)の混合物を室温で加えた
。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘ
キサン）で精製した後、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物 (28.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.84-2.02 (1H, m), 2.07-2.20 (1H, m), 2.74 (1H, dd,
J = 13.4, 7.4 Hz), 2.84 (3H, s), 2.87-2.99 (1H, m), 3.16-3.27 (1H, m), 3.32-3.42 (1H, m), 3.76-3.90 (1H, m), 3.99 (2H, td, J = 13.1, 10.6 Hz), 4.20 (2H, td, J = 13.3, 10.6 Hz), 4.31 (1H, q, J = 6.6 Hz), 7.12-7.23 (1H, m), 7.24-7.31 (1H, m), 7.31-7.38 (1H, m), 7.43-7.55 (5H, m), 7.58 (1H, s).
実施例343
N-((2S,3S)-2-((3'-フルオロビフェニル-3-イル)メチル)-1-((2-メチルアゼチジン-1-イ
ル)カルボニル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
2-メチルアゼチジン 塩酸塩 (46.5 mg)、DIPEA (112 mg)とTHF (0.5 mL)の混合物に、(2S,3S)-2-((3'-フルオロビフェニル-3-イル)メチル)-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボニル クロリド(50 mg)とTHF (0.5 mL)の混合物を室温で加えた。混合物
を室温で5時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）
で精製し、標題化合物 (31.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.03-1.24 (3H, m), 1.55-1.94 (2H, m), 1.97-2.23 (2H, m), 2.68-2.89 (4H, m), 2.90-3.05 (1H, m), 3.14 (1H, t, J = 8.9 Hz), 3.23-3.39
(1H, m), 3.40-3.75 (1H, m), 3.75-3.91 (2H, m), 3.97-4.40 (2H, m), 7.13-7.23 (1H,
m), 7.23-7.41 (2H, m), 7.44-7.63 (6H, m).
実施例344
N-((2S,3S)-2-((3',5'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-1-((1-ヒドロキシシクロ
ブチル)カルボニル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
A) N-((2S,3S)-2-(3-ブロモベンジル)-1-((1-ヒドロキシシクロブチル)カルボニル)ピロ
リジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-(3-ブロモベンジル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド 塩酸塩 (101 mg)、1-ヒドロキシシクロブタンカルボン酸 (38.1 mg)とDMF (1 mL)の混合物にHATU (156 mg)とDIPEA (106 mg)を室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (105 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 431.1.
B) N-((2S,3S)-2-((3',5'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-1-((1-ヒドロキシシクロブチル)カルボニル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-(3-ブロモベンジル)-1-((1-ヒドロキシシクロブチル)カルボニル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド (49.5 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸(27.2 mg)、XPhos Pd G3 (2.91 mg)、1M三カリウム ホスファート水溶液 (0.344 mL)とTHF (2
mL)の混合物を70 ℃で1時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製した後、得られた固体をヘキサンを用いてろ取して標題化合物 (33.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.37 (2H, m), 1.57-1.72 (1H, m), 1.82-1.97 (2H, m), 2.08 (1H, brs), 2.35-2.47 (2H, m), 2.63-2.75 (3H, m), 2.75-2.86 (1H, m), 2.91-3.04 (1H, m), 3.45-3.67 (2H, m), 3.75-3.93 (1H, m), 4.33-4.72 (1H, m), 5.71-6.02 (1H, m), 7.20 (1H, tt, J = 9.2, 2.3 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.39-7.47 (3H, m), 7.48-7.57 (2H, m), 7.65 (1H, s).
実施例345
N-((2S,3S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-((3',5'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
A) N-((2S,3S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-(3-ブロモベンジル)ピロリジン-3-
イル)メタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-(3-ブロモベンジル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド 塩酸塩 (101 mg)とTHF (2 mL)の混合物にビス(トリクロロメチル) カルボナート(64.9 mg)とDIPEA
(70.6 mg)を0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で15分間撹拌した後、反応液を減圧下濃縮した。残渣にTHF (2 mL)とアゼチジン (46.8 mg)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混
合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）で精製し、標題化合物 (78.4 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 416.2.
B) N-((2S,3S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-((3',5'-ジフルオロビフェニル-3-
イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-(3-ブロモベンジル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド (46.8 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸(26.6 mg)、XPhos Pd G3 (2.85 mg)、1M三カリウム ホスファート水溶液 (0.337 mL)とTHF (2 mL)の混
合物を70 ℃で1時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサ
ン）で精製した後、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物 (35.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.83-2.14 (4H, m), 2.69-2.80 (1H, m), 2.83 (3H, s),
2.86-2.97 (1H, m), 3.09-3.21 (1H, m, J = 9.5 Hz), 3.34 (1H, brs), 3.61 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.79 (3H, q, J = 8.0 Hz), 4.28 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.15-7.26 (1H, m), 7.29-7.34 (1H, m), 7.34-7.40 (1H, m), 7.44 (2H, dd, J = 9.5, 2.3 Hz), 7.48 (1H, brs), 7.53 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.60 (1H, s).
実施例346
N-((2S,3S)-1-((1-シアノシクロブチル)カルボニル)-2-((3'-フルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-((3'-フルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンス
ルホンアミド 塩酸塩(30 mg)、1-シアノシクロブタンカルボン酸 (11.7 mg)とDMF (1 mL)の混合物にHATU (44.5 mg)とDIPEA (30.2 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌
した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製した後、得ら
れた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物 (28.7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.58-1.75 (1H, m), 1.94-2.11 (2H, m), 2.14-2.25 (1H, m), 2.37-2.48 (3H, m), 2.52-2.59 (1H, m), 2.71-2.83 (4H, m), 3.01 (1H, dd, J =
13.6, 6.4 Hz), 3.37-3.45 (1H, m), 3.48-3.61 (1H, m), 3.85-4.05 (1H, m), 4.46 (1H, q, J = 6.4 Hz), 7.09-7.23 (1H, m), 7.26-7.38 (2H, m), 7.42-7.56 (4H, m), 7.58-7.67 (2H, m).
実施例347
N-((2S,3S)-1-(5-アザスピロ[2.3]ヘキサ-5-イルカルボニル)-2-((3'-フルオロビフェニ
ル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-((3'-フルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンス
ルホンアミド 塩酸塩(30.3 mg)とTHF (2 mL)の混合物にビス(トリクロロメチル) カルボ
ナート(18.7 mg)とDIPEA (20.4mg)を0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で20分間撹拌した後、
減圧下濃縮した。残渣にTHF (2 mL)、5-アザスピロ[2.3]ヘキサン 塩酸塩(37.7 mg)とDIPEA (81mg)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製した後、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物 (27.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.38-0.52 (4H, m), 1.80-1.97 (1H, m), 2.03-2.20 (1H, m), 2.68-2.79 (1H, m), 2.85 (3H, s), 2.88-2.98 (1H, m), 3.13-3.25 (1H, m), 3.26-3.38 (1H, m), 3.64 (2H, d, J = 8.0 Hz), 3.80 (1H, brs), 3.86 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.23-4.41 (1H, m), 7.11-7.24 (1H, m), 7.25-7.31 (1H, m), 7.32-7.39 (1H, m), 7.43-7.55 (5H, m), 7.55-7.60 (1H, m).
実施例348
N-((2S,3S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-((2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド
A) tert-ブチル(2S,3S)-2-((2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)-3-((エチルスル
ホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3S)-3-アミノ-2-((2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリ
ジン-1-カルボキシラート(300 mg)、TEA (126 mg)とTHF (3 mL)の混合物にエタンスルホ
ニル クロリド (128 mg)を室温で加えた。室温で1時間撹拌後、混合物を酢酸エチルで希
釈し、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (240 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 454.2.
B) tert-ブチル(2S,3S)-2-((2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル)メチ
ル)-3-((エチルスルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3S)-2-((2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)-3-((エチルスル
ホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート (240 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (125 mg)、(A-taPhos)2PdCl2(35.5 mg)、炭酸カリウム (146 mg)とDME (2.4 mL)
と水 (0.8 mL)の混合物を窒素雰囲気下90 ℃で30分間攪拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (240 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 488.2.
C) N-((2S,3S)-2-((2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド 2塩酸塩
tert-ブチル (2S,3S)-2-((2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル)メチ
ル)-3-((エチルスルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート (240 mg)とMeOH (1 mL)の混合物に4M 塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル溶液（4 mL）を室温で加えた
。室温で30分間撹拌後、反応混合物を濃縮し、標題化合物 (226 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 388.2.
D) N-((2S,3S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-((2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-((2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル)メチル)ピロリ
ジン-3-イル)エタンスルホンアミド 2塩酸塩 (70 mg)、DIPEA (79 mg)とTHF (5 mL)の混
合物をビス(トリクロロメチル) カルボナート (36.1 mg)のTHF (5 mL)溶液に0 ℃で加え
た。0 ℃で 20分間撹拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣にTHF (5 mL)とアゼチジン (43.4 mg)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）で精製し、標題化合物 (52 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.22 (3H, m), 1.70-1.89 (1H, m), 1.93-2.16 (3H, m), 2.83-3.21 (5H, m), 3.23-3.30 (1H, m), 3.56-3.70 (2H, m), 3.76-3.93 (3H, m), 4.27-4.40 (1H, m), 7.33-7.44 (1H, m), 7.47-7.55 (2H, m), 7.57-7.70 (2H, m).
実施例349
N-((2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-1-(2,2-ジメチルプロパノ
イル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
A）tert-ブチル (2S,3S)-3-アミノ-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル cis-3-アミノ-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)ピロリジン-1-カルボキ
シラートのラセミ体 (848 mg)をHPLC (カラム：CHIRALPAK AD (AK001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール= 850/150) にて分取し、保持時
間の小さい方の標題化合物 (352 mg) を得た。
MS: [M+H-tBu]+ 316.9.
B) tert-ブチル(2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-((メチルスルホニル)アミ
ノ)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3S)-3-アミノ-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)ピロリジン-1-カル
ボキシラート (349 mg)、TEA (189 mg)とTHF (3.3 mL)の混合物にメタンスルホニル クロリド (129 mg)を室温で加えた。室温で1時間撹拌後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (386 mg)を得た。
MS: [M+H-Boc]+350.9.
C) tert-ブチル(2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-3-((メチルス
ルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-((メチルスルホニル)アミ
ノ)ピロリジン-1-カルボキシラート (380 mg)、(3-フルオロフェニル)ボロン酸(236 mg)
、XPhos Pd G3 (35.6 mg)、1 M 三カリウム ホスファート水溶液 (2.53 mL)とTHF (9 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、70 ℃で1時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、結晶を得た。結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル-ヘキサンで洗浄して標題化合物 (353 mg)を得た。
MS: [M-H]- 465.0.
D）N-((2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
tert-ブチル (2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-3-((メチルス
ルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート(349 mg)とトルエン (3.8 mL)の混合物にTFA（3.8 mL）を室温で加えた。室温で1時間撹拌後、混合物を氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、炭酸カリウムでpH=8まで塩基性にして、酢酸エチル-THFで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH, メタノール/酢酸エチル）で精製して
標題化合物 (283 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 367.2.
E）N-((2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-1-(2,2-ジメチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタ
ンスルホンアミド (68 mg)、TEA (75 mg)とTHF (1.6 mL)の混合物に2,2-ジメチルプロパ
ノイル クロリド (67.1 mg)を室温で加えた。室温で3時間撹拌後、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチル-THFで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して、標題化合物 (68.9 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (9H, s), 1.95-2.04 (1H, m), 2.28-2.39 (1H, m), 2.53 (3H, s), 2.92-3.08 (2H, m), 3.64-3.71 (2H, m), 3.92-4.05 (1H, m), 4.65-4.75 (2H, m), 7.03-7.11 (1H, m), 7.15-7.26 (2H, m), 7.27-7.32 (2H, m), 7.36-7.45 (1H,
m), 7.53 (1H, td, J = 7.1, 1.7 Hz).
実施例350
N-((2S,3S)-1-(シクロブチルカルボニル)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチ
ル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタ
ンスルホンアミド (66 mg)、TEA (54.7 mg)とTHF (1.6 mL)の混合物にシクロブタンカル
ボニル クロリド (42.7 mg)を室温で加えた。室温で 2時間撹拌後、混合物を炭酸水素ナ
トリウム水溶液に加え、酢酸エチル-THFで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）で精製し、結晶を得た。結晶をろ取し、ジイソプロピ
ルエーテル-ヘキサンで洗浄して標題化合物 (49.9 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.67-2.40 (8H, m), 2.57-3.22 (6H, m), 3.27-3.77 (2H, m), 3.94-4.08 (1H, m), 4.26-4.64 (1H, m), 4.75-4.83 (1H, m), 7.03-7.12 (1H, m), 7.14-7.24 (2H, m), 7.27-7.34 (2H, m), 7.36-7.50 (2H, m).
実施例351
N-((2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-1-((1-メチルシクロプロピル)カルボニル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタ
ンスルホンアミド (66 mg)、1-メチルシクロプロパンカルボン酸 (23.4 mg)、DIPEA (46.6 mg)とDMF (1 mL)の溶液にHATU (103 mg)を室温で加えた。室温で 3時間撹拌後、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチル-THFで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して、標題化合物 (54.5 mg)を得た
。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.46-0.61 (2H, m), 0.71-0.80 (1H, m), 0.94-1.03 (1H, m), 1.25 (3H, s), 1.88-2.02 (1H, m), 2.27-2.39 (1H, m), 2.70 (3H, s), 2.91-2.99 (1H, m), 3.05 (1H, dd, J = 14.2, 7.4 Hz), 3.58-3.76 (2H, m), 3.94-4.06 (1H, m), 4.66 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.77 (1H, dd, J = 9.3, 4.4 Hz), 7.03-7.11 (1H, m), 7.17 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.27-7.44 (4H, m).
実施例352
N-((2S,3S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタ
ンスルホンアミド (68 mg)、DIPEA (48.0 mg)とTHF (1.6 mL)の混合物にビス(トリクロロメチル) カルボナート (44.1 mg)を0 ℃で加えた。0 ℃で 20分間撹拌後、反応液を減圧
下濃縮した。残渣をTHF (1.6 mL)で希釈し、アゼチジン (63.6 mg)を室温で加えた。70
℃で 20分間撹拌後、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチル-THFで抽出
した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）で精製して
、標題化合物 (40.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.89-2.01 (1H, m), 2.13-2.26 (3H, m), 2.68 (3H, s), 2.90-2.99 (1H, m), 3.02-3.11 (1H, m), 3.24-3.41 (2H, m), 3.80-4.06 (5H, m), 4.53 (1H, q, J = 6.8 Hz), 4.64 (1H, dd, J = 9.1, 3.4 Hz), 7.03-7.11 (1H, m), 7.16-7.25 (2H, m), 7.27-7.33 (2H, m), 7.36-7.44 (2H, m).
実施例364
N-((2S,3S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-(ビフェニル-3-イルメチル)ピロリジン
-3-イル)エタンスルホンアミド
A) tert-ブチル (2S,3S)-2-(3-ブロモベンジル)-3-((エチルスルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3S)-3-アミノ-2-(3-ブロモベンジル)ピロリジン-1-カルボキシラート(3.2 g)、TEA (1.37 g)とTHF (50 mL)の混合物にエタンスルホニル クロリド (1.39 g)を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。不溶物をろ去し、酢酸エチルで洗浄した
。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘ
キサン）で精製した。得られた油状物を酢酸エチルから結晶化させ、ヘキサンで希釈した。析出物をろ取し、標題化合物 (3.46 g)を得た。
MS: [M+H-Boc]+ 347.2.
B) tert-ブチル (2S,3S)-2-(ビフェニル-3-イルメチル)-3-((エチルスルホニル)アミノ)
ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3S)-2-(3-ブロモベンジル)-3-((エチルスルホニル)アミノ)ピロリジ
ン-1-カルボキシラート (1.0 g)、フェニルボロン酸 (0.409 g)、XPhos Pd G3 (0.057 g)、1 M三カリウム ホスファート水溶液 (6.71 mL)およびTHF(20 mL)の混合物を70℃で1.5
時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に分配し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1 M水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させ、析出
物をろ取して標題化合物 (714 mg)を得た。
MS: [M+H-Boc]+ 345.3.
C) N-((2S,3S)-2-(ビフェニル-3-イルメチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド 塩酸塩
tert-ブチル (2S,3S)-2-(ビフェニル-3-イルメチル)-3-((エチルスルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート (714 mg)、4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液(5 mL)および酢
酸エチル (10 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、析出物をろ取し、標題化合物 (576 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 345.3.
D) N-((2S,3S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-(ビフェニル-3-イルメチル)ピロリ
ジン-3-イル)エタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-(ビフェニル-3-イルメチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド
塩酸塩 (576 mg)、DIPEA (391 mg)とTHF (10 mL)の混合物をビス(トリクロロメチル) カ
ルボナート (359 mg)とTHF (10 mL)の混合物に滴下し、その混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をTHF (10 mL)と混合し、その混合物にアゼチジン (432 mg)を室温で加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。アゼチジン (432 mg)を混合物に加え、室温で15分間撹拌した。混合物を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルと1 M 塩酸に分配し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた結晶を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、標題化合物 (453 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.75-1.92 (1H, m), 2.08-2.24 (3H, m), 2.73-2.97 (3H, m), 3.16-3.42 (3H, m), 3.80-3.97 (3H, m), 4.02 (2H, q,
J = 8.0 Hz), 4.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.46-4.55 (1H, m), 7.27-7.49 (6H, m), 7.51 (1H, s), 7.55-7.62 (2H, m).
実施例366
(2S,3S)-2-((3',5'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-N,N-ジメチル-3-((メチルス
ルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキサミド
A) tert-ブチル (2S,3S)-2-((3',5'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-3-((メチル
スルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3S)-2-(3-ブロモベンジル)-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピロリジ
ン-1-カルボキシラート (1.73 g)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸(0.947 g)、炭酸
カリウム (1.11 g)、(A-taPhos)2PdCl2(0.135 g)、DME (20 mL)と水 (4 mL)の混合物を70
℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.74 g)を得た。
MS:[M+Na]+489.3.
B) N-((2S,3S)-2-((3',5'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メ
タンスルホンアミド 塩酸塩
tert-ブチル (2S,3S)-2-((3',5'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート(1.74 g)、4 M 塩化水素/CPME溶液 (18.7 mL)とメタノール (10 mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮
した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (1.47 g)を得た。
MS: [M+H]+ 367.2.
C) (2S,3S)-2-((3',5'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-N,N-ジメチル-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキサミド
N-((2S,3S)-2-((3',5'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド 塩酸塩(1.47 g)とTHF (20 mL)の混合物にTEA (1.29 g)とジメチルカルバミン酸 クロリド (0.589 g)を室温で加えた。室温で1時間撹拌後、混合物に飽和食塩水を加え、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.49 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.03-2.11 (2H, m), 2.63-2.72 (1H, m), 2.73 (3H, s), 2.85 (6H, s), 3.23-3.38 (2H, m), 3.56-3.65 (1H, m), 3.85-3.93 (1H, m), 4.41-4.50 (1H, m), 4.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.73-6.81 (1H, m), 7.06-7.15 (2H, m), 7.32-7.41 (3H, m), 7.49 (1H, s).
実施例373
(2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-3-((エチルスルホニル)アミノ)-N,N-ジメチルピロリジン-1-カルボキサミド
A) tert-ブチル (2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-((エチルスルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3S)-3-アミノ-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)ピロリジン-1-カル
ボキシラート (1.20 g)、TEA (0.651 g)、DMAP (0.118 g)とTHF (11.5 mL)の混合物にエ
タンスルホニル クロリド (0.620 g)を室温で加えた。室温で2時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水
溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.43 g)を得た。
MS: [M-H]- 463.1.
B) tert-ブチル (2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-3-((エチルスルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-((エチルスルホニル)アミ
ノ)ピロリジン-1-カルボキシラート (465 mg)、(3-フルオロフェニル)ボロン酸 (280 mg)、XPhos Pd G3 (42.3 mg)、1 M三カリウム ホスファート水溶液 (3.00 mL)およびTHF (11
mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、70℃で1時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (449 mg)を得た。
MS: [M-H]- 479.2.
C) N-((2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド
tert-ブチル (2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-3-((エチルス
ルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート(444 mg)とトルエン(4.8 mL)の混合物
にTFA (4.8 mL)を室温で加えた。室温で 1時間撹拌後、反応液を氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、炭酸カリウムでpH=8まで塩基性にした後、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、メタノール/酢酸エチル）で
精製し、標題化合物 (341 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 381.2.
D) (2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-3-((エチルスルホニル)ア
ミノ)ピロリジン-1-カルボニル クロリド
N-((2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタ
ンスルホンアミド(215 mg)、DIPEA (146 mg)とTHF (4.8 mL)の混合物にビス(トリクロロ
メチル) カルボナート(134 mg)を0 ℃で加えた。0℃で10分間撹拌した後に、室温で10分
間撹拌し、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、得られた結晶をろ取し、ジイソプ
ロピルエーテル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物 (223 mg)を得た。
MS: [M-H]- 441.1.
E) (2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-3-((エチルスルホニル)ア
ミノ)-N,N-ジメチルピロリジン-1-カルボキサミド
(2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-3-((エチルスルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボニル クロリド (110 mg)とTHF (1.9 mL)の混合物に2 Mジメチル
アミン/THF溶液 (0.373 mL)を室温で加えた。室温で30分間撹拌し、70℃で10分間撹拌し
た後に、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）で精製し、標題
化合物(97.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.06-2.20 (2H, m), 2.79 (6H, s), 2.81-2.95 (3H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 3.28 (1H, ddd, J = 10.3, 8.4, 4.4 Hz), 3.62 (1H, dt, J = 10.3, 7.9 Hz), 3.88-3.98 (1H, m), 4.48-4.59 (2H, m), 7.02-7.10 (1H, m), 7.16 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.26-7.31 (2H, m), 7.32-7.43 (2H, m).
実施例387
N-((2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタ
ンスルホンアミド (60 mg)、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸 (22.2 mg)、DIPEA (42.3
mg)とDMF (1 mL)の混合物にHATU (93 mg)を室温で加えた。室温で3時間撹拌した後、反
応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）で精製し、標題化合物 (63.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.41 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.89-2.01 (1H, m), 2.29-2.41 (1H, m), 2.66 (3H, s), 2.91-3.00 (1H, m), 3.06-3.16 (1H, m), 3.68 (2H, brs), 3.84 (1H, brs), 3.97-4.10 (1H, m), 4.74 (2H, brs), 7.07 (1H, tdd, J = 8.4, 2.6, 1.0 Hz), 7.16-7.25 (2H, m), 7.26-7.33 (2H, m), 7.36-7.45 (2H, m).
実施例389
N-((2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタ
ンスルホンアミド (59 mg)、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸 (21.0 mg)、DIPEA (40.1
mg)とDMF (1 mL)の混合物にHATU (88 mg)を室温で加えた。室温で3時間撹拌した後、反
応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）で精製し、標題化合物 (62.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.22 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.40 (3H, s), 1.42 (3H, s),
1.85-1.99 (1H, m), 2.28-2.41 (1H, m), 2.86 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.95 (1H, dd, J
= 15.0, 3.9 Hz), 3.08-3.19 (1H, m), 3.67 (2H, brs), 3.83-4.06 (2H, m), 4.56 (1H, brs), 4.73 (1H, brs), 7.07 (1H, tdd, J = 8.4, 2.6, 1.0 Hz), 7.15-7.25 (2H, m),
7.27-7.32 (2H, m), 7.36-7.44 (2H, m).
実施例395
N-((2S,3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-((2,3',5'-トリフルオロビフェ
ニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
A) tert-ブチル (2S,3S)-3-((メチルスルホニル)アミノ)-2-((2,3',5'-トリフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-((メチルスルホニル)アミ
ノ)ピロリジン-1-カルボキシラート (450 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (315
mg)、XPhos Pd G3 (42.2 mg)、1 M三カリウム ホスファート水溶液 (2.99 mL)およびTHF
(11 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、70℃で1時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナ
トリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (482 mg)を得た。
MS: [M-H]- 483.2.
B) N-((2S,3S)-2-((2,3',5'-トリフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
tert-ブチル (2S,3S)-3-((メチルスルホニル)アミノ)-2-((2,3',5'-トリフルオロビフ
ェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート (477 mg)とトルエン (5.2 mL)の混合物にTFA (5.2 mL)を室温で加えた。室温で 1時間撹拌後、反応混合物を氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、炭酸カリウムでpH=8まで塩基性にした後、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、メタノール/酢酸
エチル）で精製し、標題化合物 (339 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 385.2.
C) N-((2S,3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-((2,3',5'-トリフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-((2,3',5'-トリフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド (60 mg)、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸 (21.1 mg)、DIPEA (40.3 mg)とDMF (1 mL)の混合物にHATU (89 mg)を室温で加えた。室温で3時間撹拌した後
、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）で精製し、標題化
合物 (63.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.91-2.03 (1H, m), 2.30-2.42 (1H, m), 2.70 (3H, s), 2.89-2.97 (1H, m), 3.10 (1H, dd, J = 14.0, 8.0 Hz), 3.63-3.84 (3H, m), 3.96-4.07 (1H, m), 4.68-4.84 (2H, m), 6.82 (1H, tt, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.02-7.10 (2H, m), 7.19 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.26-7.31 (1H, m), 7.44 (1H, t, J = 6.7 Hz).
実施例399
(2S,3S)-3-((エチルスルホニル)アミノ)-N,N-ジメチル-2-((2,3',5'-トリフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキサミド
A) (2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-((エチルスルホニル)アミノ)-N,N-ジメチルピロリジン-1-カルボキサミド
tert-ブチル (2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-((エチルスルホニル)アミ
ノ)ピロリジン-1-カルボキシラート (340 mg)とMeOH (1 mL)の混合物に4 M 塩化水素/CPME溶液 (3.65 mL)を室温で加えた。1時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣をTHF(4 mL)と混合した。その混合物にTEA (739 mg)とジメチルカルバミン酸 クロリド (393 mg)を室温で加えた。混合物を70℃で1時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (327 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 436.2.
B) (2S,3S)-3-((エチルスルホニル)アミノ)-N,N-ジメチル-2-((2,3',5'-トリフルオロビ
フェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキサミド
(2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-((エチルスルホニル)アミノ)-N,N-ジメ
チルピロリジン-1-カルボキサミド (70.4 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸(38.2
mg)、XPhos Pd G3 (4.10 mg)、1 M三カリウム ホスファート水溶液 (0.484 mL)およびTHF (2 mL)の混合物を70℃で1.5時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (62.0 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.82-1.98 (1H, m), 2.02-2.19 (1H, m), 2.58 (6H, s), 2.68 (1H, dd, J = 14.1, 9.2 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 13.4, 5.7 Hz), 2.96-3.06 (2H, m), 3.07-3.18 (1H, m), 3.54-3.65 (1H, m), 3.76 (1H, t, J = 6.1 Hz), 4.35-4.47 (1H, m), 7.13-7.21 (1H, m), 7.23-7.32 (3H, m), 7.33-7.41 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 6.8 Hz).
実施例402
N-((2S,3S)-1-イソブチリル-2-((2,3',5'-トリフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロ
リジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-((2,3',5'-トリフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド (60 mg)、TEA (47.4 mg)とTHF(1.4 mL)の混合物に2-メチルプロパノイル クロリド (33.3 mg)を室温で加えた。室温で1時間撹拌した後に、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）で精製し、得られた固体をろ取し、ジイソプロピ
ルエーテル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物 (56.7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.56-1.12 (6H, m), 1.86-2.05 (1H, m), 2.31-2.43 (1H, m), 2.54-3.21 (6H, m), 3.42-3.79 (2H, m), 3.96-4.10 (1H, m), 4.36-4.68 (1H, m), 4.72-4.80 (1H, m), 6.77-6.86 (1H, m),6.98-7.53 (5H, m).
実施例404
N-((2S,3S)-2-((3',5'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチ
ルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド
A) tert-ブチル (2S,3S)-2-((3',5'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-3-((エチル
スルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3S)-2-(3-ブロモベンジル)-3-((エチルスルホニル)アミノ)ピロリジ
ン-1-カルボキシラート (1.00 g)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸(0.529 g)、XPhos
Pd G3 (0.057 g)、1 M三カリウム ホスファート水溶液 (6.71 mL)およびTHF (20 mL)の
混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.08 g)を得た。
MS: [M+H-Boc]+ 381.3.
B) N-((2S,3S)-2-((3',5'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エ
タンスルホンアミド 塩酸塩
tert-ブチル (2S,3S)-2-((3',5'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-3-((エチルスルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート (1.10 g)および酢酸エチル (5 mL)の
混合物に4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液(11.2 mL)を室温で加えた。混合物を室温で2時間
撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた固体を酢酸エチルを用いてろ取し、乾燥して標題化合物 (875 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 381.3.
C) N-((2S,3S)-2-((3',5'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-((3',5'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド 塩酸塩 (100 mg)、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(32.5 mg)、DIPEA (62.0 mg)とDMF (1 mL)の混合物にHATU (137 mg)を室温で加えた。室温で3時間撹拌し
た後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (60.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.99-1.33 (9H, m), 1.80-2.24 (2H, m), 2.61-3.21 (4H, m), 3.38-3.93 (3H, m), 4.31-4.52 (1H, m), 4.95-5.37 (1H, m), 7.20 (1H, tt, J =
9.3, 2.3 Hz), 7.30-7.54 (6H, m), 7.65 (1H, s).
実施例417
N-((2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチル
プロパノイル)ピロリジン-3-イル)-1-フルオロメタンスルホンアミド
A) tert-ブチル (2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-(((フルオロメチル)スル
ホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3S)-3-アミノ-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)ピロリジン-1-カル
ボキシラート (1.24 g)、DIPEA (0.859 g)とTHF (11 mL)の混合物にフルオロメタンスル
ホニル クロリド (0.484 g)を0 ℃で加えた。室温で1時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.49 g)を得た。
MS: [M-H]- 466.9.
B) N-((2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル)-1-フルオロメタンスルホンアミド
tert-ブチル (2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-(((フルオロメチル)スルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート(1.48 g)とトルエン(16 mL)の混合物にTFA (16 mL)を室温で加えた。室温で 1時間撹拌後、反応液を氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液に注ぎ、炭酸カリウムでpH= 8まで塩基性にした後、酢酸エチル/THF(3:1)で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、メタノール/酢酸エチル）で
精製し、標題化合物 (1.09 g)を得た。
MS: [M+H]+ 368.9.
C) N-((2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-1-フルオロメタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル)-1-フルオロメタン
スルホンアミド (556 mg)、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸 (204 mg)、DIPEA (389 mg)とDMF (10 mL)の混合物にHATU (859 mg)を室温で加えた。室温で3.5時間撹拌した後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル/THF で抽出した。有機層を水
と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物 (627 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 455.0.
D) N-((2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メ
チルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-1-フルオロメタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイ
ル)ピロリジン-3-イル)-1-フルオロメタンスルホンアミド (73 mg)、(3-フルオロフェニ
ル)ボロン酸 (44.9 mg)、XPhos Pd G3 (6.79 mg)、1 M三カリウム ホスファート水溶液 (0.481 mL)およびTHF (1.6 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下70℃で1時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (57.0 mg)を得
た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.85-2.02 (1H, m), 2.29-2.40 (1H, m), 2.95-3.04 (1H, m), 3.13 (1H, dd, J = 14.0, 8.0 Hz), 3.62-3.88 (3H, m), 4.03-4.12 (1H, m), 4.59-4.82 (2H, m), 4.85-5.06 (2H, m), 7.04-7.12 (1H, m), 7.17-7.25 (2H, m), 7.27-7.34 (2H, m), 7.36-7.45 (2H, m).
実施例421
N-((2S,3S)-2-((3',5'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチ
ルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-1-フルオロメタンスルホンアミド
A) tert-ブチル (2S,3S)-2-(3-ブロモベンジル)-3-(((フルオロメチル)スルホニル)アミ
ノ)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3S)-3-アミノ-2-(3-ブロモベンジル)ピロリジン-1-カルボキシラート(1.22 g)、DIPEA (0.888 g)とTHF (12 mL)の混合物にフルオロメタンスルホニル クロリ
ド (0.501 g)を0 ℃で加えた。室温で1.5時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.46 g)を得た。
MS: [M+H-Boc]+ 350.9.
B) N-((2S,3S)-2-(3-ブロモベンジル)ピロリジン-3-イル)-1-フルオロメタンスルホンア
ミド
tert-ブチル (2S,3S)-2-(3-ブロモベンジル)-3-(((フルオロメチル)スルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート (1.45 g)とトルエン (15.5 mL)の混合物にTFA (15.5 mL)を室温で加えた。室温で 1時間撹拌後、反応液を氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、炭酸カリウムでpH= 8まで塩基性にした後、酢酸エチル/THFで抽出した。有機
層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、メタノール/酢酸エチル）で精製し、標
題化合物 (693 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 350.9.
C) N-((2S,3S)-2-(3-ブロモベンジル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-1-フルオロメタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-(3-ブロモベンジル)ピロリジン-3-イル)-1-フルオロメタンスルホンアミド (692 mg)、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(267 mg)、DIPEA (509 mg)とDMF (13 mL)の混合物にHATU (1.12 g)を室温で加えた。室温で3.5時間撹拌した後、反応混合物を炭
酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (788 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 437.0.
D) N-((2S,3S)-2-((3',5'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-1-フルオロメタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-(3-ブロモベンジル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジ
ン-3-イル)-1-フルオロメタンスルホンアミド (71 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロ
ン酸(51.3 mg)、XPhos Pd G3 (6.87 mg)、1 M三カリウム ホスファート水溶液 (0.487 mL)およびTHF (1.6 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下70℃で1時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (41.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (6H, brs), 1.83-1.99 (1H, m), 2.26-2.39 (1H, m),
2.98-3.19 (2H, m), 3.73 (3H, brs), 4.03-4.13 (1H, m), 4.55-5.04 (4H, m), 6.79 (1H, tt, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.05-7.14 (2H, m), 7.31-7.51 (4H, m).
実施例423
1-フルオロ-N-((2S,3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-((2,3',5'-トリフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイ
ル)ピロリジン-3-イル)-1-フルオロメタンスルホンアミド (73 mg)、(3,5-ジフルオロフ
ェニル)ボロン酸 (50.6 mg)、XPhos Pd G3 (6.79 mg)、1 M三カリウム ホスファート水溶液 (0.481 mL)およびTHF (1.6 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下70℃で1時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (44.4 mg)
を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.89-2.03 (1H, m), 2.30-2.41 (1H, m), 2.93-3.01 (1H, m), 3.12 (1H, dd, J = 14.0, 7.6 Hz), 3.63-3.83 (3H, m), 4.02-4.13 (1H, m), 4.65-4.86 (2H, m), 4.87-5.08 (2H, m), 6.82 (1H, tt, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.01-7.10 (2H, m), 7.21 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.41-7.48 (1H, m).
実施例424
1,1-ジフルオロ-N-((2S,3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-((2,3',5'-トリフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
A) tert-ブチル (2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-(((ジフルオロメチル)ス
ルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3S)-3-アミノ-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)ピロリジン-1-カル
ボキシラート (1.33 g)、2,6-ジ-tert-ブチルピリジン(1.50 g)とTHF (11 mL)の混合物にジフルオロメタンスルホニル クロリド (1.07 g)を-78 ℃で加えた。0 ℃で1時間撹拌し
た後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (955 mg)を得た。
MS: [M-H]- 484.9.
B) N-((2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル)-1,1-ジフルオロメタンスルホンアミド
tert-ブチル (2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-(((ジフルオロメチル)スルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート (949 mg)とトルエン (10.2 mL)の混合物にTFA (10.2 mL)を室温で加えた。室温で 1時間撹拌後、反応液を氷冷下、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液に注ぎ、炭酸カリウムでpH= 8まで塩基性にした後、酢酸エチル/THFで
抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、メタノール/酢酸エチル
）で精製し、標題化合物 (643 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 386.9.
C) N-((2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-1,1-ジフルオロメタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル)-1,1-ジフルオロメ
タンスルホンアミド (639 mg)、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸 (223 mg)、DIPEA (427 mg)とDMF (11 mL)の混合物にHATU (941 mg)を室温で加えた。室温で3.5時間撹拌した後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (702 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 473.0.
D) 1,1-ジフルオロ-N-((2S,3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-((2,3',5'-
トリフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイ
ル)ピロリジン-3-イル)-1,1-ジフルオロメタンスルホンアミド (76 mg)、(3,5-ジフルオ
ロフェニル)ボロン酸 (50.7 mg)、XPhos Pd G3 (6.80 mg)、1 M三カリウム ホスファート水溶液 (0.482 mL)およびTHF (1.6 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下70℃で1時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (63.6 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.88-2.03 (1H, m), 2.36-2.42 (1H, m), 2.94-3.02 (1H, m), 3.13 (1H, dd, J = 14.0, 7.8 Hz), 3.64-3.80 (3H, m), 4.11-4.22 (1H, m), 4.75 (1H, brs), 5.10 (1H, brs), 6.04 (1H, t, J = 54.0 Hz), 6.83 (1H, tt, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.01-7.09 (2H, m), 7.21 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.26-7.32 (1H, m), 7.43 (1H, t, J = 6.4 Hz).
実施例428
N-((2S,3S)-2-((3'-クロロ-2,5'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-1-(2-ヒドロキ
シ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
A) N-((2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンア
ミド 塩酸塩
tert-ブチル (2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-((メチルスルホニル)アミ
ノ)ピロリジン-1-カルボキシラート (5 g)に4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液(22.2 mL)を室温で加えた。室温で 10時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮した。得られた固体をジイソプ
ロピルエーテルで洗浄し、標題化合物 (4.11 g)を得た。
MS: [M+H]+ 351.1.
B) N-((2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド 塩酸塩 (4.11 g)、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸 (1.32 g)とDMF (40 mL)の混合
物に、HATU (4.84 g)とTEA (4.29 g)を室温で加えた。室温で終夜撹拌した後、反応混合
物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (3.30 g)を得た。
MS: [M+H]+ 437.2.
C) N-((2S,3S)-2-((3'-クロロ-2,5'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイ
ル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド (70 mg)、(3-クロロ-5-フルオロフェニル)ボロン酸(41.9 mg)、XPhos Pd G3 (4.06 mg)、1 M三カリウム ホスファート水溶液 (0.480 mL)およびTHF (2 mL)の混合物を70℃で1時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製後、HPLC(C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系))にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物 (19 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.01-1.27 (6H, m), 1.96-2.06 (1H, m), 2.08-2.25 (1H
, m), 2.55-2.73 (1H, m), 2.91 (3H, s), 2.95-3.12 (1H, m), 3.42-3.98 (3H, m), 4.56-4.71 (1H, m), 4.92-5.39 (1H, m), 7.05-7.20 (1H, m), 7.29-7.53 (6H, m).
実施例431
N-((2S,3S)-2-((3'-クロロ-2-フルオロビフェニル-3-イル)メチル)-1-(2-ヒドロキシ-2-
メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド
A) N-((2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンア
ミド 塩酸塩
tert-ブチル (2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-((エチルスルホニル)アミ
ノ)ピロリジン-1-カルボキシラート (847 mg)に4 M 塩化水素/酢酸エチル溶液(8 mL)を室温で加えた。室温で 1時間撹拌後、減圧下反応液を濃縮した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (527 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 364.9.
B) N-((2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド 塩酸塩 (727 mg)、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(227 mg)とDMF (5 mL)の混合物
にHATU (1.03 g)およびTEA (549 mg)を室温で加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (569 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 451.0.
C) N-((2S,3S)-2-((3'-クロロ-2-フルオロビフェニル-3-イル)メチル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイ
ル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド (60 mg)、(3-クロロフェニル)ボロン酸 (31.2 mg)、XPhos Pd G3 (3.38 mg)、1 M三カリウム ホスファート水溶液 (0.399 mL)およ
びTHF (2 mL)の混合物を70℃で1時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製後、HPLC(C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系))にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物 (38 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.03-1.17 (6H, m), 1.18-1.23 (3H, m), 1.99-2.23 (2H, m), 2.54-2.67 (1H, m), 2.95-3.11 (3H, m), 3.62-3.83 (2H, m), 3.84-3.98 (1H, m), 4.53-4.73 (1H, m), 4.89-5.04 (1H, m), 7.07-7.17 (1H, m), 7.26-7.39 (2H, m), 7.41-7.52 (4H, m), 7.54-7.62 (1H, m).
実施例435
N-((2S,3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-((2,3',5'-トリフルオロビフェ
ニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイ
ル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド (70 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロ
ン酸(36.7 mg)、XPhos Pd G3 (3.94 mg)、1 M三カリウム ホスファート水溶液 (0.465 mL)およびTHF (3 mL)の混合物を70℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（NH、メタノール/酢酸エチル）で精製した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン/水から再結晶し、標題化合物 (65.9 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39 (3H, s), 1.41 (3H, s),
1.87-2.01 (1H, m), 2.28-2.43 (1H, m), 2.79-2.98 (3H, m), 3.05-3.18 (1H, m), 3.68 (2H, brs), 3.83 (1H, brs), 3.90-4.05 (1H, m), 4.50-4.63 (1H, m), 4.75 (1H, brs), 6.74-6.90 (1H, m), 6.98-7.11 (2H, m), 7.14-7.22 (1H, m), 7.24-7.32 (1H, m), 7.36-7.47 (1H, m).
実施例437
N-((2S,3S)-2-((3'-クロロ-2,5'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-1-(2-ヒドロキ
シ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイ
ル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド (70 mg)、(3-クロロ-5-フルオロフェニル)ボロン酸 (40.6 mg)、XPhos Pd G3 (3.94 mg)、1 M三カリウム ホスファート水溶液 (0.465 mL)およびTHF (3 mL)の混合物を70℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと
水に分配し、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、メタノール/酢酸エチル）で精製した。得られた固体を酢酸エ
チル/ヘキサン/水から再結晶し、標題化合物 (10 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.24 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.40 (3H, s), 1.41 (3H, brs), 1.82-2.04 (1H, m), 2.25-2.44 (1H, m), 2.77-3.01 (3H, m), 3.05-3.23 (1H, m), 3.68 (2H, brs), 3.81 (1H, brs), 3.90-4.08 (1H, m), 4.39-4.58 (1H, m), 4.75 (1H, brs), 7.04-7.22 (3H, m), 7.23-7.35 (2H, m), 7.37-7.47 (1H, m).
実施例439
N-((2S,3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-((2,3',5'-トリフルオロビフェ
ニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパンスルホンアミド
A) tert-ブチル (2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-((シクロプロピルスルホ
ニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3S)-3-アミノ-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)ピロリジン-1-カル
ボキシラート (1 g)、TEA (0.542 g)、DMAP (0.327 g)とTHF (10 mL)の混合物にシクロプロパンスルホニル クロリド (0.753 g)を室温で加えた。50℃で3.5時間撹拌した後、反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.2 g)
を得た。
MS: [M+H-Boc]+ 377.1.
B) N-((2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパンス
ルホンアミド 塩酸塩
tert-ブチル (2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-((シクロプロピルスルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート(722 mg)に4 M塩化水素/酢酸エチル溶液(7.56
mL)を室温で加えた。室温で2時間撹拌した後、混合物を減圧下濃縮した。その混合物を
ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物 (617 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 377.1.
C) N-((2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩 (607 mg)、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸 (183 mg)とDMF (10 mL
)の混合物にHATU (837 mg)とTEA (445 mg)を室温で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (527 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 463.1.
D) N-((2S,3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-((2,3',5'-トリフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイ
ル)ピロリジン-3-イル)シクロプロパンスルホンアミド (73.3mg)、(3,5-ジフルオロフェ
ニル)ボロン酸 (37.5 mg)、XPhos Pd G3 (4.02 mg)、1 M三カリウム ホスファート水溶液
(0.475 mL)およびTHF (3 mL)の混合物を70℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (35.8 mg)
を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.83-0.98 (2H, m), 1.10 (2H, brs), 1.38 (3H, brs), 1.40 (3H, brs), 1.93-2.14 (2H, m), 2.25-2.45 (1H, m), 2.80-2.99 (1H, m), 3.05-3.23 (1H, m), 3.71 (2H, brs), 3.86 (1H, brs), 3.95-4.06 (1H, m), 4.78 (1H, brs), 4.96
(1H, d, J = 7.1 Hz), 6.81 (1H, t, J = 8.4 Hz), 6.99-7.11 (2H, m), 7.12-7.20 (1H, m), 7.22-7.31 (1H, m), 7.40 (1H, brs).
実施例362
N-((2S,3S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-((3',5'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド
A) (2S,3S)-2-((3',5'-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-((エチルスルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボニル クロリド
N-((2S,3S)-2-((3',5'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド 塩酸塩(1.0 g)、DIPEA (0.620 g)およびTHF (30 mL)の混合物に、THF (5 mL)中のビス(トリクロロメチル) カーボネート (0.569 g)を0℃で加えた。混合物を0
℃で10分間攪拌した後、室温まで昇温させ、3時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した
。残渣を酢酸エチルでトリチュレーションし、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(1.06 g)を得た。
MS: [M-H]- 441.2.
B) N-((2S,3S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-((3',5'-ジフルオロビフェニル-3-
イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド
(2S,3S)-2-((3',5'-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-((エチルスルホニル)
アミノ)ピロリジン-1-カルボニル クロリド (500 mg)、アゼチジン (129 mg)およびTHF (10 mL)の混合物に、TEA (343 mg)を室温で加えた。混合物を室温で3時間攪拌し、THFで希釈し、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化して、標
題化合物(380 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18-1.28 (3H, m), 1.75-1.90 (1H, m), 2.08-2.25 (3H, m), 2.81-2.99 (3H, m), 3.16 (1H, dd, J = 14.0, 4.9 Hz), 3.26-3.43 (2H, m), 3.80-4.08 (5H, m), 4.36 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.43-4.53 (1H, m), 6.78 (1H, tt, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.07-7.17 (2H, m), 7.31-7.43 (3H, m), 7.46-7.50 (1H, m).
実施例372
N-((2S,3S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド
(2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-3-((エチルスルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボニル クロリド (632 mg)およびTHF (6 mL)の攪拌混合物に、アゼチジン (244 mg)を室温で加えた。30分間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。
残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/エタノールから結晶化して、標題化合
物(416 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.82-1.97 (1H, m), 2.08-2.30 (3H, m), 2.78-2.91 (2H, m), 2.92-3.06 (2H, m), 3.22-3.40 (2H, m), 3.74-4.02 (5H, m), 4.46-4.61 (2H, m), 7.03-7.11 (1H, m), 7.14-7.25 (2H, m), 7.26-7.44 (4H, m).
実施例377
(2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-3-((ジメチルスルファモイル)アミノ)-N,N-ジメチルピロリジン-1-カルボキサミド
A) tert-ブチル(2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-((ジメチルスルファモイル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3S)-3-アミノ-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)ピロリジン-1-カル
ボキシラート (2.5 g)、TEA (1.36 g)、 DMAP (0.982 g)およびTHF (25 mL)の混合物に、ジメチルスルファモイル クロリド (2.31 g)を室温で加えた。50℃で4時間攪拌した後、
反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(2.4 g)を得た。
MS: [M+H-Boc]+ 380.0.
B) N'-((2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル)-N,N-ジメチル硫
酸ジアミド 塩酸塩
tert-ブチル (2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-((ジメチルスルファモイル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート(2.4 g)および4M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (12.5 mL)の混合物を、乾燥雰囲気(CaCl2 管)下、室温で終夜攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、標題化合物(1.78 g)を得た。
MS: [M+H]+ 379.9.
C) (2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-((ジメチルスルファモイル)アミノ)-N,N-ジメチルピロリジン-1-カルボキサミド
N'-((2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル)-N,N-ジメチル硫酸ジアミド 塩酸塩 (1.78 g)、TEA (4.32 g)およびTHF (20 mL)の混合物に、ジメチルカル
バモイル クロリド (2.30 g)を室温で加えた。混合物を3時間還流した。混合物を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(1.9 g)を
得た。
MS: [M+H]+ 451.0.
D) (2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-3-((ジメチルスルファモイル)アミノ)-N,N-ジメチルピロリジン-1-カルボキサミド
(2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-((ジメチルスルファモイル)アミノ)-N,N-ジメチルピロリジン-1-カルボキサミド (600 mg)、(3-フルオロフェニル)ボロン酸(242 mg)、XPhos Pd G3 (16.9 mg)、1M トリリン酸カリウム水溶液 (3.99 mL)およびTHF (6 mL)の混合物を、70℃で1時間攪拌した。水層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して、標題化合物(562 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.03-2.23 (2H, m), 2.73 (6H, s), 2.76 (6H, s), 2.85-2.93 (1H, m), 2.94-3.03 (1H, m), 3.20-3.32 (1H, m), 3.53-3.67 (1H, m), 3.81-3.92 (1H, m), 4.48 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.54-4.62 (1H, m), 7.01-7.08 (1H, m), 7.12-7.18 (1H, m), 7.20-7.26 (2H, m), 7.27-7.43 (3H, m).
実施例407
(2S,3S)-2-(ビフェニル-3-イルメチル)-3-((エチルスルホニル)アミノ)-N-メトキシ-N-メチルピロリジン-1-カルボキサミド
N-((2S,3S)-2-(ビフェニル-3-イルメチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド
塩酸塩 (293 mg)、DIPEA (298 mg)およびTHF (3 mL)の攪拌混合物に、メトキシ(メチル)
カルバモイル クロリド (143 mg)を室温で加えた。15分後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化して、標題化
合物(302 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.83-1.94 (1H, m), 2.06-2.23 (1H, m), 2.72-2.94 (3H, m), 2.98 (3H, s), 3.17-3.27 (1H, m), 3.42-3.52 (1H, m), 3.55 (3H, s), 3.60-3.70 (1H, m), 3.86-4.02 (1H, m), 4.40 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.52-4.68 (1H, m), 7.27-7.62 (9H, m).
実施例441
N-{(2S,3S)-1-(オキセタン-2-カルボニル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
A) N-((2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-1-(オキセタン-2-イルカルボニル)ピ
ロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド 塩酸塩 (318 mg)、オキセタン-2-カルボン酸 (100 mg)、TEA (415 mg)およびDMF (6 mL)の混合物に、HATU (374 mg)を室温で加えた。混合物を室温で30分間攪拌した。混合物
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル)で精製した。固体を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル/ヘキサンから結晶化して、標題化合物(244 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 435.2.
B) N-{(2S,3S)-1-(オキセタン-2-カルボニル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-1-(オキセタン-2-イルカルボニル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド (76.5 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (41.6 mg)、Xphos Pd G3 (4.46 mg)、1M トリリン酸カリウム水溶液 (0.527 mL)およびTHF
(3 mL)の混合物を、70℃で1.5時間攪拌した。混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して固体を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH, メタノール/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(42.4 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.82-1.98 (1H, m), 2.25-2.63 (2H, m), 2.69-3.03 (5H,
m), 3.06-3.16 (1H, m), 3.25-3.81 (2H, m), 3.93-4.58 (3H, m), 4.62-5.25 (3H, m),
6.76-7.55 (6H, m).
実施例450
N-[(2S,3S)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]-1-フルオロシクロプロパン-1-スルホンアミド
A) tert-ブチル(2S,3S)-3-((シクロプロピルスルホニル)アミノ)-2-((2,3'-ジフルオロ[
ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-((シクロプロピルスルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート(1.17 g)、(3-フルオロフェニル)ボロン酸 (0.514 g)、XPhos Pd G3 (0.207 g)、1M トリリン酸カリウム水溶液 (7.35 mL)およびTHF (10 mL)の混合物を、70℃で1時間攪拌した。混合物を室温で水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(1.02 g)を得た。
MS: [M+H-Boc]+ 393.1.
B) tert-ブチル(2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(((1-フルオロシクロプロピル)スルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3S)-3-((シクロプロピルスルホニル)アミノ)-2-((2,3'-ジフルオロ[
ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート (156 mg)およびTHF (3 mL)の混合物に、2.6M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液 (0.268 mL)を-78℃で滴下した。-78
℃で1時間攪拌した後、N-フルオロ-N-(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド (120 mg)のTHF (1 mL)の溶液を、反応混合物に滴下した。混合物を窒素雰囲気下0℃で1時間
、次いで室温で2時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢
酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(81.9 mg)を得た。
MS: [M+H-Boc]+ 411.3.
C) N-((2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-1-フルオロシクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩
tert-ブチル (2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-(((1-フルオロシクロプロピル)スルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート (81.9 mg)および酢酸エチル (0.5 mL)の混合物に、4M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (0.802 mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物(57.0 mg)
を得た。
MS: [M+H]+ 411.3.
D) N-[(2S,3S)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(2-ヒドロキ
シ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]-1-フルオロシクロプロパン-1-スルホンアミド
N-((2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)-1-フルオロシクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩 (447 mg)、DIPEA (1.29 g)およびTHF (5
mL)の混合物を、室温で30分間攪拌した。懸濁液に、1-クロロ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル アセテート (198 mg)を0℃で滴下し、混合物を同温度で 1時間攪拌した。混合物に、水 (2 mL)および4M 水酸化リチウム水溶液 (2.00 mL)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH, 酢酸エチル/ヘキサン)、次いで分取 HPLC (C18, 移動相: 水/アセトニトリル (0.1%TFA含有))で精製した。所望の画分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。固体をエタノール/水から結晶化して、標題化合物(140 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.14-1.52 (10H, m), 1.79-2.03 (1H, m), 2.28-2.42 (1H,
m), 2.91-3.04 (1H, m), 3.11-3.26 (1H, m), 3.52-3.95 (3H, m), 4.07-4.24 (1H, m),
4.69-5.06 (2H, m), 7.03-7.10 (1H, m), 7.15-7.25 (2H, m), 7.27-7.44 (4H, m).
実施例456
N-{(2S,3S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
A) N-((2S,3S)-2-((2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタン
スルホンアミド 塩酸塩
tert-ブチル (2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-((エチルスルホニル)アミ
ノ)ピロリジン-1-カルボキシラート (0.698 g)、フェニルボロン酸 (0.238 g)、XPhos Pd
G3 (0.019 g)、2M トリリン酸カリウム水溶液 (2.25 mL)およびTHF (3 mL)の混合物を、70℃で1時間攪拌した。水層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、固体を得た。4M 塩化
水素/酢酸エチル溶液 (7.50 mL)を、固体 (694 mg)および酢酸エチル (2 mL)の攪拌混合
物に、室温で加えた。18時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をろ取して、標題化合物(568 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 363.3.
B) N-{(2S,3S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}エタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-((2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド 塩酸塩 (568 mg)、ビス(トリクロロメチル) カーボネート(254 mg)およびTHF (6 mL)の攪拌混合物に、DIPEA (368 mg)を0℃で加えた。室温で30分間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、油状物を得た。油状物 (603 mg)およびTHF (7 mL)の攪拌混合物に、アゼチジン (243 mg)を室温で加えた。30分間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をヘキサン/エタノールから結晶化して、標題化合物(516 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.82-1.96 (1H, m), 2.06-2.28 (3H, m), 2.76-2.90 (2H, m), 2.93-3.08 (2H, m), 3.20-3.40 (2H, m), 3.82 (2H, q,
J = 7.8 Hz), 3.88-4.06 (3H, m), 4.52 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.58-4.65 (1H, m), 7.13-7.20 (1H, m), 7.27-7.33 (1H, m), 7.33-7.39 (2H, m), 7.41-7.48 (2H, m), 7.49-7.56 (2H, m).
実施例457
N-{(2S,3S)-1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパノイル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
A) N-((2S,3S)-2-((2,3',5'-トリフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド 塩酸塩
tert-ブチル (2S,3S)-3-((メチルスルホニル)アミノ)-2-((2,3',5'-トリフルオロビフ
ェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート (1.67 g)、4M 塩化水素/酢酸エ
チル溶液 (20 mL)および酢酸エチル (20 mL)の混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、析出物をろ取して、標題化合物(1.37 g)を得た。
MS: [M+H]+ 385.2.
B) N-{(2S,3S)-1-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパノイル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-((2,3',5'-トリフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド 塩酸塩 (50 mg)、3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパン酸 (18.2 mg)、DIPEA (77 mg)およびDMF (1 mL)の混合物に、HATU (67.8 mg)を室温で加えた。室温
で7時間攪拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル)で精製
して、油状物を得た。油状物を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して、標題化合物(24.7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18 (3H, s), 1.19 (3H, s), 1.86-2.11 (1H, m), 2.31-2.47 (1H, m), 2.31-2.47 (1H, m), 2.72 (3H, s), 2.86 (1H, dd, J = 13.8, 5.5 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 13.4, 7.4 Hz), 3.15-3.25 (1H, m), 3.28-3.39 (1H, m), 3.53 (1H, dd, J = 10.8, 6.2 Hz), 3.64-3.73 (2H, m), 3.89-4.08 (1H, m), 4.56-4.68 (1H, m), 4.75-4.84 (1H, m), 6.77-6.87 (1H, m), 7.01-7.13 (2H, m), 7.15-7.26 (2H, m), 7.38-7.47 (1H, m).
実施例459
N-{(2S,3S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-2-[(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)
メチル]ピロリジン-3-イル}-1-フルオロメタンスルホンアミド
A) ベンジル ((2S,3S)-2-(3-ブロモベンジル)ピロリジン-3-イル)カルバメート 塩酸塩
tert-ブチル (2S,3S)-3-アミノ-2-(3-ブロモベンジル)ピロリジン-1-カルボキシラート(10.7 g)、2M 水酸化ナトリウム水溶液 (19 mL)およびTHF (100 mL)の混合物に、ベンジ
ル カルボクロリダート (5.98 g)を0℃で加えた。混合物を室温で30分間攪拌した。混合
物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣および酢酸エチル (20 mL)の混合物に、4M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (75 mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルでトリチュレーションし、析出物をろ取して、標題化合物(12.8 g)を得た。
MS: [M+H]+ 389.0.
B) ベンジル ((2S,3S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-(3-ブロモベンジル)ピロリ
ジン-3-イル)カルバメート
ベンジル ((2S,3S)-2-(3-ブロモベンジル)ピロリジン-3-イル)カルバメート 塩酸塩 (5
g)およびTHF (100 mL)の混合物に、ビス(トリクロロメチル) カーボネート (2.79 g)お
よびDIPEA (3.04 g)を0℃で加えた。0℃で20分間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣にTHF (100 mL)およびアゼチジン (5.36 g)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し
た。混合物を、室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。固体を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化して、標題化合物(4.74 g)を得た。
MS: [M+H]+ 472.1.
C) ベンジル ((2S,3S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-((3'-フルオロ[ビフェニル]
-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)カルバメート
ベンジル ((2S,3S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-(3-ブロモベンジル)ピロリジン-3-イル)カルバメート (1.4 g)、(3-フルオロフェニル)ボロン酸(0.539 g)、XPhos Pd G3 (0.038 g)、1M トリリン酸カリウム水溶液 (8.89 mL)およびTHF (20 mL)の混合物を70℃で5時間攪拌した。冷却後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エ
チル/THFで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、NHシリカゲルに通し、減圧下で濃縮した。得られた固体を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで洗浄して、標題化合物(1.25 g)を得た。
MS: [M+H]+ 488.2.
D) ((2S,3S)-3-アミノ-2-((3'-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)(アゼチジン-1-イル)メタノン
ベンジル ((2S,3S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-((3'-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)カルバメート (1.25 g)、10%パラジウム炭素 (0.12 g)、EtOH (20 mL)およびTHF (20 mL)の混合物を、風船圧力下、室温で1時間水素化した。
触媒をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH, メタノール/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(900 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 354.0.
E) N-{(2S,3S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-2-[(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イ
ル)メチル]ピロリジン-3-イル}-1-フルオロメタンスルホンアミド
((2S,3S)-3-アミノ-2-((3'-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)(アゼチジン-1-イル)メタノン (100 mg)およびTHF (2 mL)の混合物に、DIPEA (47.5 mg)
およびフルオロメタンスルホニル クロリド (41.3 mg)を室温で加えた。30分間攪拌した
後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して、標題化合物(58 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.86-2.00 (3H, m), 2.02-2.16 (1H, m), 2.70-2.82 (1H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.10-3.21 (1H, m), 3.32-3.38 (1H, m), 3.52-3.64 (2H, m), 3.72-3.88 (3H, m), 4.20-4.31 (1H, m), 5.17-5.50 (2H, m), 7.14-7.22 (1H, m), 7.26-7.30 (1H, m), 7.33-7.39 (1H, m), 7.46-7.58 (5H, m), 8.22 (1H, brs).
実施例460
N-{(2S,3S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-2-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロ
リジン-3-イル}-1-フルオロメタンスルホンアミド
A) ベンジル ((2S,3S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-([ビフェニル]-3-イルメチ
ル)ピロリジン-3-イル)カルバメート
ベンジル ((2S,3S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-(3-ブロモベンジル)ピロリジン-3-イル)カルバメート (1.4 g)、フェニルボロン酸 (0.470 g)、XPhos Pd G3 (0.038 g)、1M トリリン酸カリウム水溶液 (8.89 mL)およびTHF (20 mL)の混合物を、70℃で5時間攪拌した。冷却後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、NHシリカゲルに通し、減圧下で濃縮した。得られた固体を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで洗浄して、標題化合物(1.08 g)を得た。
MS: [M+H]+ 470.2.
B) ((2S,3S)-3-アミノ-2-([ビフェニル]-3-イルメチル)ピロリジン-1-イル)(アゼチジン-1-イル)メタノン
ベンジル ((2S,3S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-([ビフェニル]-3-イルメチル
)ピロリジン-3-イル)カルバメート (1.08 g)、10%パラジウム炭素 (0.10 g)、EtOH (20 mL)およびTHF (20 mL)の混合物を、風船圧力下、室温で1時間水素化した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH, メタノール/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(700 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 336.1.
C) N-{(2S,3S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-2-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}-1-フルオロメタンスルホンアミド
((2S,3S)-3-アミノ-2-([ビフェニル]-3-イルメチル)ピロリジン-1-イル)(アゼチジン-1-イル)メタノン (100 mg)のTHF (2 mL)の混合物に、DIPEA (50.1 mg)およびフルオロメタンスルホニル クロリド (43.5 mg)を0℃で加えた。30分間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し
た。固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して、標題化合物(98 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.85-1.99 (3H, m), 2.03-2.14 (1H, m), 2.69-2.79 (1H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.12-3.20 (1H, m), 3.31-3.39 (1H, m), 3.52-3.67 (2H, m), 3.71-3.87 (3H, m), 4.19-4.29 (1H, m), 5.18-5.46 (2H, m), 7.21-7.29 (1H, m), 7.31-7.38 (2H, m), 7.42-7.50 (3H, m), 7.51-7.55 (1H, m), 7.64-7.72 (2H, m), 8.22 (1H, brs).
実施例462
N-{(2S,3S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-2-[(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)
メチル]ピロリジン-3-イル}シクロプロパンスルホンアミド
((2S,3S)-3-アミノ-2-((3'-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)(アゼチジン-1-イル)メタノン (200 mg)およびTHF (4 mL)の混合物に、DIPEA (95 mg)、DMAP (69.1 mg)およびシクロプロパンスルホニル クロリド (88 mg)を室温で加えた。10時間攪拌した後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル)で精製した。固体を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化して、標題化合物(221 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.77-1.00 (4H, m), 1.88-2.03 (3H, m), 2.03-2.16 (1H, m), 2.37-2.48 (1H, m), 2.70-2.81 (1H, m), 2.88-2.97 (1H, m), 3.13-3.23 (1H, m), 3.33-3.39 (1H, m), 3.53-3.65 (2H, m), 3.72-3.86 (3H, m), 4.21-4.30 (1H, m), 7.13-7.23 (1H, m), 7.26-7.39 (2H, m), 7.45-7.61 (6H, m).
実施例463
N-{(2S,3S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-2-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロ
リジン-3-イル}シクロプロパンスルホンアミド
((2S,3S)-3-アミノ-2-([ビフェニル]-3-イルメチル)ピロリジン-1-イル)(アゼチジン-1-イル)メタノン (200 mg)およびTHF (4 mL)の混合物に、DIPEA (100 mg)、DMAP (14.6 mg)およびシクロプロパンスルホニル クロリド (92 mg)を室温で加えた。終夜攪拌した後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル)で精製した。固体を酢酸エチル/ジイソプロピ
ルエーテルから結晶化して、標題化合物(228 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.79-0.99 (4H, m), 1.87-2.01 (3H, m), 2.02-2.15 (1H, m), 2.38-2.47 (1H, m), 2.69-2.79 (1H, m), 2.87-2.98 (1H, m), 3.12-3.22 (1H, m), 3.32-3.39 (1H, m), 3.51-3.67 (2H, m), 3.72-3.84 (3H, m), 4.20-4.30 (1H, m), 7.22-7.29 (1H, m), 7.30-7.39 (2H, m), 7.41-7.49 (3H, m), 7.50-7.57 (2H, m), 7.62-7.71 (2H, m).
実施例466
N-{(2S,3S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}-1-フルオロメタンスルホンアミド
A) tert-ブチル(2S,3S)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-(3-ブロモ-2-フル
オロベンジル)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3S)-3-アミノ-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)ピロリジン-1-カル
ボキシラート (1.43 g)、2M 水酸化ナトリウム水溶液 (2.30 mL)およびTHF (20 mL)の混
合物に、ベンジル カルボクロリダート (0.719 g)を0℃で加えた。混合物を室温で30分間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物(2.03 g)を得た。
MS: [M+H-Boc]+ 407.0.
B) ベンジル ((2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル)カルバメート 塩酸塩
tert-ブチル (2S,3S)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-2-(3-ブロモ-2-フル
オロベンジル)ピロリジン-1-カルボキシラート(1.94 g)および4M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (9.58 mL)の混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルでトリチュレーションし、析出物をろ取して、標題化合物(1.54 g)を得た。
MS: [M+H]+ 407.0.
C) ベンジル ((2S,3S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベン
ジル)ピロリジン-3-イル)カルバメート
ベンジル ((2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル)カルバメー
ト 塩酸塩 (1.54 g)およびTHF (30 mL)の混合物に、ビス(トリクロロメチル) カーボネート (0.824 g)およびDIPEA (0.897 g)を0℃で加えた。0℃で20分間攪拌した後、混合物を
減圧下で濃縮した。残渣にTHF (30 mL)およびアゼチジン (0.991 g)を加えた。混合物を
室温で終夜攪拌した。混合物を、室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。固体を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから結晶化して、
標題化合物(1.64 g)を得た。
MS: [M+H]+ 490.1.
D) ベンジル ((2S,3S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-((2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)カルバメート
ベンジル ((2S,3S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル)カルバメート (600 mg)、フェニルボロン酸 (194 mg)、XPhos Pd G3 (15.5 mg)、1M トリリン酸カリウム水溶液 (3.67 mL)およびTHF (20 mL)の混合物を、70℃で5時間攪拌した。冷却後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸
エチル/THFで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、NHシリカゲルに通し、減圧下で濃縮した。得られた固体を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで洗浄して、標題化合物(500 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 488.2.
E) ((2S,3S)-3-アミノ-2-((2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)(アゼチジン-1-イル)メタノン
ベンジル ((2S,3S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-((2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)カルバメート (500 mg)、10%パラジウム炭素 (50 mg)
、EtOH (20 mL)およびTHF (20 mL)の混合物を、風船圧力下、室温で1時間水素化した。触
媒をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH, メタノール/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(360 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 354.0.
F) N-{(2S,3S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}-1-フルオロメタンスルホンアミド
((2S,3S)-3-アミノ-2-((2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)(アゼチジン-1-イル)メタノン (100 mg)およびTHF (2 mL)の混合物に、DIPEA (47.5 mg)およびフルオロメタンスルホニル クロリド (41.3 mg)を0℃で加えた。30分間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して、標題化合物(98 mg)を
得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.90-2.19 (4H, m), 2.60-2.71 (1H, m), 2.86-2.97 (1H, m), 3.09-3.20 (1H, m), 3.32-3.39 (1H, m), 3.43-3.53 (2H, m), 3.66-3.77 (2H, m), 3.80-3.89 (1H, m), 4.34-4.46 (1H, m), 5.22-5.55 (2H, m), 7.13-7.20 (1H, m), 7.25-7.34 (2H, m), 7.35-7.42 (1H, m), 7.44-7.51 (2H, m), 7.52-7.57 (2H, m), 8.15-8.34 (1H, m).
実施例467
N-{(2S,3S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}-1-フルオロメタンスルホンアミド
A) ベンジル ((2S,3S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-((2,3'-ジフルオロ[ビフェ
ニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)カルバメート
ベンジル ((2S,3S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)ピロリジン-3-イル)カルバメート (600 mg)、(3-フルオロフェニル)ボロン酸(223 mg)、XPhos Pd G3 (15.5 mg)、1M トリリン酸カリウム水溶液(3.67 mL)およびTHF (20 mL)の混合物を、70℃で5時間攪拌した。冷却後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。
残渣を酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、NHシリカゲルに通し、減圧下で濃縮した。得られた固体を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで洗浄して、標題化合物(475 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 506.2.
B) ((2S,3S)-3-アミノ-2-((2,3'-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)(アゼチジン-1-イル)メタノン
ベンジル ((2S,3S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-((2,3'-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)カルバメート (475 mg)、10%パラジウム炭素(0.47 g)、EtOH (20 mL)およびTHF (20 mL)の混合物を、風船圧力下、室温で1時間水素化した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(NH, メタノール/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(330 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 372.1.
C) N-{(2S,3S)-1-(アゼチジン-1-カルボニル)-2-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}-1-フルオロメタンスルホンアミド
((2S,3S)-3-アミノ-2-((2,3'-ジフルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-
イル)(アゼチジン-1-イル)メタノン (100 mg)およびTHF (2 mL)の混合物に、DIPEA (45.2
mg)およびフルオロメタンスルホニル クロリド(39.3 mg)を0℃で加えた。30分間攪拌し
た後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して、標題化合物(80
mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.85-2.21 (4H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 2.88-2.99 (1H, m), 3.08-3.18 (1H, m), 3.32-3.39 (1H, m), 3.42-3.52 (2H, m), 3.65-3.76 (2H, m), 3.78-3.91 (1H, m), 4.34-4.45 (1H, m), 5.22-5.56 (2H, m), 7.15-7.28 (2H, m), 7.29-7.42 (4H, m), 7.48-7.57 (1H, m), 8.15-8.36 (1H, m).
実施例471
N-[(2S,3S)-2-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(シクロブタンカルボニル)ピロリジン-3-イル]エタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-(ビフェニル-3-イルメチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド
塩酸塩 (100 mg)、シクロブタンカルボン酸 (31.5 mg)、HATU (120 mg)およびDMF (1 mL)の混合物に、TEA (80 mg)を0℃で加えた。混合物を室温で30分間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル)で精製した。残渣を酢酸エチル/ジ
イソプロピルエーテルから結晶化して、標題化合物(75 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.91-1.30 (5H, m), 1.38-2.36 (8H, m), 2.63-3.31 (5H, m), 3.38-3.88 (2H, m), 3.99-4.39 (1H, m), 7.12-7.68 (9H, m).
実施例474
(2S,3S)-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-2-[(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メ
チル]-N-メトキシ-N-メチルピロリジン-1-カルボキサミド
A) tert-ブチル(2S,3S)-3-((エチルスルホニル)アミノ)-2-((3'-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3S)-2-(3-ブロモベンジル)-3-((エチルスルホニル)アミノ)ピロリジ
ン-1-カルボキシラート (671 mg)、(3-フルオロフェニル)ボロン酸(273 mg)、XPhos Pd G3 (38.1 mg)、1M トリリン酸カリウム水溶液(4.50 mL)およびTHF (7.5 mL)の混合物を、70℃で1時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮してTHFを除去し、残渣を酢酸エチルで抽出
した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(690 mg)を得た。
MS: [M-H]- 461.3.
B) N-((2S,3S)-2-((3'-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド 塩酸塩
tert-ブチル (2S,3S)-3-((エチルスルホニル)アミノ)-2-((3'-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート (0.690 g)および酢酸エチル (3 mL)の攪
拌混合物に、4M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (7.46 mL)を室温で加えた。1時間後、得られ
た固体をろ取して、標題化合物(508 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 363.2.
C) (2S,3S)-3-((エチルスルホニル)アミノ)-2-((3'-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチ
ル)ピロリジン-1-カルボニル クロリド
N-((2S,3S)-2-((3'-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタン
スルホンアミド 塩酸塩 (508 mg)、ビス(トリクロロメチル) カーボネート(302 mg)およ
びTHF (6 mL)の混合物に、DIPEA (329 mg)を0℃で加えた。室温で30分間攪拌した後、反
応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(542 mg)を得た。
MS: [M-H]- 423.2.
D) (2S,3S)-3-[(エタンスルホニル)アミノ]-2-[(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-N-メトキシ-N-メチルピロリジン-1-カルボキサミド
(2S,3S)-3-((エチルスルホニル)アミノ)-2-((3'-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボニル クロリド (271 mg)、N-メトキシメタンアミン 塩酸塩 (124 mg)およびTHF (3 mL)の攪拌混合物に、DIPEA (330 mg)を室温で加えた。60℃で2時間攪拌
した後、反応混合物を室温まで冷却し、飽和食塩水でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、固体を得た。固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して、標題化合物(248 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.80-1.92 (1H, m), 2.09-2.23 (1H, m), 2.86 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.90-2.97 (1H, m), 2.98 (3H, s), 3.14-3.22 (1H, m), 3.42-3.52 (1H, m), 3.56 (3H, s), 3.60-3.70 (1H, m), 3.89-4.01 (1H, m), 4.35 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.53-4.66 (1H, m), 6.98-7.07 (1H, m), 7.27-7.45 (6H, m), 7.50 (1H, s).
実施例475
(2S,3S)-3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イ
ル)メチル]-N,N-ジメチルピロリジン-1-カルボキサミド
(2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-((ジメチルスルファモイル)アミノ)-N,N-ジメチルピロリジン-1-カルボキサミド (650 mg)、フェニルボロン酸 (228 mg)、XPhos Pd G3 (18.3 mg)、1M トリリン酸カリウム水溶液 (4.32 mL)およびTHF (3.6 mL)の混合物を、70℃で1時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して、標題化合物(560 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.05-2.22 (2H, m), 2.71 (6H, s), 2.77 (6H, s), 2.84-2.92 (1H, m), 2.96-3.07 (1H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 3.55-3.66 (1H, m), 3.82-3.91 (1H, m), 4.31-4.42 (1H, m), 4.54-4.63 (1H, m), 7.11-7.19 (1H, m), 7.26-7.39 (3H,
m), 7.40-7.47 (2H, m), 7.48-7.56 (2H, m).
実施例476
(2S,3S)-3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]-N,N-ジメチル-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキサミド
(2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-((ジメチルスルファモイル)アミノ)-N,N-ジメチルピロリジン-1-カルボキサミド (650 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸(296 mg)、XPhos Pd G3 (18.3 mg)、1M トリリン酸カリウム水溶液 (4.32 mL)およびTHF (3.6 mL)の混合物を、70℃で1時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して、標題化合
物(600 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.03-2.21 (2H, m), 2.75 (6H, s), 2.77 (6H, s), 2.83-2.93 (1H, m), 2.94-3.04 (1H, m), 3.20-3.32 (1H, m), 3.54-3.65 (1H, m), 3.81-3.92 (1H, m), 4.30-4.40 (1H, m), 4.52-4.63 (1H, m), 6.76-6.84 (1H, m), 7.02-7.10 (2H,
m), 7.13-7.20 (1H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.34-7.41 (1H, m).
実施例477
(2S,3S)-2-[(3',5'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-3-[(エタンスルホニ
ル)アミノ]-N-メトキシ-N-メチルピロリジン-1-カルボキサミド
N-((2S,3S)-2-((3',5'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド 塩酸塩(500 mg)、TEA (607 mg)およびTHF (10 mL)の混合物に、N-メト
キシ-N-メチルカルバモイル クロリド (310 mg)を室温で加えた。混合物を15分間還流し
た。混合物をTHFで希釈し、析出物をろ去した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンか
ら再結晶化して、標題化合物(467 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.78-1.93 (1H, m), 2.11-2.27 (1H, m), 2.85-3.00 (6H, m), 3.07-3.18 (1H, m), 3.41-3.53 (1H, m), 3.57 (3H, s), 3.59-3.72 (1H, m), 3.90-4.03 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.55-4.65 (1H,
m), 6.77 (1H, tt, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.07-7.18 (2H, m), 7.31-7.43 (3H, m), 7.45-7.52 (1H, m).
実施例479
1-フルオロ-N-[(2S,3S)-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]シクロプロパン-1-スルホンアミド
A) tert-ブチル(2S,3S)-3-((シクロプロピルスルホニル)アミノ)-2-((2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-((シクロプロピルスルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート(500 mg)、フェニルボロン酸 (153 mg)、XPhos Pd G3 (8.87 mg)、1M トリリン酸カリウム水溶液 (3.14 mL)およびTHF (2 mL)の混合物を、70℃で1時間攪拌した。混合物を室温で水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を
分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(490 mg)を得た。
MS: [M+H-Boc]+ 375.1.
B) 1-フルオロ-N-[(2S,3S)-2-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-(2-ヒ
ドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル]シクロプロパン-1-スルホンアミド
tert-ブチル (2S,3S)-3-((シクロプロピルスルホニル)アミノ)-2-((2-フルオロ[ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート (490 mg)およびTHF (4 mL)の混合物に、2.6M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液 (1.39 mL)を-78℃で滴下した、-78℃で30分間攪拌した後、N-フルオロ-N-(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド (488 mg)およびTHF (4 mL)の混合物を、反応混合物に滴下した。混合物を、窒素雰囲気下0℃で1時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。残渣 (280 mg)および4M 塩化水素/酢酸エチル溶液(2.84 mL)の混合物を、乾燥雰囲気(CaCl2)下、室温で終夜攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣 (244 mg)、DIPEA (737 mg)およびTHF (5 mL)の混合物を、室温で30分間攪拌した。懸濁液に、1-クロロ-2-
メチル-1-オキソプロパン-2-イル アセテート (113 mg)を0℃で滴下し、混合物を同温度
で1時間攪拌した。混合物に、4M 水酸化リチウム水溶液 (1.14 mL)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取 HPLC (C18, 移動相: 水/アセトニトリル (0.1%TFA含有))で精製した。所望の画分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物(20 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.97-1.27 (6H, m), 1.35-1.64 (4H, m), 2.03-2.29 (2H, m), 2.57-2.70 (1H, m), 2.98-3.09 (1H, m), 3.66-3.96 (2H, m), 3.98-4.09 (1H, m), 4.58-4.76 (1H, m), 4.90-5.06 (1H, m), 7.03-7.18 (1H, m), 7.21-7.33 (2H, m), 7.34-7.41 (1H, m), 7.42-7.48 (2H, m), 7.49-7.57 (2H, m), 8.35 (1H, brs).
実施例480
1-フルオロ-N-{(2S,3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}シクロプロパン-1-スルホン
アミド
A) tert-ブチル(2S,3S)-3-((シクロプロピルスルホニル)アミノ)-2-((2,3',5'-トリフル
オロ[ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-((シクロプロピルスルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート(500 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン
酸 (248 mg)、XPhos Pd G3 (44.3 mg)、1M トリリン酸カリウム水溶液 (3.14 mL)およびTHF (2 mL)の混合物を、70℃で2時間攪拌した。混合物を室温で水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(488 mg)を得た。
MS: [M-H]- 509.2.
B) 1-フルオロ-N-{(2S,3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-[(2,3',5'-トリ
フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}シクロプロパン-1-スル
ホンアミド
tert-ブチル (2S,3S)-3-((シクロプロピルスルホニル)アミノ)-2-((2,3',5'-トリフル
オロ[ビフェニル]-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート (453 mg)およびTHF (6 mL)の混合物に、2.6M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液 (1.19 mL)を-78℃で滴下した。-78℃で30分間攪拌した後、N-フルオロ-N-(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
(699 mg)およびTHF (12 mL)の混合物を、反応混合物に滴下した。混合物をゆっくりと室温まで昇温させ、窒素雰囲気下、終夜攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。残渣および4M 塩化水素/CPME 溶液 (5 mL)の混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルでトリチュレーションし、得られた固体をろ取して、固体を得た。残渣、DIPEA (143 mg)およびTHF (5 mL)の混合物に、1-クロロ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル アセテート (43.8 mg)を室温で滴下し、混合物を同温度で1時間攪拌した。混合物に、水 (2 mL)および4M 水酸
化リチウム水溶液 (0.443 mL)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和食塩
水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取 HPLC (C18, 移動相: 水 (10mM NH4HCO3含有)/アセトニトリル)で精製した。所望の画分を減圧下で濃縮して、標題化合物(8.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.54 (10H, m), 1.85-2.12 (1H, m), 2.29-2.48 (1H,
m), 2.84-3.03 (1H, m), 3.08-3.30 (1H, m), 3.59-3.94 (3H, m), 4.14 (1H, dt, J = 11.7, 7.2 Hz), 4.79 (1H, brs), 6.82 (1H, tt, J = 9.0, 2.4 Hz), 6.99-7.10 (2H, m), 7.11-7.22 (2H, m), 7.22-7.31 (1H, m), 7.38 (1H, t, J = 6.2 Hz).
実施例482
N-((2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド
A) N-((2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド 塩酸塩
tert-ブチル (2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-3-((エチルス
ルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート (5.69 g)およびMeOH (10 mL)の混合物に、4M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (35.5 mL)を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌し
た。溶媒を減圧下除去し、得られた固体をジイソプロピルエーテルでトリチュレーションした。析出物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して、標題化合物(4.87 g)を得た。
MS: [M+H]+ 381.3.
B) N-((2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メ
チルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタ
ンスルホンアミド 塩酸塩(4.87 g)、DIPEA (7.55 g)およびTHF (50 mL)の混合物を、30分間室温で攪拌した。懸濁液に、1-クロロ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル アセテート
(2.31 g)を0℃で滴下し、混合物を同温度で1時間攪拌した。混合物に、水 (30 mL)、2-
プロパノール (10 mL)および4M 水酸化リチウム水溶液 (14.6 mL)を加え、混合物を室温
で終夜攪拌した。混合物に、4M 水酸化リチウム水溶液 (4.38 mL)を加えた。混合物を室
温で2時間攪拌した。混合物を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分
離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。残渣をエタノール/水から結晶化し
て、水和物として標題化合物(4.75 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.33-1.47 (6H, m), 1.80-2.03 (1H, m), 2.27-2.42 (1H, m), 2.78-2.92 (2H, m), 2.96 (1H, dd, J = 14.4, 5.5 Hz), 3.13 (1H, dd, J = 14.4, 7.6 Hz), 3.66 (2H, brs), 3.90 (1H, brs), 3.94-4.06 (1H, m), 4.55 (1H, brs), 4.73 (1H, brs), 7.04-7.11 (1H, m), 7.16-7.21 (1H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.27-7.33 (2H, m), 7.35-7.44 (2H, m).
Anal. Calcd for C23H28F2N2O4S・0.3H2O: C, 58.53; H, 6.11; N, 5.94. Found: C, 58.42; H, 6.35; N, 6.00.
実施例483
N-((2S,3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-((2,3',5'-トリフルオロビフェ
ニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-((2,3',5'-トリフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド 塩酸塩(8.5 g)、DIPEA (13.1 g)およびTHF (81 mL)の混合物を、
室温で30分間攪拌した。懸濁液に、1-クロロ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル アセテート (3.99 g)を0℃で滴下し、同温度で終夜攪拌した。混合物に、水 (53.9 mL)および4M
水酸化リチウム水溶液 (25.2 mL)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、シリカゲルパッドに通した。溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた生成物をエタノール/水から結晶化して、水
和物として標題化合物(5.27 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.04-1.19 (6H, m), 1.90-2.07 (1H, m), 2.11-2.23 (1H, m), 2.59-2.70 (1H, m), 2.85-2.95 (3H, m), 2.95-3.10 (1H, m), 3.69-3.99 (3H, m), 4.50-4.68 (1H, m), 5.00 (1H, s), 7.08-7.18 (1H, m), 7.21-7.51 (6H, m).
Anal. Calcd for C24H27F3N2O5S・1.5H2O: C, 53.11; H, 5.67; N, 5.63. Found: C, 53.19; H, 5.65; N, 5.61.
実施例484
N-((2S,3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-((2,3',5'-トリフルオロビフェ
ニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド
A) N-((2S,3S)-2-((2,3',5'-トリフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド 塩酸塩
tert-ブチル (2S,3S)-2-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-((エチルスルホニル)アミ
ノ)ピロリジン-1-カルボキシラート (10 g)、(3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (5.09 g)、トリリン酸カリウム (13.7 g)、THF (50 mL)および水 (30 mL)の混合物に、XPhos Pd
G3 (0.273 g)を室温で加えた。混合物を70℃で1時間攪拌した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、油状物を得た。油状物および酢酸エチル (10 mL)の攪拌混合物に、4M 塩化水素/酢酸エチル溶液(53.7 mL)を室温で加えた。18時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をろ取し
て、標題化合物(8.81 g)を得た。
MS: [M+H]+ 399.3.
B) N-((2S,3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-((2,3',5'-トリフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-((2,3',5'-トリフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド 塩酸塩(8.81 g)、DIPEA (7.85 g)およびTHF (100 mL)の混合物を
、室温で30分間攪拌した。懸濁液に、1-クロロ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル アセテート (4.00 g)を0℃で滴下した。1時間室温で攪拌した後、水 (10 mL)および4M 水酸化リチウム水溶液 (25.3 mL)を反応混合物に加えた。48時間後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して、標題化合物(8.71 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39 (3H, s), 1.41 (3H, s),
1.83-2.03 (1H, m), 2.23-2.43 (1H, m), 2.83-2.97 (3H, m), 3.12 (1H, dd, J = 14.0, 7.5 Hz), 3.58-3.76 (2H, m), 3.84 (1H, brs), 3.91-4.07 (1H, m), 4.45-4.63 (1H, m), 4.67-4.89 (1H, m), 6.77-6.87 (1H, m), 6.99-7.10 (2H, m), 7.16-7.22 (1H, m), 7.26-7.30 (1H, m), 7.37-7.46 (1H, m).
N-((2S,3S)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-2-((2,3',5'-トリフルオロビフ
ェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド(550 mg)を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して、標題化合物(400 mg)を得た。
mp 139℃
実施例485
N-((2S,3S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
A) N-((2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド 塩酸塩
tert-ブチル (2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-3-((メチルス
ルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシラート(1.77 g)および酢酸エチル (20 ml)の
混合物に、4M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (28.5 mL)を室温で加えた。混合物を、室温で2
時間、次いで60℃で1時間攪拌した。エバポレーション後、固体をジイソプロピルエーテ
ルを用いてろ取して、標題化合物(1.44 g)を得た。
MS: [M+H]+ 367.0.
B) (2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-3-((メチルスルホニル)ア
ミノ)ピロリジン-1-カルボニル クロリド
N-((2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタ
ンスルホンアミド 塩酸塩(492 mg)、ビス(トリクロロメチル) カーボネート (217 mg)お
よびTHF (6 mL)の混合物に、DIPEA (316 mg)を0℃で加えた。室温で30分間攪拌した後、
反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(548 m
g)を得た。
MS: [M-H]- 427.2.
C) N-((2S,3S)-1-(アゼチジン-1-イルカルボニル)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
(2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-3-((メチルスルホニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボニル クロリド (524 mg)およびTHF (6 mL)の攪拌混合物に、アゼチジン (209 mg)を室温で加えた。30分間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。
残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/EtOHから結晶化して、標題化合物(404 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.87-2.00 (1H, m), 2.09-2.32 (3H, m), 2.69 (3H, s), 2.91-2.99 (1H, m), 3.01-3.10 (1H, m), 3.24-3.41 (2H, m), 3.84 (2H, q, J = 7.8 Hz), 3.90-4.07 (3H, m), 4.53 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.68 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.01-7.11 (1H, m), 7.14-7.25 (2H, m), 7.27-7.33 (2H, m), 7.35-7.46 (2H, m).
実施例486
(2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-3-((エチルスルホニル)アミノ)-N,N-ジメチルピロリジン-1-カルボキサミド
(2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-3-((エチルスルホニル)アミノ)-N,N-ジメチルピロリジン-1-カルボキサミド (200 mg)を酢酸エチル/ヘキサンから再
結晶化して、標題化合物(152 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.99-2.26 (2H, m), 2.80 (6H, s), 2.81-2.96 (3H, m), 2.99-3.12 (1H, m), 3.28 (1H, ddd, J = 10.4, 8.3, 4.4 Hz), 3.61 (1H, dt, J = 10.4, 7.7 Hz), 3.87-3.98 (1H, m), 4.44 (1H, d, J = 8.3 Hz),
4.50-4.60 (1H, m), 7.01-7.10 (1H, m), 7.12-7.19 (1H, m), 7.20-7.31 (3H, m), 7.32-7.44 (2H, m).
実施例487
(2S,3S)-3-((エチルスルホニル)アミノ)-N,N-ジメチル-2-((2,3',5'-トリフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキサミド
(2S,3S)-3-((エチルスルホニル)アミノ)-N,N-ジメチル-2-((2,3',5'-トリフルオロビフェニル-3-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキサミド (137 mg)を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して、標題化合物(115 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.99-2.10 (1H, m), 2.11-2.24 (1H, m), 2.79 (6H, s), 2.83-3.10 (4H, m), 3.23-3.34 (1H, m), 3.56-3.66 (1H, m), 3.89-3.98 (1H, m), 4.43 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.50-4.59 (1H, m), 6.76-6.85 (1H,
m), 7.00-7.09 (2H, m), 7.12-7.21 (1H, m), 7.22-7.25 (1H, m), 7.35-7.43 (1H, m).
実施例488
N-((2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド
N-((2S,3S)-2-((2,3'-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)ピロリジン-3-イル)エタンスルホンアミド (1.00 g)およびジイソプロピルエーテル (15 ml)の混合物を、室温で6日間攪拌した。析出物をろ取し、乾燥して、標
題化合物(0.973 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.36-1.46 (6H, m), 1.80-2.03 (1H, m), 2.28-2.43 (1H, m), 2.76-2.91 (2H, m), 2.96 (1H, dd, J = 14.5, 4.6 Hz), 3.13 (1H, dd, J = 14.4, 7.2 Hz), 3.66 (2H, brs), 3.89 (1H, brs), 3.94-4.05 (1H, m), 4.54 (1H, brs), 4.73 (1H, brs), 7.04-7.11 (1H, m), 7.16-7.21 (1H, m), 7.21
-7.25 (1H, m), 7.27-7.33 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, m).
mp 89℃
実施例化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。上記の実施例に示した方法またはそれらに準じた方法に従って、以下の表中の実施例2～18、20～23、25、26、28～63、65～74、77～80、82～87、90～92、94～99、102～115、118～121、123～177、179～205、207、208、211、212、215～226, 228～253, 257, 260, 263～265, 267, 268, 270～292, 295～298, 301, 302, 325～327, 329～332, 334～337, 353～361, 363, 365, 367～371, 374～376, 378～386, 388, 390～394, 396～398, 400, 401, 403, 405, 406, 408～416, 418～420, 422, 425～427, 429, 430, 432～434, 436, 438, 440, 442～449, 451～455, 458, 461, 464, 465, 468～470, 472, 473, 478および481の化合物を製造した。
Figure 0007152369000018
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試験例１：ヒトオレキシン２型受容体（ｈＯＸ２Ｒ）安定発現細胞の取得
ヒトオレキシン２型受容体を安定発現する細胞クローンを得るため、ｐｃＤＮＡ３．１（＋）プラスミドベクター(インビトロジェン)にヒトオレキシン２型受容体ｃＤＮＡを挿入し、ヒトオレキシン２型受容体発現用プラスミドＤＮＡ(ｐｃＤＮＡ３．１（＋）／ｈ
ＯＸ２Ｒ)をクローニングした。このプラスミドＤＮＡをＣＨＯ－ｄｈｆｒ細胞にエレク
トロポレーション法により導入し、Ｇ４１８薬剤耐性を選択マーカーとして限界希釈法によりヒトオレキシン２型受容体発現クローン細胞を取得した。
試験例２：オレキシン２型受容体アゴニスト活性の測定
384ウェル黒色透明底プレート (BDファルコン)にヒトOX2受容体を強制発現させたCHO細胞を7,500個/ウェルで播種し、37 ℃、5 % CO2インキュベーター内で一日培養した。細胞プレートの培地を除去後、カルシウム指示薬を含むアッセイ緩衝液A (HBSS (Thermo Fisher Scientific )、20 mM HEPES (Thermo Fisher Scientific )、0.1 % BSA (和光純薬ま
たはシグマ アルドリッチ)、2.5μg/mL Fluo-4 AM (同仁化学)、0.08 % Pluronic F127 (同仁化学)、1.25 mM probenecid (同仁化学))を30μL/ウェル添加した。37 ℃、5 % CO2
インキュベーター内に30分間静置した後、室温でさらに30分間静置した。アッセイ緩衝液B (HBSS、20 mM HEPES、0.1 % BSA)で希釈調製した被検化合物を10μL/ウェル添加し、FDSSμCELL (浜松ホトニクス)で蛍光値を1秒毎に1分間、その後2秒毎に1分40秒間測定した
。被検化合物の代わりにDMSOを添加した場合の蛍光値変化量を0%、最終濃度10 nMのオレ
キシンＡ（ヒト）（ペプチド研究所）を添加した場合の蛍光変化量を100%と定義して被検化合物の活性(%)を算出した。表２に、各化合物の３μＭ濃度での活性を示した。この結
果から明らかな通り、本発明化合物は、オレキシン２型受容体作動活性を有することが示された。
Figure 0007152369000068
Figure 0007152369000069
Figure 0007152369000070
Figure 0007152369000071
Figure 0007152369000072
実験例３:ヒトにおけるミクロソーム安定性の評価
ヒト肝臓ミクロソームは、Xenotech, LLC (Lenexa, KS)から購入した。インキュベーション混合物は、ミクロソームを含む50 mmol/L KH2PO4 - K2HPO4リン酸緩衝液 (pH 7.4)と、1 μmol/L 試験化合物から構成され、ミクロソームタンパクの濃度は0.2 mg/mLであっ
た。NADPH-生成システム(5 mmol/L MgCl2, 5 mmol/L グルコース-6-ホスフェート、0.5 mmol/L ベータ-NADP+および1.5 unit/mL グルコース-6-ホスフェートデヒドロゲナーゼ)を反応混合物の半分量となるようにインキュベーション混合物に加えて、酵素反応を開始させた。反応開始15分後および30分後に反応混合物にアセトニトリルを混合することにより、反応を停止させ、その後、2500 rpmで10分間遠心分離した。上清をLC/MS/MS にて分析
した。代謝速度は濃度-時間プロットの勾配として算出した。インビトロの代謝固有クリ
アランスは、初期代謝速度をインキュベーション混合物中の試験化合物濃度で除することにより算出した。その結果を表３に示す。
Figure 0007152369000073
結果から明らかなように、本発明の試験化合物のインビトロの代謝固有クリアランスは低かった。すなわち、これらの化合物が良好な代謝安定性を有することが示された。
実験例４:カニクイザルにおける覚醒促進効果の評価
覚醒促進効果は、カニクイザルの脳波図 (EEG), 筋電図 (EMG)および眼電図 (EOG)を測定することにより評価した。イソフルラン麻酔 (1-5%, Pfizer Japan Inc., Tokyo, Japan)下、雄カニクイザル (3-5年齢, Hamri Co., Ltd., Ibaraki, Japan)に、手術でラジオ
テレメトリ送信器(TL10M3-D70-EEE, Data Sciences International Inc., MN, USA)を埋
め込んだ。EEG リードを頭頂部に定位的に配置し、ステンレス製のねじを硬膜上に接触させて頭蓋に固定した。片側EOGリードを片方の目の眼窩上縁に配置し、ステンレス製のね
じで固定した。両側EMGリードを頸部背面筋肉に埋め込んだ。手術後、各カニクイザルに
ペニシリン (100,000 units/head, i.m., Meiji Seika Pharma Co., Ltd., Tokyo, Japan)、ブプレノルフィン (0.02 mg/kg, i.m., Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo, Japan)およびプレドニゾロン (1 mg/kg, s.c., Kyoritsu Seiyaku Co., Ltd., Tokyo, Japan)を毎日1週間与えた。ケージ内での少なくとも１ヶ月の回復期間後、カニクイザルを、電気的に遮蔽された防音室にある記録チャンバー(アクリル製ケージ、60W x 55D x 75H (cm))で馴化させた。カニクイザルが実験室で十分に眠っていることを確認した後、皮質のEEG、EMGおよびEOGシグナルをDataquest ART ソフトウエア (Data Sciences International Inc., MN, USA)を用いて記録した。睡眠評価システム(SleepSign, Kissei Comtec Co., Ltd., Nagano, Japan)により、シグナルを20秒epochで半自動的にスコア化した。この
１次スコアを目視で確認し、必要に応じて修正した。0.5%メチルセルロース水溶液に懸濁した試験化合物(10 mg/kg, 表4-1)、またはビヒクル (即ち、0.5%メチルセルロース水溶
液)を、cross-overデザインで、ツァイトゲーバー時間12 (ZT12)に、5 mL/kgの容量でカ
ニクイザルに経口投与(p.o.)した。EEG、EMGおよびEOGは、化合物投与後4時間記録した。投与後4時間の覚醒時間(ビヒクル群に対する%)をSleepSignを用いて算出した。5%DMSO, 5%Cremophor EL, 20%PEG400および70%soluplus (1%(w/v))を含む混合溶液に溶解した試験
化合物(1 mg/kg, 表4-2)、またはビヒクル(即ち、5%DMSO, 5%Cremophor EL, 20%PEG400および70%soluplus (1%(w/v))を含む混合溶液)を、pre-postデザインで、ZT12に、0.5 mL/kgの容量でカニクイザルに皮下投与(s.c.)した。EEG、EMGおよびEOGは、化合物投与後4時
間記録した。投与後4時間の覚醒時間(ビヒクル群に対する%)をSleepSignを用いて算出し
た。その結果を表４に示す。
Figure 0007152369000074
Figure 0007152369000075
結果から明らかなように、本発明の試験化合物は、カニクイザルにおいて、ビヒクル群と比較して覚醒時間を増加させた。すなわち、これらの化合物は、ナルコレプシーの治療に有効であることが示された。
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物 ３０ mg
２）微粉末セルロース １０ mg
３）乳糖 １９ mg
４）ステアリン酸マグネシウム １ mg
計 ６０ mg
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物 ３０ g
２）乳糖 ５０ g
３）トウモロコシデンプン １５ g
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ g
５）ステアリン酸マグネシウム １ g
１０００錠 計 １４０ g
１）、２）、３）の全量および３０gの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。
この整粒末に１４gの４）および１gの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０mgを含有する錠剤１０００錠を得る。
本発明化合物は、オレキシン２型受容体作動活性を有し、ナルコレプシーの予防または治療剤として有用である。
本出願は、日本で２０１７年８月３日に出願された特願２０１７－１５０６８５号および２０１７年１２月２５日に出願された特願２０１７－２４８４９５号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (7)

  1. 式：
    Figure 0007152369000076
    ［式中、
    Ｒ１は、
    (1)(a) ハロゲン原子、
    (b) シアノ基、
    (c) ヒドロキシ基、および
    (d) Ｃ １－６ アルコキシ基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ １－６ アルキル基、
    (2) Ｃ 2－６ アルケニル基、
    (3) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ ３－１０ シクロアルキル基、
    (4) モノ－またはジ－Ｃ １－６ アルキルアミノ基、または
    (5) ３ないし１４員非芳香族複素環基
    を示し；
    Ｒ２ は、水素原子を示し；
    Ｒ３ は、
    (1) 水素原子、
    (2)(a) ハロゲン原子、
    (b) Ｃ １－６ アルコキシ基、
    (c)(i) ハロゲン原子、および
    (ii) Ｃ １－６ アルキル基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ ３－１０ シクロアルキル基、および
    (d) ３ないし１４員非芳香族複素環基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ １－６ アルコキシ－カルボニル基、
    (3)(a) ハロゲン原子、
    (b) Ｃ ３－１０ シクロアルキル基、
    (c) ヒドロキシ基、および
    (d) Ｃ １－６ アルコキシ基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ １－６ アルキル－カルボニル基、
    (4) モノ－またはジ－Ｃ １－６ アルキル－カルバモイル基、
    (5) Ｎ－Ｃ １－６ アルキル－Ｎ－Ｃ １－６ アルコキシ－カルバモイル基、
    (6)(a) ハロゲン原子、
    (b)(i) ハロゲン原子、および
    (ii) ヒドロキシ基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ １－６ アルキル基、
    (c) ヒドロキシ基、
    (d) Ｃ １－６ アルコキシ基、および
    (e) シアノ基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ ３－１０ シクロアルキル－カルボニル基（当該Ｃ ３－１０ シクロアルキル－カルボニル基におけるＣ ３－１０ シクロアルキルは架橋環基であってもよい。）、
    (7)(a) ハロゲン原子、および
    (b) Ｃ １－６ アルキル基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ ３－１０ シクロアルコキシ－カルボニル基、
    (8)(a) ハロゲン原子、および
    (b) Ｃ １－６ アルキル基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（当該非芳香族複素環カルボニル基の非芳香族複素環はスピロ環であってもよい。）、
    (9) ３ないし１４員非芳香族複素環オキシカルボニル基、
    (10) Ｃ ６－１４ アリールオキシ－カルボニル基、
    (11) Ｃ ７－１６ アラルキルオキシ－カルボニル基、
    (12)(i) ハロゲン原子、および
    (ii) Ｃ １－６ アルキル基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
    (13) １～３個のＣ １－６ アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、または
    (14) トリＣ １－６ アルキルヒドラジノ－カルボニル基
    を示し；
    Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子を示し；
    環Ａは、
    (1) ピロリジン環、
    (2) ピペリジン環、または
    (3) アゼチジン環
    を示し；
    環Ｂは、
    (1)(a)(i) ハロゲン原子、
    (ii) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ １－６ アルキル基、および
    (iii) Ｃ １－６ アルコキシ基
    から選ばれる１～４個の置換基で置換されていてもよいＣ ６－１４ アリール基、
    (b) Ｃ ６－１４ アリールオキシ基、
    (c) １～３個のＣ １－６ アルキル基で置換されていてもよいＣ ７－１６ アラルキル基、
    (d) Ｃ ３－１０ シクロアルキル基、
    (e) Ｃ ３－１０ シクロアルケニル基、
    (f) Ｃ ３－１０ シクロアルコキシ基、
    (g) １～３個のＣ １－６ アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、または
    (h) ３ないし１４員非芳香族複素環基
    でさらに置換され、かつ
    (i) ハロゲン原子、および
    (j) Ｃ １－６ アルキル基
    から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、
    (2) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ ６－１４ アリール基でさらに置換されたピリジン環、
    (3) Ｃ ６－１４ アリール基でさらに置換されたピラゾール環、
    (4) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ ６－１４ アリール基でさらに置換され、かつ１個のＣ １－６ アルキル基でさらに置換されていてもよい、チアゾール環、
    (5) Ｃ ６－１４ アリール基でさらに置換されたオキサゾール環、
    (6) Ｃ ６－１４ アリール基でさらに置換されたピロリジン環、または
    (7)(a) Ｃ ６－１４ アリール基、または
    (b) ５ないし１４員芳香族複素環基
    でさらに置換されたピペリジン環
    を示す。］
    で表される化合物またはその塩
    （ただし、
    Ｒ１が、
    (1)(a) ハロゲン原子、および
    (b) Ｃ１－６アルコキシ基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    (2) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、または
    (3) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基
    であり；
    Ｒ２が、水素原子であり；
    Ｒ３が、
    (1) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
    (2) １～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
    (3) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
    (4) Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ１－６アルコキシ－カルバモイル基、
    (5)(a) ハロゲン原子、
    (b) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    (c) ヒドロキシ基、
    (d) Ｃ１－６アルコキシ基、および
    (e) シアノ基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル－カルボニル基（当該Ｃ３－６シクロアルキル－カルボニル基におけるＣ３－６シクロアルキルは架橋環基であってもよい。）、
    (6) オキセタニルカルボニル基、
    (7)(a) ハロゲン原子、および
    (b) Ｃ１－６アルキル基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいアゼチジニルカルボニル基、または
    (8) ５－アザスピロ［２．３］ヘキシルカルボニル基
    であり；
    Ｒ４およびＲ５が、共に水素原子であり；
    環Ａが、
    (1) ピロリジン環、または
    (2) ピペリジン環
    であり；かつ
    環Ｂが、
    (1)(i) ハロゲン原子、および
    (ii) Ｃ１－６アルキル基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい１個のフェニル基でさらに置換され、かつ１個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、
    (2) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい１個のフェニル基でさらに置換されたピリジン環、
    (3) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい１個のフェニル基でさらに置換されたチアゾール環、または
    (4) １個のフェニル基でさらに置換されたピペリジン環
    である化合物およびその塩、
    を除く）。
  2. Ｒ １ が、
    (1)(a) ハロゲン原子、
    (b) シアノ基、
    (c) ヒドロキシ基、および
    (d) Ｃ １－６ アルコキシ基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ １－６ アルキル基、
    (2) Ｃ 2－６ アルケニル基、
    (3) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ ３－６ シクロアルキル基、
    (4) モノ－またはジ－Ｃ １－６ アルキルアミノ基、または
    (5) オキセタニル基
    であり；
    Ｒ ２ が、水素原子であり；
    Ｒ ３ が、
    (1) 水素原子、
    (2)(a) ハロゲン原子、
    (b) Ｃ １－６ アルコキシ基、
    (c)(i) ハロゲン原子、および
    (ii) Ｃ １－６ アルキル基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ ３－６ シクロアルキル基、
    (d) オキセタニル基、および
    (e) テトラヒドロフリル基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ １－６ アルコキシ－カルボニル基、
    (3)(a) ハロゲン原子、
    (b) Ｃ ３－６ シクロアルキル基、
    (c) ヒドロキシ基、および
    (d) Ｃ １－６ アルコキシ基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ １－６ アルキル－カルボニル基、
    (4) モノ－またはジ－Ｃ １－６ アルキル－カルバモイル基、
    (5) Ｎ－Ｃ １－６ アルキル－Ｎ－Ｃ １－６ アルコキシ－カルバモイル基、
    (6)(a) ハロゲン原子、
    (b)(i) ハロゲン原子、および
    (ii) ヒドロキシ基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ １－６ アルキル基、
    (c) ヒドロキシ基、
    (d) Ｃ １－６ アルコキシ基、および
    (e) シアノ基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ ３－６ シクロアルキル－カルボニル基（当該Ｃ ３－６ シクロアルキル－カルボニル基におけるＣ ３－６ シクロアルキルは架橋環基であってもよい。）、
    (7)(a) ハロゲン原子、および
    (b) Ｃ １－６ アルキル基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ ３－６ シクロアルコキシ－カルボニル基、
    (8) オキセタニルカルボニル基、
    (9)(a) ハロゲン原子、および
    (b) Ｃ １－６ アルキル基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいアゼチジニルカルボニル基、
    (10) ５－アザスピロ［２．３］ヘキシルカルボニル基、
    (11) オキセタニルオキシカルボニル基、
    (12) テトラヒドロフリルオキシカルボニル基、
    (13) テトラヒドロピラニルオキシカルボニル基、
    (14) フェノキシカルボニル基、
    (15) ベンジルオキシカルボニル基、
    (16) イソオキサゾリジニルカルボニル基、
    (17) １～３個のＣ １－６ アルキル基で置換されていてもよいピラゾリルカルボニル基、
    (18) フリルカルボニル基、
    (19) １～３個のＣ １－６ アルキル基で置換されていてもよいイミダゾリル基、
    (20)(i) ハロゲン原子、および
    (ii) Ｃ １－６ アルキル基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピリダジニル基、または
    (21) トリＣ １－６ アルキルヒドラジノ－カルボニル基
    であり；
    Ｒ ４ およびＲ ５ が、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子であり；
    環Ａが、
    (1) ピロリジン環、
    (2) ピペリジン環、または
    (3) アゼチジン環
    であり；かつ
    環Ｂが、
    (1)(a)(i) ハロゲン原子、
    (ii) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ １－６ アルキル基、および
    (iii) Ｃ １－６ アルコキシ基
    から選ばれる１～４個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
    (b) フェノキシ基、
    (c) １～３個のＣ １－６ アルキル基で置換されていてもよいベンジル基、
    (d) Ｃ ３－６ シクロアルキル基、
    (e) Ｃ ３－６ シクロアルケニル基、
    (f) Ｃ ３－６ シクロアルコキシ基、
    (g) ピリジル基、
    (h) チエニル基、
    (i) ピリミジニル基、
    (j) １～３個のＣ １－６ アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基、
    (k) １～３個のＣ １－６ アルキル基で置換されていてもよいインダゾリル基、
    (l) ピロリジニル基、または
    (m) ジヒドロインドリル基
    でさらに置換され、かつ
    (o) ハロゲン原子、および
    (p) Ｃ １－６ アルキル基
    から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、
    (2) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基でさらに置換されたピリジン環、
    (3) フェニル基でさらに置換されたピラゾール環、
    (4) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基でさらに置換され、かつ１個のＣ １－６ アルキル基でさらに置換されていてもよい、チアゾール環、
    (5) フェニル基でさらに置換されたオキサゾール環、
    (6) フェニル基でさらに置換されたピロリジン環、または
    (7)(a) フェニル基、または
    (b) ピリミジニル基
    でさらに置換されたピペリジン環
    である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  3. Ｒ １ が、
    (1)(a) ハロゲン原子、および
    (b) Ｃ １－６ アルコキシ基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ １－６ アルキル基、
    (2) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ ３－６ シクロアルキル基、または
    (3) モノ－またはジ－Ｃ １－６ アルキルアミノ基
    であり；
    Ｒ ２ が、水素原子であり；
    Ｒ ３ が、
    (1) Ｃ １－６ アルコキシ－カルボニル基、
    (2) １～３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ １－６ アルキル－カルボニル基、
    (3) モノ－またはジ－Ｃ １－６ アルキル－カルバモイル基、
    (4) Ｎ－Ｃ １－６ アルキル－Ｎ－Ｃ １－６ アルコキシ－カルバモイル基、
    (5)(a) ハロゲン原子、
    (b) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ １－６ アルキル基、
    (c) ヒドロキシ基、
    (d) Ｃ １－６ アルコキシ基、および
    (e) シアノ基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ ３－６ シクロアルキル－カルボニル基（当該Ｃ ３－６ シクロアルキル－カルボニル基におけるＣ ３－６ シクロアルキルは架橋環基であってもよい。）、
    (6) Ｃ ３－６ シクロアルコキシ－カルボニル基、
    (7) フェノキシカルボニル基、
    (8) オキセタニルカルボニル基、
    (9)(a) ハロゲン原子、および
    (b) Ｃ １－６ アルキル基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいアゼチジニルカルボニル基、または
    (10) ５－アザスピロ［２．３］ヘキシルカルボニル基
    であり；
    Ｒ ４ およびＲ ５ が、共に水素原子であり；
    環Ａが、
    (1) ピロリジン環、または
    (2) ピペリジン環
    であり；かつ
    環Ｂが、
    (1)(a)(i) ハロゲン原子、および
    (ii) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ １－６ アルキル基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
    (b) フェノキシ基、
    (c) １～３個のＣ １－６ アルキル基で置換されていてもよいベンジル基、
    (d) Ｃ ３－６ シクロアルキル基、
    (e) Ｃ ３－６ シクロアルコキシ基、
    (f) チエニル基、
    (g) １～３個のＣ １－６ アルキル基で置換されていてもよいインダゾリル基、または
    (h) ピロリジニル基
    でさらに置換され、かつ１個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、
    (2) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい１個のフェニル基でさらに置換されたピリジン環、
    (3) １個のフェニル基でさらに置換されたピラゾール環、
    (4) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい１個のフェニル基でさらに置換されたチアゾール環、または
    (5) １個のフェニル基でさらに置換されたピペリジン環
    である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  4. 請求項１記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
  5. オレキシン２型受容体作動薬である、請求項４記載の医薬。
  6. ナルコレプシーの予防または治療剤である、請求項４記載の医薬。
  7. ナルコレプシーの予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
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