DE2923975A1 - Pyrrolidinone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Pyrrolidinone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

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DE2923975A1 DE19792923975 DE2923975A DE2923975A1 DE 2923975 A1 DE2923975 A1 DE 2923975A1 DE 19792923975 DE19792923975 DE 19792923975 DE 2923975 A DE2923975 A DE 2923975A DE 2923975 A1 DE2923975 A1 DE 2923975A1
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Description

  • Titel: Pyrrolidinone, Verfahren zu deren Herstellung
  • und diese enthaltende Arzneimittel Beschreibung Die Pyrrolidin-(2)-on-(1)-carbonsäureamide der im Hauptanspruch angegebenen Formel I sind neue Verbindungen mi-t wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, so das-s sie sich als Wirkstoffe für Arzneimittel eignen. Sie zeigen u.a. zentralvasoaktive Effekte und steigern die Durchblutung im Zerebralbereieh und damit die Versorgung des Gehirns.
  • Hinsichtlich der bei den Formeln erwähnten Substituenten können die bei der Erläuterung angegebenen Definitionen nachfolgende Bedeutung haben Geradkettige oder verzweigte Methylgruppen mit 1 - 4 C-Atomen sind z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl oder n-Butyl.
  • Alkoxygruppen mit 1 - 4 C-Atomen sind z,B. Methoxy oder Isopropoxy.
  • Geradkettige oder verzweigte Alkylmercaptogruppen mit 1 - 7 C-Atomen sind z.B. Methylmercapto, n-Propylmercapto iso-Propylmercapto, sec.--Butylmercapto oder n-Heptylmercapto.
  • Subst. Alkylmercaptogruppen der allgemeinen Formel II sind z.B. 2-Hydroxypropylmercapto, 3-(Dimethylamino)propyl mercapto, 2-(N-Methyl-N-benzylamino)äthylmercapto, 2- (N-Methyl-NL 3, 4-dimethoxybenzyl) amino j athylmercapto oder 2-(2-Oxypyrrolidin-1-yl)-äthylmercapto.
  • Sulfonylgruppen der allgemeinen Formel III sind z.B.
  • Aminosulfonyl oder Isopropylsulfonyl Amin-oethoxycarbonylgruppe der allgemeinen Formel IV ist z. B 2--(Diethylamino) -ethoxycarbonyl.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Herstellung der Verbindungen gemäß Formel I, indem man in an sich bekannter Weise Pyrrolidin-( 2)-on-(1)-yiallcylcarbonsäure der allgemeinen Formel VI in der R und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Aminen der Formel VII H2N-R2 VII in der R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, zusammen mit N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in organischen Lösungsmitteln, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder Athylacetat,bei Temperaturen zwischen O OC und der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels umsetzt.
  • Ferner eignen sich zur Gewinnung der erfindungsgemäßen Verbindungen die üblichen Herstellungsverfahren für Amide, wie z.B. das Verfahren über gemischte Anhydride unter Verwendung von Chlorameisensäureestern, sowie die Verwendung aktivierter Ester der entsprechenden Pyrrolidin-(2)-on-(1)-yl-alkylcarbonsäuren, wie z.B. Nitrophenylester, Cyanmethylester oder Trichlorphenylester, oder auch die Verwendung der entsprechenden Pyrrolidin-(2) -on- (1) -yl-alkylcarbonsäurechloride.
  • Es wird darauf hingewiesen, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R für eine OH-Gruppe undidder R1 für eine Methylgruppe steht, ein bzw. zwei asymmetrische C-Atome aufweisen und als Racemate vorliegen. Die vorliegende Erfindung schließt die Enantiomeren mit ein. Die Trennung der Racemate kann nach den üblichen Verfahren über die Bildung diastereomerer Salze durchgeführt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen zentral-vasoaktive und stoffwechselregulierende sowie thrombozytenaggregationshemmende Eigenschaften und eignen sich vor allen Dingen zur Behandlung von Krankheiten des zerebro-ischämischen wie etropischen Formenkreises incl. des organischen Psychosyndroms und der Migräne.
  • Darüberhinaus zeigen die Verbindungen gute tranquilisierende Eigenschaften.
  • Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Darreichungsformen wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Emulsionen. Suspensionen und Lösungen übergeführt werden, unter Verwendung pharmazeutisch geeigneter Lösungsmittel oder Trägerstoffe.
  • Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Nichttoxische, organische Lösungsmittel, wie pflanzliche Öle (z.B. Erdnußöl, Sojaöl), Alkohole (z.B. Polyäthylenglykol, Glyzerin), feste Trägerstoffe, wie z.B. Gesteinsmehle (Kaoline, Talkum, Silikate), Zucker (z.B. Milchzucker, Traubenzucker), Emulgiermittel (z.B.
  • Fettsäureester, Fettalkoholäther), Dispergiermittel (z.B. Methylcellulose, Stärke) und Gleitmittel (z.B. Talkum, Stearinsäure, Kakaobutter).
  • Die Applikation erfolgt üblicherweise enteral mit Dosen von 1-1000 mg, bevorzugt 10-100 mg oder parenteral von 0.1-100 mg, insbesondere 1-20 mg.
  • Die Herstellung der neuen Pyrrolidin-(2)-on-(1)-yl-alkylcarbonsäureamide wird durch folgende Beispiele näher erläutert: Beispiel 1: Pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylessigsäure-2.6-diäthylE7nilid 22,9 g (0,16 Mol) Pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylessigsäure C6H9NO3 143,1 und 23,9 g (0,16 Mol) 2,6-Diäthylanilin C10H1 N [149,2] werden in 160 ml Chloroform abs. mit 33,0 g (0,16 Mol) N,N- Dicyclohexylcarbodiimid C13H22N2 [206, 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird vom ausgefallenen N,N-Dicyclohexylharnstoff abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand umkristallisiert.
  • Ausbeute: 12,4 g (28,3%d. Theorie) Cl6H22N202 {274,Äj Schmelzpunkt: 195°C (Methanol/Wasser) Beispiel 2 [4-Hyrdroxypyrrolidin-(2)-on-(1)-yl]-essigsäure-2,6-dimethylanilid 1-9,1 g (0,12 Mol) [4-Hydroxypyrrolidin-(2)-on-(1)-yl]-essigsäure C6H9NO4 [159,1] und 14,5 g (0,12 Mol) 2,6-Dimethylanilin C8H11N [121,2] werden in 120 ml Chloroform abs. mit 24,8 g (0,12 Mol) N,N-Dicyclohexylcarbodiimid C13H22N2 [206,3] 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird vom ausgefallenen N,N-Dicyclohexylharnstoff abgesaugt, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand umkristallisiert.
  • Ausbeute: 11,5 g (36,4 % d. Theorie) C14H18N2O3 [262,3] Schmelzpunkt: 1590C (Essigsäureäthylester/Äther) Beispiel 3: 2-Upyrrolidin-(2)-on-(l)-yll-propionsaure-6N-pyrid-(3) amid 36,1 g 0,23 Mol) 2-Pyrrolidin-(2)-on-(1)-yl]-propionsäu re C7H1N03 157,1 und 21,6g(0,23 Mol) 3-Aminopyridin C5HbN2 [94,1] werden in 230 ml Chloroform abs. mit 47,4 g (0,23 Mol) N,N-Dicyclohexylcarbodiimid C13H22N2 [206,3] 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird vom ausgefallenen N,N-Dicyclohexylharnstoff abgesaugt, das Filtrat eingeengt (i. Vakuum) und der Rückstand umkristallisiert.
  • Ausbeute: 26,0 g (48,5 % d. Theorie) C12H15N3O2 (233,3 Schmelzpunkt: 108-109°C (Essigsäureäthylester/Diisopropyl äther).
  • Beispiel 4: Pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylessigsäure-4-isopropylmercaptoanilid 14,3 g (0,1 Mol) Pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylessigsäure C6HgN03 [143,13 und 16,7 g (0,1 Mol) 4-Isopropylmercaptoanilin CgH13N5 [167,3] werden in 100 ml abs. Chloroform mit 20,6 g (0,1 Mol) N,N-Dicyclohexylcarbodiimid C13H22N2 [206,3] 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird vom ausgefallenen NsN-Dicyclohexylharnstoff abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand umkristallisiert.
  • Ausbeute:11,7 g (40 % d. Theorie) C15H20N2O2S [292,2} Schmelzpunkt: 1280C (Äthanol) Beispiel 5: 2-[pyrrolidin-(2)-on-(1)-yl] propionsäure-4-(2-butylmercapto)-anilid 15,7 g (0,1 Mol) 2-[Pyrrolidin-(2)-on-(1)]-propionsäure C7H1lNO3 r157,1] und 18,3 g (0,1 Mol) 4-sec Butylmercaptoanilin C10H15NS [181,3] werden in 100 ml abs. Chloroform mit 20,6 (0,1 Mol) N,N-Dicyclohexylcarbodiimid C13H22N2 206, 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird vom ausgefallenen N,N-Dicyclohexylharnstoff abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand umkristallisiert.
  • Ausbeute: 16 g (50 % d. Theorie) C17H24N202S [320,41 Schmelzpunkt: 870C (Äthanol) Analog zu Beispiel 1 - 3 wurden die in folgenden Tabellen aufgeführten Verbindungen hergestellt.
  • Tabelle
    o R1 R2 Summenfornel Mol- Fp. Ausbeute
    N R1 R2 Summenformel Gewicht °C
    1 -H e -CH3 13 16 2 2 232,3 134 50
    2 -OH3 o CH3 C14H18N202 246,3 140 74
    3 -H CH2-CH3 C14H18N202 246,3 150 35
    2 3
    4 -OH3 OH2-CH3 C15H20N202 260,3 129 81
    5 -H o CH2-CH2-CH3 15 20 2 2 260,3 140 30
    H3 0
    6 -H C13H16N2°2 232,3 119 36
    17 /CH3
    7 -H O$HiHH3 C15H20N202 260,3 135 56
    3
    8 -OH3 o CXCH3 C16H22N202 274,4 109 58
    3
    9 -H CH2 CH2-CH2'CH3 C16H22N202 274,4 102 28
    10 -CH,CH2-CHZ-CH2'CH3 C17H24N202 288,4 110 70
    11 -H -HCH2-CH3 C16H22N202 274,4 123 30
    OH3
    3
    R R1 R2 Summenformel Mol- Fp. Ausbeute
    1 Gewicht oC
    12 -H o O-CH3 C13H16N203 248,3 130 48
    J
    13 -OH3 o OCH3 14 14H18N203 262,3 138 45
    OCH
    14 -H 4 OCH C11+H18N204 278,2 142 60
    OCH
    15 -CH3 OCH3 C15HN204 292,3 170 22
    3
    H CO
    16 3 -H 14 C14H18N204 278,3 158 45
    OCH3
    H H O
    17 -OH3 < C15H20N2O4 292,3 101 39
    17 'CH3
    OCH3
    OCH
    18 -H < -OCH3 15H20N2O5 308,3 145 15
    OCH3
    OCH 3
    19 -OH3 OCH3 C16H22N205 322,4 164 12
    OCH3
    HC
    20 -H b CH3 C14H18N202 246,3 140 30
    H3C
    21 3 4 -CH3 C15H20N202 260,3 120 38
    22 -HCH
    3
    22 -H 4 CH3 C14H18N202 246,3 150 30
    ,CH
    23 -OH3 4 H3 C15H20N202 260,3 109 65
    O Mol- Fp. Ausbeute
    N R1 R Summenformel Mol- Fp. Ausbeute
    1 2 Gewicht oC
    H3CCH3
    24 -H C14H18N202 246,3 146 30
    . .
    25 -OH3 b C15H20N2°2 260,3 96 26
    3
    H
    26 -H < 16H22N2°2 274, 19 28
    26 -H 0 16H22N202 274i4 195 28
    H3
    27 -H P CH3 C15H20N202 260,3 173 38
    3
    H3C
    28 -OH3 > CH3 C16H22N202 274,4 129 42
    3
    29 -H OCH3 C14H18N203 262,3 142 35
    H3C
    30 CH3 0OH3 C15H20N203 276,3 114 50
    ~ .
    31 -H 14 18 2 3 ' 32
    CH3
    H3CO
    32 CH3 CH C15H20N203 276,3 89 54
    CH3
    ,
    33 t C13H15C1N202 266,7 144 30
    \cl
    Flr
    34 -OH3 zu C14H17C1N202 280,8 134 70
    O R Summenformel Mol- Fp. Ausbeute
    N 1'
    1 2 - - Gewicht
    HC
    35 -H C1 C13Hl5ClN202 266,7 140 35
    . . .
    36 -OH3 t " C14H17C1N202 280>8 127 58
    14"17C'
    Cl
    37 -H D C13Hl5clN202 266,7 142 20
    1130
    3
    C1
    38 -CH3 D C14H17ClN202 280,8 103 14
    1130
    Y
    39 -H 9 C131115C.1N203 282,7 126 40
    11300
    Cl
    40 -CH3 p C14H17C1N203 296,7 111 35
    3
    F
    41 -H C13H15FN202 150,2 120 30
    H3C
    F3C
    42 -CH3 4 C14H15F3N202 300,3 82 18
    ,CH3
    43 -H --O-CH C15H20N203 276,3 142 50
    CH3
    0 OH
    44 -H O'-0-CH2-CH2-N 2 5 l9H27N3°4 361,4 117 13
    C,HS
    11300
    45 -H C0lCH3 C14H17C1N204 312,3 158 55
    Cl
    0 Mol- Fp. Ausbeute
    N R1 R2 Summenformel Gewicht oC
    OkC-CH
    46 -CH3 4 15 18 2°3 274,3 168 30
    3
    NO
    47 0113 013H15N304 277,3 153 10
    3 C1
    G
    48 -H e -C-CH3 C14H16N203 260,3 198 65
    \VLi;l
    49 -CH3 o C-CH3 C15H18N203 274,3 165 18
    50 -H o S-0H3 13 16 2 2 264,3 140 45
    51 -CH3 o S-CH3 C14 18 2 2 278,3 148 34
    3
    S-CH
    52 -H 01311 16N2O2S 264,3 140 51
    -
    ,S-CH
    53 -CH3 014H18N2O2S 278,3 100 56
    54 -H 4 -S-CH2-CH2-CH3 C15H20N202S 292,2 124 30
    55 -CH3 o S-CH2-CH2-CH3 C16H22N202S 306,4 122 54
    0113
    56 -H -S-0H C15 20 2 2S 292,2 128 40
    CH3
    0 Mol- Fp. Ausbeute
    N R1 R2 Summenformel Gewicht oC
    OH
    57 -CH3 e -S-CH C161122N20 2 306,4 142 45
    CH3
    CH,
    58 -H -J~rS-CH-CH2'CH3 16H22N202S 306,4 110 35
    CH
    59 0113 o S-CH-CH2-CH3 C17H24N2°2S 320,4 87 50
    OH
    60 -H o S-CH2-CH-CH3 C15H20N283S 308,4 128 35
    CH
    61 -H o S-CH2-CH2-N-CH2 o 22 27N302S 397 91 30
    CH, OCH3
    62 -H e -S-CH2-CH2-N-CH2 4 OCH3 C24H31N3°4S 457,5 93 28
    OH
    63 -H -CH2-CH2-N -N 17H25X3°2S 335,3 120 35
    0
    64 -H o S-CH -CH - t C18 23N3 361 115 22
    OH
    /3
    65 -H SO,-CH 15 20 2 4 324,3 145 35
    0113
    66 -H SO2-NH2 C,2H15N304S 297,3 173 40
    NO R1 R2 Summenformel Mol- Fp. Ausbeute
    1 Gewicht OC
    HC
    3CH-S
    67 -H H3C 4 C15H20N202S 292,4 - 15
    68 -H o S-(CH2)6-CH3 C19 1128N202S 348,5 108 30
    69 -11 t 11 13 3 2 219,2 135 40
    11 1
    70 -CH3 4 12 15 3 2 233,3 108 48
    71 -CH3 - )sr C12H15N302 233,3 144 20
    Cl
    72 -H jo> C12H12C12N202 287,2 162 12
    Cl
    Cl
    73 -CH3- C131114Cl2N2O2 301,2 110 13
    Cl
    74 -H F C12H12F2N202 254,2 138 11
    r
    75 -CH3 H C13H14F2N202 268,3 99 9
    F

Claims (3)

  1. Patentansprüche 1. Pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylalkylcarbonsäureamide der allgemeinen Formel I in der R für Wasserstoff oder eine OH-Gruppe, R1 für Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht und R 2 einen Pyridyl- oder einen Phenylrest, der 1 - 3 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen kann, bedeutet. Als Substituenten kommen in Frage: ein Trifluormethyl-, Halogen-, Nitro- oder Acetylrest, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit i - 4 C-Atomen, eine geradkeütige oder verzweigte Alkylmercaptogruppe mit 1 - 7 C-Atomen, eine substituierte Alkylmercaptogruppe der allgemeinen Formel II eine Sulfonyigruppe der allgemeinen Formel III So2R5 III oder eine Aminoethoxycarbonylgruppe der allgemeinen Formel IV Wobei n für 1 oder 2 steht, R3 für Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R4 für eine OH-Gruppe oder eine Aminogruppe der allgemeinen Formel v R5 für eine NH2-Gruppe oder eine Alkylgruppe mit 1-3 C-Atomen steht, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl stehen, P8 für Wasserstoff oder Methyl steht und Rg eine Methylgruppe oder eine ggf. substituierte Benzylgruppe bedeutet, oder R8 und Rg bilden zusammen mit dem Stickstoff einen substituierten Pyrrolidinring, wie z.B. 2-Oxopyrrolidin, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, indem man in an sich bekannter Weise Pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylalkylcarbonsäuren der allgemeinen Formel VI in der R und R1 die obenangegebene Bedeutung besitzen mit Aminen der Formel Vii H2N-R2 VII in der R2 die obenangegebene Bedeutung besitzt, zusammen mit N,N-Dicyclohexylcarbodiimid in organischen Lösungsmitteln wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder Äthylacetat bei Temperaturen zwischen OOC und der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels umsetzt.
  3. 3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylalkylcarbonsäureamiden gemäß Anspruch 1 und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen.
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