KR20010021897A

KR20010021897A - 건망증의 예방 또는 치료약

Info

Publication number: KR20010021897A
Application number: KR1020007000461A
Authority: KR
Inventors: 레간시아란; 오고르만데이비드; 오코넬알란; 시오타니타다시
Original assignee: 스즈키 다다시; 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤
Priority date: 1997-07-15
Filing date: 1998-07-14
Publication date: 2001-03-15
Also published as: WO1999003466A1; AU8131198A; ATE266401T1; US6281242B1; EP1020189B1; EP1020189A4; CN1264301A; EP1020189A1; DE69823851D1

Abstract

하기의 식으로 표시되는 화합물(예를 들면, N-(2, 6-디메틸페닐)-2-(2-옥소-1-피롤리디닐) 아세트아미드 등)을 유효성분으로 함유하고, 예를 들면, 프로포폴 등의 정맥내투여 마취제에 기인하는 건망증의 예방 및/또는 치료에 유용한 의약:

R²-CH₂CONH-R¹

상기 식에서,

R¹은 피리딜기, 치환 피리딜기, 페닐기 또는 치환 페닐기; 및,

R²는 치환기를 가질 수 있는 2-옥소-1-피롤리디닐기이다.

Description

건망증의 예방 또는 치료약{Prophylactic or Therapeutic Agent for Amnesia}

전체 수술의 70%를 차지하는 구급마취에 있어서는, 환자의 안전을 위하여 마취로부터의 확실하고도 신속한 회복이 필요하다(참조: Korttila, K., et al., Acta Anaesthesiol. Scand., 34, pp.400-403, 1990; Ogg, T.W., Brit. Med. J., 281, pp.212-214, 1980; Noble, J., et al., Postgrad. Med., J., 61, pp.103-104, 1985). 급속한 대사와 잔존작용이 적은 마취약의 개발에는 진보가 보여지나, 수술 직후에 있어서의 현저한 인지장해의 문제가 남아 있다.

예를 들면, 프로포폴(propofol, 디이소프로필페놀; 디프리반(Diprivan))은 단시간 작용형의 경정맥내 마취제로, 즉효성으로 원활한 마취유도성 및 급속한 회복성을 가지므로 마취제로서 널리 사용되고 있으나, 마취로부터의 각성시에 건망을 일으킬 가능성이 시사되고 있다. 현재로서는, 기억형성에 대한 프로포폴의 작용에 관해서는 충분히 해명되어 있다고는 할 수 없으나, 설치동물에 있어 비마취용량의 프로포폴이 회피과제인 전향성 건망을 초래하고, 한편, 동일한 정도의 용량범위에서는 역향성 건망은 일으키지 않는 것으로 나타나 있으나(참조: Pang, R. et al., Pharmacol. Biochem. Behva., 44, pp.145-151, 1993: 훈련 후의 최대투여량이 100㎎/㎏이었으므로 역향성 건망을 관찰할 수 없었다고 여겨진다.), 이 식견에 반해, 본 발명자들은 또한 고용량에서는 역향성 건망도 발생함을 발견하였다(실시예참조).

사람에게 있어서의 건망에 대해서는, 프로포폴이 수술중의 사실에 관하여 전향성 건망을 일으킴이 시사되어 있는데(참조: Steib, A., et al., Acta Anaesthesiol. Scand., 34, pp.632-635, 1990), 잠재기억에 대해 영향을 미치는가의 여부에 관해서는 견해가 나뉘어 있다(참조: Bethune, D.W., et al., Brit. J. Anaesthesia, 69, pp.197-199, 1992; 및 Cork, R.C., et al., Br. J. Anaesthesia, 76, pp.492-498, 1996). 또한, 학습, 언어, 사고 및 계획에 관련된 인지기능은 프로포폴 투여정지후 적어도 3시간 동안은 억제된 상태가 지속된다는 보고도 있다(참조: Sanou, J., et al., Neuro Report, 7, pp.1130-1132, 1996).

프로포폴 마취후에 유발되는 인지장애로부터의 회복을 용이하게 하는 약제는 임상적인 유용성이 기대되나, 현재는 거의 볼 수 없다(참조: Ogg, T.W., et al., Anaesthesia, 34, pp.784-789, 1979; Ghouri, A., Anaesthesiology, 81, pp.333-339, 1994). 예를 들면, 독사프람(Doxapram) 및 플루마제닐(Flumazenil)이 연구되고 있는데, 이들의 약제는 그 단기작용 특성으로부터 생기는 재진정의 위험성이 고려되므로, 일반적으로는 사용되고 있지 않다.

한편, 뇌기능 개선작용을 갖는 2-(1-피롤리디닐)아세트아미드 유도체가 알려져 있으며(참조: 특개소 56-2960호), 그 중에서도 N-(2,6-디메틸페닐)-2-(2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드(일반명「네피라세탐」)는 뇌기능 개선제로서 임상에서의 유용성이 확인되어 있다. 네피라세탐은 여러 종류의 학습장애 동물모델에 있어 기억형성을 유지시키는 것으로 알려져 있다(참조: Yamada, K., et al., CNS Drug Reviews, 2, pp.322-342, 1996).

네피라세탐으로 대표되는 인지증강제는 기억개선 효과가 확실해지기까지 16~24시간을 요하며(참조: Mondadori, C., et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 91, pp.2041-2045, 1994), 또한, 부신절제동물에는 효과가 없으므로, 이들의 약제가 장기기억흔적의 형성을 용이하게 하도록 유전자 전사를 조절함이 시사되어 있다(참조: Mondodori, C., et al., Brain Res., 435, pp.310-314, 1987). 이 조절능력은, 성숙한 랫트에 있어서 스코폴라민으로 손상된 신경세포 고착물질(nerve cell adhesive molecule, NCAM)의 폴리시알화 상태의 학습의존성 수식(치상회 과립세포층 경계문의 소정의 수의 과립상세포 중에 훈련 10~12 시간 후의 기억고정기에 나타난다)에 대한 네피라세탐의 보호작용을 평가함으로써 명확히 되어 있다(참조: Doyle, E., et al., J. Neurochem., 61, pp.266-272, 1993; Fox, G.B., et al., J. Neurochem., 65, pp.2796-2799, 1995; and Murphy, K. J., et al., J. Neurochem., 67, pp.1268, 1274, 1996).

이와 같은 작용은 PC-12 크롬 친화성 세포종의 세포모델을 사용한 시험관 내 시험에서도 관찰되고 있다. 감작 PC-12 세포에 네피라세탐을 사전에 작용시키면, 그 후의 신경성장인자 유발성의 신경돌기 발아 및 NCAM 폴리시알화를 현저히 증강시킨다(참조: Odumeru, O., et al., Behav. Brain Res., 83, pp.173-178, 1997). 이 작용은 명확히 투여량 의존적이라고는 말할 수 없으나, 네피라세탐이 훈련 후의 신경가소화 현상의 시간의존성 조절을 강화하고, 기억고정화의 근저에 있는 시냅스 재구축에 기여하는 것으로 여겨지고 있다(참조: Bailey, C. H., Annu. Rev. Physiol., 55, pp.397-426, 1993).

본 발명은 의약의 발명에 관한 것이다. 좀 더 구체적으로, 본 발명은 네피라세탐(nefiracetam)을 대표적인 화합물로 하는 2-(1-피롤리디닐)아세트아미드 유도체를 유효성분으로 포함하며, 전신마취 등에 기인하는 건망증의 예방 및/또는 치료에 유용한 의약에 관한 것이다.

[발명의 개시]

본 발명의 과제는 건망증의 예방 및/또는 치료약을 제공하는 데 있다. 더 구체적으로 말하면, 본 발명의 과제는, 프로포폴 등의 마취약을 이용한 전신마취에 기인하고, 전신마취로부터의 각성 후에 증상이 나타나는 건망증에 적용하기 위한 건망증의 예방 및/또는 치료약을 제공하는 데 있다.

본 발명자들은 상기의 과제를 해결하기 위하여 예의노력한 결과, 종래, 뇌기능 개선약으로서 유용한 2-(1-피롤리디닐) 아세트아미드 유도체, 특히 네피라세탐이 전신마취로부터의 각성 후에 있어서의 건망증을 현저히 억제할 수 있음을 발견하였다. 본 발명은 상기의 식견을 토대로 하여 완성된 것이다.

즉, 본 발명은 하기의 식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물, 바람직하게는 네피라세탐을 유효성분으로 함유하는 건망증의 예방 및/또는 치료약을 제공하는 것으로:

R²-CH₂CONH-R¹(Ⅰ)

상기 식에서,

R¹은 피리딜기, 치환 피리딜기, 페닐기 또는 치환 페놀기; 및,

R²는 치환기를 가질 수 있는 2-옥소-1-피롤리디닐기이다.

이 발명의 바람직한 형태에 의하면, 전신마취에 기인하는 건망증에 적용하는 상기 예방 및/또는 치료약; 전신마취로부터의 각성후에 있어서의 건망증에 적용하는 상기 예방 및/또는 치료약; 건망증이 전향성 건망증인 상기 예방 및/또는 치료제; 건망증이 역향성 건망증인 상기 예방 및/또는 치료제; 전신마취가 정맥내 투여제에 의해 행해지는 상기 예방 및/또는 치료제; 또한, 유효성분인 상기식(Ⅰ)의 화합물, 바람직하게는 네피라세탐과 제제용 첨가물을 함유하는 의약조성물 형태의 상기 예방 및/또는 치료제가 제공된다. 또한, 본 발명의 다른 관점에 의하면, 상기의 예방 및/또는 치료제의 제조를 위한 상기식(Ⅰ)의 화합물, 바람직하게는 네피라세탐의 사용, 및 건망증의 예방 및/또는 치료방법으로, 상기식(Ⅰ)의 화합물, 바람직하게는 네피라세탐의 예방 및/또는 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.

[발명을 실시하기 위한 최적의 형태]

본 발명의 의약의 유효성분인 상기의 2-(1-피롤리디닐)아세트아미드 유도체는, 뇌기능 개선에 유용한 화합물로서 특개소 56-2960호 공보에 기재되어 있는 화합물이다. R¹은 피리딜기, 치환 피리딜기, 페닐기 또는 치환 페닐기를 나타내고, 치환 피리딜기 또는 치환 페닐기에 존재하는 환위의 치환기로는, 예를 들면 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 아세틸기, 알킬기, 알콕시기, 알킬머캡토기, 아민기, 설포닐기, 아미노에톡시카르보닐기 등을 들 수 있다. 또한, R²는 치환기를 가질 수 있는 2-옥소-1-피롤리디닐기를 의미하는데, 치환기로서 수산기 등을 이용할 수 있다. 상기 화합물은, 예를 들면, 특개소 56-2960호 공보 또는 특개평 6-65197호 공보에 기재된 방법으로 용이하게 제조할 수 있다. 또한, 상기 화합물 중 가장 바람직한 화합물은, N-(2,6-디메틸페놀)-2-(2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드(일반명: 「네피라세탐」으로서 임상적으로 이용되고 있다.)이다.

본 발명의 의약은, 건망증의 예방 및/또는 치료에 이용할 수 있다. 건망증으로는 전향성 건망 및 역향성 건망을 들 수 있는데, 이들 중 하나 또는 양자는 본 발명의 의약에 적합한 적용대상이다. 본 명세서에 있어, 「전향성 건망」이란 건망유발인자(예를 들면, 전신마취제의 투여)의 관여의 시점보다도 장래의 사실에 대한 기억장해를 의미하며, 「역향성 건망」이란 건망유발인자의 관여의 시점보다도 과거의 사실에 대한 기억의 재생장애를 의미한다. 단, 본 발명의 의약의 적용대상은 이들 특정건망증에 한정되는 것은 아니다.

전신마취에 의하여 건망증이 유발됨이 알려져 있으므로, 바람직하게는, 본 발명의 의약을 전신마취에 기인하는 건망증의 예방 및/또는 치료에 적용할 수 있다. 전신마취의 종류는 특별히 한정되지 않고, 건망증을 유발할 가능성이 있는 것은 무엇이든 적용대상으로 할 수 있다. 예를 들면, 할로탄, 메톡시플루란 등의 흡입마취; 또는, 티오펜탈나트륨, 케타민, 프로포폴 등의 정맥내투여 마취; 흡입마취시 사용되는 도입마취 중의 어느 하나 또는 그것들의 적당한 조합 등을 들 수 있다. 이것들 중, 단시간작용형인 경정맥내마취제, 예를 들면 프로포폴에 의한 마취 등은 본 발명의 의약에 적합한 적용대상이다.

본 발명의 상기 의약의 투여형태는 특별히 한정되지 않고, 사람에 대하여 경구적ㆍ비경구적으로 투여할 수 있다. 본 발명의 의약으로서, 유효성분인 상기식의 화합물을 그대로 이용해도 좋으나, 통상적으로는 유효성분인 화합물과 함께 약리학적, 제제학적으로 허용 가능한 첨가물 1종 또는 2종 이상을 적절히 이용하여 당업자가 주지하고 있는 형태의 제제를 조제하여, 경구적 또는 비경구적으로 이용하는것이 바람직하다. 유효성분으로서는, 식(Ⅰ)의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 유리된 형태의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 염의 수화물 또는 용매화물을 이용해도 좋다.

경구투여에 적합한 제제의 예로는, 예를 들면, 정제, 캅셀제, 산제, 세립제, 과립제, 액제 또는 시럽제 등을 들 수 있으며, 비경구투여에 적합한 제제로는, 예를 들면, 피하, 정맥내 또는 근육내 주사용의 주사제, 점적제, 좌제, 흡입제, 경피흡수제, 경점막흡수제 또는 첩부제(패취제) 등을 들 수 있다. 약리학적 및 제제학적으로 허용가능한 첨가물로는, 예를 들면, 부형제, 붕해제 내지 붕해보조제, 결합제, 활택제, 코팅제, 색소, 희석제, 기제, 용해제 내지 용해보조제, 등장화제, 완충제, 안정화제, 분사제 및 접착제 등을 이용할 수 있다.

예를 들면, 경구투여 또는 경피나 경점막투여에 적절한 제제에는, 약리학적, 제제학적으로 허용가능한 첨가물로서, 예를 들면, 포도당, 유당, D-만니톨, 전분 또는 결정셀룰로스 등의 부형제; 카르복시메틸셀룰로스, 전분 또는 카르복시메틸셀룰로스칼슘 등의 붕해제 또는 붕해보조제; 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴 등의 결합제; 스테아린산 마그네슘 또는 탈크 등의 활택제; 히드록시프로필메틸셀룰로스, 백당, 폴리에틸렌글리콜 또는 산화 티탄 등의 코팅제; 바세린, 유동 파라핀, 폴리에틸렌글리콜, 젤라틴, 카올린, 글리세린, 정제수 또는 경화유 등의 기제를 이용할 수 있다. 또한, 프론, 디에틸에테르 또는 압축가스 등의 분사제; 폴리아크릴산나트륨, 폴리비닐알콜, 메틸셀룰로스, 폴리이소부틸렌, 폴리부텐 등의 접착제; 무명천 또는 플라스틱필름 등의 기포(substrates) 등의 제제용 첨가물을 이용하여 제제를 제조해도 된다.

주사 또는 링겔용으로 적합한 제제에는, 예를 들면, 주사용 증류수, 생리식염수, 프로필렌글리콜 등의 수성 또는 용시용해형 주사제를 구성할 수 있는 용해제 또는 용해보조제; 포도당, 염화나트륨, D-만니톨, 글리세린 등의 등장화제; 무기산, 유기산, 무기염기 또는 유기염기 등의 완충제 등의 제제용 첨가물을 첨가해도 좋다.

본 발명의 의약의 투여량은 특별히 한정되지 않고, 투여방법, 건망형성의 정도, 예방적 또는 치료적 투여 등의 투여목적, 환자의 연령, 체중 등에 따라 적절히 선택하면 된다. 한 예를 든다면, 유효성분량으로 하루에 200~2,000㎎, 바람직하게는 300~900㎎ 정도이며, 상기의 1일 투여량을 수회에 나누어 투여할 수도 있다. 본 발명의 의약의 투여시간도 적절히 선택 가능하다. 마취전에 본 발명의 의약을 투여한 경우 건망에 대한 예방효과를 얻을 수 있음이 확인되었으며(후술하는 실시예, 표 3 및 4), 마취후에 본 발명의 의약을 투여한 경우에도 동일한 효과를 기대할 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 구체적으로 설명하겠으나, 본 발명의 범위는 하기의 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 중, 본 발명의 의약으로서 N-(2,6-디메틸페놀)-2-(2-옥소-1-필롤리디닐)아세트아미드[일반명: 네피라세탐, 이하, 실시예에 있어서 「네피라세탐」이라 한다.)를 이용하여, 단시간작용형의 경정맥내마취제인 프로포폴(디이소프로필페놀)이 유발하는 건망에 대한 작용을 검토하였다. 더 구체적으로는, 비마취용량 및 마취용량의 프로포폴을 투여한 경우 유발되는 전향성 및 역향성 건망을 NCAM 폴리시알화의 조절과 랫트의 수동적 회피반응 과제의 기억재생을 조합하여 검토, 이들 두 패러미터에 대한 네피라세탐 투여의 효과를 평가하였다.

(1) 실험법

(a) 수동적 회피훈련

생후 80일된 웅성 위스터 랫트(300~350g)를, 먹이와 물의 제한이 없는 표준조건하에서 1마리씩 우리에 넣었다. 이들 실험동물을 시험개시 3일전에 시험환경에 넣고, 동일한 조건하에서 사육하였다. 수동적 회피시험으로는 1시행 step-through식 명암과제를 채용하였다. 훈련당일에 각 동물의 행동성을 평가한 후, 수동적 회피반응장치의 명실에 랫트를 넣고, 암실에 들어가기까지의 도피시간을 기록하였다. 동물이 암실에 들어간 직후에 0.75mA에서 5초간의 가벼운 억제자극(foot shock)을 주어, 그 자극을 피하기 위하여 바로 명실로 되돌아오도록 하였다. 각 동물의 기억 재생능력을 시험하기 위하여, 훈련 12시간후에 동물을 명실에 넣고, 암실로 들어가기까지의 도피시간을 기록하였다. 이 수치를 동물이 억제자극을 기억하는 능력의 척도로 삼았으며, 평가기준시간으로 600초를 사용하였다.

프로포폴(Aldrich, U.S.A.)을 10% Tween-20(Sigma, U.S.A.)을 함유하는 0.9% 생리식염수에 용해하여 훈련 15분전에 복강내 투여하였다. 다른 실험에서는, 훈련후의 다른 시간에 투여하였다. 프로포폴을 단독투여 또는 네피라세탐과 병용투여한 동물에 있어서 프로포폴 마취의 도달심도는, 텔핀치 반응의 상실 및 팔다리의 제거반사시간으로 판정하였다. 재기립반사의 발현시간을 마취로부터의 회복시간을 나타내는 척도로 이용하였다. 네피라세탐(다이이찌 세이야꾸)은 훈련 1시간전에 복강내 투여하였다. 모든 실험순서는, 더블린의 universityㆍcollege의 biomedical 부문 심사위원회의 승인을 얻은 후, 건강성 발행의 적절한 면허취득자가 실시하였다.

(b) 해마(hippocampus) 폴리시알화 뉴런의 정량

해마의 폴리시알화 뉴런을 검출하기 위하여 폭스(Fox) 등의 방법(참조: Fox, G.B., et al., J. Neurochem. 65, pp.2796-2799, 1995)을 이용하여 PSA(폴리시알산) 면역세포를 측정하였다. 12㎛의 동결절편을 70%(v/v) 에탄올에 고정하고, 항폴리시알산 및 복수의 희석액(G. 로곤 교수의 호의에 의함, 1:500; Rougon, G. et al., J. Cell, Biol., 103, pp.2429-2437, 1986)과 함께 24시간동안 배양하였다. 이 절편을 3시간, 형광물질이 결합된 염소의 항마우스 IgM(CAlbiochem., 1:100)에 접촉시킨 후, 형광강화 배지의 시티플루오르(Citifluor, 등록상표)(아가)에 접종하였다.

이 절편을 프로피디움ㆍ요오드(40ng/㎖ in PBS; Sigma Chemical Co., 영국)에 단시간(60초) 접촉시켜, 핵을 형광대조염색하였다. 5~10㎛ 페리카랴(핵주위)의 세포수측정의 중복을 피해, 과립세포층 및 경계층의 PSA 면역양성 뉴런의 합계수를 10개의 12㎛ 절편을 이용하여 브레그마의 -5.6㎜부터 계측하였다. 세포수를 과립세포층의 전면적으로 나누고, 평균 과립세포층 면적을 곱하여(이 단계에서 0.15±0.01㎟), 여기에 평균치±표준오차를 계산한 결과를 단위면적당 PSA 양성세포수로 나타내었다. 면적의 계측은 퀀티맷 500 이미지 분석시스템(Quantimet 500 Image Analysis System)으로 행하였다.

(c) 통계적 해석

모든 수치는 평균치±표준오차로 나타내며, 그것들의 통계적 유의성은 행동데이터에 관하여는 만 휘트니의 U검정(Mann-Whitney U-test), 면역조직 화학데이터에 관하여는 스튜던트의 t검정(Student t-test)을 사용하여, p＜0.05 값을 유의로 하였다.

(2) 결과

프로포폴이 전향성 건망에 영향을 미치는가의 여부를 판정하기 위하여, 수동적회피 반응훈련의 15분전에 마취제를 투여하였다. 대조군의 모든 동물은, 훈련 12시간후의 교살전 도피시간으로 판단하여, 과제를 충분히 습득한 것으로 판단되는데, 75㎎/㎏의 프로포폴을 투여한 동물은 암실로 들어가는 도피시간이 단축되었으며, 매우 현저한 건망을 보였다. 또한, 이 건망의 상태는 10㎎/㎏의 저용량에서는 현저한 도피시간의 단축이 없었던 것으로 보아, 용량의존성인 것으로 결론지어졌는 바, 그 결과를 표 1에 나타내었다. 도피시간은 평균치±표준오차(n=6)로 나타내고, 대조군의 동물과 비교하여 유의차가 있는 것(p＜0.05)에는 *표를 찍었다.

75㎎/㎏ 프로포폴에 의하여 건망이 유발된 동물과 대조군의 동물 사이에는, 훈련 5분전의 오픈필드에 있어서의 이소운동활성(탐색행동)에 차이는 인정되지 않았다(처리군과 대조군에서 5분간에 선을 넘은 것은, 각각 144.0±6.5, 135. 0±24.2이었다). 또한, 12시간후의 기억재생시험 직전에 있어서도 이들에 차이는 인정되지 않았다(처리군과 대조군에서 5분간에 선을 넘은 것은, 각각 110.6±4.9, 119.3±13.0이었다). 따라서, 상기 건망의 상태는 주의력 또는 운동 등의 저하에 의한 것이 아니라 여겨졌다.

훈련후 3시간에 프로포폴을 투여함으로서 역향성 건망을 유발시켰다. 역향성 건망의 유발에는 더 많은 양의 프로포폴이 필요하며(150㎎/㎏), 이 투여량에서는 완전한 의식소실이 인정되었다. 이들 동물은 12시간후의 기억재생시험 직전에는 완전히 의식을 회복하였으나(오픈필드에 있어서 주의나 운동결함은 인정되지 않았다: 처리군과 대조군에서 5분간에 선을 넘은 것은, 각각 158.0±25.8, 163.0±13.5이었다), 훈련 12시간후에 기억재생은 할 수 없었다(표 1).

처치	전향성 건망에 있어서기억재생(sec)
대조군	545±33
프로포폴(10㎎/㎏)	454±87
프로포폴(75㎎/㎏)	105±38*

* 무처치 대조동물에 대한 유의차

처치	역향성 건망에 있어서기억재생(sec)
대조군	590±7
프로포폴(100㎎/㎏)	554±30
프로포폴(150㎎/㎏)	168±93*

* 무처치 대조동물에 대한 유의차

이상의 결과로부터, 프로포폴의 마취작용은, 단기기억의 장기보존으로의 고정화에 관하여 2가지의 특성을 나타냄이 분명하다. 전향성 건망은 비교적 저농도에서도 유발되는데 비해, 역향성 건망은 그 2배의 용량을 필요로 하는데, 이는 기억흔적이 당초에는 불안정하고, 시간의 경과와 함께 강화됨을 나타내고 있다.

또한, 훈련 4시간 경과후에 마취 유효량을 투여해도 기억재생불능이 되지 않은 것으로 보아, 프로포폴에 의한 역향성 건망의 유발은 시간의존성인 것으로 판단되었는 바, 그 결과를 표 2에 나타내었다. 표중, 수치는 평균치±표준오차(n=6)로 나타내었다. 역향성 건망이 훈련후 3시간 이내에만 유발됨은, 기억이 그 후에 최종적으로 장기보존되는 과정에 들어감을 나타내고 있다. 또한, 훈련 6시간후에 150㎎/㎏의 프로포폴을 투여한 동물에서는 12시간후의 기억재생에 있어 주의력의 결여 또는 운동저하는 인정되지 않았다(처리군과 대조군에서 5분간에 선을 넘은 것은, 각각 88.7±9.4, 92.3±13.1이었다).

프로포폴 150㎎/㎏투여시기(h)	기억재생(sec)
훈련후 0	108±10*
훈련후 1	183±42*
훈련후 2	251±86*
훈련후 3	210±74*
훈련후 4	541±41
훈련후 5	558±29
훈련후 6	471±83

무처치 대조동물(567±23(sec))에 대한 유의차

훈련 1시간전의 네피라세탐(9㎎/㎏) 투여는, 훈련 15분전에 프로포폴(75㎎/㎏)의 처치에 의해 유발되는 전향성 건망을 완전히 방지하였다. 또한, 프로포폴과 네피라세탐의 병용투여군 또는 네피라세탐 단독투여군과 대조군사이에서는 반응도피시간에 유의차는 인정되지 않았다. 고용량의 프로포폴(150㎎/㎏)에 의하여 역향성 건망을 유발시킨 동물에 관해서도 유사한 결과가 얻어졌는 바, 그 결과를 표 3에 나타내었다. 표중의 *표는 프로포폴 단독에 비해 유의차가 있음을 나타내고(p＜0.05), 수치는 평균치±표준오차(n=6)으로 나타내었다.

처치	전향성 건망에 있어서기억재생(sec)
대조군	535±32
프로포폴(75㎎/㎏)	98±18
네피라세탐(9㎎/㎏)	531±68
프로포폴(75㎎/㎏)+네피라세탐(9㎎/㎏)	510±90*

* 프로포폴 단독투여(75㎎/㎏) 동물에 대한 유의차

처치	역향성 건망에 있어서기억재생(sec)
대조군	568±32
프로포폴(150㎎/㎏)	209±74
네피라세탐(9㎎/㎏)	532±68
프로포폴(150㎎/㎏)+네피라세탐(9㎎/㎏)	565±22*

* 프로포폴 단독투여(150㎎/㎏) 동물에 대한 유의차

프로포폴 단독투여군 및 프로포폴과 네피라세탐과의 병용군에서는, 마취의 질에 영향은 인정되지 않았다. 양군의 동물은, 텔핀치 반응의 상실 및 팔다리의 제거반사에 있어서 유사한 반응시간을 보였다(프로포폴 단독투여군 및 네피라세탐과의 병용군에서, 각각 199.0±6.2, 181.0±14.1초였다). 재기립반사의 회복으로 판단하여, 작용의 지속성도 양군에서 동일한 정도였다(프로포폴 단독투여군 및 네피라세탐 병용군에서, 각각 96.3±12.7, 90.3±10.5분이었다).

다음으로, 해마의 치상회에 있어서의 뉴런의 폴리시알화 상태의 학습의존성 수식을 네피라세탐이 보호하는지 여부를 검토하였다. 대조군으로서 프로포폴에 의하여 유발된 전향성 건망후의 치상회 PSA 양성뉴런의 발생빈도를 조사한 결과, 표 4-1에 나타내었듯이 수동적 회피반응 훈련을 한 동물에서는 훈련 12시간후의 면역응답 양성뉴런의 발생빈도가 현저히 증대하였으며, 폴리시알화 세포수의 현저한 증가가 인정되었다(참조: Fox, G. B., et al., J. Neurochem., 65, pp.2796-2799, 1995; Murphy, K. J., J. Neurochem. 67, pp.1268-1274, 1996).

또한, 훈련 15분전에 프로포폴(75㎎/㎏)을 투여하여 건망을 야기한 동물에서는, 폴리시알화 뉴런의 수는 훈련직후 또는 무처리의 훈련하지 않은 동물과 비교하여 차이는 인정되지 않았다.

한편, 병용투여군(프로포폴의 훈련 15분전 투여에 의하여 유발되는 전향성 건망을 네피라세탐의 훈련 1시간전 투여로 방지한 동물)에서는 대조군에서 관찰된 것과 동일한 정도의 폴리시알화 뉴런의 증가가 인정되었다. 또한, 프로포폴이 유발하는 역향성 건망을 네피라세탐 투여에 의하여 방지한 동물군에 있어서도, 해마 치상회뉴런의 학습의존에 의한 폴리시알화의 증가는 보존되어 있었다. 이 결과를 표 4에 나타낸다.

네피라세탐(9㎎/㎏)의 투여 1시간후의 미훈련 동물군과 미훈련 대조군과의 비교에 있어서, PSA 양성치상회뉴런에 현저한 차이가 없었으므로(각각, 69±3, 64.5±2.3), 이들 폴리시알화의 증가는 네피라세탐의 투여에만 기인하는 것이 아님이 확인되었다.

처치	시간(h)	단위면적당 세포수(전향성 건망)
미훈련	-	64.4±3.9
대조군	0	63.0±4.5
대조군	12	90.0±7.8
프로포폴(75㎎/㎏)	12	57.0±5.0
프로포폴(75㎎/㎏)+네피라세탐(9㎎/㎏)	12	83.0±7.5*

* 프로포폴 단독투여(75㎎/㎏) 동물에 대한 유의차

처치	시간(h)	단위면적당 세포수(역향성 건망)
미훈련	-	64.4±3.9
대조군	0	63.0±4.5
대조군	12	90.0±7.8
프로포폴(150㎎/㎏)	12	66.0±3.7
프로포폴(150㎎/㎏)+네피라세탐(9㎎/㎏)	12	103.0±8.9*

* 프로포폴 단독투여(150㎎/㎏) 동물에 대한 유의차

본 발명의 의약이 건망증의 예방 및/또는 치료에 유용하며, 특히 전신마취약에 기인하는 전향성 건망증 및/또는 역향성 건망증의 예방 및/또는 치료에 유용하다.

Claims

하기의 식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유하는 건망증의 예방 및/또는 치료약:

R²-CH₂CONH-R¹(Ⅰ)

상기 식에서,

R¹은 피리딜기, 치환 피리딜기, 페닐기 또는 치환 페닐기; 및,

R²는 치환기를 가질 수 있는 2-옥소-1-피롤리디닐기이다.
제 1항에 있어서,

전신마취에 기인하는 건망증에 적용하는

예방 및/또는 치료약.
제 2항에 있어서,

전신마취로부터의 각성후에 있어서의 건망증에 적용하는

예방 및/또는 치료약.
제 2항 또는 제 3항에 있어서,

건망증이 전향성 건망증인

예방 및/또는 치료제.
제 2항 또는 제 3항에 있어서,

건망증이 역향성 건망증인

예방 및/또는 치료제.
제 2항 내지 5항의 어느 한 항에 있어서,

전신마취가 정맥내 투여제 또는 흡입마취에 의해 행해지는

예방 및/또는 치료제.
제 1항 내지 6항의 어느 한 항에 있어서,

유효성분인 식(Ⅰ)의 화합물과 제제용 첨가물을 함유하는 의약조성물

형태의

예방 및/또는 치료약.
제 1항 내지 7항의 어느 한 항에 있어서,

유효성분이 N-(2,6-디메틸페닐)-2-(2-옥소-1-피롤리디닐)아세트아미드

인

의약.
하기의 식으로 표시되는 화합물을 제 1항 내지 8항의 어느 한 항에 기재된 예방 및/또는 치료제의 제조를 위하여 사용하는 용도:

R²-CH₂CONH-R¹

상기 식에서,

R¹은 피리딜기, 치환 피리딜기, 페닐기 또는 치환페닐기; 및,

R²는 치환기를 가질 수 있는 2-옥소-1-피롤리디닐기이다.
하기의 식으로 표시되는 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 건망증의 예방 및/치료방법:

R²-CH₂CONH-R¹

상기 식에서,

R¹은 피리딜기, 치환 피리딜기, 페닐기 또는 치환페닐기; 및,

R²는 치환기를 가질 수 있는 2-옥소-1-피롤리디닐기이다.