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mäss Anspruch 19, enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 11.
Die vorliegende Erfindung betrifft Pyrrolidinderivate.
Im Speziellen betrifft sie Pyrrolidinderivate der allgemeinen Formel
EMI2.1
worin R1 Wasserstoff oder niederes Alkanoyl, R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl und R3 Wasserstoff, niederes Alkyl oder einen Rest der Formel -(CH2)n-NR4R5, n eine ganze Zahl von 2 bis 4 und R4 und R5 je Wasserstoff oder niederes Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituierten Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin- oder Morpholinrest bedeuten, und Säureadditionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel I, weiche basischen Charakter aufweisen.
Diese Verbindungen sind neu und zeichnen sich durch wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften aus.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I und Säureadditionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche basischen Charakter aufweisen, als solche und als pharmazeutische Wirkstoffe, die Herstellung dieser Verbindungen, Zwischenprodukte für die Herstellung dieser Verbindungen, ferner diese enthaltende Arzneimittel. Verbindungen der allgemeinen Formel I und Säureadditionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche basischen Charakter aufweisen, eignen sich zur Verwendung bei der Bekämpfung bzw. Verhütung der cerebralen Insuffizienz bzw. bei der Verbesserung der intellektuellen Leistungsfähigkeit.
Der in der vorliegenden Beschreibung verwendete Ausdurck niederes Alkyl bezeichnet geradkettige oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste, welche höchstens 7, vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatome enthalten, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl und dgl. Der Ausdruck niederes Alkanoyl bezeichnet geradkettige oder verzweigte, gesättigte Fettsäurereste, welche höchstens 8, vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatome enthalten, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl und dgl.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten mindestens ein asymmetrisch substituiertes Kohlenstoffatom; die vorliegende Erfindung umfasst sowohl die optisch einheitlichen enantiomeren Formen dieser Verbindungen, als auch Mischungen davon (insbesondere die Racemate).
In einem speziellen Aspekt umfasst die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 und R2 Wasserstoff und R3 Wasserstoff, 2-(Diisopropylamino)äthyl oder 2-(2,6-Dimethyl- 1-piperidinyl)äthyl bedeuten.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind: (R/S)-cis-N- [2-(2,6-Dimethyl- 1 -piperidinyl)äthyl] -2-(3 -hydroxy-2-oxo- -pyrrolidinyl)acetamid, (R)-cis-N- [2-(2,6-Dimethyl-l -piperidinyl)äthyl] -2-(3-hydroxy-2-oxo- -pyrrolidinyl)acetamid, (S)-cis-N-[2-(2,6-Dimethyl-1-piperidinyl)äthyl] -2-(3-hydroxy-2-oxo- -pyrrolidinyl)acetamid, (R/S)-2-(3-Hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamid, (R)-2-(3 -Hydro:cv-2-oxo- 1 -pyrrolidinyl)acetamid, (S)-2-(3 -Hydroxy-2-oxo- 1 -pyrrolidinyl)acetamid und (R/S)-N- [2-(Diisopropylamino)äthyl] -2-(3-hydroxy-2 -oxo- 1 -pyrrolidinyl)acetamid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel H2N-R3 II worin R3 obige Bedeutung besitzt, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
EMI2.2
worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon umsetzt, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.3
worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, mit einem einen niederen Alkanoylrest liefernden Mittel acyliert, oder c) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.4
worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, und Z eine Schutzgruppe bedeutet, die mit Z bezeichnete Schutzgruppe abspaltet, worauf man d) erwünschtenfalls ein erhaltenes Gemisch von Diastereoisomeren in die entsprechenden Racemate auftrennt,
und/oder e) erwünschtenfalls ein erhaltenes Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1 Wasserstoff und/oder R3 einen basischen Rest bedeuten, in die optischen Antipoden spaltet, und/oder
f) erwünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I, welche basischen Charakter aufweist, in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
Gemäss Verfahrensvariante a) können Verbindungen der Formel I hergestellt werden, indem man ein Amin der Formel II mit einer Carbonsäure der Formel III oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon umsetzt. Verwendet man die freie Carbonsäure der Formel III, so arbeitet man zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Kondensationsmittels. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Äther, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther, t-Butylmethyläther, Dioxan, Äthylenglykol-dimethyläther oder dgl., halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichloräthan oder dgl., Acetonitril, Dimethylformamid oder dgl. Geeignete Kondensationsmittel sind beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, l-(niederes Alkyl) -2-halogen-pyridiniumsalze und dgl.
Man arbeitet dabei in einem Temperaturbereich von etwa OOC bis Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, zweckmässigerweise jedoch bei Raumtemperatur.
Verwendet man für die obige Reaktion ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Carbonsäure der Formel III, so kommen in erster Linie entsprechende Carbonsäureester, insbesondere niedere Alkylester, wie die Methyl- und Äthylester, entsprechende Carbonsäurehalogenide, insbesondere die Carbonsäurechloride, entsprechende Carbonsäureanhydride und gemischte Anhydride (z.B. mit Mesitylensulfonsäure und dgl.), entsprechende Carbonsäureimidazolide und dgl. in Betracht. Zweckmässigerweise arbeitet man in einem inerten organischen Lösungsmittel, wobei insbesondere die bereits oben erwähnten in Frage kommen.
Je nach Reaktivität des verwendeten Carbonsäurederivates arbeitet man in einem Temperaturbereich von etwa 0 C bis Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Verwendet man die freie Carbonsäure der Formel III in Gegenwart eines reaktiven Kondensationsmittels oder besonders reaktive funktionelle Derivate davon, wie z.B. entsprechende Carbonsäurehalogenide oder -anhydride, so kommen als Ausgangsstoffe nur solche Verbindungen in Frage, worin R1 niederes Alkanoyl bedeutet.
In einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man einen niederen Alkylester einer Carbonsäure der Formel III und überschüssiges Amin der Formel II als Lösungsmittel; wird ein unsubstituiertes Amid der Formel I gewünscht, so verwendet man vorzugsweise einen niederen Alkylester einer Carbonsäure der Formel III und wässriges Ammoniak.
Dabei gilt es zu beachten, dass eine gegebenenfalls im Molekül vorhandene niedere Alkanoylgruppe ebenfalls abgespalten wird, wobei man Verbindungen der Formel I erhält, worin R1 Wasserstoff bedeutet.
Gemäss Verfahrensvariante b) können Verbindungen der Formel I, worin R1 niederes Alkanoyl bedeutet, dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel Ib mit einem einen niederen Alkanoylrest liefernden Mittel behandelt. Geeignete, einen niederen Alkanoylrest liefernde Mittel sind beispielsweise niedere Alkancarbonsäurehalogenide, insbesondere die Chloride, entsprechende Anhydride und gemischte Anhydride (beispielsweise mit den bereits oben erwähnten Säuren), entsprechende niedere Alkancarbonsäureimidazolide und dgl. Zweckmässigerweise arbeitet man in einem inerten organischen Lösungsmittel, wobei insbesondere Äther, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther, t-Butylmethyläther, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther oder dgl., halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichloräthan oder dgl., Acetonitril, Dimethylformamid oder dgl. in Frage kommen.
Die Reaktionstemperatur liegt zweckmässigerweise in einem Bereich von etwa 0 C bis Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Gemäss Verfahrensvariante c) können Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff bedeutet, dadurch hergestellt werden, dass man aus einer Verbindung der Formel IV die mit Z bezeichnete Schutzgruppe abspaltet. Als Schutzgruppen in den Verbindungen der Formel IV eignen sich natürlich nur solche, welche durch Methoden abgespalten werden können, bei welchen diese Schutzgruppen selektiv entfernt werden, ohne dass andere im Molekül vorhandene Strukturelemente in Mitleidenschaft gezogen werden.
Als derartige Schutzgruppen eignen sich beispielsweise leicht abspaltbare metallorganische Gruppen, insbesondere Trialkylsilylgruppen, wie die Trimethylsilyl-, die t-Butyldimethylsilylgruppe und dgl., leicht abspaltbare Acetal- und Ketalschutzgruppen, wie die Tetrahydropyran-2-yl-, die 4-Methoxy-tetrahydropyran-4-ylgruppe und dgl., die Benzylgruppe usw. Die Entfernung der Schutzgruppe aus den Verbindungen der Formel IV erfolgt nach an sich bekannten Methoden, wobei natürlich für die Wahl der zur Anwendung gelangenden Methode die Natur der zu entfernenden Schutzgruppe in Betracht gezogen werden muss und zu beachten ist, dass nur die Schutzgruppe selektiv entfernt, andere im Molekül vorhandene Strukturelemente jedoch nicht angegriffen werden sollen.
Die Trimethylsilylgruppe kann beispielsweise durch Behandeln mit verdünnter Salzsäure in Tetrahydrofuran oder durch Erhitzen in wässrigem Äthanol oder Methanol auf Siedetemperatur gespalten werden. Die oben erwähnten Acetal- und Ketalschutzgruppen können unter milden sauren wässrigen Bedingungen (z.B. mittels 0,1N Salzsäure) oder durch Umacetalisieren mit einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Salzsäure, Pyridinium-p-toluolsulfonat, p-Toluolsulfonsäure oder dgl., abgespalten werden.
Die Benzylgruppe kann beispielsweise hydrogenolytisch abgespalten werden, z.B. mit einem gegebenenfalls an einen Träger gebundenen Katalysator, wie Platin, Platinoxyd, Palladium oder dgl.
Die Auftrennung eines erhaltenen Gemisches von Diasteroisomeren in die entsprechenden Racemate erfolgt nach an sich bekannten und jedem Fachmann geläufigen Methoden. Die gewünschte Auftrennung kann beispielsweise mittels chromatographischer Methoden erfolgen.
Racemate von Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff und/oder R3 einen basischen Rest bedeuten, können dadurch gespalten werden, dass man diese Verbindungen mit einer optisch aktiven Carbonsäure, wie Weinsäure, (+ )-Di-O,O'-p-toluoyl-D-weinsäure, oder dgl. verestert bzw. mit einer solchen Säure ein Salz bildet, und anschliessend die so erhaltenen diastereoisomeren Verbindungen bzw. Salze, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, auftrennt und die optisch einheitlichen Verbindungen der Formel I durch Esterhydrolyse bzw. durch Behandeln mit einer Base freisetzt.
Die Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen von Verbindungen der Formel I erfolgt nach allgemein üblichen und jedem Fachmann geläufigen Methoden. Es kommen sowohl Salze mit anorganischen als auch Salze mit organischen Säuren in Betracht, beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Methansulfonate, p-Toluolsulfonate, Oxalate, Tartrate, Citrate, Maleinate, Ascorbate, Acetate und dgl.
Wie eingangs erwähnt sind Zwischenprodukte flir die Herstellung der Verbindungen der Formel I ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung, und zwar diejenigender obigen Formeln III und IV.
Niedere Alkylester von Verbindungen der Formel II können beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man ein Pyrrolidinon-Derivat der allgemeinen Formel
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worin Z obige Bedeutung besitzt, mit einer zur Abstraktion des Wasserstoffatoms am Stickstoffatom in l-Stellung befähigten Base (z.B. mit Natriumhydrid) behandelt und hierauf das erhaltene Anion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R2 obige Bedeutung besitzt, X ein Halogenatom und R niederes Alkyl bedeuten, umsetzt. Man erhält somit eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R2, R und Z obige Bedeutung besitzen.
Verbindungen der Formel VII, worin Z niederes Alkanoyl bedeutet, sind niedere Alkylester von Verbindungen der Formel III, worin R' niederes Alkanoyl bedeutet. Niedere Alkylester von Verbindungen der Formel III, worin R1 Wasserstoff bedeutet, können erhalten werden, indem man aus einer Verbindung der Formel VII die mit Z bezeichnete Schutzgruppe abspaltet.
Carbonsäuren der Formel III, worin R1 Wasserstoff bedeutet, d.h. Verbindungen der allgemeinen Fonnel
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worin R2 obige Bedeutung besitzt, können erhalten werden, indem man in einer Verbindung der Formel VII die Estergruppe hydrolysiert, und vorgängig, anschliessend oder im gleichen Arbeitsgang die mit Z bezeichnete Schutzgruppe abspaltet. Carbonsäuren der Formel III, worin R1 niederes Alkanoyl bedeutet, können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel IIIa mit einem einen niederen Alkanoylrest liefernden Mittel umsetzt, beispielsweise durch Behandeln mit einem niederen Alkancarbonsäureanhydrid oder -chlorid.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel IV können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel VII mit einem Amin der Formel II umsetzt, und zwar in Analogie zur Verfahrensvariante a).
Es gilt zu beachten, dass dabei nur solche Schutzgruppen in Betracht kommen, welche unter diesen Reaktionsbedingungen nicht angegriffen werden. Besonders geeignete Schutzgruppen sind beispielsweise die bereits früher erwähnten Silylschutzgruppen und die Benzylgruppe.
Die Verbindungen der Formel V können ihrerseits beispielsweise aus 3-Hydroxy-2-pyrrolidinon hergestellt werden, und zwar durch Einführung der gewünschten Schutzgruppe; die Methoden zur Einführung der Schutzgruppe variieren je nach deren Natur, sind jedoch jedem Fachmann geläufig.
Gewisse Verbindungen der allgemeinen Formel V können auch aus 4-Amino-2-hydroxybuttersäure hergestellt werden, und zwar durch Methoden, welche in einem Arbeitsgang Cyclisation und Einführung der gewünschten Schutzgruppe bewirken. So kann man beispielsweise zu 3-(Trimethylsilyloxy)-2-pyrrolidinon gelangen, indem man 4-Amino-2-hydroxybuttersäure in Gegenwart geringer Mengen von Trimethylchlorsilan mit Hexamethyldisilazan oder mit bis-(Trimethylsilyl)harnstoff oder mit bis-(Trimethylsilyl)acetamid umsetzt.
Die Verbindungen der Formeln III und IV weisen in 3-Stellung des 5gliedrigen Heterocyclus ein asymmetrisch substituiertes Kohlenstoffatom auf. Die diesbezüglichen stereochemischen Verhältnisse bestimmen die stereochemischen Verhältnisse bei den aus den Verbindungen der Formeln III und IV hergestellten Verbindungen der Formel I.
Die stereochemischen Verhältnisse in 3-Stellung des Sgliedrigen Heterocyclus der Verbindungen der Formeln III und IV werden ihrerseits durch die bei der Herstellung dieser Verbindungen verwendeten Vorprodukte und/oder Methoden bestimmt.
Wie eingangs erwähnt, sind die Pyrrolidinderivate der Formel I neue Verbindungen mit äusserst wertvollen pharmakodynamischen Eigenschaften. Sie weisen nur eine geringe Toxizität auf, und es hat sich gezeigt, dass sie in dem nachstehend beschriebenen Tierversuch experimentell hervorgerufener cerebraler Insuffizienz entgegenzuwirken vermögen.
Die Test-Apparatur ist eine Skinner box mit einem elektrifizierbaren Gitterboden (30 X 40 cm) und einer grauen Plastik-Plattform (15 X 15 > < X 0,8 0,8 cm) in der Ecke vorne rechts. Unerfahrene männliche Ratten (100-120 g) werden einzeln auf die Plattform gebracht. Sobald sie auf den Gitterboden hinabsteigen, erhalten sie einen elektrischen Fuss-Schock (0,8 mA). Die normale Reaktion unerfahrener Ratten ist, daraufhin auf die Plattform zurückzuspringen.
Da jedoch die Ratten immer nochmals herabzuklettern versuchen, muss die Fuss-Schock-Prozedur für jedes Tier dreibis fünfmal wiederholt werden. Nach diesen drei bis fünf Wiederholungen pro Tier haben die Ratten eine sogenannte passive avoidance response erlernt, d.h. sie versuchen nicht mehr, auf den Gitterboden hinabzusteigen, weil sie wissen, dass sie bestraft werden.
Unmittelbar anschliessend werden drei Gruppen von je 30 Tieren gebildet. Die erste Gruppe erhält eine Injektion (i.p.) von 0,3 mg/kg Scopolamin sowie destilliertes Wasser (2 ml/kg p.o.). Die zweite Gruppe erhält eine Injektion (i.p.) von 0,3 mg/kg Scopolamin und eine orale Dosis der Testsubstanz. Die dritte Gruppe erhält ausschliesslich destilliertes Wasser (p.o.).
2 Stunden später wird jede Ratte einmal auf die Platt form in der Skinner box gesetzt. Das Kriterium für die Beurteilung dieses Tests zur Ermittlung einer Präparatwir- kung auf das Kurzzeit-Gedächtnis ist, ob das Tier während 60 Sekunden auf der Plattform bleibt oder nicht (das Ergebnis kann also für jedes Tier nur ja oder nein lauten). Die statistische Signifikaz der Unterschiede zwischen den bei der ersten und der zweiten Gruppe erhaltenen Resultaten wird mittels des Chi-Quadrat-Tests ermittelt.
70-75% der lediglich mit destilliertem Wasser (p.o.) behandelten Tiere erinnern sich 2-4 Stunden nach Erlernen der passive avoidance response noch daran, dass sie auf der Plattform bleiben sollten. Bei 85-92% der mit Scopolamin (0,3 mg/kg i.p.) und destilliertem Wasser (p.o.) behandelten Tiere lässt sich während 3-4 Stunden ein retrograder Effekt auf das Kurzzeitgedächtnis feststellen, d.h.
sie haben vergessen, dass sie auf der Plattform bleiben müssen. Eine Substanz, welche cerebraler Insuffizienz entgegenzuwirken vermag, kann die durch die Injektion (i.p.) von 0,3 mg/kg Scopolamin hervorgerufene Blockierung des Kurzzeitgedächtnisses aufheben. Eine Dosis eines Präparats wird dann als aktiv gegen Scopolamin bezeichnet, wenn die Anzahl der positiven Ergebnisse ( ja ) von derjenigen mit Scopolamin (0,3 mg/kg i.p.) und nur destilliertem Wasser (p.o.) behandelter Kontroll-Tiere signifikant verschieden ist.
In der nachstehenden Tabelle ist angegeben, bei welchen Dosen die Verbindungen der Formel I in dem vorstehend beschriebenen Versuch eine signifikante Aktivität zeigen. Die Tabelle enthält ausserdem Angaben über die akute Toxizität (DLso in mg/kg bei einmaliger oraler Verabreichung an Mäuse).
TABELLE Verbindung signifikant wirksame DLso in
Dosen in mg/kg p.o. mg/kg p.o.
0,01
0,03 A 0,01
0,03
1,0
10 B 30 > 5000
10 C 30 > 5000
50
10 D 30 > 5000
50 E 3 ' > 5000 Verbindung A: (R/S)-cis-N-[2-(2,6-Dimethyl-l-piperidinyl)-äthyl]-2-(3-hydroxy- -2-oxo-1-pyrrolidinyl)-acetamid.
Verbindung B: (S)-2-(3-Hydroxy-2-oxo-l -pyrrolidinyl)-acetamid.
Verbindung C: (R)-2-(3-Hydroxy-2-oxo-1 -pyrrolidinyl)-acetamid.
Verbindung D: (R/S)-2-(3-Hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)-acetamid.
Verbindung E: (R/S)-N-[2-(Diisopropylamino)äthyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-1- -pyrrolidinyl) acetamid.
Die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I, welche basischen Charakter aufweisen, können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden. Die pharmazeutischen Präparate können oral, z.B. in Form von Tabletten, Lacktabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch rektal, z.B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z.B. in Form von Injektionslösungen, erfolgen.
Wie eingangs erwähnt, sind Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I, welche basischen Charakter aufweist, ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Herstellung derartiger Arz neimittel erfolgt dadurch, dass man eine oder mehrere Verbindungen der Formel I oder harmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I, welche basischen Charakter aufweisen, und erwünschtenfalls einen oder mehrere andere therapeutisch wertvolle Stoffe in eine galenische Darreichungsform bringt.
Zur Herstellung von Tabletten, Lacktabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln kann die Verbindung der Formel I mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Excipienten verarbeitet werden. Als solche Excipienten kann man z.B. für Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln, Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze usw. verwenden.
Für Weichgelatinekapseln eignen sich als Excipientien z.B. vegetabile Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole usw.
Zur Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich als Excipietien z.B. Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzukker, Glukose und dgl.
Für Injektionslösungen eignen sich als Excipientien z.B.
Wasser, Alkohole, Polyole, Glyzerin, vegetabile Öle usw.
Für Suppositorien eignen sich als Excipientien z.B. natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole und dgl.
Die pharmazeutischen Präparate können daneben noch Konservierungsmittel, Lösevermittler, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel, Süssmittel, Färbemittel, Aromatisierungsmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer, Überzugsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Wie eingangs erwähnt, kann man die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I, welche basischen Charakter aufweisen, bei der Bekämpfung bzw. Verhütung der cerebralen Insuffizienz bzw. bei der Verbesserung der intellektuellen Leistungsfähigkeit verwenden, beispielsweise bei cerebralen Insulten, in der Geriatrie, bei Alkoholismus usw. Die Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen variieren und ist natürlich in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten anzupassen. Im allgemeinen dürfte bei oraler Verabreichung eine Tagesdosis von etwa 10 bis 2500 mg angemessen sein, wobei aber die soeben angegebene obere Grenze auch überschritten werden kann, wenn sich dies als angezeigt erweisen sollte.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die vorliegende Erfindung illustrieren, deren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, sind sämtliche Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 a) Zu 51,9 g (R/S)-3-Trimethylsilyloxy-2-pyrrolidinon und 136 ml Bromessigsäureäthylester in 520 ml wasserfreiem Acetonitril werden unter Rühren zwischen 45" und 50 innerhalb von 30 Minuten portionenweise 38,3 g einer ca.
55%gen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl zuge geben. Danach wird das Gemisch innerhalb von 30 Minuten unter Rühren auf Rückflusstemperatur gebracht, 1 Stunde am Rückfluss weitergerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der verbleibende Rückstand, enthaltend den (R/S)-(3-Trimethylsilyloxy-2-oxo-1-pyrrolidi- nyl)essigsäureäthylester, wird in 500 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung werden 71 ml 1N Salzsäure und nach 15 Minuten 7,2 g Natriumhydrogencarbonat zugegeben, worauf man 7 Minuten bei Raumtemperatur rührt und danach eindampft. Der Rückstand wird dreimal mit Acetonitril extrahiert und die vereinigten Acetonitrilextrakte werden eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel (Korngrösse 0,2-0,5 mm) chromatographiert.
Der mit Methylenchlorid und Essiggester eluierte (R/S)-(3-Hydroxy-2- -oxo-l-pyrrolidinyl)essigsäureäthylester wird aus einem Gemisch von Essigester/n-Hexan (1:2) kristallisiert und zeigt dann einen Schmelzpunkt von 80,5-81".
b) 2,50 g (R/S)-(3-Hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)essig- säureäthylester werden mit 11,5 ml einer ca. 25% eigen Ammoniumhydroxidlösung versetzt, worauf während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird mit Acetonitril versetzt und eingedampft. Den Rückstand versetzt man fünfmal mit Acetonitril und dampft jeweils wieder ein. Man erhält (R/S)-2-(3-Hydroxy-2-oxo -1-pyrrolidinyl)acetamid, welches nach Umkristallisation aus Methanol/Diäthyläther (1:2) bei 163-164 schmilzt.
Beispiel 2
4,5 g (R/S)-(3-Hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)essigsäure äthylester werden mit 7,1 g cis-2-(2,6-Dimethyl-l-piperidinyl) äthylamin 3,5 Stunden unter Stickstoff auf 100" erwärmt.
Danach gibt man Diäthyläther zu, verrührt, filtriert und chromatographiert den Filterrückstand (6,5 g) an 30 g Kieselgel (Korngrösse 0,2-0,5 mm). Das mit Methylenchlorid und Methanol eluierte (R/S)-cis-N- [2-(2,6-Dimethyl-l-pipe- ridinyl)äthyl]-2-(3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidinyl)acetamid zeigt nach Umkristallisation aus Essigester einen Schmelzpunkt von 131-132".
Beispiel 3
4,5 g (R/S)-(3-Hydroxy-2-oxo- 1 -pyrrolidinyl)essigsäure- äthylester werden mit 6,1 g 2-(Diisopropylamino)äthylamin unter Stickstoff 3,5 Stunden auf 100 erwärmt. Das rohe Reaktionsprodukt wird durch Aluminiumoxid (neutral, Aktivitätsstufe III) chromatographiert. Mit Essigester/Äthylalkohol (Gemisch 1:1) und mit Äthylalkohol eluiert man (R/S)-N- [2-(Diisopropylamino)äthyl] -2-(3-hydroxy-2-oxo- 1 -pyrrolidinyl)acetamid. Dieses zeigt nach Verrühren in Di äthyläther einen Schmelzpunkt von 91-93 C; Siedepunkt 230-250 /0,01 mmHg (Kugelrohr).
Beispiel 4 a) Zu einer Suspension von 34,0 g (R)-4-Amino-2-hydroxybuttersäure in 340 ml wasserfreiem o-Xylol werden 89 ml Hexamethyldisilazan und 0,6 ml Trimethylchlorsilan zugegeben. Die Mischung wird während 4 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wird viermal mit Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluolextrakte werden im Vakuum eingedampft, worauf der Rückstand in 3-Portionen destilliert wird. Man erhält (R)-3-(Trimethylsilyloxy)-2-pyrrolidinon vom Siedepunkt 90-100 /0,01 mmHg (Kugelrohr).
b) Die Verfahrensweise von Beispiel 1, Absatz a) wird mit dem Unterschied wiederholt, dass als Ausgangsprodukt das (R)-3-(Trimethylsilyloxy)-2-pyrrolidinon eingesetzt wird. Man erhält nach Umkristallisation aus Essigesterl n-Hexan (R)-(+ )-(3-Hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)essigsäu- reäthylester vom Schmelzpunkt 84-850; [α]D20: +68 , [ ] 52406 : +820, ['a] 36 5 +255 (Dimethylformamid, c = 1,0).
c) Aus dem (R)-(+)-(3-Hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)es- sigsäureäthylester erhält man nach dem in Absatz b) von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren das (R)-(+)-2-(3-Hy droxy-2-oxo- 1-pyrrolidinyl)acetamid mit einem Schmelzpunkt von 197-198 ; [a]DO: +81 , [α]20546 : + 97 , [α]:20365 +308 (Dimethylformamid, c = 1,0).
Beispiel 5
Aus dem (R)-( + )-(3-Hydroxy-2-oxo- 1 -pyrrolidinyl)-essigsäureäthylester erhält man nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren das (R)-(f)-cis-N-[2-(2,6-Dimethyl- - l-piperidinyl)äthyl] -2-(3-hydroxy-2-oxo- -pyrrolidinyl)acet- amid mit einem Schmelzpunkt von 101-102 ; e(x1,20: +430, Lal 52405 : +52 , [0:] 3%05 : + 162" (Acetonitril, c = 1,00).
Beispiel 6 a) Analog zum Verfahren gemäss Absatz a) von Beispiel 4 erhält man aus (S)-(-)-4-Amino-2-hydroxy-buttersäure den (S)-( -)-(3-Hydroxy-2-oxo- 1-pyrrolidinyl)essigsäureäthyl- ester vom Schmelzpunkt 85-85,5 ; [α]D20: -69 , [α]20546: -84 , [α]20365 : -259 (Chloroform, c = 1,0).
b) Nach dem in Absatz b) von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man aus (S)-(-)-(3-Hydroxy-1-pyrrolidinyl)- essigsäureäthylester das (S)-(-)-2-(3-Hydroxy-2-oxo-1-pyr- rolidinyl)acetamid mit einem Schmelzpunkt von 197-1980; [α]D20: -82", [a] 52405 : -99", [a] 36 5 : -313 (Dimethylformamid, c = 1,00).
Beispiel 7
Aus dem (S)-( -)-(3-Hydroxy-2-oxo- 1 -pyrrolidinyl)essigsäureäthylester erhält man in Analogie zu dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren das (S)-(-)-cis-N- [2-(2,6-Dimethyl- - l-piperidinyl)äthyl] -2-(3-hydroxy-2-oxo- 1-pyrrolidinyl)acet- amid mit einem Schmelzpunkt von 101-103 ; [α]D20: -44 , [a] 52405 : 530, [al 26 5 : 1:-165" (Acetonitril, c = 1,0).
Beispiel A (R/S)-cis-N-[2-(2,6-Dimethyl-1-piperidinyl)äthyl] -2-(3 -hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamid wird als Wirkstoff zur Herstellung von Tabletten folgender Zusammensetzung verwendet:
Wirkstoff 1 mg
Lactose 100 mg
Maisstärke 68,5 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
170 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, die pulverisierte Lactose und ein Teil der Maisstärke werden gemischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit Maisstärkekleister verarbeitet. Anschliessend wird granuliert, getrocknet und gesiebt.
Das gesiebte Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt, und das Gemisch wird zu Tabletten à 170 mg und geeigneter Grösse verpresst.
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according to claim 19, containing a compound according to one of claims 1 to 11.
The present invention relates to pyrrolidine derivatives.
In particular, it relates to pyrrolidine derivatives of the general formula
EMI2.1
wherein R1 is hydrogen or lower alkanoyl, R2 is hydrogen or lower alkyl and R3 is hydrogen, lower alkyl or a radical of the formula - (CH2) n-NR4R5, n is an integer from 2 to 4 and R4 and R5 are each hydrogen or lower alkyl or together with the nitrogen atom mean a pyrrolidine, piperidine, piperazine or morpholine residue which is optionally substituted by one or two lower alkyl groups, and acid addition salts of compounds of the general formula I which have a basic character.
These compounds are new and are characterized by valuable pharmacodynamic properties.
The present invention relates to compounds of the general formula I and acid addition salts of compounds of the general formula I which have basic character, as such and as active pharmaceutical ingredients, the preparation of these compounds, intermediates for the preparation of these compounds and also medicaments containing them. Compounds of the general formula I and acid addition salts of compounds of the general formula I which have a basic character are suitable for use in combating or preventing cerebral insufficiency or in improving intellectual performance.
The term lower alkyl used in the present description denotes straight-chain or branched, saturated hydrocarbon radicals which contain at most 7, preferably at most 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, t- Butyl and the like. The term lower alkanoyl denotes straight-chain or branched, saturated fatty acid residues which contain at most 8, preferably at most 4 carbon atoms, such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl and the like.
The compounds of the general formula I contain at least one asymmetrically substituted carbon atom; the present invention encompasses both the optically uniform enantiomeric forms of these compounds and mixtures thereof (in particular the racemates).
In a special aspect, the present invention comprises compounds of the general formula I in which R1 and R2 are hydrogen and R3 is hydrogen, 2- (diisopropylamino) ethyl or 2- (2,6-dimethyl-1-piperidinyl) ethyl.
Particularly preferred compounds of the general formula 1 are: (R / S) -cis-N- [2- (2,6-dimethyl-1-piperidinyl) ethyl] -2- (3 -hydroxy-2-oxo-pyrrolidinyl) acetamide, (R) -cis-N- [2- (2,6-dimethyl-l-piperidinyl) ethyl] -2- (3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidinyl) acetamide, (S) -cis-N - [2- (2,6-Dimethyl-1-piperidinyl) ethyl] -2- (3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidinyl) acetamide, (R / S) -2- (3-hydroxy-2-oxo -1-pyrrolidinyl) acetamide, (R) -2- (3 -hydro: cv-2-oxo-1-pyrrolidinyl) acetamide, (S) -2- (3 -hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl) acetamide and (R / S) -N- [2- (diisopropylamino) ethyl] -2- (3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl) acetamide.
The compounds of the general formula I can be prepared according to the invention by a) a compound of the general formula H2N-R3 II in which R3 has the above meaning, with a carboxylic acid of the general formula
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wherein R1 and R2 are as defined above, or reacted with a reactive functional derivative thereof, or b) a compound of the general formula
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wherein R2 and R3 have the above meaning, acylated with an agent providing a lower alkanoyl radical, or c) from a compound of the general formula
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in which R2 and R3 have the above meaning, and Z denotes a protective group which splits off the protective group denoted by Z, whereupon d) if desired, a mixture of diastereoisomers obtained is separated into the corresponding racemates,
and / or e) if desired, a racemate obtained of a compound of the general formula I in which R1 is hydrogen and / or R3 is a basic radical, cleaves into the optical antipodes, and / or
f) if desired, a compound of the general formula I, which has a basic character, is converted into a pharmaceutically acceptable acid addition salt.
According to process variant a), compounds of the formula I can be prepared by reacting an amine of the formula II with a carboxylic acid of the formula III or a reactive functional derivative thereof. If the free carboxylic acid of the formula III is used, it is advantageous to work in an inert organic solvent and in the presence of a condensing agent. Suitable inert organic solvents are, for example, ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether, t-butyl methyl ether, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether or the like, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane or the like, acetonitrile, dimethylformamide or the like. Suitable ones Condensing agents are, for example, dicyclohexylcarbodiimide, l- (lower alkyl) -2-halogenopyridinium salts and the like.
It works in a temperature range from about OOC to the boiling point of the reaction mixture, but expediently at room temperature.
If a reactive functional derivative of a carboxylic acid of the formula III is used for the above reaction, the corresponding carboxylic acid esters, in particular lower alkyl esters, such as the methyl and ethyl esters, corresponding carboxylic acid halides, in particular the carboxylic acid chlorides, corresponding carboxylic acid anhydrides and mixed anhydrides (e.g. with Mesitylenesulfonic acid and the like), corresponding carboxylic acid imidazolides and the like. It is expedient to work in an inert organic solvent, the ones mentioned above being particularly suitable.
Depending on the reactivity of the carboxylic acid derivative used, the temperature range from about 0 ° C. to the boiling point of the reaction mixture.
If the free carboxylic acid of the formula III is used in the presence of a reactive condensing agent or particularly reactive functional derivatives thereof, e.g. Corresponding carboxylic acid halides or anhydrides, only those compounds are suitable as starting materials in which R1 is lower alkanoyl.
In a preferred embodiment, a lower alkyl ester of a carboxylic acid of the formula III and excess amine of the formula II are used as solvents; if an unsubstituted amide of the formula I is desired, a lower alkyl ester of a carboxylic acid of the formula III and aqueous ammonia are preferably used.
It should be noted that any lower alkanoyl group that may be present in the molecule is also split off, giving compounds of the formula I in which R1 is hydrogen.
According to process variant b), compounds of the formula I in which R 1 is lower alkanoyl can be prepared by treating a compound of the formula Ib with an agent which provides a lower alkanoyl radical. Suitable agents providing a lower alkanoyl radical are, for example, lower alkanecarboxylic acid halides, in particular the chlorides, corresponding anhydrides and mixed anhydrides (for example with the acids already mentioned above), corresponding lower alkanecarboximidazolides and the like. Appropriately, one works in an inert organic solvent, in particular ethers, such as tetrahydrofuran, diethyl ether, t-butyl methyl ether, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether or the like, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane or the like, acetonitrile, dimethylformamide or the like.
The reaction temperature is expediently in a range from about 0 ° C. to the boiling point of the reaction mixture.
According to process variant c), compounds of the formula I in which R1 is hydrogen can be prepared by removing the protective group denoted by Z from a compound of the formula IV. Suitable protective groups in the compounds of the formula IV are of course only those which can be split off by methods in which these protective groups are selectively removed without other structural elements present in the molecule being affected.
Suitable protective groups of this type are, for example, easily removable organometallic groups, in particular trialkylsilyl groups, such as the trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl group and the like. 4-yl group and the like, the benzyl group, etc. The protective group is removed from the compounds of the formula IV by methods known per se, the nature of the protective group to be removed naturally having to be taken into account when choosing the method used It should be noted that only the protective group is removed selectively, but that other structural elements present in the molecule should not be attacked.
The trimethylsilyl group can be cleaved, for example, by treatment with dilute hydrochloric acid in tetrahydrofuran or by heating in aqueous ethanol or methanol to boiling temperature. The above-mentioned acetal and ketal protecting groups can be carried out under mild acidic aqueous conditions (e.g. using 0.1N hydrochloric acid) or by transacetalization with a lower alkanol such as methanol or ethanol in the presence of an acidic catalyst such as hydrochloric acid, pyridinium p-toluenesulfonate, p -Toluenesulfonic acid or the like.
The benzyl group can, for example, be split off hydrogenolytically, e.g. with a catalyst optionally bound to a support, such as platinum, platinum oxide, palladium or the like.
A mixture of diasteroisomers obtained is separated into the corresponding racemates by methods known per se and familiar to any person skilled in the art. The desired separation can be carried out, for example, using chromatographic methods.
Racemates of compounds of the formula I in which R1 is hydrogen and / or R3 is a basic radical can be cleaved by reacting these compounds with an optically active carboxylic acid, such as tartaric acid, (+) -Di-O, O'-p- toluoyl-D-tartaric acid, or the like. esterified or forming a salt with such an acid, and then separating the diastereoisomeric compounds or salts thus obtained, for example by fractional crystallization, and the optically uniform compounds of the formula I by ester hydrolysis or by Treating with a base releases.
The preparation of pharmaceutically acceptable acid addition salts of compounds of the formula I is carried out according to generally customary methods which are familiar to any person skilled in the art. Both salts with inorganic and salts with organic acids are suitable, for example hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, methanesulfonates, p-toluenesulfonates, oxalates, tartrates, citrates, maleinates, ascorbates, acetates and the like.
As mentioned at the outset, intermediates for the preparation of the compounds of the formula I are also a subject of the present invention, namely those of the formulas III and IV above.
Lower alkyl esters of compounds of the formula II can be prepared, for example, by using a pyrrolidinone derivative of the general formula
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where Z has the above meaning, treated with a base capable of abstracting the hydrogen atom on the nitrogen atom in the 1-position (e.g. with sodium hydride) and then the anion obtained with a compound of the general formula
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wherein R2 has the above meaning, X is a halogen atom and R is lower alkyl. A compound of the general formula is thus obtained
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where R2, R and Z have the above meaning.
Compounds of formula VII, wherein Z is lower alkanoyl, are lower alkyl esters of compounds of formula III, wherein R 'is lower alkanoyl. Lower alkyl esters of compounds of the formula III in which R1 is hydrogen can be obtained by cleaving off the protective group denoted by Z from a compound of the formula VII.
Carboxylic acids of formula III, wherein R1 is hydrogen, i.e. General Fonnel connections
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in which R2 has the meaning given above can be obtained by hydrolyzing the ester group in a compound of the formula VII and, beforehand, subsequently or in the same operation, splitting off the protective group denoted by Z. Carboxylic acids of formula III, wherein R1 is lower alkanoyl, can be obtained by reacting a compound of formula IIIa with an agent providing a lower alkanoyl radical, for example by treatment with a lower alkane carboxylic anhydride or chloride.
The compounds of formula IV used as starting materials can be obtained by reacting a compound of formula VII with an amine of formula II, in analogy to process variant a).
It should be noted that only those protective groups are considered which are not attacked under these reaction conditions. Particularly suitable protecting groups are, for example, the previously mentioned silyl protecting groups and the benzyl group.
The compounds of formula V can in turn be prepared, for example, from 3-hydroxy-2-pyrrolidinone by introducing the desired protective group; the methods for introducing the protective group vary depending on their nature, but are familiar to any person skilled in the art.
Certain compounds of the general formula V can also be prepared from 4-amino-2-hydroxybutyric acid by methods which bring about cyclization and introduction of the desired protective group in one operation. For example, 3- (trimethylsilyloxy) -2-pyrrolidinone can be obtained by reacting 4-amino-2-hydroxybutyric acid in the presence of small amounts of trimethylchlorosilane with hexamethyldisilazane or with bis- (trimethylsilyl) urea or with bis- (trimethylsilyl) acetamide .
The compounds of the formulas III and IV have an asymmetrically substituted carbon atom in the 3-position of the 5-membered heterocycle. The relevant stereochemical relationships determine the stereochemical relationships in the compounds of the formula I prepared from the compounds of the formulas III and IV.
The stereochemical relationships in the 3-position of the membered heterocycle of the compounds of the formulas III and IV are in turn determined by the precursors and / or methods used in the preparation of these compounds.
As mentioned at the beginning, the pyrrolidine derivatives of the formula I are new compounds with extremely valuable pharmacodynamic properties. They are of low toxicity and have been shown to counteract experimentally induced cerebral insufficiency in the animal experiment described below.
The test equipment is a skinner box with an electrifiable grid floor (30 X 40 cm) and a gray plastic platform (15 X 15> <X 0.8 0.8 cm) in the front right corner. Inexperienced male rats (100-120 g) are brought individually to the platform. As soon as they descend onto the grid floor, they receive an electrical foot shock (0.8 mA). The normal reaction of inexperienced rats is to jump back onto the platform.
However, since the rats always try to climb down again, the foot-shock procedure must be repeated three to five times for each animal. After these three to five repetitions per animal, the rats learned a so-called passive avoidance response, i.e. they no longer try to step down on the grid floor because they know they will be punished.
Immediately afterwards, three groups of 30 animals each are formed. The first group received an injection (i.p.) of 0.3 mg / kg scopolamine and distilled water (2 ml / kg p.o.). The second group receives an injection (i.p.) of 0.3 mg / kg scopolamine and an oral dose of the test substance. The third group only receives distilled water (p.o.).
2 hours later, each rat is placed on the platform in the Skinner box. The criterion for the assessment of this test to determine a preparation's effect on short-term memory is whether the animal remains on the platform for 60 seconds or not (the result can therefore only be yes or no for each animal). The statistical significance of the differences between the results obtained in the first and the second group is determined using the chi-square test.
70-75% of the animals treated only with distilled water (p.o.) remember 2-4 hours after learning the passive avoidance response that they should stay on the platform. In 85-92% of the animals treated with scopolamine (0.3 mg / kg i.p.) and distilled water (p.o.), a retrograde effect on short-term memory can be found for 3-4 hours, i.e.
they forgot to stay on the platform. A substance that can counteract cerebral insufficiency can remove the short-term memory blocking caused by the injection (i.p.) of 0.3 mg / kg of scopolamine. A dose of a preparation is said to be active against scopolamine if the number of positive results (yes) is significantly different from that of control animals treated with scopolamine (0.3 mg / kg i.p.) and only distilled water (p.o.).
The table below shows the doses at which the compounds of the formula I show significant activity in the experiment described above. The table also contains information on acute toxicity (DLso in mg / kg with a single oral administration to mice).
TABLE connection significantly effective DLso in
Doses in mg / kg p.o. mg / kg p.o.
0.01
0.03 A 0.01
0.03
1.0
10 B 30> 5000
10 C 30> 5000
50
10 D 30> 5000
50 E 3 '> 5000 Compound A: (R / S) -cis-N- [2- (2,6-dimethyl-l-piperidinyl) ethyl] -2- (3-hydroxy--2-oxo-1 -pyrrolidinyl) -acetamide.
Compound B: (S) -2- (3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl) acetamide.
Compound C: (R) -2- (3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl) acetamide.
Compound D: (R / S) -2- (3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl) acetamide.
Compound E: (R / S) -N- [2- (diisopropylamino) ethyl] -2- (3-hydroxy-2-oxo-1- pyrrolidinyl) acetamide.
The compounds of formula I and pharmaceutically acceptable acid addition salts of compounds of formula I which are basic in nature can be used as medicaments, e.g. in the form of pharmaceutical preparations. The pharmaceutical preparations can be administered orally, e.g. in the form of tablets, coated tablets, coated tablets, hard and soft gelatin capsules, solutions, emulsions or suspensions. However, administration can also be rectal, e.g. in the form of suppositories, or parenterally, e.g. in the form of injection solutions.
As mentioned at the outset, medicaments containing a compound of the formula I or a pharmaceutically acceptable acid addition salt of a compound of the formula I which have a basic character are also an object of the present invention. The preparation of such medicinal products is carried out by placing one or more compounds of the formula I or pharmaceutically acceptable acid addition salts of compounds of the formula I which are basic in nature and, if desired, bringing one or more other therapeutically valuable substances into a pharmaceutical dosage form.
The compound of formula I can be processed with pharmaceutically inert, inorganic or organic excipients to produce tablets, coated tablets, coated tablets and hard gelatin capsules. As such excipients one can e.g. for tablets, coated tablets and hard gelatin capsules, lactose, corn starch or derivatives thereof, talc, stearic acid or its salts, etc.
Suitable excipients for soft gelatin capsules are e.g. vegetable oils, waxes, fats, semi-solid and liquid polyols etc.
Suitable excipients for the production of solutions and syrups are e.g. Water, polyols, sucrose, invert sugar, glucose and the like
Suitable excipients for injection solutions are e.g.
Water, alcohols, polyols, glycerin, vegetable oils, etc.
For suppositories, excipients are e.g. natural or hardened oils, waxes, fats, semi-liquid or liquid polyols and the like
The pharmaceutical preparations can also contain preservatives, solubilizers, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, sweeteners, colorants, flavoring agents, salts for changing the osmotic pressure, buffers, coating agents or antioxidants. They can also contain other therapeutically valuable substances.
As mentioned at the outset, the compounds of the formula I and pharmaceutically acceptable acid addition salts of compounds of the formula I which have a basic character can be used to combat or prevent cerebral insufficiency or to improve intellectual performance, for example in the case of cerebral insults, in geriatrics, alcoholism, etc. The dosage can vary within wide limits and must of course be adapted to the individual circumstances in each individual case. In general, a daily dose of about 10 to 2500 mg should be appropriate for oral administration, although the upper limit just stated can also be exceeded if this should prove to be appropriate.
In the following examples, which illustrate the present invention, but are not intended to restrict the scope thereof in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 a) To 51.9 g of (R / S) -3-trimethylsilyloxy-2-pyrrolidinone and 136 ml of ethyl bromoacetate in 520 ml of anhydrous acetonitrile, 38.3 g of an approx .
Add 55% gene dispersion of sodium hydride in mineral oil. The mixture is then brought to reflux temperature with stirring within 30 minutes, stirring is continued for 1 hour and then filtered. The filtrate is evaporated and the remaining residue, containing the (R / S) - (3-trimethylsilyloxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl) ethyl acetate, is dissolved in 500 ml of tetrahydrofuran. 71 ml of 1N hydrochloric acid and, after 15 minutes, 7.2 g of sodium hydrogen carbonate are added to this solution, whereupon the mixture is stirred at room temperature for 7 minutes and then evaporated. The residue is extracted three times with acetonitrile and the combined acetonitrile extracts are evaporated. The residue is chromatographed on silica gel (grain size 0.2-0.5 mm).
The (R / S) - (3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl) ethyl acetate eluted with methylene chloride and ethyl acetate is crystallized from a mixture of ethyl acetate / n-hexane (1: 2) and then has a melting point of 80 , 5-81 ".
b) 2.50 g of (R / S) - (3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl) ethyl acetate are mixed with 11.5 ml of an approximately 25% own ammonium hydroxide solution, followed by stirring for 1 hour at room temperature becomes. The reaction mixture is mixed with acetonitrile and evaporated. The residue is mixed five times with acetonitrile and again evaporated. (R / S) -2- (3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl) acetamide is obtained, which melts at 163-164 after recrystallization from methanol / diethyl ether (1: 2).
Example 2
4.5 g (R / S) - (3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl) acetic acid ethyl ester are mixed with 7.1 g cis-2- (2,6-dimethyl-l-piperidinyl) ethylamine 3.5 Heated to 100 "under nitrogen for hours.
Thereafter, diethyl ether is added, the mixture is stirred, filtered and chromatographed (6.5 g) on 30 g of silica gel (particle size 0.2-0.5 mm). The (R / S) -cis-N- [2- (2,6-dimethyl-l-pipe-ridinyl) ethyl] eluted with methylene chloride and methanol shows -2- (3-hydroxy-2-oxopyrrolidinyl) acetamide after recrystallization from ethyl acetate a melting point of 131-132 ".
Example 3
4.5 g of (R / S) - (3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl) ethyl acetate are heated to 6.1 hours with 100 g of 6.1 g of 2- (diisopropylamino) ethylamine under nitrogen. The crude reaction product is chromatographed through aluminum oxide (neutral, activity level III). With ethyl acetate / ethyl alcohol (mixture 1: 1) and with ethyl alcohol, (R / S) -N- [2- (diisopropylamino) ethyl] -2- (3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl) acetamide is eluted. After stirring in diethyl ether, this has a melting point of 91-93 ° C; Boiling point 230-250 / 0.01 mmHg (spherical tube).
Example 4 a) 89 ml of hexamethyldisilazane and 0.6 ml of trimethylchlorosilane are added to a suspension of 34.0 g of (R) -4-amino-2-hydroxybutyric acid in 340 ml of anhydrous o-xylene. The mixture is heated to boiling with stirring for 4 hours and then evaporated. The residue is extracted four times with toluene. The combined toluene extracts are evaporated in vacuo, whereupon the residue is distilled in 3 portions. (R) -3- (Trimethylsilyloxy) -2-pyrrolidinone with a boiling point of 90-100 / 0.01 mmHg (spherical tube) is obtained.
b) The procedure of Example 1, paragraph a) is repeated with the difference that the (R) -3- (trimethylsilyloxy) -2-pyrrolidinone is used as the starting product. After recrystallization from ethyl acetate, n-hexane (R) - (+) - (3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl) ethyl acetate of melting point 84-850 is obtained; [α] D20: +68, [] 52406: +820, ['a] 36 5 +255 (dimethylformamide, c = 1.0).
c) From the (R) - (+) - (3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl) acetic acid ethyl ester, the (R) - (+) - is obtained by the process described in paragraph b) of Example 1. 2- (3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl) acetamide with a melting point of 197-198; [a] DO: +81, [α] 20546: + 97, [α]: 20365 +308 (dimethylformamide, c = 1.0).
Example 5
From the (R) - (+) - (3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl) -acetic acid ethyl ester, the (R) - (f) -cis-N- [2- (2,6-dimethyl- - l-piperidinyl) ethyl] -2- (3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidinyl) acetamide with a melting point of 101-102; e (x1.20: +430, Lal 52405: +52, [0:] 3% 05: + 162 "(acetonitrile, c = 1.00).
Example 6 a) Analogously to the process according to paragraph a) of Example 4, (S) - (-) - 4-amino-2-hydroxy-butyric acid gives the (S) - (-) - (3-hydroxy-2- oxo-1-pyrrolidinyl) ethyl acetate of melting point 85-85.5; [?] D20: -69, [?] 20546: -84, [?] 20365: -259 (chloroform, c = 1.0).
b) According to the process described in paragraph b) of Example 1, (S) - (-) - (3-hydroxy-1-pyrrolidinyl) - ethyl acetate gives the (S) - (-) - 2- (3-hydroxy -2-oxo-1-pyrrolidinyl) acetamide with a melting point of 197-1980; [α] D20: -82 ", [a] 52405: -99", [a] 36 5: -313 (dimethylformamide, c = 1.00).
Example 7
From the (S) - (-) - (3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl) acetic acid ethyl ester, analogously to the process described in Example 2, the (S) - (-) - cis-N- [2 - (2,6-Dimethyl- - l-piperidinyl) ethyl] -2- (3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl) acetamide with a melting point of 101-103; [α] D20: -44, [a] 52405: 530, [al 26 5: 1: -165 "(acetonitrile, c = 1.0).
Example A (R / S) -cis-N- [2- (2,6-dimethyl-1-piperidinyl) ethyl] -2- (3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl) acetamide is used as an active ingredient in the preparation of tablets of the following composition:
Active ingredient 1 mg
Lactose 100 mg
Corn starch 68.5 mg
Magnesium stearate 0.5 mg
170 mg
The finely ground active ingredient, the powdered lactose and part of the corn starch are mixed. The mixture is sieved, after which it is processed with cornstarch paste. It is then granulated, dried and sieved.
The sieved granules are mixed with magnesium stearate and the mixture is compressed into tablets of 170 mg and of suitable size.