PL175707B1 - Nowe estry 1-aryloksy-3-alkiloamino-2-propanolu - Google Patents
Nowe estry 1-aryloksy-3-alkiloamino-2-propanoluInfo
- Publication number
- PL175707B1 PL175707B1 PL94304406A PL30440694A PL175707B1 PL 175707 B1 PL175707 B1 PL 175707B1 PL 94304406 A PL94304406 A PL 94304406A PL 30440694 A PL30440694 A PL 30440694A PL 175707 B1 PL175707 B1 PL 175707B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- isopropylamino
- mixture
- propanol
- nitroxyethyl
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title description 2
- -1 nitroxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- IBLKWZIFZMJLFL-UHFFFAOYSA-N 1-phenoxypropan-2-ol Chemical compound CC(O)COC1=CC=CC=C1 IBLKWZIFZMJLFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 claims description 9
- AELAZLVMGXSBPR-UHFFFAOYSA-N C(CC)OC1=C(C=CC2=CC=CC=C12)CC(=O)NCCO[N+](=O)[O-] Chemical compound C(CC)OC1=C(C=CC2=CC=CC=C12)CC(=O)NCCO[N+](=O)[O-] AELAZLVMGXSBPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RWGZIVSBZXMWMT-UHFFFAOYSA-N CCCOC1=C(C2=CC=CC=C2C=C1)CC(=O)NCCO[N+](=O)[O-] Chemical compound CCCOC1=C(C2=CC=CC=C2C=C1)CC(=O)NCCO[N+](=O)[O-] RWGZIVSBZXMWMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical group O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 4
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 4
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910004679 ONO2 Inorganic materials 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 3
- 125000001893 nitrooxy group Chemical group [O-][N+](=O)O* 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 3
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 description 2
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N nicorandil Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002497 nicorandil Drugs 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N propoxybenzene Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1 DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBPZYKAUNRMKP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)pentyl]1,2,4-triazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(CCC)CN1C=NC=N1 WKBPZYKAUNRMKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTDFSHYXDRFIMB-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-hydroxyphenyl)methoxy]ethyl nitrate Chemical compound OC1=CC=C(COCCO[N+]([O-])=O)C=C1 LTDFSHYXDRFIMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJWFVBBHQMLBGT-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(2-hydroxynaphthalen-1-yl)acetyl]amino]ethyl nitrate Chemical compound C1=CC=CC2=C(CC(=O)NCCO[N+]([O-])=O)C(O)=CC=C21 SJWFVBBHQMLBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTKIMWYSDZQQBP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl nitrate Chemical compound OCCO[N+]([O-])=O HTKIMWYSDZQQBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTINDHHDKQYWNP-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-hydroxyphenyl)methoxy]propyl nitrate Chemical compound OC1=CC=C(COCCCO[N+]([O-])=O)C=C1 QTINDHHDKQYWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATOPRZOPIXBWSH-UHFFFAOYSA-N [1-[(4-hydroxyphenyl)methoxy]-3-nitrooxypropan-2-yl] nitrate Chemical compound OC1=CC=C(COCC(CO[N+]([O-])=O)O[N+]([O-])=O)C=C1 ATOPRZOPIXBWSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000007950 delayed release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-BJUDXGSMSA-N potassium-38 Chemical compound [38K] ZLMJMSJWJFRBEC-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011031 topaz Substances 0.000 description 1
- 229910052853 topaz Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
- C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
1. Nowe estry 1-aryloksy-3-alkiloa- mino-2-propanolu o ogólnym wzorze 1, w którym R, oznacza grupe o wzorze 2, w któ- rym m oznacza 1 lub 2, Z oznacza -O-, -CONH- lub -COO-, a R2 oznacza prostolan- cuchowy lub rozgaleziony C2-C3-alkil podsta- wiony co najmniej jedna grupa nitroksylowa, a Ar oznacza pierscien benzenowy gdy Z oz- nacza -O- lub -COO-, wzglednie pierscien na- ftalenowy gdy Z oznacza -CONH-, a takze ich enancjomery i diastereoizomery oraz ich tera- peutycznie dopuszczalne sole z kwasami organicznymi i nieorganicznymi. Wzór 1 Wzór 2 PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku sąnowe estry 1 -aryloksy-3-alkiloamino-2-propanolu o działaniu rozszerzającym naczynia wieńcowe i blokującym czynność β! - adrenergiczną.
Nowymi estrami 1 -aryloksy-3-alkiloamino-2-propanolu sąestry kwasu azotowego o ogólnym wzorze 1, w którym R, oznacza grupę o wzorze 2, w którym m oznacza 1 lub 2, Z oznacza -O-, -CONH- lub -COO-, a R2 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C2-C3-alkil podstawiony co najmniej jedną grupą nitroksylową, a Ar oznacza pierścień benzenowy, gdy Z oznacza -O- lub -COO-, względnie pierścień naftalenowy, gdy Z oznacza -CONH-, a także ich enancjomery i diastereoizomery oraz ich terapeutycznie dopuszczalne sole z kwasami organicznymi i nieorganicznymi, korzystnie chlorowodorki, maleiniany, fumarany, szczawiany, bursztyniany, itd.
Szczególnie korzystne są następujące związki o wzorze 1:
1-izopropyloamino-3-[4-(2-nitroksy)etoksymetylo]fenoksy-2-propanol,
1-izopropyloamino-3-[4-(3-nitroksy)propoksymetylo]fenoksy-2-propanol,
1-izopropyloamino-3-[4-(2,3-dinitroksy)propoksymetylo]fenoksy-2-propanol,
1- (2-hydroksy-3-izopropyloamino)propoksy-N-(2-nitroksyetylo)-2-naftalenoacetamid,
2- (2-hydroksy-3-izopropyloamino)propoksy-N-(2-nitroksyetylo)-1-naftalenoacetamid,
4-[(2-hydroksy-3-izopropyloamino)propoksy]fenylooctan2-nitroksyetylu.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R1 zawiera -O- lub -CONH-, polega na reakcji pochodnej fenylowej o ogólnym wzorze 3, w którym R i Ar mają wyżej podane znaczenie, z epichlorowcohycdynąo ogólnym wzorze 4, w którym X oznacza atom chloru lub bromu, w środowisku wodnym lub wodno-alkoholowym, w obecności zasady, korzystnie wodorotlenku metalu alkalicznego, z wytworzeniem epoksydu o ogólnym wzorze 5, w którym R, i Ar mają wyżej podane znaczenie, który poddaje się reakcji z izopropyloaminąo wzorze 6 w obojętnym polarnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w alkoholu. Produktem tej reakcji jest związek o wzorze 1.
Związki o wzorze 3 wytwarza się znanymi sposobami.
Gdy R zawiera grupę Z, która oznacza -O-, związkami wyjściowymi mogą być alkohol hydroksyfenylowy i glikol (GB 1041554, US 4258062), z których otrzymuje się alkohol hydroksyfenyloalkoksylowy, na który działa się dymiącym kwasem azotowym i bezwodnikiem octowym dla wprowadzenia funkcyjnego ugrupowania nitroksylowego (EP 0034461).
175 707
Produkt deacetyluje się drogą łagodnej hydrolizy z użyciem wodorowęglanu sodowego w środowisku wodno-alkoholowym (J. Am. Chem. Soc., 93, 746 (1971).
Powyższy proces przedstawia schemat 1, na którym m oznacza 1 lub 2, n oznacza 1 lub 2, a R3 oznacza grupę o 2 lub 3 atomach węgla.
Gdy Rj zawiera grupę -CONH-, związkiem wyjściowym może być kwas hydroksynaftyloalkilokarboksylowy, który acetyluje się w środowisku zasadowym, a następnie poddaje reakcji z nitroksyalkiloaminą (Buli. Soc. Chim. Fr., 470 (1944)) z użyciem łagodnego środka kondensującego, takiego jak 1,1'-karbonylodiimidazol (DDC). Produkt reakcji deacetyluje się z użyciem wodorowęglanu sodowego, podobnie j ak w przypadku eteru. Powyższy proces ilustruj e schemat 2, na którym R3 oznacza grupę zawierającą 2 lub 3 atomy węgla.
Gdy R, zawiera funkcyjne ugrupowanie estru, -COO-, związkiem wyjściowym może być związek o ogólnym wzorze 7, w którym Boc oznacza grupę t-butoksykarbonylową zabezpieczającą grupę aminową, a Ar ma wyżej podane znaczenie, wytworzony sposobem podanym w EP-A-0237239. Ten związek poddaje się reakcji z nitroksyalkoholem o ogólnym wzorze 8 w obecności środka kondensującego, takiego jak DDC, dicykloheksylokarbodiimid, itd., w nieprotonowym bezwodnym obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak chloroform, dichlorometan, tetrahydrofuran, itd. Otrzymany ester odbezpiecza się działaniem wodorokwasu (J. Org. Chem., 43,2285 (1978)) w nieprotonowym bezwodnym obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak octan etylu, tetrahydrofuran, itd., z wytworzeniem związku o wzorze 1.
Związki o wzorze 1 poddano skriningowym testom farmakologicznym dla wykazania ich potencjalnej aktywności jako środków terapeutycznych. Rezultaty tych testów świadczą o tym, że związki o wzorze 1 wykazują znakomite działanie rozszerzające naczynia wieńcowe i działanie blokujące czynność P--adrenergiczną.
Tak więc związki według wynalazku można stosować jako leki oddziaływujące na układ sercowo-naczyniowy i układ krążenia, przeznaczone do stosowania w leczeniu ludzi, zwłaszcza w przypadku ataków lęku przed śmiercią, w niedokrwieniu mięśnia sercowego, zawale mięśnia sercowego, nadciśnieniu i niemiarowościach.
Związki według wynalazku można podawać w postaci ' farmaceutycznie dopuszczalnych preparatów, np. w postaci tabletek, w tym powlekanych, a korzystnie tabletek o przedłużonym lub opóźnionym uwalnianiu substancji czynnej, kapsułek, syropów i czopków. Rozpuszczalne sole można podawać jako preparaty do wstrzyknięć.
Działanie rozszerzające naczynia wieńcowe zademonstrowano w teście in vitro, a miarą tego działania była zdolność związków do antagonizowania skurczów wywołanych działaniem a) potasu (35 mM), b) wapnia (1,5 mM) i c) serotoniny (1 mM) w pierścieniowym taśmowym preparacie tętnicy wieńcowej świni, przy czym jako leki porównawcze zastosowano nitroglicerynę, nicorandil, propranolol, metoprolol i atenolol. Wyniki testu podano w tabeli 1 (str. 4).
W innym teście badano wpływ nowych związków na dodatnią reakcję inotropową wywołaną izoprenaliną w stymulowanym elektrycznie wyizolowanym lewym przedsionku serca świnki morskiej; taka reakcja dowodzi aktywności blokującej czynność P--adrenergiczną. W tym przypadku lekami porównawczymi były propranolol, metoprolol i atenolol. Wyniki tego testu (wartości IC50 w μΜ) podano w tabeli 2 (str. 5).
Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
Przykład I. 1-Izopropyloamino-3-[4-(2-nitroksy)etoksymetylo]fenoksy-2-propanol
Do roztworu 15,970 g (13,5 ml, 0,172 mola) epichlorohydryny w 7 ml metanolu powoli dodano 1,840 g (0,008 mola) 4-[(2-nitroksy)etoksymetylo]fenolu rozpuszczonego w mieszaninie 10,6 ml etanolu i 10 ml (0,010 mola) NaOH. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, a następnie dodano 50 ml wody i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C. Pozostałość wyekstrahowano mieszaniną 100 ml octanu etylu i 100 ml wody. Następnie przeprowadzono dekantację i fazę wodną wyekstrahowano dwukrotnie 25 ml octanu etylu. Ekstrakty organiczne połączono i przemyto je kolejno 75 ml 1N HCl i 75 ml wody. Mieszaninę wysuszono (bezwodny Na2S04), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 2,030 g (0,007 mola)2,3-epoksy-1-[4-(2-nitroksy)etoksymetylo]feno4
175 707 ksypropanu w postaci żółtawego oleju, który zmieszano z 4,476 g (6,45 ml,.0,075 mola) izopropyloaminy w 25 ml bezwodnego metanolu. Całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C, a następnie dodano 100 ml wody i całość wyekstrahowano trzykrotnie 50 ml octanu etylu. Ekstrakty organiczne połączono i wyekstrahowano je trzykrotnie 100 ml 1N HCl. Kwaśne ekstrakty połączono i zalkalizowano przez dodanie 1N NaOH do pH =12, a następnie wyekstrahowano czterokrotnie 50 ml octanu etylu. Ekstrakty połączono i przemyto 60 ml wody, wysuszono (bezwodny Na2SO4) i przesączono, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania stałej wagi, w wyniku czego otrzymano 1,714 g (61%) produktu w postaci oleju. Rf = 0,56 (TLC na żelu krzemionkowym Merck-5714, dioksan/acetonitryl/30% wodorotlenek amonowy/metanol: 60/36/5/4).
IR (CHCl3) vmax: 3300 (szerokie pasmo), 1630 (1605, 1580 grzbiet), 1500, 1275, 1240, 1100 i 850 cm’1.
*HNMR (CDCl3)δ: l1l0(d, 6H, J=6,3 Hz), 2,77 - 2,66 (m, 1 (m, HHt), 3,94 4 4,10 (m, 3H), 4,49 (s, 2H), 4,61 (m, 2H), 6,90 i 7,25 (dd AABB', 4H, J=8,6 Hz).
CC CMR (CDC13) δ: 22,88,22,97,48,98,49,27,65,56,6835,70,60,22,17,73,-02,114,56, 129,41, 129,72 i 158,54.
EM jonizacja elektronowa (m/e, %): 329 (M++1, 12), 116 ([CH2CHOHCH2NHCH(CH7)2]+, 28), 107 ([CH2C6H4OH]+, 23), 72 ([CH2 = NHC^CH^f, 100)
Tabela 1
| Badany związek lub lek | IC50 (pM) | ||
| K+ (35 mM) | Ca2+ (1, 5 mM)· | Serotonina (1 mM) | |
| 4-t(2-hydroksy-3-izopropyloamino)propoksy]fenylooctan 2-nitroksyetylu | 0,3 | 13,1 | 5,7 |
| 1-izopropyloam.ino-3-[4-(2-nitroksy)etoksymetylo]fenoksy-2-propanol | 3, 4 | aktywność nieznacząca | 13,3 |
| 1-(2-hydroksy-3-izopropyloamino)propoksy-N-(2-nitroksyetylo)-2-naftalenoacetamid | 40,7 | aktywność nieznacząca | aktywność nieznacząca |
| 2-(2-hydroksy-3-izopropyloamino)propoksy-N-(2-nitroksyetylo)-1-naftalenoacetamid | 28, 6 | 20 % (10 pM) | 50 % (100 pM) |
| 1-izopropyloamino-3-[4-(2, 3-dinitroksy)propoksymetylo]fenoksy-2-propanol | 0, 5 | 1,7 | 1,6 |
| 1-izopropyloamino-3-[4-(3-nitroksy)propoksymetylo] fenoksy-2-propanol | 7,1 | 50 % (0,1 .mM) | 6,0 |
| Nitrogliceryna | 1,3 | 50 % (0,1 mM) | 1,0 |
| Nicorandil | 49, 7 | 169,0 | 14,7 |
| Propranolol | 98, 6 | 72,4 | 8,1 |
| Metoprolol | 30 % (0,1 mM) | aktywność nieznacząca | 20 % (100 pM) |
| Atenolol | 25 % 0,1 mM) | aktywność nieznacząca | aktywność nieznacząca |
175 707
Tabela 2
| Badany związek lub lek | IC50 (μΜ) |
| 4-[(2-hydroksy-3-izopropyloamino)propoksy]fenylooctan 2-nitroksyetylu | 7, 6 |
| 1-izopropyloamino-3- [4-(3-nitroksy)propoksymetylo]fenoksy-2-propanol | 0,6 |
| 2-(2-hydroksy-3-izopropyloamino)propoksy-N- | aktywność |
| -(2-nitroksyetylo)-1-naftalenoacetamid | nieznacząca |
| 2-(2-hydroksy-3-izopropyloamino)propoksy-N-(2-nitroksyetylo)-2-naftalenoacetamid | 25 % (0,1 mM) |
| 1-izopropyloamino-3-[4-(2,3-dinitroksy)propoksymetylo]fenoksy-2-propanol | 4,8 |
| 1-izopropyloamino-3-[4-(3-nitroksy)propoksymetylo]fenoksy-2-propanol | 0,7 |
| Propranolol | 1,8 |
| Metroprolol | 2, 6 |
| Atenolol | 0,7 |
Przykład II. 1 -Izopropyloamino-3[4-(3 -nitroksy)propoksymetylo]fenoksy-2-propanol Do roztworu 24,400 g (20,7 ml, 0,264 mola) epichlorohydryny w 10,7 ml absolutnego metanolu powoli dodano 2,780 g (0,012 mola) 4-[(3-nitroksy)propoksymetylo]fenolu rozpuszczonego w mieszaninie 15 ml absolutnego etanolu i 4,2 ml (0,014 mola) NaOH. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 19 godzin, a następnie dodano 50 ml wody i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C. Pozostałość poddano ekstrakcji drogą mieszania w mieszaninie 150 ml wody i 150 ml octanu etylu. Następnie przeprowadzono dekantacj ę i fazę wodnąpoddano reekstrakcji 100 ml octanu etylu. Ekstrakty połączono i przemyto je dwukrotnie 250 ml 1N HCl, a następnie dwukrotnie 250 ml wody. Całość wysuszono (Na2S04), przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 3,190 g oleju, który oczyszczono drogą MPLC na żelu krzemionkowym (0,015 - 0,040 mm). Eluentem była mieszanina CH2Cl2/aceton: 98/2. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania stałej wagi, w wyniku czego otrzymano 2,481 g (0,008 mola) 2,3-epoksy-1-[4-(3-nitroksy)propoksymetylo]fenoksypropanu w postaci żółtego oleju (Rf = 0,76 (TLC na żelu krzemionkowym Merck-5714, CHCl2/aceton: 9/1), który zmieszano z 5,192 g (7,48 ml, 0,088 mola) izopropyloaminy w 30 ml bezwodnego metanolu. Całość ogrzewano bez dostępu wody w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono w wyparce obrotowej w temperaturze 40°C. Otrzymany olej wyekstrahowano 100 ml octanu etylu i 100 ml wody. Następnie przeprowadzono dekantację i fazę wodnąpoddano działaniu 50 ml octanu etylu. Fazy organiczne połączono i wyekstrahowano dwukrotnie 100 ml 1N HCl. Kwaśne ekstrakty połączono i zalkalizowano przez dodanie 1N NaOH do pH = 12. Mieszaninę wyekstrahowano dwukrotnie 100 ml octanu etylu, a potem ekstrakty organiczne połączono i przemyto 100 ml wody. Produkt wysuszono (bezwodny Na2S04), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 2,156 g (51%) produktu w postaci brązowego oleju.
Rf= 0,49 (TLC na żelu krzemionkowym Merck-5714, dioksan/acetonitryl/30% wodorotlenek amonowy/metanol: 60/36/5/4).
IR (CHCl2) vmax: 3350 (szerokie pasmo), 1630 (1580 grzbiet), 1270 i 1240. cm1 Ή NMR (CDCl3) 5:1,10 (d, 6H, Jj=6,2 Hz), 1,96 - 2,05 (m, 2H, J2=6,2 Hz, J3=6,4 Hz), 2,61 (szerokie s, 2H, OH, NH), 2,65 - 2,95 (m, 3H), 3,53 (t, 2H, J2=6,2 Hz), 3,96 - 4,10 (m, 3H), 4,43 (s, 2H), 4,56 (t, 2H, J3=6,4 Hz), 6,90 i 7,24 (dd, AA'BB', 4H, J4=8,8 Hz).
13C CMR (CDC13) 8:22,83,22,93,27,40,48,98,49,19,65,50,68,34,70,55,72,77,114,54, 129,30,130,47,158,42.
EM jonizacja chemiczna (NH3) (m/e, %): 343 (M++1, 100), 298 (M+-(ONO2) + 18,22).
175 707
PrzykładIII.1-Izopropyloamino-3[4-(2,3-dinitroksy)propoksymetylo]fenoksy-2-propanol
Do roztworu 15,099 g (12,80 ml, 0,163 mola) epichlorohydryny w 6,6 ml absolutnego metanolu powoli dodano 2,227 g (0,007 mola) 4-[(2,3-dinitroksy)propoksymetylo]fenolu rozpuszczonego w mieszaninie 10 ml absolutnego etanolu i 9,46 ml (0,009 mola) NaOH. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, a następnie dodano 50 ml wody destylowanej i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C. Pozostałość poddano ekstrakcji drogą mieszania w mieszaninie 150 ml wody i 150 ml octanu etylu. Następnie przeprowadzono dekantację i fazę wodnąprzemyto dwukrotnie 50 ml octanu etylu. Ekstrakty organiczne połączono i przemyto dwukrotnie 150 ml 1N HCl, a potem dwukrotnie 150 ml wody, a następnie wysuszono (Na2SO4) i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 2,214 g żółtawego oleju, który oczyszczono drogą MPLC na żelu krzemionkowym (0,015 - 0,040 mm). Eluentem była mieszanina CH^Cf/aceton: 98/2. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania stałej wagi, w wyniku czego otrzymano 1,750 g (0,005 mola) 1,2-epoksy-3-[4-(2,3-dinitroksy)propoksymetylo]fenoksypropanu Rf = 0,56 (TLC na żelu krzemionkowym Merck-5714, CltyC^/aceton: 98/2), który zmieszano z 4,496 g (6,48 ml, 0,076 mola) izopropyloaminy w 22 ml bezwodnego metanolu. Całość ogrzewano bez dostępu wody w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Pozwolono by mieszanina ochłodziła się, a potem dodano 100 ml bezwodnego metanolu i zatężono jąna wyparce obrotowej, w wyniku czego otrzymano 1,840 g brązowego oleju, który oczyszczono drogą MPLC na żelu krzemionkowym (0,015 - 0,040 mm), eluując mieszaniną octan etylu/metanol (7:3). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania stałej wagi, w wyniku czego wyodrębniono 0,934 g (30%) produktu w postaci żółtego oleju.
Rf = 0,28 (TLC na żelu krzemionkowym Merck-5714, octan etylu/metanol, 7:3). iR (cHcL,) vmax: 3300 (szerokie pasmo), 1654 (1612 i 1586 grzbiet), 1513, 1285, 1271,
1248, 1103 i 840 cm’1.
*H NMR (CDCI3) δ: 1,11 -1,14 (d, 6H, J,=6,2 Hz), 2,69 - 2,95 (m, 3H), 3,45 (szerokie s, 2H, OH, NH), 3,66 - 3,69 (d, 2H, J2=5,0 Hz), 3,95 - 3,98 (m, 2H), 4,03 - 4,14 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,57-4,67(dd, 1H,J3=6,6Hz, J4=12,8Hz), 4,74 - 4,82 (dd, 1H, J5=3,2Hz, J4=12,8Hz),5,345,44 (m, 1H), 6,90 - 7,22 (dd, AA'BB', 4H, J6=8,6 Hz).
13C CMR (CDCI3) δ: 22,59,49,12,49,28,66,08,68,08,69,25,70,63,73,34, ^^,^3,114,61, 129,17, 129,59, 158,70.
EM jonizacja chemiczna (NH3), (m/e, %): 404 (M+, 1,56), 359 (M+-(ONO2) +18, 38), 296 (M+-(2 x ONO2) + 18, 56), 240 (M+-(OCH2CH(ONO2)CH2(ONO2)) + 18, 100).
Wytwarzanie estru kwasu bursztynowego i 1-izopropyloamino-3-[4-(2,3-dinitroksy)propoksymetylo]fenoksy-2-propanolu
0,867 g (2,15 x 10’ mola) l-izopropyloamino-3-[4-(2,3-dinitroksy)propoksymetylo]fenoksy-2-propanolu rozpuszczono w 10 ml acetonu, a następnie dodano 0,137 g (1,16 x 10’3 mola) kwasu bursztynowego i mieszaninę łagodnie ogrzewano do momentu rozpuszczenia się kwasu. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokoj owej, a następnie odstawiono jądo lodówki, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą. Dodano eteru i mieszaninę mielono do chwili uzyskania dającego się odsączyć drobnego proszku. Eter zdekantowano i tę operację powtórzono trzykrotnie. Produkt odsączono na lejku Buchnera, w wyniku czego otrzymano 0,667 g (wydajność 67% w przeliczeniu na wolnązasadę) białej substancji stałej o t.t. 104 - 6°C.
IR (KBr) ^: 1643, 1614 (grzbiet), 1568,1515, 1403, 1287, 1271, 1249, 841 cm’1
Przykład IV. 1-(2-Hydroksy-3-izopropyloamino)propoksy-N-(2-nitroksyetylo)-2-naftalenoacetamid
4,600 g (0,015 mola) 1-hydroksy-N-(2-nitroksyetylo)-2-naftalenoacetamidu rozpuszczonego w mieszaninie 4 ml wody, 1,436 g (0,021 mola) 85% wodorotlenku potasowego i 38 ml etanolu powoli dodano, kontrolując temperaturę, do roztworu 35,490 g (30 ml, 0,383 mola) epichlohydryny w 17 ml etanolu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 22 godziny, a potem dodano 150 ml wody i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C. Mieszaninę wyekstrahowano trzykrotnie 70 ml octanu etylu i wysuszono (Na2S04).
175 707
Mieszaninę przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (0,060 - 0,200 mm), eluując mieszaniną chloroform/metanol (9:1). Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 2,354 g (0,006 mola) 1-(2,3-epoksy)propoksy-N-(2-nitroksyetylo)-2-naftalenoacetamidu (t.t. 67 - 71°C, Rf= 0,41 TLC na żelu krzemionkowym Merck HPTLC-5629, chloroform 80/aceton 20), który zmieszano z 8,88 g (12,8 ml, 0,150 mola) izopropyloaminy w 80 ml metanolu. Całość ogrzewano bez dostępu wody w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Produkt zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C. Otrzymany olej rozpuszczono ponownie w 80 ml octanu etylu i wyekstrahowano trzykrotnie 35 ml 1N HC1. Kwaśne ekstrakty połączono i zalkalizowano je do pH 12 z użyciem sproszkowanego węglanu sodowego i 1N roztworu NaOH. Roztwór poddano dwukrotnie działaniu 50 ml octanu etylu. Organiczne ekstrakty połączono i przemyto je dwukrotnie 24 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego. Całość wysuszono (bezwodny Na2S04), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (0,060 - 0,200 mm), eluując mieszaniną chloroform/metanol (90:10). Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania stałej wagi otrzymano 1,113 g (17%) oleju, który po zestaleniu się utworzył bezpostaciową substancję stałą.
Rf = 0,59 TLC na żelu krzemionkowym Merck HPTLC-5629, eluując mieszaniną etanol/aceton/kwas octowy (8:2:2).
IR (błona) vmax: 3420 - 3150, 1665, 1640 i 1281 cm'1.
HNMR (CDCl3) δ: 1,38 - 1,42 (d, 6H, Jt=6,26 Hz), 3,0 - 3,39 (m, 9H), 4,0 (m, 2H), 4,42 4,47 (t, 2H, J2=5,12 Hz), 4,60 (s, 1H), 7,30 - 7,40 (m, 2H), 7,50 - 7,62 (m, 2H), 7,70 - 7,79 (m, 1H), 7,88 - 7,95 (m, 1H).
13C CMR (CDCl3) δ: 172,19, 151,81, 134,30, 128,61, 128,14, 127,66, 126,35, 126,10, 124,91, 123,92,121,48, 75,81, 71,64, 66,40, 51,46,47,57, 37,50 i 36,89.
EM (jonizacja elektronowa) (m/e, %): 43 ((CH3)2CH)+, 35,4), 72 ((0¾ = NH CH(CH?,)+, 47,9), 156 (C,OH6O)+, 15,5), 227 (OCjO^C^CONH CH2CH2R 100).
Przykład V. 2-i2-Hydroksy-3-izopropyloamino)propoksy-N-(2-nitroksyetylo)-1-naftalenoacetamid
5,326 g (0,018 mola) 2-hydroksy-N-(2-nitroksyetylo)-1-naftalenoacetamidu zmieszano z 31,4 ml 1N wodorotlenku sodowego, 31,4 ml wody i 70,980 g (60 ml, 0,767 mola) epichlorohydryny. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, a następnie dodano 100 ml octanu etylu, mieszanie kontynuowano, a następnie mieszaninę zdekantowano. Fazę organiczną oddzielono, przemyto ją 50 ml 0,1 N NaOH, wysuszono (bezwodny Na2SO4) i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano pozostałość wyekstrahowano przez mieszanie w 50 ml izopropanolu. Ekstrakt zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a powstały olej rozpuszczono ponownie w 100 ml bezwodnego metanolu i zmieszano go z 69,400 g (100 ml, 1,174 mola) izopropyloaminy. Całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono ponownie w 100 ml octanu etylu. Całość ochłodzono do 5°C i wyekstrahowano czterokrotnie 45 ml octanu etylu. Fazy wodne połączono i zalkalizowano je w 5°C do pH 11 z użyciem sproszkowanego węglanu sodowego i 1N roztworuNaOH. Całość wyekstrahowano pięciokrotnie 40 ml octanu etylu. Ekstrakty połączono, przemyto je 60 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego i wysuszono (bezwodnym Na2SO4). Mieszaninę przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (0,2 - 0,06 mm). Frakcję wyeluowanaoctanem etylu/metanolem (100:5) zatężono pod zmniej szonym ciśnieniem i otrzymano olej, który wykrystalizował po mieszaniu z 10 ml acetonu, w wyniku czego otrzymano 1,508 g (20%) produktu (t.t. 129 - 132°C).
Rf = 0,50 (TLC na żelu krzemionkowym Merck-5714, elucja mieszaniną dioksan/acetonitryl/metano/30% wodorotlenek amonowy, 60/36/4/5).
IR (KBr) vmax: 1645, 1630, 1600,1565, 1390, 1285 i 1255 cm-.
175 707
Przykład VI. 4-)(2-1 lydroksy-l-izopropylocaninoopropoksy(fenylooctan 2- nitroksyetylu
Do roztworu 0,637 g (3,9 mmola) 1, Γ-karbonylodiimidazolu w 50 ml bezwodnego dichlorometanu dodano w atmosferze bezwodnego azotu 1,444 g (4 mmole) kwasu 4-[[2-hydroksy-3-N-(t-butyloksykarbonylo)izoprOpyloamino]propoksy]fenylooctowego. Mieszaninę mieszano przez 10 minut, a następnie dodano 1,700 g (1,6 mmola) 2-nitroksyetanolu rozpuszczonego w 100 ml dichlorometanu. Mieszaninę mieszano przez 10 godzin. Całość przemyto dwukrotnie 20 ml 1N roztworu HCl, po czym wytworzono właściwy odczyn przez dodanie 5% roztworu węglanu sodowego i całość wysuszono (bezwodny Na2SO4). Mieszaninę przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniej szonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano olej, który oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (0,063 - 0,200 mm), eluując mieszaniną chloroform/aceton (95:5). Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania stałej wagi otrzymano 0,950 g (2 mmole) 4-[[2-hydroksy-3-N-(t-butoksykarbonylo)izopropyloamino)propoksy]fenylooctanu 2-nitroksyetylu w postaci oleju (Rf - 0,52 TLC na żelu krzemionkowym Merck HPTLC-5629, chloroform/aceton, 80:20), który rozpuszczono w trakcie chłodzenia do 5°C w 2,4 ml (7,2 mmola) 3 N roztworu HCl w bezwodnym octanie etylu. W trakcie mieszania w ciągu 30 minut pozwolono by temperatura roztworu podniosła się do temperatury pokojowej. Do całości dodano 20 ml octanu etylu i mieszaninę przemyto dwukrotnie 10 ml roztworu NaOH, po czym wytworzono właściwy odczyn przez dwukrotne przemycie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego. Mieszaninę wysuszono (bezwodny Na2SO4), a następnie przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania stałej wagi, w wyniku czego otrzymano 0,515 g (36%) produktu w postaci bezbarwnego oleju, który wykrystalizował w postaci białych kryształów o t.t. 44 - 47°C.
IR (błona) vmax: 3500 - 2700 (max przy 3289 i 2967), 1742,1633,1514,1281,1248,1159, 1025 i 854 cm’1.
Ή NMR (CDCl3) δ: 1,1 (d, 6H, J,=6,3 Hz), 2,65 - 2,75 (dd, 1H, J2= 12,2, ^=7,1), 2,75 - 2,95 (m, 2H), 3,1 (s, (szeroki), 2H), 3,57 (s, 2H), 3,94 (d, 2H, J4=5,8 Hz), 4,05 (m, 1H), 4,31 - 4,36 (m, 2H), 4,60 - 4,65 (m, 2H), 6,85 i 7,17 (AA'BB', dd, 4H, J=8,6 Hz). .
13C CMR (CDC13) δ: 171,5, 157,9, 130,3, 125,7, 114,7, 70,4, 70,3, 68,5, 60,5 49,1, 49,0, 40,0,22,8 i 22,7.
EM jonizacja elektronowa (m/e, %): 46 ([NO2?, 3,1), 72 ([CH2=NHCH(CH3)2]+, 100),
107 ([CH2C6H4OH]+, 116 ([CH2CHOHCH2NHCO(CH3)2]+, 7,1).
Poniższe przykłady VII - X ilustrują preparaty środka farmaceutycznego Przykład VII. Tabletki
Tabletki wytworzono z następujących składników:
4-[(2-Hydroksy-3-izopropyloamino)propoksy]fenylooctan 2-nitroksyetylu 50 mg
Avicel Ph 102 SCG 50mm
Skrobia 1500 25mm
Talk 10 mm
Precirol AT05 2 mm
Substancję czynną (4-[(2-hydroksy-3-izopropyloamino)propoksy]fenylooctan 5-nitroksyetylu), Avicel PH 102 SCG i skrobię, przesiane przez sito o otworach 0,5 mm, mieszano razem przez 25 minut. Dodano talku i Precirolu AT05, przesianych przez sito o otworach 0,5 mm, i całość mieszano przez 5-10 minut. W tabletkarce obrotowej z 8 mm stemplem z podwójnym wgłębieniem wytworzono przez sprasowanie tej mieszanki tabletki o wadze teoretycznej 137 mg.
Przykład VIII. Tabletki o opóźnionym uwalnianiu substancji czynnej
Tabletki wytworzono z następujących składników:
4-[(2-Hydroksy-3-izopropyloamino)propoksy]fenylooctan 2-nitroksyetylu 55 mm
Zmielony cukier 66 mg
Plasdone 22) mg
Talk 5 mm
Precirol AT05 11 mg
175 707
Substancję czynną (4-[(2-hydroksy-3-izopropyloamino)propoksy]fenylooctan 2-nitroksyetylu) i zmielony cukier, przesiane przez sito o otworach 0,5 mm, mieszano razem przez 25 minut.
Wodno-alkoholowąsuspensję Plasdone i Precirolu AT05 dodano do powstałej mieszanki i całość ugniatano do uzyskania właściwej konsystencji. Masę zgranulowano przez sito o otworach 3 mm i wysuszono w złożu fluidalnym w 60°C. Granulat zmielono, przesiano przez sito o otworach 0,7 mm i zmieszano z talkiem. W tabletkarce obrotowej z 8 mm stemplem z podwójnym wgłębieniem wytworzono przez sprasowanie tej mieszanki tabletki o wadze teoretycznej 150 mg.
Przykład IX. Kapsułki
Kapsułki wytworzono z następujących składników:
1-Izopropyloammo-3-[4-(2,3-dinitroksy)propoksymetylo]fenoksy-2-propanol 50 mg
Laktoza 400 mg
Stearynian magnezowy 5 mg
Substancję czynną (1-izopropyloammo-3-[4-(2,3-dinitfoksy)propoksymetylo]fenoksy-2-propanol), stearynian magnezowy i laktozę przesiane przez sito o otworach 5 pm mieszano przez 25 minut. Mieszanką napełniono twarde kapsułki żelatynowe (455 mg/kapsułkę).
Przykład X. Preparat do wstrzykiwania
Preparat sporządzono z następujących składników:
-Izopropyloamino-3-[4-(2,3-dinitroksy)propoksymetylo]fenoksy-2-propanol 55 mg
0,2 M bufor fosforanowy (pH 7,4) 2 nm
Składniki mieszano ze sobą do całkowitego rozpuszczenia się i roztwór przesączono przez jałowy filtr 0,2 jam. Przesączonym roztworem napełniono ampułki ze szkła topazowego (2 ml/ampułkę).
OH
Wzór 1 (CH2)m-Z - R2
Wzór 2
175 707
R-Ar-OH
Wzór 3 x-ch2-ch-ch2 o
Wzór 4
R,-Ar - O - CH2-CH -CH2 X/
Wzór 5
HzN-CH-CH,
CH3
Wzór 6 , cHct-hb
HOOC-KHln, Ar-O-CHr CH - CHrK
ÓH BOC
Wzór 7
H0-R3-(0N02)n
Wzór 8
175 707
175 707
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe estry 1-aryloksy-3-alkiloamino-2-propanolu o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza grupę · o wzorze 2, w którym m oznacza 1 lub 2, Z oznacza -O-, -CONH- lub -COO-, a R2 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C2-C3-alkil podstawiony co najmniej jedną grupą nitroksylową, a Ar oznacza pierścień benzenowy gdy Z oznacza -O- lub -COO-, względnie pierścień naftalenowy gdy Z oznacza -CONH-, a także ich enancjomery i diastereoizomery oraz ich terapeutycznie •dopuszczalne sole z kwasami organicznymi i nieorganicznymi.
- 2. Związek według zastrz. 1 wybrany z grupy obejmującej:1-izopropyloamino-
- 3-[4-(2-nitroksy)etoksymetylo]fenoksy-2-propanol,1-izopropyloamino-3-[4-(3-nitroksy)propoksymetylo]fenoksy-2-propanol,1 -izopropyloamino-3 - [4-(2,3 -dinitroksy)propoksymetylo]fenoksy-2-propanol,1- (2-hydroksy-3-izopropyloamino)propoksy-N-(2-nitroksyetylo)-2-naftalenoacetamid,2- (2-hydroksy-3-izopropyloamino)propoksy-N-(2-nitroksyetylo)-1-naftalenoacetamid i
- 4- [(2-hydroksy-3 -izopropyloamino)propoksy] fenylooctan 2-nitroksyetylu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES09301721A ES2065291B1 (es) | 1993-07-30 | 1993-07-30 | "nitrato esteres de 1-ariloxi-3-alquilamino-2-propanoles, utilizacion y composicion farmaceutica correspondiente" |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL304406A1 PL304406A1 (en) | 1995-02-06 |
| PL175707B1 true PL175707B1 (pl) | 1999-01-29 |
Family
ID=8282739
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94304406A PL175707B1 (pl) | 1993-07-30 | 1994-07-22 | Nowe estry 1-aryloksy-3-alkiloamino-2-propanolu |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5502237A (pl) |
| EP (1) | EP0637583B1 (pl) |
| JP (1) | JP2777572B2 (pl) |
| KR (1) | KR950003262A (pl) |
| AT (1) | ATE146453T1 (pl) |
| AU (1) | AU666626B2 (pl) |
| CA (1) | CA2128671A1 (pl) |
| CO (1) | CO4290296A1 (pl) |
| DE (1) | DE69401177T2 (pl) |
| DK (1) | DK0637583T3 (pl) |
| ES (1) | ES2065291B1 (pl) |
| GR (1) | GR3022704T3 (pl) |
| HU (1) | HU214827B (pl) |
| MX (1) | MX9405660A (pl) |
| NO (1) | NO179746C (pl) |
| NZ (1) | NZ264118A (pl) |
| PL (1) | PL175707B1 (pl) |
| ZA (1) | ZA945435B (pl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1295694B1 (it) * | 1996-11-14 | 1999-05-27 | Nicox Sa | Nitrossi derivati per la preparazione di medicamenti ad attivita antitrombinica |
| CN1083824C (zh) * | 1999-09-24 | 2002-05-01 | 许景峰 | 具有心血管药理活性的合成化合物及制备方法 |
| WO2005018561A2 (en) * | 2003-08-20 | 2005-03-03 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use |
| JP2007513114A (ja) * | 2003-12-02 | 2007-05-24 | ニコックス エス エイ | 抗高血圧薬としてのカルベジロール及びその他のベータ遮断薬のニトロオキシ誘導体 |
| CN1906182A (zh) * | 2003-12-02 | 2007-01-31 | 尼科克斯公司 | 抗高血压药物硝基氧基衍生物 |
| EP1814535A4 (en) * | 2004-11-08 | 2008-06-04 | Nitromed Inc | NITROSED AND NITROSYLATED COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING EYE DISEASES |
| KR102240153B1 (ko) | 2017-08-01 | 2021-04-14 | 강흥섭 | 복층유리제조용 듀얼 프레싱장치 |
| KR102324664B1 (ko) | 2017-08-01 | 2021-11-10 | 주식회사 이강테크 | 듀얼 프레스를 이용한 복층유리 제조장치 |
| KR102240154B1 (ko) | 2017-09-08 | 2021-04-14 | 강흥섭 | 유리판 다중 공급장치 |
| KR200494614Y1 (ko) | 2017-09-08 | 2021-11-17 | 주식회사 이강테크 | 복층 유리 제조에 적용되는 유리판 검사장치 |
| KR20210020341A (ko) | 2019-08-14 | 2021-02-24 | 주식회사 아이지스 | 복층 유리 제조를 위한 컨베어용 자동 분배 공급장치 |
| KR102163495B1 (ko) | 2019-08-22 | 2020-10-07 | 주식회사 아이지스 | 복층유리의 가스 주입을 갖는 더블 프레스 장치 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE354851B (pl) * | 1970-02-18 | 1973-03-26 | Haessle Ab | |
| DE2839475A1 (de) * | 1978-09-11 | 1980-03-20 | Dolorgiet Arzneimittelfabrik | Isopropylamin-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| JPS56113748A (en) * | 1980-02-13 | 1981-09-07 | Kowa Co | Aminoethanol derivative and its preparation |
| US4387103A (en) * | 1980-11-28 | 1983-06-07 | American Hospital Supply Corporation | Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders |
| JPS58109461A (ja) * | 1981-12-24 | 1983-06-29 | Kowa Co | 新規ベンズアミド誘導体 |
| DE3443998A1 (de) * | 1984-12-01 | 1986-06-05 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Amino-propanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte |
| NL8802276A (nl) * | 1988-09-15 | 1990-04-02 | Cedona Pharm Bv | Geneesmiddel met relaxerende werking, dat als aktieve stof een nitraatester bevat. |
| IT1243367B (it) * | 1990-07-26 | 1994-06-10 | Italfarmaco Spa | Derivati acidi benzoici sostituiti ad attivita' cardiovascolare |
| ES2026756A6 (es) * | 1990-09-24 | 1992-05-01 | Prodesfarma Sa | Procedimiento para la obtencion de nitratos de 1-ariloxi-3 amino-2-propilo. |
-
1993
- 1993-07-30 ES ES09301721A patent/ES2065291B1/es not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-06-23 EP EP94500111A patent/EP0637583B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-23 DK DK94500111.3T patent/DK0637583T3/da active
- 1994-06-23 DE DE69401177T patent/DE69401177T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-23 AT AT94500111T patent/ATE146453T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-06-27 US US08/265,960 patent/US5502237A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-07 NO NO942568A patent/NO179746C/no unknown
- 1994-07-14 AU AU67437/94A patent/AU666626B2/en not_active Ceased
- 1994-07-18 CO CO94031366A patent/CO4290296A1/es unknown
- 1994-07-22 CA CA002128671A patent/CA2128671A1/en not_active Abandoned
- 1994-07-22 ZA ZA945435A patent/ZA945435B/xx unknown
- 1994-07-22 PL PL94304406A patent/PL175707B1/pl unknown
- 1994-07-25 MX MX9405660A patent/MX9405660A/es not_active IP Right Cessation
- 1994-07-27 JP JP6175400A patent/JP2777572B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-28 NZ NZ264118A patent/NZ264118A/en unknown
- 1994-07-29 KR KR1019940018560A patent/KR950003262A/ko not_active Ceased
- 1994-07-29 HU HU9402229A patent/HU214827B/hu not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-08-11 US US08/514,267 patent/US5639904A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-02-28 GR GR970400393T patent/GR3022704T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0789910A (ja) | 1995-04-04 |
| AU6743794A (en) | 1995-02-09 |
| US5639904A (en) | 1997-06-17 |
| CA2128671A1 (en) | 1995-01-31 |
| ATE146453T1 (de) | 1997-01-15 |
| HUT71813A (en) | 1996-02-28 |
| US5502237A (en) | 1996-03-26 |
| ZA945435B (en) | 1995-05-11 |
| PL304406A1 (en) | 1995-02-06 |
| DK0637583T3 (da) | 1997-05-12 |
| JP2777572B2 (ja) | 1998-07-16 |
| NO942568L (no) | 1995-01-31 |
| NO179746C (no) | 1996-12-11 |
| MX9405660A (es) | 1995-01-31 |
| CO4290296A1 (es) | 1996-04-17 |
| HU9402229D0 (en) | 1994-09-28 |
| AU666626B2 (en) | 1996-02-15 |
| ES2065291B1 (es) | 1995-10-01 |
| HU214827B (hu) | 1998-06-29 |
| ES2065291A1 (es) | 1995-02-01 |
| GR3022704T3 (en) | 1997-05-31 |
| NZ264118A (en) | 1995-04-27 |
| NO179746B (no) | 1996-09-02 |
| EP0637583A1 (en) | 1995-02-08 |
| DE69401177T2 (de) | 1997-04-24 |
| EP0637583B1 (en) | 1996-12-18 |
| NO942568D0 (no) | 1994-07-07 |
| DE69401177D1 (de) | 1997-01-30 |
| KR950003262A (ko) | 1995-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0142417B1 (ko) | 3급알킬작용성화된피레라진유도체 | |
| US5589490A (en) | Benzoic acid substituted derivatives having cardiovascular activity | |
| EP0678514A1 (de) | 3,5-Disubstituierte Tetrahydrofuran-2-one | |
| PL175707B1 (pl) | Nowe estry 1-aryloksy-3-alkiloamino-2-propanolu | |
| HU202515B (en) | Process for producing new forscholine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US4482562A (en) | Aromatic aminoethanol compounds, and utilization thereof as cardiovascular agents | |
| US4381398A (en) | Amino-alcohol derivatives | |
| US4363805A (en) | Aminodesoxy-1.4;3.6-dianhydrohexitol nitrates and pharmaceutical composition | |
| KR100300566B1 (ko) | 피리미디논유도체와그의제조방법및용도 | |
| KR900006742B1 (ko) | N-[(2-옥소피롤리딘-1-일)아세틸]피페라진 유도체 및 노인성 치매용 약제 | |
| US4134991A (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
| KR970002232B1 (ko) | N-치환 아미드 유도체 | |
| US5498628A (en) | Naphthamide derivatives | |
| EP0326106A2 (en) | Alkylene diamines | |
| JPH0692915A (ja) | １，２−ジアミノシクロブテン−３，４−ジオン誘導体及びその用途 | |
| EP0101380A2 (fr) | Nicotinamide 1-oxyde N-substitué, ses sels, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| JPH08283220A (ja) | Ｎ−アリールアルキルフェニルアセトアミド化合物 | |
| US6127362A (en) | 9,10-diazatricyclo[4,4,1,12,5 ] decane and 2,7-diazatricyclo [4,4,0,03,8 ] decane derivatives having analgesic activity | |
| US3891651A (en) | Compounds derived from tetrahydro-isoquinoline and gamma-benzopyrone | |
| EP0266246A1 (fr) | Dérivés d'imidazo[4,5-b]pyridinone-2, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0171977A1 (en) | Phthalimide derivatives, compositions containing them and a process for preparing them | |
| WO2002070653A2 (en) | Peptide deformylase inhibitors | |
| EP0663395A1 (de) | 3-(Phenylalkylaminoalkyloxy)-5-phenylpyrazol-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihrer Verwendung als herzfrequenzsenkendes Mittel | |
| FR2531704A1 (fr) | Amides d'acides (hetero)aromatiques n-substitues, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| KR810000805B1 (ko) | 프탈라진류의 제조방법 |