PL175707B1 - Nowe estry 1-aryloksy-3-alkiloamino-2-propanolu - Google Patents

Nowe estry 1-aryloksy-3-alkiloamino-2-propanolu

Info

Publication number
PL175707B1
PL175707B1 PL94304406A PL30440694A PL175707B1 PL 175707 B1 PL175707 B1 PL 175707B1 PL 94304406 A PL94304406 A PL 94304406A PL 30440694 A PL30440694 A PL 30440694A PL 175707 B1 PL175707 B1 PL 175707B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
isopropylamino
mixture
propanol
nitroxyethyl
hydroxy
Prior art date
Application number
PL94304406A
Other languages
English (en)
Other versions
PL304406A1 (en
Inventor
Quinones Maria Prat
Sallent Joan Pi
Veit Dagmar Vedrilla
Original Assignee
Almirall Prodesfarma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Almirall Prodesfarma Sa filed Critical Almirall Prodesfarma Sa
Publication of PL304406A1 publication Critical patent/PL304406A1/xx
Publication of PL175707B1 publication Critical patent/PL175707B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

1. Nowe estry 1-aryloksy-3-alkiloa- mino-2-propanolu o ogólnym wzorze 1, w którym R, oznacza grupe o wzorze 2, w któ- rym m oznacza 1 lub 2, Z oznacza -O-, -CONH- lub -COO-, a R2 oznacza prostolan- cuchowy lub rozgaleziony C2-C3-alkil podsta- wiony co najmniej jedna grupa nitroksylowa, a Ar oznacza pierscien benzenowy gdy Z oz- nacza -O- lub -COO-, wzglednie pierscien na- ftalenowy gdy Z oznacza -CONH-, a takze ich enancjomery i diastereoizomery oraz ich tera- peutycznie dopuszczalne sole z kwasami organicznymi i nieorganicznymi. Wzór 1 Wzór 2 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku sąnowe estry 1 -aryloksy-3-alkiloamino-2-propanolu o działaniu rozszerzającym naczynia wieńcowe i blokującym czynność β! - adrenergiczną.
Nowymi estrami 1 -aryloksy-3-alkiloamino-2-propanolu sąestry kwasu azotowego o ogólnym wzorze 1, w którym R, oznacza grupę o wzorze 2, w którym m oznacza 1 lub 2, Z oznacza -O-, -CONH- lub -COO-, a R2 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C2-C3-alkil podstawiony co najmniej jedną grupą nitroksylową, a Ar oznacza pierścień benzenowy, gdy Z oznacza -O- lub -COO-, względnie pierścień naftalenowy, gdy Z oznacza -CONH-, a także ich enancjomery i diastereoizomery oraz ich terapeutycznie dopuszczalne sole z kwasami organicznymi i nieorganicznymi, korzystnie chlorowodorki, maleiniany, fumarany, szczawiany, bursztyniany, itd.
Szczególnie korzystne są następujące związki o wzorze 1:
1-izopropyloamino-3-[4-(2-nitroksy)etoksymetylo]fenoksy-2-propanol,
1-izopropyloamino-3-[4-(3-nitroksy)propoksymetylo]fenoksy-2-propanol,
1-izopropyloamino-3-[4-(2,3-dinitroksy)propoksymetylo]fenoksy-2-propanol,
1- (2-hydroksy-3-izopropyloamino)propoksy-N-(2-nitroksyetylo)-2-naftalenoacetamid,
2- (2-hydroksy-3-izopropyloamino)propoksy-N-(2-nitroksyetylo)-1-naftalenoacetamid,
4-[(2-hydroksy-3-izopropyloamino)propoksy]fenylooctan2-nitroksyetylu.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R1 zawiera -O- lub -CONH-, polega na reakcji pochodnej fenylowej o ogólnym wzorze 3, w którym R i Ar mają wyżej podane znaczenie, z epichlorowcohycdynąo ogólnym wzorze 4, w którym X oznacza atom chloru lub bromu, w środowisku wodnym lub wodno-alkoholowym, w obecności zasady, korzystnie wodorotlenku metalu alkalicznego, z wytworzeniem epoksydu o ogólnym wzorze 5, w którym R, i Ar mają wyżej podane znaczenie, który poddaje się reakcji z izopropyloaminąo wzorze 6 w obojętnym polarnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w alkoholu. Produktem tej reakcji jest związek o wzorze 1.
Związki o wzorze 3 wytwarza się znanymi sposobami.
Gdy R zawiera grupę Z, która oznacza -O-, związkami wyjściowymi mogą być alkohol hydroksyfenylowy i glikol (GB 1041554, US 4258062), z których otrzymuje się alkohol hydroksyfenyloalkoksylowy, na który działa się dymiącym kwasem azotowym i bezwodnikiem octowym dla wprowadzenia funkcyjnego ugrupowania nitroksylowego (EP 0034461).
175 707
Produkt deacetyluje się drogą łagodnej hydrolizy z użyciem wodorowęglanu sodowego w środowisku wodno-alkoholowym (J. Am. Chem. Soc., 93, 746 (1971).
Powyższy proces przedstawia schemat 1, na którym m oznacza 1 lub 2, n oznacza 1 lub 2, a R3 oznacza grupę o 2 lub 3 atomach węgla.
Gdy Rj zawiera grupę -CONH-, związkiem wyjściowym może być kwas hydroksynaftyloalkilokarboksylowy, który acetyluje się w środowisku zasadowym, a następnie poddaje reakcji z nitroksyalkiloaminą (Buli. Soc. Chim. Fr., 470 (1944)) z użyciem łagodnego środka kondensującego, takiego jak 1,1'-karbonylodiimidazol (DDC). Produkt reakcji deacetyluje się z użyciem wodorowęglanu sodowego, podobnie j ak w przypadku eteru. Powyższy proces ilustruj e schemat 2, na którym R3 oznacza grupę zawierającą 2 lub 3 atomy węgla.
Gdy R, zawiera funkcyjne ugrupowanie estru, -COO-, związkiem wyjściowym może być związek o ogólnym wzorze 7, w którym Boc oznacza grupę t-butoksykarbonylową zabezpieczającą grupę aminową, a Ar ma wyżej podane znaczenie, wytworzony sposobem podanym w EP-A-0237239. Ten związek poddaje się reakcji z nitroksyalkoholem o ogólnym wzorze 8 w obecności środka kondensującego, takiego jak DDC, dicykloheksylokarbodiimid, itd., w nieprotonowym bezwodnym obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak chloroform, dichlorometan, tetrahydrofuran, itd. Otrzymany ester odbezpiecza się działaniem wodorokwasu (J. Org. Chem., 43,2285 (1978)) w nieprotonowym bezwodnym obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak octan etylu, tetrahydrofuran, itd., z wytworzeniem związku o wzorze 1.
Związki o wzorze 1 poddano skriningowym testom farmakologicznym dla wykazania ich potencjalnej aktywności jako środków terapeutycznych. Rezultaty tych testów świadczą o tym, że związki o wzorze 1 wykazują znakomite działanie rozszerzające naczynia wieńcowe i działanie blokujące czynność P--adrenergiczną.
Tak więc związki według wynalazku można stosować jako leki oddziaływujące na układ sercowo-naczyniowy i układ krążenia, przeznaczone do stosowania w leczeniu ludzi, zwłaszcza w przypadku ataków lęku przed śmiercią, w niedokrwieniu mięśnia sercowego, zawale mięśnia sercowego, nadciśnieniu i niemiarowościach.
Związki według wynalazku można podawać w postaci ' farmaceutycznie dopuszczalnych preparatów, np. w postaci tabletek, w tym powlekanych, a korzystnie tabletek o przedłużonym lub opóźnionym uwalnianiu substancji czynnej, kapsułek, syropów i czopków. Rozpuszczalne sole można podawać jako preparaty do wstrzyknięć.
Działanie rozszerzające naczynia wieńcowe zademonstrowano w teście in vitro, a miarą tego działania była zdolność związków do antagonizowania skurczów wywołanych działaniem a) potasu (35 mM), b) wapnia (1,5 mM) i c) serotoniny (1 mM) w pierścieniowym taśmowym preparacie tętnicy wieńcowej świni, przy czym jako leki porównawcze zastosowano nitroglicerynę, nicorandil, propranolol, metoprolol i atenolol. Wyniki testu podano w tabeli 1 (str. 4).
W innym teście badano wpływ nowych związków na dodatnią reakcję inotropową wywołaną izoprenaliną w stymulowanym elektrycznie wyizolowanym lewym przedsionku serca świnki morskiej; taka reakcja dowodzi aktywności blokującej czynność P--adrenergiczną. W tym przypadku lekami porównawczymi były propranolol, metoprolol i atenolol. Wyniki tego testu (wartości IC50 w μΜ) podano w tabeli 2 (str. 5).
Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
Przykład I. 1-Izopropyloamino-3-[4-(2-nitroksy)etoksymetylo]fenoksy-2-propanol
Do roztworu 15,970 g (13,5 ml, 0,172 mola) epichlorohydryny w 7 ml metanolu powoli dodano 1,840 g (0,008 mola) 4-[(2-nitroksy)etoksymetylo]fenolu rozpuszczonego w mieszaninie 10,6 ml etanolu i 10 ml (0,010 mola) NaOH. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, a następnie dodano 50 ml wody i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C. Pozostałość wyekstrahowano mieszaniną 100 ml octanu etylu i 100 ml wody. Następnie przeprowadzono dekantację i fazę wodną wyekstrahowano dwukrotnie 25 ml octanu etylu. Ekstrakty organiczne połączono i przemyto je kolejno 75 ml 1N HCl i 75 ml wody. Mieszaninę wysuszono (bezwodny Na2S04), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 2,030 g (0,007 mola)2,3-epoksy-1-[4-(2-nitroksy)etoksymetylo]feno4
175 707 ksypropanu w postaci żółtawego oleju, który zmieszano z 4,476 g (6,45 ml,.0,075 mola) izopropyloaminy w 25 ml bezwodnego metanolu. Całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C, a następnie dodano 100 ml wody i całość wyekstrahowano trzykrotnie 50 ml octanu etylu. Ekstrakty organiczne połączono i wyekstrahowano je trzykrotnie 100 ml 1N HCl. Kwaśne ekstrakty połączono i zalkalizowano przez dodanie 1N NaOH do pH =12, a następnie wyekstrahowano czterokrotnie 50 ml octanu etylu. Ekstrakty połączono i przemyto 60 ml wody, wysuszono (bezwodny Na2SO4) i przesączono, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania stałej wagi, w wyniku czego otrzymano 1,714 g (61%) produktu w postaci oleju. Rf = 0,56 (TLC na żelu krzemionkowym Merck-5714, dioksan/acetonitryl/30% wodorotlenek amonowy/metanol: 60/36/5/4).
IR (CHCl3) vmax: 3300 (szerokie pasmo), 1630 (1605, 1580 grzbiet), 1500, 1275, 1240, 1100 i 850 cm’1.
*HNMR (CDCl3)δ: l1l0(d, 6H, J=6,3 Hz), 2,77 - 2,66 (m, 1 (m, HHt), 3,94 4 4,10 (m, 3H), 4,49 (s, 2H), 4,61 (m, 2H), 6,90 i 7,25 (dd AABB', 4H, J=8,6 Hz).
CC CMR (CDC13) δ: 22,88,22,97,48,98,49,27,65,56,6835,70,60,22,17,73,-02,114,56, 129,41, 129,72 i 158,54.
EM jonizacja elektronowa (m/e, %): 329 (M++1, 12), 116 ([CH2CHOHCH2NHCH(CH7)2]+, 28), 107 ([CH2C6H4OH]+, 23), 72 ([CH2 = NHC^CH^f, 100)
Tabela 1
Badany związek lub lek IC50 (pM)
K+ (35 mM) Ca2+ (1, 5 mM)· Serotonina (1 mM)
4-t(2-hydroksy-3-izopropyloamino)propoksy]fenylooctan 2-nitroksyetylu 0,3 13,1 5,7
1-izopropyloam.ino-3-[4-(2-nitroksy)etoksymetylo]fenoksy-2-propanol 3, 4 aktywność nieznacząca 13,3
1-(2-hydroksy-3-izopropyloamino)propoksy-N-(2-nitroksyetylo)-2-naftalenoacetamid 40,7 aktywność nieznacząca aktywność nieznacząca
2-(2-hydroksy-3-izopropyloamino)propoksy-N-(2-nitroksyetylo)-1-naftalenoacetamid 28, 6 20 % (10 pM) 50 % (100 pM)
1-izopropyloamino-3-[4-(2, 3-dinitroksy)propoksymetylo]fenoksy-2-propanol 0, 5 1,7 1,6
1-izopropyloamino-3-[4-(3-nitroksy)propoksymetylo] fenoksy-2-propanol 7,1 50 % (0,1 .mM) 6,0
Nitrogliceryna 1,3 50 % (0,1 mM) 1,0
Nicorandil 49, 7 169,0 14,7
Propranolol 98, 6 72,4 8,1
Metoprolol 30 % (0,1 mM) aktywność nieznacząca 20 % (100 pM)
Atenolol 25 % 0,1 mM) aktywność nieznacząca aktywność nieznacząca
175 707
Tabela 2
Badany związek lub lek IC50 (μΜ)
4-[(2-hydroksy-3-izopropyloamino)propoksy]fenylooctan 2-nitroksyetylu 7, 6
1-izopropyloamino-3- [4-(3-nitroksy)propoksymetylo]fenoksy-2-propanol 0,6
2-(2-hydroksy-3-izopropyloamino)propoksy-N- aktywność
-(2-nitroksyetylo)-1-naftalenoacetamid nieznacząca
2-(2-hydroksy-3-izopropyloamino)propoksy-N-(2-nitroksyetylo)-2-naftalenoacetamid 25 % (0,1 mM)
1-izopropyloamino-3-[4-(2,3-dinitroksy)propoksymetylo]fenoksy-2-propanol 4,8
1-izopropyloamino-3-[4-(3-nitroksy)propoksymetylo]fenoksy-2-propanol 0,7
Propranolol 1,8
Metroprolol 2, 6
Atenolol 0,7
Przykład II. 1 -Izopropyloamino-3[4-(3 -nitroksy)propoksymetylo]fenoksy-2-propanol Do roztworu 24,400 g (20,7 ml, 0,264 mola) epichlorohydryny w 10,7 ml absolutnego metanolu powoli dodano 2,780 g (0,012 mola) 4-[(3-nitroksy)propoksymetylo]fenolu rozpuszczonego w mieszaninie 15 ml absolutnego etanolu i 4,2 ml (0,014 mola) NaOH. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 19 godzin, a następnie dodano 50 ml wody i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C. Pozostałość poddano ekstrakcji drogą mieszania w mieszaninie 150 ml wody i 150 ml octanu etylu. Następnie przeprowadzono dekantacj ę i fazę wodnąpoddano reekstrakcji 100 ml octanu etylu. Ekstrakty połączono i przemyto je dwukrotnie 250 ml 1N HCl, a następnie dwukrotnie 250 ml wody. Całość wysuszono (Na2S04), przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 3,190 g oleju, który oczyszczono drogą MPLC na żelu krzemionkowym (0,015 - 0,040 mm). Eluentem była mieszanina CH2Cl2/aceton: 98/2. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania stałej wagi, w wyniku czego otrzymano 2,481 g (0,008 mola) 2,3-epoksy-1-[4-(3-nitroksy)propoksymetylo]fenoksypropanu w postaci żółtego oleju (Rf = 0,76 (TLC na żelu krzemionkowym Merck-5714, CHCl2/aceton: 9/1), który zmieszano z 5,192 g (7,48 ml, 0,088 mola) izopropyloaminy w 30 ml bezwodnego metanolu. Całość ogrzewano bez dostępu wody w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono w wyparce obrotowej w temperaturze 40°C. Otrzymany olej wyekstrahowano 100 ml octanu etylu i 100 ml wody. Następnie przeprowadzono dekantację i fazę wodnąpoddano działaniu 50 ml octanu etylu. Fazy organiczne połączono i wyekstrahowano dwukrotnie 100 ml 1N HCl. Kwaśne ekstrakty połączono i zalkalizowano przez dodanie 1N NaOH do pH = 12. Mieszaninę wyekstrahowano dwukrotnie 100 ml octanu etylu, a potem ekstrakty organiczne połączono i przemyto 100 ml wody. Produkt wysuszono (bezwodny Na2S04), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 2,156 g (51%) produktu w postaci brązowego oleju.
Rf= 0,49 (TLC na żelu krzemionkowym Merck-5714, dioksan/acetonitryl/30% wodorotlenek amonowy/metanol: 60/36/5/4).
IR (CHCl2) vmax: 3350 (szerokie pasmo), 1630 (1580 grzbiet), 1270 i 1240. cm1 Ή NMR (CDCl3) 5:1,10 (d, 6H, Jj=6,2 Hz), 1,96 - 2,05 (m, 2H, J2=6,2 Hz, J3=6,4 Hz), 2,61 (szerokie s, 2H, OH, NH), 2,65 - 2,95 (m, 3H), 3,53 (t, 2H, J2=6,2 Hz), 3,96 - 4,10 (m, 3H), 4,43 (s, 2H), 4,56 (t, 2H, J3=6,4 Hz), 6,90 i 7,24 (dd, AA'BB', 4H, J4=8,8 Hz).
13C CMR (CDC13) 8:22,83,22,93,27,40,48,98,49,19,65,50,68,34,70,55,72,77,114,54, 129,30,130,47,158,42.
EM jonizacja chemiczna (NH3) (m/e, %): 343 (M++1, 100), 298 (M+-(ONO2) + 18,22).
175 707
PrzykładIII.1-Izopropyloamino-3[4-(2,3-dinitroksy)propoksymetylo]fenoksy-2-propanol
Do roztworu 15,099 g (12,80 ml, 0,163 mola) epichlorohydryny w 6,6 ml absolutnego metanolu powoli dodano 2,227 g (0,007 mola) 4-[(2,3-dinitroksy)propoksymetylo]fenolu rozpuszczonego w mieszaninie 10 ml absolutnego etanolu i 9,46 ml (0,009 mola) NaOH. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, a następnie dodano 50 ml wody destylowanej i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C. Pozostałość poddano ekstrakcji drogą mieszania w mieszaninie 150 ml wody i 150 ml octanu etylu. Następnie przeprowadzono dekantację i fazę wodnąprzemyto dwukrotnie 50 ml octanu etylu. Ekstrakty organiczne połączono i przemyto dwukrotnie 150 ml 1N HCl, a potem dwukrotnie 150 ml wody, a następnie wysuszono (Na2SO4) i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 2,214 g żółtawego oleju, który oczyszczono drogą MPLC na żelu krzemionkowym (0,015 - 0,040 mm). Eluentem była mieszanina CH^Cf/aceton: 98/2. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania stałej wagi, w wyniku czego otrzymano 1,750 g (0,005 mola) 1,2-epoksy-3-[4-(2,3-dinitroksy)propoksymetylo]fenoksypropanu Rf = 0,56 (TLC na żelu krzemionkowym Merck-5714, CltyC^/aceton: 98/2), który zmieszano z 4,496 g (6,48 ml, 0,076 mola) izopropyloaminy w 22 ml bezwodnego metanolu. Całość ogrzewano bez dostępu wody w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Pozwolono by mieszanina ochłodziła się, a potem dodano 100 ml bezwodnego metanolu i zatężono jąna wyparce obrotowej, w wyniku czego otrzymano 1,840 g brązowego oleju, który oczyszczono drogą MPLC na żelu krzemionkowym (0,015 - 0,040 mm), eluując mieszaniną octan etylu/metanol (7:3). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania stałej wagi, w wyniku czego wyodrębniono 0,934 g (30%) produktu w postaci żółtego oleju.
Rf = 0,28 (TLC na żelu krzemionkowym Merck-5714, octan etylu/metanol, 7:3). iR (cHcL,) vmax: 3300 (szerokie pasmo), 1654 (1612 i 1586 grzbiet), 1513, 1285, 1271,
1248, 1103 i 840 cm’1.
*H NMR (CDCI3) δ: 1,11 -1,14 (d, 6H, J,=6,2 Hz), 2,69 - 2,95 (m, 3H), 3,45 (szerokie s, 2H, OH, NH), 3,66 - 3,69 (d, 2H, J2=5,0 Hz), 3,95 - 3,98 (m, 2H), 4,03 - 4,14 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,57-4,67(dd, 1H,J3=6,6Hz, J4=12,8Hz), 4,74 - 4,82 (dd, 1H, J5=3,2Hz, J4=12,8Hz),5,345,44 (m, 1H), 6,90 - 7,22 (dd, AA'BB', 4H, J6=8,6 Hz).
13C CMR (CDCI3) δ: 22,59,49,12,49,28,66,08,68,08,69,25,70,63,73,34, ^^,^3,114,61, 129,17, 129,59, 158,70.
EM jonizacja chemiczna (NH3), (m/e, %): 404 (M+, 1,56), 359 (M+-(ONO2) +18, 38), 296 (M+-(2 x ONO2) + 18, 56), 240 (M+-(OCH2CH(ONO2)CH2(ONO2)) + 18, 100).
Wytwarzanie estru kwasu bursztynowego i 1-izopropyloamino-3-[4-(2,3-dinitroksy)propoksymetylo]fenoksy-2-propanolu
0,867 g (2,15 x 10’ mola) l-izopropyloamino-3-[4-(2,3-dinitroksy)propoksymetylo]fenoksy-2-propanolu rozpuszczono w 10 ml acetonu, a następnie dodano 0,137 g (1,16 x 10’3 mola) kwasu bursztynowego i mieszaninę łagodnie ogrzewano do momentu rozpuszczenia się kwasu. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokoj owej, a następnie odstawiono jądo lodówki, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą. Dodano eteru i mieszaninę mielono do chwili uzyskania dającego się odsączyć drobnego proszku. Eter zdekantowano i tę operację powtórzono trzykrotnie. Produkt odsączono na lejku Buchnera, w wyniku czego otrzymano 0,667 g (wydajność 67% w przeliczeniu na wolnązasadę) białej substancji stałej o t.t. 104 - 6°C.
IR (KBr) ^: 1643, 1614 (grzbiet), 1568,1515, 1403, 1287, 1271, 1249, 841 cm’1
Przykład IV. 1-(2-Hydroksy-3-izopropyloamino)propoksy-N-(2-nitroksyetylo)-2-naftalenoacetamid
4,600 g (0,015 mola) 1-hydroksy-N-(2-nitroksyetylo)-2-naftalenoacetamidu rozpuszczonego w mieszaninie 4 ml wody, 1,436 g (0,021 mola) 85% wodorotlenku potasowego i 38 ml etanolu powoli dodano, kontrolując temperaturę, do roztworu 35,490 g (30 ml, 0,383 mola) epichlohydryny w 17 ml etanolu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 22 godziny, a potem dodano 150 ml wody i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C. Mieszaninę wyekstrahowano trzykrotnie 70 ml octanu etylu i wysuszono (Na2S04).
175 707
Mieszaninę przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (0,060 - 0,200 mm), eluując mieszaniną chloroform/metanol (9:1). Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 2,354 g (0,006 mola) 1-(2,3-epoksy)propoksy-N-(2-nitroksyetylo)-2-naftalenoacetamidu (t.t. 67 - 71°C, Rf= 0,41 TLC na żelu krzemionkowym Merck HPTLC-5629, chloroform 80/aceton 20), który zmieszano z 8,88 g (12,8 ml, 0,150 mola) izopropyloaminy w 80 ml metanolu. Całość ogrzewano bez dostępu wody w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Produkt zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C. Otrzymany olej rozpuszczono ponownie w 80 ml octanu etylu i wyekstrahowano trzykrotnie 35 ml 1N HC1. Kwaśne ekstrakty połączono i zalkalizowano je do pH 12 z użyciem sproszkowanego węglanu sodowego i 1N roztworu NaOH. Roztwór poddano dwukrotnie działaniu 50 ml octanu etylu. Organiczne ekstrakty połączono i przemyto je dwukrotnie 24 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego. Całość wysuszono (bezwodny Na2S04), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (0,060 - 0,200 mm), eluując mieszaniną chloroform/metanol (90:10). Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania stałej wagi otrzymano 1,113 g (17%) oleju, który po zestaleniu się utworzył bezpostaciową substancję stałą.
Rf = 0,59 TLC na żelu krzemionkowym Merck HPTLC-5629, eluując mieszaniną etanol/aceton/kwas octowy (8:2:2).
IR (błona) vmax: 3420 - 3150, 1665, 1640 i 1281 cm'1.
HNMR (CDCl3) δ: 1,38 - 1,42 (d, 6H, Jt=6,26 Hz), 3,0 - 3,39 (m, 9H), 4,0 (m, 2H), 4,42 4,47 (t, 2H, J2=5,12 Hz), 4,60 (s, 1H), 7,30 - 7,40 (m, 2H), 7,50 - 7,62 (m, 2H), 7,70 - 7,79 (m, 1H), 7,88 - 7,95 (m, 1H).
13C CMR (CDCl3) δ: 172,19, 151,81, 134,30, 128,61, 128,14, 127,66, 126,35, 126,10, 124,91, 123,92,121,48, 75,81, 71,64, 66,40, 51,46,47,57, 37,50 i 36,89.
EM (jonizacja elektronowa) (m/e, %): 43 ((CH3)2CH)+, 35,4), 72 ((0¾ = NH CH(CH?,)+, 47,9), 156 (C,OH6O)+, 15,5), 227 (OCjO^C^CONH CH2CH2R 100).
Przykład V. 2-i2-Hydroksy-3-izopropyloamino)propoksy-N-(2-nitroksyetylo)-1-naftalenoacetamid
5,326 g (0,018 mola) 2-hydroksy-N-(2-nitroksyetylo)-1-naftalenoacetamidu zmieszano z 31,4 ml 1N wodorotlenku sodowego, 31,4 ml wody i 70,980 g (60 ml, 0,767 mola) epichlorohydryny. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, a następnie dodano 100 ml octanu etylu, mieszanie kontynuowano, a następnie mieszaninę zdekantowano. Fazę organiczną oddzielono, przemyto ją 50 ml 0,1 N NaOH, wysuszono (bezwodny Na2SO4) i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano pozostałość wyekstrahowano przez mieszanie w 50 ml izopropanolu. Ekstrakt zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a powstały olej rozpuszczono ponownie w 100 ml bezwodnego metanolu i zmieszano go z 69,400 g (100 ml, 1,174 mola) izopropyloaminy. Całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono ponownie w 100 ml octanu etylu. Całość ochłodzono do 5°C i wyekstrahowano czterokrotnie 45 ml octanu etylu. Fazy wodne połączono i zalkalizowano je w 5°C do pH 11 z użyciem sproszkowanego węglanu sodowego i 1N roztworuNaOH. Całość wyekstrahowano pięciokrotnie 40 ml octanu etylu. Ekstrakty połączono, przemyto je 60 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego i wysuszono (bezwodnym Na2SO4). Mieszaninę przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (0,2 - 0,06 mm). Frakcję wyeluowanaoctanem etylu/metanolem (100:5) zatężono pod zmniej szonym ciśnieniem i otrzymano olej, który wykrystalizował po mieszaniu z 10 ml acetonu, w wyniku czego otrzymano 1,508 g (20%) produktu (t.t. 129 - 132°C).
Rf = 0,50 (TLC na żelu krzemionkowym Merck-5714, elucja mieszaniną dioksan/acetonitryl/metano/30% wodorotlenek amonowy, 60/36/4/5).
IR (KBr) vmax: 1645, 1630, 1600,1565, 1390, 1285 i 1255 cm-.
175 707
Przykład VI. 4-)(2-1 lydroksy-l-izopropylocaninoopropoksy(fenylooctan 2- nitroksyetylu
Do roztworu 0,637 g (3,9 mmola) 1, Γ-karbonylodiimidazolu w 50 ml bezwodnego dichlorometanu dodano w atmosferze bezwodnego azotu 1,444 g (4 mmole) kwasu 4-[[2-hydroksy-3-N-(t-butyloksykarbonylo)izoprOpyloamino]propoksy]fenylooctowego. Mieszaninę mieszano przez 10 minut, a następnie dodano 1,700 g (1,6 mmola) 2-nitroksyetanolu rozpuszczonego w 100 ml dichlorometanu. Mieszaninę mieszano przez 10 godzin. Całość przemyto dwukrotnie 20 ml 1N roztworu HCl, po czym wytworzono właściwy odczyn przez dodanie 5% roztworu węglanu sodowego i całość wysuszono (bezwodny Na2SO4). Mieszaninę przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniej szonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano olej, który oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym (0,063 - 0,200 mm), eluując mieszaniną chloroform/aceton (95:5). Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania stałej wagi otrzymano 0,950 g (2 mmole) 4-[[2-hydroksy-3-N-(t-butoksykarbonylo)izopropyloamino)propoksy]fenylooctanu 2-nitroksyetylu w postaci oleju (Rf - 0,52 TLC na żelu krzemionkowym Merck HPTLC-5629, chloroform/aceton, 80:20), który rozpuszczono w trakcie chłodzenia do 5°C w 2,4 ml (7,2 mmola) 3 N roztworu HCl w bezwodnym octanie etylu. W trakcie mieszania w ciągu 30 minut pozwolono by temperatura roztworu podniosła się do temperatury pokojowej. Do całości dodano 20 ml octanu etylu i mieszaninę przemyto dwukrotnie 10 ml roztworu NaOH, po czym wytworzono właściwy odczyn przez dwukrotne przemycie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego. Mieszaninę wysuszono (bezwodny Na2SO4), a następnie przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania stałej wagi, w wyniku czego otrzymano 0,515 g (36%) produktu w postaci bezbarwnego oleju, który wykrystalizował w postaci białych kryształów o t.t. 44 - 47°C.
IR (błona) vmax: 3500 - 2700 (max przy 3289 i 2967), 1742,1633,1514,1281,1248,1159, 1025 i 854 cm’1.
Ή NMR (CDCl3) δ: 1,1 (d, 6H, J,=6,3 Hz), 2,65 - 2,75 (dd, 1H, J2= 12,2, ^=7,1), 2,75 - 2,95 (m, 2H), 3,1 (s, (szeroki), 2H), 3,57 (s, 2H), 3,94 (d, 2H, J4=5,8 Hz), 4,05 (m, 1H), 4,31 - 4,36 (m, 2H), 4,60 - 4,65 (m, 2H), 6,85 i 7,17 (AA'BB', dd, 4H, J=8,6 Hz). .
13C CMR (CDC13) δ: 171,5, 157,9, 130,3, 125,7, 114,7, 70,4, 70,3, 68,5, 60,5 49,1, 49,0, 40,0,22,8 i 22,7.
EM jonizacja elektronowa (m/e, %): 46 ([NO2?, 3,1), 72 ([CH2=NHCH(CH3)2]+, 100),
107 ([CH2C6H4OH]+, 116 ([CH2CHOHCH2NHCO(CH3)2]+, 7,1).
Poniższe przykłady VII - X ilustrują preparaty środka farmaceutycznego Przykład VII. Tabletki
Tabletki wytworzono z następujących składników:
4-[(2-Hydroksy-3-izopropyloamino)propoksy]fenylooctan 2-nitroksyetylu 50 mg
Avicel Ph 102 SCG 50mm
Skrobia 1500 25mm
Talk 10 mm
Precirol AT05 2 mm
Substancję czynną (4-[(2-hydroksy-3-izopropyloamino)propoksy]fenylooctan 5-nitroksyetylu), Avicel PH 102 SCG i skrobię, przesiane przez sito o otworach 0,5 mm, mieszano razem przez 25 minut. Dodano talku i Precirolu AT05, przesianych przez sito o otworach 0,5 mm, i całość mieszano przez 5-10 minut. W tabletkarce obrotowej z 8 mm stemplem z podwójnym wgłębieniem wytworzono przez sprasowanie tej mieszanki tabletki o wadze teoretycznej 137 mg.
Przykład VIII. Tabletki o opóźnionym uwalnianiu substancji czynnej
Tabletki wytworzono z następujących składników:
4-[(2-Hydroksy-3-izopropyloamino)propoksy]fenylooctan 2-nitroksyetylu 55 mm
Zmielony cukier 66 mg
Plasdone 22) mg
Talk 5 mm
Precirol AT05 11 mg
175 707
Substancję czynną (4-[(2-hydroksy-3-izopropyloamino)propoksy]fenylooctan 2-nitroksyetylu) i zmielony cukier, przesiane przez sito o otworach 0,5 mm, mieszano razem przez 25 minut.
Wodno-alkoholowąsuspensję Plasdone i Precirolu AT05 dodano do powstałej mieszanki i całość ugniatano do uzyskania właściwej konsystencji. Masę zgranulowano przez sito o otworach 3 mm i wysuszono w złożu fluidalnym w 60°C. Granulat zmielono, przesiano przez sito o otworach 0,7 mm i zmieszano z talkiem. W tabletkarce obrotowej z 8 mm stemplem z podwójnym wgłębieniem wytworzono przez sprasowanie tej mieszanki tabletki o wadze teoretycznej 150 mg.
Przykład IX. Kapsułki
Kapsułki wytworzono z następujących składników:
1-Izopropyloammo-3-[4-(2,3-dinitroksy)propoksymetylo]fenoksy-2-propanol 50 mg
Laktoza 400 mg
Stearynian magnezowy 5 mg
Substancję czynną (1-izopropyloammo-3-[4-(2,3-dinitfoksy)propoksymetylo]fenoksy-2-propanol), stearynian magnezowy i laktozę przesiane przez sito o otworach 5 pm mieszano przez 25 minut. Mieszanką napełniono twarde kapsułki żelatynowe (455 mg/kapsułkę).
Przykład X. Preparat do wstrzykiwania
Preparat sporządzono z następujących składników:
-Izopropyloamino-3-[4-(2,3-dinitroksy)propoksymetylo]fenoksy-2-propanol 55 mg
0,2 M bufor fosforanowy (pH 7,4) 2 nm
Składniki mieszano ze sobą do całkowitego rozpuszczenia się i roztwór przesączono przez jałowy filtr 0,2 jam. Przesączonym roztworem napełniono ampułki ze szkła topazowego (2 ml/ampułkę).
OH
Wzór 1 (CH2)m-Z - R2
Wzór 2
175 707
R-Ar-OH
Wzór 3 x-ch2-ch-ch2 o
Wzór 4
R,-Ar - O - CH2-CH -CH2 X/
Wzór 5
HzN-CH-CH,
CH3
Wzór 6 , cHct-hb
HOOC-KHln, Ar-O-CHr CH - CHrK
ÓH BOC
Wzór 7
H0-R3-(0N02)n
Wzór 8
175 707
175 707
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe estry 1-aryloksy-3-alkiloamino-2-propanolu o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza grupę · o wzorze 2, w którym m oznacza 1 lub 2, Z oznacza -O-, -CONH- lub -COO-, a R2 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony C2-C3-alkil podstawiony co najmniej jedną grupą nitroksylową, a Ar oznacza pierścień benzenowy gdy Z oznacza -O- lub -COO-, względnie pierścień naftalenowy gdy Z oznacza -CONH-, a także ich enancjomery i diastereoizomery oraz ich terapeutycznie •dopuszczalne sole z kwasami organicznymi i nieorganicznymi.
  2. 2. Związek według zastrz. 1 wybrany z grupy obejmującej:
    1-izopropyloamino-
  3. 3-[4-(2-nitroksy)etoksymetylo]fenoksy-2-propanol,
    1-izopropyloamino-3-[4-(3-nitroksy)propoksymetylo]fenoksy-2-propanol,
    1 -izopropyloamino-3 - [4-(2,3 -dinitroksy)propoksymetylo]fenoksy-2-propanol,
    1- (2-hydroksy-3-izopropyloamino)propoksy-N-(2-nitroksyetylo)-2-naftalenoacetamid,
    2- (2-hydroksy-3-izopropyloamino)propoksy-N-(2-nitroksyetylo)-1-naftalenoacetamid i
  4. 4- [(2-hydroksy-3 -izopropyloamino)propoksy] fenylooctan 2-nitroksyetylu.
PL94304406A 1993-07-30 1994-07-22 Nowe estry 1-aryloksy-3-alkiloamino-2-propanolu PL175707B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES09301721A ES2065291B1 (es) 1993-07-30 1993-07-30 "nitrato esteres de 1-ariloxi-3-alquilamino-2-propanoles, utilizacion y composicion farmaceutica correspondiente"

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL304406A1 PL304406A1 (en) 1995-02-06
PL175707B1 true PL175707B1 (pl) 1999-01-29

Family

ID=8282739

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94304406A PL175707B1 (pl) 1993-07-30 1994-07-22 Nowe estry 1-aryloksy-3-alkiloamino-2-propanolu

Country Status (18)

Country Link
US (2) US5502237A (pl)
EP (1) EP0637583B1 (pl)
JP (1) JP2777572B2 (pl)
KR (1) KR950003262A (pl)
AT (1) ATE146453T1 (pl)
AU (1) AU666626B2 (pl)
CA (1) CA2128671A1 (pl)
CO (1) CO4290296A1 (pl)
DE (1) DE69401177T2 (pl)
DK (1) DK0637583T3 (pl)
ES (1) ES2065291B1 (pl)
GR (1) GR3022704T3 (pl)
HU (1) HU214827B (pl)
MX (1) MX9405660A (pl)
NO (1) NO179746C (pl)
NZ (1) NZ264118A (pl)
PL (1) PL175707B1 (pl)
ZA (1) ZA945435B (pl)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1295694B1 (it) * 1996-11-14 1999-05-27 Nicox Sa Nitrossi derivati per la preparazione di medicamenti ad attivita antitrombinica
CN1083824C (zh) * 1999-09-24 2002-05-01 许景峰 具有心血管药理活性的合成化合物及制备方法
AU2004266705A1 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use
BRPI0417182A (pt) * 2003-12-02 2007-03-06 Nicox Sa composto e/ou os enantiÈmeros, diastereoisÈmeros e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, uso do mesmo, e, composição farmacêutica
PL380065A1 (pl) 2003-12-02 2006-12-11 Nicox S.A. Nitrooksypochodne karwedilolu i inne beta blokery jako leki przeciwko nadciśnieniu
AU2005304770A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Nicox S.A. Nitrosated and nitrosylated compounds, compositions and methods for the treatment of ophthalmic disorders
KR102240153B1 (ko) 2017-08-01 2021-04-14 강흥섭 복층유리제조용 듀얼 프레싱장치
KR102324664B1 (ko) 2017-08-01 2021-11-10 주식회사 이강테크 듀얼 프레스를 이용한 복층유리 제조장치
KR102240154B1 (ko) 2017-09-08 2021-04-14 강흥섭 유리판 다중 공급장치
KR200494614Y1 (ko) 2017-09-08 2021-11-17 주식회사 이강테크 복층 유리 제조에 적용되는 유리판 검사장치
KR20210020341A (ko) 2019-08-14 2021-02-24 주식회사 아이지스 복층 유리 제조를 위한 컨베어용 자동 분배 공급장치
KR102163495B1 (ko) 2019-08-22 2020-10-07 주식회사 아이지스 복층유리의 가스 주입을 갖는 더블 프레스 장치

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE354851B (pl) * 1970-02-18 1973-03-26 Haessle Ab
DE2839475A1 (de) * 1978-09-11 1980-03-20 Dolorgiet Arzneimittelfabrik Isopropylamin-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
JPS56113748A (en) * 1980-02-13 1981-09-07 Kowa Co Aminoethanol derivative and its preparation
US4387103A (en) * 1980-11-28 1983-06-07 American Hospital Supply Corporation Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders
JPS58109461A (ja) * 1981-12-24 1983-06-29 Kowa Co 新規ベンズアミド誘導体
DE3443998A1 (de) * 1984-12-01 1986-06-05 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Amino-propanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte
NL8802276A (nl) * 1988-09-15 1990-04-02 Cedona Pharm Bv Geneesmiddel met relaxerende werking, dat als aktieve stof een nitraatester bevat.
IT1243367B (it) * 1990-07-26 1994-06-10 Italfarmaco Spa Derivati acidi benzoici sostituiti ad attivita' cardiovascolare
ES2026756A6 (es) * 1990-09-24 1992-05-01 Prodesfarma Sa Procedimiento para la obtencion de nitratos de 1-ariloxi-3 amino-2-propilo.

Also Published As

Publication number Publication date
ZA945435B (en) 1995-05-11
JP2777572B2 (ja) 1998-07-16
NO179746B (no) 1996-09-02
AU666626B2 (en) 1996-02-15
US5639904A (en) 1997-06-17
CA2128671A1 (en) 1995-01-31
NO942568L (no) 1995-01-31
ATE146453T1 (de) 1997-01-15
MX9405660A (es) 1995-01-31
US5502237A (en) 1996-03-26
PL304406A1 (en) 1995-02-06
AU6743794A (en) 1995-02-09
HUT71813A (en) 1996-02-28
NO942568D0 (no) 1994-07-07
ES2065291B1 (es) 1995-10-01
HU9402229D0 (en) 1994-09-28
DE69401177D1 (de) 1997-01-30
KR950003262A (ko) 1995-02-16
EP0637583A1 (en) 1995-02-08
EP0637583B1 (en) 1996-12-18
HU214827B (hu) 1998-06-29
DK0637583T3 (da) 1997-05-12
JPH0789910A (ja) 1995-04-04
CO4290296A1 (es) 1996-04-17
GR3022704T3 (en) 1997-05-31
NZ264118A (en) 1995-04-27
DE69401177T2 (de) 1997-04-24
ES2065291A1 (es) 1995-02-01
NO179746C (no) 1996-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0142417B1 (ko) 3급알킬작용성화된피레라진유도체
US5589490A (en) Benzoic acid substituted derivatives having cardiovascular activity
EP0678514A1 (de) 3,5-Disubstituierte Tetrahydrofuran-2-one
PL175707B1 (pl) Nowe estry 1-aryloksy-3-alkiloamino-2-propanolu
HU202515B (en) Process for producing new forscholine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4482562A (en) Aromatic aminoethanol compounds, and utilization thereof as cardiovascular agents
US4381398A (en) Amino-alcohol derivatives
US4363805A (en) Aminodesoxy-1.4;3.6-dianhydrohexitol nitrates and pharmaceutical composition
KR100300566B1 (ko) 피리미디논유도체와그의제조방법및용도
US5498628A (en) Naphthamide derivatives
US4868175A (en) 4-Benzyl-1-(2H)-phthalazineone derivatives having an amino acid radical
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
KR970002232B1 (ko) N-치환 아미드 유도체
EP0326106A2 (en) Alkylene diamines
EP0101380A2 (fr) Nicotinamide 1-oxyde N-substitué, ses sels, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant
JPH08283220A (ja) Ｎ−アリールアルキルフェニルアセトアミド化合物
JPH05271208A (ja) １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体
US3891651A (en) Compounds derived from tetrahydro-isoquinoline and gamma-benzopyrone
US6127362A (en) 9,10-diazatricyclo[4,4,1,12,5 ] decane and 2,7-diazatricyclo [4,4,0,03,8 ] decane derivatives having analgesic activity
EP0266246A1 (fr) Dérivés d'imidazo[4,5-b]pyridinone-2, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0171977A1 (en) Phthalimide derivatives, compositions containing them and a process for preparing them
KR810000805B1 (ko) 프탈라진류의 제조방법
WO2002070653A2 (en) Peptide deformylase inhibitors
EP0663395A1 (de) 3-(Phenylalkylaminoalkyloxy)-5-phenylpyrazol-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihrer Verwendung als herzfrequenzsenkendes Mittel
FR2531704A1 (fr) Amides d'acides (hetero)aromatiques n-substitues, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant