RU2516922C2 - Фармацевтические композиции, содержащие s-амлодипина никотинат и их применение в лечении цереброваскулярных нарушений - Google Patents

Фармацевтические композиции, содержащие s-амлодипина никотинат и их применение в лечении цереброваскулярных нарушений Download PDF

Info

Publication number
RU2516922C2
RU2516922C2 RU2012137061/15A RU2012137061A RU2516922C2 RU 2516922 C2 RU2516922 C2 RU 2516922C2 RU 2012137061/15 A RU2012137061/15 A RU 2012137061/15A RU 2012137061 A RU2012137061 A RU 2012137061A RU 2516922 C2 RU2516922 C2 RU 2516922C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amlodipine
amlodipine nicotinate
cerebrovascular disorders
nicotinate
blood flow
Prior art date
Application number
RU2012137061/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012137061A (ru
Inventor
Рубен Симонович Мирзоян
Тамара Сергеевна Ганьшина
Original Assignee
Общество с ограниченной ответственностью "Консорциум - ПИК"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество с ограниченной ответственностью "Консорциум - ПИК" filed Critical Общество с ограниченной ответственностью "Консорциум - ПИК"
Priority to RU2012137061/15A priority Critical patent/RU2516922C2/ru
Publication of RU2012137061A publication Critical patent/RU2012137061A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2516922C2 publication Critical patent/RU2516922C2/ru

Links

Images

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины, а именно - к неврологии. Изобретение описывает применение S-амлодипина никотината в лечении цереброваскулярных нарушений, выбранных из группы: геморрагический инсульт, ишемический инсульт, в том числе глобальная преходящая ишемия. Фармацевтическая композиция для лечения цереброваскулярных нарушений содержит в качестве активного компонента S-амлодипина никотинат в эффективном количестве от 0,1 мг до 50 мг на дозу и фармацевтически приемлемые наполнители. Композиция представляет собой таблетку либо раствор для инъекций. Изобретение обеспечивает расширение области применения S-амлодипина никотината. 2 н. п. ф-лы, 3 ил., 3 пр.

Description

Область техники
Изобретение относится к области медицины, а именно - к неврологии. Изобретение основано на применении S-амлодипина никотината в лечении цереброваскулярных нарушений. Изобретение может применяться в клинике для лечения цереброваскулярных нарушений, выбранных из группы, не ограничивающей объема изобретения: геморрагический инсульт, ишемический инсульт, в том числе глобальная преходящая ишемия.
Уровень техники
Известна фармацевтическая композиция, содержащая S-амлодипина никотинат; изобретение посвящено способу получения соли никотиновой кислоты на основе S-амлодипина, а также применению композиции, содержащей указанный ингредиент. В данном изобретении композиция используется с другим назначением - для лечения ишемии или гипертензии в сердечно-сосудистой системе (патент US № 20060014795). Аналогичные изобретения, содержащие сведения о фармацевтических композициях с амлодипином, применяемых для лечения гипертензии - в патентах KR № 20090131472, US 2008027227, KR 20100044486, US 2003225143.
Известны многочисленные композиции, содержащие S-энантиомер амлодипина, но они представлены в виде иных фармакологически приемлемых солей, на основе таких кислот, как уксусная, бензол-сульфокислота (безилат), бензойная, камфорсульфоновая, лимонная, фумаровая, глюконовая, глутаминовая, бромистоводородная, соляная, изетионовая, молочная, малеиновая, яблочная, миндальная, метансульфоновая, слизевая, азотная, памовая, пантотеновая, фосфорная, янтарная, серная, винная, толуолсульфоновая (патент US № 6291490).
При этом применение композиции для лечения цереброваскулярных расстройств на основе S-амлодипина никотината авторами не заявлено.
В патентах ЕР 89167 и US №4572909 заявлены различные фармацевтические композиции на основе солей амлодипина, а именно - гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, ацетат, малеат, фумарат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат. В заявляемых фармацевтических композициях никотинат амлодипина отсутствует; кроме того, применение композиции для лечения цереброваскулярных расстройств на основе S-амлодипина авторами не заявлено.
Известен метод применения S-амлодипина для лечения гипертензии (патент США №6333342). Изобретение описывает применение S-амлодипина для лечения гипертензии. Описываются преимущества использования S-энантиомера (по сравнению с амлодипином, представляющим рацемическую смесь энантиомеров), выражающиеся в снижении побочных эффектов от приема амлодипина. При этом применение композиции для лечения цереброваскулярных расстройств на основе S-амлодипина никотината авторами не заявлено.
Известно применение амлодипина никотината в комбинации со статинами для лечения гиперлипидемий и других факторов риска сердечно-сосудистой системы (патенты CN 101904845, WO 2009070974, CN 101904847). При этом применение композиции для лечения цереброваскулярных расстройств на основе S-амлодипина никотината авторами не заявлено.
Таким образом, в результате поиска по источникам патентной и научной информации не выявлено сведений о применении S-амлодипина никотината в качестве средства для лечения цереброваскулярных нарушений, аналогичных заявляемым.
Применение S-амлодипина никотината в качестве средства для лечения цереброваскулярных нарушений предложено авторами впервые.
Возможность осуществления изобретения
Амлодипин является препаратом, обладающим антиишемическим и гипотензивным эффектом. В медицине применяется в виде солей - безилата и малеата, широко применяется в медицинской практике для лечения гипертонической болезни, стенокардии и аритмий.
Химически амлодипин представляет собой смесь S- и R-энантиомеров, которые существенно отличаются между собой по биологической активности. Так, S(-)-амлодипин обладает способностью к длительной блокаде кальциевых каналов, в то время как R-энантиомер амлодипина демонстрирует антиатеросклеротическую активность. Длительность периода полувыведения амлодипина в крови (50 часов) связана, в основном, с активностью S-изомера (Burges et al., 1987).
S-энантиомер амлодипина проявляет сходную биологическую активность в дозировке, меньшей, чем у амлодипина. Так, в мультицентровом клиническом исследовании показано, что для достижения одинакового биологического эффекта, направленного на лечение гипертензии, достаточно 2.5 мг S-амлодипина, в то время как амлодипина требуется 5 мг (Pathak et al., 2004). Данное исследование доказывает дозовые преимущества S-энантиомера амлодипина по сравнению с амлодипином.
Другим интересным подходом в плане усиления биологических функций вещества является получение солей вещества. Известно, что соли никотиновой кислоты усиливают цереброваскулярную активность исходных соединений. Так, в качестве примера можно привести пикамилон (никотиноил ГАМК), представляющий собой натриевую соль N-никотиноил-гамма-аминомасляной кислоты. Результаты сравнительного изучения влияния на мозговое кровообращение ГАМК и пикамилона демонстрируют несомненное преимущество последнего в лечении цереброваскулярных нарушений: пикамилон быстрее, чем ГАМК, проникает через гематоэнцефалический барьер, в большем количестве накапливается в головном мозге (Гусев & Скворцова, 2011).
S-амлодипина никотинат представляет собой соль никотиновой кислоты S-энантиомера. S-амлодипина никотинат обладает большей, чем у амлодипина, фотостабильностью, а также демонстрирует улучшенную фармакологическую активность, обусловленную хорошей растворимостью, стабильностью, отсутствием гигроскопичности, а также обладает биотехнологическими преимуществами в плане таблетируемости готовой лекарственной формы (патент США №20060014795).
Наиболее близким аналогом S-амлодипина никотината по применению является препарат нимодипин - производное дигидропиридина. Нимодипин относится к группе антагонистов ионов кальция и обладает гипотензивной активностью. Однако специфической особенностью нимодипина является его преимущественное влияние на кровоснабжение мозга, способность снижать сопротивление резистентных сосудов (артериол) мозга, улучшать мозговое кровообращение, уменьшать гипоксические явления. В этой связи нимодипин традиционно назначается при ишемическом нарушении мозгового кровообращения (в т.ч. при гипертоническом кризе), неврологических расстройствах вследствие спазма сосудов головного мозга, обусловленного субарахноидальным кровоизлиянием (http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_1024.htm).
Постановка задачи и раскрытие изобретения
Техническим результатом заявленного изобретения является расширение области применения S-амлодипина никотината для лечения цереброваскулярных нарушений, выбранных из группы, не ограничивающей объема изобретения: геморрагический инсульт, ишемический инсульт, в том числе глобальная преходящая ишемия.
Определения
Термин «цереброваскулярные нарушения» означает группу заболеваний головного мозга, обусловленных патологическими изменениями мозговых сосудов с нарушением мозгового кровообращения.
Термин «геморрагический инсульт» означает острое нарушение мозгового кровообращения с прорывом сосудов и кровоизлиянием в мозг.
Термин «ишемический инсульт» означает острое нарушение мозгового кровообращения с повреждением ткани мозга, нарушением его функций вследствие затруднения или прекращения поступления крови к тому или иному отделу.
Термин «фармацевтическая композиция» означает композицию в таблетированной или капсулированной форме (в твердых желатиновых капсулах), либо в виде раствора для инъекций, содержащую в качестве основного биологически активного вещества S-амлодипина никотинат в эффективном количестве для таблеток/капсул: 1-50 мг, для инъекций - 0,1 мг/мл - 10 мг/мл на дозу, дополнительно содержащую фармацевтически приемлемые наполнители.
Термин «фармацевтически приемлемый наполнитель» означает разрешенное в фармакологической промышленности вспомогательное средство, необходимое для улучшения таблетируемости, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза, МКЦ 102, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, лактоза, крахмал картофельный, бета-циклодекстрин, иные традиционные фармацевтические наполнители, не ограничивающие объема изобретения.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 - влияние амлодипина никотината (0,1 мг/кг, в/в) на кровоток в системе внутренней сонной артерии у интактных крыс. Условные обозначения: на оси абсцисс - время, прошедшее после введения S-амлодипина никотината, на оси ординат - уровень регистрируемого мозгового кровотока, мл/мин; median - медиана, 25% и 75% - процентили.
Фиг.2 - влияние амлодипина никотината (0,1 мг/кг, в/в) и нимодипина (0,03 мг/кг, в/в) на локальный мозговой кровоток у крыс в условиях модели геморрагического инсульта. Условные обозначения: ГИ - геморрагический инсульт; Фон 1 - до введения препаратов; Фон 2 - уровень кровотока на модели ГИ.
Фиг.3 - сравнительное влияние амлодипина никотината (0,1 мг/кг, в/в) и нимодипина (0,03 мг/кг, в/в) на локальный мозговой кровоток у крыс в условиях модели ишемического инсульта.
Примеры осуществления изобретения
Далее приводятся примеры, доказывающие преимущества использования S-амлодипина никотината в сравнении с аналогом по применению, нимодипином, на мозговое кровообращение как интактных крыс, так и в условиях цереброваскулярных нарушений, смоделированных в условиях ишемического и геморрагического поражений мозга. Приведенные примеры не ограничивают объема изобретения.
Пример 1. Влияние S-амлодипина никотината (0,1 мг/кг, в/в) на кроваток в системе внутренней сонной артерии у интактных крыс.
В опытах на интактных крысах изучали влияние S-амлодипина никотината на кровоток во внутренней сонной артерии. Исследование проводили на нелинейных крысах-самцах массой 250-300 г, общее обезболивание осуществляли внутрибрюшинным введением уретана из расчета 1,2 г/кг.
Приток крови в мозг регистрировали во внутренней сонной артерии с помощью ультразвукового флоуметра фирмы Т 106 фирмы "Transonic Systems Inc." (США). Датчик флоуметра диаметром 1 мм устанавливался на общей сонной артерии животных после перевязки наружной сонной артерии. Для оценки состояния микроциркуляции проводили регистрацию локального мозгового кровотока в теменной области коры головного мозга крыс с помощью лазерного допплеровского флоуметра ALF-21 фирмы "Transonic System Inc." (США). Для этой цели игольчатый датчик флоуметра диаметром 0,8 мм устанавливали на теменной области коры головного мозга на расстоянии 6-7 мм дистальнее основания средней мозговой артерии по направлению ее центральной ветви с помощью микроманипулятора и коромысла.
Статистический анализ проводили с использованием критерия Вилкоксона. Проведенные опыты показали, что S-амлодипина никотинат в дозе 0,1 мг/кг через 10 минут после внутривенного введения вызывает увеличение мозгового кровотока, отличия статистически значимы по сравнению с фоном (р<0.05). Эффект препарата сохраняется в течение всего эксперимента (Фиг.1).
Пример 2. Сравнительная оценка влияния S-амлодипина никотината (0,1 мг/кг, в/в) и нимодипина на мозговой кроваток на модели геморрагического инсульта
Исследование проводили на нелинейных крысах-самцах массой 250-300 г, общее обезболивание осуществляли внутрибрюшинным введением уретана из расчета 1,2 г/кг.
Модель геморрагического инсульта воспроизводили на крысах по А.Н. Макаренко и соавторов (2002). Зубным бором высверливали симметричные отверстия слева и справа в проекции внутренней капсулы: Н=4 мм, L=3 мм, А=1,3 мм от брегмы . Прокалывали твердую мозговую оболочку с помощью заточенной иглы-канюли и погружали ее с помощью стереотаксического прибора до требуемой глубины (4 мм). Мандрен-нож выдвигали до упора и подсекали сосуды. Посредством иглы-канюли в область механической деструкции мозговой ткани вводили аутокровь гамильтоновским шприцем в объеме 0,1-0,15 мл. В ипсилатеральном полушарии кровоток определяли в 2 мм от повреждения, а в контралатеральном полушарии - в точке, симметричной повреждению.
Измерение уровня кровотока проводили по аналогии с предыдущим примером. Результаты сравнительного влияния S-амлодипина никотината и нимодипина на уровень мозгового кровотока показаны на Фиг.2.
Эксперимент показал, что S-амлодипина никотинат (0,1 мг/кг, в/в), введенный через 30 минут после геморрагии, вызывает значительное, статистически значимое увеличение локального мозгового кровотока в коре головного мозга крыс. Эффект со временем увеличивается и остается повышенным до конца эксперимента.
В свою очередь, увеличение локального мозгового кровотока под влиянием нимодипина развивается в течение 10 минут после введения препарата, составляет в среднем 10% от исходного уровня, затем постепенно снижается, но остается немного выше исходного уровня до конца эксперимента.
Сравнительный анализ показал, что через 30 минут введения сравниваемых препаратов наблюдается статистически значимые различия между уровнем мозгового кровотока: уровень кровотока, поддерживаемого S-амлодипином никотинатом, статистически значимо выше, чем уровень кровотока на фоне введения нимодипина (р<0.05). Данное различие сохраняется, как минимум, до 60-й минуты эксперимента.
Пример 3. Сравнительная оценка влияния S-амлодипина никотината (0,1 мг/кг, в/в) и нимодипина на мозговой кровоток на модели ишемического инсульта.
Исследование проводили на нелинейных крысах-самцах массой 250-300 г, общее обезболивание осуществляли внутрибрюшинным введением уретана из расчета 1,2 г/кг.
Модель ишемического инсульта, аналог глобальной преходящей ишемии у крыс вызывали окклюзией обеих общих сонных артерий в течение 10 минут. Одновременно методом кровопускания снижали уровень артериального давления до 40-50 мм рт.ст.; снижение артериального давления необходимо для нарушения функционирования вертебробазиллярной системы, которая обеспечивает кровоснабжение жизненно важных центров, расположенных в стволовой области мозга. Спустя 10 минут удаляли зажимы и кровь реинфузировали. Сравниваемые препараты вводили после наступления глобальной преходящей ишемии мозга.
Статистическую обработку данных проводили по аналогии с предыдущим примером; измерение уровня кровотока также проводили по аналогии с предыдущим примером. Результаты сравнительного влияния амлодипина никотината и нимодипина на мозговой кровоток показаны на Фиг.3.
Увеличение локального кровотока под влиянием S-амлодипина никотината нарастает со временем и через 30 минут статистически значимо превышает эффект нимодипина (р<0,05).
Список цитируемой литературы
1. Макаренко А.Н., Косицын Н.С., Пасикова Н.В., Свинов М.М. Метод моделирования локального кровоизлияния в различных структурах головного мозга // Журн. высш. нервн. деят. 2002. Т.52. №6. С.765-768.
2. Kim SA, Park S, Chung N, Lim DS, Yang JY, Oh BH, Tahk SJ, Ahn TH. Efficacy and safety profiles of a new S(-)-amlodipine nicotinate formulation versus racemic amlodipine besylate in adult Korean patients with mild to moderate hypertension: an 8-week, multicenter, randomized, double-blind, double-dummy, parallel-group, phase III, noninferiority clinical trial. Clin Ther. 2008 May; 30 (5): 845-57.
3. Park JY, Kim KA, Park PW, Lee OJ, Kim JS, Lee GH, Ha MC, Park JH, O MJ, Ryu JH. Comparative pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of amlodipine besylate and amlodipine nicotinate in healthy subjects. Int J Clin Pharmacol Ther. 2006 Dec; 44 (12): 641-7.
4. Ohmori M., Arakawa M., Harada K. et al. Stereoselective pharmacokinetics of amlodipine in elderly hypertensive patients // Am. J. Ther. - 2003. - Vol.10 (1). - P.29-31.
5. Burges R.A., Gardiner D.G., Gwilt M. et al Calcium channel blocking properties of amlodipine in vascular smooth muscle and cardiac muscle in vitro: evidence for voltage modulation of vascular dihydropyridine receptors // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1987. - Vol.9. - P.110-9.
6. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Нейропротективная терапия ишемического инсульта. 2011, http://www.eurolab.ua/encyclopedia/565/45783/
7. Pathak L, Hiremath, Kerkar PG, Manade VG. Multicentric, clinical trial of S-Amlodipine 2.5 mg versus Amlodipine 5 mg in the treatment of mild to moderate hypertension- a randomized, double-blind clinical trial. J Assoc Physicians India. 2004 Mar; 52: 197-202. http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_1024.htm.

Claims (2)

1. Применение S-амлодипина никотината в лечении цереброваскулярных нарушений, выбранных из группы: геморрагический инсульт, ишемический инсульт, в том числе глобальная преходящая ишемия.
2. Фармацевтическая композиция для лечения цереброваскулярных нарушений, содержащая в качестве активного компонента S-амлодипина никотинат в эффективном количестве от 0,1 мг - 50 мг на дозу и фармацевтически приемлемые наполнители, представляющая собой таблетку либо раствор для инъекций.
RU2012137061/15A 2012-08-30 2012-08-30 Фармацевтические композиции, содержащие s-амлодипина никотинат и их применение в лечении цереброваскулярных нарушений RU2516922C2 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2012137061/15A RU2516922C2 (ru) 2012-08-30 2012-08-30 Фармацевтические композиции, содержащие s-амлодипина никотинат и их применение в лечении цереброваскулярных нарушений

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2012137061/15A RU2516922C2 (ru) 2012-08-30 2012-08-30 Фармацевтические композиции, содержащие s-амлодипина никотинат и их применение в лечении цереброваскулярных нарушений

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012137061A RU2012137061A (ru) 2014-03-10
RU2516922C2 true RU2516922C2 (ru) 2014-05-20

Family

ID=50191390

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012137061/15A RU2516922C2 (ru) 2012-08-30 2012-08-30 Фармацевтические композиции, содержащие s-амлодипина никотинат и их применение в лечении цереброваскулярных нарушений

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2516922C2 (ru)

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
М.Д.МАШКОВСКИЙ, Лекарственные средства, Москва, "Новая волна", Издатель Умеренков, 2012, подписано в печать 15.11.2011, стр.418-419, 122. . *
Полосьянц О.Б., Силина Е.Г. "Амлодипин как новый взгляд на антагонисты кальция", Русский Медицинский Журнал, 2010, N 9, стр.570-575. *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2012137061A (ru) 2014-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI508722B (zh) 特拉嗎竇和環加氧酶抑制劑(Coxibs)之共晶體之醫藥組成物
JP2010530422A (ja) うつ病のための組合せ治療
WO2019112007A1 (ja) 鎮痛薬による眠気の予防または治療薬
JP2006213736A (ja) 鎮痛剤およびその使用
US20220340650A1 (en) Combination therapy with cgrp antagonists
US20080261984A1 (en) Use of S,S-Reboxetine in the Treatment of Pain
KR102479497B1 (ko) 바레니클린 서방성 제제 및 이의 제조 방법
WO2009015561A1 (fr) Utilisation de léonurine et compositions
RU2516922C2 (ru) Фармацевтические композиции, содержащие s-амлодипина никотинат и их применение в лечении цереброваскулярных нарушений
JP2015512919A (ja) 塩酸レルカニジピンおよびロサルタンカリウム配合剤およびその調製法
JP2003535897A (ja) アンギオテンシンiiアンタゴニストの新規使用法
CN114080221B (zh) 用于减轻疼痛的布洛芬与曲马多的组合
Waheed et al. Tramadol and its health implications
JPH09500375A (ja) パーキンソン病の治療を目的とする医薬品の製造のためのエファロキサンおよびその誘導体の使用
US11559525B2 (en) Therapeutic drug for dyskinesia
RU2772278C2 (ru) Лечение мигрени
RU2506950C2 (ru) Комбинация карбостирила и карнитина
KR101147308B1 (ko) 고혈압증 치료약
WO2005067909A1 (en) Combination therapy with mecamylamine for the treatment of mood disorders
JP2012087082A (ja) 血栓若しくは塞栓によって引き起こされる疾病の予防又は治療用医薬組成物
WO2006115302A1 (ja) 神経因性疼痛治療剤
WO2002056869A2 (en) Method for treating sexual disorders
KR20060136415A (ko) 고혈압증 치료약
WO2017217072A1 (ja) 生薬成分を含む肺高血圧症の予防又は治療剤
UA146303U (uk) Спосіб симптоматичного лікування болю