JPWO2019112007A1 - 鎮痛薬による眠気の予防または治療薬 - Google Patents
鎮痛薬による眠気の予防または治療薬 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2019112007A1 JPWO2019112007A1 JP2019558278A JP2019558278A JPWO2019112007A1 JP WO2019112007 A1 JPWO2019112007 A1 JP WO2019112007A1 JP 2019558278 A JP2019558278 A JP 2019558278A JP 2019558278 A JP2019558278 A JP 2019558278A JP WO2019112007 A1 JPWO2019112007 A1 JP WO2019112007A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen atom
- alkoxy
- prophylactic
- therapeutic agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 48
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title claims abstract description 44
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 title claims abstract description 36
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 title description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims abstract description 53
- RHLMXWCISNJNDH-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-[[5-[3-(dimethylcarbamoyl)phenyl]-2-methoxyphenyl]sulfonylamino]anilino]ethyl]-3-methylbenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)C=C1S(=O)(=O)NC(C=1)=CC=CC=1NCCNC(=O)C1=CC=CC(C)=C1 RHLMXWCISNJNDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims abstract description 40
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 171
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 127
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 126
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 63
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 38
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 31
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 claims description 22
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000008896 Opium Substances 0.000 claims description 13
- 229960001027 opium Drugs 0.000 claims description 13
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 9
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 claims description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 8
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 7
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 claims description 6
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 claims description 6
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 claims description 6
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 claims description 6
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 5
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 4
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 4
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 claims description 4
- GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N (1R,2S)-2-(aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl-1-cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N 0.000 claims description 3
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 claims description 3
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 claims description 3
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 claims description 3
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 claims description 3
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 claims description 3
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N amoxapine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2N=C1N1CCNCC1 QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002519 amoxapine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 claims description 3
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 claims description 3
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 claims description 3
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 claims description 3
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 claims description 3
- 229940108488 droperidol / fentanyl Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 claims description 3
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 claims description 3
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000600 milnacipran Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims description 3
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 claims description 3
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 claims description 3
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 3
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 claims description 3
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 claims description 3
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 60
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 37
- 101000969553 Homo sapiens Cell surface glycoprotein CD200 receptor 1 Proteins 0.000 description 27
- 102100037588 Orexin receptor type 2 Human genes 0.000 description 27
- BXJSAMKIFDDLGI-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-N-[2-[3-[[5-[3-(dimethylcarbamoyl)phenyl]-2-methoxyphenyl]sulfonylamino]anilino]ethyl]benzamide Chemical compound COc1ccc(cc1S(=O)(=O)Nc1cccc(NCCNC(=O)c2ccccc2N(C)C)c1)-c1cccc(c1)C(=O)N(C)C BXJSAMKIFDDLGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- 102000002512 Orexin Human genes 0.000 description 24
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 24
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 24
- 108060005714 orexin Proteins 0.000 description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- OFNHNCAUVYOTPM-IIIOAANCSA-N orexin-a Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N2)[C@@H](C)O)=O)CSSC1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CNC=N1 OFNHNCAUVYOTPM-IIIOAANCSA-N 0.000 description 16
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 15
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 14
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 230000001550 time effect Effects 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- KTAOWCOLDQWGHV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)benzamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1C(N)=O KTAOWCOLDQWGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100028141 Orexin/Hypocretin receptor type 1 Human genes 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 3
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108050000742 Orexin Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000008834 Orexin receptor Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- OHOWSYIKESXDMN-WMQZXSDYSA-N orexin-b Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCSC)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(N)=O)C1=CNC=N1 OHOWSYIKESXDMN-WMQZXSDYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidin-2-one;molecular iodine Chemical compound II.C=CN1CCCC1=O CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- OAGBEOHRGRUDEO-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)benzamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C(N)=O)=C1 OAGBEOHRGRUDEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- NWIDZTRKSULSGB-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzamide Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C(N)=O)C=C1 NWIDZTRKSULSGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003119 4-methyl-3-pentenyl group Chemical group [H]\C(=C(/C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- UUWSHZWTQKKJLK-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.COC1=C(C=CC=C1C(=O)N(C)C)C1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.Cl.COC1=C(C=CC=C1C(=O)N(C)C)C1=CC=CC=C1 UUWSHZWTQKKJLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021033 Hypomenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028817 Nausea and vomiting symptoms Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- 229920000153 Povidone-iodine Polymers 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 210000003140 lateral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229960005195 morphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N morphine hydrochloride trihydrate Chemical compound O.O.O.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000446 orexinergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960001621 povidone-iodine Drugs 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015355 regulation of circadian sleep/wake cycle, sleep Effects 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- DFEYYRMXOJXZRJ-UHFFFAOYSA-N sevoflurane Chemical compound FCOC(C(F)(F)F)C(F)(F)F DFEYYRMXOJXZRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002078 sevoflurane Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960005126 tapentadol Drugs 0.000 description 1
- KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N tapentadol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本発明は、オピオイドなどの中枢性鎮痛薬による眠気の予防または治療薬を提供することを目的とする。本発明は、オレキシン2受容体アゴニストを含有する、鎮痛薬の投与に起因する眠気の予防または治療薬に関する。
Description
本発明は、鎮痛薬による眠気の予防または治療薬に関する。
がん性疼痛の治療の主軸はオピオイド療法である。オピオイドの治療用量の投与でおこる三大副作用として、嘔気・嘔吐、便秘、眠気がある。嘔気・嘔吐は制吐薬の投与で、便秘は下剤の投与で多くの場合対処することが可能であるが、眠気に対しては、適切な治療法がない。また、オピオイド単独で痛みが取れないときなど、鎮痛補助薬(抗うつ薬、抗けいれん薬など)を併用することも多く、この場合に眠気はさらに増す。消炎鎮痛薬を除いては、ほとんどの痛み止め(中枢神経系に作用する鎮痛薬)は眠気が副作用として問題となっている。
オピオイドによる眠気に対し、以前、中枢神経刺激薬のメチルフェニデートが使用されていたが、抗うつ薬としての乱用のため、日本では使用が制限され、現在はがん患者への投与はできない。現在、眠気はオピオイドの用量制限因子となっており、疼痛治療に必要な量のオピオイドが投与できないことが少なくない。このため、オピオイドなどの中枢性鎮痛薬による眠気に対する治療薬が強く求められている。
一方、オレキシン/ヒポクレチン系は覚醒の維持に重要な役割を果たし(非特許文献1)、オレキシン産生ニューロンの欠損はナルコレプシーを引き起こす(非特許文献2、3)。オレキシンは、視床下部のニューロンで産生される2種のペプチド(オレキシン−Aおよびオレキシン−B)からなるペプチドファミリーであり、オレキシン1受容体(以下、OX1Rともいう。)およびオレキシン2受容体(以下、OX2Rともいう。)と呼ばれる2つのサブタイプのオレキシン受容体が同定されている(非特許文献4)。動物実験から、OX1RおよびOX2Rは共に睡眠/覚醒の調節に重要な役割を果たすことが示唆される(非特許文献5、6)。
Biomol Concepts 2012; 3 447-463
Nat Med 2000; 6: 991-997
Neuron 2000; 27: 469-474
Cell 1998; 92: 573-585
Neuron 2003; 38: 715-730
J Cli Invest 2014; 124: 604-616
本発明の課題は、オピオイドなどの中枢性鎮痛薬による眠気の予防または治療薬を提供することである。
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、OX2Rアゴニストが、中枢性鎮痛薬による眠気の予防または治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下を提供する。
[1] オレキシン2受容体アゴニストを含有する、鎮痛薬の投与に起因する眠気の予防または治療薬。
[2] 鎮痛薬が、オピオイドおよび鎮痛補助薬からなる群より選択される、[1]に記載の予防または治療薬。
[3] 鎮痛薬がオピオイドである、[2]に記載の予防または治療薬。
[4] オピオイドがモルヒネ、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ペチジン、メサドン、タペンタドール、アヘン、ペンタゾシン、エプタゾシン、ブプレノルフィン、トラマドール、ヒドロモルフォン、およびその薬学的に許容される塩、モルヒネ・アトロピン配合剤、オキシコドン・アトロピン配合剤、ドロペリドール・フェンタニルクエン酸塩配合剤、アヘン・トコン配合剤、アヘンアルカロイド・アトロピン配合剤、アヘンアルカロイド・スコポラミン配合剤、およびトラマドール塩酸塩・アセトアミノフェン配合剤からなる群より選択される、[3]に記載の予防または治療薬。
[5] 鎮痛薬が鎮痛補助薬である、[2]に記載の予防または治療薬。
[6] 鎮痛補助薬が抗うつ薬である、[5]に記載の予防または治療薬。
[7] 抗うつ薬がアミトリプチリン、アモキサピン、ノルトリプチリン、イミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、[6]に記載の予防または治療薬。
[8] 鎮痛補助薬が抗けいれん薬である、[5]に記載の予防または治療薬。
[9] 抗けいれん薬がプレガバリン、ガバペンチン、カルバマゼピン、バルプロ酸、フェニトイン、クロナゼパム、およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、[8]に記載の予防または治療薬。
[10] 鎮痛補助薬がケタミン、バクロフェン、ジアゼパム、およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、[5]に記載の予防または治療薬。
[11] オレキシン2受容体アゴニストが、一般式(I)
すなわち、本発明は、以下を提供する。
[1] オレキシン2受容体アゴニストを含有する、鎮痛薬の投与に起因する眠気の予防または治療薬。
[2] 鎮痛薬が、オピオイドおよび鎮痛補助薬からなる群より選択される、[1]に記載の予防または治療薬。
[3] 鎮痛薬がオピオイドである、[2]に記載の予防または治療薬。
[4] オピオイドがモルヒネ、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ペチジン、メサドン、タペンタドール、アヘン、ペンタゾシン、エプタゾシン、ブプレノルフィン、トラマドール、ヒドロモルフォン、およびその薬学的に許容される塩、モルヒネ・アトロピン配合剤、オキシコドン・アトロピン配合剤、ドロペリドール・フェンタニルクエン酸塩配合剤、アヘン・トコン配合剤、アヘンアルカロイド・アトロピン配合剤、アヘンアルカロイド・スコポラミン配合剤、およびトラマドール塩酸塩・アセトアミノフェン配合剤からなる群より選択される、[3]に記載の予防または治療薬。
[5] 鎮痛薬が鎮痛補助薬である、[2]に記載の予防または治療薬。
[6] 鎮痛補助薬が抗うつ薬である、[5]に記載の予防または治療薬。
[7] 抗うつ薬がアミトリプチリン、アモキサピン、ノルトリプチリン、イミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、[6]に記載の予防または治療薬。
[8] 鎮痛補助薬が抗けいれん薬である、[5]に記載の予防または治療薬。
[9] 抗けいれん薬がプレガバリン、ガバペンチン、カルバマゼピン、バルプロ酸、フェニトイン、クロナゼパム、およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、[8]に記載の予防または治療薬。
[10] 鎮痛補助薬がケタミン、バクロフェン、ジアゼパム、およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、[5]に記載の予防または治療薬。
[11] オレキシン2受容体アゴニストが、一般式(I)
[式中、
R1は水素原子を表し、
R2は−OHまたは
C1−4アルコキシを表し、
あるいはR1とR2は一緒になって−NRaRb(ここで、Raは水素原子またはC1−4アルキルを表し、Rbは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)でさらに置換されていてもよいベンゼン環を形成し、
R3はC1−6アルキル、
C2−6アルケニル、
C3−10シクロアルキル、
C6−10アリールまたは
5〜10員ヘテロアリール
(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−10シクロアルキル、C6−10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールは任意に選択される1から4個のR4で置換されていてもよく、
R4は水素原子、
C1−4アルキル、
C1−4アルコキシ、
フェニル(ここで、フェニルはC1−4アルキル、C1−4アルコキシまたは−C(O)NR4xR4y(ここで、R4xはC1−4アルキルを表し、R4yはC1−4アルキルを表す。)で置換されていてもよい。)、
5〜10員ヘテロアリール、
ハロゲン、
−OH、
−NR4aR4b(ここで、R4aは水素原子、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシ−カルボニルを表し、R4bは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)、
−C(O)OR4c(ここで、R4cはC1−4アルキルを表す。)または
−C(O)NR4dR4e(ここで、R4dは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R4eは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)を表す。
あるいは2個のR4は一緒になってメチレンジオキシを形成する。)を表し、
Wは−(CH2)n−C(O)NRWaRWb(ここで、nは0から2の整数を表し、RWaは水素原子、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルはC1−4アルキルもしくはC1−4アルコキシで置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはC1−4アルコキシ−カルボニルアミノで置換されていてもよい。)またはフェニル(ここで、フェニルはC1−4アルコキシ、−NO2またはC1−4アルコキシ−カルボニルアミノで置換されていてもよい。)を表し、RWbは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)または
一般式(II):
R1は水素原子を表し、
R2は−OHまたは
C1−4アルコキシを表し、
あるいはR1とR2は一緒になって−NRaRb(ここで、Raは水素原子またはC1−4アルキルを表し、Rbは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)でさらに置換されていてもよいベンゼン環を形成し、
R3はC1−6アルキル、
C2−6アルケニル、
C3−10シクロアルキル、
C6−10アリールまたは
5〜10員ヘテロアリール
(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−10シクロアルキル、C6−10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールは任意に選択される1から4個のR4で置換されていてもよく、
R4は水素原子、
C1−4アルキル、
C1−4アルコキシ、
フェニル(ここで、フェニルはC1−4アルキル、C1−4アルコキシまたは−C(O)NR4xR4y(ここで、R4xはC1−4アルキルを表し、R4yはC1−4アルキルを表す。)で置換されていてもよい。)、
5〜10員ヘテロアリール、
ハロゲン、
−OH、
−NR4aR4b(ここで、R4aは水素原子、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシ−カルボニルを表し、R4bは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)、
−C(O)OR4c(ここで、R4cはC1−4アルキルを表す。)または
−C(O)NR4dR4e(ここで、R4dは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R4eは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)を表す。
あるいは2個のR4は一緒になってメチレンジオキシを形成する。)を表し、
Wは−(CH2)n−C(O)NRWaRWb(ここで、nは0から2の整数を表し、RWaは水素原子、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルはC1−4アルキルもしくはC1−4アルコキシで置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはC1−4アルコキシ−カルボニルアミノで置換されていてもよい。)またはフェニル(ここで、フェニルはC1−4アルコキシ、−NO2またはC1−4アルコキシ−カルボニルアミノで置換されていてもよい。)を表し、RWbは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)または
一般式(II):
(ここで、
R5は水素原子、C1−4アルコキシ、−NR5aR5b(ここで、R5aは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R5bは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)または−C(O)NR5cR5d(ここで、R5cは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R5dは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)を表し、
R6は水素原子、C1−4アルコキシ、−OCF3、−NR6aR6b(ここで、R6aは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R6bは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)または−C(O)NR6cR6d(ここで、R6cは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R6dは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)を表し、
R7は水素原子、C1−4アルコキシまたは−OCF3を表し、かつ
Xは−N=または−CH=を表す。
あるいはR5およびR6は一緒になってメチレンジオキシを形成する。)を表す。]
で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩である、[1]〜[10]のいずれか1項に記載の予防または治療薬。
[12] オレキシン2受容体アゴニストの有効量を哺乳動物に投与することを含む、鎮痛薬の投与に起因する眠気の予防または治療方法。
[13] 鎮痛薬の投与に起因する眠気の予防または治療に使用するための、オレキシン2受容体アゴニスト。
[14] 鎮痛薬の投与に起因する眠気の予防または治療薬を製造するための、オレキシン2受容体アゴニストの使用。
[15] オレキシン2受容体アゴニストおよび薬理学的に許容される担体を含有する、鎮痛薬の投与に起因する眠気の予防または治療用医薬組成物。
R5は水素原子、C1−4アルコキシ、−NR5aR5b(ここで、R5aは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R5bは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)または−C(O)NR5cR5d(ここで、R5cは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R5dは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)を表し、
R6は水素原子、C1−4アルコキシ、−OCF3、−NR6aR6b(ここで、R6aは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R6bは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)または−C(O)NR6cR6d(ここで、R6cは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R6dは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)を表し、
R7は水素原子、C1−4アルコキシまたは−OCF3を表し、かつ
Xは−N=または−CH=を表す。
あるいはR5およびR6は一緒になってメチレンジオキシを形成する。)を表す。]
で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩である、[1]〜[10]のいずれか1項に記載の予防または治療薬。
[12] オレキシン2受容体アゴニストの有効量を哺乳動物に投与することを含む、鎮痛薬の投与に起因する眠気の予防または治療方法。
[13] 鎮痛薬の投与に起因する眠気の予防または治療に使用するための、オレキシン2受容体アゴニスト。
[14] 鎮痛薬の投与に起因する眠気の予防または治療薬を製造するための、オレキシン2受容体アゴニストの使用。
[15] オレキシン2受容体アゴニストおよび薬理学的に許容される担体を含有する、鎮痛薬の投与に起因する眠気の予防または治療用医薬組成物。
OX2Rアゴニストは、オピオイドなどの中枢性鎮痛薬の投与に起因する眠気を改善する効果を示し、鎮痛薬の投与に起因する眠気の予防または治療薬として有用である。
本発明は、OX2Rアゴニストを含有する、鎮痛薬の投与に起因する眠気の予防または治療薬(以下、本発明の予防または治療薬と略記する場合がある)に関する。
本発明において、鎮痛薬の投与に起因する眠気とは、鎮痛薬の副作用として発現する眠気を意味する。
本発明において、「治療」とは、治療と改善を含む意味である。「改善」とは、眠気を軽減することを意味する。
本発明の予防または治療薬は、鎮痛薬の投与を受ける患者に用いられる。本発明の予防または治療薬は、眠気が発現する前に予防目的で投与してもよく、眠気が発現した後に治療目的で投与してもよい。
本発明の予防または治療薬は、鎮痛薬の投薬開始と同時、鎮痛薬の投薬開始前、または鎮痛薬の投薬開始後のいずれの時期に投与してもよい。例えば、鎮痛薬と本発明の予防または治療薬を併用することもできる。
本発明において、「治療」とは、治療と改善を含む意味である。「改善」とは、眠気を軽減することを意味する。
本発明の予防または治療薬は、鎮痛薬の投与を受ける患者に用いられる。本発明の予防または治療薬は、眠気が発現する前に予防目的で投与してもよく、眠気が発現した後に治療目的で投与してもよい。
本発明の予防または治療薬は、鎮痛薬の投薬開始と同時、鎮痛薬の投薬開始前、または鎮痛薬の投薬開始後のいずれの時期に投与してもよい。例えば、鎮痛薬と本発明の予防または治療薬を併用することもできる。
本発明において、鎮痛薬は中枢神経系に作用する鎮痛薬であれば、特に限定されない。鎮痛薬としては、オピオイド、鎮痛補助薬などが挙げられる。
オピオイドとしては、モルヒネ、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ペチジン、メサドン、タペンタドール、アヘン、ペンタゾシン、エプタゾシン、ブプレノルフィン、トラマドール、ヒドロモルフォン、およびその薬学的に許容される塩、モルヒネ・アトロピン配合剤、オキシコドン・アトロピン配合剤、ドロペリドール・フェンタニルクエン酸塩配合剤、アヘン・トコン配合剤、アヘンアルカロイド・アトロピン配合剤、アヘンアルカロイド・スコポラミン配合剤、トラマドール塩酸塩・アセトアミノフェン配合剤などが挙げられる。「配合剤」とは、1つの製剤中に複数の有効成分を含有する医薬をいう。
オピオイドとしては、モルヒネ、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ペチジン、メサドン、タペンタドール、アヘン、ペンタゾシン、エプタゾシン、ブプレノルフィン、トラマドール、ヒドロモルフォン、およびその薬学的に許容される塩、モルヒネ・アトロピン配合剤、オキシコドン・アトロピン配合剤、ドロペリドール・フェンタニルクエン酸塩配合剤、アヘン・トコン配合剤、アヘンアルカロイド・アトロピン配合剤、アヘンアルカロイド・スコポラミン配合剤、トラマドール塩酸塩・アセトアミノフェン配合剤などが挙げられる。「配合剤」とは、1つの製剤中に複数の有効成分を含有する医薬をいう。
鎮痛補助薬としては、抗うつ薬、抗けいれん薬、その他の鎮痛補助薬が挙げられる。
抗うつ薬としては、アミトリプチリン、アモキサピン、ノルトリプチリン、イミプラミン、およびその薬学的に許容される塩などの三環系抗うつ薬、デュロキセチン、ミルナシプラン、およびその薬学的に許容される塩などのセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬が挙げられる。
抗けいれん薬としては、プレガバリン、ガバペンチン、カルバマゼピン、バルプロ酸、フェニトイン、クロナゼパム、およびその薬学的に許容される塩などが挙げられる。
その他の鎮痛補助薬としては、ケタミン、バクロフェン、ジアゼパム、およびその薬学的に許容される塩などが挙げられる。
抗うつ薬としては、アミトリプチリン、アモキサピン、ノルトリプチリン、イミプラミン、およびその薬学的に許容される塩などの三環系抗うつ薬、デュロキセチン、ミルナシプラン、およびその薬学的に許容される塩などのセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬が挙げられる。
抗けいれん薬としては、プレガバリン、ガバペンチン、カルバマゼピン、バルプロ酸、フェニトイン、クロナゼパム、およびその薬学的に許容される塩などが挙げられる。
その他の鎮痛補助薬としては、ケタミン、バクロフェン、ジアゼパム、およびその薬学的に許容される塩などが挙げられる。
薬学的に許容される塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などが挙げられる。有機酸との塩としては、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩などが挙げられる。これらは限定的なものではない。
本発明において、鎮痛薬として、好ましくはオピオイドである。
2種以上の鎮痛薬を組み合わせて使用している場合も、本発明の予防または治療薬を使用することができる。例えば、オピオイドと鎮痛補助薬の組合せなどである。
2種以上の鎮痛薬を組み合わせて使用している場合も、本発明の予防または治療薬を使用することができる。例えば、オピオイドと鎮痛補助薬の組合せなどである。
本発明において、OX2Rアゴニストは、OX2R作動活性を有する物質のであれば、特に限定されない。OX2Rアゴニストは、脳血液関門の透過性があり全身投与が可能な点で、非ペプチド化合物であることが好ましい。また、オレキシン−Aおよびオレキシン−B以外のOX2Rアゴニストを使用することが好ましい。
OX2Rアゴニストとしては、例えば、WO2015/088000 (US2016/0362376)、WO2016/133160、WO2016/199906、US8,258,163、WO2017/135306などに記載された化合物が挙げられる。これらの化合物は、上記文献に記載の製造方法に従って製造することができる。市販のOX2Rアゴニストを使用することもできる。
OX2Rアゴニストとしては、以下の化合物が挙げられる。
[1A]
一般式(I)
[1A]
一般式(I)
[式中、
R1は水素原子を表し、
R2は−OHまたは
C1−4アルコキシを表し、
あるいはR1とR2は一緒になって−NRaRb(ここで、Raは水素原子またはC1−4アルキルを表し、Rbは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)でさらに置換されていてもよいベンゼン環を形成し、
R3はC1−6アルキル、
C2−6アルケニル、
C3−10シクロアルキル、
C6−10アリールまたは
5〜10員ヘテロアリール
(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−10シクロアルキル、C6−10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールは任意に選択される1から4個のR4で置換されていてもよく、
R4は水素原子、
C1−4アルキル、
C1−4アルコキシ、
フェニル(ここで、フェニルはC1−4アルキル、C1−4アルコキシまたは−C(O)NR4xR4y(ここで、R4xはC1−4アルキルを表し、R4yはC1−4アルキルを表す。)で置換されていてもよい。)、
5〜10員ヘテロアリール、
ハロゲン、
−OH、
−NR4aR4b(ここで、R4aは水素原子、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシ−カルボニルを表し、R4bは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)、
−C(O)OR4c(ここで、R4cはC1−4アルキルを表す。)または
−C(O)NR4dR4e(ここで、R4dは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R4eは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)を表す。
あるいは2個のR4は一緒になってメチレンジオキシを形成する。)を表し、
Wは−(CH2)n−C(O)NRWaRWb(ここで、nは0から2の整数を表し、RWaは水素原子、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルはC1−4アルキルもしくはC1−4アルコキシで置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはC1−4アルコキシ−カルボニルアミノで置換されていてもよい。)またはフェニル(ここで、フェニルはC1−4アルコキシ、−NO2またはC1−4アルコキシ−カルボニルアミノで置換されていてもよい。)を表し、RWbは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)または
一般式(II)
R1は水素原子を表し、
R2は−OHまたは
C1−4アルコキシを表し、
あるいはR1とR2は一緒になって−NRaRb(ここで、Raは水素原子またはC1−4アルキルを表し、Rbは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)でさらに置換されていてもよいベンゼン環を形成し、
R3はC1−6アルキル、
C2−6アルケニル、
C3−10シクロアルキル、
C6−10アリールまたは
5〜10員ヘテロアリール
(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−10シクロアルキル、C6−10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールは任意に選択される1から4個のR4で置換されていてもよく、
R4は水素原子、
C1−4アルキル、
C1−4アルコキシ、
フェニル(ここで、フェニルはC1−4アルキル、C1−4アルコキシまたは−C(O)NR4xR4y(ここで、R4xはC1−4アルキルを表し、R4yはC1−4アルキルを表す。)で置換されていてもよい。)、
5〜10員ヘテロアリール、
ハロゲン、
−OH、
−NR4aR4b(ここで、R4aは水素原子、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシ−カルボニルを表し、R4bは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)、
−C(O)OR4c(ここで、R4cはC1−4アルキルを表す。)または
−C(O)NR4dR4e(ここで、R4dは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R4eは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)を表す。
あるいは2個のR4は一緒になってメチレンジオキシを形成する。)を表し、
Wは−(CH2)n−C(O)NRWaRWb(ここで、nは0から2の整数を表し、RWaは水素原子、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルはC1−4アルキルもしくはC1−4アルコキシで置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはC1−4アルコキシ−カルボニルアミノで置換されていてもよい。)またはフェニル(ここで、フェニルはC1−4アルコキシ、−NO2またはC1−4アルコキシ−カルボニルアミノで置換されていてもよい。)を表し、RWbは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)または
一般式(II)
(ここで、
R5は水素原子、C1−4アルコキシ、−NR5aR5b(ここで、R5aは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R5bは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)または−C(O)NR5cR5d(ここで、R5cは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R5dは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)を表し、
R6は水素原子、C1−4アルコキシ、−OCF3、−NR6aR6b(ここで、R6aは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R6bは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)または−C(O)NR6cR6d(ここで、R6cは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R6dは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)を表し、
R7は水素原子、C1−4アルコキシまたは−OCF3を表し、かつ
Xは−N=または−CH=を表す。
あるいはR5およびR6は一緒になってメチレンジオキシを形成する。)を表す。]
で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
R5は水素原子、C1−4アルコキシ、−NR5aR5b(ここで、R5aは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R5bは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)または−C(O)NR5cR5d(ここで、R5cは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R5dは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)を表し、
R6は水素原子、C1−4アルコキシ、−OCF3、−NR6aR6b(ここで、R6aは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R6bは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)または−C(O)NR6cR6d(ここで、R6cは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R6dは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)を表し、
R7は水素原子、C1−4アルコキシまたは−OCF3を表し、かつ
Xは−N=または−CH=を表す。
あるいはR5およびR6は一緒になってメチレンジオキシを形成する。)を表す。]
で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
[2A]
一般式(I’)
一般式(I’)
[式中、
R2’は−NR3a’R3b’(ここで、R3a’はC1−4アルキルを表し、R3b’はC1−4アルキルを表す。)で置換されたフェニルを表す。]
で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
R2’は−NR3a’R3b’(ここで、R3a’はC1−4アルキルを表し、R3b’はC1−4アルキルを表す。)で置換されたフェニルを表す。]
で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
[3A]
3’−(N−(3−((2−(2−(ジメチルアミノ)ベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される酸付加塩。
3’−(N−(3−((2−(2−(ジメチルアミノ)ベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される酸付加塩。
[4A]
Wが−(CH2)n−C(O)NRWaRWb(ここで、nは0から2の整数を表し、RWaは水素原子、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルはC1−4アルキルもしくはC1−4アルコキシで置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはC1−4アルコキシ−カルボニルアミノで置換されていてもよい。)またはフェニル(ここで、フェニルはC1−4アルコキシ、−NO2またはC1−4アルコキシ−カルボニルアミノで置換されていてもよい。)を表し、RWbは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)または
一般式(II)
Wが−(CH2)n−C(O)NRWaRWb(ここで、nは0から2の整数を表し、RWaは水素原子、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルはC1−4アルキルもしくはC1−4アルコキシで置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはC1−4アルコキシ−カルボニルアミノで置換されていてもよい。)またはフェニル(ここで、フェニルはC1−4アルコキシ、−NO2またはC1−4アルコキシ−カルボニルアミノで置換されていてもよい。)を表し、RWbは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)または
一般式(II)
(ここで、
R5はC1−4アルコキシ、−NR5aR5b(ここで、R5aは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R5bは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)または−C(O)NR5cR5d(ここで、R5cは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R5dは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)を表し、
R6は水素原子、C1−4アルコキシ、−OCF3、−NR6aR6b(ここで、R6aは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R6bは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)または−C(O)NR6cR6d(ここで、R6cは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R6dは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)を表し、
R7は水素原子、C1−4アルコキシまたは−OCF3を表し、かつ
Xは−CH=を表す。
あるいはR5およびR6は一緒になってメチレンジオキシを形成する。)である、上記[1A]記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
R5はC1−4アルコキシ、−NR5aR5b(ここで、R5aは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R5bは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)または−C(O)NR5cR5d(ここで、R5cは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R5dは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)を表し、
R6は水素原子、C1−4アルコキシ、−OCF3、−NR6aR6b(ここで、R6aは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R6bは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)または−C(O)NR6cR6d(ここで、R6cは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R6dは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)を表し、
R7は水素原子、C1−4アルコキシまたは−OCF3を表し、かつ
Xは−CH=を表す。
あるいはR5およびR6は一緒になってメチレンジオキシを形成する。)である、上記[1A]記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
[5A]
R3がC1−6アルキル、
C2−6アルケニルまたは
C3−10シクロアルキル
(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC3−10シクロアルキルは任意に選択される1から4個のR4で置換されていてもよく、
R4は水素原子、
C1−4アルキル、
C1−4アルコキシ、
フェニル(ここで、フェニルはC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、メチレンジオキシまたは−C(O)NR4xR4y(ここで、R4xはC1−4アルキルを表し、R4yはC1−4アルキルを表す。)で置換されていてもよい。)、
5〜10員ヘテロアリール、
ハロゲン、
−OH、
−NR4aR4b(ここで、R4aは水素原子、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシ−カルボニルを表し、R4bは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)、
−C(O)OR4c(ここで、R4cはC1−4アルキルを表す。)または
−C(O)NR4dR4e(ここで、R4dはC1−4アルキルを表し、R4eはC1−4アルキルを表す。)
を表す。
あるいは2個のR4は一緒になってメチレンジオキシを形成する。)である、上記[1A]記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
R3がC1−6アルキル、
C2−6アルケニルまたは
C3−10シクロアルキル
(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC3−10シクロアルキルは任意に選択される1から4個のR4で置換されていてもよく、
R4は水素原子、
C1−4アルキル、
C1−4アルコキシ、
フェニル(ここで、フェニルはC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、メチレンジオキシまたは−C(O)NR4xR4y(ここで、R4xはC1−4アルキルを表し、R4yはC1−4アルキルを表す。)で置換されていてもよい。)、
5〜10員ヘテロアリール、
ハロゲン、
−OH、
−NR4aR4b(ここで、R4aは水素原子、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシ−カルボニルを表し、R4bは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)、
−C(O)OR4c(ここで、R4cはC1−4アルキルを表す。)または
−C(O)NR4dR4e(ここで、R4dはC1−4アルキルを表し、R4eはC1−4アルキルを表す。)
を表す。
あるいは2個のR4は一緒になってメチレンジオキシを形成する。)である、上記[1A]記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
[6A]
R3がC6−10アリールまたは
5〜10員ヘテロアリール
(ここで、C6−10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールは任意に選択される1から4個のR4で置換されていてもよく、
R4はフェニル(ここで、フェニルはC1−4アルキル、C1−4アルコキシまたは−C(O)NR4xR4y(ここで、R4xはC1−4アルキルを表し、R4yはC1−4アルキルを表す。)で置換されていてもよい。)、
5〜10員ヘテロアリール、
−C(O)OR4c(ここで、R4cはC1−4アルキルを表す。)または
−C(O)NR4dR4e(ここで、R4dはC1−4アルキルを表し、R4eはC1−4アルキルを表す。
あるいは2個のR4は一緒になってメチレンジオキシを形成する。)である、上記[1A]記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
R3がC6−10アリールまたは
5〜10員ヘテロアリール
(ここで、C6−10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールは任意に選択される1から4個のR4で置換されていてもよく、
R4はフェニル(ここで、フェニルはC1−4アルキル、C1−4アルコキシまたは−C(O)NR4xR4y(ここで、R4xはC1−4アルキルを表し、R4yはC1−4アルキルを表す。)で置換されていてもよい。)、
5〜10員ヘテロアリール、
−C(O)OR4c(ここで、R4cはC1−4アルキルを表す。)または
−C(O)NR4dR4e(ここで、R4dはC1−4アルキルを表し、R4eはC1−4アルキルを表す。
あるいは2個のR4は一緒になってメチレンジオキシを形成する。)である、上記[1A]記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
[7A]
R2が−OHであるか、あるいは
R1とR2が一緒になって−NRaRb(ここで、Raは水素原子またはC1−4アルキルを表し、Rbは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)でさらに置換されていてもよいベンゼン環を形成する、上記[1]記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
R2が−OHであるか、あるいは
R1とR2が一緒になって−NRaRb(ここで、Raは水素原子またはC1−4アルキルを表し、Rbは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)でさらに置換されていてもよいベンゼン環を形成する、上記[1]記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
本明細書中の「ハロゲン」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
本明細書中の「C1−6アルキル」は、炭素原子および水素原子からなる、炭素数1から6の一価の直鎖または分岐状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
本明細書中の「C1−4アルキル」は、炭素原子および水素原子からなる、炭素数1から4の一価の直鎖または分岐状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等が挙げられる。
本明細書中の「C1−4アルコキシ」は、上記「C1−4アルキル」が結合したオキシ基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ等が挙げられる。
本明細書中の「C2−6アルケニル」は、炭素原子および水素原子からなる、炭素数2から6の一価の直鎖または分岐状の少なくとも1個の二重結合を有する不飽和炭化水素基を意味する。例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニル等が挙げられる。
本明細書中の「C3−10シクロアルキル」は、炭素数3から10個の単環の脂肪族炭素環式基を意味する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等が挙げられる。
本明細書中の「C6−10アリール」は、炭素数6から10個の単環または縮合の芳香族炭素環式基を意味する。例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル等が挙げられる。
本明細書中の「5〜10員ヘテロアリール」は環構成原子として、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5から10員の単環または二環の芳香族ヘテロ環式基を意味する。例えば、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラザニル、ピラジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、1H−インダゾリル、インドリル等が挙げられる。
本明細書中の「C1−6アルキル」は、炭素原子および水素原子からなる、炭素数1から6の一価の直鎖または分岐状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
本明細書中の「C1−4アルキル」は、炭素原子および水素原子からなる、炭素数1から4の一価の直鎖または分岐状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等が挙げられる。
本明細書中の「C1−4アルコキシ」は、上記「C1−4アルキル」が結合したオキシ基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ等が挙げられる。
本明細書中の「C2−6アルケニル」は、炭素原子および水素原子からなる、炭素数2から6の一価の直鎖または分岐状の少なくとも1個の二重結合を有する不飽和炭化水素基を意味する。例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニル等が挙げられる。
本明細書中の「C3−10シクロアルキル」は、炭素数3から10個の単環の脂肪族炭素環式基を意味する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等が挙げられる。
本明細書中の「C6−10アリール」は、炭素数6から10個の単環または縮合の芳香族炭素環式基を意味する。例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル等が挙げられる。
本明細書中の「5〜10員ヘテロアリール」は環構成原子として、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5から10員の単環または二環の芳香族ヘテロ環式基を意味する。例えば、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラザニル、ピラジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、1H−インダゾリル、インドリル等が挙げられる。
以下に、一般式(I)の各記号の定義と好ましい態様について説明する。
R1は水素原子を表す。
R2は−OHまたは
C1−4アルコキシを表し、
あるいはR1とR2は一緒になって−NRaRb(ここで、Raは水素原子またはC1−4アルキルを表し、Rbは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)でさらに置換されていてもよいベンゼン環を形成する。
C1−4アルコキシを表し、
あるいはR1とR2は一緒になって−NRaRb(ここで、Raは水素原子またはC1−4アルキルを表し、Rbは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)でさらに置換されていてもよいベンゼン環を形成する。
R2としては、−OHであるか、あるいは
R1とR2が一緒になって−NRaRb(ここで、Raは水素原子またはC1−4アルキル(例、メチル)を表し、Rbは水素原子またはC1−4アルキル(例、メチル)を表す。)でさらに置換されていてもよいベンゼン環を形成するのが好ましい。
R1とR2が一緒になって−NRaRb(ここで、Raは水素原子またはC1−4アルキル(例、メチル)を表し、Rbは水素原子またはC1−4アルキル(例、メチル)を表す。)でさらに置換されていてもよいベンゼン環を形成するのが好ましい。
別の態様として、R2としては、C1−4アルコキシ(例、メトキシ)が好ましく、メトキシが特に好ましい。
R3はC1−6アルキル、
C2−6アルケニル、
C3−10シクロアルキル、
C6−10アリールまたは
5〜10員ヘテロアリール
(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−10シクロアルキル、C6−10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールは任意に選択される1から4個のR4で置換されていてもよく、
R4は水素原子、
C1−4アルキル、
C1−4アルコキシ、
フェニル(ここで、フェニルはC1−4アルキル、C1−4アルコキシまたは−C(O)NR4xR4y(ここで、R4xはC1−4アルキルを表し、R4yはC1−4アルキルを表す。)で置換されていてもよい。)、
5〜10員ヘテロアリール、
ハロゲン、
−OH、
−NR4aR4b(ここで、R4aは水素原子、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシ−カルボニルを表し、R4bは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)、
−C(O)OR4c(ここで、R4cはC1−4アルキルを表す。)または
−C(O)NR4dR4e(ここで、R4dは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R4eは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)を表す。
あるいは2個のR4は一緒になってメチレンジオキシを形成する。)を表す。
C2−6アルケニル、
C3−10シクロアルキル、
C6−10アリールまたは
5〜10員ヘテロアリール
(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−10シクロアルキル、C6−10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールは任意に選択される1から4個のR4で置換されていてもよく、
R4は水素原子、
C1−4アルキル、
C1−4アルコキシ、
フェニル(ここで、フェニルはC1−4アルキル、C1−4アルコキシまたは−C(O)NR4xR4y(ここで、R4xはC1−4アルキルを表し、R4yはC1−4アルキルを表す。)で置換されていてもよい。)、
5〜10員ヘテロアリール、
ハロゲン、
−OH、
−NR4aR4b(ここで、R4aは水素原子、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシ−カルボニルを表し、R4bは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)、
−C(O)OR4c(ここで、R4cはC1−4アルキルを表す。)または
−C(O)NR4dR4e(ここで、R4dは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R4eは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)を表す。
あるいは2個のR4は一緒になってメチレンジオキシを形成する。)を表す。
R3としては、C1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、ネオペンチル)、
C2−6アルケニル(例、エテニル)または
C3−10シクロアルキル(例、アダマンチル)
(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC3−10シクロアルキルは任意に選択される1から4個のR4で置換されていてもよく、
R4は水素原子、
C1−4アルキル(例、メチル)、
C1−4アルコキシ(例、メトキシ)、
フェニル(ここで、フェニルはC1−4アルキル(例、メチル)、C1−4アルコキシ(例、メトキシ)または−C(O)NR4xR4y(ここで、R4xはC1−4アルキル(例、メチル)を表し、R4yはC1−4アルキル(例、メチル)を表す。)で置換されていてもよい。)、
5〜10員ヘテロアリール(例、フリル、ピリジル、インドリル)、
ハロゲン(フッ素原子、臭素原子)、
−OH、
−NR4aR4b(ここで、R4aは水素原子、C1−4アルキル(例、メチル)またはC1−4アルコキシ−カルボニル(例、tert−ブトキシカルボニル)を表し、R4bは水素原子またはC1−4アルキル(例、メチル)を表す。)、
−C(O)OR4c(ここで、R4cはC1−4アルキル(例、メチル)を表す。)または
−C(O)NR4dR4e(ここで、R4dは水素原子またはC1−4アルキル(例、メチル)を表し、R4eは水素原子またはC1−4アルキル(例、メチル)を表す。)を表す。
あるいは2個のR4は一緒になってメチレンジオキシを形成する。)
が好ましい。
C2−6アルケニル(例、エテニル)または
C3−10シクロアルキル(例、アダマンチル)
(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC3−10シクロアルキルは任意に選択される1から4個のR4で置換されていてもよく、
R4は水素原子、
C1−4アルキル(例、メチル)、
C1−4アルコキシ(例、メトキシ)、
フェニル(ここで、フェニルはC1−4アルキル(例、メチル)、C1−4アルコキシ(例、メトキシ)または−C(O)NR4xR4y(ここで、R4xはC1−4アルキル(例、メチル)を表し、R4yはC1−4アルキル(例、メチル)を表す。)で置換されていてもよい。)、
5〜10員ヘテロアリール(例、フリル、ピリジル、インドリル)、
ハロゲン(フッ素原子、臭素原子)、
−OH、
−NR4aR4b(ここで、R4aは水素原子、C1−4アルキル(例、メチル)またはC1−4アルコキシ−カルボニル(例、tert−ブトキシカルボニル)を表し、R4bは水素原子またはC1−4アルキル(例、メチル)を表す。)、
−C(O)OR4c(ここで、R4cはC1−4アルキル(例、メチル)を表す。)または
−C(O)NR4dR4e(ここで、R4dは水素原子またはC1−4アルキル(例、メチル)を表し、R4eは水素原子またはC1−4アルキル(例、メチル)を表す。)を表す。
あるいは2個のR4は一緒になってメチレンジオキシを形成する。)
が好ましい。
別の態様として、R3としては、C6−10アリール(例、フェニル、ナフチル)または
5〜10員ヘテロアリール(例、チアゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル)(ここで、C6−10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールは任意に選択される1から4個のR4で置換されていてもよく、
R4は
フェニル(ここで、フェニルはC1−4アルキル(例、メチル)、C1−4アルコキシ(例、メトキシ)または−C(O)NR4xR4y(ここで、R4xはC1−4アルキル(例、メチル)を表し、R4yはC1−4アルキル(例、メチル)を表す。)で置換されていてもよい。)、
5〜10員ヘテロアリール(例、フリル、ピリジル、インドリル)、
−C(O)OR4c(ここで、R4cはC1−4アルキル(例、メチル)を表す。)または
−C(O)NR4dR4e(ここで、R4dは水素原子またはC1−4アルキル(例、メチル)を表し、R4eは水素原子またはC1−4アルキル(例、メチル)を表す。)を表す。
あるいは2個のR4は一緒になってメチレンジオキシを形成する。)
が好ましい。
5〜10員ヘテロアリール(例、チアゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル)(ここで、C6−10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールは任意に選択される1から4個のR4で置換されていてもよく、
R4は
フェニル(ここで、フェニルはC1−4アルキル(例、メチル)、C1−4アルコキシ(例、メトキシ)または−C(O)NR4xR4y(ここで、R4xはC1−4アルキル(例、メチル)を表し、R4yはC1−4アルキル(例、メチル)を表す。)で置換されていてもよい。)、
5〜10員ヘテロアリール(例、フリル、ピリジル、インドリル)、
−C(O)OR4c(ここで、R4cはC1−4アルキル(例、メチル)を表す。)または
−C(O)NR4dR4e(ここで、R4dは水素原子またはC1−4アルキル(例、メチル)を表し、R4eは水素原子またはC1−4アルキル(例、メチル)を表す。)を表す。
あるいは2個のR4は一緒になってメチレンジオキシを形成する。)
が好ましい。
さらに別の態様として、R3としては、−NR4aR4b(ここで、R4aはC1−4アルキル(例、メチル)を表し、R4bはC1−4アルキル(例、メチル)を表す。)で置換されたフェニルが好ましい。
Wは−(CH2)n−C(O)NRWaRWb(ここで、nは0から2の整数を表し、RWaは水素原子、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルはC1−4アルキルもしくはC1−4アルコキシで置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはC1−4アルコキシ−カルボニルアミノで置換されていてもよい。)またはフェニル(ここで、フェニルはC1−4アルコキシ、−NO2またはC1−4アルコキシ−カルボニルアミノで置換されていてもよい。)を表し、RWbは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)または
一般式(II):
一般式(II):
(ここで、
R5は水素原子、C1−4アルコキシ、−NR5aR5b(ここで、R5aは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R5bは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)または−C(O)NR5cR5d(ここで、R5cは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R5dは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)を表し、
R6は水素原子、C1−4アルコキシ、−OCF3、−NR6aR6b(ここで、R6aは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R6bは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)または−C(O)NR6cR6d(ここで、R6cは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R6dは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)を表し、
R7は水素原子、C1−4アルコキシまたは−OCF3を表し、かつ
Xは−N=または−CH=を表す。
あるいはR5およびR6は一緒になってメチレンジオキシを形成する。)を表す。
R5は水素原子、C1−4アルコキシ、−NR5aR5b(ここで、R5aは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R5bは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)または−C(O)NR5cR5d(ここで、R5cは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R5dは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)を表し、
R6は水素原子、C1−4アルコキシ、−OCF3、−NR6aR6b(ここで、R6aは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R6bは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)または−C(O)NR6cR6d(ここで、R6cは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R6dは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)を表し、
R7は水素原子、C1−4アルコキシまたは−OCF3を表し、かつ
Xは−N=または−CH=を表す。
あるいはR5およびR6は一緒になってメチレンジオキシを形成する。)を表す。
Wとしては、−(CH2)n−C(O)NRWaRWb(ここで、nは0から2の整数を表し、RWaは水素原子、C1−4アルキル(例、メチル)(ここで、C1−4アルキルはC1−4アルキル(例、メチル)もしくはC1−4アルコキシ(例、メトキシ)で置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはC1−4アルコキシ−カルボニルアミノ(例、tert−ブトキシカルボニルアミノ)で置換されていてもよい。)またはフェニル(ここで、フェニルはC1−4アルコキシ(例、メトキシ)、−NO2またはC1−4アルコキシ−カルボニルアミノ(例、tert−ブトキシカルボニルアミノ)で置換されていてもよい)を表し、RWbは水素原子またはC1−4アルキル(例、エチル)を表す。)または
一般式(II):
一般式(II):
(ここで、
R5はC1−4アルコキシ(例、メトキシ)、−NR5aR5b(ここで、R5aは水素原子またはC1−4アルキル(例、メチル)を表し、R5bは水素原子またはC1−4アルキル(例、メチル)を表す。)または−C(O)NR5cR5d(ここで、R5cは水素原子またはC1−4アルキル(例、メチル)を表し、R5dは水素原子またはC1−4アルキル(例、メチル)を表す。)を表し、
R6は水素原子、C1−4アルコキシ(例、メトキシ)、−OCF3、−NR6aR6b(ここで、R6aは水素原子またはC1−4アルキル(例、メチル)を表し、R6bは水素原子またはC1−4アルキル(例、メチル)を表す。)または−C(O)NR6cR6d(ここで、R6cは水素原子またはC1−4アルキル(例、メチル)を表し、R6dは水素原子またはC1−4アルキル(例、メチル)を表す。)を表し、
R7は水素原子、C1−4アルコキシ(例、メトキシ)または−OCF3を表し、かつ
Xは−CH=を表す。
あるいはR5およびR6は一緒になってメチレンジオキシを形成する。)を表す。)
が好ましい。
R5はC1−4アルコキシ(例、メトキシ)、−NR5aR5b(ここで、R5aは水素原子またはC1−4アルキル(例、メチル)を表し、R5bは水素原子またはC1−4アルキル(例、メチル)を表す。)または−C(O)NR5cR5d(ここで、R5cは水素原子またはC1−4アルキル(例、メチル)を表し、R5dは水素原子またはC1−4アルキル(例、メチル)を表す。)を表し、
R6は水素原子、C1−4アルコキシ(例、メトキシ)、−OCF3、−NR6aR6b(ここで、R6aは水素原子またはC1−4アルキル(例、メチル)を表し、R6bは水素原子またはC1−4アルキル(例、メチル)を表す。)または−C(O)NR6cR6d(ここで、R6cは水素原子またはC1−4アルキル(例、メチル)を表し、R6dは水素原子またはC1−4アルキル(例、メチル)を表す。)を表し、
R7は水素原子、C1−4アルコキシ(例、メトキシ)または−OCF3を表し、かつ
Xは−CH=を表す。
あるいはR5およびR6は一緒になってメチレンジオキシを形成する。)を表す。)
が好ましい。
Wの上記一般式(II)に示される構造のうち、nとしては、0または2が好ましく、0が特に好ましい。
別の態様として、Wとしては、一般式(II):
(ここで、
R5は水素原子を表し、
R6は−C(O)NR6cR6d(ここで、R6cはC1−4アルキル(例、メチル)を表し、R6dはC1−4アルキル(例、メチル)を表す。)を表し、
R7は水素原子を表し、かつ
Xは−CH=を表す。)
が好ましい。
R5は水素原子を表し、
R6は−C(O)NR6cR6d(ここで、R6cはC1−4アルキル(例、メチル)を表し、R6dはC1−4アルキル(例、メチル)を表す。)を表し、
R7は水素原子を表し、かつ
Xは−CH=を表す。)
が好ましい。
本発明の上記一般式(I)で示される化合物の好適な例としては、以下の一般式(I’)
[式中、
R2’は−NR3a’R3b’(ここで、R3a’はC1−4アルキル(例、メチル)を表し、R3b’はC1−4アルキル(例、メチル)を表す。)で置換されたフェニルを表す。]
で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩が挙げられる。
R2’は−NR3a’R3b’(ここで、R3a’はC1−4アルキル(例、メチル)を表し、R3b’はC1−4アルキル(例、メチル)を表す。)で置換されたフェニルを表す。]
で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩が挙げられる。
一般式(I’)で表される化合物の具体例としては、
3’−(N−(3−((2−(2−(ジメチルアミノ)ベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド、
3’−(N−(3−((2−(3−(ジメチルアミノ)ベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド、および
3’−(N−(3−((2−(4−(ジメチルアミノ)ベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド
またはその薬学的に許容される酸付加塩が好ましく、
3’−(N−(3−((2−(2−(ジメチルアミノ)ベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド
またはその薬学的に許容される酸付加塩が特に好ましい。
3’−(N−(3−((2−(2−(ジメチルアミノ)ベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド、
3’−(N−(3−((2−(3−(ジメチルアミノ)ベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド、および
3’−(N−(3−((2−(4−(ジメチルアミノ)ベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド
またはその薬学的に許容される酸付加塩が好ましく、
3’−(N−(3−((2−(2−(ジメチルアミノ)ベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド
またはその薬学的に許容される酸付加塩が特に好ましい。
薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等が挙げられ、これらは限定的なものではない。中でも、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩が好ましく、塩酸塩、酒石酸塩またはメタンスルホン酸塩がさらに好ましく、塩酸塩が特に好ましく用いられるが、これらもまた限定的なものではない。
本発明の予防または治療薬の投与対象としては、哺乳動物(例えば、ヒト、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等)が挙げられる。なお、ヒト以外の哺乳動物に適用する場合、本発明の予防または治療薬の摂取量は、動物の体重もしくは大きさに応じて適宜加減すればよい。
本発明の予防または治療薬は、任意の適切な投与経路により投与され得る。投与方法は、経口投与、非経口投与(静脈内、筋肉内、皮下、皮内、腹腔内、舌下、口腔内、脳内、経直腸、経腟、経肺、経皮、経粘膜、点眼、鼻腔内、局所投与を含む)を包含し得る。
OX2Rアゴニストをヒトに投与する場合、剤形としてはそれ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、溶媒、溶解補助剤、賦形剤、希釈剤などと混合し、経口投与製剤(例、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、粉剤、液剤、懸濁剤、乳濁剤、シロップ剤、腸溶剤等など)、非経口投与製剤(例、静脈内注射剤、筋肉内注射剤等の注射剤(マイクロカプセル、ペレット製剤等の徐放性製剤も含む))、経鼻投与製剤、経腸坐剤、経腟製剤、経肺製剤等の医薬組成物が挙げられる。
これらの製剤は、例えば、製剤の製造において通常一般に用いられる自体公知の方法、例えば、第17改正日本薬局方、製剤総則に記載された方法で製造することができる。
これらの製剤は、例えば、製剤の製造において通常一般に用いられる自体公知の方法、例えば、第17改正日本薬局方、製剤総則に記載された方法で製造することができる。
製剤中のOX2Rアゴニストの配合割合は、その形態によっても異なるが、例えば前記した経口投与製剤においては通常0.01〜100重量%、0.1〜90重量%が好ましく、例えば前記した非経口投与製剤では通常0.1〜80重量%、1〜50重量%が好ましい。
例えば注射剤(静脈直接注入用、点滴投与用、皮下投与用、筋肉注射用)は、OX2Rアゴニストを可溶化剤(例、β−シクロデキストリン類など)、分散剤(例、ツイーン(Tween)80(アトラスパウダー社製、米国)、HCO60(日光ケミカルズ製)、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど)、保存剤(例、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、クロロブタノールなど)、等張化剤(例、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトール、ブドウ糖など)などとともに常法に従って水性注射剤にすることもでき、あるいは植物油(例、オリーブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、綿実油、コーン油など)、プロピレングリコールなどに、適宜溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤にすることもできる。
経口投与製剤は、公知の方法に従って、OX2Rアゴニストに、例えば、賦形剤(例、乳糖、白糖、デンプンなど)、崩壊剤(例、デンプン、炭酸カルシウムなど)、結合剤(例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど)または滑沢剤(例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール6000など)などを適宜添加して散剤や顆粒剤にし、さらに圧縮成形し、次いで必要に応じて、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のための自体公知の方法でのコーティングなどを施した錠剤とすることもできる。コーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン80、プルロニックF68、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット(登録商標、メタクリル酸・アクリル酸共重合体)、色素(例、酸化チタン、ベンガラなど)などが適宜用いられる。
経口投与製剤は、公知の方法に従って、OX2Rアゴニストに、例えば、賦形剤(例、乳糖、白糖、デンプンなど)、崩壊剤(例、デンプン、炭酸カルシウムなど)、結合剤(例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど)または滑沢剤(例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール6000など)などを適宜添加して散剤や顆粒剤にし、さらに圧縮成形し、次いで必要に応じて、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のための自体公知の方法でのコーティングなどを施した錠剤とすることもできる。コーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン80、プルロニックF68、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット(登録商標、メタクリル酸・アクリル酸共重合体)、色素(例、酸化チタン、ベンガラなど)などが適宜用いられる。
OX2Rアゴニストは、固状、半固状あるいは液状の外用剤としても用いることができる。
例えば、固状の外用剤は、OX2Rアゴニストをそのまま、あるいは賦形剤(例、グリコール、マンニトール、デンプン、微結晶セルロースなど)、増粘剤(例、天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体など)などを添加、混合し、粉状の組成物とすることにより製造することもできる。半固状の外用剤は、常法に従って製造し、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏剤として用いることが好ましい。液状の外用剤は、注射剤の製造に用いる手段あるいはそれに準じた手段により、油性あるいは水性の懸濁剤とすることにより製造することもできる。また、固状、半固状または液状の外用剤に、pH調節剤(例、炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなど)、防腐剤(例、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなど)などを適宜加えてもよい。具体的には、例えばワセリン、ラノリンなどを基剤として、1gあたりOX2Rアゴニストを通常約0.1〜約100mg含有する軟膏剤として、あるいは基材に塗布した貼付剤としても用いることもできる。
また点鼻剤や吸入剤等のエアロゾル製剤も公知の方法に従って製造される。
OX2Rアゴニストは、油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることもできる。坐剤を製造する際の油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセライド(例、カカオ脂など)、中級脂肪酸(例、中鎖脂肪酸トリグリセリドなど)、あるいは植物油(例、ゴマ油、大豆油、綿実油など)などが適宜用いられる。また水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコールなどが用いられ、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニル重合体、アクリル酸重合体などが適宜用いられる。
例えば、固状の外用剤は、OX2Rアゴニストをそのまま、あるいは賦形剤(例、グリコール、マンニトール、デンプン、微結晶セルロースなど)、増粘剤(例、天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体など)などを添加、混合し、粉状の組成物とすることにより製造することもできる。半固状の外用剤は、常法に従って製造し、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏剤として用いることが好ましい。液状の外用剤は、注射剤の製造に用いる手段あるいはそれに準じた手段により、油性あるいは水性の懸濁剤とすることにより製造することもできる。また、固状、半固状または液状の外用剤に、pH調節剤(例、炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなど)、防腐剤(例、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなど)などを適宜加えてもよい。具体的には、例えばワセリン、ラノリンなどを基剤として、1gあたりOX2Rアゴニストを通常約0.1〜約100mg含有する軟膏剤として、あるいは基材に塗布した貼付剤としても用いることもできる。
また点鼻剤や吸入剤等のエアロゾル製剤も公知の方法に従って製造される。
OX2Rアゴニストは、油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることもできる。坐剤を製造する際の油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセライド(例、カカオ脂など)、中級脂肪酸(例、中鎖脂肪酸トリグリセリドなど)、あるいは植物油(例、ゴマ油、大豆油、綿実油など)などが適宜用いられる。また水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコールなどが用いられ、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニル重合体、アクリル酸重合体などが適宜用いられる。
本発明の予防または治療薬の投与量は、対象患者の年齢、体重もしくは病態、剤形、又は投与方法などによっても異なるが、成人(体重約60kg)1日あたり、経口投与の場合には、通常、OX2Rアゴニスト0.1mg〜3000mg、好ましくは、0.5mg〜2000mg、より好ましくは、1mg〜1000mgである。
非経口投与の場合には、成人(体重約60kg)1日あたり、通常、OX2Rアゴニスト0.1mg〜3000mg、好ましくは、0.5mg〜2000mg、より好ましくは、1mg〜1000mgである。
上記1日あたりの量は一度にもしくは数回に分けて経口または非経口投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。食前、食後、食間を問わない。また投与間隔、投与期間等の投与計画は特に限定されない。
非経口投与の場合には、成人(体重約60kg)1日あたり、通常、OX2Rアゴニスト0.1mg〜3000mg、好ましくは、0.5mg〜2000mg、より好ましくは、1mg〜1000mgである。
上記1日あたりの量は一度にもしくは数回に分けて経口または非経口投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。食前、食後、食間を問わない。また投与間隔、投与期間等の投与計画は特に限定されない。
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
以下の試験例において、OX2Rアゴニストとして、下記式で表される3’−(N−(3−((2−(2−(ジメチルアミノ)ベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド 二塩酸塩(YNT-185)を使用した。
以下の試験例において、OX2Rアゴニストとして、下記式で表される3’−(N−(3−((2−(2−(ジメチルアミノ)ベンズアミド)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)−4’−メトキシ−N,N−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキサミド 二塩酸塩(YNT-185)を使用した。
全ての試験は、明期(休息期)に行った。
試験動物および試験薬物
雄性Sprague-Dawley(SD)ラット(12週齢)を試験に使用した。全てのラットは明暗サイクル(明期12時間、暗期12時間)で飼育し、餌および水を自由に摂取させた。オレキシン−A(ペプチド研究所、大阪、日本)は生理食塩水に溶解し、10 μlの容量で脳室内投与(i.c.v.)した。YNT-185はHCl-酸性化生理食塩水(pH 2.3)に溶解し、0.1 ml/100 gラット体重の容量で腹腔内投与した。モルヒネ塩酸塩(武田薬品工業、大阪、日本)は生理食塩水に溶解し、0.1 ml/100 gラット体重の容量で皮下投与した。
試験動物および試験薬物
雄性Sprague-Dawley(SD)ラット(12週齢)を試験に使用した。全てのラットは明暗サイクル(明期12時間、暗期12時間)で飼育し、餌および水を自由に摂取させた。オレキシン−A(ペプチド研究所、大阪、日本)は生理食塩水に溶解し、10 μlの容量で脳室内投与(i.c.v.)した。YNT-185はHCl-酸性化生理食塩水(pH 2.3)に溶解し、0.1 ml/100 gラット体重の容量で腹腔内投与した。モルヒネ塩酸塩(武田薬品工業、大阪、日本)は生理食塩水に溶解し、0.1 ml/100 gラット体重の容量で皮下投与した。
手術および脳波(electroencephalogram (EEG))の記録
ラットをセボフルラン(2-3%)で麻酔し、ラット用脳定位固定装置(成茂科学機械研究所、東京、日本)に固定した。頭皮に1 cmの正中切開を行う前に、頭部を剃毛し、ポビドンヨードで消毒した。必要に応じてブレグマを参考に、頭蓋骨の前頭部および後頭部の両側に4個のステンレススチールスクリュー電極を埋め込み、脳波・筋電図システム(EEG/electromyogram (EMG) system) (8239, Pinnacle Technology、Lawrence、カンザス州、米国)のヘッドマウントに接続した。ヘッドマウントの2個の活性EMG電極を両側の深頸筋に埋め込んだ。この複合体を歯科用アクリルレジンで頭蓋骨に固定した。ラットに脳室内投与するために、26ゲージのステンレスガイドカニューラ(PlasticsOne、Roanoke、バージニア州、米国)を頭蓋骨に固定し、左側脳室に向かって、ブレグマより1 mm後方、正中線より1.5 mm側方、頭蓋骨の表面から3 mmの位置に配置した。脳室内投与するために、ガイドカニューラを通ってガイドカニューラから1 mm突き出たインターナルカニューラ(PlasticsOne、Roanoke、バージニア州、米国)を経由して、薬物溶液を側脳室に注射した。
PAL 8200 3チャンネルモニタリングシステム(Pinnacle Technology)を使用して、ラットの両側後頭部および右前頭部からのEEGを連続的に記録した。ラットは記録システムにつながれ、モニタリングケージのまわりを自由に動くことができた。
ラットをセボフルラン(2-3%)で麻酔し、ラット用脳定位固定装置(成茂科学機械研究所、東京、日本)に固定した。頭皮に1 cmの正中切開を行う前に、頭部を剃毛し、ポビドンヨードで消毒した。必要に応じてブレグマを参考に、頭蓋骨の前頭部および後頭部の両側に4個のステンレススチールスクリュー電極を埋め込み、脳波・筋電図システム(EEG/electromyogram (EMG) system) (8239, Pinnacle Technology、Lawrence、カンザス州、米国)のヘッドマウントに接続した。ヘッドマウントの2個の活性EMG電極を両側の深頸筋に埋め込んだ。この複合体を歯科用アクリルレジンで頭蓋骨に固定した。ラットに脳室内投与するために、26ゲージのステンレスガイドカニューラ(PlasticsOne、Roanoke、バージニア州、米国)を頭蓋骨に固定し、左側脳室に向かって、ブレグマより1 mm後方、正中線より1.5 mm側方、頭蓋骨の表面から3 mmの位置に配置した。脳室内投与するために、ガイドカニューラを通ってガイドカニューラから1 mm突き出たインターナルカニューラ(PlasticsOne、Roanoke、バージニア州、米国)を経由して、薬物溶液を側脳室に注射した。
PAL 8200 3チャンネルモニタリングシステム(Pinnacle Technology)を使用して、ラットの両側後頭部および右前頭部からのEEGを連続的に記録した。ラットは記録システムにつながれ、モニタリングケージのまわりを自由に動くことができた。
疼痛試験
急性熱痛に対するモルヒネの鎮痛効果をテールフリックテストにより評価した。テールフリック装置(IITC、Woodland Hills、カリフォルニア州、米国)を使用して、尾端から3 cmの場所に輻射熱を当てた。ラットが尾を振り動かすまでの潜時(テールフリック潜時(tail flick latency))を測定した。輻射熱の強さは、試験されたことのないラットでの潜時が2.5から3.5秒の間になるように調整した。組織損傷を避けるために、熱刺激は10秒後に停止した(cut-off latency)。
急性熱痛に対するモルヒネの鎮痛効果をテールフリックテストにより評価した。テールフリック装置(IITC、Woodland Hills、カリフォルニア州、米国)を使用して、尾端から3 cmの場所に輻射熱を当てた。ラットが尾を振り動かすまでの潜時(テールフリック潜時(tail flick latency))を測定した。輻射熱の強さは、試験されたことのないラットでの潜時が2.5から3.5秒の間になるように調整した。組織損傷を避けるために、熱刺激は10秒後に停止した(cut-off latency)。
試験方法
試験例1:モルヒネによって誘導されるEEGの変化に対するオレキシン−Aの脳室内投与の効果
EEG電極および脳室内投与カニューラの埋め込みの1週間後に試験を行った。各ラットをEEG記録システムにつなぎ、EEGを連続的に記録した。1時間適応させた後、ベースラインEEGの記録を10分間行い、その後、モルヒネ(5 mg/kg)(n=3)を皮下投与した。モルヒネの投与の1時間後、埋め込んだガイドカニューラを通してオレキシン−A(3 nmol)を脳室内投与した。
試験例1:モルヒネによって誘導されるEEGの変化に対するオレキシン−Aの脳室内投与の効果
EEG電極および脳室内投与カニューラの埋め込みの1週間後に試験を行った。各ラットをEEG記録システムにつなぎ、EEGを連続的に記録した。1時間適応させた後、ベースラインEEGの記録を10分間行い、その後、モルヒネ(5 mg/kg)(n=3)を皮下投与した。モルヒネの投与の1時間後、埋め込んだガイドカニューラを通してオレキシン−A(3 nmol)を脳室内投与した。
試験例2:モルヒネによって誘導されるEEGの変化及びモルヒネ鎮痛作用に対するYNT-185の効果
EEG電極の埋め込みの1週間後に試験を行った。各ラットをEEG記録システムにつなぎ、1時間適応させた。適応後、ベースラインEEGの記録を10分間行い、薬物投与の前にベースラインテールフリック潜時を測定した。モルヒネ(5 mg/kg)を皮下投与し、同時に、YNT-185(40 mg/kg)(n=7)またはビヒクル(n=6)を腹腔内投与した。薬物投与後、EEGの記録を60分間、連続的に行い、EEG記録の停止直後にテールフリック潜時を測定した。
EEG電極の埋め込みの1週間後に試験を行った。各ラットをEEG記録システムにつなぎ、1時間適応させた。適応後、ベースラインEEGの記録を10分間行い、薬物投与の前にベースラインテールフリック潜時を測定した。モルヒネ(5 mg/kg)を皮下投与し、同時に、YNT-185(40 mg/kg)(n=7)またはビヒクル(n=6)を腹腔内投与した。薬物投与後、EEGの記録を60分間、連続的に行い、EEG記録の停止直後にテールフリック潜時を測定した。
EEG分析
EEGの捕捉はSirenia Sleep Pro software(Pinnacle Technology)を使用して行った。EEGデータは、バンドパス0.5-45 Hzのフィルタを使用してオフラインでフィルタリングし、サンプリングレート400 Hzで保存した。EEGの生データはモニターからラップトップコンピューターにダウンロードし、Polyman(登録商標) for MS-Windows(登録商標)を使用してオフラインで10秒(1エポック)毎のセグメントに分割した。各ラットの所定の時点におけるデータを取得した。試験例1:Baseline(モルヒネ投与10分前)、Pre-orexin-A(モルヒネ投与50分後)、およびPost-orexin-A(オレキシン−A投与10分後);試験例2:Baseline(薬物投与10分前)、薬物投与後10, 20, 30, 40, 50,および60分。上記の所定の時点の各エポックからのアーチファクトフリーEEGを、高速フーリエ変換アルゴリズムで時間領域から周波数領域に変換した。アーチファクト除去は目視検査で行った。前頭部チャンネルからのスペクトルパワーデータ(μV2/Hz)をlog変換で正規化した。
EEGの捕捉はSirenia Sleep Pro software(Pinnacle Technology)を使用して行った。EEGデータは、バンドパス0.5-45 Hzのフィルタを使用してオフラインでフィルタリングし、サンプリングレート400 Hzで保存した。EEGの生データはモニターからラップトップコンピューターにダウンロードし、Polyman(登録商標) for MS-Windows(登録商標)を使用してオフラインで10秒(1エポック)毎のセグメントに分割した。各ラットの所定の時点におけるデータを取得した。試験例1:Baseline(モルヒネ投与10分前)、Pre-orexin-A(モルヒネ投与50分後)、およびPost-orexin-A(オレキシン−A投与10分後);試験例2:Baseline(薬物投与10分前)、薬物投与後10, 20, 30, 40, 50,および60分。上記の所定の時点の各エポックからのアーチファクトフリーEEGを、高速フーリエ変換アルゴリズムで時間領域から周波数領域に変換した。アーチファクト除去は目視検査で行った。前頭部チャンネルからのスペクトルパワーデータ(μV2/Hz)をlog変換で正規化した。
試験例3:行動量測定実験
モルヒネによって誘導される眠気(鎮静効果)対するYNT-185の効果を行動学的に評価するため、行動量測定実験を行った。
行動量測定にはPenlab社製IR Actimeterを用いた。本装置は45cmx45cmの枠内に格子状に張り巡らされた赤外線(16本x16本)の遮断を検知することによりラットの行動量を測定するものである。ラットは測定1時間前に装置内に入れて順応させ、薬剤投与前および投与後60分間の歩行様体動数を測定した。薬剤投与はモルヒネ5 mg/kg皮下投与およびYNT-185(40 mg/kg)(n=5)またはビヒクル(n=5)腹腔内投与を同時に行った。行動量は試験薬物投与前、試験薬物投与後0-10、10-20、20-30、30-40、40-50、50-60分のそれぞれ10分間の歩行様体動数値の1分間あたりの平均値で評価した。
モルヒネによって誘導される眠気(鎮静効果)対するYNT-185の効果を行動学的に評価するため、行動量測定実験を行った。
行動量測定にはPenlab社製IR Actimeterを用いた。本装置は45cmx45cmの枠内に格子状に張り巡らされた赤外線(16本x16本)の遮断を検知することによりラットの行動量を測定するものである。ラットは測定1時間前に装置内に入れて順応させ、薬剤投与前および投与後60分間の歩行様体動数を測定した。薬剤投与はモルヒネ5 mg/kg皮下投与およびYNT-185(40 mg/kg)(n=5)またはビヒクル(n=5)腹腔内投与を同時に行った。行動量は試験薬物投与前、試験薬物投与後0-10、10-20、20-30、30-40、40-50、50-60分のそれぞれ10分間の歩行様体動数値の1分間あたりの平均値で評価した。
結果
試験例1:モルヒネによって誘導されるEEGの変化およびオレキシン−A投与の効果
(1)モルヒネ投与後の徐波バースト(slow-wave burst)
EEGにおいて、低振幅速波(low amplitude fast activity)は、覚醒している状態を示し、高振幅徐波(high amplitude slow activity)は、うとうとするなど意識レベルが低下した状態を示す。
モルヒネ投与後、低電位高周波EEGに重なった間欠的な高電位低周波バースト(徐波バースト)が観察された(図1)。
図1:(A)モルヒネ投与前のEEG。(B)モルヒネ(5 mg/kg)皮下投与50分後のEEG。
モルヒネ投与直前の10分間(Baseline)、モルヒネ投与50分後から開始する10分間(Pre-orexin-A)、オレキシン−A投与10分後から開始する10分間(Post-orexin-A)のEEG徐波バーストの総持続時間を計算した。モルヒネの投与後(Pre-orexin-A)、EEG徐波バーストの総持続時間はベースラインと比較して顕著に増加し、オレキシン−Aの投与後(Post-orexin-A)、ベースラインレベルに減少した(図2)。
図2:データは徐波バーストの総持続時間の平均値の散布図として示し、one-way repeated analysis of variance (ANOVA)とBonferroni多重比較検定で分析した(時間効果: P = 0.002)。** P < 0.01。縦軸は徐波バーストの総持続時間(秒)を示す。
試験例1:モルヒネによって誘導されるEEGの変化およびオレキシン−A投与の効果
(1)モルヒネ投与後の徐波バースト(slow-wave burst)
EEGにおいて、低振幅速波(low amplitude fast activity)は、覚醒している状態を示し、高振幅徐波(high amplitude slow activity)は、うとうとするなど意識レベルが低下した状態を示す。
モルヒネ投与後、低電位高周波EEGに重なった間欠的な高電位低周波バースト(徐波バースト)が観察された(図1)。
図1:(A)モルヒネ投与前のEEG。(B)モルヒネ(5 mg/kg)皮下投与50分後のEEG。
モルヒネ投与直前の10分間(Baseline)、モルヒネ投与50分後から開始する10分間(Pre-orexin-A)、オレキシン−A投与10分後から開始する10分間(Post-orexin-A)のEEG徐波バーストの総持続時間を計算した。モルヒネの投与後(Pre-orexin-A)、EEG徐波バーストの総持続時間はベースラインと比較して顕著に増加し、オレキシン−Aの投与後(Post-orexin-A)、ベースラインレベルに減少した(図2)。
図2:データは徐波バーストの総持続時間の平均値の散布図として示し、one-way repeated analysis of variance (ANOVA)とBonferroni多重比較検定で分析した(時間効果: P = 0.002)。** P < 0.01。縦軸は徐波バーストの総持続時間(秒)を示す。
(2)モルヒネ投与後のEEGスペクトルパワーの変化
モルヒネ投与50分後のEEG(Pre-orexin-A)は高振幅徐波を示したが、オレキシン−A投与10分後のEEG(Post-orexin-A)は低振幅速波を示した(図3A)。EEGスペクトルパワー分析から、モルヒネ投与は1-14 Hzのスペクトルパワーを増大させるが、オレキシン−Aは1-14 Hzのスペクトルパワーをベースラインレベルに減少させることが明らかになった(図3B)。
図3A:所定の時点でラットから得たEEG生データ:Baseline(モルヒネ投与10分前から開始)、Pre-orexin-A(モルヒネ投与50分後から開始)、およびPost-orexin-A(オレキシン−A投与10分後から開始)。
図3B:上記の時点のEEGスペクトルパワー分析。データは平均値±SEMで示し、two-way repeated ANOVAとBonferroni多重比較検定で分析した(周波数効果: P < 0.001; 群効果: P < 0.001; 周波数×群効果: P < 0.001)。* P < 0.05, ** P < 0.01, *** P < 0.001 vs. Baseline; # P < 0.05; ## P < 0.01; ### P < 0.001 vs. Post-orexin-A。縦軸はスペクトルパワー(μV2/Hz)を示し、横軸は周波数(Hz)を示す。
モルヒネ投与50分後のEEG(Pre-orexin-A)は高振幅徐波を示したが、オレキシン−A投与10分後のEEG(Post-orexin-A)は低振幅速波を示した(図3A)。EEGスペクトルパワー分析から、モルヒネ投与は1-14 Hzのスペクトルパワーを増大させるが、オレキシン−Aは1-14 Hzのスペクトルパワーをベースラインレベルに減少させることが明らかになった(図3B)。
図3A:所定の時点でラットから得たEEG生データ:Baseline(モルヒネ投与10分前から開始)、Pre-orexin-A(モルヒネ投与50分後から開始)、およびPost-orexin-A(オレキシン−A投与10分後から開始)。
図3B:上記の時点のEEGスペクトルパワー分析。データは平均値±SEMで示し、two-way repeated ANOVAとBonferroni多重比較検定で分析した(周波数効果: P < 0.001; 群効果: P < 0.001; 周波数×群効果: P < 0.001)。* P < 0.05, ** P < 0.01, *** P < 0.001 vs. Baseline; # P < 0.05; ## P < 0.01; ### P < 0.001 vs. Post-orexin-A。縦軸はスペクトルパワー(μV2/Hz)を示し、横軸は周波数(Hz)を示す。
試験例2:モルヒネによって誘導されるEEGの変化およびモルヒネ鎮痛作用に対するYNT-185の効果
(1)モルヒネによって誘導される徐波バーストに対するYNT-185の効果
YNT-185は、ビヒクルコントロールと比較して、モルヒネ投与によって誘導される徐波バーストの総持続時間を有意に減少させた。この効果はYNT-185の投与後20〜50分で見られた(図4)。
図4:試験薬物投与後10, 20, 30, 40, 50,および60分の時点から始まる10分間の徐波バーストの総持続時間を計算した。ベースラインデータは試験薬物投与直前の10分間に得た。データは平均値±SEMで示し、two-way repeated ANOVAとBonferroni多重比較検定で分析した(時間効果: P < 0.001; 群効果: P = 0.121; 時間×群効果: P = 0.047)。* P < 0.05, ** P < 0.01, *** P < 0.001 vs. 同じグループ内のベースライン; # P < 0.05 vs. モルヒネおよびYNT-185を投与したラット。縦軸は徐波バーストの総持続時間(秒)を示す。
(1)モルヒネによって誘導される徐波バーストに対するYNT-185の効果
YNT-185は、ビヒクルコントロールと比較して、モルヒネ投与によって誘導される徐波バーストの総持続時間を有意に減少させた。この効果はYNT-185の投与後20〜50分で見られた(図4)。
図4:試験薬物投与後10, 20, 30, 40, 50,および60分の時点から始まる10分間の徐波バーストの総持続時間を計算した。ベースラインデータは試験薬物投与直前の10分間に得た。データは平均値±SEMで示し、two-way repeated ANOVAとBonferroni多重比較検定で分析した(時間効果: P < 0.001; 群効果: P = 0.121; 時間×群効果: P = 0.047)。* P < 0.05, ** P < 0.01, *** P < 0.001 vs. 同じグループ内のベースライン; # P < 0.05 vs. モルヒネおよびYNT-185を投与したラット。縦軸は徐波バーストの総持続時間(秒)を示す。
(2)モルヒネによって誘導されるEEGスペクトルパワーの変化に対するYNT-185の効果
モルヒネとビヒクルを同時投与したラット(ビヒクルコントロール)では、スペクトルパワーの4-8 Hzおよび12-14 Hzに2つのピークを有する高振幅徐波が存在し、このピークはモルヒネ投与後10分から60分まで観察された(図5)。一方、モルヒネとYNT-185を同時投与したラットでは、このようはEEGの変化は存在しなかった。
図5:スペクトルパワー分析は、薬物投与の10分前(A)、薬物投与後10分(B)、20分(C)、30分(D)、40分(E)、50分(F)、および60分(G)の時点で行った。データは平均値±SEMで示し、two-way repeated ANOVAとBonferroni多重比較検定で分析した(A, 周波数効果: P < 0.001; 群効果: P = 0.409; 周波数×群効果: P = 0.838; B, 周波数効果: P < 0.001; 群効果: P = 0.052; 周波数×群効果: P < 0.001; C, 周波数効果: P < 0.001; 群効果: P = 0.033; 周波数×群効果: P < 0.001; D, 周波数効果: P < 0.001; 群効果: P < 0.001; 周波数×群効果: P < 0.001; E, 周波数効果: P < 0.001; 群効果: P = 0.004; 周波数×群効果: P < 0.001; F, 周波数効果: P < 0.001; 群効果: P = 0.024; 周波数×群効果: P < 0.001; G, 周波数効果: P < 0.001; 群効果: P = 0.004; 周波数×群効果: P < 0.001)。* P < 0.05, ** P < 0.01, *** P < 0.001 vs. モルヒネおよびYNT-185を投与したラット。縦軸はスペクトルパワー(μV2/Hz)を示し、横軸は周波数(Hz)を示す。
モルヒネとビヒクルを同時投与したラット(ビヒクルコントロール)では、スペクトルパワーの4-8 Hzおよび12-14 Hzに2つのピークを有する高振幅徐波が存在し、このピークはモルヒネ投与後10分から60分まで観察された(図5)。一方、モルヒネとYNT-185を同時投与したラットでは、このようはEEGの変化は存在しなかった。
図5:スペクトルパワー分析は、薬物投与の10分前(A)、薬物投与後10分(B)、20分(C)、30分(D)、40分(E)、50分(F)、および60分(G)の時点で行った。データは平均値±SEMで示し、two-way repeated ANOVAとBonferroni多重比較検定で分析した(A, 周波数効果: P < 0.001; 群効果: P = 0.409; 周波数×群効果: P = 0.838; B, 周波数効果: P < 0.001; 群効果: P = 0.052; 周波数×群効果: P < 0.001; C, 周波数効果: P < 0.001; 群効果: P = 0.033; 周波数×群効果: P < 0.001; D, 周波数効果: P < 0.001; 群効果: P < 0.001; 周波数×群効果: P < 0.001; E, 周波数効果: P < 0.001; 群効果: P = 0.004; 周波数×群効果: P < 0.001; F, 周波数効果: P < 0.001; 群効果: P = 0.024; 周波数×群効果: P < 0.001; G, 周波数効果: P < 0.001; 群効果: P = 0.004; 周波数×群効果: P < 0.001)。* P < 0.05, ** P < 0.01, *** P < 0.001 vs. モルヒネおよびYNT-185を投与したラット。縦軸はスペクトルパワー(μV2/Hz)を示し、横軸は周波数(Hz)を示す。
(3)モルヒネ鎮痛作用に対するYNT-185の効果
モルヒネとビヒクルを同時投与したラット、およびモルヒネとYNT-185を同時投与したラットの両方において、テールフリック潜時は有意に増大した。2つの群の間で差異はなかった(図6)。
図6:ベースライン(Baseline)のデータは試験薬物投与の10分前に得た。薬物投与後(Post-drug administrations)のデータは試験薬物投与の60分後に得た。データは平均値±SEMで示し、two-way repeated ANOVAとBonferroni多重比較検定で分析した(時間効果: P < 0.001; 群効果: P = 0.335; 時間×群効果: P = 0.315)。*** P < 0.001 vs. 同じグループ内のベースライン。縦軸はテールフリック潜時(秒)を示す。
モルヒネとビヒクルを同時投与したラット、およびモルヒネとYNT-185を同時投与したラットの両方において、テールフリック潜時は有意に増大した。2つの群の間で差異はなかった(図6)。
図6:ベースライン(Baseline)のデータは試験薬物投与の10分前に得た。薬物投与後(Post-drug administrations)のデータは試験薬物投与の60分後に得た。データは平均値±SEMで示し、two-way repeated ANOVAとBonferroni多重比較検定で分析した(時間効果: P < 0.001; 群効果: P = 0.335; 時間×群効果: P = 0.315)。*** P < 0.001 vs. 同じグループ内のベースライン。縦軸はテールフリック潜時(秒)を示す。
試験例3:行動量測定実験
モルヒネは有意に行動量を減少させた。YNT-185の同時投与は、ビヒクルコントロールと比較して有意に行動量を増加させた(図7)。
図7:試験薬物投与前、試験薬物投与後0-10、10-20、20-30、30-40、40-50、50-60分のそれぞれ10分間の歩行様体動数値の1分間あたりの平均値(縦軸)を示す。データはmean ± SEMで示し、各群内の比較はone-way repeated ANOVAと対照群とのBonferroni多重比較検定で分析した(モルヒネ+ビヒクル群:時間効果P = 0.006、モルヒネ+YNT-185群:時間効果P = 0.487)# P < 0.05。2群間の比較はtwo-way repeated ANOVAとBonferroni多重比較検定で分析した(群効果 P = 0.195; 時間効果 P = 0.854; 時間×群効果 P = 0.032)* P < 0.05。
モルヒネは有意に行動量を減少させた。YNT-185の同時投与は、ビヒクルコントロールと比較して有意に行動量を増加させた(図7)。
図7:試験薬物投与前、試験薬物投与後0-10、10-20、20-30、30-40、40-50、50-60分のそれぞれ10分間の歩行様体動数値の1分間あたりの平均値(縦軸)を示す。データはmean ± SEMで示し、各群内の比較はone-way repeated ANOVAと対照群とのBonferroni多重比較検定で分析した(モルヒネ+ビヒクル群:時間効果P = 0.006、モルヒネ+YNT-185群:時間効果P = 0.487)# P < 0.05。2群間の比較はtwo-way repeated ANOVAとBonferroni多重比較検定で分析した(群効果 P = 0.195; 時間効果 P = 0.854; 時間×群効果 P = 0.032)* P < 0.05。
上記の結果から、以下のことが明らかとなった。(1)モルヒネの全身投与は、EEGにおいて徐波バーストおよび高振幅徐波を誘導し、特に、低周波数(4-8 Hz)および中周波数(12-14 Hz)のスペクトルパワーを増大させた。(2)オレキシン−Aおよび強力な非ペプチド性OX2R選択的アゴニストであるYNT-185は、徐波バーストの総持続時間を減少させ、モルヒネによって誘導されるEEGの変動を抑制した。(3)モルヒネの全身投与は、行動量を減少させたが、YNT-185のモルヒネとの同時投与により、モルヒネ単独投与に比べて行動量が増加した。(4)YNT-185はモルヒネの鎮痛効果を減少させなかった。
これらの試験結果は、オレキシン受容体の活性化、およびそれによるオレキシン作動性覚醒システムの活性化がモルヒネによって誘導される眠気(鎮静効果)を減弱させることを示している。
オレキシン−Aの脳室内投与は、モルヒネ全身投与により誘導される高振幅徐波の発生を抑制する。OX2Rアゴニストは、モルヒネによって誘導される睡眠徐波の発生を減少させるが、モルヒネの鎮痛効果に影響を及ぼさないことがわかった。
これらの試験結果は、オレキシン受容体の活性化、およびそれによるオレキシン作動性覚醒システムの活性化がモルヒネによって誘導される眠気(鎮静効果)を減弱させることを示している。
オレキシン−Aの脳室内投与は、モルヒネ全身投与により誘導される高振幅徐波の発生を抑制する。OX2Rアゴニストは、モルヒネによって誘導される睡眠徐波の発生を減少させるが、モルヒネの鎮痛効果に影響を及ぼさないことがわかった。
OX2Rアゴニストは、オピオイドなどの中枢性鎮痛薬の投与に起因する眠気を改善する効果を示し、鎮痛薬の投与に起因する眠気の予防または治療薬として有用である。
ここで述べられた特許及び特許出願明細書を含む全ての刊行物に記載された内容は、ここに引用されたことによって、その全てが明示されたと同程度に本明細書に組み込まれるものである。
本出願は、日本で出願された特願2017−235529を基礎としており、その内容は参照により本明細書にすべて包含されるものである。
Claims (14)
- オレキシン2受容体アゴニストを含有する、鎮痛薬の投与に起因する眠気の予防または治療薬。
- 鎮痛薬が、オピオイドおよび鎮痛補助薬からなる群より選択される、請求項1に記載の予防または治療薬。
- 鎮痛薬がオピオイドである、請求項2に記載の予防または治療薬。
- オピオイドがモルヒネ、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ペチジン、メサドン、タペンタドール、アヘン、ペンタゾシン、エプタゾシン、ブプレノルフィン、トラマドール、ヒドロモルフォン、およびその薬学的に許容される塩、モルヒネ・アトロピン配合剤、オキシコドン・アトロピン配合剤、ドロペリドール・フェンタニルクエン酸塩配合剤、アヘン・トコン配合剤、アヘンアルカロイド・アトロピン配合剤、アヘンアルカロイド・スコポラミン配合剤、およびトラマドール塩酸塩・アセトアミノフェン配合剤からなる群より選択される、請求項3に記載の予防または治療薬。
- 鎮痛薬が鎮痛補助薬である、請求項2に記載の予防または治療薬。
- 鎮痛補助薬が抗うつ薬である、請求項5に記載の予防または治療薬。
- 抗うつ薬がアミトリプチリン、アモキサピン、ノルトリプチリン、イミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項6に記載の予防または治療薬。
- 鎮痛補助薬が抗けいれん薬である、請求項5に記載の予防または治療薬。
- 抗けいれん薬がプレガバリン、ガバペンチン、カルバマゼピン、バルプロ酸、フェニトイン、クロナゼパム、およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項8に記載の予防または治療薬。
- 鎮痛補助薬がケタミン、バクロフェン、ジアゼパム、およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項5に記載の予防または治療薬。
- オレキシン2受容体アゴニストが、一般式(I)
[式中、
R1は水素原子を表し、
R2は−OHまたは
C1−4アルコキシを表し、
あるいはR1とR2は一緒になって−NRaRb(ここで、Raは水素原子またはC1−4アルキルを表し、Rbは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)でさらに置換されていてもよいベンゼン環を形成し、
R3はC1−6アルキル、
C2−6アルケニル、
C3−10シクロアルキル、
C6−10アリールまたは
5〜10員ヘテロアリール
(ここで、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−10シクロアルキル、C6−10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールは任意に選択される1から4個のR4で置換されていてもよく、
R4は水素原子、
C1−4アルキル、
C1−4アルコキシ、
フェニル(ここで、フェニルはC1−4アルキル、C1−4アルコキシまたは−C(O)NR4xR4y(ここで、R4xはC1−4アルキルを表し、R4yはC1−4アルキルを表す。)で置換されていてもよい。)、
5〜10員ヘテロアリール、
ハロゲン、
−OH、
−NR4aR4b(ここで、R4aは水素原子、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシ−カルボニルを表し、R4bは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)、
−C(O)OR4c(ここで、R4cはC1−4アルキルを表す。)または
−C(O)NR4dR4e(ここで、R4dは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R4eは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)を表す。
あるいは2個のR4は一緒になってメチレンジオキシを形成する。)を表し、
Wは−(CH2)n−C(O)NRWaRWb(ここで、nは0から2の整数を表し、RWaは水素原子、C1−4アルキル(ここで、C1−4アルキルはC1−4アルキルもしくはC1−4アルコキシで置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはC1−4アルコキシ−カルボニルアミノで置換されていてもよい。)またはフェニル(ここで、フェニルはC1−4アルコキシ、−NO2またはC1−4アルコキシ−カルボニルアミノで置換されていてもよい。)を表し、RWbは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)または
一般式(II):
(ここで、
R5は水素原子、C1−4アルコキシ、−NR5aR5b(ここで、R5aは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R5bは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)または−C(O)NR5cR5d(ここで、R5cは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R5dは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)を表し、
R6は水素原子、C1−4アルコキシ、−OCF3、−NR6aR6b(ここで、R6aは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R6bは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)または−C(O)NR6cR6d(ここで、R6cは水素原子またはC1−4アルキルを表し、R6dは水素原子またはC1−4アルキルを表す。)を表し、
R7は水素原子、C1−4アルコキシまたは−OCF3を表し、かつ
Xは−N=または−CH=を表す。
あるいはR5およびR6は一緒になってメチレンジオキシを形成する。)を表す。]
で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の予防または治療薬。 - オレキシン2受容体アゴニストの有効量を哺乳動物に投与することを含む、鎮痛薬の投与に起因する眠気の予防または治療方法。
- 鎮痛薬の投与に起因する眠気の予防または治療に使用するための、オレキシン2受容体アゴニスト。
- 鎮痛薬の投与に起因する眠気の予防または治療薬を製造するための、オレキシン2受容体アゴニストの使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2017235529 | 2017-12-07 | ||
JP2017235529 | 2017-12-07 | ||
PCT/JP2018/044917 WO2019112007A1 (ja) | 2017-12-07 | 2018-12-06 | 鎮痛薬による眠気の予防または治療薬 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2019112007A1 true JPWO2019112007A1 (ja) | 2020-12-24 |
Family
ID=66751493
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019558278A Pending JPWO2019112007A1 (ja) | 2017-12-07 | 2018-12-06 | 鎮痛薬による眠気の予防または治療薬 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPWO2019112007A1 (ja) |
WO (1) | WO2019112007A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018164191A1 (ja) | 2017-03-08 | 2018-09-13 | 武田薬品工業株式会社 | 置換ピロリジン化合物およびその用途 |
JP7012703B2 (ja) | 2017-03-08 | 2022-02-14 | 武田薬品工業株式会社 | 置換ピロリジン化合物およびその用途 |
WO2019027003A1 (ja) | 2017-08-03 | 2019-02-07 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物およびその用途 |
JP6574918B1 (ja) | 2017-08-03 | 2019-09-11 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物およびその用途 |
EP3816153B1 (en) | 2018-06-29 | 2023-10-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound and use thereof |
MX2021008241A (es) | 2019-01-31 | 2021-08-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | Compuesto heterociclico y su uso. |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090048229A1 (en) * | 2007-07-18 | 2009-02-19 | Rupniak Nadia M J | Methods for promoting wakefulness |
WO2012079017A1 (en) * | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Nektar Therapeutics | Hydroxylated tricyclic compounds |
US9815787B2 (en) * | 2013-12-12 | 2017-11-14 | University Of Tsukuba | Sulfonamide derivative or pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof |
WO2016133160A1 (ja) * | 2015-02-19 | 2016-08-25 | 国立大学法人筑波大学 | スルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩 |
JP6775803B2 (ja) * | 2015-06-12 | 2020-10-28 | 国立大学法人 筑波大学 | スルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩 |
-
2018
- 2018-12-06 WO PCT/JP2018/044917 patent/WO2019112007A1/ja active Application Filing
- 2018-12-06 JP JP2019558278A patent/JPWO2019112007A1/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2019112007A1 (ja) | 2019-06-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPWO2019112007A1 (ja) | 鎮痛薬による眠気の予防または治療薬 | |
US8207230B2 (en) | Functional role for cannabinoids in autonomic stability during sleep | |
US20020086870A1 (en) | Pharmacological treatment for sleep apnea | |
US8076315B2 (en) | Pharmacological treatments for sleep disorders (apnoe) with prostanoid receptor antagonists | |
US7160898B2 (en) | Pharmacological treatment for sleep apnea | |
JP2017002074A (ja) | 過活動膀胱を治療するためのβ−3アドレナリン受容体アゴニストおよびムスカリン受容体アンタゴニストの組み合わせ | |
KR20070029740A (ko) | 통증 치료를 위한 레복세틴의 용도 | |
US6974814B2 (en) | Neuropharmacological treatment of sleep-related breathing disorders | |
Yu et al. | The development of local anesthetics and their applications beyond anesthesia | |
CN109310669B (zh) | 氨基甲酸酯化合物用于预防或治疗三叉神经痛的用途 | |
AU2013216864A1 (en) | Combination of muscarinic receptor antagonists and beta- 3 adrenoceptor agonists for treating overactive bladder | |
EP0754060B1 (en) | New combination of a beta-receptor blocker and a local anaesthetic | |
EP2853261B1 (en) | Agent for improving vesicourethral dyssynergia | |
MXPA06015196A (es) | Tratamiento del dolor neuropatico, la fibromialgia o la artritis reumatoide. | |
JP2023533289A (ja) | 閉塞性睡眠時無呼吸(osa)の治療のための組成物および方法 | |
Lu et al. | Tramadol effect on the ketamine-medetomidine combination in immature Bamei pigs | |
JP2021512065A (ja) | 三叉神経疼痛の予防及び治療のためのnep及びapn阻害薬の形態である、ジスルファニル基を含んだアミノ酸誘導体 | |
MXPA06006685A (es) | Uso de gaboxadol para tratar el insomnio. | |
WO2007047576A1 (en) | Pharmacological treatments for sleep disorders | |
JP2020525548A (ja) | 炎症反応を伴う疼痛状態における鎮痛のための末梢限局的二重作用性κおよびδオピオイドアゴニスト | |
RU2516922C2 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие s-амлодипина никотинат и их применение в лечении цереброваскулярных нарушений | |
EP2891491A1 (en) | Use of (r)-phenylpiracetam for the treatment of sleep disorders | |
JP2006525318A (ja) | 過活動膀胱を治療するためのフェノキシ酢酸誘導体の使用 | |
WO2007047577A2 (en) | Use of calcitonin-related peptide (cgrp) antagonists or release inhibitors for the treatment of sleep-related breathing disorders | |
CA2186601C (en) | New combination of a .beta.-receptor blocker and a local anaesthetic |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A529 | Written submission of copy of amendment under section 34 (pct) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A5211 Effective date: 20200310 |
|
RD01 | Notification of change of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7426 Effective date: 20200410 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20200410 |