CN1085979C - 麻药型镇痛剂依赖性/抗性形成抑制剂 - Google Patents

麻药型镇痛剂依赖性/抗性形成抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1085979C
CN1085979C CN96197355A CN96197355A CN1085979C CN 1085979 C CN1085979 C CN 1085979C CN 96197355 A CN96197355 A CN 96197355A CN 96197355 A CN96197355 A CN 96197355A CN 1085979 C CN1085979 C CN 1085979C
Authority
CN
China
Prior art keywords
medicine
administration
analgesic agent
morphine
anaesthetic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN96197355A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1198738A (zh
Inventor
锅岛俊隆
吉井光信
塩谷正
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN1198738A publication Critical patent/CN1198738A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1085979C publication Critical patent/CN1085979C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

一种药物，其中包含式R2-CH2CONH-R1(式中R1表示任选地有取代的吡啶基或任选地有取代的苯基，R2表示任选地有取代的2-氧代-1-吡咯烷基)所示化合物作为有效成分，并抑制对麻药型镇痛剂的依赖性和/或对其抗性的形成。

Description

麻药型镇痛剂依赖性/抗性形成抑制剂
技术领域
本发明涉及对于因麻药型镇痛剂给药而引起的依赖性形成或对镇痛作用的抗性形成有抑制作用的药物发明。
背景技术
吗啡等麻药型镇痛剂由于对内脏痛等有优异的镇痛效果，因而临床上用于晚期癌症患者的疼痛治疗。然而，麻药型镇痛剂会对精神机能产生影响，是形成精神上和身体上依赖性的代表性药物，而且连续使用也会对作为主要作用的镇痛效果迅速产生抗性，因此，必须十分注意地控制使用频率或给药量，以继续达到预期镇痛作用和最大限度防止依赖性形成。
因此，当使用吗啡等麻药型镇痛剂时，必须在不减弱作为其使用目的的镇痛效果的同时抑制抗性形成，而且抑制依赖性形成也很重要。
本发明的目的，是提供对吗啡等麻药型镇痛剂给药所引起的依赖性形成有抑制作用的药物。此外，本发明的另一个目的是提供对吗啡等麻药型镇痛剂给药所引起的对镇痛作用的抗性形成有抑制作用的药物。进而，本发明的又一个目的是提供兼备上述两种作用的药物。
发明公开
本发明者，为解决上述课题进行了努力的研究，结果发现可用作脑机能改善药的2-(1-吡咯烷基)乙酰胺衍生物有上述作用，而且可用作麻药型镇痛剂引起的依赖性形成的抑制剂和/或镇痛  作用抗性形成的抑制剂的有效成分。本发明就是以上述发现为基础完成的。
即，本发明提供含有下式所示化合物作为有效成分、能抑制麻药型镇痛剂引起的依赖性形成和/或能抑制麻药型镇痛剂引起的镇痛作用抗性形成的药物。
                R2-CH2CONH-R1
式中R1表示吡啶基、有取代的吡啶基、苯基、或有取代的苯基；R2表示有取代基的2-氧代-1-吡咯烷基。
按照本发明的较好方面，可提供能抑制麻药型镇痛剂引起的依赖性形成、而且能抑制麻药型镇痛剂引起的镇痛作用抗性形成的所述药物；能抑制麻药型镇痛剂引起的依赖性形成的所述药物；能抑制麻药型镇痛剂引起的镇痛作用抗性形成的所述药物；可用于与麻药型镇痛剂并用的所述药物；可用于减轻乃至防止麻药型镇痛剂引起的依赖性形成和/或麻药型镇痛剂引起的镇痛作用抗性形成的、有预防作用的所述药物；可用于减轻乃至排除业已形成的、麻药型镇痛剂引起的依赖性和/或业已形成的、麻药型镇痛剂引起的镇痛作用抗性的、有治疗作用的所述药物；有效成分为N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺的所述药物；麻药型镇痛剂为盐酸吗啡或硝酸吗啡的所述药物，以及含有上述有效成分和药物上可接受的制剂用添加剂的药物组合物形态的所述药物。
此外，按照本发明的另一个方面，可提供含有下式所示化合物作为有效成分的、麻药型镇痛剂引起的依赖性形成的抑制剂和/或镇痛作用抗性形成的抑制剂，而作为其较好方面，可分别提供麻药型镇痛剂引起的依赖性形成的抑制剂；和麻药型镇痛剂引起的镇痛作用抗性形成的抑制剂。
               R2-CH2CONH-R1
式中R1表示吡啶基、有取代的吡啶基、苯基、或有取代的苯基；R2表示有取代基的2-氧代-1-吡咯烷基。
进而，按照本发明的又一个方面，可提供含有下式所示化合物作为有效成分
               R2-CH2CONH-R1
(式中，R1表示吡啶基、有取代的吡啶基、苯基、或有取代的苯基；R2表示有取代基的2-氧代-1-吡咯烷基)、能抑制麻药型镇痛剂引起的依赖性形成和/或能抑制麻药型镇痛剂引起的镇痛作用抗性形成的药物，较好的是含有上述有效成分和药物上可接受的制药用添加剂的药物组合物形态的药物制造用的上述化合物的用途。
除上述各发明外，还可提供抑制麻药型镇痛剂引起的依赖性形成的方法和/或抑制麻药型镇痛剂引起的镇痛作用抗性形成的方法，即包括对患者给药预防和/或治疗有效量的下式所示化合物的步骤的方法，
              R2-CH2CONH-R1式中R1表示吡啶基、有取代的吡啶基、苯基、或有取代的苯基；R2表示有取代基的2-氧代-1-吡咯烷基。
本发明的最佳实施方案
本发明药物的有效成分，即上述2-(1-吡咯烷基)乙酰胺衍生物，是作为可用于脑机能改善的化合物而在特开昭56-2960号公报(美国专利第4,341,790号说明书)中记载的化合物。R1表示吡啶基、有取代的吡啶基、苯基、或有取代的苯基，作为有取代的吡啶基或有取代的苯基中存在的环上取代基，可以列举诸如卤素原子、三氟甲基、硝基、乙酰基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、磺酰基、氨基乙氧羰基等。
R2系指有取代基的2-氧代-1-吡咯烷基，但作为取代基可以用羟基等。上述化合物可以用诸如特开昭56-2960号公报(美国专利第4,341,790号说明书)或特开平6-65197号公报(美国专利第5,461,157号说明书)中记载的方法容易地制造。要说明的是，上述化合物中最好的化合物是N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺。
本发明的药物有抑制麻药型镇痛剂引起的依赖性形成的作用，和/或有抑制麻药型镇痛剂引起的镇痛作用抗性形成的作用。本发明的药物具有既不降低麻药型镇痛剂的镇痛作用又能发挥上述作用这样的特征。
本发明的药物一般与麻药型镇痛剂并用，因而既可以减轻乃至防止该麻药型镇痛剂引起的依赖性形成，也可以减轻乃至防止该麻药型镇痛剂引起的镇痛作用抗性形成。因此，本发明的药物可以用于以减轻乃至防止上述依赖性形成和/或抗性形成为目的的预防性用途。此外，本发明的药物还有如下作用，即减轻乃至排除因麻药型镇痛剂给药而业已形成的依赖性或对该麻药型镇痛剂的镇痛作用的抗性。因此，本发明的药物也可以用于以减轻乃至排除业已形成的上述依赖性和/或抗性为目的的、一般继续与麻药型镇痛剂并用的治疗性用途。
上述麻药型镇痛剂系指因单次给药或者在短期内或长期内连续给药而可以确认有实质性依赖性形成者，和/或因在短期内或长期内连续给药而可以确认有实质性的、对其镇痛作用的抗性形成者，对此没有特别限定。上述麻药型镇痛剂中可以含有，例如，从鸦片(opium)得到的吗啡类及其半合成物、有吗啡样作用的哌替啶(度冷丁)等非天然型化合物以及这些的盐等。
更具体地说，可以列举诸如从鸦片得到的生物碱及其半合成物，即菲类(吗啡、羟吗啡酮(oxymorphone)、氢化吗啡酮、可待因、氢化可待因、海洛因、特贝因(テベイン)、叔丁啡等)；苯基哌啶类(麦啶、芬太尼等)；苯基庚胺类(美沙酮、丙氧吩等)；吗啡喃类(左吗喃、甲吗喃(methorphan)、左啡吩(levorphan)等)；以及苯并吗啡烷类(非那佐新、镇痛新等)等。
此外，还可以列举内因性吗啡样物质，即脑啡肽类(蛋氨酸脑啡肽、亮氨酸脑啡肽)；内啡肽类(α-内啡肽、β-内啡肽、γ-内啡肽)；或戴诺啡肽类(戴诺啡肽A、戴诺啡肽B)；或这些的前体物，即前脑啡肽类(前脑啡肽类、前鸦片黑皮素类、前戴诺啡肽类等)的镇痛性肽等。
一般来说，使麻药型镇痛剂有可能作为激动剂或拮抗剂起作用的阿片制剂受体，可划分为μ、κ和δ这三个亚类。作为本发明药物的适用对象，麻药型镇痛剂之中，较好的是对μ、κ和/或δ受体可以作为激动剂(或部分激动剂)起作用者。作为一例，从对受体的作用的观点来看，若将代表性的麻药型镇痛剂加以分类，则可划分为对与引起脊髓上层次镇痛、缩瞳、呼吸抑制、多幸感、依赖性的作用相联系的μ受体起激动剂作用的吗啡、戴诺啡肽B或β-内啡肽等；对与脊髓层次镇痛、镇静、缩瞳相联系的κ受体起激动剂作用的镇痛新、吗啡等；或对与感情表现有关的δ受体起激动剂作用的戴诺啡肽A、β-内啡肽等。
要说明的是，虽然不特别拘泥于哪一种特定的理论，但已知吗啡等麻药型镇痛剂会使进入神经细胞内的钙离子流量减少，而且可以认为本发明药物是通过使钙通道活化来抑制麻药型镇痛剂的依赖性形成或镇痛作用抗性形成的。
本发明的上述药物的给药形态没有特别限制，对人可以经口、非经口给药。作为本发明的药物，可以使用作为有效成分的上式化合物原药，但通常对于作为有效成分的化合物必要时应添加药理学上、制剂学上可接受的添加剂，以本行业众所周知形态的制剂形式提供。本发明的药物，一般来说，既可以与其本身为液剂或锭剂等制剂形态提供的麻药型镇痛剂并用，也可以与麻药型镇痛剂分开给药。
并用的方法没有特别限定，可以采用诸如与麻药型镇痛剂给药期间重合的全期间内继续给药本发明药物的方法；在麻药型镇痛剂给药期间中需要时给药本发明药物的方法；在麻药型镇痛剂给药之前开始本发明药物的给药，此后继续麻药型镇痛剂与本发明药物的给药的方法；麻药型镇痛剂与本发明药物的给药继续进行之后，结束麻药型镇痛剂的给药，而只进一步继续给药本发明药物的方法等。要说明的是，必要时，也可以制造、给药含有麻药型镇痛剂与本发明药物有效成分的药物组合物(所谓合剂)。
作为适合于经口给药的制剂实例，可以列举诸如锭剂、胶囊剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、液剂或糖浆剂等；而作为适合于非经口给药的制剂，可以列举诸如经皮下、经静脉内、或经肌内注射用的注射剂、点滴剂、栓剂、吸入剂、经皮吸收剂、经粘膜吸收剂、或贴敷剂等。作为药理学上、制药学上可接受的添加剂，可以用诸如赋形剂、崩解剂乃至崩解助剂、粘结剂、润滑剂、包衣剂、色素、稀释剂、基剂、溶解剂乃至溶解助剂、等张剂、pH调节剂、稳定剂、喷雾推进剂以及粘合剂等。
例如，在适合于经口给药、或者经皮或经粘膜给药的制剂中，作为药理学上、制剂学上可接受的添加剂，可以用诸如葡萄糖、乳糖、D-甘露糖醇、淀粉或结晶纤维素等赋形剂；羧甲基纤维素、淀粉、或羧甲基纤维素钙等崩解剂或崩解助剂；羟丙基纤维素、羟丙基·甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮或明胶等粘结剂；硬脂酸镁或滑石等润滑剂；羟丙基·甲基纤维素、白糖、聚乙二醇或氧化钛等包衣剂；凡士林、液体石蜡、聚乙二醇、明胶、高岭土、甘油、精制水、或硬脂等基剂。此外，也可以用氟利昂、二乙醚、或压缩气体等喷雾推进剂；聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、甲基纤维素、聚异丁烯、聚丁烯等粘合剂；棉布或塑料片材等基布等制剂用添加剂来制造制剂。
适合于注射或点滴用的制剂中，也可以添加诸如注射用蒸馏水、生理食盐水、丙二醇等可构成水基或用时溶解型注射剂的溶解剂或溶解助剂；葡萄糖、氯化钠、D-甘露糖醇、甘油等等张剂；无机酸、有机酸、无机碱或有机碱等pH调节剂等制剂添加剂。
本发明药物的给药量和给药时间没有特别限制，但可根据给药形态、依赖性形成和/或抗性形成的程度、预防性或治疗性给药等的给药目的、患者的年龄、体重等进行适当选择。若举给药量之一例，则在盐酸吗啡、硝酸吗啡、或这些的缓释型制剂等麻药型镇痛剂以每日10～30mg左右的给药量、每日1～3次给药的情况下，可以并用以有效成分量计每日200～2000mg、较好300～900mg左右量的本发明药物，也可以把上述的一日给药量分数次给药。在大剂量连续给药本发明药物的情况下，理想的是边监视镇痛作用抗性形成的抑制作用边适当选择给药量。关于给药时间，较好的是在麻药型镇痛剂给药期间的整个时段内尽可能长时间地给药本发明的药物。
实施例
以下用实施例更具体地说明本发明，但本发明的范围不限于以下的实施例。在实施例中，作为本发明的药物，使用的是N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺〔俗名为nefiracetam，以下在实施例中称为“本发明药物”〕，把本发明药物和吗啡分别溶解在生理食盐水中。对照组中给药生理食盐水。
例1：本发明药物对吗啡急性给药引起的镇痛效果产生的影响
用ddY品系雄性小鼠，通过使用热刺激的镇痛试验法之一的摆尾试验(tail-flick test)，探讨了对吗啡的镇痛效果和抗性形成的影响。本发明药物(5或10mg/kg)经口给药，15分钟后经背部皮下给药吗啡(3或6mg/kg)。吗啡给药1小时后进行摆尾试验(tail-flick test)。测定对每1只小鼠都持续进行3次，其平均值作为该动物的记录。测定的截止时间为10秒钟，10秒以上未显示摆尾(tail-flick)反应的情况下，摆尾潜时按10秒钟记录。
如表1中所示，摆尾潜时的延长依赖于吗啡剂量，显示出镇痛效果。即使在吗啡给药15分钟前用本发明药物进行前处理，也没有观察到对吗啡镇痛效果的影响，从而无法确认本发明药物引起的吗啡镇痛效果的减弱。此外，也无法确认本发明药物本身有镇痛效果。表1中，nefiracetam5mg/kg、10mg/kg分别表示本发明药物给药5或10mg/kg(在以下表中也是同样)，a：p＜0.05；aa：p＜0.01 v.s.生理食盐水(前给药)+生理食盐水(后给药)。
               表1nefiracetam  吗啡      N         摆尾潜时(mg/kg)     (mg/kg)               (秒)0          0        9         3.97±0.335          0        9         4.41±0.3410         0        9         4.21±0.320          3        9         7.09±0.84a5          3        9         8.01±0.85aa10         3        9         8.09±0.66aa0          6        9         9.66±0.23aa5          6        9         8.87±0.63aa10         6        9         8.67±0.78aa
例2：本发明药物对吗啡连续给药引起的镇痛效果抗性形成产生的
     影响
急性实验后，经过大约1个月休药期，开始连续给药实验。本发明药物(5或10mg/kg)经口给药，15分钟后经背部皮下给药吗啡(6或20mg/kg)。药物给药以1日早晚各1次的比例合计进行5日。第6日经皮下给药吗啡(6mg/kg)，给药1小时后按上述方法进行试验(但摆尾潜时以15秒为截止)。
如表2中所示，通过吗啡连续给药，可以确认摆尾潜时的缩短，即对吗啡的镇痛效果有抗性，但通过本发明药物(5mg/kg)的并用，抑制了吗啡(6mg/kg)连续给药引起的抗性形成。而通过本发明药物(10mg/kg)的并用，可以确认抗性形成程度的减弱。
而且，即使对于大剂量吗啡(20mg/kg)连续给药引起的抗性形成，也可以看到抗性减弱的趋势。即使对连续给药了本发明药物的小鼠给药吗啡，也无法确认对吗啡镇痛效果的影响。表2中，a：p＜0.05；aa：p＜0.01 v.s.对照(生理食盐水+生理食盐水)给药；b：p＜0.05；bb：p＜0.01 v.s.亚急性(生理食盐水+生理食盐水)给药；cc：p＜0.01 v.s.亚急性(生理食盐水+吗啡6mg/kg)给药。
                        表2nefiracetam  吗啡1～5日×2次       吗啡第6日   N     摆尾潜时(mg/kg)           (mg/kg)           (mg/kg)            (秒)(对照)0                 0                 0       7      3.70±0.13(并用组)0                 0                 6       16     11.21±0.77aa5                 0                 6       9      10.15±1.31aa10                0                 6       9      10.30±1.33aa0                 6                 6       16     4.98±0.27bb5                 6                 6       16     9.15±1.12cc10                6                 6       16     6.91±0.66bb0                 20                6       16     4.58±0.70bb5                 20                6       16     6.96±0.73bb10                20                6       15     7.20±0.92b20                20                6       14     7.10±0.99b
例3：本发明药物对吗啡连续给药引起的人体依赖性形成产生的影
     响
本发明药物(5或10mg/kg)经口给药，15分钟后吗啡(6或20mg/kg)经背部皮下给药。药物给药以1日早晚各一次的比例合计进行5日。第6日也进行1次同样的药物处置，2小时后给药纳洛酮(5mg/kg，经腹膜内)。
从纳洛酮给药后立即开始的30分钟内，观察纳洛酮给药引起的退药症状〔跳跃、湿狗显示的身体抖动样症状(wet dog shake)和下痢〕，同时测定其体重减少。结果列于表3中。表3中，a：p＜0.05；aa：p＜0.01 v.s.亚急性(生理食盐水+生理食盐水)给药；b：p＜0.05；bb：p＜0.01 v.s.亚急性(生理食盐水+吗啡6mg/kg)给药；c：p＜0.05v.s.亚急性(生理食盐水+吗啡20mg/kg)给药。
                 表3nefiracetam 吗啡       N        退药症状(mg/kg)  (mg/kg)(并用组)                 (跳跃)
0         0        17       0.94±0.67
5         0        19       0.79±0.79
10        0        19       0.00±0.00
0         6        18       11.39±3.23
5         6        18       1.72±1.37b
10        6        18       2.61±1.27b
0         20       18       13.94±3.82a
5         20       18       8.50±3.79
10        20       18       4.00±1.61(并用组)                (湿狗身体抖动样症状)
0         0        17       0.18±0.13
5         0        19       0.53±0.25
10        0        19       0.32±0.13
0         6        18       2.06±0.80
5         6        18       1.89±0.83
10        6        18       2.17±0.56
0         20       18       1.39±0.52
5         20       18       0.94±0.31
10        20       18       1.22±0.52(并用组)                (体重减少)
0         0        17       -0.21±0.10
5         0        19       -0.21±0.08
10        0        19       -0.08±0.04
0         6        18       -1.11±0.21aa
5         6        18       -0.42±0.11bb
10        6        18       -0.44±0.11b
0         20       18       -0.97±0.15aa
5         20       18       -0.83±0.20
10        20       18       -0.72±0.13(并用组)                (下痢)
0         0        17       0.24±0.14
5         0        19       0.05±0.05
10        0        19       0.00±0.00
0         6        18       1.39±0.18aa
5         6        18       0.50±0.17bb
10        6        18       0.44±0.17b
0         20       18       1.44±0.15aa
5         20       18       0.78±0.21c
10        20       18       0.83±0.20
在吗啡连续给药组中，因吗啡用量而异，跳跃有所增加。在吗啡(6mg/kg)给药组中，本发明药物(5或10mg/kg)的前处置抑制了这种症状。在吗啡(20mg/kg)给药组中，可确认有以依赖于本发明药物用量的形式抑制依赖性形成的趋势。此外，关于湿狗身体抖动样症状，虽然由于观察到的抖动次数即使在吗啡给药组中也很少，因而无法确认其与对照组之间的统计学差异，但在吗啡给药组中还是看到了增加趋势。
下痢在吗啡连续给药组中增强了，但在吗啡(6mg/kg)给药组中由于有本发明药物(5或10mg/kg)的前处置，显著地抑制了下痢的增强。而且，在吗啡(20mg/kg)给药组中，由于本发明药物(5mg/kg)的前处置，也显著地抑制了下痢的增强。此外，关于体重减少，在吗啡连续给药组中观察到了显著的体重减少，但在吗啡(6mg/kg)给药组中本发明药物(5或10mg/kg)的前处置抑制了体重减少。即使在吗啡(20mg/kg)给药组中，也可以确认有以依赖于本发明药物用量的形式抑制依赖性形成的趋势。
产业上利用的可能性
本发明的药物由于有抑制因麻药型镇痛剂给药而引起的依赖性形成或镇痛作用抗性形成的作用，因而是有用的。

Claims (7)

1.下式所示化合物的用途，
             R2-CH2CONH-R1式中，R1表示吡啶基、被选自卤素、三氟甲基、硝基、酰基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、磺酰基和氨基乙氧羰基的基团取代的吡啶基、苯基、或被选自卤素、三氟甲基、硝基、酰基、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、磺酰基和氨基乙氧羰基的基团取代的苯基；R2表示被羟基取代或未取代的2-氧代-1-吡咯烷基，用于制造含有所述化合物作为有效成分、能抑制麻药型镇痛剂引起的依赖性形成和/或能抑制麻药型镇痛剂引起的镇痛作用抗性形成的药物。
2.权利要求1所述的用途，用于制造能抑制麻药型镇痛剂引起的依赖性形成且能抑制麻药型镇痛剂引起的镇痛作用抗性形成的所述药物。
3.权利要求1所述的用途，用于制造能抑制麻药型镇痛剂引起的依赖性形成的所述药物。
4.权利要求1所述的用途，用于制造能抑制麻药型镇痛剂引起的镇痛作用抗性形成的所述药物。
5.权利要求1～4中任何一项所述的用途，用于制造用于与麻药型镇痛剂并用的所述药物。
6.权利要求1～4中任何一项所述的用途，其中所述化合物是N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯基)乙酰胺。
7.权利要求1～4中任何一项所述的用途，其中麻药型镇痛剂是盐酸吗啡或硝酸吗啡。
CN96197355A 1995-08-07 1996-08-06 麻药型镇痛剂依赖性/抗性形成抑制剂 Expired - Fee Related CN1085979C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP200763/95 1995-08-07
JP20076395 1995-08-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1198738A CN1198738A (zh) 1998-11-11
CN1085979C true CN1085979C (zh) 2002-06-05

Family

ID=16429771

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN96197355A Expired - Fee Related CN1085979C (zh) 1995-08-07 1996-08-06 麻药型镇痛剂依赖性/抗性形成抑制剂

Country Status (13)

Country Link
US (1) US6107330A (zh)
EP (1) EP0844241B1 (zh)
KR (1) KR19990036248A (zh)
CN (1) CN1085979C (zh)
AT (1) ATE231491T1 (zh)
AU (1) AU6631396A (zh)
CA (1) CA2228813A1 (zh)
DE (1) DE69625913T2 (zh)
DK (1) DK0844241T3 (zh)
ES (1) ES2191763T3 (zh)
NO (1) NO315078B1 (zh)
TW (1) TW457087B (zh)
WO (1) WO1997006139A1 (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU727482B2 (en) * 1996-10-01 2000-12-14 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Mitochondrial membrane stabilizer
KR20010021897A (ko) * 1997-07-15 2001-03-15 스즈키 다다시 건망증의 예방 또는 치료약
US6890951B2 (en) 1998-08-05 2005-05-10 Brookhaven Science Associates Llc Treatment of addiction and addiction-related behavior
US20040077709A1 (en) * 1999-05-31 2004-04-22 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Neuronal death inhibitors
US6423739B1 (en) 2000-02-23 2002-07-23 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Method for aiding cerebral recovery following neurodegeneration
US6348489B1 (en) * 2000-04-11 2002-02-19 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Method of treating traumatic brain injury and other neuronal disorders
DE60138733D1 (de) * 2000-12-28 2009-06-25 Hamilton Pharmaceuticals Inc Arzneimittel zur behandlung und vermeidung neurogener schmerzen
WO2004039372A1 (en) 2002-10-29 2004-05-13 Sungkyunkwan University Medicament component of berberine for the use of prevention and treatment of psycological dependence on and analgesic tolerance to morphine
US20060241144A1 (en) * 2005-04-20 2006-10-26 Albert Cha Method for treating apathy syndrome

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4341790A (en) * 1979-06-13 1982-07-27 A. Nattermann & Cie. Gmbh Pyrrolidinylalkylcarboxylic acid amide derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0415693A1 (en) * 1989-08-28 1991-03-06 Arizona Technology Development Corporation Composition and method for selective enhancement of opiate activity and reduction of opiate tolerance and dependence
US5220018A (en) * 1991-04-10 1993-06-15 Merck & Co., Inc. Cholecystokinin antagonists

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5198317A (en) * 1975-02-21 1976-08-30 22 okisopirorijin 11 iruasetamidochushaekinoseizoho
US4212878A (en) * 1978-01-26 1980-07-15 The Upjohn Company Phenylacetamide derivative analgesics
US4490167A (en) * 1979-08-06 1984-12-25 Ciba-Geigy Corporation Oxime derivatives of diphenyl ethers and their use in herbicidal compositions
BE893276A (fr) * 1981-06-01 1982-11-24 Sandoz Sa Nouvelle application therapeutique d'un derive de l'acetamide
IL91451A0 (en) * 1988-08-30 1990-04-29 Bristol Myers Co Pharmaceutical compositions comprising azapiron compounds and their use in the treatment of addiction
US5468749A (en) * 1988-08-30 1995-11-21 Gawin; Frank H. Method for treatment of substance addiction
US5185329A (en) * 1988-08-30 1993-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Method for treatment of substance addiction
IL101514A (en) * 1991-04-10 1996-01-31 Merck & Co Inc History of benzodiazepines and anticoagulants containing cholecystokinin containing them
JPH0517421A (ja) * 1991-07-10 1993-01-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Ｎ−置換アミド誘導体
CA2098663A1 (en) * 1992-06-19 1993-12-20 Shinji Kamihara Process for preparing pyrrolidinylacetamide derivative
US5461157A (en) * 1992-06-19 1995-10-24 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Process for preparing pyrrolidinylacetamide derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4341790A (en) * 1979-06-13 1982-07-27 A. Nattermann & Cie. Gmbh Pyrrolidinylalkylcarboxylic acid amide derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0415693A1 (en) * 1989-08-28 1991-03-06 Arizona Technology Development Corporation Composition and method for selective enhancement of opiate activity and reduction of opiate tolerance and dependence
US5220018A (en) * 1991-04-10 1993-06-15 Merck & Co., Inc. Cholecystokinin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
AU6631396A (en) 1997-03-05
DK0844241T3 (da) 2003-05-12
US6107330A (en) 2000-08-22
EP0844241A4 (en) 1998-11-18
ATE231491T1 (de) 2003-02-15
EP0844241A1 (en) 1998-05-27
DE69625913T2 (de) 2003-11-27
KR19990036248A (ko) 1999-05-25
CN1198738A (zh) 1998-11-11
NO315078B1 (no) 2003-07-07
EP0844241B1 (en) 2003-01-22
CA2228813A1 (en) 1997-02-20
ES2191763T3 (es) 2003-09-16
DE69625913D1 (de) 2003-02-27
NO980531D0 (no) 1998-02-06
WO1997006139A1 (fr) 1997-02-20
TW457087B (en) 2001-10-01
NO980531L (no) 1998-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5256669A (en) Methods and compositions for treating acute or chronic pain and drug addiction
CN1072930C (zh) 含有一种曲马多成分和一种非甾体抗炎药物的组合物
CA2782529C (en) Morphinan derivatives for the treatment of drug overdose
JP2002506047A (ja) Ｎｍｄａレセプター拮抗薬及び麻酔性鎮痛薬を含む鎮痛組成物。
JP3097697B2 (ja) 光学的に純粋な（＋）ノルシサプリドを用いた嘔吐および中枢神経系障害の治療方法
AU2009236609B2 (en) Kappa opioid receptor ligands
CN1085979C (zh) 麻药型镇痛剂依赖性/抗性形成抑制剂
CN1220667A (zh) 吗啡烷衍生物及医药用途
JP4867123B2 (ja) 神経因性疼痛治療剤および神経因性疼痛のモデル動物
KR20120139713A (ko) 담도 질환의 치료 또는 예방제
JPWO2006049248A1 (ja) 鎮痛剤
SE466481B (sv) Analgetiska och anti-inflammatoriska kompositioner innefattande koffein
JP2575569B2 (ja) 薬物従属症及び禁断症状の治療に関するグリシン／ｎｍｄａレセプターリガンドの用法
EP0346445A1 (en) Dextrorphan potentiator for anticonvulsant composition and method
AU2015202575B2 (en) Using palmitoylethanolamide in combination with opioids
US20200345726A1 (en) Sleep disorder treatment and prevention
WO2009053742A2 (en) Salts of nefopam and their use in therapy
EP3741369A1 (en) Synergistic pharmaceutical combination of the active enantiomer s-ketorolac tromethamine and tramadol chlorhydrate
KR20090125748A (ko) 대상포진 후 신경통 치료용 정제 및 대상포진 후 신경통의 치료 방법
WO2009007110A2 (en) Combination of benzyl-4,5-dihydro-1h-imidazole derivative and an opiod recptor ligand
JP2010505746A (ja) アルコール依存症または薬物依存症の予防または治療剤
US20060025434A1 (en) Therapeutic agents for drug/substance dependence
JP5533649B2 (ja) 疼痛治療薬
Williams Current views of the pharmacological management of pain
IL305260A (en) Oxa-Ibogaine analogues for the treatment of substance addictions

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee