JPS61280470A - ピロリジニルアルキルカルボン酸アミド誘導体およびその製造方法 - Google Patents
ピロリジニルアルキルカルボン酸アミド誘導体およびその製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はピロリジニルアルキルカルボン酸アミド誘導体
、特に脳領域における血液の循環を改善し、従って脳に
対する血液の供給を改善する故に有用な薬理学的特性を
示す新規な２−オキソ−１−ピロリジニルアルキルカル
ボン酸アミドおよびその製薬上許容できる酸付加塩およ
びその製造方法に関するものである。
、特に脳領域における血液の循環を改善し、従って脳に
対する血液の供給を改善する故に有用な薬理学的特性を
示す新規な２−オキソ−１−ピロリジニルアルキルカル
ボン酸アミドおよびその製薬上許容できる酸付加塩およ
びその製造方法に関するものである。
本発明の化合物は、次の一般式
〔式中のＲは水素原子または水酸基、Ｒ１は水素原子ま
たはメチル基、Ｒ２はピリジル基、あるいは１〜３個の
同一または異なる置換基で置換された置換ピリジル基ま
たは置換フェニル基を示し、置換基はハロゲン原子、ト
リフルオルメチル基、ニトロ基、アセチル基、１〜４個
の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、１
〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜７個の炭
素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルメルカプト
基、次の一般式： ％式％ （式中のｎは１または２、Ｒ３は水素原子またはメチル
基、Ｒ１は水酸基または次の一般式：（式中のＲ８は水
素原子またはメチル基、Ｒ９はメチル基、ベンジル基ま
たは置換ベンジル基を示し、あるいはＲ８およびＲ３は
式Ｖ中の窒素原子と共に置換ピロリジン環を示す）で表
されるアミン基を示す）で表される置換アルキルメルカ
プト基、次の一般式： ％式％ （式中のＲ５は−Ｎ８２基または１〜３個の炭素原子を
有するアルキル基を示す）で表されるスルフォニル基、
および次の一般式： （式中のＲ８およびＲ７は同一または異なる基で、それ
ぞれ水素原子、メチル基またはエチル基を示す）で表さ
れるアミノエトキシカルボニル基からなる群から選定す
る〕で表される２−オキソ−１−ピロリジニルアルキル
カルボン酸アミドおよびその製薬上許容できる酸付加塩
である。
たはメチル基、Ｒ２はピリジル基、あるいは１〜３個の
同一または異なる置換基で置換された置換ピリジル基ま
たは置換フェニル基を示し、置換基はハロゲン原子、ト
リフルオルメチル基、ニトロ基、アセチル基、１〜４個
の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、１
〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜７個の炭
素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルメルカプト
基、次の一般式： ％式％ （式中のｎは１または２、Ｒ３は水素原子またはメチル
基、Ｒ１は水酸基または次の一般式：（式中のＲ８は水
素原子またはメチル基、Ｒ９はメチル基、ベンジル基ま
たは置換ベンジル基を示し、あるいはＲ８およびＲ３は
式Ｖ中の窒素原子と共に置換ピロリジン環を示す）で表
されるアミン基を示す）で表される置換アルキルメルカ
プト基、次の一般式： ％式％ （式中のＲ５は−Ｎ８２基または１〜３個の炭素原子を
有するアルキル基を示す）で表されるスルフォニル基、
および次の一般式： （式中のＲ８およびＲ７は同一または異なる基で、それ
ぞれ水素原子、メチル基またはエチル基を示す）で表さ
れるアミノエトキシカルボニル基からなる群から選定す
る〕で表される２−オキソ−１−ピロリジニルアルキル
カルボン酸アミドおよびその製薬上許容できる酸付加塩
である。
ピリジル基またはフェニル基における置換基の例として
は、塩素原子および弗素原子；メチル基、エチルＩＬｎ
−７’ロピル基、イソプロピル基、５ｅｃ−ブチル基、
ｎ−ブチル基；メトキシ基およびイソプロポキシ基；メ
チルメルカプト基、ｎ−プロピルメルカプト基、イソプ
ロピルメルカプト基、５ｅｃ−ブチルメルカプト基およ
びｎ−へブチルメルカプト基；２−ヒドロキシプロピル
メルカプト基、３− （Ｎ。
は、塩素原子および弗素原子；メチル基、エチルＩＬｎ
−７’ロピル基、イソプロピル基、５ｅｃ−ブチル基、
ｎ−ブチル基；メトキシ基およびイソプロポキシ基；メ
チルメルカプト基、ｎ−プロピルメルカプト基、イソプ
ロピルメルカプト基、５ｅｃ−ブチルメルカプト基およ
びｎ−へブチルメルカプト基；２−ヒドロキシプロピル
メルカプト基、３− （Ｎ。
Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピルメルカプト基およヒ２
− （Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）−エチルメル
カプト基；式■で表され、式中のベンジル基がメトキシ
基、特に２−（〜 メチル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ
ベンジル）−アミノ）−エチルメルカプト基で置換され
ているＮ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノアルキルメルカ
プト基；式■で表され、式中のＲ２のピロリジン環が２
−オキソ基、特に２−（２−オキソ−１−ピロリジニル
）−エチルメルカプト基で置換さている１−ピロリジニ
ルアルキルメルカプト基；および２−（Ｎ、Ｎ−ジエチ
ルアミノ）−エトキシカルボニル基がある。
− （Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）−エチルメル
カプト基；式■で表され、式中のベンジル基がメトキシ
基、特に２−（〜 メチル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ
ベンジル）−アミノ）−エチルメルカプト基で置換され
ているＮ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノアルキルメルカ
プト基；式■で表され、式中のＲ２のピロリジン環が２
−オキソ基、特に２−（２−オキソ−１−ピロリジニル
）−エチルメルカプト基で置換さている１−ピロリジニ
ルアルキルメルカプト基；および２−（Ｎ、Ｎ−ジエチ
ルアミノ）−エトキシカルボニル基がある。
ピリジル基は未置換であるのが好ましい。普通ピリジル
基は式Ｉにおいて右側の窒素原子に対してその２位、３
位または４位の炭素原子により結合する。
基は式Ｉにおいて右側の窒素原子に対してその２位、３
位または４位の炭素原子により結合する。
本発明においては、式Ｉで表される新規な化合物を、次
の一般式： （式中のＲおよびＲ８は上述のものと同一のものを示す
）で表される２−オキソ−ピロリジニルアルキルカルボ
ン酸またはその反応性誘導体と、次式：％式％ （式中のＲ２は上述のものと同一のものを示す）で表さ
れるアミンおよびＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジ
イミドとを、有機溶媒、例えばクロロホルム、塩化メチ
レン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたは酢酸
エチル中で、０℃ないし特定溶媒の沸点との間の温度、
普通０〜８０℃において反応させることにより製造する
ことができる。
の一般式： （式中のＲおよびＲ８は上述のものと同一のものを示す
）で表される２−オキソ−ピロリジニルアルキルカルボ
ン酸またはその反応性誘導体と、次式：％式％ （式中のＲ２は上述のものと同一のものを示す）で表さ
れるアミンおよびＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジ
イミドとを、有機溶媒、例えばクロロホルム、塩化メチ
レン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたは酢酸
エチル中で、０℃ないし特定溶媒の沸点との間の温度、
普通０〜８０℃において反応させることにより製造する
ことができる。
式Ｉで表される所望の化合物は生成するＮ、Ｎ’−ジシ
クロヘキシル尿素から分離する。
クロヘキシル尿素から分離する。
アミドの製造に使用する式■で表される酸の適当な反応
性誘導体は、一般的に知られている種類のもの、例えば
、クロルギ酸エステル、活性化エステル、例えば、ニト
ロフェニルエステノベシアノメチルエステルまたはトリ
クロルフェニルエステルおよび酸塩化物を使用して得た
混合無水物である。
性誘導体は、一般的に知られている種類のもの、例えば
、クロルギ酸エステル、活性化エステル、例えば、ニト
ロフェニルエステノベシアノメチルエステルまたはトリ
クロルフェニルエステルおよび酸塩化物を使用して得た
混合無水物である。
一般式■で表され、式中のＲがＯＨ基を示し、かつ／ま
たはＲ１がメチル基を示す化合物は１個および／または
２個の不斉炭素原子を有する。本発明はラセミ化合物お
よびそれぞれ光学的に活性な異性体の形態のかかる化合
物を包含する。ラセミ化合物の分割はジアステレオマー
の塩を形成させることによりそれ自体既知の方法で行う
ことができる。
たはＲ１がメチル基を示す化合物は１個および／または
２個の不斉炭素原子を有する。本発明はラセミ化合物お
よびそれぞれ光学的に活性な異性体の形態のかかる化合
物を包含する。ラセミ化合物の分割はジアステレオマー
の塩を形成させることによりそれ自体既知の方法で行う
ことができる。
塩基性窒素原子を有する式Ｉで表される化合物、特に上
述のアミノ置換基を有する化合物は酸付加塩を形成し、
かかる酸付加塩は遊離塩基からそれ自体既知の方法で製
造することができる。
述のアミノ置換基を有する化合物は酸付加塩を形成し、
かかる酸付加塩は遊離塩基からそれ自体既知の方法で製
造することができる。
本発明化合物は有用な薬理学的特性を有する。
本発明化合物は中枢血管作用（ｖａｓｏ−ａｃｔｉｖｅ
）特性、代謝調整特性および栓球凝集抑制特性を示し、
なかんずく器質的精神症候群および片頭痛を包含する脳
の貧血および萎縮タイプの疾病の治療に適している。ま
た本発明化合物は多くの患者に対し良好な精神安定特性
を示す。
）特性、代謝調整特性および栓球凝集抑制特性を示し、
なかんずく器質的精神症候群および片頭痛を包含する脳
の貧血および萎縮タイプの疾病の治療に適している。ま
た本発明化合物は多くの患者に対し良好な精神安定特性
を示す。
不適当な脳循環、脳萎縮発症および脳老化過程から生ず
る疾病の薬剤的予防および治療は今日次第に重要になり
つつあるが、上述の疾病に望ましい作用を示す血管栄養
剤化合物および代謝調整剤化合物を見出そうとする試み
は従来成功を収めていない。しかも、ツートロピックエ
ージェント（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃａｇｅｎｔ）、中枢血
管栄養剤および他の治療剤を使用する薬物療法によって
は決定的な改善を達成することができなかった。本発明
の新規な活性化合物はこれらの疾病の治療を可能にする
。
る疾病の薬剤的予防および治療は今日次第に重要になり
つつあるが、上述の疾病に望ましい作用を示す血管栄養
剤化合物および代謝調整剤化合物を見出そうとする試み
は従来成功を収めていない。しかも、ツートロピックエ
ージェント（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃａｇｅｎｔ）、中枢血
管栄養剤および他の治療剤を使用する薬物療法によって
は決定的な改善を達成することができなかった。本発明
の新規な活性化合物はこれらの疾病の治療を可能にする
。
本発明化合物のうち好適なものは式Ｉで表され、式中の
Ｒ２が２位および３位をメチル基で置換したフェニル基
を示す化合物である。２−オキソ−１−ピロリジニル酢
酸２，６−ジメチルアニリドは血管作用特性および代謝
調整特性を併せ有し、このため脳循環障害、脳萎縮発症
、脳老化過程および他の脳の病気の治療に適し、特に有
効であることが明らかになった。これは、英国特許第１
．０３９．１１３号明細書に記載されている同様な構造
を有する２−オキソ−１−ピロリジニル酢酸アニリドが
かかる作用を全く示さないのであるから全＜驚＜べきこ
とである。２，６−ジメチルアニリドは上述の方法によ
り２−オキソ−１−ピロリジニル酢酸から容易に製造す
ることができる。
Ｒ２が２位および３位をメチル基で置換したフェニル基
を示す化合物である。２−オキソ−１−ピロリジニル酢
酸２，６−ジメチルアニリドは血管作用特性および代謝
調整特性を併せ有し、このため脳循環障害、脳萎縮発症
、脳老化過程および他の脳の病気の治療に適し、特に有
効であることが明らかになった。これは、英国特許第１
．０３９．１１３号明細書に記載されている同様な構造
を有する２−オキソ−１−ピロリジニル酢酸アニリドが
かかる作用を全く示さないのであるから全＜驚＜べきこ
とである。２，６−ジメチルアニリドは上述の方法によ
り２−オキソ−１−ピロリジニル酢酸から容易に製造す
ることができる。
次の方法を使用して本発明化合物の薬力学的特性を調査
した。
した。
１、 ＮａＮＯ２により血中酸素を減少させた場合の脳
の生存時間の延長。
の生存時間の延長。
ギブソンおよびプラス（Ｊ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ ２７ 。
ｒｙ ２７ 。
１９７６）の結果を基づいて、ＮａＮＯ２（２２５ｍｇ
／ｋｇ１皮下注射）により雄マウスの脳を低酸素症にし
た。
／ｋｇ１皮下注射）により雄マウスの脳を低酸素症にし
た。
脳低酸素症の期間は特徴ある痙彎性挙動により示され、
実験動物の死で終った。脳低酸素症条件下の生存時間が
準備投薬により有意に延長されるかどうかを求めるため
に測定を行った。
実験動物の死で終った。脳低酸素症条件下の生存時間が
準備投薬により有意に延長されるかどうかを求めるため
に測定を行った。
２、 減圧により生じた血中酸素減少の症例における脳
の生存時間の延長。
の生存時間の延長。
動物は酸素圧を低下させると特徴ある神経病理学的挙動
を示すことが知られている。雄マウスの場合にこの神経
病理学的挙動は観察室の圧力を２６．６６ｋＰａまで次
第に低下することにより誘発され、脳の低酸素症の期間
を指示するものとして使用される。かかる挙動は実験動
物の死で終る。準備投薬により脳の低酸素症条件下の生
存時間が有意に延長されるかどうかを求めるために測定
を行った。
を示すことが知られている。雄マウスの場合にこの神経
病理学的挙動は観察室の圧力を２６．６６ｋＰａまで次
第に低下することにより誘発され、脳の低酸素症の期間
を指示するものとして使用される。かかる挙動は実験動
物の死で終る。準備投薬により脳の低酸素症条件下の生
存時間が有意に延長されるかどうかを求めるために測定
を行った。
３、 電撃により誘発された記憶喪失状態に対する保護
。
。
タバーおよびバヌアチチ（Ｂａｎｕａｚｉｚｉ）（Ｐｓ
ｙｃｈｏｐｈａｒｍａｋｏｌｏｇｉａ ９．１９６６）
の結果に基づいて、雄マウスに電撃を避けるために籠の
ある区画に入らないように教えた。かかる応答は頭部電
極を経て与えた電撃により消滅した（電撃による記憶喪
失状態）。
ｙｃｈｏｐｈａｒｍａｋｏｌｏｇｉａ ９．１９６６）
の結果に基づいて、雄マウスに電撃を避けるために籠の
ある区画に入らないように教えた。かかる応答は頭部電
極を経て与えた電撃により消滅した（電撃による記憶喪
失状態）。
実験動物の記憶の尺度として電撃を受けない籠の区画に
おける滞留時間が準備投薬により有意に延長されるかど
うかを求めるために調査を行った。
おける滞留時間が準備投薬により有意に延長されるかど
うかを求めるために調査を行った。
いずれの試験にも次の市販の化合物：パバベリン、シン
ナリジン、メクロフエノキセート（ｍｅｃｌｏｆｅｎｏ
ｘａｔｅ） 、ピラセタム、ビンカミン、プロプラノロ
ール、ピリチノールおよび２−オキソ−１−ピロリジニ
ル酢酸アニリドを使用した。
ナリジン、メクロフエノキセート（ｍｅｃｌｏｆｅｎｏ
ｘａｔｅ） 、ピラセタム、ビンカミン、プロプラノロ
ール、ピリチノールおよび２−オキソ−１−ピロリジニ
ル酢酸アニリドを使用した。
次の第１表に、上述の実験方法を使用して測定した本発
明に係る化合物の一例の薬理学的に有効な特性を市販化
合物と比較して示した。第１表に示す実験結果の詳細を
第２表に示した。
明に係る化合物の一例の薬理学的に有効な特性を市販化
合物と比較して示した。第１表に示す実験結果の詳細を
第２表に示した。
第１表および第２表から分かるように、本発明化合物は
脳の保護において完全に新規な作用パターンを示す。こ
の理由は本発明化合物は既知化合物とは異なり３種の試
験のすべてにおいて有効であるからである。
脳の保護において完全に新規な作用パターンを示す。こ
の理由は本発明化合物は既知化合物とは異なり３種の試
験のすべてにおいて有効であるからである。
実施例６の化合物は極めて活性が大きく、耐性が良好で
、次のように極めて低い毒性を有する：ＬＤ５０：１７
６６ｆｆ１ｇ／ｋｇ−マウス、経口投与、Ｌ口ｓｏ：
４２１ｍｇ／ｋｇ−”ウス、静脈内投与。
、次のように極めて低い毒性を有する：ＬＤ５０：１７
６６ｆｆ１ｇ／ｋｇ−マウス、経口投与、Ｌ口ｓｏ：
４２１ｍｇ／ｋｇ−”ウス、静脈内投与。
実施例６の化合物は、活性が優れ、耐性が良好であるほ
か栓球凝集抑制作用を示すので、器質的精神症候群およ
び片頭痛を包含する脳貧血タイプおよび脳萎縮タイプの
疾病の治療に極めて適している。さらにこの化合物は良
好な精神安定特性を示す。
か栓球凝集抑制作用を示すので、器質的精神症候群およ
び片頭痛を包含する脳貧血タイプおよび脳萎縮タイプの
疾病の治療に極めて適している。さらにこの化合物は良
好な精神安定特性を示す。
本発明化合物は上述の有用な薬理学的特性を有している
ので、血液循環改善剤として有効である。
ので、血液循環改善剤として有効である。
本発明化合物および製薬上許容できる補助剤を含有する
医薬組成物は、製薬に適する賦形剤（賦形剤とは溶媒ま
たは担体を包含する）を使用することにより、任意の形
態、例えば、錠剤、カプセル剤、糖衣光、丸薬、乳剤、
懸濁液および水薬の形態にすることができる。
医薬組成物は、製薬に適する賦形剤（賦形剤とは溶媒ま
たは担体を包含する）を使用することにより、任意の形
態、例えば、錠剤、カプセル剤、糖衣光、丸薬、乳剤、
懸濁液および水薬の形態にすることができる。
使用できる賦形剤の例としては、植物油（例えば、落花
生油または大豆油）およびアルコニル類（例えば、ポリ
エチレングリコールまたはグリセリン）のような非毒性
溶媒；例えば、鉱物粉末（カオリン、タルクまたはケイ
酸塩）および糖類（例えば、乳糖またはグルコース）の
ような固体賦形剤；乳化剤（例えば、脂肪酸エステルま
たは脂肪族アルコールエーテル）；分散剤（例えば、メ
チルセルロースまたは澱粉）および滑剤（例えば、タル
ク、ステアリン酸またはココアバター）がある。
生油または大豆油）およびアルコニル類（例えば、ポリ
エチレングリコールまたはグリセリン）のような非毒性
溶媒；例えば、鉱物粉末（カオリン、タルクまたはケイ
酸塩）および糖類（例えば、乳糖またはグルコース）の
ような固体賦形剤；乳化剤（例えば、脂肪酸エステルま
たは脂肪族アルコールエーテル）；分散剤（例えば、メ
チルセルロースまたは澱粉）および滑剤（例えば、タル
ク、ステアリン酸またはココアバター）がある。
普通、投与は１〜１０００ｍｇ好ましくは１０〜１００
ｍｇの服用量で経腸投与するか、あるいは０．１〜１０
０ｍｇ特に１〜２０ｍｇの服用量で非経口投与すること
により行う。
ｍｇの服用量で経腸投与するか、あるいは０．１〜１０
０ｍｇ特に１〜２０ｍｇの服用量で非経口投与すること
により行う。
次に本発明を次の実施例について説明する。
実施例１
リ ド
２２、９ｇ（０，１６モル）の２−オキソ−ピロリジニ
ル酢酸Ｃ６Ｈ５ＮＯ３［１４３，１〕および２３．９ｇ
（０，１６モル）の２．６−シメチルアニリン自。Ｈ
＋ｓＮ ［：１４９．２）を３３．０ｇ（０，１６モル
）のＮ、Ｎ’−ジシクヘキシル力ルポジイミドＣ，３Ｈ
２２Ｎ２ ［：２０６．３ ）と共に１６０ｍ Ｉｔの
無水クロロホルム中で還流下に４時間加熱した。冷却し
た後に、沈澱したＮ、 Ｎ ’−ジシクロヘキシル尿
素を濾別し、濾液を濃縮し、残留物を再結晶した。
ル酢酸Ｃ６Ｈ５ＮＯ３［１４３，１〕および２３．９ｇ
（０，１６モル）の２．６−シメチルアニリン自。Ｈ
＋ｓＮ ［：１４９．２）を３３．０ｇ（０，１６モル
）のＮ、Ｎ’−ジシクヘキシル力ルポジイミドＣ，３Ｈ
２２Ｎ２ ［：２０６．３ ）と共に１６０ｍ Ｉｔの
無水クロロホルム中で還流下に４時間加熱した。冷却し
た後に、沈澱したＮ、 Ｎ ’−ジシクロヘキシル尿
素を濾別し、濾液を濃縮し、残留物を再結晶した。
収量：１２．４ｇ （理論量の２８．３％）のＣ８１１
２□Ｎ２［＋２ ［：２７４．４］。
２□Ｎ２［＋２ ［：２７４．４］。
融点＝１９５℃（メタノール／水）。
実施例２
１９゜Ｉｇ（０，１２モル）の４−ヒドロキシ−２−オ
キソ−１−ピロリジニル酢酸Ｃ，Ｈ，ＮＯ４Ｃ１５９，
１）および１４．５ｇ（０，１２モル）の２，６−ジメ
チルアニリンＣ８旧、Ｎ［１２１，２０）を２４．８ｇ
（０，１２モル）のＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボ
ジイミドＣｌ５Ｈ２□Ｎ２Ｃ２０６，３〕と共に１２０
ｍ Ｉｔの無水クロロホルム中で還流下に３時間加熱し
た。冷却した後に、沈澱したＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシ
ル尿素を濾別し、濾液を真空濃縮し、残留物を再結晶し
た。
キソ−１−ピロリジニル酢酸Ｃ，Ｈ，ＮＯ４Ｃ１５９，
１）および１４．５ｇ（０，１２モル）の２，６−ジメ
チルアニリンＣ８旧、Ｎ［１２１，２０）を２４．８ｇ
（０，１２モル）のＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボ
ジイミドＣｌ５Ｈ２□Ｎ２Ｃ２０６，３〕と共に１２０
ｍ Ｉｔの無水クロロホルム中で還流下に３時間加熱し
た。冷却した後に、沈澱したＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシ
ル尿素を濾別し、濾液を真空濃縮し、残留物を再結晶し
た。
収量：１１．５ｇ（理論量の３６．４％）のＣｔＪ＋５
Ｎ２０：＋ Ｃ２６２，３：ｌ。
Ｎ２０：＋ Ｃ２６２，３：ｌ。
融点：１５９℃（酢酸エチル／エーテル）。
実施例３
３６、１ｇ（０，２３モル）の２−〔２−オキソ−１−
ピロリジニル〕−プロピオン酸ＣｔＨＩＩＮＯ３Ｃ１５
７，１）および２１、６ｇ（０，２３モル）の３−アミ
ノピリジンＣ３ＨｓＮ２ ［：９４．１］を４７．４ｇ
（０，２３モル）のＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカル
ボジイミドＣｌ５Ｈ２２Ｎ、 Ｃ２０６，３）と共に２
３０ｍβの無水クロロホルム中で還流下に４時間加熱し
た。
ピロリジニル〕−プロピオン酸ＣｔＨＩＩＮＯ３Ｃ１５
７，１）および２１、６ｇ（０，２３モル）の３−アミ
ノピリジンＣ３ＨｓＮ２ ［：９４．１］を４７．４ｇ
（０，２３モル）のＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカル
ボジイミドＣｌ５Ｈ２２Ｎ、 Ｃ２０６，３）と共に２
３０ｍβの無水クロロホルム中で還流下に４時間加熱し
た。
冷却した後に、沈殿したＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシル尿
素を濾別し、濾液を濃縮（真空下）し、残留物を再結晶
した。
素を濾別し、濾液を濃縮（真空下）し、残留物を再結晶
した。
収量：２６．Ｏｇ（理論量の４８．５％）の自２ｔｌｌ
ＳＮ３０□（２３３，３）。
ＳＮ３０□（２３３，３）。
ｍ点：ｔｏｇ〜１０９℃（酢酸エチル／ジイソプロピル
エーテル）。
エーテル）。
実施例４
１４、３ｇ （０，１モル）の２−オキソ−ピロリジニ
ル酢酸Ｃ６Ｈ９ＮＯ３Ｃ１４３，１）および１６．７ｇ
（０，１モル）の４−イソプロピルメルカプトアニリ
ンＣｓＨ＋Ｊｓ［：１６７．３ ］を２０．６ｇ（０，
１モル）のＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
Ｃ，３８２□Ｎ２［：２０６．３ ）と共に１００ｍ
ｌの無水クロロホルム中で還流下に３時間加熱した。冷
却した後に、沈澱したＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素
を濾別し、濾液を濃縮し、残留物を再結晶した。
ル酢酸Ｃ６Ｈ９ＮＯ３Ｃ１４３，１）および１６．７ｇ
（０，１モル）の４−イソプロピルメルカプトアニリ
ンＣｓＨ＋Ｊｓ［：１６７．３ ］を２０．６ｇ（０，
１モル）のＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
Ｃ，３８２□Ｎ２［：２０６．３ ）と共に１００ｍ
ｌの無水クロロホルム中で還流下に３時間加熱した。冷
却した後に、沈澱したＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素
を濾別し、濾液を濃縮し、残留物を再結晶した。
収量：１１．７ｇ （理論量の４０％）の自５ＨｚｏＮ
２０ｚｓ ［２９２，２：］。
２０ｚｓ ［２９２，２：］。
融点：１２８℃（エタノール）。
実施例５
１５．７ｇ （０，１モル）の２−〔２−オキソ−１−
ピロリジニル〕−プロピオン酸Ｃｆｆ１ｌｌｌＮＯ３［
１５７，１）および１８、３ｇ （０，１モル） の４
−ｓｅｃ、−ブチルメルカプトアニリンＣ，，１１，Ｓ
ＮＳ （１８１，３）を２０．６ｇ（０，１モル） の
Ｎ、Ｎ−−ジシクロへキシルカルボジイミドＣｌ３８２
２Ｎ２〔２０６゜３〕と共にＬｏｏｍ １の無水クロロ
ホルム中で還流下に４時間加熱した。冷却した後に、沈
澱したＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素を濾別し、濾液
を濃縮し、残留物を再結晶した。
ピロリジニル〕−プロピオン酸Ｃｆｆ１ｌｌｌＮＯ３［
１５７，１）および１８、３ｇ （０，１モル） の４
−ｓｅｃ、−ブチルメルカプトアニリンＣ，，１１，Ｓ
ＮＳ （１８１，３）を２０．６ｇ（０，１モル） の
Ｎ、Ｎ−−ジシクロへキシルカルボジイミドＣｌ３８２
２Ｎ２〔２０６゜３〕と共にＬｏｏｍ １の無水クロロ
ホルム中で還流下に４時間加熱した。冷却した後に、沈
澱したＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素を濾別し、濾液
を濃縮し、残留物を再結晶した。
収量：１６ｇ（理論量の５０％）のＣ＋Ｊ２ｄｔａ０２
Ｓ ［：３２０．４ ］。
Ｓ ［：３２０．４ ］。
融点＝８７℃（エタノール）。
実施例６
ユ上
１４、３ｇ （０，１モル）の２−オキソ−１−ピロリ
ジニル酢酸Ｃ６Ｈ９ＮＯ３（１４３，１）および１２．
１ｇ（０，１モル）の２．６−シメチルアニリンＣａＨ
，，Ｎ （１２１，２）を２０．６ｇ（０，１モル）
のＮ、Ｎ’−’シクロヘキシルカルボジイミドＣ，３８
２２Ｎ２ ［：２０６．３ ］と共に１００ｍｆの無水
クロロホルム中で還流下に３時間加熱した。冷却した後
に、沈澱したＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素を濾別し
、濾液を濃縮し、残留物を再結晶した。
ジニル酢酸Ｃ６Ｈ９ＮＯ３（１４３，１）および１２．
１ｇ（０，１モル）の２．６−シメチルアニリンＣａＨ
，，Ｎ （１２１，２）を２０．６ｇ（０，１モル）
のＮ、Ｎ’−’シクロヘキシルカルボジイミドＣ，３８
２２Ｎ２ ［：２０６．３ ］と共に１００ｍｆの無水
クロロホルム中で還流下に３時間加熱した。冷却した後
に、沈澱したＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素を濾別し
、濾液を濃縮し、残留物を再結晶した。
収量：１ｇ、７ｇ（理論量の７６％）のＣ＋Ｊ＋ａＮｚ
Ｏ□Ｃ２４６，３）。
Ｏ□Ｃ２４６，３）。
融点＝１５３℃（水）。
元素分析結果：Ｃ１４Ｈ１Ｊ２０２（２４６，３）計算
値：Ｃ＝６８．２７％、Ｈ＝７．３７％、Ｎ＝１１．３
７％、０＝１２．９９％。
値：Ｃ＝６８．２７％、Ｈ＝７．３７％、Ｎ＝１１．３
７％、０＝１２．９９％。
実測値：Ｃ＝６８．１２％、Ｈ＝７．３７％、Ｎ＝１１
．３９％、０＝１２．９４％。
．３９％、０＝１２．９４％。
Ｃ＝６８．０９％、Ｈ＝７．４２％、Ｎ＝１１．３４％
、叶１３．０９％。
、叶１３．０９％。
ＩＲスペクトル：
装置：パーキン−エルマー・モデル２５７（にＢｒ）：
ｌ’ｘａ：３２６０ ｃｍ−’、ν。。（環およびア
ミド）：１６５０〜１７００ｃｍ−’ （重複バンド）
。
ｌ’ｘａ：３２６０ ｃｍ−’、ν。。（環およびア
ミド）：１６５０〜１７００ｃｍ−’ （重複バンド）
。
’ Ｈ−ＮＭＲスペクトル：
装置：日立パーキン−エルマー、 ６０ＭＨｚ 、モデ
ル溶媒：ＣＤＣｌ、 （内部標準δ＝０としてＴＭＳ
）ＮＨ７，８５（Ｓ）、ＣＨ芳香族７．０（ｓ） 、Ｃ
Ｈ２４１（ｓ）、ＣＨ２３，６（ｔ）、Ｃ）１２−Ｃｔ
ｈ ２．２（ｍ）、ＣＨ２２，１（８）。
ル溶媒：ＣＤＣｌ、 （内部標準δ＝０としてＴＭＳ
）ＮＨ７，８５（Ｓ）、ＣＨ芳香族７．０（ｓ） 、Ｃ
Ｈ２４１（ｓ）、ＣＨ２３，６（ｔ）、Ｃ）１２−Ｃｔ
ｈ ２．２（ｍ）、ＣＨ２２，１（８）。
質量スペクトル：
装置： ３１１Ａパリアンマット；電子エネルギー７０
ｅＶ。
ｅＶ。
２０ＯＡ、イオン源温度２００℃、対照物質（ＰＦＫ）
のための固体試料の蒸発またはガスの導入、フイニガン
ーインコス（Ｐｉｎｎｉｇａｎ−Ｉｎｃｏｓ）系による
走査制御並びにデータの記録および処理；Ｍ中：ｍ／ｅ
２４６（６０％）。
のための固体試料の蒸発またはガスの導入、フイニガン
ーインコス（Ｐｉｎｎｉｇａｎ−Ｉｎｃｏｓ）系による
走査制御並びにデータの記録および処理；Ｍ中：ｍ／ｅ
２４６（６０％）。
薄層クロマトグラフィー：
６０ｈｓ４シリカゲルで作った薄層クロマトグラフィー
用板（メルク社） 噴霧試薬ニブロムクレゾールグリーン（濃度０．０５％
（メルク社） Ｒｆ＝０．８３ 溶離液：クロロホルム／メタノール／ ７０ ° ２６： アモンモニア（濃度２５％） ４ （Ｖ／Ｖ／Ｖ） Ｒｒ ＝０．３６ 溶離液：クロロホルム／メタノール ９０ ° １０ （Ｖ／Ｖ）実施例１〜
６記載の方法と同様な方法で式Ｉで表される他の化合物
を製造し、その融点を測定した。これらの化合物を実施
例１および３〜５の化合物と共に第３表に示した。
用板（メルク社） 噴霧試薬ニブロムクレゾールグリーン（濃度０．０５％
（メルク社） Ｒｆ＝０．８３ 溶離液：クロロホルム／メタノール／ ７０ ° ２６： アモンモニア（濃度２５％） ４ （Ｖ／Ｖ／Ｖ） Ｒｒ ＝０．３６ 溶離液：クロロホルム／メタノール ９０ ° １０ （Ｖ／Ｖ）実施例１〜
６記載の方法と同様な方法で式Ｉで表される他の化合物
を製造し、その融点を測定した。これらの化合物を実施
例１および３〜５の化合物と共に第３表に示した。
手 続 補 正 書
・Ｌ昭和６１年４月２４日 特許庁長官 宇 賀 道 部 殿
２・１、事件の表示 昭和６１年特許願第６１９７１号 ２、発明の名称 ピロリジニルアルキルカルボン酸アミド誘導体およびそ
の製造方法 ３３補正をする者 事件との関係 特許出願人 名称 アー・ナツタ−マン・ラント・コンノぐニー
・ゲゼルシャフト・ミツト・ベシュレンクテル・ハフラ
ング ４、代理人 ５、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄明
細書第１６頁第２行の「いずれの試験にも」を「第１の
試験では、」に訂正する。
・Ｌ昭和６１年４月２４日 特許庁長官 宇 賀 道 部 殿
２・１、事件の表示 昭和６１年特許願第６１９７１号 ２、発明の名称 ピロリジニルアルキルカルボン酸アミド誘導体およびそ
の製造方法 ３３補正をする者 事件との関係 特許出願人 名称 アー・ナツタ−マン・ラント・コンノぐニー
・ゲゼルシャフト・ミツト・ベシュレンクテル・ハフラ
ング ４、代理人 ５、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄明
細書第１６頁第２行の「いずれの試験にも」を「第１の
試験では、」に訂正する。
同第１８頁と第１９頁との間に下記を加入する。
「第２の試験では市販の化合物：ビラ七タムを使用した
。
。
次の第４表に上述の実験方法を使用して測定した本発明
化合物の五つの例（第３表のム８、Ａ ２１ 、Ａ ２
７ 、Ａ ８２およびＡ７ Ｂの化合物）：煮 ８ ：
２−オキソ−１−ビロリジエループマビオン酸−４−イ
ソプ四ピルアニリド Ｊｕｌ ： ２−オキソ−１−ピロリジニループ冒ピオ
ン酸−２，４−ジメチルアニリド Ａ２７： ２−オキソ−１−ピロリジニル−プロピオン
酸−２，４，６−）ジメチルアニリドＡ１９２ ： ２
−オキソ−１−ピロリジニル−プロピオン＄−２−メト
キシ−５−メチルアニリド ４７８２２−オキソ−１−ピロリジニループ四ピオン＠
−ｊ！、６−ジク四ワアニリド の薬理学的に有効な特性を上述の市販化合物と比較して
示した。
化合物の五つの例（第３表のム８、Ａ ２１ 、Ａ ２
７ 、Ａ ８２およびＡ７ Ｂの化合物）：煮 ８ ：
２−オキソ−１−ビロリジエループマビオン酸−４−イ
ソプ四ピルアニリド Ｊｕｌ ： ２−オキソ−１−ピロリジニループ冒ピオ
ン酸−２，４−ジメチルアニリド Ａ２７： ２−オキソ−１−ピロリジニル−プロピオン
酸−２，４，６−）ジメチルアニリドＡ１９２ ： ２
−オキソ−１−ピロリジニル−プロピオン＄−２−メト
キシ−５−メチルアニリド ４７８２２−オキソ−１−ピロリジニループ四ピオン＠
−ｊ！、６−ジク四ワアニリド の薬理学的に有効な特性を上述の市販化合物と比較して
示した。
、８．同第１９頁第１行の「第１表および第２表」を「
第１表、第２表および第４表」に訂正する。
第１表、第２表および第４表」に訂正する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次の一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中のＲは水素原子または水酸基、Ｒ＿１は水素原子
またはメチル基、Ｒ＿２はピリジル基、あるいは１〜３
個の同一または異なる置換基で置換された置換ピリジル
基または置換フェニル基を示し、置換基はハロゲン原子
、トリフルオルメチル基、ニトロ基、アセチル基、１〜
４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基
、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜７個
の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルメルカ
プト基、次の一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼II ｛式中のｎは１または２、Ｒ＿３は水素原子またはメチ
ル基、Ｒ＿４は水酸基または次の一般式：▲数式、化学
式、表等があります▼Ｖ （式中のＲ＿８は水素原子またはメチル基、Ｒ＿９はメ
チル基、ベンジル基または置換ベンジル基を示し、ある
いはＲ＿８およびＲ＿９は式Ｖ中の窒素原子と共に置換
ピロリジン環を示す）で表されるアミノ基を示す｝で表
される置換アルキルメルカプト基、次の一般式： −ＳＯ＿２Ｒ＿５III （式中のＲ＿５は−ＮＨ＿２基または１〜３個の炭素原
子を有するアルキル基を示す）で表されるスルフォニル
基、および次の一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中のＲ＿６およびＲ＿７は同一または異なる基で、
それぞれ水素原子、メチル基またはエチル基を示す）で
表されるアミノエトキシカルボニル基からなる群から選
定する〕で表される２−オキソ−１−ピロリジニルアル
キルカルボン酸アミドおよびその製薬上許容できる酸付
加塩。 ２、Ｒ＿２が２位および６位をメチル基で置換されたフ
ェニル基を示す特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、２−オキソ−１−ピロリジニル酢酸２，６−ジメチ
ルアニリドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、後述の第２表のＮｏ．１〜７５の化合物および４−
ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル酢酸２，６
−ジメチルアニリドである特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 ５、次の一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中のＲは水素原子または水酸基、Ｒ＿１は水素原子
またはメチル基、Ｒ＿２はピリジル基、あるいは１〜３
個の同一または異なる置換基で置換された置換ピリジル
基または置換フェニル基を示し、置換基はハロゲン原子
、トリフルオルメチル基、ニトロ基、アセチル基、１〜
４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基
、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜７個
の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルメルカ
プト基、次の一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中のｎは１または２、Ｒ＿３は水素原子またはメチ
ル基、Ｒ＿４は水酸基または次の一般式：▲数式、化学
式、表等があります▼Ｖ （式中のＲ＿８は水素原子またはメチル基、Ｒ＿９はメ
チル基、ベンジル基または置換ベンジル基を示し、ある
いはＲ＿８およびＲ＿９は式Ｖ中の窒素原子と共に置換
ピロリジン環を示す）で表されるアミノ基を示す）で表
される置換アルキルメルカプト基、次の一般式： −ＳＯ＿２Ｒ＿５III （式中のＲ＿５は−ＮＨ＿２基または１〜３個の炭素原
子を有するアルキル基を示す）で表されるスルフォニル
基、および次の一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中のＲ＿６およびＲ＿７は同一または異なる基で、
それぞれ水素原子、メチル基またはエチル基を示す）で
表されるアミノエトキシカルボニル基からなる群から選
定する〕で表される２−オキソ−１−ピロリジニルアル
キルカルボン酸アミドおよびその製薬上許容できる酸付
加塩を製造するに当たり、次の一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼VI （式中のＲおよびＲ＿１は上述のものと同一のものを示
す）で表される２−オキソ−１−ピロリジニルアルキル
カルボン酸またはその反応性誘導体と、次式： Ｈ＿２Ｎ−Ｒ＿２VII （式中のＲ＿２は上述のものと同一のものを示す）で表
されるアミンおよびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドとを、有機溶媒中で０℃ないし前記溶媒の沸点
との間の温度において反応させて式 I で表される化合
物およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素を生成し、次
いでこれらの化合物を分離することを特徴とするピロリ
ジニルアルキルカルボン酸アミド誘導体の製造方法。 ６、２−オキソ−１−ピロリジニル酢酸と２，６−ジメ
チルアニリンとを反応させる特許請求の範囲第５項記載
の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2923975.6 | 1979-06-13 | ||
| DE2924011.7 | 1979-06-13 | ||
| DE19792923975 DE2923975A1 (de) | 1979-06-13 | 1979-06-13 | Pyrrolidinone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61280470A true JPS61280470A (ja) | 1986-12-11 |
| JPH0346466B2 JPH0346466B2 (ja) | 1991-07-16 |
Family
ID=6073167
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7846680A Granted JPS562960A (en) | 1979-06-13 | 1980-06-12 | Pyrrolidinylalkylcarboxylic acid amide derivative* its manufacture and medicinal composition |
| JP61061971A Granted JPS61280470A (ja) | 1979-06-13 | 1986-03-19 | ピロリジニルアルキルカルボン酸アミド誘導体およびその製造方法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7846680A Granted JPS562960A (en) | 1979-06-13 | 1980-06-12 | Pyrrolidinylalkylcarboxylic acid amide derivative* its manufacture and medicinal composition |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS562960A (ja) |
| DE (1) | DE2923975A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6417220B2 (en) | 1996-10-01 | 2002-07-09 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Mitochondrial membrane stabilizer |
| US7608636B2 (en) | 2000-12-28 | 2009-10-27 | Hamilton Pharmaceuticals, Inc. | Medicines for treatment and prevention of neurogenic pain |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2515179A1 (fr) * | 1981-07-24 | 1983-04-29 | Hoffmann La Roche | Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique |
| CH647234A5 (en) * | 1981-07-24 | 1985-01-15 | Hoffmann La Roche | Pyrrolidine derivatives |
| DE3326724A1 (de) * | 1983-07-25 | 1985-02-07 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | In 1-stellung substituierte 4-hydroxymethyl-pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und zwischenprodukte |
| DE3336024A1 (de) * | 1983-10-04 | 1985-04-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| DE3813416A1 (de) * | 1988-04-21 | 1989-11-02 | Hoechst Ag | 3,4-dihydroxypyrrolidin-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung sowie die bei der herstellung anfallenden neuen zwischenprodukte |
| CH680293A5 (ja) * | 1990-06-26 | 1992-07-31 | Lonza Ag | |
| ES2184852T3 (es) * | 1995-03-23 | 2003-04-16 | Daiichi Seiyaku Co | Cristales anhidros. |
| ATE266401T1 (de) * | 1997-07-15 | 2004-05-15 | Daiichi Seiyaku Co | Nefiracetam zur prophylaxe und behandlung von propofol verursachtem gedächtnisschwund |
| US6423739B1 (en) | 2000-02-23 | 2002-07-23 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for aiding cerebral recovery following neurodegeneration |
-
1979
- 1979-06-13 DE DE19792923975 patent/DE2923975A1/de active Granted
-
1980
- 1980-06-12 JP JP7846680A patent/JPS562960A/ja active Granted
-
1986
- 1986-03-19 JP JP61061971A patent/JPS61280470A/ja active Granted
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| US6417220B2 (en) | 1996-10-01 | 2002-07-09 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Mitochondrial membrane stabilizer |
| US7608636B2 (en) | 2000-12-28 | 2009-10-27 | Hamilton Pharmaceuticals, Inc. | Medicines for treatment and prevention of neurogenic pain |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2923975C2 (ja) | 1988-07-21 |
| DE2923975A1 (de) | 1980-12-18 |
| JPS562960A (en) | 1981-01-13 |
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