WO2019112007A1 - 鎮痛薬による眠気の予防または治療薬 - Google Patents

鎮痛薬による眠気の予防または治療薬 Download PDF

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alkyl
hydrogen atom
alkoxy
analgesic
prophylactic
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博 長瀬
正史 柳沢
毅 斉藤
恵美 下山
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国立大学法人 筑波大学
ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム
学校法人慈恵大学
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Definitions

  • the present invention relates to a drug for preventing or treating drowsiness with an analgesic.
  • the main axis of cancer pain treatment is opioid therapy.
  • Nausea, vomiting, constipation and drowsiness are the three major side effects of administration of therapeutic doses of opioids.
  • Nausea and vomiting can be treated with antiemetics, and constipation can often be treated with laxative administration, but there is no appropriate treatment for drowsiness.
  • analgesic adjuvants such as antidepressants and anticonvulsants
  • drowsiness is further increased.
  • anti-inflammatory analgesics most painkillers (analgesics that act on the central nervous system) suffer from sleepiness as a side effect.
  • methylphenidate a central nervous system stimulant
  • its use as an antidepressant was limited in Japan and can not currently be administered to cancer patients.
  • drowsiness is a dose limiting factor for opioids, and it is often impossible to administer the amount of opioid needed for pain treatment. For this reason, there is a strong demand for therapeutic agents for sleepiness by central analgesics such as opioids.
  • Non-patent Document 1 the orexin / hypocretin system plays an important role in maintaining arousal (Non-patent Document 1), and the defect of orexin-producing neurons causes narcolepsy (Non-patent documents 2 and 3).
  • Orexin is a peptide family consisting of two peptides (orexin-A and orexin-B) produced by neurons in the hypothalamus, and orexin 1 receptor (hereinafter also referred to as OX1R) and orexin 2 receptor (hereinafter described) And OX2R.), Or two subtypes of orexin receptors have been identified (Non-patent Document 4). Animal studies suggest that both OX1R and OX2R play an important role in regulating sleep / wakening (Non-patent Documents 5 and 6).
  • An object of the present invention is to provide an agent for preventing or treating drowsiness with a central analgesic such as an opioid.
  • OX2R agonists are useful as agents for preventing or treating sleepiness by central analgesics, and completed the present invention. That is, the present invention provides the following.
  • a drug for preventing or treating drowsiness resulting from administration of an analgesic which comprises an orexin 2 receptor agonist.
  • an analgesic which comprises an orexin 2 receptor agonist.
  • the prophylactic or therapeutic agent according to [1] wherein the analgesic is selected from the group consisting of an opioid and an analgesic adjuvant.
  • Opioids are morphine, oxycodone, codeine, dihydrocodeine, fentanyl, pethidine, methadone, tapentadol, opiate, pentazocine, eptazocine, buprenorphine, tramadol, hydromorphone, and pharmaceutically acceptable salts thereof, morphine atropine combination drug, Selected from the group consisting of oxycodone / atropine combination drug, droperidol / fentanyl citrate combination drug, opium / tocon combination drug, opium alkaloid / atropine combination drug, opium alkaloid / scopolamine combination drug, and tramadol hydrochloride / acetaminophen combination drug.
  • morphine atropine combination drug Selected from the group consisting of oxycodone / atropine combination drug, droperidol / fentanyl citrate combination drug, opium / tocon combination drug, opium alka
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • R 2 represents -OH or C 1-4 alkoxy
  • R 1 and R 2 are combined together to form —NR a R b (wherein, R a represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl, and R b represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl).
  • R 3 is C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-10 aryl or 5- to 10-membered heteroaryl (wherein C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-10 aryl or 5- to 10-membered heteroaryl are optionally It may be substituted by 1 to 4 selected R 4 's, R 4 is a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, Phenyl (wherein phenyl is C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy or -C (O) NR 4 x R 4 y, where R 4 x is C 1-4 alkyl, and R 4 y is C 1-4 Represents alkyl) may be substituted)), 5- to 10-membered heteroaryl, halogen, -OH, -NR 4a R 4b (wherein, R 4
  • W is-(CH 2 ) n -C (O) NR Wa R Wb (where n represents an integer of 0 to 2, R Wa is a hydrogen atom, C 1-4 alkyl (where, C 1-4 Alkyl is phenyl, which may be substituted by C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy, optionally substituted by pyridyl or C 1-4 alkoxy-carbonylamino) or phenyl (wherein phenyl is C 1-4 alkoxy, -NO 2 or C 1-4 alkoxy -.. which may be substituted by carbonyl amino) represents, R Wb represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl) or formula (II) :
  • R 5 is a hydrogen atom, C 1-4 alkoxy, —NR 5a R 5b (where R 5a is a hydrogen atom or C 1-4 alkyl, and R 5b is a hydrogen atom or C 1-4 alkyl).
  • R 5c represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl, and R 5d represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl
  • R 6 represents a hydrogen atom, C 1-4 alkoxy, —OCF 3
  • —NR 6a R 6b wherein, R 6a represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl, and R 6b represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl
  • -C (O) NR 6c R 6d represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl, and R 6d represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl
  • R 7 represents a hydrogen atom, C 1-4 alkoxy or —OCF 3
  • R 5 and R 6 together form methylenedioxy.
  • the prophylactic or therapeutic agent according to any one of [1] to [10], which is a compound represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • a method for preventing or treating drowsiness caused by administration of an analgesic comprising administering an effective amount of an orexin 2 receptor agonist to a mammal.
  • An orexin 2 receptor agonist for use in the prevention or treatment of sleepiness resulting from administration of an analgesic.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating drowsiness resulting from administration of an analgesic which comprises an orexin 2 receptor agonist and a pharmacologically acceptable carrier.
  • the OX2R agonist exhibits an effect of improving sleepiness resulting from administration of a central analgesic such as an opioid, and is useful as a prophylactic or therapeutic agent for sleepiness resulting from administration of the analgesic.
  • FIG. 1 shows morphine-induced high potential electroencephalogram (EEG) slow wave bursts in rats.
  • EEG electroencephalogram
  • A EEG prior to morphine administration.
  • B EEG 50 minutes after morphine (5 mg / kg) subcutaneous administration.
  • FIG. 2 is a graph showing the effect of orexin-A on morphine-induced EEG slow wave bursts.
  • FIG. 3A shows the effect of orexin-A on morphine-induced changes in EEG.
  • FIG. 3B is a graph showing the effect of orexin-A on morphine-induced changes in EEG spectral power.
  • FIG. 4 is a graph showing the effect of YNT-185 (OX2R agonist) on morphine-induced EEG slow wave bursts.
  • FIG. 5 is a graph showing the effect of YNT-185 on changes in EEG spectral power induced by morphine. 10 minutes before drug administration (A), 10 minutes (B), 20 minutes (C), 30 minutes (D), 40 minutes (E), 50 minutes (F), and 60 minutes (G) after drug administration.
  • FIG. 6 is a graph showing the effect of YNT-185 on morphine analgesia in the tail flick test.
  • FIG. 7 is a graph showing the effect of YNT-185 on morphine-induced sleepiness (sedation effect) in a behavioral mass measurement experiment.
  • the present invention relates to an agent for the prevention or treatment of drowsiness resulting from administration of an analgesic, which comprises an OX2R agonist (hereinafter sometimes abbreviated as the prophylactic or therapeutic agent of the present invention).
  • drowsiness resulting from administration of an analgesic means drowsiness that appears as a side effect of the analgesic.
  • treatment means treatment and improvement.
  • “Improvement” means to reduce sleepiness.
  • the prophylactic or therapeutic agent of the present invention is used for patients who receive an analgesic.
  • the prophylactic or therapeutic agent of the present invention may be administered for prophylactic purposes before the onset of drowsiness, and may be administered for therapeutic purposes after the onset of drowsiness.
  • the prophylactic or therapeutic agent of the present invention may be administered any time simultaneously with the start of administration of the analgesic, before the start of administration of the analgesic, or after the start of administration of the analgesic.
  • an analgesic and a preventive or therapeutic agent of the present invention can be used in combination.
  • the analgesic is not particularly limited as long as it is an analgesic acting on the central nervous system.
  • Analgesics include opioids, analgesics and the like.
  • opioids morphine, oxycodone, codeine, dihydrocodeine, fentanyl, pethidine, methadone, methadon, tapentadol, opium, pentazocine, eptazocine, buprenorphine, tramadol, hydromorphone, and pharmaceutically acceptable salts thereof, morphine-atropine combination drug, oxycodone -Atropine combination drug, droperidol-fentanyl citrate combination drug, opium-tocon combination drug, opiate alkaloid-atropine combination drug, opium alkaloid-scopolamine combination drug, tramadol hydrochloride-acetaminophen combination drug etc. may be mentioned.
  • “Composition” refers to a medicine containing a plurality of active ingredients in one preparation
  • Analgesics include antidepressants, anticonvulsants and other analgesic aids.
  • antidepressants include tricyclic antidepressants such as amitriptyline, amoxapine, nortriptyline, imipramine and pharmaceutically acceptable salts thereof, duloxetine, milnacipran and serotonin such as pharmaceutically acceptable salts thereof Norepinephrine reuptake inhibitors.
  • the anticonvulsants include pregabalin, gabapentin, carbamazepine, valproic acid, phenytoin, clonazepam, and pharmaceutically acceptable salts thereof, and the like.
  • Other analgesic adjuvants include ketamine, baclofen, diazepam, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • Examples of pharmaceutically acceptable salts include salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids and the like.
  • Examples of salts with inorganic bases include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts; aluminum salts, ammonium salts and the like.
  • Examples of salts with organic bases include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine and the like.
  • salts with inorganic acids include hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate, phosphate and the like.
  • a salt with an organic acid for example, formate, acetate, trifluoroacetate, fumarate, oxalate, tartrate, maleate, citrate, succinate, malate, methanesulfone Acid salts, benzene sulfonates, p-toluene sulfonates and the like. These are not limiting.
  • an analgesic is preferably an opioid. Even when two or more analgesics are used in combination, the preventive or therapeutic agent of the present invention can be used. For example, a combination of an opioid and an analgesic adjuvant.
  • the OX2R agonist is not particularly limited as long as it is a substance having OX2R agonist activity.
  • the OX2R agonist is preferably a non-peptide compound in that it is permeable to the blood-brain barrier and can be administered systemically. It is also preferred to use OX2R agonists other than orexin-A and orexin-B.
  • OX2R agonists examples include compounds described in WO 2015/088000 (US2016 / 0362376), WO2016 / 133160, WO2016 / 199906, US8, 258, 163, WO2017 / 135306 and the like. These compounds can be produced according to the production methods described in the above-mentioned documents. Commercially available OX2R agonists can also be used.
  • OX2R agonists include the following compounds.
  • [1A] General formula (I)
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • R 2 represents -OH or C 1-4 alkoxy
  • R 1 and R 2 are combined together to form —NR a R b (wherein, R a represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl, and R b represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl).
  • R 3 is C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-10 aryl or 5- to 10-membered heteroaryl (wherein C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-10 aryl or 5- to 10-membered heteroaryl are optionally It may be substituted by 1 to 4 selected R 4 's, R 4 is a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, Phenyl (wherein phenyl is C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy or -C (O) NR 4 x R 4 y, where R 4 x is C 1-4 alkyl, and R 4 y is C 1-4 Represents alkyl) may be substituted)), 5- to 10-membered heteroaryl, halogen, -OH, -NR 4a R 4b (wherein, R 4
  • W is-(CH 2 ) n -C (O) NR Wa R Wb (where n represents an integer of 0 to 2, R Wa is a hydrogen atom, C 1-4 alkyl (where, C 1-4 Alkyl is phenyl, which may be substituted by C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy, optionally substituted by pyridyl or C 1-4 alkoxy-carbonylamino) or phenyl (wherein phenyl is C 1-4 alkoxy, -NO 2 or C 1-4 alkoxy -.. which may be substituted by carbonyl amino) represents, R Wb represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl) or formula (II)
  • R 5 is a hydrogen atom, C 1-4 alkoxy, —NR 5a R 5b (where R 5a is a hydrogen atom or C 1-4 alkyl, and R 5b is a hydrogen atom or C 1-4 alkyl).
  • R 5c represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl, and R 5d represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl
  • R 6 represents a hydrogen atom, C 1-4 alkoxy, —OCF 3
  • —NR 6a R 6b wherein, R 6a represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl, and R 6b represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl
  • -C (O) NR 6c R 6d represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl, and R 6d represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl
  • R 7 represents a hydrogen atom, C 1-4 alkoxy or —OCF 3
  • R 5 and R 6 together form methylenedioxy.
  • a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof represents a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • R 2 ′ represents phenyl substituted by —NR 3a ′ R 3b ′ (wherein R 3a ′ represents C 1-4 alkyl and R 3b ′ represents C 1-4 alkyl).
  • R 3a ′ represents C 1-4 alkyl
  • R 3b ′ represents C 1-4 alkyl
  • W is-(CH 2 ) n -C (O) NR Wa R Wb (where n represents an integer of 0 to 2 and R Wa is a hydrogen atom, C 1-4 alkyl (where C 1-4) Alkyl is phenyl, which may be substituted by C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy, optionally substituted by pyridyl or C 1-4 alkoxy-carbonylamino) or phenyl (wherein phenyl is C 1-4 alkoxy, -NO 2 or C 1-4 alkoxy -.. which may be substituted by carbonyl amino) represents, R Wb represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl) or formula (II)
  • R 5 is C 1-4 alkoxy, —NR 5a R 5b (where R 5a represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl, and R 5b represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl) or —C (O) NR 5c R 5d (wherein, R 5c represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl, and R 5d represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl), R 6 represents a hydrogen atom, C 1-4 alkoxy, —OCF 3 , —NR 6a R 6b (wherein, R 6a represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl, and R 6b represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl) Or -C (O) NR 6c R 6d (wherein, R 6c represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl, and R 6d represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl), and R 7 represents a hydrogen atom, C 1-4 alkoxy or —OCF 3
  • R 3 is C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or C 3-10 cycloalkyl (wherein C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or C 3-10 cycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 R 4 May be R 4 is a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, Phenyl (wherein phenyl is C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, methylenedioxy or —C (O) NR 4x R 4y, where R 4x is C 1-4 alkyl, and R 4y is And C 1-4 alkyl))), 5- to 10-membered heteroaryl, halogen, -OH, -NR 4a R 4b (wherein, R 4a represents a hydrogen atom, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy-carbonyl, and R 4b represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl), -C (O) OR 4c (wherein
  • R 3 is C 6-10 aryl or 5- to 10-membered heteroaryl (wherein C 6-10 aryl or 5- to 10-membered heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 R 4 Often, R 4 is phenyl (wherein phenyl is C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy or —C (O) NR 4 x R 4 y (where R 4 x is C 1-4 alkyl, and R 4 y is C 1-4 alkyl is optionally substituted))), 5- to 10-membered heteroaryl, -C (O) OR 4c (wherein R 4c represents C 1-4 alkyl) or -C (O) NR 4d R 4e (wherein R 4d represents C 1-4 alkyl, R 4e And represents a C 1-4 alkyl. Alternatively, two R 4 together form methylenedioxy. Or the pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • R 2 is —OH, or R 1 and R 2 are taken together to form —NR a R b (wherein, R a represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl, R b is a hydrogen atom or C Or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, which forms a benzene ring which may be further substituted by 1 to 4 alkyl).
  • C 1-6 alkyl as used herein means a monovalent linear or branched saturated hydrocarbon group of 1 to 6 carbon atoms consisting of carbon atoms and hydrogen atoms.
  • methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl and the like can be mentioned.
  • C 1-4 alkyl as used herein means a monovalent linear or branched saturated hydrocarbon group of 1 to 4 carbon atoms consisting of carbon atoms and hydrogen atoms.
  • methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like can be mentioned.
  • the "C 1-4 alkoxy” in the present specification means an oxy group to which the above “C 1-4 alkyl” is bonded.
  • methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy and the like can be mentioned.
  • C 2-6 alkenyl is a C 2 to C 6 monovalent straight or branched unsaturated hydrocarbon having at least one double bond consisting of a carbon atom and a hydrogen atom.
  • C 3-10 cycloalkyl means a monocyclic aliphatic carbocyclic group having 3 to 10 carbons.
  • cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, adamantyl and the like can be mentioned.
  • the "C 6-10 aryl” in the present specification means a monocyclic or fused aromatic carbocyclic group having 6 to 10 carbon atoms.
  • phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like can be mentioned.
  • 10-membered heteroaryl is a ring-constituting atom that contains, in addition to a carbon atom, one or two selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom, and 5 to 5 containing 1 to 4 heteroatoms. 10-membered monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic group is meant.
  • R 1 represents a hydrogen atom.
  • R 2 represents -OH or C 1-4 alkoxy, Alternatively, R 1 and R 2 are combined together to form —NR a R b (wherein, R a represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl, and R b represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl). Further, it forms a benzene ring which may be substituted.
  • R 2 is —OH, or R 1 and R 2 are taken together to form —NR a R b (wherein, R a represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl (eg, methyl), R b preferably forms a benzene ring which may be further substituted by a hydrogen atom or C 1-4 alkyl (eg, methyl).
  • R 2 is preferably C 1-4 alkoxy (eg, methoxy), particularly preferably methoxy.
  • R 3 is C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-10 aryl or 5- to 10-membered heteroaryl (wherein C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-10 aryl or 5- to 10-membered heteroaryl are optionally It may be substituted by 1 to 4 selected R 4 's, R 4 is a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, Phenyl (wherein phenyl is C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy or -C (O) NR 4 x R 4 y, where R 4 x is C 1-4 alkyl, and R 4 y is C 1-4 Represents alkyl) may be substituted)), 5- to 10-membered heteroaryl, halogen, -OH, -NR 4a R 4b (wherein, R 4a represents a hydrogen atom, C 1-4 alkyl or
  • R 3 is C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isobutyl, neopentyl), C 2-6 alkenyl (eg, ethenyl) or C 3-10 cycloalkyl (eg, adamantyl) (Wherein C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or C 3-10 cycloalkyl may be optionally substituted with 1 to 4 R 4 , R 4 is a hydrogen atom, C 1-4 alkyl (eg methyl), C 1-4 alkoxy (eg, methoxy), Phenyl (wherein phenyl is C 1-4 alkyl (eg methyl), C 1-4 alkoxy (eg methoxy) or -C (O) NR 4 x R 4 y (where R 4 x is C 1-4 alkyl) ( E.g.
  • R 4y may be substituted with C 1-4 alkyl (e.g., methyl)), 5- to 10-membered heteroaryl (eg, furyl, pyridyl, indolyl), Halogen (fluorine atom, bromine atom), -OH, -NR 4a R 4b (wherein, R 4a represents a hydrogen atom, C 1-4 alkyl (eg, methyl) or C 1-4 alkoxy-carbonyl (eg, tert-butoxycarbonyl), and R 4b represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl (eg, methyl)), -C (O) OR 4c (wherein, R 4c represents C 1-4 alkyl (eg, methyl)) or -C (O) NR 4d R 4e (wherein, R 4d is a hydrogen atom or C 1 -4 alkyl (e.g., methyl), R 4e represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl (e
  • R 3 is C 6-10 aryl (eg, phenyl, naphthyl) or 5- to 10-membered heteroaryl (eg, thiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, quinoxalinyl) (wherein C 6-10 aryl or The 5- to 10-membered heteroaryl may be optionally substituted with 1 to 4 R 4 , R 4 is phenyl (wherein phenyl is C 1-4 alkyl (eg, methyl), C 1-4 alkoxy (eg, methoxy) or —C (O) NR 4x R 4y (where R 4x is C 1 -4 alkyl (eg, methyl), and R 4y may be substituted with C 1-4 alkyl (eg, methyl)), 5- to 10-membered heteroaryl (eg, furyl, pyridyl, indolyl), -C (O) OR 4c (wherein, R 4c represents C 1-4 alkyl (eg,
  • R 3 —NR 4a R 4b (wherein R 4a represents C 1-4 alkyl (eg, methyl), and R 4 b represents C 1-4 alkyl (eg, methyl)).
  • R 4a represents C 1-4 alkyl (eg, methyl)
  • R 4 b represents C 1-4 alkyl (eg, methyl)
  • Preferred is phenyl substituted with
  • W is-(CH 2 ) n -C (O) NR Wa R Wb (where n represents an integer of 0 to 2, R Wa is a hydrogen atom, C 1-4 alkyl (where, C 1-4 Alkyl is phenyl, which may be substituted by C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy, optionally substituted by pyridyl or C 1-4 alkoxy-carbonylamino) or phenyl (wherein phenyl is C 1-4 alkoxy, -NO 2 or C 1-4 alkoxy -.. which may be substituted by carbonyl amino) represents, R Wb represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl) or formula (II) :
  • R 5 is a hydrogen atom, C 1-4 alkoxy, —NR 5a R 5b (where R 5a is a hydrogen atom or C 1-4 alkyl, and R 5b is a hydrogen atom or C 1-4 alkyl).
  • R 5c represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl, and R 5d represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl
  • R 6 represents a hydrogen atom, C 1-4 alkoxy, —OCF 3
  • —NR 6a R 6b wherein, R 6a represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl, and R 6b represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl
  • -C (O) NR 6c R 6d represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl, and R 6d represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl
  • R 7 represents a hydrogen atom, C 1-4 alkoxy or —OCF 3
  • R 5 and R 6 together form methylenedioxy. Represents.
  • R Wa is a hydrogen atom, C 1-4 alkyl (eg, methyl) (eg, methyl)
  • C 1-4 alkyl is phenyl, pyridyl or C 1-4 alkoxy-carbonylamino (optionally substituted with C 1-4 alkyl (eg, methyl) or C 1-4 alkoxy (eg, methoxy) Eg, tert-butoxycarbonylamino) or phenyl (wherein phenyl is C 1-4 alkoxy (eg methoxy), -NO 2 or C 1-4 alkoxy-carbonylamino (example) , tert- butoxycarbonylamino) represents also may) be substituted with, R Wb represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl (e.g., ethyl).) or the general formula ( II):
  • R 5 is C 1-4 alkoxy (eg, methoxy)
  • -NR 5a R 5b wherein, R 5a is a hydrogen atom or C 1-4 alkyl (eg, methyl), and R 5b is a hydrogen atom or C 1 -4 alkyl (eg, methyl) represents a.
  • -C (O) NR 5c R 5d wherein, R 5c is a hydrogen atom or C 1-4 alkyl (e.g., methyl) represents, R 5d is hydrogen Or C 1-4 alkyl (eg, methyl).
  • R 6 represents a hydrogen atom, C 1-4 alkoxy (eg, methoxy), -OCF 3 , -NR 6a R 6b (wherein, R 6a represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl (eg, methyl); 6 b represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl (eg, methyl) or -C (O) NR 6 c R 6 d (wherein, R 6 c represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl (eg, methyl)) R 6 d represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl (eg, methyl).
  • R 5 and R 6 together form methylenedioxy. Represents. ) Is preferred.
  • n is preferably 0 or 2, and particularly preferably 0.
  • W is a group represented by general formula (II):
  • R 5 represents a hydrogen atom
  • R 6 is —C (O) NR 6c R 6d
  • R 6c represents C 1-4 alkyl (eg, methyl)
  • R 6 d represents C 1-4 alkyl (eg, methyl)
  • R 7 represents a hydrogen atom
  • R 2 ′ is —NR 3a ′ R 3b ′ (wherein, R 3a ′ represents C 1-4 alkyl (eg, methyl) and R 3b ′ represents C 1-4 alkyl (eg, methyl)) Represents a phenyl substituted by ] Or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, hydroiodide, phosphate and the like, acetate, lactate, citrate Organic carboxylates such as oxalate, glutarate, malate, tartrate, fumarate, mandelicate, maleate, benzoate, phthalate, etc., methanesulfonate, ethanesulfonic acid
  • examples thereof include salts, benzene sulfonates, p-toluene sulfonates, organic sulfonates such as camphor sulfonates and the like, and these are not limitative.
  • hydrochloride, hydrobromide, phosphate, tartrate, methanesulfonate, camphorsulfonate are preferable, hydrochloride, tartrate or methanesulfonate is more preferable, and hydrochloride is particularly preferable.
  • hydrochloride, tartrate or methanesulfonate is more preferable, and hydrochloride is particularly preferable.
  • Subjects for administration of the prophylactic or therapeutic agents of the present invention include mammals (eg, humans, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, horses, sheep, monkeys, etc.).
  • mammals eg, humans, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, horses, sheep, monkeys, etc.
  • the intake of the preventive or therapeutic agent of the present invention may be appropriately adjusted depending on the weight or size of the animal.
  • the prophylactic or therapeutic agents of the invention may be administered by any suitable route of administration.
  • Administration method is oral administration, parenteral administration (intravenous, intramuscular, subcutaneous, intradermal, intraperitoneal, sublingual, oral cavity, intracerebral, intrarectal, transvaginal, transpulmonary, transcutaneous, transmucosal, eye drop (Including intranasal, topical administration).
  • the OX2R agonist When the OX2R agonist is administered to humans, it is mixed with itself or an appropriate pharmacologically acceptable carrier, solvent, solubilizer, excipient, diluent, etc. as a dosage form and orally administered (eg, Tablets, capsules, granules, fine granules, powders, powders, solutions, suspensions, emulsions, syrups, enteric agents, etc.), parenteral preparations (eg, intravenous injection, intramuscular injection) Pharmaceutical compositions such as injections (including microcapsules, sustained release formulations such as pellet formulations), transnasal formulations, enteral suppositories, vaginal formulations, pulmonary formulations and the like. These preparations can be produced, for example, according to a method known per se commonly used in the preparation of preparations, for example, the method described in the 17th revision Japanese Pharmacopoeia, General Formula for Preparations.
  • the blending ratio of OX2R agonist in the preparation varies depending on the form, for example, 0.01 to 100% by weight, 0.1 to 90% by weight is preferable in the above-mentioned orally administered preparation, for example, usually 0.1 in the above-mentioned parenterally administered preparation -80 wt%, 1-50 wt% are preferable.
  • injections for direct intravenous injection, for intravenous administration, for subcutaneous administration, for intramuscular injection
  • OX2R agonists as solubilizers (eg, ⁇ -cyclodextrins etc.), dispersants (eg, Tween 80) (Atlas Powder, USA), HCO 60 (Nikko Chemicals), carboxymethylcellulose, sodium alginate etc., preservatives (eg methyl paraben, propyl paraben, benzyl alcohol, chlorobutanol etc), tonicity agents (eg chloride)
  • OX2R agonists as solubilizers (eg, ⁇ -cyclodextrins etc.), dispersants (eg, Tween 80) (Atlas Powder, USA), HCO 60 (Nikko Chemicals), carboxymethylcellulose, sodium alginate etc., preservatives (eg methyl paraben, propyl paraben, benzyl alcohol, chlorobutanol etc
  • An orally administered preparation can be prepared according to known methods to an OX2R agonist, for example, an excipient (eg, lactose, sucrose, starch etc.), a disintegrant (eg, starch, calcium carbonate etc.), a binder (eg, starch, arabic Rubber, carboxymethylcellulose, polyvinyl pyrrolidone, hydroxypropyl cellulose etc.) or lubricants (eg, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000 etc.) etc.
  • an excipient eg, lactose, sucrose, starch etc.
  • a disintegrant eg, starch, calcium carbonate etc.
  • a binder eg, starch, arabic Rubber, carboxymethylcellulose, polyvinyl pyrrolidone, hydroxypropyl cellulose etc.
  • lubricants eg, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000 etc.
  • a coating agent for example, hydroxypropyl methylcellulose, ethyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyoxyethylene glycol, Tween 80, Pluronic F 68, cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxymethyl cellulose acetate succinate, Eudragit (registered trademark), Methacrylic acid / acrylic acid copolymer), dyes (eg, titanium oxide, bengara etc.) and the like are suitably used.
  • the OX2R agonist can also be used as a solid, semi-solid or liquid external preparation.
  • a solid external preparation is an OX2R agonist as it is, or an excipient (eg, glycol, mannitol, starch, microcrystalline cellulose, etc.), a thickener (eg, natural gums, cellulose derivatives, acrylic acid polymers And the like, etc., etc. to produce a powdery composition.
  • the semisolid external preparation is produced according to a conventional method and is preferably used as an aqueous or oily gel or an ointment.
  • the liquid external preparation can also be produced as an oily or aqueous suspension by means used for the production of injections or means according thereto.
  • pH adjusters eg, carbonic acid, phosphoric acid, citric acid, hydrochloric acid, sodium hydroxide etc.
  • preservatives eg, p-hydroxybenzoic acid esters, chlorobutanol
  • Benzalkonium chloride etc.
  • it can be used as an ointment containing usually about 0.1 to about 100 mg of an OX2R agonist per 1 g of vaseline, lanolin or the like as a base, or as a patch applied to a base.
  • aerosol preparations such as nasal drops and inhalants are also produced according to known methods.
  • the OX2R agonist can also be an oily or aqueous solid, semi-solid or liquid suppository.
  • oily bases for producing suppositories include glycerides of higher fatty acids (eg, cacao butter etc.), middle fatty acids (eg, medium chain fatty acid triglyceride etc.), and vegetable oils (eg, sesame oil, soybean oil, cotton seed oil etc.) Etc. are suitably used.
  • aqueous base for example, polyethylene glycols, propylene glycol and the like are used
  • aqueous gel base for example, natural gums, a cellulose derivative, a vinyl polymer, an acrylic acid polymer and the like are suitably used.
  • the dose of the prophylactic or therapeutic agent of the present invention varies depending on the age, weight or condition of the subject patient, dosage form, administration method, etc., in the case of oral administration per adult (about 60 kg body weight).
  • the OX2R agonist is 0.1 mg to 3000 mg, preferably 0.5 mg to 2000 mg, more preferably 1 mg to 1000 mg.
  • the dose is usually 0.1 mg to 3000 mg, preferably 0.5 mg to 2000 mg, more preferably 1 mg to 1000 mg of OX2R agonist per adult (body weight about 60 kg) per day.
  • the daily dose is orally or parenterally administered once or in several portions.
  • the administration schedule such as administration interval, administration period, etc. is not particularly limited.
  • EEG electroencephalogram
  • Two head-mounted active EMG electrodes were embedded in the deep cervical muscles on both sides. This complex was fixed to the skull with dental acrylic resin.
  • a 26-gauge stainless steel guide cannula (PlasticsOne, Roanoke, Virginia, USA) is anchored to the skull for intracerebroventricular administration to rats, 1 mm posterior to Bregma and 1.5 mm lateral to midline toward the left lateral ventricle , 3 mm from the surface of the skull.
  • the drug solution was injected into the lateral ventricle via an internal cannula (PlasticsOne, Roanoke, Virginia, USA) 1 mm protruding from the guide cannula through the guide cannula.
  • the EEG from the bilateral occipital and right forehead of the rat was continuously recorded using a PAL 8200 3-channel monitoring system (Pinnacle Technology). The rat was connected to the recording system and was able to move freely around the monitoring cage.
  • Pain test The analgesic effect of morphine on acute thermal pain was evaluated by tail flick test. Radiant heat was applied 3 cm from the tail end using a tail flick apparatus (IITC, Woodland Hills, CA, USA). The latency (tail flick latency) until the rat moved its tail was measured. The radiant heat intensity was adjusted so that the latency in rats that had not been tested was between 2.5 and 3.5 seconds. Thermal stimulation was cut off after 10 seconds to avoid tissue damage (cut-off latency).
  • Test Example 2 Change in EEG induced by morphine and effect of YNT-185 on morphine analgesia
  • EEG Analysis was performed using Sirenia Sleep Pro software (Pinnacle Technology). EEG data were filtered off-line using a bandpass 0.5-45 Hz filter and stored at a sampling rate of 400 Hz. Raw EEG data was downloaded from the monitor to a laptop computer and segmented into 10 second (one epoch) segments offline using Polyman® for MS-Windows®. Data were obtained at predetermined time points for each rat.
  • Test Example 1 Baseline (10 minutes before morphine administration), Pre-orexin-A (50 minutes after morphine administration), and Post-orexin-A (10 minutes after orexin-A administration); Test example 2: Baseline (drug administration 10 minutes ago), 10, 20, 30, 40, 50, and 60 minutes after drug administration.
  • the artifact-free EEG from each epoch at the given time point was transformed from the time domain to the frequency domain with a fast Fourier transform algorithm. Artifact removal was done by visual inspection. Spectral power data ( ⁇ V 2 / Hz) from the forehead channel was normalized by log transformation.
  • Test Example 3 Behavioral Mass Measurement Experiment
  • An IR Actimeter manufactured by Penlab was used for measuring the amount of activity. This device measures the amount of activity of the rat by detecting the blockage of infrared rays (16 x 16) distributed in a grid in a 45 cm x 45 cm frame. The rats were placed in the apparatus and acclimated one hour before measurement, and gait-like body movement frequencies before and 60 minutes after drug administration were measured.
  • FIG. 3A Raw EEG data from rats at given time points: Baseline (started 10 minutes before morphine administration), Pre-orexin-A (started 50 minutes after morphine administration), and Post-orexin-A (orexin-) A 10 minutes after administration A).
  • FIG. 3B EEG spectral power analysis of the above time points. Data are shown as mean ⁇ SEM and analyzed by two-way repeated ANOVA and Bonferroni's multiple comparison test (frequency effect: P ⁇ 0.001; group effect: P ⁇ 0.001; frequency x group effect: P ⁇ 0.001). * P ⁇ 0.05, ** P ⁇ 0.01, *** P ⁇ 0.001 vs. Baseline; #P ⁇ 0.05;## P ⁇ 0.01;### P ⁇ 0.001 vs. Post-orexin-A. The vertical axis represents spectral power ( ⁇ V 2 / Hz) and the horizontal axis represents frequency (Hz).
  • Test Example 2 Change in EEG induced by morphine and the effect of YNT-185 on morphine analgesic activity (1) Effect of YNT-185 on slow wave burst induced by morphine YNT-185 in comparison with vehicle control , Significantly reduced the total duration of the slow wave burst induced by morphine administration. This effect was seen 20 to 50 minutes after administration of YNT-185 (FIG. 4).
  • FIG. 4 The total duration of a 10 minute slow wave burst starting at 10, 20, 30, 40, 50 and 60 minutes after study drug administration was calculated. Baseline data were obtained for 10 minutes just prior to study drug administration.
  • the vertical axis represents spectral power ( ⁇ V 2 / Hz) and the horizontal axis represents frequency (Hz).
  • Test Example 3 Behavioral Mass Measurement Experiment Morphine significantly reduced the behavioral mass. Co-administration of YNT-185 significantly increased the amount of activity compared to vehicle control (FIG. 7).
  • the OX2R agonist exhibits an effect of improving sleepiness resulting from administration of a central analgesic such as an opioid, and is useful as a prophylactic or therapeutic agent for sleepiness resulting from administration of the analgesic.

Abstract

本発明は、オピオイドなどの中枢性鎮痛薬による眠気の予防または治療薬を提供することを目的とする。本発明は、オレキシン２受容体アゴニストを含有する、鎮痛薬の投与に起因する眠気の予防または治療薬に関する。

Description

鎮痛薬による眠気の予防または治療薬
　本発明は、鎮痛薬による眠気の予防または治療薬に関する。
　がん性疼痛の治療の主軸はオピオイド療法である。オピオイドの治療用量の投与でおこる三大副作用として、嘔気・嘔吐、便秘、眠気がある。嘔気・嘔吐は制吐薬の投与で、便秘は下剤の投与で多くの場合対処することが可能であるが、眠気に対しては、適切な治療法がない。また、オピオイド単独で痛みが取れないときなど、鎮痛補助薬（抗うつ薬、抗けいれん薬など）を併用することも多く、この場合に眠気はさらに増す。消炎鎮痛薬を除いては、ほとんどの痛み止め（中枢神経系に作用する鎮痛薬）は眠気が副作用として問題となっている。
　オピオイドによる眠気に対し、以前、中枢神経刺激薬のメチルフェニデートが使用されていたが、抗うつ薬としての乱用のため、日本では使用が制限され、現在はがん患者への投与はできない。現在、眠気はオピオイドの用量制限因子となっており、疼痛治療に必要な量のオピオイドが投与できないことが少なくない。このため、オピオイドなどの中枢性鎮痛薬による眠気に対する治療薬が強く求められている。
　一方、オレキシン／ヒポクレチン系は覚醒の維持に重要な役割を果たし（非特許文献１）、オレキシン産生ニューロンの欠損はナルコレプシーを引き起こす（非特許文献２、３）。オレキシンは、視床下部のニューロンで産生される２種のペプチド（オレキシン－Ａおよびオレキシン－Ｂ）からなるペプチドファミリーであり、オレキシン１受容体（以下、ＯＸ１Ｒともいう。）およびオレキシン２受容体（以下、ＯＸ２Ｒともいう。）と呼ばれる２つのサブタイプのオレキシン受容体が同定されている（非特許文献４）。動物実験から、ＯＸ１ＲおよびＯＸ２Ｒは共に睡眠／覚醒の調節に重要な役割を果たすことが示唆される（非特許文献５、６）。
Biomol Concepts 2012; 3 447-463 Nat Med 2000; 6: 991-997 Neuron 2000; 27: 469-474 Cell 1998; 92: 573-585 Neuron 2003; 38: 715-730 J Cli Invest 2014; 124: 604-616
　本発明の課題は、オピオイドなどの中枢性鎮痛薬による眠気の予防または治療薬を提供することである。
　本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、ＯＸ２Ｒアゴニストが、中枢性鎮痛薬による眠気の予防または治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、以下を提供する。
［１］　オレキシン２受容体アゴニストを含有する、鎮痛薬の投与に起因する眠気の予防または治療薬。
［２］　鎮痛薬が、オピオイドおよび鎮痛補助薬からなる群より選択される、［１］に記載の予防または治療薬。
［３］　鎮痛薬がオピオイドである、［２］に記載の予防または治療薬。
［４］　オピオイドがモルヒネ、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ペチジン、メサドン、タペンタドール、アヘン、ペンタゾシン、エプタゾシン、ブプレノルフィン、トラマドール、ヒドロモルフォン、およびその薬学的に許容される塩、モルヒネ・アトロピン配合剤、オキシコドン・アトロピン配合剤、ドロペリドール・フェンタニルクエン酸塩配合剤、アヘン・トコン配合剤、アヘンアルカロイド・アトロピン配合剤、アヘンアルカロイド・スコポラミン配合剤、およびトラマドール塩酸塩・アセトアミノフェン配合剤からなる群より選択される、［３］に記載の予防または治療薬。
［５］　鎮痛薬が鎮痛補助薬である、［２］に記載の予防または治療薬。
［６］　鎮痛補助薬が抗うつ薬である、［５］に記載の予防または治療薬。
［７］　抗うつ薬がアミトリプチリン、アモキサピン、ノルトリプチリン、イミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、［６］に記載の予防または治療薬。
［８］　鎮痛補助薬が抗けいれん薬である、［５］に記載の予防または治療薬。
［９］　抗けいれん薬がプレガバリン、ガバペンチン、カルバマゼピン、バルプロ酸、フェニトイン、クロナゼパム、およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、［８］に記載の予防または治療薬。
［１０］　鎮痛補助薬がケタミン、バクロフェン、ジアゼパム、およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、［５］に記載の予防または治療薬。
［１１］　オレキシン２受容体アゴニストが、一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
［式中、
Ｒ１は水素原子を表し、
Ｒ２は－ＯＨまたは
Ｃ１－４アルコキシを表し、
あるいはＲ１とＲ２は一緒になって－ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａは水素原子またはＣ１－４アルキルを表し、Ｒｂは水素原子またはＣ１－４アルキルを表す。）でさらに置換されていてもよいベンゼン環を形成し、
Ｒ３はＣ１－６アルキル、
Ｃ２－６アルケニル、
Ｃ３－１０シクロアルキル、
Ｃ６－１０アリールまたは
５～１０員ヘテロアリール
（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールは任意に選択される１から４個のＲ４で置換されていてもよく、
Ｒ４は水素原子、
Ｃ１－４アルキル、
Ｃ１－４アルコキシ、
フェニル（ここで、フェニルはＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｘＲ４ｙ（ここで、Ｒ４ｘはＣ１－４アルキルを表し、Ｒ４ｙはＣ１－４アルキルを表す。）で置換されていてもよい。）、
５～１０員ヘテロアリール、
ハロゲン、
－ＯＨ、
－ＮＲ４ａＲ４ｂ（ここで、Ｒ４ａは水素原子、Ｃ１－４アルキルまたはＣ１－４アルコキシ－カルボニルを表し、Ｒ４ｂは水素原子またはＣ１－４アルキルを表す。）、
－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｃ（ここで、Ｒ４ｃはＣ１－４アルキルを表す。）または
－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｄＲ４ｅ（ここで、Ｒ４ｄは水素原子またはＣ１－４アルキルを表し、Ｒ４ｅは水素原子またはＣ１－４アルキルを表す。）を表す。
あるいは２個のＲ４は一緒になってメチレンジオキシを形成する。）を表し、
Ｗは－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＮＲＷａＲＷｂ（ここで、ｎは０から２の整数を表し、ＲＷａは水素原子、Ｃ１－４アルキル（ここで、Ｃ１－４アルキルはＣ１－４アルキルもしくはＣ１－４アルコキシで置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはＣ１－４アルコキシ－カルボニルアミノで置換されていてもよい。）またはフェニル（ここで、フェニルはＣ１－４アルコキシ、－ＮＯ２またはＣ１－４アルコキシ－カルボニルアミノで置換されていてもよい。）を表し、ＲＷｂは水素原子またはＣ１－４アルキルを表す。）または
一般式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（ここで、
Ｒ５は水素原子、Ｃ１－４アルコキシ、－ＮＲ５ａＲ５ｂ（ここで、Ｒ５ａは水素原子またはＣ１－４アルキルを表し、Ｒ５ｂは水素原子またはＣ１－４アルキルを表す。）または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃＲ５ｄ（ここで、Ｒ５ｃは水素原子またはＣ１－４アルキルを表し、Ｒ５ｄは水素原子またはＣ１－４アルキルを表す。）を表し、
Ｒ６は水素原子、Ｃ１－４アルコキシ、－ＯＣＦ３、－ＮＲ６ａＲ６ｂ（ここで、Ｒ６ａは水素原子またはＣ１－４アルキルを表し、Ｒ６ｂは水素原子またはＣ１－４アルキルを表す。）または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｃＲ６ｄ（ここで、Ｒ６ｃは水素原子またはＣ１－４アルキルを表し、Ｒ６ｄは水素原子またはＣ１－４アルキルを表す。）を表し、
Ｒ７は水素原子、Ｃ１－４アルコキシまたは－ＯＣＦ３を表し、かつ
Ｘは－Ｎ＝または－ＣＨ＝を表す。
あるいはＲ５およびＲ６は一緒になってメチレンジオキシを形成する。）を表す。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩である、［１］～［１０］のいずれか１項に記載の予防または治療薬。
［１２］　オレキシン２受容体アゴニストの有効量を哺乳動物に投与することを含む、鎮痛薬の投与に起因する眠気の予防または治療方法。
［１３］　鎮痛薬の投与に起因する眠気の予防または治療に使用するための、オレキシン２受容体アゴニスト。
［１４］　鎮痛薬の投与に起因する眠気の予防または治療薬を製造するための、オレキシン２受容体アゴニストの使用。
［１５］　オレキシン２受容体アゴニストおよび薬理学的に許容される担体を含有する、鎮痛薬の投与に起因する眠気の予防または治療用医薬組成物。
　ＯＸ２Ｒアゴニストは、オピオイドなどの中枢性鎮痛薬の投与に起因する眠気を改善する効果を示し、鎮痛薬の投与に起因する眠気の予防または治療薬として有用である。
図１は、ラットにおいて、モルヒネによって誘導される高電位脳波(electroencephalogram (EEG))徐波バーストを示す。(A)モルヒネ投与前のEEG。(B)モルヒネ(5 mg/kg)皮下投与50分後のEEG。 図２は、モルヒネによって誘導されるEEG徐波バーストに対するオレキシン－Ａの効果を示すグラフである。 図３Ａは、モルヒネによって誘導されるEEGの変化に対するオレキシン－Ａの効果を示す。 図３Ｂは、モルヒネによって誘導されるEEGスペクトルパワーの変化に対するオレキシン－Ａの効果を示すグラフである。 図４は、モルヒネによって誘導されるEEG徐波バーストに対するYNT-185（ＯＸ２Ｒアゴニスト）の効果を示すグラフである。 図５は、モルヒネによって誘導されるEEGスペクトルパワーの変化に対するYNT-185の効果を示すグラフである。薬物投与の10分前(A)、薬物投与後10分(B)、20分(C)、30分(D)、40分(E)、50分(F)、および60分(G)。 図６は、テールフリックテストにおけるモルヒネ鎮痛作用に対するYNT-185の効果を示すグラフである。 図７は、行動量測定実験における、モルヒネによって誘導される眠気（鎮静効果）対するYNT-185の効果を示すグラフである。
　本発明は、ＯＸ２Ｒアゴニストを含有する、鎮痛薬の投与に起因する眠気の予防または治療薬（以下、本発明の予防または治療薬と略記する場合がある）に関する。
　本発明において、鎮痛薬の投与に起因する眠気とは、鎮痛薬の副作用として発現する眠気を意味する。
　本発明において、「治療」とは、治療と改善を含む意味である。「改善」とは、眠気を軽減することを意味する。
　本発明の予防または治療薬は、鎮痛薬の投与を受ける患者に用いられる。本発明の予防または治療薬は、眠気が発現する前に予防目的で投与してもよく、眠気が発現した後に治療目的で投与してもよい。
　本発明の予防または治療薬は、鎮痛薬の投薬開始と同時、鎮痛薬の投薬開始前、または鎮痛薬の投薬開始後のいずれの時期に投与してもよい。例えば、鎮痛薬と本発明の予防または治療薬を併用することもできる。
　本発明において、鎮痛薬は中枢神経系に作用する鎮痛薬であれば、特に限定されない。鎮痛薬としては、オピオイド、鎮痛補助薬などが挙げられる。
　オピオイドとしては、モルヒネ、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ペチジン、メサドン、タペンタドール、アヘン、ペンタゾシン、エプタゾシン、ブプレノルフィン、トラマドール、ヒドロモルフォン、およびその薬学的に許容される塩、モルヒネ・アトロピン配合剤、オキシコドン・アトロピン配合剤、ドロペリドール・フェンタニルクエン酸塩配合剤、アヘン・トコン配合剤、アヘンアルカロイド・アトロピン配合剤、アヘンアルカロイド・スコポラミン配合剤、トラマドール塩酸塩・アセトアミノフェン配合剤などが挙げられる。「配合剤」とは、１つの製剤中に複数の有効成分を含有する医薬をいう。
　鎮痛補助薬としては、抗うつ薬、抗けいれん薬、その他の鎮痛補助薬が挙げられる。
　抗うつ薬としては、アミトリプチリン、アモキサピン、ノルトリプチリン、イミプラミン、およびその薬学的に許容される塩などの三環系抗うつ薬、デュロキセチン、ミルナシプラン、およびその薬学的に許容される塩などのセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬が挙げられる。
　抗けいれん薬としては、プレガバリン、ガバペンチン、カルバマゼピン、バルプロ酸、フェニトイン、クロナゼパム、およびその薬学的に許容される塩などが挙げられる。
　その他の鎮痛補助薬としては、ケタミン、バクロフェン、ジアゼパム、およびその薬学的に許容される塩などが挙げられる。
　薬学的に許容される塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などが挙げられる。有機酸との塩としては、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩などが挙げられる。これらは限定的なものではない。
　本発明において、鎮痛薬として、好ましくはオピオイドである。
　２種以上の鎮痛薬を組み合わせて使用している場合も、本発明の予防または治療薬を使用することができる。例えば、オピオイドと鎮痛補助薬の組合せなどである。
　本発明において、ＯＸ２Ｒアゴニストは、ＯＸ２Ｒ作動活性を有する物質のであれば、特に限定されない。ＯＸ２Ｒアゴニストは、脳血液関門の透過性があり全身投与が可能な点で、非ペプチド化合物であることが好ましい。また、オレキシン－Ａおよびオレキシン－Ｂ以外のＯＸ２Ｒアゴニストを使用することが好ましい。
　ＯＸ２Ｒアゴニストとしては、例えば、WO2015/088000 (US2016/0362376)、WO2016/133160、WO2016/199906、US8,258,163、WO2017/135306などに記載された化合物が挙げられる。これらの化合物は、上記文献に記載の製造方法に従って製造することができる。市販のＯＸ２Ｒアゴニストを使用することもできる。
　ＯＸ２Ｒアゴニストとしては、以下の化合物が挙げられる。
［１Ａ］
　一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［式中、
Ｒ１は水素原子を表し、
Ｒ２は－ＯＨまたは
Ｃ１－４アルコキシを表し、
あるいはＲ１とＲ２は一緒になって－ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａは水素原子またはＣ１－４アルキルを表し、Ｒｂは水素原子またはＣ１－４アルキルを表す。）でさらに置換されていてもよいベンゼン環を形成し、
Ｒ３はＣ１－６アルキル、
Ｃ２－６アルケニル、
Ｃ３－１０シクロアルキル、
Ｃ６－１０アリールまたは
５～１０員ヘテロアリール
（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールは任意に選択される１から４個のＲ４で置換されていてもよく、
Ｒ４は水素原子、
Ｃ１－４アルキル、
Ｃ１－４アルコキシ、
フェニル（ここで、フェニルはＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｘＲ４ｙ（ここで、Ｒ４ｘはＣ１－４アルキルを表し、Ｒ４ｙはＣ１－４アルキルを表す。）で置換されていてもよい。）、
５～１０員ヘテロアリール、
ハロゲン、
－ＯＨ、
－ＮＲ４ａＲ４ｂ（ここで、Ｒ４ａは水素原子、Ｃ１－４アルキルまたはＣ１－４アルコキシ－カルボニルを表し、Ｒ４ｂは水素原子またはＣ１－４アルキルを表す。）、
－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｃ（ここで、Ｒ４ｃはＣ１－４アルキルを表す。）または
－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｄＲ４ｅ（ここで、Ｒ４ｄは水素原子またはＣ１－４アルキルを表し、Ｒ４ｅは水素原子またはＣ１－４アルキルを表す。）を表す。
あるいは２個のＲ４は一緒になってメチレンジオキシを形成する。）を表し、
Ｗは－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＮＲＷａＲＷｂ（ここで、ｎは０から２の整数を表し、ＲＷａは水素原子、Ｃ１－４アルキル（ここで、Ｃ１－４アルキルはＣ１－４アルキルもしくはＣ１－４アルコキシで置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはＣ１－４アルコキシ－カルボニルアミノで置換されていてもよい。）またはフェニル（ここで、フェニルはＣ１－４アルコキシ、－ＮＯ２またはＣ１－４アルコキシ－カルボニルアミノで置換されていてもよい。）を表し、ＲＷｂは水素原子またはＣ１－４アルキルを表す。）または
一般式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（ここで、
Ｒ５は水素原子、Ｃ１－４アルコキシ、－ＮＲ５ａＲ５ｂ（ここで、Ｒ５ａは水素原子またはＣ１－４アルキルを表し、Ｒ５ｂは水素原子またはＣ１－４アルキルを表す。）または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃＲ５ｄ（ここで、Ｒ５ｃは水素原子またはＣ１－４アルキルを表し、Ｒ５ｄは水素原子またはＣ１－４アルキルを表す。）を表し、
Ｒ６は水素原子、Ｃ１－４アルコキシ、－ＯＣＦ３、－ＮＲ６ａＲ６ｂ（ここで、Ｒ６ａは水素原子またはＣ１－４アルキルを表し、Ｒ６ｂは水素原子またはＣ１－４アルキルを表す。）または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｃＲ６ｄ（ここで、Ｒ６ｃは水素原子またはＣ１－４アルキルを表し、Ｒ６ｄは水素原子またはＣ１－４アルキルを表す。）を表し、
Ｒ７は水素原子、Ｃ１－４アルコキシまたは－ＯＣＦ３を表し、かつ
Ｘは－Ｎ＝または－ＣＨ＝を表す。
あるいはＲ５およびＲ６は一緒になってメチレンジオキシを形成する。）を表す。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［２Ａ］
　一般式（Ｉ’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
［式中、
Ｒ２’は－ＮＲ３ａ’Ｒ３ｂ’（ここで、Ｒ３ａ’はＣ１－４アルキルを表し、Ｒ３ｂ’はＣ１－４アルキルを表す。）で置換されたフェニルを表す。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［３Ａ］
　３’－（Ｎ－（３－（（２－（２－（ジメチルアミノ）ベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）－４’－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される酸付加塩。
［４Ａ］
　Ｗが－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＮＲＷａＲＷｂ（ここで、ｎは０から２の整数を表し、ＲＷａは水素原子、Ｃ１－４アルキル（ここで、Ｃ１－４アルキルはＣ１－４アルキルもしくはＣ１－４アルコキシで置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはＣ１－４アルコキシ－カルボニルアミノで置換されていてもよい。）またはフェニル（ここで、フェニルはＣ１－４アルコキシ、－ＮＯ２またはＣ１－４アルコキシ－カルボニルアミノで置換されていてもよい。）を表し、ＲＷｂは水素原子またはＣ１－４アルキルを表す。）または
一般式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（ここで、
Ｒ５はＣ１－４アルコキシ、－ＮＲ５ａＲ５ｂ（ここで、Ｒ５ａは水素原子またはＣ１－４アルキルを表し、Ｒ５ｂは水素原子またはＣ１－４アルキルを表す。）または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃＲ５ｄ（ここで、Ｒ５ｃは水素原子またはＣ１－４アルキルを表し、Ｒ５ｄは水素原子またはＣ１－４アルキルを表す。）を表し、
Ｒ６は水素原子、Ｃ１－４アルコキシ、－ＯＣＦ３、－ＮＲ６ａＲ６ｂ（ここで、Ｒ６ａは水素原子またはＣ１－４アルキルを表し、Ｒ６ｂは水素原子またはＣ１－４アルキルを表す。）または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｃＲ６ｄ（ここで、Ｒ６ｃは水素原子またはＣ１－４アルキルを表し、Ｒ６ｄは水素原子またはＣ１－４アルキルを表す。）を表し、
Ｒ７は水素原子、Ｃ１－４アルコキシまたは－ＯＣＦ３を表し、かつ
Ｘは－ＣＨ＝を表す。
あるいはＲ５およびＲ６は一緒になってメチレンジオキシを形成する。）である、上記［１Ａ］記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［５Ａ］
　Ｒ３がＣ１－６アルキル、
Ｃ２－６アルケニルまたは
Ｃ３－１０シクロアルキル
（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ３－１０シクロアルキルは任意に選択される１から４個のＲ４で置換されていてもよく、
Ｒ４は水素原子、
Ｃ１－４アルキル、
Ｃ１－４アルコキシ、
フェニル（ここで、フェニルはＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、メチレンジオキシまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｘＲ４ｙ（ここで、Ｒ４ｘはＣ１－４アルキルを表し、Ｒ４ｙはＣ１－４アルキルを表す。）で置換されていてもよい。）、
５～１０員ヘテロアリール、
ハロゲン、
－ＯＨ、
－ＮＲ４ａＲ４ｂ（ここで、Ｒ４ａは水素原子、Ｃ１－４アルキルまたはＣ１－４アルコキシ－カルボニルを表し、Ｒ４ｂは水素原子またはＣ１－４アルキルを表す。）、
－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｃ（ここで、Ｒ４ｃはＣ１－４アルキルを表す。）または
－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｄＲ４ｅ（ここで、Ｒ４ｄはＣ１－４アルキルを表し、Ｒ４ｅはＣ１－４アルキルを表す。）
を表す。
あるいは２個のＲ４は一緒になってメチレンジオキシを形成する。）である、上記［１Ａ］記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［６Ａ］
　Ｒ３がＣ６－１０アリールまたは
５～１０員ヘテロアリール
（ここで、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールは任意に選択される１から４個のＲ４で置換されていてもよく、
Ｒ４はフェニル（ここで、フェニルはＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｘＲ４ｙ（ここで、Ｒ４ｘはＣ１－４アルキルを表し、Ｒ４ｙはＣ１－４アルキルを表す。）で置換されていてもよい。）、
５～１０員ヘテロアリール、
－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｃ（ここで、Ｒ４ｃはＣ１－４アルキルを表す。）または
－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｄＲ４ｅ（ここで、Ｒ４ｄはＣ１－４アルキルを表し、Ｒ４ｅはＣ１－４アルキルを表す。
あるいは２個のＲ４は一緒になってメチレンジオキシを形成する。）である、上記［１Ａ］記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［７Ａ］
　Ｒ２が－ＯＨであるか、あるいは
Ｒ１とＲ２が一緒になって－ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａは水素原子またはＣ１－４アルキルを表し、Ｒｂは水素原子またはＣ１－４アルキルを表す。）でさらに置換されていてもよいベンゼン環を形成する、上記［１］記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
　本明細書中の「ハロゲン」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ１－６アルキル」は、炭素原子および水素原子からなる、炭素数１から６の一価の直鎖または分岐状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ１－４アルキル」は、炭素原子および水素原子からなる、炭素数１から４の一価の直鎖または分岐状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等が挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ１－４アルコキシ」は、上記「Ｃ１－４アルキル」が結合したオキシ基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ等が挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ２－６アルケニル」は、炭素原子および水素原子からなる、炭素数２から６の一価の直鎖または分岐状の少なくとも１個の二重結合を有する不飽和炭化水素基を意味する。例えば、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、５－ヘキセニル等が挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ３－１０シクロアルキル」は、炭素数３から１０個の単環の脂肪族炭素環式基を意味する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等が挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ６－１０アリール」は、炭素数６から１０個の単環または縮合の芳香族炭素環式基を意味する。例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル等が挙げられる。
　本明細書中の「５～１０員ヘテロアリール」は環構成原子として、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５から１０員の単環または二環の芳香族ヘテロ環式基を意味する。例えば、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラザニル、ピラジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、１Ｈ－インダゾリル、インドリル等が挙げられる。
　以下に、一般式（Ｉ）の各記号の定義と好ましい態様について説明する。
　Ｒ１は水素原子を表す。
　Ｒ２は－ＯＨまたは
Ｃ１－４アルコキシを表し、
あるいはＲ１とＲ２は一緒になって－ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａは水素原子またはＣ１－４アルキルを表し、Ｒｂは水素原子またはＣ１－４アルキルを表す。）でさらに置換されていてもよいベンゼン環を形成する。
　Ｒ２としては、－ＯＨであるか、あるいは
Ｒ１とＲ２が一緒になって－ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａは水素原子またはＣ１－４アルキル（例、メチル）を表し、Ｒｂは水素原子またはＣ１－４アルキル（例、メチル）を表す。）でさらに置換されていてもよいベンゼン環を形成するのが好ましい。
　別の態様として、Ｒ２としては、Ｃ１－４アルコキシ（例、メトキシ）が好ましく、メトキシが特に好ましい。
　Ｒ３はＣ１－６アルキル、
Ｃ２－６アルケニル、
Ｃ３－１０シクロアルキル、
Ｃ６－１０アリールまたは
５～１０員ヘテロアリール
（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールは任意に選択される１から４個のＲ４で置換されていてもよく、
Ｒ４は水素原子、
Ｃ１－４アルキル、
Ｃ１－４アルコキシ、
フェニル（ここで、フェニルはＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｘＲ４ｙ（ここで、Ｒ４ｘはＣ１－４アルキルを表し、Ｒ４ｙはＣ１－４アルキルを表す。）で置換されていてもよい。）、
５～１０員ヘテロアリール、
ハロゲン、
－ＯＨ、
－ＮＲ４ａＲ４ｂ（ここで、Ｒ４ａは水素原子、Ｃ１－４アルキルまたはＣ１－４アルコキシ－カルボニルを表し、Ｒ４ｂは水素原子またはＣ１－４アルキルを表す。）、
－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｃ（ここで、Ｒ４ｃはＣ１－４アルキルを表す。）または
－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｄＲ４ｅ（ここで、Ｒ４ｄは水素原子またはＣ１－４アルキルを表し、Ｒ４ｅは水素原子またはＣ１－４アルキルを表す。）を表す。
あるいは２個のＲ４は一緒になってメチレンジオキシを形成する。）を表す。
　Ｒ３としては、Ｃ１－６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、ネオペンチル）、
Ｃ２－６アルケニル（例、エテニル）または
Ｃ３－１０シクロアルキル（例、アダマンチル）
（ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ３－１０シクロアルキルは任意に選択される１から４個のＲ４で置換されていてもよく、
Ｒ４は水素原子、
Ｃ１－４アルキル（例、メチル）、
Ｃ１－４アルコキシ（例、メトキシ）、
フェニル（ここで、フェニルはＣ１－４アルキル（例、メチル）、Ｃ１－４アルコキシ（例、メトキシ）または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｘＲ４ｙ（ここで、Ｒ４ｘはＣ１－４アルキル（例、メチル）を表し、Ｒ４ｙはＣ１－４アルキル（例、メチル）を表す。）で置換されていてもよい。）、
５～１０員ヘテロアリール（例、フリル、ピリジル、インドリル）、
ハロゲン（フッ素原子、臭素原子）、
－ＯＨ、
－ＮＲ４ａＲ４ｂ（ここで、Ｒ４ａは水素原子、Ｃ１－４アルキル（例、メチル）またはＣ１－４アルコキシ－カルボニル（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）を表し、Ｒ４ｂは水素原子またはＣ１－４アルキル（例、メチル）を表す。）、
－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｃ（ここで、Ｒ４ｃはＣ１－４アルキル（例、メチル）を表す。）または
－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｄＲ４ｅ（ここで、Ｒ４ｄは水素原子またはＣ１－４アルキル（例、メチル）を表し、Ｒ４ｅは水素原子またはＣ１－４アルキル（例、メチル）を表す。）を表す。
あるいは２個のＲ４は一緒になってメチレンジオキシを形成する。）
が好ましい。
　別の態様として、Ｒ３としては、Ｃ６－１０アリール（例、フェニル、ナフチル）または
５～１０員ヘテロアリール（例、チアゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル）（ここで、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールは任意に選択される１から４個のＲ４で置換されていてもよく、
Ｒ４は
フェニル（ここで、フェニルはＣ１－４アルキル（例、メチル）、Ｃ１－４アルコキシ（例、メトキシ）または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｘＲ４ｙ（ここで、Ｒ４ｘはＣ１－４アルキル（例、メチル）を表し、Ｒ４ｙはＣ１－４アルキル（例、メチル）を表す。）で置換されていてもよい。）、
５～１０員ヘテロアリール（例、フリル、ピリジル、インドリル）、
－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｃ（ここで、Ｒ４ｃはＣ１－４アルキル（例、メチル）を表す。）または
－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｄＲ４ｅ（ここで、Ｒ４ｄは水素原子またはＣ１－４アルキル（例、メチル）を表し、Ｒ４ｅは水素原子またはＣ１－４アルキル（例、メチル）を表す。）を表す。
あるいは２個のＲ４は一緒になってメチレンジオキシを形成する。）
が好ましい。
　さらに別の態様として、Ｒ３としては、－ＮＲ４ａＲ４ｂ（ここで、Ｒ４ａはＣ１－４アルキル（例、メチル）を表し、Ｒ４ｂはＣ１－４アルキル（例、メチル）を表す。）で置換されたフェニルが好ましい。
　Ｗは－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＮＲＷａＲＷｂ（ここで、ｎは０から２の整数を表し、ＲＷａは水素原子、Ｃ１－４アルキル（ここで、Ｃ１－４アルキルはＣ１－４アルキルもしくはＣ１－４アルコキシで置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはＣ１－４アルコキシ－カルボニルアミノで置換されていてもよい。）またはフェニル（ここで、フェニルはＣ１－４アルコキシ、－ＮＯ２またはＣ１－４アルコキシ－カルボニルアミノで置換されていてもよい。）を表し、ＲＷｂは水素原子またはＣ１－４アルキルを表す。）または
一般式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（ここで、
Ｒ５は水素原子、Ｃ１－４アルコキシ、－ＮＲ５ａＲ５ｂ（ここで、Ｒ５ａは水素原子またはＣ１－４アルキルを表し、Ｒ５ｂは水素原子またはＣ１－４アルキルを表す。）または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃＲ５ｄ（ここで、Ｒ５ｃは水素原子またはＣ１－４アルキルを表し、Ｒ５ｄは水素原子またはＣ１－４アルキルを表す。）を表し、
Ｒ６は水素原子、Ｃ１－４アルコキシ、－ＯＣＦ３、－ＮＲ６ａＲ６ｂ（ここで、Ｒ６ａは水素原子またはＣ１－４アルキルを表し、Ｒ６ｂは水素原子またはＣ１－４アルキルを表す。）または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｃＲ６ｄ（ここで、Ｒ６ｃは水素原子またはＣ１－４アルキルを表し、Ｒ６ｄは水素原子またはＣ１－４アルキルを表す。）を表し、
Ｒ７は水素原子、Ｃ１－４アルコキシまたは－ＯＣＦ３を表し、かつ
Ｘは－Ｎ＝または－ＣＨ＝を表す。
あるいはＲ５およびＲ６は一緒になってメチレンジオキシを形成する。）を表す。
　Ｗとしては、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＮＲＷａＲＷｂ（ここで、ｎは０から２の整数を表し、ＲＷａは水素原子、Ｃ１－４アルキル（例、メチル）（ここで、Ｃ１－４アルキルはＣ１－４アルキル（例、メチル）もしくはＣ１－４アルコキシ（例、メトキシ）で置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはＣ１－４アルコキシ－カルボニルアミノ（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）で置換されていてもよい。）またはフェニル（ここで、フェニルはＣ１－４アルコキシ（例、メトキシ）、－ＮＯ２またはＣ１－４アルコキシ－カルボニルアミノ（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）で置換されていてもよい）を表し、ＲＷｂは水素原子またはＣ１－４アルキル（例、エチル）を表す。）または
一般式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（ここで、
Ｒ５はＣ１－４アルコキシ（例、メトキシ）、－ＮＲ５ａＲ５ｂ（ここで、Ｒ５ａは水素原子またはＣ１－４アルキル（例、メチル）を表し、Ｒ５ｂは水素原子またはＣ１－４アルキル（例、メチル）を表す。）または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃＲ５ｄ（ここで、Ｒ５ｃは水素原子またはＣ１－４アルキル（例、メチル）を表し、Ｒ５ｄは水素原子またはＣ１－４アルキル（例、メチル）を表す。）を表し、
Ｒ６は水素原子、Ｃ１－４アルコキシ（例、メトキシ）、－ＯＣＦ３、－ＮＲ６ａＲ６ｂ（ここで、Ｒ６ａは水素原子またはＣ１－４アルキル（例、メチル）を表し、Ｒ６ｂは水素原子またはＣ１－４アルキル（例、メチル）を表す。）または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｃＲ６ｄ（ここで、Ｒ６ｃは水素原子またはＣ１－４アルキル（例、メチル）を表し、Ｒ６ｄは水素原子またはＣ１－４アルキル（例、メチル）を表す。）を表し、
Ｒ７は水素原子、Ｃ１－４アルコキシ（例、メトキシ）または－ＯＣＦ３を表し、かつ
Ｘは－ＣＨ＝を表す。
あるいはＲ５およびＲ６は一緒になってメチレンジオキシを形成する。）を表す。）
が好ましい。
　Ｗの上記一般式（ＩＩ）に示される構造のうち、ｎとしては、０または２が好ましく、０が特に好ましい。
　別の態様として、Ｗとしては、一般式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（ここで、
Ｒ５は水素原子を表し、
Ｒ６は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｃＲ６ｄ（ここで、Ｒ６ｃはＣ１－４アルキル（例、メチル）を表し、Ｒ６ｄはＣ１－４アルキル（例、メチル）を表す。）を表し、
Ｒ７は水素原子を表し、かつ
Ｘは－ＣＨ＝を表す。）
が好ましい。
　本発明の上記一般式（Ｉ）で示される化合物の好適な例としては、以下の一般式（Ｉ’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
［式中、
Ｒ２’は－ＮＲ３ａ’Ｒ３ｂ’（ここで、Ｒ３ａ’はＣ１－４アルキル（例、メチル）を表し、Ｒ３ｂ’はＣ１－４アルキル（例、メチル）を表す。）で置換されたフェニルを表す。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩が挙げられる。
　一般式（Ｉ’）で表される化合物の具体例としては、
３’－（Ｎ－（３－（（２－（２－（ジメチルアミノ）ベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）－４’－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド、
　３’－（Ｎ－（３－（（２－（３－（ジメチルアミノ）ベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）－４’－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド、および
　３’－（Ｎ－（３－（（２－（４－（ジメチルアミノ）ベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）－４’－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド
またはその薬学的に許容される酸付加塩が好ましく、
３’－（Ｎ－（３－（（２－（２－（ジメチルアミノ）ベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）－４’－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド
またはその薬学的に許容される酸付加塩が特に好ましい。
　薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等が挙げられ、これらは限定的なものではない。中でも、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩が好ましく、塩酸塩、酒石酸塩またはメタンスルホン酸塩がさらに好ましく、塩酸塩が特に好ましく用いられるが、これらもまた限定的なものではない。
　本発明の予防または治療薬の投与対象としては、哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等）が挙げられる。なお、ヒト以外の哺乳動物に適用する場合、本発明の予防または治療薬の摂取量は、動物の体重もしくは大きさに応じて適宜加減すればよい。
　本発明の予防または治療薬は、任意の適切な投与経路により投与され得る。投与方法は、経口投与、非経口投与（静脈内、筋肉内、皮下、皮内、腹腔内、舌下、口腔内、脳内、経直腸、経腟、経肺、経皮、経粘膜、点眼、鼻腔内、局所投与を含む）を包含し得る。
　ＯＸ２Ｒアゴニストをヒトに投与する場合、剤形としてはそれ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、溶媒、溶解補助剤、賦形剤、希釈剤などと混合し、経口投与製剤（例、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、粉剤、液剤、懸濁剤、乳濁剤、シロップ剤、腸溶剤等など）、非経口投与製剤（例、静脈内注射剤、筋肉内注射剤等の注射剤（マイクロカプセル、ペレット製剤等の徐放性製剤も含む））、経鼻投与製剤、経腸坐剤、経腟製剤、経肺製剤等の医薬組成物が挙げられる。
　これらの製剤は、例えば、製剤の製造において通常一般に用いられる自体公知の方法、例えば、第１７改正日本薬局方、製剤総則に記載された方法で製造することができる。
　製剤中のＯＸ２Ｒアゴニストの配合割合は、その形態によっても異なるが、例えば前記した経口投与製剤においては通常0.01～100重量％、0.1～90重量％が好ましく、例えば前記した非経口投与製剤では通常0.1～80重量％、1～50重量％が好ましい。
　例えば注射剤（静脈直接注入用、点滴投与用、皮下投与用、筋肉注射用）は、ＯＸ２Ｒアゴニストを可溶化剤（例、β－シクロデキストリン類など）、分散剤（例、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０（アトラスパウダー社製、米国）、ＨＣＯ６０（日光ケミカルズ製）、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、クロロブタノールなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトール、ブドウ糖など）などとともに常法に従って水性注射剤にすることもでき、あるいは植物油（例、オリーブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、綿実油、コーン油など）、プロピレングリコールなどに、適宜溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤にすることもできる。
　経口投与製剤は、公知の方法に従って、ＯＸ２Ｒアゴニストに、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００など）などを適宜添加して散剤や顆粒剤にし、さらに圧縮成形し、次いで必要に応じて、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のための自体公知の方法でのコーティングなどを施した錠剤とすることもできる。コーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン８０、プルロニックＦ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（登録商標、メタクリル酸・アクリル酸共重合体）、色素（例、酸化チタン、ベンガラなど）などが適宜用いられる。
　ＯＸ２Ｒアゴニストは、固状、半固状あるいは液状の外用剤としても用いることができる。
　例えば、固状の外用剤は、ＯＸ２Ｒアゴニストをそのまま、あるいは賦形剤（例、グリコール、マンニトール、デンプン、微結晶セルロースなど）、増粘剤（例、天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体など）などを添加、混合し、粉状の組成物とすることにより製造することもできる。半固状の外用剤は、常法に従って製造し、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏剤として用いることが好ましい。液状の外用剤は、注射剤の製造に用いる手段あるいはそれに準じた手段により、油性あるいは水性の懸濁剤とすることにより製造することもできる。また、固状、半固状または液状の外用剤に、ｐＨ調節剤（例、炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなど）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなど）などを適宜加えてもよい。具体的には、例えばワセリン、ラノリンなどを基剤として、１ｇあたりＯＸ２Ｒアゴニストを通常約０．１～約１００ｍｇ含有する軟膏剤として、あるいは基材に塗布した貼付剤としても用いることもできる。
　また点鼻剤や吸入剤等のエアロゾル製剤も公知の方法に従って製造される。
　ＯＸ２Ｒアゴニストは、油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることもできる。坐剤を製造する際の油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセライド（例、カカオ脂など）、中級脂肪酸（例、中鎖脂肪酸トリグリセリドなど）、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが適宜用いられる。また水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコールなどが用いられ、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニル重合体、アクリル酸重合体などが適宜用いられる。
　本発明の予防または治療薬の投与量は、対象患者の年齢、体重もしくは病態、剤形、又は投与方法などによっても異なるが、成人（体重約６０ｋｇ）１日あたり、経口投与の場合には、通常、ＯＸ２Ｒアゴニスト０．１ｍｇ～３０００ｍｇ、好ましくは、０．５ｍｇ～２０００ｍｇ、より好ましくは、１ｍｇ～１０００ｍｇである。
　非経口投与の場合には、成人（体重約６０ｋｇ）１日あたり、通常、ＯＸ２Ｒアゴニスト０．１ｍｇ～３０００ｍｇ、好ましくは、０．５ｍｇ～２０００ｍｇ、より好ましくは、１ｍｇ～１０００ｍｇである。
　上記１日あたりの量は一度にもしくは数回に分けて経口または非経口投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。食前、食後、食間を問わない。また投与間隔、投与期間等の投与計画は特に限定されない。
　以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
　以下の試験例において、ＯＸ２Ｒアゴニストとして、下記式で表される３’－（Ｎ－（３－（（２－（２－（ジメチルアミノ）ベンズアミド）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）－４’－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド　二塩酸塩（YNT-185）を使用した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　全ての試験は、明期（休息期）に行った。
試験動物および試験薬物
　雄性Sprague-Dawley(SD)ラット（12週齢）を試験に使用した。全てのラットは明暗サイクル（明期12時間、暗期12時間）で飼育し、餌および水を自由に摂取させた。オレキシン－Ａ（ペプチド研究所、大阪、日本）は生理食塩水に溶解し、10 μlの容量で脳室内投与(i.c.v.)した。YNT-185はHCl-酸性化生理食塩水(pH 2.3)に溶解し、0.1 ml/100 gラット体重の容量で腹腔内投与した。モルヒネ塩酸塩（武田薬品工業、大阪、日本）は生理食塩水に溶解し、0.1 ml/100 gラット体重の容量で皮下投与した。
手術および脳波(electroencephalogram (EEG))の記録
　ラットをセボフルラン(2-3%)で麻酔し、ラット用脳定位固定装置（成茂科学機械研究所、東京、日本）に固定した。頭皮に1 cmの正中切開を行う前に、頭部を剃毛し、ポビドンヨードで消毒した。必要に応じてブレグマを参考に、頭蓋骨の前頭部および後頭部の両側に４個のステンレススチールスクリュー電極を埋め込み、脳波・筋電図システム(EEG/electromyogram (EMG) system) (8239, Pinnacle Technology、Lawrence、カンザス州、米国）のヘッドマウントに接続した。ヘッドマウントの２個の活性EMG電極を両側の深頸筋に埋め込んだ。この複合体を歯科用アクリルレジンで頭蓋骨に固定した。ラットに脳室内投与するために、26ゲージのステンレスガイドカニューラ（PlasticsOne、Roanoke、バージニア州、米国）を頭蓋骨に固定し、左側脳室に向かって、ブレグマより1 mm後方、正中線より1.5 mm側方、頭蓋骨の表面から3 mmの位置に配置した。脳室内投与するために、ガイドカニューラを通ってガイドカニューラから1 mm突き出たインターナルカニューラ（PlasticsOne、Roanoke、バージニア州、米国）を経由して、薬物溶液を側脳室に注射した。
　PAL 8200 3チャンネルモニタリングシステム（Pinnacle Technology）を使用して、ラットの両側後頭部および右前頭部からのEEGを連続的に記録した。ラットは記録システムにつながれ、モニタリングケージのまわりを自由に動くことができた。
疼痛試験
　急性熱痛に対するモルヒネの鎮痛効果をテールフリックテストにより評価した。テールフリック装置（IITC、Woodland Hills、カリフォルニア州、米国）を使用して、尾端から3 cmの場所に輻射熱を当てた。ラットが尾を振り動かすまでの潜時（テールフリック潜時(tail flick latency)）を測定した。輻射熱の強さは、試験されたことのないラットでの潜時が2.5から3.5秒の間になるように調整した。組織損傷を避けるために、熱刺激は10秒後に停止した（cut-off latency）。
試験方法
試験例１：モルヒネによって誘導されるEEGの変化に対するオレキシン－Ａの脳室内投与の効果
　EEG電極および脳室内投与カニューラの埋め込みの１週間後に試験を行った。各ラットをEEG記録システムにつなぎ、EEGを連続的に記録した。１時間適応させた後、ベースラインEEGの記録を10分間行い、その後、モルヒネ(5 mg/kg)(n=3)を皮下投与した。モルヒネの投与の１時間後、埋め込んだガイドカニューラを通してオレキシン－Ａ(3 nmol)を脳室内投与した。
試験例２：モルヒネによって誘導されるEEGの変化及びモルヒネ鎮痛作用に対するYNT-185の効果
　EEG電極の埋め込みの１週間後に試験を行った。各ラットをEEG記録システムにつなぎ、１時間適応させた。適応後、ベースラインEEGの記録を10分間行い、薬物投与の前にベースラインテールフリック潜時を測定した。モルヒネ(5 mg/kg)を皮下投与し、同時に、YNT-185(40 mg/kg)(n=7)またはビヒクル(n=6)を腹腔内投与した。薬物投与後、EEGの記録を60分間、連続的に行い、EEG記録の停止直後にテールフリック潜時を測定した。
EEG分析
　EEGの捕捉はSirenia Sleep Pro software（Pinnacle Technology）を使用して行った。EEGデータは、バンドパス0.5-45 Hzのフィルタを使用してオフラインでフィルタリングし、サンプリングレート400 Hzで保存した。EEGの生データはモニターからラップトップコンピューターにダウンロードし、Polyman(登録商標) for MS-Windows(登録商標)を使用してオフラインで10秒（1エポック）毎のセグメントに分割した。各ラットの所定の時点におけるデータを取得した。試験例１：Baseline（モルヒネ投与10分前）、Pre-orexin-A（モルヒネ投与50分後）、およびPost-orexin-A（オレキシン－Ａ投与10分後）；試験例２：Baseline（薬物投与10分前）、薬物投与後10, 20, 30, 40, 50,および60分。上記の所定の時点の各エポックからのアーチファクトフリーEEGを、高速フーリエ変換アルゴリズムで時間領域から周波数領域に変換した。アーチファクト除去は目視検査で行った。前頭部チャンネルからのスペクトルパワーデータ(μV2/Hz)をlog変換で正規化した。
試験例３：行動量測定実験
　モルヒネによって誘導される眠気（鎮静効果）対するYNT-185の効果を行動学的に評価するため、行動量測定実験を行った。
　行動量測定にはPenlab社製IR Actimeterを用いた。本装置は45cmｘ45cmの枠内に格子状に張り巡らされた赤外線（16本ｘ16本）の遮断を検知することによりラットの行動量を測定するものである。ラットは測定1時間前に装置内に入れて順応させ、薬剤投与前および投与後60分間の歩行様体動数を測定した。薬剤投与はモルヒネ5 mg/kg皮下投与およびYNT-185(40 mg/kg)(n=5)またはビヒクル(n=5)腹腔内投与を同時に行った。行動量は試験薬物投与前、試験薬物投与後0-10、10-20、20-30、30-40、40-50、50-60分のそれぞれ10分間の歩行様体動数値の1分間あたりの平均値で評価した。
結果
試験例１：モルヒネによって誘導されるEEGの変化およびオレキシン－Ａ投与の効果
（１）モルヒネ投与後の徐波バースト(slow-wave burst)
　EEGにおいて、低振幅速波(low amplitude fast activity)は、覚醒している状態を示し、高振幅徐波(high amplitude slow activity)は、うとうとするなど意識レベルが低下した状態を示す。
　モルヒネ投与後、低電位高周波EEGに重なった間欠的な高電位低周波バースト（徐波バースト）が観察された（図１）。
図１：(A)モルヒネ投与前のEEG。(B)モルヒネ(5 mg/kg)皮下投与50分後のEEG。
　モルヒネ投与直前の10分間（Baseline）、モルヒネ投与50分後から開始する10分間（Pre-orexin-A）、オレキシン－Ａ投与10分後から開始する10分間（Post-orexin-A）のEEG徐波バーストの総持続時間を計算した。モルヒネの投与後（Pre-orexin-A）、EEG徐波バーストの総持続時間はベースラインと比較して顕著に増加し、オレキシン－Ａの投与後（Post-orexin-A）、ベースラインレベルに減少した（図２）。
図２：データは徐波バーストの総持続時間の平均値の散布図として示し、one-way repeated analysis of variance (ANOVA)とBonferroni多重比較検定で分析した（時間効果: P = 0.002)。** P < 0.01。縦軸は徐波バーストの総持続時間（秒）を示す。
（２）モルヒネ投与後のEEGスペクトルパワーの変化
　モルヒネ投与50分後のEEG（Pre-orexin-A）は高振幅徐波を示したが、オレキシン－Ａ投与10分後のEEG（Post-orexin-A）は低振幅速波を示した（図３Ａ）。EEGスペクトルパワー分析から、モルヒネ投与は1-14 Hzのスペクトルパワーを増大させるが、オレキシン－Ａは1-14 Hzのスペクトルパワーをベースラインレベルに減少させることが明らかになった（図３Ｂ）。
図３Ａ：所定の時点でラットから得たEEG生データ：Baseline（モルヒネ投与10分前から開始）、Pre-orexin-A（モルヒネ投与50分後から開始）、およびPost-orexin-A（オレキシン－Ａ投与10分後から開始）。
図３Ｂ：上記の時点のEEGスペクトルパワー分析。データは平均値±SEMで示し、two-way repeated ANOVAとBonferroni多重比較検定で分析した（周波数効果: P < 0.001; 群効果: P < 0.001; 周波数×群効果: P < 0.001)。* P < 0.05, ** P < 0.01, *** P < 0.001 vs. Baseline; # P < 0.05; ## P < 0.01; ### P < 0.001 vs. Post-orexin-A。縦軸はスペクトルパワー(μV2/Hz)を示し、横軸は周波数(Hz)を示す。
試験例２：モルヒネによって誘導されるEEGの変化およびモルヒネ鎮痛作用に対するYNT-185の効果
（１）モルヒネによって誘導される徐波バーストに対するYNT-185の効果
　YNT-185は、ビヒクルコントロールと比較して、モルヒネ投与によって誘導される徐波バーストの総持続時間を有意に減少させた。この効果はYNT-185の投与後20～50分で見られた（図４）。
図４：試験薬物投与後10, 20, 30, 40, 50,および60分の時点から始まる10分間の徐波バーストの総持続時間を計算した。ベースラインデータは試験薬物投与直前の10分間に得た。データは平均値±SEMで示し、two-way repeated ANOVAとBonferroni多重比較検定で分析した（時間効果: P < 0.001; 群効果: P = 0.121; 時間×群効果: P = 0.047）。* P < 0.05, ** P < 0.01, *** P < 0.001 vs. 同じグループ内のベースライン; # P < 0.05 vs. モルヒネおよびYNT-185を投与したラット。縦軸は徐波バーストの総持続時間（秒）を示す。
（２）モルヒネによって誘導されるEEGスペクトルパワーの変化に対するYNT-185の効果
　モルヒネとビヒクルを同時投与したラット（ビヒクルコントロール）では、スペクトルパワーの4-8 Hzおよび12-14 Hzに２つのピークを有する高振幅徐波が存在し、このピークはモルヒネ投与後10分から60分まで観察された（図５）。一方、モルヒネとYNT-185を同時投与したラットでは、このようはEEGの変化は存在しなかった。
図５：スペクトルパワー分析は、薬物投与の10分前(A)、薬物投与後10分(B)、20分(C)、30分(D)、40分(E)、50分(F)、および60分(G)の時点で行った。データは平均値±SEMで示し、two-way repeated ANOVAとBonferroni多重比較検定で分析した（A, 周波数効果: P < 0.001; 群効果: P = 0.409; 周波数×群効果: P = 0.838; B, 周波数効果: P < 0.001; 群効果: P = 0.052; 周波数×群効果: P < 0.001; C, 周波数効果: P < 0.001; 群効果: P = 0.033; 周波数×群効果: P < 0.001; D, 周波数効果: P < 0.001; 群効果: P < 0.001; 周波数×群効果: P < 0.001; E, 周波数効果: P < 0.001; 群効果: P = 0.004; 周波数×群効果: P < 0.001; F, 周波数効果: P < 0.001; 群効果: P = 0.024; 周波数×群効果: P < 0.001; G, 周波数効果: P < 0.001; 群効果: P = 0.004; 周波数×群効果: P < 0.001)。* P < 0.05, ** P < 0.01, *** P < 0.001 vs. モルヒネおよびYNT-185を投与したラット。縦軸はスペクトルパワー(μV2/Hz)を示し、横軸は周波数(Hz)を示す。
（３）モルヒネ鎮痛作用に対するYNT-185の効果
　モルヒネとビヒクルを同時投与したラット、およびモルヒネとYNT-185を同時投与したラットの両方において、テールフリック潜時は有意に増大した。２つの群の間で差異はなかった（図６）。
図６：ベースライン（Baseline）のデータは試験薬物投与の10分前に得た。薬物投与後（Post-drug administrations）のデータは試験薬物投与の60分後に得た。データは平均値±SEMで示し、two-way repeated ANOVAとBonferroni多重比較検定で分析した（時間効果: P < 0.001; 群効果: P = 0.335; 時間×群効果: P = 0.315）。*** P < 0.001 vs. 同じグループ内のベースライン。縦軸はテールフリック潜時（秒）を示す。
試験例３：行動量測定実験
　モルヒネは有意に行動量を減少させた。YNT-185の同時投与は、ビヒクルコントロールと比較して有意に行動量を増加させた（図７）。
図７：試験薬物投与前、試験薬物投与後0-10、10-20、20-30、30-40、40-50、50-60分のそれぞれ10分間の歩行様体動数値の1分間あたりの平均値（縦軸）を示す。データはmean ± SEMで示し、各群内の比較はone-way repeated ANOVAと対照群とのBonferroni多重比較検定で分析した（モルヒネ+ビヒクル群：時間効果P = 0.006、モルヒネ+YNT-185群：時間効果P = 0.487）# P < 0.05。2群間の比較はtwo-way repeated ANOVAとBonferroni多重比較検定で分析した（群効果 P = 0.195; 時間効果 P = 0.854; 時間×群効果 P = 0.032）* P < 0.05。
　上記の結果から、以下のことが明らかとなった。（１）モルヒネの全身投与は、EEGにおいて徐波バーストおよび高振幅徐波を誘導し、特に、低周波数(4-8 Hz)および中周波数(12-14 Hz)のスペクトルパワーを増大させた。（２）オレキシン－Ａおよび強力な非ペプチド性ＯＸ２Ｒ選択的アゴニストであるYNT-185は、徐波バーストの総持続時間を減少させ、モルヒネによって誘導されるEEGの変動を抑制した。（３）モルヒネの全身投与は、行動量を減少させたが、YNT-185のモルヒネとの同時投与により、モルヒネ単独投与に比べて行動量が増加した。（４）YNT-185はモルヒネの鎮痛効果を減少させなかった。
　これらの試験結果は、オレキシン受容体の活性化、およびそれによるオレキシン作動性覚醒システムの活性化がモルヒネによって誘導される眠気（鎮静効果）を減弱させることを示している。
　オレキシン－Ａの脳室内投与は、モルヒネ全身投与により誘導される高振幅徐波の発生を抑制する。ＯＸ２Ｒアゴニストは、モルヒネによって誘導される睡眠徐波の発生を減少させるが、モルヒネの鎮痛効果に影響を及ぼさないことがわかった。
　ＯＸ２Ｒアゴニストは、オピオイドなどの中枢性鎮痛薬の投与に起因する眠気を改善する効果を示し、鎮痛薬の投与に起因する眠気の予防または治療薬として有用である。
　ここで述べられた特許及び特許出願明細書を含む全ての刊行物に記載された内容は、ここに引用されたことによって、その全てが明示されたと同程度に本明細書に組み込まれるものである。
　本出願は、日本で出願された特願２０１７－２３５５２９を基礎としており、その内容は参照により本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (14)

  1. 　オレキシン２受容体アゴニストを含有する、鎮痛薬の投与に起因する眠気の予防または治療薬。
  2. 　鎮痛薬が、オピオイドおよび鎮痛補助薬からなる群より選択される、請求項１に記載の予防または治療薬。
  3. 　鎮痛薬がオピオイドである、請求項２に記載の予防または治療薬。
  4. 　オピオイドがモルヒネ、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ペチジン、メサドン、タペンタドール、アヘン、ペンタゾシン、エプタゾシン、ブプレノルフィン、トラマドール、ヒドロモルフォン、およびその薬学的に許容される塩、モルヒネ・アトロピン配合剤、オキシコドン・アトロピン配合剤、ドロペリドール・フェンタニルクエン酸塩配合剤、アヘン・トコン配合剤、アヘンアルカロイド・アトロピン配合剤、アヘンアルカロイド・スコポラミン配合剤、およびトラマドール塩酸塩・アセトアミノフェン配合剤からなる群より選択される、請求項３に記載の予防または治療薬。
  5. 　鎮痛薬が鎮痛補助薬である、請求項２に記載の予防または治療薬。
  6. 　鎮痛補助薬が抗うつ薬である、請求項５に記載の予防または治療薬。
  7. 　抗うつ薬がアミトリプチリン、アモキサピン、ノルトリプチリン、イミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項６に記載の予防または治療薬。
  8. 　鎮痛補助薬が抗けいれん薬である、請求項５に記載の予防または治療薬。
  9. 　抗けいれん薬がプレガバリン、ガバペンチン、カルバマゼピン、バルプロ酸、フェニトイン、クロナゼパム、およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項８に記載の予防または治療薬。
  10. 　鎮痛補助薬がケタミン、バクロフェン、ジアゼパム、およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項５に記載の予防または治療薬。
  11. 　オレキシン２受容体アゴニストが、一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、
    Ｒ１は水素原子を表し、
    Ｒ２は－ＯＨまたは
    Ｃ１－４アルコキシを表し、
    あるいはＲ１とＲ２は一緒になって－ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａは水素原子またはＣ１－４アルキルを表し、Ｒｂは水素原子またはＣ１－４アルキルを表す。）でさらに置換されていてもよいベンゼン環を形成し、
    Ｒ３はＣ１－６アルキル、
    Ｃ２－６アルケニル、
    Ｃ３－１０シクロアルキル、
    Ｃ６－１０アリールまたは
    ５～１０員ヘテロアリール
    （ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールは任意に選択される１から４個のＲ４で置換されていてもよく、
    Ｒ４は水素原子、
    Ｃ１－４アルキル、
    Ｃ１－４アルコキシ、
    フェニル（ここで、フェニルはＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｘＲ４ｙ（ここで、Ｒ４ｘはＣ１－４アルキルを表し、Ｒ４ｙはＣ１－４アルキルを表す。）で置換されていてもよい。）、
    ５～１０員ヘテロアリール、
    ハロゲン、
    －ＯＨ、
    －ＮＲ４ａＲ４ｂ（ここで、Ｒ４ａは水素原子、Ｃ１－４アルキルまたはＣ１－４アルコキシ－カルボニルを表し、Ｒ４ｂは水素原子またはＣ１－４アルキルを表す。）、
    －Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｃ（ここで、Ｒ４ｃはＣ１－４アルキルを表す。）または
    －Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｄＲ４ｅ（ここで、Ｒ４ｄは水素原子またはＣ１－４アルキルを表し、Ｒ４ｅは水素原子またはＣ１－４アルキルを表す。）を表す。
    あるいは２個のＲ４は一緒になってメチレンジオキシを形成する。）を表し、
    Ｗは－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）ＮＲＷａＲＷｂ（ここで、ｎは０から２の整数を表し、ＲＷａは水素原子、Ｃ１－４アルキル（ここで、Ｃ１－４アルキルはＣ１－４アルキルもしくはＣ１－４アルコキシで置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはＣ１－４アルコキシ－カルボニルアミノで置換されていてもよい。）またはフェニル（ここで、フェニルはＣ１－４アルコキシ、－ＮＯ２またはＣ１－４アルコキシ－カルボニルアミノで置換されていてもよい。）を表し、ＲＷｂは水素原子またはＣ１－４アルキルを表す。）または
    一般式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （ここで、
    Ｒ５は水素原子、Ｃ１－４アルコキシ、－ＮＲ５ａＲ５ｂ（ここで、Ｒ５ａは水素原子またはＣ１－４アルキルを表し、Ｒ５ｂは水素原子またはＣ１－４アルキルを表す。）または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｃＲ５ｄ（ここで、Ｒ５ｃは水素原子またはＣ１－４アルキルを表し、Ｒ５ｄは水素原子またはＣ１－４アルキルを表す。）を表し、
    Ｒ６は水素原子、Ｃ１－４アルコキシ、－ＯＣＦ３、－ＮＲ６ａＲ６ｂ（ここで、Ｒ６ａは水素原子またはＣ１－４アルキルを表し、Ｒ６ｂは水素原子またはＣ１－４アルキルを表す。）または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｃＲ６ｄ（ここで、Ｒ６ｃは水素原子またはＣ１－４アルキルを表し、Ｒ６ｄは水素原子またはＣ１－４アルキルを表す。）を表し、
    Ｒ７は水素原子、Ｃ１－４アルコキシまたは－ＯＣＦ３を表し、かつ
    Ｘは－Ｎ＝または－ＣＨ＝を表す。
    あるいはＲ５およびＲ６は一緒になってメチレンジオキシを形成する。）を表す。］
    で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の予防または治療薬。
  12. 　オレキシン２受容体アゴニストの有効量を哺乳動物に投与することを含む、鎮痛薬の投与に起因する眠気の予防または治療方法。
  13. 　鎮痛薬の投与に起因する眠気の予防または治療に使用するための、オレキシン２受容体アゴニスト。
  14. 　鎮痛薬の投与に起因する眠気の予防または治療薬を製造するための、オレキシン２受容体アゴニストの使用。
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