ES2285549T3 - Derivados nitroxxi de carvedidol y otros beta bloqueantes utilizados como medicamentos antihipertensores. - Google Patents

Derivados nitroxxi de carvedidol y otros beta bloqueantes utilizados como medicamentos antihipertensores. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula general A-(Y-ONO2)s (I) y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables, en la cual s es un número entero igual a 1 ó 2; A es seleccionado de entre los residuos de bloqueantes f-adrenérgicos de fórmula (II) siguientes: (Ver fórmula) en la cual R1 es seleccionado del grupo que consta de: (Ver fórmula)

Description

Derivados nitrooxi de carvedilol y otros \beta-bloqueantes utilizados como medicamentos antihipertensores.
La presente invención se refiere a derivados de bloqueantes \beta-adrenérgicos. Más particularmente, la presente invención se refiere a derivados nitrooxi de bloqueantes \beta-adrenérgicos, a composiciones farmacéuticas que contienen los mismos y a su utilización para el tratamiento de la hipertensión, enfermedades cardiovasculares, glaucoma, dolor de cabeza migrañoso, enfermedades vasculares y presión intraocular elevada.
Los bloqueantes \beta-adrenérgicos (\beta-bloqueantes) son ampliamente utilizados en el tratamiento de la hipertensión y de enfermedades cardiovasculares, incluyendo la angina pectoris, arritmias, infarto de miocardio agudo, cardiomiopatía hipertrófica, insuficiencia cardíaca congestiva. Funcionan bloqueando los efectos de las catecolaminas en los lugares de los receptores del corazón, pero difieren algo en su capacidad para bloquear los receptores de los vasos sanguíneos y de los pulmones. Los \beta-bloqueantes selectivos ejercen sus acciones principales en el corazón, algunos otros son estimulantes débiles de los receptores \beta a la vez que bloquean las acciones principales de las catecolaminas, algunos bloquean los receptores \beta_{1} y \beta_{2} del corazón y de los vasos sanguíneos y no tienen actividad estimulante y algunos bloquean otros receptores de catecolaminas que pueden dan lugar a efectos vasculares adicionales sobre los vasos sanguíneos.
Varios efectos colaterales están asociados con esta clase de fármacos, tales como la fatiga muscular, trastornos del sueño, ritmo cardíaco disminuido, hipotensión, frío en las extremidades, broncoespasmo en los pacientes asmáticos, hipoglucemia, incremento de los lípidos plasmáticos. Además, debe evitarse una interrupción brusca después de un tratamiento de larga duración con \beta-bloqueantes, debido a que se desarrolla una sensibilidad incrementada al sistema \beta-adrenérgico.
La Patente de EE.UU. Nº 6.242.432 describe derivados de fórmula A-(X_{1}-NO_{2})_{t0} que tienen actividad antitrombótica, en la cual A es el residuo de un bloqueante \beta-adrenérgico, X_{1} es un puente de conexión bivalente y t_{0} es 1 ó 2. La invención está limitada a residuos particulares de bloqueantes \beta-adrenérgicos.
La Patente de EE.UU. Nº 5.502.237 y la Patente de EE.UU. Nº 5.639.904 describen derivados de fórmula R_{1}-Ar-O-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NH-CH(CH_{3})_{2} utilizados para el tratamiento de afecciones cardiovasculares, en la cual R_{1} es una cadena que tiene como sustituyente al menos un grupo nitrooxi.
La Patente de EE.UU. Nº 4.801.596 describe derivados aminopropanol de fórmula
1
que pueden ser utilizados para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades cardíacas y circulatorias, en la cual R_{3} es un alquilo o un radical nitrooxialquilo que contiene de 3 a 8 átomos de carbono.
Era un objeto de la presente invención proporcionar nuevos derivados nitrooxi de bloqueantes \beta-adrenérgicos con un perfil farmacológico global significativamente mejorado en comparación con los \beta-bloqueantes nativos, que fueran capaces no sólo de eliminar o al menos reducir los efectos colaterales asociados con sus compuestos parentales, sino también de presentar una actividad farmacológica y una tolerabilidad mejoradas.
Se ha encontrado así sorprendentemente que los derivados nitrooxi de los bloqueantes \beta-adrenérgicos de la presente invención tienen una mejor actividad farmacológica y mejores propiedades relacionadas con la protección de los órganos, efectos intensificados como antiinflamatorios y sobre las funciones renales. Además, son eficaces en otras patologías incluyendo aterosclerosis, diabetes, enfermedades vasculares periféricas (PVD) y presión intraocular elevada.
En particular, se ha reconocido que los derivados nitrooxi de los bloqueantes \beta-adrenérgicos de la presente invención, a diferencia de los compuestos de la técnica anterior antes mencionados, presentan una actividad mejorada sobre el sistema cardiovascular y una tolerabilidad incrementada y pueden ser empleados para el tratamiento o la prevención de la hipertensión, de enfermedades cardiovasculares, glaucoma, dolor de cabeza migrañoso, enfermedades vasculares y presión intraocular elevada.
Son objeto de la presente invención derivados nitrooxi de bloqueantes \beta-adrenérgicos de fórmula general (I):
A-(Y-ONO_{2})_{s}
y enantiómeros y diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en la cual s es un número entero igual a 1 ó 2;
A es seleccionado de los residuos de bloqueantes \beta-adrenérgicos de fórmula (II) siguientes:
2
en la cual
R_{1} es seleccionado del grupo que consta de:
3 
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
500 
\vskip1.000000\baselineskip
501
502 
\vskip1.000000\baselineskip
R_{2} es seleccionado del grupo que consta de: -CH(CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3} o
\vskip1.000000\baselineskip
5
cuando el radical R_{1} ha sido elegido de entre las fórmulas (IIa), (IIc), (IId), (IIg), (IIh), (IIi), (IIm), R_{2} es 
\hbox{-CH(CH _{3} ) _{2} ;}
cuando el radical R_{1} ha sido elegido de entre las fórmulas (IIe), (IIf) o (IIn), R_{2} es -(CH_{3})_{3};
cuando R_{1} es el radical (IIb), R_{2} es (IIIa);
cuando R_{1} es el radical (IIL), R_{2} es (IIIb);
Z es H o es un grupo capaz de unirse a Y seleccionado del grupo que consta de:
-C(O)-, -C(O)O- o
6
donde
R' y R'' son iguales o diferentes y son H o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
Z_{1} es H o un -C(O)- capaz de unirse a Y;
con la condición de que cuando s de la fórmula (I) sea 1, Z o Z_{1} sea H;
preferiblemente cuando s de la fórmula (I) es 2, Z y Z_{1} son -C(O)-;
Y es un radical bivalente que tiene los significados siguientes:
a)
- alquileno C_{1}-C_{20} lineal o ramificado, preferiblemente alquileno C_{1}-C_{10}, más preferiblemente alquileno C_{3}-C_{6}, estando sustituido opcionalmente con uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo que consta de: átomos de halógeno, hidroxi, -ONO_{2} o T, donde T es -OC(O)(alquil C_{1}-C_{10})-ONO_{2}, -O(alquil C_{1}-C_{10})-ONO_{2};
b)
- cicloalquileno con 5 a 7 átomos de carbono en el anillo de cicloalquileno, estando el anillo sustituido opcionalmente con cadenas laterales T_{1}, donde T_{1} es alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, T_{1} es preferiblemente CH_{3};
c)
7
en la cual:
n es un número entero de 0 a 20, preferiblemente n es un número entero de 0 a 10, más preferiblemente n es 0 ó 1,
n1 es un número entero de 1 a 20, preferiblemente de 1 a 10, más preferiblemente n1 es 1;
n2, n3, n4 y n5 son números enteros iguales o diferentes entre sí, iguales a 0 ó 1;
R^{3} y R^{4} son seleccionados independientemente de H o CH_{3};
Y^{1} es -CH_{2}- o -(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es un número entero de 0 a 20, preferiblemente na es igual a 0;
X_{1} es -WC(O)- o -C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH, preferiblemente W es oxígeno;
d)
8
en la cual:
n1 es un número entero de 1 a 20, preferiblemente de 1 a 10;
X_{1} es -WC(O)- o -C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH, preferiblemente W es azufre o NH,
n6 es un número entero de 1 a 20, preferiblemente de 1 a 5, más preferiblemente n6 es 1,
n7 es un número entero de 0 a 20, preferiblemente de 0 a 5, más preferiblemente n7 es 1,
R^{5}, R^{5'}, R^{6} y R^{6'} son seleccionados independientemente del grupo que consta de: H, CH_{3}, OH, NH_{2}, NHCOCH_{3}, COOH, CH_{2}SH y C(CH_{3})_{2}SH;
cuando el enlace entre los carbonos C^{A} y C^{B} es un doble enlace, R^{5} y R^{6} o R^{6'} y R^{5'} están ausentes;
con la condición de que cuando Y sea seleccionado de entre los radicales divalentes mencionados en los puntos c)-d), el grupo -ONO_{2} esté ligado al grupo -(CH_{2})_{n1}-;
e)
9
503 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
X_{2} es O o S,
n10a, n10 y n12 son números enteros seleccionados independientemente de 0 a 20,
n10a es seleccionado preferiblemente de 0 a 10, más preferiblemente n10a es 0 ó 1,
n10 y n12 son seleccionados preferiblemente de 1 a 10, más preferiblemente n10 y n12 son 1 ó 2,
n11 es un número entero de 0 a 6, preferiblemente de 0 a 4, más preferiblemente n11 es 0 ó 1,
R^{11} es H, CH_{3} o un grupo nitrooxi, preferiblemente R^{11} es H o un grupo nitrooxi y
R^{11a} es CH_{3} o un grupo nitrooxi;
f)
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual
n8 es un número entero de 0 a 10;
n9 es un número entero de 1 a 10;
R^{9}, R^{10}, R^{8}, R^{7} son iguales o diferentes, y son H o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, preferiblemente R^{9}, R^{10}, R^{8}, R^{7} son H;
donde el grupo -ONO_{2} está ligado a
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
n9 es según se definió anteriormente;
Y^{2} es un anillo de 5 ó 6 miembros heterocíclico saturado, insaturado o aromático, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, azufre,
\newpage
y es seleccionado del grupo que consta de
12
504
505
Una realización proporciona compuestos de fórmula (I) en los cuales:
s es 2,
A es seleccionado de entre los residuos de bloqueantes \beta-adrenérgicos de fórmula (II) siguientes:
13
en la cual
R_{1} es seleccionado del grupo que consta de:
14
506 
\vskip1.000000\baselineskip
507 
\vskip1.000000\baselineskip
508 
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
R_{2} es seleccionado del grupo que consta de: -CH(CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3} o
16
cuando el radical R_{1} es elegido de entre las fórmulas (IIa), (IIc), (IId), (IIg), (IIh), (IIi), (IIm), R_{2} es -CH(CH_{3})_{2};
cuando el radical R_{1} es elegido de entre las fórmulas (IIe), (IIf) o (IIn), R_{2} es -CH(CH_{3})_{3};
cuando R_{1} es el radical (IIb), R_{2} es (IIIa);
cuando R_{1} es el radical (IIL), R_{2} es (IIIb);
Z es un grupo capaz de unirse a Y seleccionado del grupo que consta de -C(O)-, -C(O)O- o
17
donde
R' y R'' son iguales o diferentes, y son H o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
Z_{1} es H o un -C(O)- capaz de unirse a Y, preferiblemente Z y Z_{1} son -C(O)-;
Y es un radical bivalente que tiene el significado siguiente:
a)
- alquileno C_{1}-C_{20} lineal o ramificado, preferiblemente alquileno C_{1}-C_{10}, más preferiblemente alquileno C_{3}-C_{6}, estando sustituido opcionalmente con uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo que consta de: átomos de halógeno, hidroxi, -ONO_{2} o T, donde T es -OC(O)(alquil C_{1}-C_{10})-ONO_{2}, -O(alquil C_{1}-C_{10})-ONO_{2};
b)
- cicloalquileno con 5 a 7 átomos de carbono en el anillo de cicloalquileno, estando el anillo sustituido opcionalmente con cadenas laterales T_{1}, donde T_{1} es alquilo lineal o ramificado con 1 a 10 átomos de carbono, T_{1} es preferiblemente CH_{3};
c)
18
en la cual:
n es un número entero de 0 a 20, preferiblemente n es un número entero de 0 a 10, más preferiblemente n es 0 ó 1,
n1 es un número entero de 1 a 20, preferiblemente de 1 a 10, más preferiblemente n1 es 1;
n2, n3, n4 y n5 son números enteros iguales o diferentes entre sí, iguales a 0 ó 1;
R^{3} y R^{4} son seleccionados independientemente de H o CH_{3};
Y^{1} es -CH_{2}- o -(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es un número entero de 0 a 20, preferiblemente na es igual a 0;
X_{1} es -WC(O)- o -C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH, preferiblemente W es oxígeno;
d)
19
en la cual:
n1 es un número entero de 1 a 20, preferiblemente de 1 a 10;
X_{1} es -WC(O)- o -C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH, preferiblemente W es azufre o NH,
n6 es un número entero de 1 a 20, preferiblemente de 1 a 5, más preferiblemente n6 es 1,
n7 es un número entero de 0 a 20, preferiblemente de 0 a 5, más preferiblemente n7 es 1,
R^{5} y R^{5'}, R^{6} y R^{6'} son seleccionados independientemente del grupo que consta de: H, CH_{3}, OH, NH_{2}, NHCOCH_{3}, COOH, CH_{2}SH y C(CH_{3})_{2}SH;
cuando el enlace entre los carbonos C^{A} y C^{B} es un doble enlace, R^{5} y R^{6} o R^{6'} y R^{5'} están ausentes;
con la condición de que cuando Y sea seleccionado de entre los radicales divalentes mencionados en los puntos c)-d), el grupo -ONO_{2} esté ligado al grupo -(CH_{2})_{n1}-;
e)
20
509
donde
X_{2} es O o S,
n10a, n10 y n12 son números enteros seleccionados independientemente de 0 a 20,
n10a es seleccionado preferiblemente de 0 a 10, más preferiblemente n10a es 0 ó 1,
n10 y n12 son seleccionados preferiblemente de 1 a 10, más preferiblemente n10 y n12 son 1 ó 2,
n11 es un número entero de 0 a 6, preferiblemente de 0 a 4, más preferiblemente n11 es 0 ó 1,
R^{11} es H, CH_{3} o un grupo nitrooxi, preferiblemente R^{11} es H o nitrooxi y
R^{11a} es CH_{3} o un grupo nitrooxi;
f)
21
en la cual
n8 es un número entero de 0 a 10;
n9 es un número entero de 1 a 10;
R^{9}, R^{10}, R^{8}, R^{7} son iguales o diferentes, y son H o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, preferiblemente R^{9}, R^{10}, R^{8}, R^{7} son H;
en la cual el grupo -ONO_{2} está ligado a
510
donde
n9 es según se definió anteriormente;
Y^{2} es un anillo de 5 ó 6 miembros heterocíclico saturado, insaturado o aromático, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, azufre,
y es seleccionado del grupo que consta de
\vskip1.000000\baselineskip
22
511
23
Otra realización proporciona compuestos de fórmula (I) en los cuales:
s es 1,
A es seleccionado de entre los residuos de bloqueantes \beta-adrenérgicos de fórmula (II) siguientes:
24
en la cual
R_{1} es seleccionado del grupo que consta de:
25 
\vskip1.000000\baselineskip
512 
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
513 
\vskip1.000000\baselineskip
514 
\newpage
R_{2} es seleccionado del grupo que consta de: -CH(CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3} o
27 
\vskip1.000000\baselineskip
cuando el radical R_{1} es elegido de entre las fórmulas (IIa), (IIc), (IId), (IIg), (IIh), (IIi), (IIm), R_{2} es -CH(CH_{3})_{2};
cuando el radical R_{1} es elegido de entre las fórmulas (IIe), (IIf) o (IIn), R_{2} es -CH(CH_{3})_{3};
cuando R_{1} es el radical (IIb), R_{2} es (IIIa);
cuando R_{1} es el radical (IIL), R_{2} es (IIIb);
Z es H y Z_{1} un -C(O)- capaz de unirse a Y;
Y es un radical bivalente que tiene el significado siguiente:
a)
- alquileno C_{1}-C_{20} lineal o ramificado, preferiblemente alquileno C_{1}-C_{10}, más preferiblemente alquileno C_{3}-C_{6}, estando sustituido opcionalmente con uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo que consta de: átomos de halógeno, hidroxi, -ONO_{2} o T, donde T es -OC(O)(alquil C_{1}-C_{10})-ONO_{2}, -O(alquil C_{1}-C_{10})-ONO_{2};
b)
- cicloalquileno con 5 a 7 átomos de carbono en el anillo de cicloalquileno, estando el anillo sustituido opcionalmente con cadenas laterales T_{1}, donde T_{1} es alquilo lineal o ramificado con 1 a 10 átomos de carbono, T_{1} es preferiblemente CH_{3};
c)
28 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual:
n es un número entero de 0 a 20, preferiblemente n es un número entero de 0 a 10, más preferiblemente n es 0 ó 1, y
n1 es un número entero de 1 a 20, preferiblemente de 1 a 10, más preferiblemente n1 es 1;
n2, n3, n4 y n5 son números enteros iguales o diferentes entre sí, iguales a 0 ó 1;
R^{3} y R^{4} son seleccionados independientemente de H o CH_{3};
Y^{1} es -CH_{2}- o -(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es un número entero de 0 a 20, preferiblemente na es igual a 0;
X_{1} es -WC(O)- o -C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH, preferiblemente W es oxígeno;
\newpage
d)
29
en la cual:
n1 es un número entero de 1 a 20, preferiblemente de 1 a 10;
X_{1} es -WC(O)- o -C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH, preferiblemente W es azufre o NH,
n6 es un número entero de 1 a 20, preferiblemente de 1 a 5, más preferiblemente n6 es 1,
n7 es un número entero de 0 a 20, preferiblemente de 0 a 5, más preferiblemente n7 es 1,
R^{5} y R^{5'}, R^{6} y R^{6'} son seleccionados independientemente del grupo que consta de: H, CH_{3}, OH, NH_{2}, NHCOCH_{3}, COOH, CH_{2}SH y C(CH_{3})_{2}SH;
cuando el enlace entre los carbonos C^{A} y C^{B} es un doble enlace, R^{5} y R^{6} o R^{6'} y R^{5'} están ausentes;
con la condición de que cuando Y sea seleccionado de entre los radicales divalentes mencionados en los puntos c)-d), el grupo -ONO_{2} esté ligado al grupo -(CH_{2})_{n1}-;
e)
30 
\vskip1.000000\baselineskip
515
donde
X_{2} es O o S,
n10a, n10 y n12 son números enteros seleccionados independientemente de 0 a 20,
n10a es seleccionado preferiblemente de 0 a 10, más preferiblemente n10a es 0 ó 1,
n10 y n12 son seleccionados preferiblemente de 1 a 10, más preferiblemente n10 y n12 son 1 ó 2,
n11 es un número entero de 0 a 6, preferiblemente de 0 a 4, más preferiblemente n11 es 0 ó 1,
R^{11} es H, CH_{3} o un grupo nitrooxi, preferiblemente R^{11} es H o nitrooxi y
R^{11a} es CH_{3} o un grupo nitrooxi;
\newpage
f)
31
en la cual
n8 es un número entero de 0 a 10;
n9 es un número entero de 1 a 10;
R^{9}, R^{10}, R^{8}, R^{7} son iguales o diferentes, y son H o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, preferiblemente R^{9}, R^{10}, R^{8}, R^{7} son H;
en la cual el grupo -ONO_{2} está ligado a
32
donde
n9 es según se definió anteriormente;
Y^{2} es un anillo de 5 ó 6 miembros heterocíclico saturado, insaturado o aromático, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, azufre,
y es seleccionado del grupo que consta de
33
516
517 
\newpage
Otra realización proporciona compuestos de fórmula (I) en los cuales:
s es 1,
A es seleccionado de entre los residuos de bloqueantes \beta-adrenérgicos de fórmula (II) siguientes:
34
en la cual
R_{1} es seleccionado del grupo que consta de:
35
36
518
519
520
R_{2} es seleccionado del grupo que consta de: -CH(CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3} o
37
cuando el radical R_{1} es elegido de entre las fórmulas (IIa), (IIc), (IId), (IIg), (IIh), (IIi), (IIm), R_{2} es -CH(CH_{3})_{2};
cuando el radical R_{1} es elegido de entre las fórmulas (IIe), (IIf) o (IIn), R_{2} es -CH(CH_{3})_{3};
cuando R_{1} es el radical (IIL), R_{2} es (IIIb);
Z_{1} es H;
Z es un grupo capaz de unirse a Y seleccionado del grupo que consta de: -C(O)-, -C(O)O- o
38
en la que R' y R'' son iguales o diferentes, y son H o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
Y es un radical bivalente que tiene el significado siguiente:
c)
39
en la cual:
n es un número entero de 0 a 20, preferiblemente n es un número entero de 0 a 10, más preferiblemente n es 0 ó 1,
n1 es un número entero de 1 a 20, preferiblemente de 1 a 10, más preferiblemente n1 es 1;
n2, n3, n4 y n5 son números enteros iguales o diferentes entre sí, iguales a 0 ó 1;
R^{3} y R^{4} son seleccionados independientemente de H o CH_{3};
Y^{1} es -CH_{2}- o -(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es un número entero de 0 a 20, preferiblemente na es igual a 0;
X_{1} es -WC(O)- o -C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH, preferiblemente W es oxígeno;
e)
40
521
donde
X_{2} es O o S,
n10a es 0 ó 1,
n11 es 0 ó 1,
n10 y n12 son 1 ó 2;
R^{11} es H, CH_{3} o un grupo nitrooxi;
R^{11a} es CH_{3} o un grupo nitrooxi;
f)
41
donde
n8 es un número entero de 0 a 10;
n9 es un número entero de 1 a 10;
R^{9}, R^{10}, R^{8}, R^{7} son iguales o diferentes, y son H o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, preferiblemente R^{9}, R^{10}, R^{8}, R^{7} son H;
en la cual el grupo -ONO_{2} está ligado a
42
donde
n9 es según se definió anteriormente;
Y^{2} es un anillo de 5 ó 6 miembros heterocíclico saturado, insaturado o aromático, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, azufre,
y es seleccionado del grupo que consta de
43
522
523 
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización proporciona compuestos de fórmula (I) en los cuales
s es un número entero igual a 1 ó 2
A es el residuo de bloqueante \beta-adrenérgico de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual
R_{1} es (IIb)
45 
\newpage
R_{2} es (IIIa)
524
Z es H o es un grupo capaz de unirse a Y seleccionado del grupo que consta de:
-C(O)-, -C(O)O- o
525
donde
R' y R'' son iguales o diferentes, y son H o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
Z_{1} es H o un enlace -C(O)- capaz de unirse a Y;
con la condición de que cuando s de la fórmula (I) sea 1, Z o Z_{1} sea H;
preferiblemente, cuando s de la fórmula (I) es 2, Z y Z_{1} son -C(O)-;
Y es un radical bivalente que tiene el significado siguiente:
a)
- alquileno C_{1}-C_{20} lineal o ramificado, preferiblemente alquileno C_{1}-C_{10}, más preferiblemente alquileno C_{3}-C_{6}, estando sustituido opcionalmente con uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo que consta de: átomos de halógeno, hidroxi, -ONO_{2} o T, donde T es -OC(O)(alquil C_{1}-C_{10})-ONO_{2}, -O(alquil C_{1}-C_{10})-ONO_{2};
b)
- cicloalquileno con 5 a 7 átomos de carbono en el anillo de cicloalquileno, estando el anillo sustituido opcionalmente con cadenas laterales T_{1}, donde T_{1} es alquilo lineal o ramificado con 1 a 10 átomos de carbono, T_{1} es preferiblemente CH_{3};
c)
46
en la cual:
n es un número entero de 0 a 20, preferiblemente n es un número entero de 0 a 10, más preferiblemente n es 0 ó 1,
n1 es un número entero de 1 a 20, preferiblemente de 1 a 10, más preferiblemente n1 es 1;
n2, n3, n4 y n5 son números enteros iguales o diferentes entre sí, iguales a 0 ó 1;
R^{3} y R^{4} son seleccionados independientemente de H o CH_{3};
Y^{1} es -CH_{2}- o -(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es un número entero de 0 a 20, preferiblemente na es igual a 0;
X_{1} es -WC(O)- o -C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH, preferiblemente W es oxígeno;
d)
47 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual:
n1 es un número entero de 1 a 20, preferiblemente de 1 a 10;
X_{1} es -WC(O)- o -C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH, preferiblemente W es azufre o NH,
n6 es un número entero de 1 a 20, preferiblemente de 1 a 5, más preferiblemente n6 es 1,
n7 es un número entero de 0 a 20, preferiblemente de 0 a 5, más preferiblemente n7 es 1,
R^{5} y R^{5'}, R^{6} y R^{6'} son seleccionados independientemente del grupo que consta de: H, CH_{3}, OH, NH_{2}, NHCOCH_{3}, COOH, CH_{2}SH y C(CH_{3})_{2}SH;
cuando el enlace entre los carbonos C^{A} y C^{B} es un doble enlace, R^{5} y R^{6} o R^{6'} y R^{5'} están ausentes;
con la condición de que cuando Y sea seleccionado de entre los radicales divalentes mencionados en los puntos c)-d), el grupo -ONO_{2} esté ligado a un grupo -(CH_{2})_{n1}-;
e)
48 
\vskip1.000000\baselineskip
526
donde
X_{2} es O o S, n10a, n10 y n12 son números enteros seleccionados independientemente de 0 a 20,
n10a es seleccionado preferiblemente de 0 a 10, más preferiblemente n10a es 0 ó 1,
n10 y n12 son seleccionados preferiblemente de 1 a 10, más preferiblemente n10 y n12 son 1 ó 2,
n11 es un número entero de 0 a 6, preferiblemente de 0 a 4, más preferiblemente n11 es 0 ó 1,
R^{11} es H, CH_{3} o un grupo nitrooxi, preferiblemente R^{11} es H o un grupo nitrooxi y
R^{11a} es CH_{3} o un grupo nitrooxi;
\newpage
f)
49
en la cual
n8 es un número entero de 0 a 10;
n9 es un número entero de 1 a 10;
R^{9}, R^{10}, R^{8}, R^{7} son iguales o diferentes, y son H o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, preferiblemente R^{9}, R^{10}, R^{8}, R^{7} son H;
donde el grupo -ONO_{2} está ligado a
50
donde
n9 es según se definió anteriormente;
Y^{2} es un anillo de 5 ó 6 miembros heterocíclico saturado, insaturado o aromático, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, azufre,
y es seleccionado del grupo que consta de
51
527
52
Compuestos preferidos son aquellos de fórmula (I) en los cuales:
s es 2,
A es un residuo de bloqueante \beta-adrenérgico de fórmula (II), según se definió anteriormente
Z y Z_{1} son -(CO)-
Y es un radical bivalente que tiene los significados siguientes:
a) alquileno C_{1}-C_{10} lineal, preferiblemente alquileno C_{3}-C_{6};
c)
53
en la cual el grupo -ONO_{2} está unido a (CH_{2})_{n1};
n, n2, n3, n4, n5 son iguales a 0, n1 es 1 y el grupo -(CH_{2})_{n1}- está unido al anillo de fenilo a través de [C]_{2} o [C]_{3} o [C]_{4};
o n, n2, n5 son 1, n3 y n4 son iguales a 0 y
n1 es un número entero de 1 a 10,
Y^{1} es -(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es 0, X_{1} es -WC(O)-, donde W es oxígeno y el grupo WC(O) está unido al anillo de fenilo a través del [C]_{4}, R^{4} es CH_{3} y el grupo (OR^{4}) está unido al anillo de fenilo a través del [C]_{3};
d)
54
en la cual
n1 es un número entero de 1 a 10,
n6 y n7 son 1,
X_{1} es -WC(O)-, donde W es azufre,
R^{5}, R^{5'} y R^{6'} son H, R^{6} es NHCOCH_{3} y
el -ONO_{2} está unido al grupo -(CH_{2})_{n1}-;
e)
55
en la cual
X_{2} es O o S y n11 es 0,
n10a es un número entero de 0 a 10,
n12 es un número entero de 1 a 10,
R^{11} es H o un grupo nitrooxi
y el grupo -ONO_{2} está unido a (CH_{2})_{n12}.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo de compuestos preferidos comprende compuestos de fórmula (I) en los cuales
s es 1,
A es un residuo de bloqueante \beta-adrenérgico de fórmula (II) según se definió anteriormente,
Z es H,
Z_{1} es -(CO)-
Y es un radical bivalente que tiene los significados siguientes:
a) alquileno C_{1}-C_{10} lineal, preferiblemente alquileno C_{3}-C_{6};
c)
56
en la cual el grupo -ONO_{2} está unido a (CH_{2})_{n1};
n, n2, n3, n4, n5 son iguales a 0, n1 es 1 y el grupo -(CH_{2})_{n1}- está unido al anillo de fenilo a través de [C]_{2} o [C]_{3} o [C]_{4};
o n, n2, n5 son 1, n3 y n4 son iguales a 0 y n1 es un número entero de 1 a 10, Y^{1} es -(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es 0, X_{1} es -WC(O)-, donde W es oxígeno y el grupo WC(O) está unido al anillo de fenilo a través del [C]_{4}, R^{4} es CH_{3} y el grupo (OR^{4}) está unido al anillo de fenilo a través del [C]_{3};
d)
57
en la cual
n1 es un número entero de 1 a 10;
X_{1} es -WC(O)-, donde W es azufre;
n6 es 1
n7 es 1,
R^{5}, R^{5'} y R^{6'} son H, R^{6} es NHCOCH_{3} y
el -ONO_{2} está unido al grupo -(CH_{2})_{n1}-;
e)
58
en la cual
X_{2} es O o S y n11 es 0,
n10a es un número entero de 0 a 10,
n12 es un número entero de 1 a 10,
R^{11} es H o un grupo nitrooxi
y el grupo -ONO_{2} está unido a (CH_{2})_{n12}.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo de compuestos preferidos comprende compuestos de fórmula (I) en los cuales
s es 1,
A es un residuo de bloqueante \beta-adrenérgico de fórmula (II) según se definió anteriormente,
Z_{1} es H,
Z es -(CO)- o -C(O)O- e
Y es un radical bivalente que tiene los significados siguientes:
c)
\vskip1.000000\baselineskip
59
en la cual el grupo -ONO_{2} está unido a (CH_{2})_{n1};
n, n2, n3, n4, n5 son igual a 0,
n1 es 1 y el grupo -(CH_{2})_{n1}- está unido al anillo de fenilo a través de [C]_{2} o [C]_{3} o [C]_{4};
o en la fórmula (IV)
n, n2, n5 son 1,
n3 y n4 son igual a 0,
n1 es un número entero de 1 a 10,
Y^{1} es -(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es 0, X_{1} es -WC(O)-, donde W es oxígeno y el grupo WC(O) está unido al anillo de fenilo a través del [C]_{4}, R^{4} es CH_{3} y el grupo (OR^{4}) está unido al anillo fenilo a través del [C]_{3}.
Otros grupos de compuestos preferidos comprenden compuestos de fórmula (I) en los cuales:
s es 1,
A es el residuo de bloqueante \beta-adrenérgico de fórmula (II) en el que
R_{1} es
60
R_{2} es
528
Z_{1} es H y Z es -(CO)- o -C(O)O- e
Y es un radical bivalente que tiene los significados siguientes:
a) alquileno C_{1}-C_{10} lineal, preferiblemente alquileno C_{3}-C_{6};
c)
61
en la cual el grupo -ONO_{2} está unido a (CH_{2})_{n1};
n, n2, n3, n4, n5 son igual a 0, n1 es 1 y el grupo -(CH_{2})_{n1}- está unido al anillo de fenilo a través de [C]_{2} o [C]_{3} o [C]_{4};
o en la fórmula (IV)
n, n2, n5 son 1, n3 y n4 son igual a 0,
n1 es un número entero de 1 a 10,
Y^{1} es -(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es 0,
X_{1} es -WC(O)-, donde W es oxígeno y el grupo WC(O) está unido al anillo de fenilo a través del [C]_{4}, R^{4} es CH_{3} y el grupo (OR^{4}) está unido al anillo de fenilo a través del [C]_{3};
d)
62 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual
n1 es un número entero de 1 a 10;
n6 y n7 son 1,
X_{1} es -WC(O)-, donde W es azufre;
R^{5}, R^{5'} y R^{6'} son H, R^{6} es NHCOCH_{3} y
el -ONO_{2} está unido al grupo -(CH_{2})_{n1}-;
e)
63 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual
X_{2} es O o S y n11 es 0,
n10a es un número entero de 0 a 10,
n12 es un número entero de 1 a 10,
R^{11} es H o un grupo nitrooxi
y el grupo -ONO_{2} está unido a (CH_{2})_{n12}.
Los compuestos de fórmula (I) más preferidos de acuerdo con la presente invención son los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de "alquileno C_{1}-C_{20} lineal o ramificado" incluyen, pero sin limitarse a, metileno, etileno, propileno, isopropileno, n-butileno, pentileno, n-hexileno, etcétera.
Según se manifestó anteriormente, la invención incluye también las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) y estereoisómeros de los mismos.
Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son sales con bases inorgánicas tales como sodio, potasio, calcio e hidróxidos de aluminio, o con bases orgánicas tales como lisina, arginina, trietilamina, dibencilamina, piperidina y otras aminas orgánicas aceptables.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención, cuando contienen en la molécula un átomo de nitrógeno salificable, pueden ser transformados en las sales correspondientes mediante reacción en un solvente orgánico tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, con los ácidos orgánicos o inorgánicos correspondientes.
Ejemplos de ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables son: ácido oxálico, tartárico, maleico, succínico, cítrico. Ejemplos de ácidos inorgánicos farmacéuticamente aceptables son: ácido nítrico, clorhídrico, sulfúrico, fosfórico. Se prefieren las sales con ácido nítrico.
Los compuestos de la invención que tienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir como enantiómeros ópticamente puros, diastereómeros puros, mezclas de enantiómeros, mezclas de diastereómeros, mezclas racémicas de enantiómeros, racematos o mezclas de racematos. Dentro del objeto de la invención están también todos los isómeros y estereoisómeros posibles de los compuestos de fórmula (I) y sus mezclas.
Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden ser administrados mediante cualquier sistema de administración disponible y eficaz incluyendo, pero sin limitarse a, oralmente, bucalmente, parenteralmente, mediante un pulverizador para inhalación, mediante aplicación tópica, mediante inyección, transdérmicamente o rectalmente (por ejemplo mediante el empleo de supositorios) en formulaciones de unidad de dosificación que contienen transportadores, adyuvantes y vehículos convencionales, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. La vía parenteral incluye la inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, la inyección intraesternal o una técnica de infusión.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral pueden incluir, por ejemplo, cápsulas, tabletas, píldoras, polvos, gránulos y gel. En tales formas de dosificación sólidas los compuestos activos pueden estar mezclados con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tal forma de dosificación puede contener también, como práctica normal, una sustancia adicional distinta del diluyente inerte, por ejemplo un agente lubricante tal como estearato de magnesio.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo suspensiones inyectables acuosas u oleaginosas estériles, pueden ser formuladas de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes dispersantes, agentes humectantes y/o agentes de suspensión adecuados.
La composición de esta invención puede incluir además excipientes convencionales, esto es, sustancias orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables que no reaccionen de manera nociva con los compuestos activos.
Las dosis de los derivados nitrooxi de bloqueantes \beta-adrenérgicos pueden ser determinadas mediante la técnica clínica estándar y están en los mismos rangos o menores que los descritos para los compuestos disponibles comercialmente, según está descrito en: Physician's Desk Reference, Medical Economics Company, Inc., Oradell, N.J., 58ª Ed., 2004; The pharmacological basis of therapeutics, Goodman y Gilman, J.G. Hardman, L. e. Limbird, 20ª Ed.
Parte experimental Procedimiento de Síntesis
Los compuestos de la invención pueden ser sintetizados según está mostrado en los Esquemas 1 a 6.
Los compuestos de fórmula general (I) A-(Y-ONO_{2})_{s}, definidos en los Esquemas 1-3 como compuestos de fórmula D, en los que s es 1, Y es según se definió anteriormente y A es un residuo de bloqueante \beta-adrenérgico de fórmula (II), donde Z es -C(O)- y Z_{1} es H, los enantiómeros, diastereoisómeros y una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, pueden ser preparados según está esquematizado en los Esquemas 1-3.
Esquema 1
74
Los compuestos de fórmula (i) en los que R_{1}, R_{2}, Z e Y son según se definieron anteriormente, P_{1} es un grupo protector de amina tal como éster de ter-butoxicarbonilo (t-Boc) y X_{3} es un átomo de halógeno, preferiblemente Cl, Br y I, son convertidos en compuestos de fórmula (L), en los que R_{1}, R_{2}, P_{1}, Z e Y son según se definieron anteriormente, mediante reacción con AgNO_{3} en un solvente orgánico adecuado tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, utilizándose preferiblemente un exceso molar de nitrato de plata, y la reacción es llevada a cabo en la oscuridad a una temperatura que varía desde temperatura ambiente hasta la temperatura de ebullición del solvente. Los compuestos de fórmula (L) son convertidos en los compuestos de fórmula (D) mediante desprotección del grupo amina (se utiliza un ácido fuerte tal como HCl en dioxano o ácido trifluoroacético, para eliminar un carbamato de t-butilo). Otros métodos preferidos para eliminar los grupos protectores de amina son los descritos en T.W. Greene "Protective groups in organic synthesis", Harvard University Press, 1980.
Los compuestos de fórmula (H) en los que R_{1}, R_{2}, Z, P_{1} e Y son según se definieron anteriormente, son convertidos en los ésteres de fórmula (i), en los que R_{1}, R_{2}, Y, Z, X_{3} y P_{1} son según se definieron anteriormente, mediante reacción con un ácido apropiado (Q1) de fórmula X_{3}-Y-COOH en la que Y y X_{3} son según se definieron anteriormente. La reacción es llevada a cabo generalmente en un solvente orgánico inerte tal como N,N'-dimetilformamida, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, dioxano, un hidrocarburo alifático polihalogenado, a una temperatura de 0ºC a 50ºC en presencia de un agente deshidratante tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDAC HCl) con un catalizador, tal como 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP).
Los compuestos de fórmula (H) en los que R_{1}, R_{2} y P_{1} son según se definieron anteriormente, pueden ser obtenidos mediante desprotección del grupo hidroxílico de los compuestos de fórmula (G) en los que R_{1}, R_{2} son según se definieron anteriormente y P es un grupo protector de hidroxilo tal como un éter de sililo, tal como trimetilsililo o ter-butil-dimetilsililo y los descritos en T.W. Greene "Protective groups in organic synthesis", Harvard University Press, 1980. El ión fluoruro es el método preferido para eliminar el grupo protector éter de sililo.
Los compuestos de fórmula (G) en los que R_{1}, R_{2}, P y P_{1} son según se definieron anteriormente, pueden ser obtenidos mediante la reacción de los compuestos de fórmula (F), en los que R_{1}, R_{2} y P son según se definieron anteriormente, con un grupo protector de amina adecuado (P_{1}) según se describió anteriormente.
El grupo alcohol de los compuestos de fórmula (A), en los que R_{1}, R_{2} son según se definieron anteriormente, es protegido para dar lugar a los compuestos de fórmula (F) en los que R_{1}, R_{2} son según se definieron anteriormente. El grupo protector preferido del resto alcohólico está constituido por éteres de sililo, tales como trimetilsililo o ter-butil-dimetilsililo.
Los compuestos (A) en los que R_{1} y R_{2} son según se definieron anteriormente están disponibles comercialmente, los ácidos de fórmula X_{3}-Y-COOH en los que X_{3} es según se definió anteriormente, están disponibles comercialmente.
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Esquema 2
75
Los compuestos de fórmula (B) en los que R_{1}, R_{2}, Z e Y son según se definieron anteriormente y X_{3} es un átomo de halógeno tal como Cl, Br y I, son convertidos en compuestos de fórmula (D), en los que R_{1}, R_{2}, Z e Y son según se definieron anteriormente, mediante reacción con AgNO_{3} en un solvente orgánico adecuado tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano; se utiliza preferiblemente un exceso molar de nitrato de plata y la reacción se lleva a cabo en la oscuridad a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del solvente.
Los compuestos de fórmula (B) en los que R_{1}, R_{2}, Z, Y y X_{3} son según se definieron anteriormente, pueden ser obtenidos mediante reacción de los compuestos de fórmula (A) con un cloruro de acilo (Q) apropiado de fórmula X_{3}-Y-C(O)Cl, en la que X_{3} es elegido entre cloro y bromo e Y es según se definió anteriormente. La esterificación se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte tal como N,N'-dimetilformamida, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, cloroformo, en presencia de una base tal como trietilamina, piridina, a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta 50ºC. La reacción es completada en un tiempo que varía de 30 minutos a 24 horas.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (B) pueden ser obtenidos mediante la reacción de los compuestos de fórmula (A) con un ácido (Q1) de fórmula X_{3}-Y-C(O)OH en presencia de un agente deshidratante tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o clorhidrato de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (EDAC) y un catalizador tal como N,N-dimetilaminopiridina. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte tal como N,N'-dimetilformamida, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, dioxano, un hidrocarburo alifático polihalogenado, a una temperatura de 0ºC a 50ºC. La reacción es completada en un tiempo que varía de 30 minutos a 36 horas.
Los compuestos de fórmula (Q1), en los que X_{3} es un átomo de halógeno, están disponibles comercialmente o pueden ser obtenidos a partir del hidroxiácido correspondiente disponible comercialmente mediante reacciones bien conocidas, por ejemplo mediante reacción con cloruro de tionilo u oxalilo, haluros de P^{III} o P^{V} en solventes inertes tales como tolueno, cloroformo, DMF, etc.
Los compuestos (A) en los que R_{1} y R_{2} son según se definieron anteriormente, están disponibles comercialmente.
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Esquema 3
76
Alternativamente, los compuestos de fórmula (D) pueden ser obtenidos según se describe a continuación. Los compuestos de fórmula (A) son convertidos en los compuestos de fórmula (D) mediante reacción del grupo hidroxi con un derivado nitrooxi, que contiene un grupo acilante activado, de fórmula Cl(O)C-Y-ONO_{2}.
Los compuestos nitrooxi pueden ser obtenidos a partir de los alcoholes correspondientes de fórmula Cl(O)C-Y-OH mediante reacción con ácido nítrico y anhídrido acético en un rango de temperatura desde -50ºC a 0ºC o a partir de los derivados de halógeno correspondientes de fórmula Cl(O)C-Y-Hal mediante reacción con nitrato de plata en presencia de un solvente inerte tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano. Se utiliza preferiblemente un exceso molar de nitrato de plata y la reacción se lleva a cabo en la oscuridad a una temperatura que varía desde la temperatura de ebullición hasta la temperatura ambiente. La reacción es completada en un rango de tiempo de 30 minutos a 3 días.
Los compuestos de fórmula general (I) A-(Y-ONO_{2})_{s}, definidos en el Esquema 4 como compuestos de fórmula (D1), en los que s es 1, Y es según se definió anteriormente y A es un residuo de un bloqueante \beta-adrenérgico de fórmula (II), en el que Z es -C(O)O- y Z_{1} es H, los enantiómeros, diastereoisómeros y una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, pueden ser preparados según está esquematizado en el Esquema 4.
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Esquema 4
77
Los compuestos de fórmula (B1) en los que R_{1}, R_{2} e Y son según se definieron anteriormente y X_{3} es un átomo de halógeno tal como Cl, Br y I, son convertidos en los compuestos de fórmula (D1), en los que R_{1}, R_{2} e Y son según se definieron anteriormente, mediante reacción con AgNO_{3} en un solvente orgánico adecuado tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano; se utiliza preferiblemente un exceso molar de nitrato de plata y la reacción se lleva a cabo en la oscuridad a una temperatura que varía desde temperatura ambiente hasta la temperatura de ebullición del solvente.
Los compuestos de fórmula (A), en los que R_{1} y R_{2} son según se definieron anteriormente, son convertidos en los compuestos (B1) mediante reacción con un compuesto apropiado (Q2) que tiene la fórmula X_{3}-Y-OC(O)Cl en la que X_{3} es Cl, Br o I, e Y es según se definió anteriormente. La reacción se lleva a cabo generalmente en presencia de una base en un solvente aprótico polar o no polar, tal como THF o CH_{2}Cl_{2}, a un rango de temperatura entre 0-65ºC o en un sistema de doble fase H_{2}O/Et_{2}O en un rango de temperatura entre 20-40ºC.
Los compuestos de fórmula (Q2) están disponibles comercialmente o pueden ser obtenidos a partir de los alcoholes correspondientes mediante reacción con trifosgeno en presencia de una base orgánica.
Los compuestos de fórmula general (I) A-(Y-ONO_{2})_{s}, definidos en el Esquema 5 como compuestos de fórmula (D), en los que s es 1, Y es según se definió anteriormente y A es un residuo de un bloqueante \beta-adrenérgico de fórmula (II), en el que Z es
78
donde R' y R'' son H o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado y Z_{1} es H, los enantiómeros, diastereoisómeros y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, pueden ser preparados según está esquematizado en el Esquema 5.
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Esquema 5
79
Los compuestos de fórmula (i) en los que R_{1}, R_{2}, Z e Y son según se definieron anteriormente, P_{1} es un grupo protector de amina tal como éster de ter-butiloxicarbonilo (t-Boc) y X_{3} es un átomo de halógeno tal como Cl, Br y I, son convertidos en los compuestos de fórmula (L) en los que R_{1}, R_{2}, P_{1}, Z e Y son según se definieron anteriormente, mediante reacción con AgNO_{3} en un solvente orgánico adecuado tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano; se utiliza preferiblemente un exceso molar de nitrato de plata y la reacción se lleva a cabo en la oscuridad a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del solvente. Los compuestos de fórmula (L) son convertidos en los compuestos de fórmula (D) mediante desprotección del grupo amina (se utiliza un ácido fuerte, tal como HCl en dioxano o ácido trifluoroacético, para eliminar un carbamato de t-butilo). Otros métodos preferidos para eliminar los grupos protectores de amina son los descritos en T.W. Greene "Protective groups in organic synthesis", Harvard University Press, 1980.
Los compuestos de fórmula (i) en los que R_{1}, R_{2}, Y, X_{3}, Z y P_{1} son según se definieron anteriormente, pueden ser obtenidos mediante la reacción de los compuestos de fórmula (M) en los que R_{1}, R_{2}, P_{1}, R', R'' y X_{3} son según se definieron anteriormente, con un ácido (Q1) de fórmula X_{3}-Y-COOH en la que X_{3} es un átomo de halógeno e Y es según se definió anteriormente. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte tal como N,N'-dimetilformamida, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, dioxano, un hidrocarburo alifático polihalogenado, en un rango de temperatura entre 0ºC y 50ºC, en presencia de un agente deshidratante tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDAC HCl), con un catalizador tal como 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP).
La reacción es completada en un rango de tiempo desde 30 minutos a 24 horas.
Los compuestos de fórmula (M) en los que R_{1}, R_{2}, P_{1}, R', R'' y X_{3} son según se definieron anteriormente, pueden ser obtenidos mediante la reacción de los compuestos de fórmula (H) con un compuesto (S) de fórmula X_{3}-C(R')(R'')-OC(O)X_{3}, en la que X_{3} es un átomo de halógeno. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base orgánica o inorgánica en un solvente polar tal como DMF, THF, acetonitrilo, a una temperatura en el rango de -5ºC a 60ºC o en un sistema de doble fase de acuerdo con métodos bien conocidos en la literatura.
El grupo amina de los compuestos (A) es protegido para producir los compuestos de fórmula (H) en los que P_{1} es un grupo protector de amina adecuado tal como éster de ter-butiloxicarbonilo (t-Boc). Los compuestos (S) están disponibles comercialmente.
Los compuestos de fórmula general (I) A-(Y-ONO_{2})_{s}, definidos en el Esquema 6 como compuestos de fórmula (E), en los que s es 2, Y es según se definió anteriormente y A es un residuo de un bloqueante \beta-adrenérgico de fórmula (II), donde Z_{1} y Z son -C(O)-, los enantiómeros, diastereoisómeros y una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable, pueden ser sintetizados según está mostrado en el Esquema 6.
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Esquema 6
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Los compuestos de fórmula (C) en los que R_{1}, R_{2}, Z, Z_{1} e Y son según se definieron anteriormente y X_{3} es un átomo de halógeno tal como Cl, Br y I, son convertidos en los compuestos de fórmula (E), en los que R_{1}, R_{2}, Z e Y son según se definieron anteriormente, mediante reacción con AgNO_{3} en un solvente orgánico adecuado tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano; se utiliza preferiblemente un exceso molar de nitrato de plata y la reacción se lleva cabo en la oscuridad a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del
solvente.
Los compuestos de fórmula (C) en los que R_{1}, R_{2}, Z, Z_{1}, Y y X_{3} son según se definieron anteriormente, pueden ser obtenidos mediante la reacción de los compuestos de fórmula (A) con un haluro de acilo (Q) apropiado de fórmula X_{3}-Y-C(O)Cl, en la que X_{3} es elegido entre cloro, bromo, e Y es según se definió anteriormente. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte tal como N,N'-dimetilformamida, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, cloroformo, en presencia de una base tal como trietilamina, piridina, a una temperatura entre la temperatura ambiente y 50ºC. La reacción es completada en un rango de tiempo entre 30 minutos y 24 horas.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (C) pueden ser obtenidos mediante la reacción de los compuestos de fórmula (A) con un ácido (Q1) de fórmula X_{3}-Y-COOH en presencia de un agente deshidratante tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o clorhidrato de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (EDAC) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilaminopiridina. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte tal como N,N'-dimetilformamida, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, dioxano, un hidrocarburo alifático polihalogenado, a una temperatura entre 0ºC y 50ºC. La reacción es completada en un rango de tiempo de 30 minutos a 36 horas.
Los compuestos de fórmula (Q1), en los que X_{3} es un átomo de halógeno, están disponibles comercialmente o pueden ser obtenidos a partir del hidroxiácido correspondiente disponible comercialmente mediante reacciones bien conocidas, por ejemplo mediante la reacción con cloruro de tionilo u oxalilo, haluros de P^{III} o P^{V} en un solvente inerte tal como tolueno, cloroformo, DMF, etc.
Los compuestos (A) en los que R_{1} y R_{2} son según se definieron anteriormente, están disponibles comercial-
mente.
Los compuestos de fórmula (E) pueden ser obtenidos también según se describe a continuación. Los compuestos de fórmula (A) son convertidos en los compuestos (E) mediante reacción con un derivado nitrooxi de fórmula Cl(O)C-Y-ONO_{2} que contiene un grupo de acilación activado.
Los compuestos nitrooxi pueden ser obtenidos a partir de los alcoholes correspondientes de fórmula Cl(O)C-Y-OH mediante reacción con ácido nítrico y anhídrido acético en un rango de temperatura de -50ºC a 0ºC o a partir de los derivados halogenados correspondientes de fórmula Cl(O)C-Y-Hal mediante reacción con nitrato de plata en presencia de un solvente inerte tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano. Se utiliza preferiblemente un exceso molar de nitrato de plata y la reacción se lleva a cabo en la oscuridad a una temperatura desde la temperatura de ebullición a la temperatura ambiente. La reacción es completada en un rango de tiempo de 30 minutos a 3 días.
Ejemplos
Los ejemplos no limitantes siguientes describen adicionalmente, y facilitan a las personas con experiencia habitual en la técnica, la realización y la utilización de la presente invención.
Ejemplo 1 1-(9H-Carbazol-4-iloxi)-3-[[2-(2-metoxifenoxi)etil] amino]-2-propanoato del ácido 4-(nitrooximetil)benzoico de fórmula (8)
81
1a. 1-(9H-Carbazol-4-iloxi)-3-[[2-(2-metoxifenoxi)etil] amino]-2-propanoato del ácido 4-(clorometil)benzoico
A una solución de carvedilol (2 g, 5 mmoles) en cloroformo (50 ml), se añadieron ácido 4-clorometil benzoico (0,9 g, 5,5 mmoles), EDAC (1,15 g, 6 mmoles) y N,N-dimetilaminopiridina (cantidad catalítica). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución fue tratada con agua y la capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio. El solvente fue evaporado y el residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea, eluyendo con n-hexano/acetato de etilo, 6/4 (Rf=0,2). El producto del título, 0,27 g, fue obtenido como un polvo blanco.
1b. 1-(9H-Carbazol-4-iloxi)-3-[[2-(2-metoxifenoxi)etil] amino]-2-propanoato del ácido 4-(nitrooximetil)benzoico
Una solución del producto del Ejemplo 1a (0,27 g, 0,48 mmoles) y nitrato de plata (0,16 g, 0,96 mmoles) en acetonitrilo (30 ml) fue agitada a 60ºC en la oscuridad, durante 36 horas. El precipitado (sales de plata) fue extraído por filtración y el solvente fue evaporado bajo vacío. El residuo fue tratado con cloroformo y agua. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio. El solvente fue evaporado y el residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea, eluyendo con acetato de etilo/n-hexano, 6/4. El producto del título, 0,03 g, fue obtenido como un polvo blanco.
^{1}H-RMN (DMSO) \delta (ppm): 11,31 (1H, s); 8,15 (2H, m); 7,8-7,5 (2H, m); 7,43 (1H; d); 7,30 (2H, m); 7,15-6,85 (7H, m); 6,77 (1H, d); 6,03 (1H, m); 5,65 (2H, s); 4,55 (2H, m); 4,33 (2H, m); 4,0-3,7 (5H, m); 3,51 (2H, m).
Ejemplo 2 1-(9H-Carbazol-4-iloxi)-3-[[2-(2-metoxifenoxi)etil][(4-nitrooximetil)benzoil]amino]-2-propanoato del ácido 4-(ni trooximetil)benzoico de fórmula (11)
82
2a. 1-(9H-Carbazol-4-iloxi)-3-[[2-(2-metoxifenoxi)etil][(4-clorometil)benzoil]amino]-2-propanoato del ácido 4-(clorometil)benzoico
A una solución de carvedilol (2 g, 5 mmoles) en cloroformo (50 ml), se añadieron ácido 4-clorometil benzoico (0,9 g, 5,5 mmoles), EDAC (1,15 g, 6 mmoles) y N,N-dimetilaminopiridina (cantidad catalítica). La reacción fue agitada durante 24 horas a temperatura ambiente. La solución fue tratada con agua y la capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio y filtrada. El solvente fue evaporado y el residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea, eluyendo con n-hexano/acetato de etilo, 1/1 (Rf=0,42). El producto del título (0,06 g) fue obtenido como un polvo blanco.
2b. 1-(9H-Carbazol-4-iloxi)-3-[[2-(2-metoxifenoxi)etil][(4-nitrooximetil)benzoil]amino]-2-propanoato del ácido 4-(nitrooximetil)benzoico
Una solución del producto del Ejemplo 2a (0,06 g, 0,08 mmoles) y nitrato de plata (0,06 g, 0,32 mmoles) en acetonitrilo (20 ml) fue agitada a 60ºC en la oscuridad, durante 36 horas. El precipitado (sales de plata) fue extraído por filtración. El filtrado fue concentrado y el residuo fue tratado con cloroformo y agua. Los extractos de las capas orgánicas combinadas fueron secados sobre sulfato de sodio y filtrados. El solvente fue evaporado y el residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea, eluyendo con n-hexano/acetato de etilo, 6/4. El producto del título, 0,015 g, fue obtenido como un polvo.
^{1}H-RMN (DMSO) \delta (ppm): 11,24 (1H, s); 8,1 (3H, m); 7,7-7,2 (8H, m); 7,2-6,7 (8H; m); 6,05 (1H, m); 5,6-5,8 (4H, d); 4,55 (1H, m); 4,30 (2H, m); 4,15 (3H, m); 3,71 (5H, s).
Ejemplo 3 1-(9H-Carbazol-4-iloxi)-3-[[2-(2-metoxifenoxi)etil][(4-nitrooximetil)benzoil]amino]-2-propanol de fórmula (15)
83
3a. 1-(9H-Carbazol-4-iloxi)-3-[[2-(2-metoxifenoxi)etil][(4-clorometil)benzoil]amino]-2-propanol
A una solución de carvedilol (2 g, 5 mmoles) en cloroformo (50 ml), se añadieron ácido 4-clorometil benzoico (0,9 g, 5,5 mmoles), EDAC (1,15 g, 6 mmoles) y N,N-dimetilaminopiridina (cantidad catalítica). La reacción fue agitada durante 24 horas a temperatura ambiente. La solución fue tratada con agua y la capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio y filtrada. El solvente fue evaporado y el residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea, eluyendo con n-hexano/acetato de etilo, 6/4 (Rf=0,42). El producto del título, 1,05 g, fue obtenido como un polvo
blanco.
3b. 1-(9H-Carbazol-4-iloxi)-3-[[2-(2-metoxifenoxi)etil][(4-nitrooximetil)benzoil]amino]-2-propanol
Una solución del producto del Ejemplo 3a (1,0 g, 1,78 mmoles) y nitrato de plata (0,6 g, 3,6 mmoles) en acetonitrilo (100 ml) fue agitada a 65ºC en la oscuridad, durante 32 horas. El precipitado (sales de plata) fue extraído por filtración. El filtrado fue concentrado y el residuo fue tratado con cloruro de metileno y agua. Los extractos de las capas orgánicas combinadas fueron secados sobre sulfato de sodio. El solvente fue evaporado y el residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea, eluyendo con n-hexano/acetato de etilo, 1/1. El producto del título, 0,4 g, fue obtenido como un polvo amarillo.
^{1}H-RMN (DMSO) \delta (ppm): 11,24 (1H, s); 8,40-6,50 (15H, m); 5,61 (2H, m); 5,51 (1H; m); 5,36 (1H, m); 4,40-3,90 (4H, m); 3,74-3,71 (7H, m).
Ejemplo 4 1-(9H-Carbazol-4-iloxi)-3-[[2-(2-metoxifenoxi)etil][(3-nitrooxipropanoil)amino]-2-propanol de fórmula (112)
84
El compuesto fue sintetizado bajo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3 partiendo de carvedilol y ácido 3-bromopropanoico.
^{1}H-RMN (DMSO) \delta (ppm): 11,24 (1H, s); 8,25 (1H, dd); 7,46 (1H, dd); 7,29 (2H; m); 7,08 (2H, m); 6,90 (4H, m); 6,70 (1H, dd); 5,50 (1H, d); 4,80 (2H, m); 4,35 (1H, m); 4,20-3,6 (9H, m); 3,6-2,8 (4H, m).
Ejemplo 5 1-(9H-Carbazol-4-iloxi)-3-[[2-(2-metoxifenoxi)etil][(6-nitrooxihexanoil)amino]-2-propanol de fórmula (113) 
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85 
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El compuesto fue sintetizado bajo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3 partiendo de carvedilol y ácido 6-bromohexanoico.
^{1}H-RMN (DMSO) \delta (ppm): 11,24 (1H, s); 8,25 (1H, dd); 7,46 (1H, dd); 7,29 (2H; m); 7,08 (2H, m); 6,90 (4H, m); 6,70 (1H, dd); 5,40 (1H, d); 4,50-3,50 (13H, m); 2,6-2,3 (2H, m); 1,70-0,50 (6H, m).
Ejemplo 6 1-(9H-Carbazol-4-iloxi)-3-[[2-(2-metoxifenoxi)etil]-[(6-nitrooxihexanoil)amino]-2-propanol del ácido 6-(nitrooxi)hexanoico de fórmula (111) 
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El compuesto fue sintetizado bajo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 2 partiendo de carvedilol y ácido 6-bromohexanoico.
^{1}H-RMN (DMSO) \delta (ppm): 11,24 (1H, s); 8,15 (1H, dd); 7,46 (1H, dd); 7,29 (2H; m); 7,08 (2H, m); 6,90 (4H, m); 6,70 (1H, dd); 5,65 (1H, m); 4,6-4,20 (6H, m); 4,2-3,5 (9H, m); 2,50 (2H, m); 2,29 (2H, m); 1,70-0,60 (12H, m).
Ejemplo 7 1-(9H-Carbazol-4-iloxi)-3-[[2-(2-metoxifenoxi)etil]amino]-2-propanol del ácido 6-(nitrooxi)hexanoico, sal clorhidrato, de fórmula (110)
87
El compuesto fue sintetizado bajo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1 partiendo de carvedilol y ácido 6-bromohexanoico.
^{1}H-RMN (DMSO) \delta (ppm): 11,30 (1H, s); 8,15 (1H, dd); 7,44 (1H, dd); 7,32 (2H; m); 7,10-6,90 (6H, m); 6,70 (1H, dd); 5,65 (1H, m); 4,50-4,20 (7H, m); 3,90-3,40 (7H, m); 2,40 (2H, m); 1,60-1,10 (6H, m).
Ejemplo 8 Medidas de GMPc en la línea celular PC12 de rata
El GMPc contribuye a la función y la interacción de varios tipos celulares vasculares y su disfunción está implicada en enfermedades cardiovasculares importantes tales como hipertensión, complicaciones diabéticas, ateroesclerosis e infarto tisular. Por tanto, se evaluó el grado de formación de GMPc inducido por los compuestos de la invención en la línea celular de feocromocitoma de rata (PC12).
Compuestos ensayados
1) Carvedilol (fármaco parental)
2) 1-(9H-Carbazol-4-iloxi)-3-[[2-(2-metoxifenoxi)etil][(4-nitrooximetil)benzoil]amino]-2-propanol (compuesto
del Ejemplo 3);
3) 1-(9H-Carbazol-4-iloxi)-3-[[2-(2-metoxifenoxi)etil] amino]-2-propanoato del ácido 4-(nitrooximetil)benzoico (compuesto del Ejemplo 1);
4) 1-(9H-Carbazol-4-iloxi)-3-[[2-(2-metoxifenoxi)etil][(3-nitrooxipropanoil)amino]-2-propanol (compuesto del
Ejemplo 4);
5) 1-(9H-Carbazol-4-iloxi)-3-[[2-(2-metoxifenoxi)etil][(6-nitrooxihexanoil)amino]-2-propanol (compuesto del
Ejemplo 5).
Método
Las células fueron mantenidas a 37ºC en medio DMEM enriquecido con un 10% de suero de caballo y un 5% de suero bovino fetal bajo una atmósfera de CO_{2} al 5%. En el momento de los experimentos, las células fueron lavadas una vez con Solución de Sales Equilibrada de Hank (HBSS) suplementada con un 0,05% de ácido ascórbico y preincubadas en el mismo tampón durante 10 minutos en un baño de agua en movimiento. Después de la etapa de preincubación, las células fueron expuestas durante 45 minutos adicionales a condiciones control o bien a concentraciones crecientes de los compuestos de ensayo que variaban desde 0,1 hasta 25 \muM, en presencia del inhibidor de fosfodiesterasa IBMX (100 \muM) y del activador independiente de NO de la guanilil ciclasa soluble, YC-1 (20 \muM). La reacción fue finalizada por la retirada del tampón de incubación y la adición posterior de 100 \mul de etanol absoluto. Los extractos orgánicos fueron evaporados posteriormente hasta sequedad y los residuos disueltos en tampón acuoso para la determinación cuantitativa de los niveles intracelulares de GMPc utilizando un kit de inmunoensayo enzimático para GMPc.
Los resultados obtenidos, presentados en la Tabla 1, están expresados como la CE_{50} (\muM) y la Emáx de eficacia (% del vehículo). Según se muestra en la tabla, los nitroderivados de carvedilol inducían un incremento consistente de la formación de GMPc intracelular en la línea celular PC12. Por el contrario, este efecto no fue inducido por el compuesto parental.
TABLA 1 Efecto de los nitrooxiderivados de carvedilol y del carvedilol sobre la acumulación de GMPc en células PC12
88

Claims (98)

1. Un compuesto de fórmula general A-(Y-ONO_{2})_{s} (I) y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables, en la cual
s es un número entero igual a 1 ó 2;
A es seleccionado de entre los residuos de bloqueantes \beta-adrenérgicos de fórmula (II) siguientes:
89
en la cual
R_{1} es seleccionado del grupo que consta de:
90 
\vskip1.000000\baselineskip
529 
\vskip1.000000\baselineskip
530
91
531
R_{2} es seleccionado del grupo que consta de: -CH(CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3} o
92
cuando el radical R_{1} es elegido de entre las fórmulas (IIa), (IIc), (IId), (IIg), (IIh), (IIi), (IIm), R_{2} es -CH(CH_{3})_{2};
cuando el radical R_{1} es elegido de entre las fórmulas (IIe), (IIf) o (IIn), R_{2} es -(CH_{3})_{3};
cuando R_{1} es el radical (IIb), R_{2} es (IIIa);
cuando R_{1} es el radical (IIL), R_{2} es (IIIb);
Z es H o es un grupo capaz de unirse a Y seleccionado del grupo que consta de:
-C(O)-, -C(O)O- o
93
donde
R' y R'' son iguales o diferentes y son H o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
Z_{1} es H o un grupo -C(O)- capaz de unirse a Y;
con la condición de que cuando s de la fórmula (I) sea 1, Z o Z_{1} sean H;
Y es un radical bivalente que tiene el significado siguiente:
a)
- alquileno C_{1}-C_{20} lineal o ramificado, estando sustituido opcionalmente con uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo que consta de: átomos de halógeno, hidroxi, -ONO_{2} o T, donde T es -OC(O)(alquil C_{1}-C_{10})-ONO_{2}, -O(alquil C_{1}-C_{10})-ONO_{2};
b)
- cicloalquileno con 5 a 7 átomos de carbono en el anillo de cicloalquileno, estando el anillo sustituido opcionalmente con cadenas laterales T_{1}, donde T_{1} es alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono;
c)
\vskip1.000000\baselineskip
94 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual:
n es un número entero de 0 a 20,
n1 es un número entero de 1 a 20;
n2, n3, n4 y n5 son números enteros iguales o diferentes entre sí, iguales a 0 ó 1,
R^{3} y R^{4} son seleccionados independientemente entre H o CH_{3};
Y^{1} es -CH_{2}- o -(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es un número entero de 0 a 20;
X_{1} es -WC(O)- o -C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH;
d)
\vskip1.000000\baselineskip
95 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual:
n1 es un número entero de 1 a 20;
X_{1} es -WC(O)- o -C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH;
n6 es un número entero de 1 a 20,
n7 es un número entero de 0 a 20,
R^{5}, R^{5'}, R^{6} y R^{6'} son seleccionados independientemente del grupo que consta de: H, CH_{3}, OH, NH_{2}, NHCOCH_{3}, COOH, CH_{2}SH y C(CH_{3})_{2}SH;
cuando el enlace entre los carbonos C^{A} y C^{B} es un doble enlace, R^{5} y R^{6} o R^{6'} y R^{5'} están ausentes;
cuando Y es seleccionado de entre los radicales divalentes mencionados en los puntos c)-d), el grupo -ONO_{2} está ligado al grupo -(CH_{2})_{n1}-;
\newpage
e)
96 
\vskip1.000000\baselineskip
532 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
X_{2} es O o S,
n10a, n10 y n12 son números enteros seleccionados independientemente de 0 a 20,
n11 es un número entero de 0 a 6;
R^{11} es H, CH_{3} o un grupo nitrooxi;
R^{11a} es CH_{3} o un grupo nitrooxi;
f)
\vskip1.000000\baselineskip
97
en la cual
n8 es un número entero de 0 a 10;
n9 es un número entero de 1 a 10;
R^{9}, R^{10}, R^{8}, R^{7} son iguales o diferentes, y son H o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
donde el grupo -ONO_{2} está ligado a
\vskip1.000000\baselineskip
98
donde
n9 es según se definió anteriormente;
Y^{2} es un anillo de 5 ó 6 miembros heterocíclico saturado, insaturado o aromático, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, azufre,
y es seleccionado del grupo que consta de
99
533
100
2. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, en el que s es 2 y Z y Z_{1} son -C(O)-.
3. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual
Y es un alquileno C_{1}-C_{20} lineal o ramificado que está sustituido opcionalmente con uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo que consta de: átomos de halógeno, hidroxi, -ONO_{2} o T, donde T es -OC(O)(alquil C_{1}-C_{10})-ONO_{2}, -O(alquil C_{1}-C_{10})-ONO_{2}.
4. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 3, en el cual Y es un alquileno C_{1}-C_{10} lineal o ramificado.
5. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual
Y es
101
donde:
n es un número entero de 0 a 20,
n1 es un número entero de 1 a 20;
n2, n3, n4 y n5 son números enteros iguales o diferentes entre sí, iguales a 0 ó 1,
R^{3} y R^{4} son seleccionados independientemente de H o CH_{3};
Y^{1} es -CH_{2}- o -(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es un número entero de 0 a 20;
X_{1} es -WC(O)- o -C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH.
6. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 5, en el cual
n2, n3, n4, n5 son igual a 0,
n1 es 1,
n es un número entero de 0 a 10,
Y^{1} es CH_{2}.
7. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 5, en el cual
n, n2, n5 son 1,
n3 y n4 son igual a 0, y
n1 es un número entero de 1 a 10,
Y^{1} es -(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es 0,
X_{1} es -WC(O)-, donde W es oxígeno y X_{1} está unido al anillo de fenilo a través del [C]_{4},
R^{4} es CH_{3} y el grupo (OR^{4}) está unido al anillo de fenilo a través del [C]_{3}.
8. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual
Y es
102 
\vskip1.000000\baselineskip
103
donde
X_{2} es O o S,
n10a, n10 y n12 son números enteros seleccionados independientemente de 0 a 20,
n11 es un número entero de 0 a 6;
R^{11} es H, CH_{3} o un grupo nitrooxi;
R^{11a} es CH_{3} o un grupo nitrooxi.
9. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 8, en el cual
Y es
104
donde
X_{2} es O o S,
n10a es un número entero de 0 a 10,
n11 es 0,
n12 es un número entero de 1 a 10,
R^{11} es H o un grupo nitrooxi;
donde el grupo -ONO_{2} está unido al grupo -(CH_{2})_{n12}-.
10. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual
Y es
105
donde:
n1 es un número entero de 1 a 20;
X_{1} es -WC(O)- o -C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH;
n6 es un número entero de 1 a 20,
n7 es un número entero de 0 a 20,
R^{5}, R^{5'}, R^{6} y R^{6'} son seleccionados independientemente del grupo que consta de: H, CH_{3}, OH, NH_{2}, NHCOCH_{3}, COOH, CH_{2}SH y C(CH_{3})_{2}SH;
cuando el enlace entre los carbonos C^{A} y C^{B} es un doble enlace, R^{5} y R^{6} o R^{6'} y R^{5'} están ausentes.
11. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 10, en el cual
n1 es un número entero de 1 a 10,
n6 y n7 son 1,
X_{1} es -WC(O)-, donde W es azufre,
R^{5}, R^{5'} y R^{6'} son H,
R^{6} es NHCOCH_{3};
con la condición de que el grupo -ONO_{2} esté unido al grupo -(CH_{2})_{n1}-.
12. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual
s es igual a 1
A es seleccionado de entre los residuos de bloqueantes \beta-adrenérgicos de fórmula (II) siguientes:
106
donde
R_{1} es seleccionado del grupo que consta de:
107
534
535
536
108
R_{2} es seleccionado del grupo que consta de: -CH(CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3} o
109
cuando el radical R_{1} es elegido de entre las fórmulas (IIa), (IIc), (IId), (IIg), (IIh), (IIi), (IIm), R_{2} es -CH(CH_{3})_{2};
cuando el radical R_{1} es elegido de entre las fórmulas (IIe), (IIf) o (IIn), R_{2} es -C(CH_{3})_{3};
cuando R_{1} es el radical (IIL), R_{2} es (IIIb);
Z es un grupo capaz de unirse a Y seleccionado del grupo que consta de:
-C(O)-, -C(O)O- o
110
en la que
R' y R'' son iguales o diferentes, y son H o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
Z_{1} es H e
Y es un radical bivalente que tiene los significados siguientes:
c)
111
donde:
n es un número entero de 0 a 20,
n1 es un número entero de 1 a 20,
n2, n3, n4 y n5 son números enteros iguales o diferentes entre sí, iguales a 0 ó 1,
R^{3} y R^{4} son seleccionados independientemente de H o CH_{3},
Y^{1} es -CH_{2}- o -(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es un número entero de 0 a 20,
X_{1} es -WC(O)- o -C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH;
e)
112
537
donde
X_{2} es O o S,
n10a es 0 ó 1,
n11 es 0 ó 1,
n10 y n12 son 1 ó 2;
R^{11} es H, CH_{3} o un grupo nitrooxi;
R^{11a} es CH_{3} o un grupo nitrooxi;
f)
113
donde
n8 es un número entero de 0 a 10;
n9 es un número entero de 1 a 10;
R^{9}, R^{10}, R^{8}, R^{7} son iguales o diferentes, y son H o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
en la cual el grupo -ONO_{2} está ligado a
114
donde
n9 es según se definió anteriormente;
Y^{2} es un anillo de 5 ó 6 miembros heterocíclico saturado, insaturado o aromático, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, azufre,
y es seleccionado del grupo que consta de:
115
538
116
13. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 12, en el cual Z es -C(O)-.
14. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con las reivindicaciones 12 y 13, en el cual
Y es
117
donde:
n es un número entero de 0 a 20, y n1 es un número entero de 1 a 20;
n2, n3, n4 y n5 son números enteros iguales o diferentes entre sí, iguales a 0 ó 1;
R^{3} y R^{4} son seleccionados independientemente de H o CH_{3};
Y^{1} es -CH_{2}- o -(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es un número entero de 0 a 20;
X_{1} es -WC(O)- o -C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH.
15. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 14, en el cual
n2, n3, n4, n5 son igual a 0,
n1 es 1,
n es un número entero de 0 a 10,
Y^{1} es CH_{2}.
16. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 14, en el cual
n, n2, n5 son 1,
n3 y n4 son igual a 0,
n1 es un número entero de 1 a 10,
Y^{1} es -(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es 0,
X_{1} es -WC(O)-, donde W es oxígeno y X_{1} está unido al anillo de fenilo a través del [C]_{4},
R^{4} es CH_{3} y el grupo (OR^{4}) está unido al anillo de fenilo a través del [C]_{3}.
17. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con las reivindicaciones 12 y 13, en el cual
Y es
118
donde
X_{2} es O o S,
n10a y n11 son 0,
n12 es 1,
R^{11} es H;
donde el grupo -ONO_{2} está unido al grupo -(CH_{2})_{n12}-.
18. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 12, en el cual Z es -C(O)O-.
19. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con las reivindicaciones 12 y 18, en el cual
Y es
119 
\newpage
donde:
n es un número entero de 0 a 20, y n1 es un número entero de 1 a 20;
n2, n3, n4 y n5 son números enteros iguales o diferentes entre sí, iguales a 0 ó 1;
R^{3} y R^{4} son seleccionados independientemente de H o CH_{3};
Y^{1} es -CH_{2}- o -(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es un número entero de 0 a 20;
X_{1} es -WC(O)- o -C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH.
20. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 19, en el cual
n2, n3, n4, n5 son igual a 0,
n1 es 1,
n es un número entero de 0 a 10,
Y^{1} es CH_{2}.
21. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con las reivindicaciones 12 y 18, en el cual
Y es
\vskip1.000000\baselineskip
120 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
X_{2} es O o S,
n10a y n11 son 0,
n12 es 1,
R^{11} es H;
donde el grupo -ONO_{2} está unido al grupo -(CH_{2})_{n12}-.
22. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 12, en el que Z es
\vskip1.000000\baselineskip
121 
\vskip1.000000\baselineskip
23. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con las reivindicaciones 12 y 22, en el cual
\newpage
Y es
\vskip1.000000\baselineskip
122 
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
n es un número entero de 0 a 20,
n1 es un número entero de 1 a 20,
n2, n3, n4 y n5 son igual a 0,
Y^{1} es -CH_{2}-.
24. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 23, en el que n es 0 y n1 es 1.
25. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con las reivindicaciones 12 y 22, en el cual
Y es
\vskip1.000000\baselineskip
123 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
X_{2} es O o S,
n10a y n11 son 0,
n12 es 1,
R^{11} es H;
donde el grupo -ONO_{2} está unido al grupo -(CH_{2})_{n12}-.
26. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, en el que s es 1, Z es H y Z_{1} es -C(O)-.
27. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 26, en el cual
Y es un alquileno C_{1}-C_{20} lineal o ramificado que está sustituido opcionalmente con uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo que consta de átomos de halógeno, hidroxi, -ONO_{2} o T, donde T es -OC(O)(alquil C_{1}-C_{10})-ONO_{2}, -O(alquil C_{1}-C_{10})-ONO_{2}.
28. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 27, en el cual Y es un alquileno C_{1}-C_{10} lineal o ramificado.
29. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 26, en el cual
Y es
124
donde:
n es un número entero de 0 a 20,
n1 es un número entero de 1 a 20;
n2, n3, n4 y n5 son números enteros iguales o diferentes entre sí, iguales a 0 ó 1,
R^{3} y R^{4} son seleccionados independientemente de H o CH_{3};
Y^{1} es -CH_{2}- o -(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es un número entero de 0 a 20;
X_{1} es -WC(O)- o -C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH.
30. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 29, en el cual
n2, n3, n4, n5 son igual a 0,
n1 es 1,
n es un número entero de 0 a 10,
Y^{1} es CH_{2}.
31. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 29, en el cual
n, n2, n5 son 1,
n3 y n4 son igual a 0, y
n1 es un número entero de 1 a 10,
Y^{1} es -(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es 0,
X_{1} es -WC(O)-, donde W es oxígeno y X_{1} está unido al anillo de fenilo a través del [C]_{4},
R^{4} es CH_{3} y el grupo (OR^{4}) está unido al anillo de fenilo a través del [C]_{3}.
32. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 26, en el cual
Y es
125
539
donde
X_{2} es O o S,
n10a, n10 y n12 son números enteros seleccionados independientemente de 0 a 20,
n11 es un número entero de 0 a 6;
R^{11} es H, CH_{3} o un grupo nitrooxi;
R^{11a} es CH_{3} o un grupo nitrooxi.
33. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 32, en el cual
Y es
126
donde
X_{2} es O o S,
n10a es 0 ó 1,
n11 es 0 ó 1,
n10 y n12 son 1 ó 2,
R^{11} es H o nitrooxi;
donde el grupo -ONO_{2} está unido al grupo -(CH_{2})_{n12}-.
34. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 26, en el cual
Y es
127
donde:
n1 es un número entero de 1 a 20;
X_{1} es -WC(O)- o -C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH;
n6 es un número entero de 1 a 20,
n7 es un número entero de 0 a 20,
R^{5} y R^{5'}, R^{6} y R^{6'} son seleccionados independientemente del grupo que consta de: H, CH_{3}, OH, NH_{2}, NHCOCH_{3}, COOH, CH_{2}SH y C(CH_{3})_{2}SH;
cuando el enlace entre los carbonos C^{A} y C^{B} es un doble enlace, R^{5} y R^{6} o R^{6'} y R^{5'} están ausentes.
35. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 34, en el cual
n1 es un número entero de 1 a 10,
n6 y n7 son 1,
X_{1} es -WC(O)-, donde W es azufre,
R^{5}, R^{5'} y R^{6'} son H,
R^{6} es NHCOCH_{3};
con la condición de que el grupo -ONO_{2} esté unido al grupo -(CH_{2})_{n1}-.
36. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual
s es un número entero igual a 1 ó 2,
A es el residuo del bloqueante \beta-adrenérgico de fórmula (II):
128
en la cual
R_{1} es
540
R_{2} es
541
Z es H o es un grupo capaz de unirse a Y seleccionado del grupo que consta de:
-C(O)-, -C(O)O- o
129
donde
R' y R'' son iguales o diferentes y son H o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
Z_{1} es H o un grupo -C(O)- capaz de unirse a Y;
con la condición de que cuando s de la fórmula (I) sea 1, Z o Z_{1} sean H;
Y es un radical bivalente que tiene el significado siguiente:
a)
- alquileno C_{1}-C_{20} lineal o ramificado, estando sustituido opcionalmente con uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo que consta de: átomos de halógeno, hidroxi, -ONO_{2} o T, donde T es -OC(O)(alquil C_{1}-C_{10})-ONO_{2}, -O(alquil C_{1}-C_{10})-ONO_{2};
b)
- cicloalquileno con 5 a 7 átomos de carbono en el anillo de cicloalquileno, estando el anillo sustituido opcionalmente con cadenas laterales T_{1}, donde T_{1} es alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono;
c)
130
en la cual:
n es un número entero de 0 a 20,
n1 es un número entero de 1 a 20;
n2, n3, n4 y n5 son números enteros iguales o diferentes entre sí, iguales a 0 ó 1,
R^{3} y R^{4} son seleccionados independientemente de H o CH_{3};
Y^{1} es -CH_{2}- o -(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es un número entero de 0 a 20;
X_{1} es -WC(O)- o -C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH;
d)
131
en la cual:
n1 es un número entero de 1 a 20;
X_{1} es -WC(O)- o -C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH;
n6 es un número entero de 1 a 20,
n7 es un número entero de 0 a 20,
R^{5}, R^{5'}, R^{6} y R^{6'} son seleccionados independientemente del grupo que consta de: H, CH_{3}, OH, NH_{2}, NHCOCH_{3}, COOH, CH_{2}SH y C(CH_{3})_{2}SH;
cuando el enlace entre los carbonos C^{A} y C^{B} es un doble enlace, R^{5} y R^{6} o R^{6'} y R^{5'} están ausentes;
cuando Y es seleccionado de entre los radicales divalentes mencionados en los puntos c)-d), el grupo -ONO_{2} está ligado al grupo -(CH_{2})_{n1}-;
e)
132
542
donde
X_{2} es O o S,
n10a, n10 y n12 son números enteros seleccionados independientemente de 0 a 20,
n11 es un número entero de 0 a 6;
R^{11} es H, CH_{3} o un grupo nitrooxi;
R^{11a} es CH_{3} o un grupo nitrooxi;
f)
133
en la cual
n8 es un número entero de 0 a 10;
n9 es un número entero de 1 a 10;
R^{9}, R^{10}, R^{8}, R^{7} son iguales o diferentes, y son H o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
donde el grupo -ONO_{2} está ligado a
134 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
n9 es según se definió anteriormente;
Y^{2} es un anillo de 5 ó 6 miembros heterocíclico saturado, insaturado o aromático, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, azufre,
y es seleccionado del grupo que consta de:
135 
\vskip1.000000\baselineskip
543 
\vskip1.000000\baselineskip
544
37. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 36, en el que s es 2 y Z y Z_{1} son -C(O)-.
38. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 37, en el cual
Y es un alquileno C_{1}-C_{20} lineal o ramificado que está sustituido opcionalmente con uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo que consta de: átomos de halógeno, hidroxi, -ONO_{2} o T, donde T es -OC(O)(alquil C_{1}-C_{10})-ONO_{2}, -O(alquil C_{1}-C_{10})-ONO_{2}.
39. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 38, en el cual Y es un alquileno C_{3}-C_{6} lineal o ramificado.
40. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 37, en el cual
\newpage
Y es
136
donde
n es un número entero de 0 a 20,
n1 es un número entero de 1 a 20;
n2, n3, n4 y n5 son números enteros iguales o diferentes entre sí, iguales a 0 ó 1,
R^{3} y R^{4} son seleccionados independientemente de H o CH_{3};
Y^{1} es -CH_{2}- o -(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es un número entero de 0 a 20;
X_{1} es -WC(O)- o -C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH.
41. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 40, en el cual
n2, n3, n4, n5 son igual a 0,
n1 es 1,
n es un número entero de 0 a 10,
Y^{1} es CH_{2}.
42. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 40, en el cual
n, n2, n5 son 1,
n3 y n4 son igual a 0, y
n1 es un número entero de 1 a 10,
Y^{1} es -(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es 0,
X_{1} es -WC(O)-, donde W es oxígeno y X_{1} está unido al anillo de fenilo a través del [C]_{4},
R^{4} es CH_{3} y el grupo (OR^{4}) está unido al anillo de fenilo a través del [C]_{3}.
43. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 37, en el cual
Y es
137
545
donde
X_{2} es O o S,
n10a, n10 y n12 son números enteros seleccionados independientemente de 0 a 20,
n11 es un número entero de 0 a 6;
R^{11} es H, CH_{3} o un grupo nitrooxi;
R^{11a} es CH_{3} o un grupo nitrooxi.
44. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 43, en el cual
Y es
138
donde
X_{2} es O o S,
n10a es un número entero de 0 a 10,
n11 es 0,
n12 es un número entero de 1 a 10,
R^{11} es H o un grupo nitrooxi;
donde el grupo -ONO_{2} está unido al grupo -(CH_{2})_{n12}-.
45. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 37, en el cual
Y es
139
donde:
n1 es un número entero de 1 a 20;
X_{1} es -WC(O)- o -C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH;
n6 es un número entero de 1 a 20,
n7 es un número entero de 0 a 20,
R^{5}, R^{5'}, R^{6} y R^{6'} son seleccionados independientemente del grupo que consta de: H, CH_{3}, OH, NH_{2}, NHCOCH_{3}, COOH, CH_{2}SH y C(CH_{3})_{2}SH;
cuando el enlace entre los carbonos C^{A} y C^{B} es un doble enlace, R^{5} y R^{6} o R^{6'} y R^{5'} están ausentes.
46. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 45, en el cual
n1 es un número entero de 1 a 10,
n6 y n7 son 1,
X_{1} es -WC(O)-, donde W es azufre,
R^{5}, R^{5'} y R^{6'} son H,
R^{6} es NHCOCH_{3};
con la condición de que el grupo -ONO_{2} esté unido al grupo -(CH_{2})_{n1}-.
47. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 36, en el que s es 1, Z es H y Z_{1} es -C(O)-.
48. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 47, en el cual
Y es un alquileno C_{1}-C_{20} lineal o ramificado que está sustituido opcionalmente con uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo que consta de átomos de halógeno, hidroxi, -ONO_{2} o T, donde T es -OC(O)(alquil C_{1}-C_{10})-ONO_{2}, -O(alquil C_{1}-C_{10})-ONO_{2}.
49. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 48, en el cual Y es un alquileno C_{1}-C_{10} lineal o ramificado.
50. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 47, en el cual
Y es
\vskip1.000000\baselineskip
140
donde:
n es un número entero de 0 a 20,
n1 es un número entero de 1 a 20;
n2, n3, n4 y n5 son números enteros iguales o diferentes entre sí, iguales a 0 ó 1,
R^{3} y R^{4} son seleccionados independientemente de H o CH_{3};
Y^{1} es -CH_{2}- o -(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es un número entero de 0 a 20;
X_{1} es -WC(O)- o -C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH.
51. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 50, en el cual
n2, n3, n4, n5 son igual a 0,
n1 es 1,
n es un número entero de 0 a 10,
Y^{1} es CH_{2}.
52. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 50, en el cual
n, n2, n5 son 1, n3 y n4 son igual a 0,
n1 es un número entero de 1 a 10,
Y^{1} es -(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es 0,
X_{1} es -WC(O)-, donde W es oxígeno y X_{1} está unido al anillo de fenilo a través del [C]_{4},
R^{4} es CH_{3} y el grupo (OR^{4}) está unido al anillo de fenilo a través del [C]_{3}.
53. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 47, en el cual
Y es
141
546
donde
X_{2} es O o S,
n10a, n10 y n12 son números enteros seleccionados independientemente de 0 a 20,
n11 es un número entero de 0 a 6;
R^{11} es H, CH_{3} o un grupo nitrooxi;
R^{11a} es CH_{3} o un grupo nitrooxi.
54. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 53, en el cual
Y es
142
donde
X_{2} es O o S,
n10a y n11 son 0,
n12 es 1,
R^{11} es H;
donde el grupo -ONO_{2} está unido al grupo -(CH_{2})_{n12}-.
55. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 47, en el cual
Y es
143
donde:
n1 es un número entero de 1 a 20;
X_{1} es -WC(O)- o -C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH;
n6 es un número entero de 1 a 20,
n7 es un número entero de 0 a 20,
R^{5} y R^{5'}, R^{6} y R^{6'} son seleccionados independientemente del grupo que consta de: H, CH_{3}, OH, NH_{2}, NHCOCH_{3}, COOH, CH_{2}SH y C(CH_{3})_{2}SH;
cuando el enlace entre los carbonos C^{A} y C^{B} es un doble enlace, R^{5} y R^{6} o R^{6'} y R^{5'} están ausentes.
56. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 55, en el cual
n1 es un número entero de 1 a 10,
n6 y n7 son 1,
X_{1} es -WC(O)-, donde W es azufre,
R^{5}, R^{5'} y R^{6'} son H,
R^{6} es NHCOCH_{3};
con la condición de que el grupo -ONO_{2} esté unido al grupo -(CH_{2})_{n1}-.
57. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 36, en el que s es 1, Z_{1} es H y Z es -C(O)-.
58. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 57, en el cual
Y es un alquileno C_{1}-C_{20} lineal o ramificado que está sustituido opcionalmente con uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo que consta de átomos de halógeno, hidroxi, -ONO_{2} o T, donde T es -OC(O)(alquil C_{1}-C_{10})-ONO_{2}, -O(alquil C_{1}-C_{10})-ONO_{2}.
59. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 58, en el cual Y es un alquileno C_{3}-C_{6} lineal o ramificado.
60. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 57, en el cual
Y es
\vskip1.000000\baselineskip
144 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
n es un número entero de 0 a 20,
n1 es un número entero de 1 a 20;
n2, n3, n4 y n5 son números enteros iguales o diferentes entre sí, iguales a 0 ó 1,
R^{3} y R^{4} son seleccionados independientemente de H o CH_{3};
Y^{1} es -CH_{2}- o -(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es un número entero de 0 a 20;
X_{1} es -WC(O)- o -C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH.
61. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 60, en el cual
n2, n3, n4, n5 son igual a 0,
n1 es 1,
n es un número entero de 0 a 10,
Y^{1} es CH_{2}.
62. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 60, en el cual
n, n2, n5 son 1, n3 y n4 son igual a 0,
n1 es un número entero de 1 a 10,
Y^{1} es -(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es 0,
X_{1} es -WC(O)-, donde W es oxígeno y X_{1} está unido al anillo de fenilo a través del [C]_{4},
R^{4} es CH_{3} y el grupo (OR^{4}) está unido al anillo de fenilo a través del [C]_{3}.
63. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 57, en el cual
\newpage
Y es
145
547
donde
X_{2} es O o S,
n10a, n10 y n12 son números enteros seleccionados independientemente de 0 a 20,
n11 es un número entero de 0 a 6;
R^{11} es H, CH_{3} o un grupo nitrooxi;
R^{11a} es CH_{3} o un grupo nitrooxi.
64. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 63, en el cual
Y es
146
donde
X_{2} es O o S,
n10a y n11 son 0,
n12 es 1,
R^{11} es H;
donde el grupo -ONO_{2} está unido al grupo -(CH_{2})_{n12}-.
65. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 57, en el cual
Y es
147
donde:
n1 es un número entero de 1 a 20;
X_{1} es -WC(O)- o -C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH;
n6 es un número entero de 1 a 20,
n7 es un número entero de 0 a 20,
R^{5} y R^{5'}, R^{6} y R^{6'} son seleccionados independientemente del grupo que consta de: H, CH_{3}, OH, NH_{2}, NHCOCH_{3}, COOH, CH_{2}SH y C(CH_{3})_{2}SH;
cuando el enlace entre los carbonos C^{A} y C^{B} es un doble enlace, R^{5} y R^{6} o R^{6'} y R^{5'} están ausentes.
66. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 65, en el cual
n1 es un número entero de 1 a 10,
n6 y n7 son 1,
X_{1} es -WC(O)-, donde W es azufre,
R^{5}, R^{5'} y R^{6'} son H,
R^{6} es NHCOCH_{3};
con la condición de que el grupo -ONO_{2} esté unido al grupo -(CH_{2})_{n1}-.
67. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 36, en el que s es 1, Z_{1} es H y Z es -C(O)O-.
68. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 67, en el cual
Y es un alquileno C_{1}-C_{20} lineal o ramificado que está sustituido opcionalmente con uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo que consta de átomos de halógeno, hidroxi, -ONO_{2} o T, donde T es -OC(O)(alquil C_{1}-C_{10})-ONO_{2}, -O(alquil C_{1}-C_{10})-ONO_{2}.
69. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 68, en el cual Y es un alquileno C_{3}-C_{6} lineal o ramificado.
70. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 67, en el cual
Y es
148
donde
n es un número entero de 0 a 20,
n1 es un número entero de 1 a 20;
n2, n3, n4 y n5 son números enteros iguales o diferentes entre sí, iguales a 0 ó 1,
R^{3} y R^{4} son seleccionados independientemente de H o CH_{3};
Y^{1} es -CH_{2}- o -(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es un número entero de 0 a 20;
X_{1} es -WC(O)- o -C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH.
71. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 70, en el cual
n2, n3, n4, n5 son igual a 0,
n1 es 1,
n es un número entero de 0 a 10,
Y^{1} es CH_{2}.
72. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 70, en el cual
n, n2, n5 son 1, n3 y n4 son igual a 0,
n1 es un número entero de 1 a 10,
Y^{1} es -(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es 0,
X_{1} es -WC(O)-, donde W es oxígeno y X_{1} está unido al anillo de fenilo a través del [C]_{4},
R^{4} es CH_{3} y el grupo (OR^{4}) está unido al anillo de fenilo a través del [C]_{3}.
73. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 67, en el cual
Y es
149 
\vskip1.000000\baselineskip
548 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
X_{2} es O o S,
n10a, n10 y n12 son números enteros seleccionados independientemente de 0 a 20,
n11 es un número entero de 0 a 6;
R^{11} es H, CH_{3} o un grupo nitrooxi;
R^{11a} es CH_{3} o un grupo nitrooxi.
74. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 73, en el cual
\newpage
Y es
150
donde
X_{2} es O o S,
n10a es 0 ó 1,
n11 es 0 ó 1,
n12 es 1 ó 2,
R^{11} es H;
donde el grupo -ONO_{2} está unido al grupo -(CH_{2})_{n12}-.
75. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 67, en el cual
Y es
151
donde:
n1 es un número entero de 1 a 20;
X_{1} es -WC(O)- o -C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH;
n6 es un número entero de 1 a 20,
n7 es un número entero de 0 a 20,
R^{5} y R^{5'}, R^{6} y R^{6'} son seleccionados independientemente del grupo que consta de: H, CH_{3}, OH, NH_{2}, NHCOCH_{3}, COOH, CH_{2}SH y C(CH_{3})_{2}SH;
cuando el enlace entre los carbonos C^{A} y C^{B} es un doble enlace, R^{5} y R^{6} o R^{6'} y R^{5'} están ausentes.
76. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 75, en el cual
n1 es un número entero de 1 a 10,
n6 y n7 son 1,
X_{1} es -WC(O)-, donde W es azufre,
R^{5}, R^{5'} y R^{6'} son H,
R^{6} es NHCOCH_{3};
con la condición de que el grupo -ONO_{2} esté unido al grupo -(CH_{2})_{n1}-.
77. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 36, en el que s es 1, Z_{1} es H y Z es
\vskip1.000000\baselineskip
152 
\vskip1.000000\baselineskip
78. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 77, en el que
Y es
\vskip1.000000\baselineskip
153
donde
n es un número entero de 0 a 20,
n1 es un número entero de 1 a 20,
n2, n3, n4 y n5 son igual a 0.
Y^{1} es -CH_{2}-.
79. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 78, en el que n es 0 y n1 es 1.
80. Un compuesto y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 77, en el que
Y es
\vskip1.000000\baselineskip
154
donde
X_{2} es O o S,
n10a y n11 son 0,
n12 es 1,
R^{11} es H;
en la cual el grupo -ONO_{2} está unido al grupo -(CH_{2})_{n12}-.
81. Los compuestos y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 36 y 57 a 67, donde los compuestos son:
\vskip1.000000\baselineskip
155 
\newpage
82. Los compuestos y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17, donde los compuestos son:
156
157 
\newpage
83. Los compuestos y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 36 y 67 a 76, donde los compuestos son:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
158 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
84. Los compuestos y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 36 a 46, donde los compuestos son:
\vskip1.000000\baselineskip
159
160 
\newpage
85. Los compuestos y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11, donde los compuestos son:
161
162
163 
\newpage
86. Los compuestos y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 36 y 47 a 55, donde los compuestos son:
\vskip1.000000\baselineskip
164 
\newpage
87. Los compuestos y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 35, donde los compuestos son:
\vskip1.000000\baselineskip
165
166
167 
\vskip1.000000\baselineskip
88. Un compuesto y los enantiómeros, diastereosiómeros y sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con las reivindicaciones 36 y 47, que es 1-(9H-carbazol-4-iloxi)-3-[[2-(2-metoxifenoxi)etil]amino]-2-propanoato del ácido 4-(nitrooximetil)benzoico.
89. Un compuesto y los enantiómeros, diastereosiómeros y sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con las reivindicaciones 36 y 57, que es 1-(9H-carbazol-4-iloxi)-3-[[2-(2-metoxifenoxi)etil][(4-nitrooximetil)benzoil]amino]-2-propanoato del ácido 4-(nitrooximetil)benzoico.
90. Un compuesto y los enantiómeros, diastereosiómeros y sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con las reivindicaciones 36 y 47, que es 1-(9H-carbazol-4-iloxi)-3-[[2-(2-metoxifenoxi)etil][(4-nitrooximetil)benzoil]amino]-2-propanol.
91. Un compuesto y los enantiómeros, diastereosiómeros y sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con las reivindicaciones 36 y 47, que es 1-(9H-carbazol-4-iloxi)-3-[[2-(2-metoxifenoxi)etil]amino]-2-propanol del ácido 6-(nitrooxi)hexanoico, sal clorhidrato.
92. Un compuesto y los enantiómeros, diastereosiómeros y sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con las reivindicaciones 36 y 47, que es 1-(9H-carbazol-4-iloxi)-3-[[2-(2-metoxifenoxi)etil]-[(6-nitrooxihexanoil)amino]-2-propanol del ácido 6-(nitrooxi)hexanoico.
93. Un compuesto y los enantiómeros, diastereosiómeros y sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con las reivindicaciones 36 y 47, que es 1-(9H-carbazol-4-iloxi)-3-[[2-(2-metoxifenoxi)etil][(6-nitrooxihexanoil)amino]-2-propanol.
94. Un compuesto y los enantiómeros, diastereosiómeros y sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con las reivindicaciones 36 y 47, que es 1-(9H-carbazol-4-iloxi)-3-[[2-(2-metoxifenoxi)etil][(3-nitrooxipropanoil)amino]-2-propanol.
95. Un compuesto de fórmula (I) y/o los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables según se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 94 para ser utilizado como medicamento.
96. Utilización de un compuesto de fórmula (I) y/o de los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables según se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 94 para la preparación de un fármaco que puede ser empleado en el tratamiento o profilaxis de la hipertensión, de enfermedades cardiovasculares y de enfermedades vasculares.
97. Utilización de un compuesto de fórmula (I) y/o de los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables según se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 94 para la preparación de un fármaco que puede ser empleado en el tratamiento del glaucoma y de la presión intraocular elevada.
98. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula (I) y/o los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables según se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 94 y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
ES04803434T 2003-12-02 2004-12-01 Derivados nitroxxi de carvedidol y otros beta bloqueantes utilizados como medicamentos antihipertensores. Active ES2285549T3 (es)

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