ES2285549T3 - Derivados nitroxxi de carvedidol y otros beta bloqueantes utilizados como medicamentos antihipertensores. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula general A-(Y-ONO2)s (I) y los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables, en la cual s es un número entero igual a 1 ó 2; A es seleccionado de entre los residuos de bloqueantes f-adrenérgicos de fórmula (II) siguientes: (Ver fórmula) en la cual R1 es seleccionado del grupo que consta de: (Ver fórmula)
Description
Derivados nitrooxi de carvedilol y otros
\beta-bloqueantes utilizados como medicamentos
antihipertensores.
La presente invención se refiere a derivados de
bloqueantes \beta-adrenérgicos. Más
particularmente, la presente invención se refiere a derivados
nitrooxi de bloqueantes \beta-adrenérgicos, a
composiciones farmacéuticas que contienen los mismos y a su
utilización para el tratamiento de la hipertensión, enfermedades
cardiovasculares, glaucoma, dolor de cabeza migrañoso, enfermedades
vasculares y presión intraocular elevada.
Los bloqueantes
\beta-adrenérgicos
(\beta-bloqueantes) son ampliamente utilizados en
el tratamiento de la hipertensión y de enfermedades
cardiovasculares, incluyendo la angina pectoris, arritmias, infarto
de miocardio agudo, cardiomiopatía hipertrófica, insuficiencia
cardíaca congestiva. Funcionan bloqueando los efectos de las
catecolaminas en los lugares de los receptores del corazón, pero
difieren algo en su capacidad para bloquear los receptores de los
vasos sanguíneos y de los pulmones. Los
\beta-bloqueantes selectivos ejercen sus acciones
principales en el corazón, algunos otros son estimulantes débiles de
los receptores \beta a la vez que bloquean las acciones
principales de las catecolaminas, algunos bloquean los receptores
\beta_{1} y \beta_{2} del corazón y de los vasos sanguíneos
y no tienen actividad estimulante y algunos bloquean otros
receptores de catecolaminas que pueden dan lugar a efectos
vasculares adicionales sobre los vasos sanguíneos.
Varios efectos colaterales están asociados con
esta clase de fármacos, tales como la fatiga muscular, trastornos
del sueño, ritmo cardíaco disminuido, hipotensión, frío en las
extremidades, broncoespasmo en los pacientes asmáticos,
hipoglucemia, incremento de los lípidos plasmáticos. Además, debe
evitarse una interrupción brusca después de un tratamiento de larga
duración con \beta-bloqueantes, debido a que se
desarrolla una sensibilidad incrementada al sistema
\beta-adrenérgico.
La Patente de EE.UU. Nº 6.242.432 describe
derivados de fórmula
A-(X_{1}-NO_{2})_{t0} que tienen
actividad antitrombótica, en la cual A es el residuo de un
bloqueante \beta-adrenérgico, X_{1} es un puente
de conexión bivalente y t_{0} es 1 ó 2. La invención está
limitada a residuos particulares de bloqueantes
\beta-adrenérgicos.
La Patente de EE.UU. Nº 5.502.237 y la Patente
de EE.UU. Nº 5.639.904 describen derivados de fórmula
R_{1}-Ar-O-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-NH-CH(CH_{3})_{2}
utilizados para el tratamiento de afecciones cardiovasculares, en
la cual R_{1} es una cadena que tiene como sustituyente al menos
un grupo nitrooxi.
La Patente de EE.UU. Nº 4.801.596 describe
derivados aminopropanol de fórmula
que pueden ser utilizados para la
profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades cardíacas y
circulatorias, en la cual R_{3} es un alquilo o un radical
nitrooxialquilo que contiene de 3 a 8 átomos de
carbono.
Era un objeto de la presente invención
proporcionar nuevos derivados nitrooxi de bloqueantes
\beta-adrenérgicos con un perfil farmacológico
global significativamente mejorado en comparación con los
\beta-bloqueantes nativos, que fueran capaces no
sólo de eliminar o al menos reducir los efectos colaterales
asociados con sus compuestos parentales, sino también de presentar
una actividad farmacológica y una tolerabilidad mejoradas.
Se ha encontrado así sorprendentemente que los
derivados nitrooxi de los bloqueantes
\beta-adrenérgicos de la presente invención
tienen una mejor actividad farmacológica y mejores propiedades
relacionadas con la protección de los órganos, efectos
intensificados como antiinflamatorios y sobre las funciones renales.
Además, son eficaces en otras patologías incluyendo aterosclerosis,
diabetes, enfermedades vasculares periféricas (PVD) y presión
intraocular elevada.
En particular, se ha reconocido que los
derivados nitrooxi de los bloqueantes
\beta-adrenérgicos de la presente invención, a
diferencia de los compuestos de la técnica anterior antes
mencionados, presentan una actividad mejorada sobre el sistema
cardiovascular y una tolerabilidad incrementada y pueden ser
empleados para el tratamiento o la prevención de la hipertensión,
de enfermedades cardiovasculares, glaucoma, dolor de cabeza
migrañoso, enfermedades vasculares y presión intraocular
elevada.
Son objeto de la presente invención derivados
nitrooxi de bloqueantes \beta-adrenérgicos de
fórmula general (I):
A-(Y-ONO_{2})_{s}
y enantiómeros y diastereoisómeros
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
en la cual s es un número entero igual a 1 ó
2;
A es seleccionado de los residuos de bloqueantes
\beta-adrenérgicos de fórmula (II) siguientes:
en la
cual
R_{1} es seleccionado del grupo que consta
de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R_{2} es seleccionado del grupo que consta de:
-CH(CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3}
o
\vskip1.000000\baselineskip
cuando el radical R_{1} ha sido
elegido de entre las fórmulas (IIa), (IIc), (IId), (IIg), (IIh),
(IIi), (IIm), R_{2} es
\hbox{-CH(CH _{3} ) _{2} ;}
cuando el radical R_{1} ha sido elegido de
entre las fórmulas (IIe), (IIf) o (IIn), R_{2} es
-(CH_{3})_{3};
cuando R_{1} es el radical (IIb), R_{2} es
(IIIa);
cuando R_{1} es el radical (IIL), R_{2} es
(IIIb);
Z es H o es un grupo capaz de unirse a Y
seleccionado del grupo que consta de:
-C(O)-, -C(O)O- o
donde
R' y R'' son iguales o diferentes y son H o
alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
Z_{1} es H o un -C(O)- capaz de unirse
a Y;
con la condición de que cuando s de la fórmula
(I) sea 1, Z o Z_{1} sea H;
preferiblemente cuando s de la fórmula (I) es 2,
Z y Z_{1} son -C(O)-;
Y es un radical bivalente que tiene los
significados siguientes:
a)
- alquileno C_{1}-C_{20}
lineal o ramificado, preferiblemente alquileno
C_{1}-C_{10}, más preferiblemente alquileno
C_{3}-C_{6}, estando sustituido opcionalmente
con uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo que
consta de: átomos de halógeno, hidroxi, -ONO_{2} o T, donde T es
-OC(O)(alquil
C_{1}-C_{10})-ONO_{2},
-O(alquil
C_{1}-C_{10})-ONO_{2};
b)
- cicloalquileno con 5 a 7 átomos de carbono en
el anillo de cicloalquileno, estando el anillo sustituido
opcionalmente con cadenas laterales T_{1}, donde T_{1} es
alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono,
T_{1} es preferiblemente CH_{3};
c)
en la
cual:
n es un número entero de 0 a 20, preferiblemente
n es un número entero de 0 a 10, más preferiblemente n es 0 ó
1,
n1 es un número entero de 1 a 20,
preferiblemente de 1 a 10, más preferiblemente n1 es 1;
n2, n3, n4 y n5 son números enteros iguales o
diferentes entre sí, iguales a 0 ó 1;
R^{3} y R^{4} son seleccionados
independientemente de H o CH_{3};
Y^{1} es -CH_{2}- o
-(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es un
número entero de 0 a 20, preferiblemente na es igual a 0;
X_{1} es -WC(O)- o
-C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH,
preferiblemente W es oxígeno;
d)
en la
cual:
n1 es un número entero de 1 a 20,
preferiblemente de 1 a 10;
X_{1} es -WC(O)- o
-C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH,
preferiblemente W es azufre o NH,
n6 es un número entero de 1 a 20,
preferiblemente de 1 a 5, más preferiblemente n6 es 1,
n7 es un número entero de 0 a 20,
preferiblemente de 0 a 5, más preferiblemente n7 es 1,
R^{5}, R^{5'}, R^{6} y R^{6'} son
seleccionados independientemente del grupo que consta de: H,
CH_{3}, OH, NH_{2}, NHCOCH_{3}, COOH, CH_{2}SH y
C(CH_{3})_{2}SH;
cuando el enlace entre los carbonos C^{A} y
C^{B} es un doble enlace, R^{5} y R^{6} o R^{6'} y R^{5'}
están ausentes;
con la condición de que cuando Y sea
seleccionado de entre los radicales divalentes mencionados en los
puntos c)-d), el grupo -ONO_{2} esté ligado al
grupo -(CH_{2})_{n1}-;
e)
\vskip1.000000\baselineskip
donde
X_{2} es O o S,
n10a, n10 y n12 son números enteros
seleccionados independientemente de 0 a 20,
n10a es seleccionado preferiblemente de 0 a 10,
más preferiblemente n10a es 0 ó 1,
n10 y n12 son seleccionados preferiblemente de 1
a 10, más preferiblemente n10 y n12 son 1 ó 2,
n11 es un número entero de 0 a 6,
preferiblemente de 0 a 4, más preferiblemente n11 es 0 ó 1,
R^{11} es H, CH_{3} o un grupo nitrooxi,
preferiblemente R^{11} es H o un grupo nitrooxi y
R^{11a} es CH_{3} o un grupo nitrooxi;
f)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
n8 es un número entero de 0 a 10;
n9 es un número entero de 1 a 10;
R^{9}, R^{10}, R^{8}, R^{7} son iguales
o diferentes, y son H o alquilo C_{1}-C_{4}
lineal o ramificado, preferiblemente R^{9}, R^{10}, R^{8},
R^{7} son H;
donde el grupo -ONO_{2} está ligado a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
n9 es según se definió anteriormente;
Y^{2} es un anillo de 5 ó 6 miembros
heterocíclico saturado, insaturado o aromático, que contiene uno o
más heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno,
azufre,
\newpage
y es seleccionado del grupo que consta de
Una realización proporciona compuestos de
fórmula (I) en los cuales:
s es 2,
A es seleccionado de entre los residuos de
bloqueantes \beta-adrenérgicos de fórmula (II)
siguientes:
en la
cual
R_{1} es seleccionado del grupo que consta
de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R_{2} es seleccionado del grupo que consta de:
-CH(CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3}
o
cuando el radical R_{1} es
elegido de entre las fórmulas (IIa), (IIc), (IId), (IIg), (IIh),
(IIi), (IIm), R_{2} es
-CH(CH_{3})_{2};
cuando el radical R_{1} es elegido de entre
las fórmulas (IIe), (IIf) o (IIn), R_{2} es
-CH(CH_{3})_{3};
cuando R_{1} es el radical (IIb), R_{2} es
(IIIa);
cuando R_{1} es el radical (IIL), R_{2} es
(IIIb);
Z es un grupo capaz de unirse a Y seleccionado
del grupo que consta de -C(O)-, -C(O)O- o
donde
R' y R'' son iguales o diferentes, y son H o
alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
Z_{1} es H o un -C(O)- capaz de unirse
a Y, preferiblemente Z y Z_{1} son -C(O)-;
Y es un radical bivalente que tiene el
significado siguiente:
a)
- alquileno C_{1}-C_{20}
lineal o ramificado, preferiblemente alquileno
C_{1}-C_{10}, más preferiblemente alquileno
C_{3}-C_{6}, estando sustituido opcionalmente
con uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo que
consta de: átomos de halógeno, hidroxi, -ONO_{2} o T, donde T es
-OC(O)(alquil
C_{1}-C_{10})-ONO_{2},
-O(alquil
C_{1}-C_{10})-ONO_{2};
b)
- cicloalquileno con 5 a 7 átomos de carbono en
el anillo de cicloalquileno, estando el anillo sustituido
opcionalmente con cadenas laterales T_{1}, donde T_{1} es
alquilo lineal o ramificado con 1 a 10 átomos de carbono, T_{1}
es preferiblemente CH_{3};
c)
en la
cual:
n es un número entero de 0 a 20, preferiblemente
n es un número entero de 0 a 10, más preferiblemente n es 0 ó
1,
n1 es un número entero de 1 a 20,
preferiblemente de 1 a 10, más preferiblemente n1 es 1;
n2, n3, n4 y n5 son números enteros iguales o
diferentes entre sí, iguales a 0 ó 1;
R^{3} y R^{4} son seleccionados
independientemente de H o CH_{3};
Y^{1} es -CH_{2}- o
-(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es un
número entero de 0 a 20, preferiblemente na es igual a 0;
X_{1} es -WC(O)- o
-C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH,
preferiblemente W es oxígeno;
d)
en la
cual:
n1 es un número entero de 1 a 20,
preferiblemente de 1 a 10;
X_{1} es -WC(O)- o
-C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH,
preferiblemente W es azufre o NH,
n6 es un número entero de 1 a 20,
preferiblemente de 1 a 5, más preferiblemente n6 es 1,
n7 es un número entero de 0 a 20,
preferiblemente de 0 a 5, más preferiblemente n7 es 1,
R^{5} y R^{5'}, R^{6} y R^{6'} son
seleccionados independientemente del grupo que consta de: H,
CH_{3}, OH, NH_{2}, NHCOCH_{3}, COOH, CH_{2}SH y
C(CH_{3})_{2}SH;
cuando el enlace entre los carbonos C^{A} y
C^{B} es un doble enlace, R^{5} y R^{6} o R^{6'} y R^{5'}
están ausentes;
con la condición de que cuando Y sea
seleccionado de entre los radicales divalentes mencionados en los
puntos c)-d), el grupo -ONO_{2} esté ligado al
grupo -(CH_{2})_{n1}-;
e)
donde
X_{2} es O o S,
n10a, n10 y n12 son números enteros
seleccionados independientemente de 0 a 20,
n10a es seleccionado preferiblemente de 0 a 10,
más preferiblemente n10a es 0 ó 1,
n10 y n12 son seleccionados preferiblemente de 1
a 10, más preferiblemente n10 y n12 son 1 ó 2,
n11 es un número entero de 0 a 6,
preferiblemente de 0 a 4, más preferiblemente n11 es 0 ó 1,
R^{11} es H, CH_{3} o un grupo nitrooxi,
preferiblemente R^{11} es H o nitrooxi y
R^{11a} es CH_{3} o un grupo nitrooxi;
f)
en la
cual
n8 es un número entero de 0 a 10;
n9 es un número entero de 1 a 10;
R^{9}, R^{10}, R^{8}, R^{7} son iguales
o diferentes, y son H o alquilo C_{1}-C_{4}
lineal o ramificado, preferiblemente R^{9}, R^{10}, R^{8},
R^{7} son H;
en la cual el grupo -ONO_{2} está ligado a
donde
n9 es según se definió anteriormente;
Y^{2} es un anillo de 5 ó 6 miembros
heterocíclico saturado, insaturado o aromático, que contiene uno o
más heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno,
azufre,
y es seleccionado del grupo que consta de
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización proporciona compuestos de
fórmula (I) en los cuales:
s es 1,
A es seleccionado de entre los residuos de
bloqueantes \beta-adrenérgicos de fórmula (II)
siguientes:
en la
cual
R_{1} es seleccionado del grupo que consta
de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
R_{2} es seleccionado del grupo que consta de:
-CH(CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3}
o
\vskip1.000000\baselineskip
cuando el radical R_{1} es
elegido de entre las fórmulas (IIa), (IIc), (IId), (IIg), (IIh),
(IIi), (IIm), R_{2} es
-CH(CH_{3})_{2};
cuando el radical R_{1} es elegido de entre
las fórmulas (IIe), (IIf) o (IIn), R_{2} es
-CH(CH_{3})_{3};
cuando R_{1} es el radical (IIb), R_{2} es
(IIIa);
cuando R_{1} es el radical (IIL), R_{2} es
(IIIb);
Z es H y Z_{1} un -C(O)- capaz de
unirse a Y;
Y es un radical bivalente que tiene el
significado siguiente:
a)
- alquileno C_{1}-C_{20}
lineal o ramificado, preferiblemente alquileno
C_{1}-C_{10}, más preferiblemente alquileno
C_{3}-C_{6}, estando sustituido opcionalmente
con uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo que
consta de: átomos de halógeno, hidroxi, -ONO_{2} o T, donde T es
-OC(O)(alquil
C_{1}-C_{10})-ONO_{2},
-O(alquil
C_{1}-C_{10})-ONO_{2};
b)
- cicloalquileno con 5 a 7 átomos de carbono en
el anillo de cicloalquileno, estando el anillo sustituido
opcionalmente con cadenas laterales T_{1}, donde T_{1} es
alquilo lineal o ramificado con 1 a 10 átomos de carbono, T_{1}
es preferiblemente CH_{3};
c)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual:
n es un número entero de 0 a 20, preferiblemente
n es un número entero de 0 a 10, más preferiblemente n es 0 ó 1,
y
n1 es un número entero de 1 a 20,
preferiblemente de 1 a 10, más preferiblemente n1 es 1;
n2, n3, n4 y n5 son números enteros iguales o
diferentes entre sí, iguales a 0 ó 1;
R^{3} y R^{4} son seleccionados
independientemente de H o CH_{3};
Y^{1} es -CH_{2}- o
-(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es un
número entero de 0 a 20, preferiblemente na es igual a 0;
X_{1} es -WC(O)- o
-C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH,
preferiblemente W es oxígeno;
\newpage
d)
en la
cual:
n1 es un número entero de 1 a 20,
preferiblemente de 1 a 10;
X_{1} es -WC(O)- o
-C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH,
preferiblemente W es azufre o NH,
n6 es un número entero de 1 a 20,
preferiblemente de 1 a 5, más preferiblemente n6 es 1,
n7 es un número entero de 0 a 20,
preferiblemente de 0 a 5, más preferiblemente n7 es 1,
R^{5} y R^{5'}, R^{6} y R^{6'} son
seleccionados independientemente del grupo que consta de: H,
CH_{3}, OH, NH_{2}, NHCOCH_{3}, COOH, CH_{2}SH y
C(CH_{3})_{2}SH;
cuando el enlace entre los carbonos C^{A} y
C^{B} es un doble enlace, R^{5} y R^{6} o R^{6'} y R^{5'}
están ausentes;
con la condición de que cuando Y sea
seleccionado de entre los radicales divalentes mencionados en los
puntos c)-d), el grupo -ONO_{2} esté ligado al
grupo -(CH_{2})_{n1}-;
e)
\vskip1.000000\baselineskip
donde
X_{2} es O o S,
n10a, n10 y n12 son números enteros
seleccionados independientemente de 0 a 20,
n10a es seleccionado preferiblemente de 0 a 10,
más preferiblemente n10a es 0 ó 1,
n10 y n12 son seleccionados preferiblemente de 1
a 10, más preferiblemente n10 y n12 son 1 ó 2,
n11 es un número entero de 0 a 6,
preferiblemente de 0 a 4, más preferiblemente n11 es 0 ó 1,
R^{11} es H, CH_{3} o un grupo nitrooxi,
preferiblemente R^{11} es H o nitrooxi y
R^{11a} es CH_{3} o un grupo nitrooxi;
\newpage
f)
en la
cual
n8 es un número entero de 0 a 10;
n9 es un número entero de 1 a 10;
R^{9}, R^{10}, R^{8}, R^{7} son iguales
o diferentes, y son H o alquilo C_{1}-C_{4}
lineal o ramificado, preferiblemente R^{9}, R^{10}, R^{8},
R^{7} son H;
en la cual el grupo -ONO_{2} está ligado a
donde
n9 es según se definió anteriormente;
Y^{2} es un anillo de 5 ó 6 miembros
heterocíclico saturado, insaturado o aromático, que contiene uno o
más heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno,
azufre,
y es seleccionado del grupo que consta de
\newpage
Otra realización proporciona compuestos de
fórmula (I) en los cuales:
s es 1,
A es seleccionado de entre los residuos de
bloqueantes \beta-adrenérgicos de fórmula (II)
siguientes:
en la
cual
R_{1} es seleccionado del grupo que consta
de:
R_{2} es seleccionado del grupo que consta de:
-CH(CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3}
o
cuando el radical R_{1} es
elegido de entre las fórmulas (IIa), (IIc), (IId), (IIg), (IIh),
(IIi), (IIm), R_{2} es
-CH(CH_{3})_{2};
cuando el radical R_{1} es elegido de entre
las fórmulas (IIe), (IIf) o (IIn), R_{2} es
-CH(CH_{3})_{3};
cuando R_{1} es el radical (IIL), R_{2} es
(IIIb);
Z_{1} es H;
Z es un grupo capaz de unirse a Y seleccionado
del grupo que consta de: -C(O)-, -C(O)O- o
en la que R' y R'' son iguales o
diferentes, y son H o alquilo C_{1}-C_{4} lineal
o
ramificado;
Y es un radical bivalente que tiene el
significado siguiente:
c)
en la
cual:
n es un número entero de 0 a 20, preferiblemente
n es un número entero de 0 a 10, más preferiblemente n es 0 ó
1,
n1 es un número entero de 1 a 20,
preferiblemente de 1 a 10, más preferiblemente n1 es 1;
n2, n3, n4 y n5 son números enteros iguales o
diferentes entre sí, iguales a 0 ó 1;
R^{3} y R^{4} son seleccionados
independientemente de H o CH_{3};
Y^{1} es -CH_{2}- o
-(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es un
número entero de 0 a 20, preferiblemente na es igual a 0;
X_{1} es -WC(O)- o
-C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH,
preferiblemente W es oxígeno;
e)
donde
X_{2} es O o S,
n10a es 0 ó 1,
n11 es 0 ó 1,
n10 y n12 son 1 ó 2;
R^{11} es H, CH_{3} o un grupo nitrooxi;
R^{11a} es CH_{3} o un grupo nitrooxi;
f)
donde
n8 es un número entero de 0 a 10;
n9 es un número entero de 1 a 10;
R^{9}, R^{10}, R^{8}, R^{7} son iguales
o diferentes, y son H o alquilo C_{1}-C_{4}
lineal o ramificado, preferiblemente R^{9}, R^{10}, R^{8},
R^{7} son H;
en la cual el grupo -ONO_{2} está ligado a
donde
n9 es según se definió anteriormente;
Y^{2} es un anillo de 5 ó 6 miembros
heterocíclico saturado, insaturado o aromático, que contiene uno o
más heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno,
azufre,
y es seleccionado del grupo que consta de
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización proporciona compuestos de
fórmula (I) en los cuales
s es un número entero igual a 1 ó 2
A es el residuo de bloqueante
\beta-adrenérgico de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
R_{1} es (IIb)
\newpage
R_{2} es (IIIa)
Z es H o es un grupo capaz de unirse a Y
seleccionado del grupo que consta de:
-C(O)-, -C(O)O- o
donde
R' y R'' son iguales o diferentes, y son H o
alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
Z_{1} es H o un enlace -C(O)- capaz de
unirse a Y;
con la condición de que cuando s de la fórmula
(I) sea 1, Z o Z_{1} sea H;
preferiblemente, cuando s de la fórmula (I) es
2, Z y Z_{1} son -C(O)-;
Y es un radical bivalente que tiene el
significado siguiente:
a)
- alquileno C_{1}-C_{20}
lineal o ramificado, preferiblemente alquileno
C_{1}-C_{10}, más preferiblemente alquileno
C_{3}-C_{6}, estando sustituido opcionalmente
con uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo que
consta de: átomos de halógeno, hidroxi, -ONO_{2} o T, donde T es
-OC(O)(alquil
C_{1}-C_{10})-ONO_{2},
-O(alquil
C_{1}-C_{10})-ONO_{2};
b)
- cicloalquileno con 5 a 7 átomos de carbono en
el anillo de cicloalquileno, estando el anillo sustituido
opcionalmente con cadenas laterales T_{1}, donde T_{1} es
alquilo lineal o ramificado con 1 a 10 átomos de carbono, T_{1}
es preferiblemente CH_{3};
c)
en la
cual:
n es un número entero de 0 a 20, preferiblemente
n es un número entero de 0 a 10, más preferiblemente n es 0 ó
1,
n1 es un número entero de 1 a 20,
preferiblemente de 1 a 10, más preferiblemente n1 es 1;
n2, n3, n4 y n5 son números enteros iguales o
diferentes entre sí, iguales a 0 ó 1;
R^{3} y R^{4} son seleccionados
independientemente de H o CH_{3};
Y^{1} es -CH_{2}- o
-(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es un
número entero de 0 a 20, preferiblemente na es igual a 0;
X_{1} es -WC(O)- o
-C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH,
preferiblemente W es oxígeno;
d)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual:
n1 es un número entero de 1 a 20,
preferiblemente de 1 a 10;
X_{1} es -WC(O)- o
-C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH,
preferiblemente W es azufre o NH,
n6 es un número entero de 1 a 20,
preferiblemente de 1 a 5, más preferiblemente n6 es 1,
n7 es un número entero de 0 a 20,
preferiblemente de 0 a 5, más preferiblemente n7 es 1,
R^{5} y R^{5'}, R^{6} y R^{6'} son
seleccionados independientemente del grupo que consta de: H,
CH_{3}, OH, NH_{2}, NHCOCH_{3}, COOH, CH_{2}SH y
C(CH_{3})_{2}SH;
cuando el enlace entre los carbonos C^{A} y
C^{B} es un doble enlace, R^{5} y R^{6} o R^{6'} y R^{5'}
están ausentes;
con la condición de que cuando Y sea
seleccionado de entre los radicales divalentes mencionados en los
puntos c)-d), el grupo -ONO_{2} esté ligado a un
grupo -(CH_{2})_{n1}-;
e)
\vskip1.000000\baselineskip
donde
X_{2} es O o S, n10a, n10 y n12 son números
enteros seleccionados independientemente de 0 a 20,
n10a es seleccionado preferiblemente de 0 a 10,
más preferiblemente n10a es 0 ó 1,
n10 y n12 son seleccionados preferiblemente de 1
a 10, más preferiblemente n10 y n12 son 1 ó 2,
n11 es un número entero de 0 a 6,
preferiblemente de 0 a 4, más preferiblemente n11 es 0 ó 1,
R^{11} es H, CH_{3} o un grupo nitrooxi,
preferiblemente R^{11} es H o un grupo nitrooxi y
R^{11a} es CH_{3} o un grupo nitrooxi;
\newpage
f)
en la
cual
n8 es un número entero de 0 a 10;
n9 es un número entero de 1 a 10;
R^{9}, R^{10}, R^{8}, R^{7} son iguales
o diferentes, y son H o alquilo C_{1}-C_{4}
lineal o ramificado, preferiblemente R^{9}, R^{10}, R^{8},
R^{7} son H;
donde el grupo -ONO_{2} está ligado a
donde
n9 es según se definió anteriormente;
Y^{2} es un anillo de 5 ó 6 miembros
heterocíclico saturado, insaturado o aromático, que contiene uno o
más heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno,
azufre,
y es seleccionado del grupo que consta de
Compuestos preferidos son aquellos de fórmula
(I) en los cuales:
s es 2,
A es un residuo de bloqueante
\beta-adrenérgico de fórmula (II), según se
definió anteriormente
Z y Z_{1} son -(CO)-
Y es un radical bivalente que tiene los
significados siguientes:
a) alquileno C_{1}-C_{10}
lineal, preferiblemente alquileno
C_{3}-C_{6};
c)
en la cual el grupo -ONO_{2} está
unido a
(CH_{2})_{n1};
n, n2, n3, n4, n5 son iguales a 0, n1 es 1 y el
grupo -(CH_{2})_{n1}- está unido al anillo de fenilo a
través de [C]_{2} o [C]_{3} o
[C]_{4};
o n, n2, n5 son 1, n3 y n4 son iguales a 0 y
n1 es un número entero de 1 a 10,
Y^{1} es
-(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es 0,
X_{1} es -WC(O)-, donde W es oxígeno y el grupo
WC(O) está unido al anillo de fenilo a través del
[C]_{4}, R^{4} es CH_{3} y el grupo (OR^{4}) está
unido al anillo de fenilo a través del [C]_{3};
d)
en la
cual
n1 es un número entero de 1 a 10,
n6 y n7 son 1,
X_{1} es -WC(O)-, donde W es
azufre,
R^{5}, R^{5'} y R^{6'} son H, R^{6} es
NHCOCH_{3} y
el -ONO_{2} está unido al grupo
-(CH_{2})_{n1}-;
e)
en la
cual
X_{2} es O o S y n11 es 0,
n10a es un número entero de 0 a 10,
n12 es un número entero de 1 a 10,
R^{11} es H o un grupo nitrooxi
y el grupo -ONO_{2} está unido a
(CH_{2})_{n12}.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo de compuestos preferidos comprende
compuestos de fórmula (I) en los cuales
s es 1,
A es un residuo de bloqueante
\beta-adrenérgico de fórmula (II) según se definió
anteriormente,
Z es H,
Z_{1} es -(CO)-
Y es un radical bivalente que tiene los
significados siguientes:
a) alquileno C_{1}-C_{10}
lineal, preferiblemente alquileno
C_{3}-C_{6};
c)
en la cual el grupo -ONO_{2} está
unido a
(CH_{2})_{n1};
n, n2, n3, n4, n5 son iguales a 0, n1 es 1 y el
grupo -(CH_{2})_{n1}- está unido al anillo de fenilo a
través de [C]_{2} o [C]_{3} o
[C]_{4};
o n, n2, n5 son 1, n3 y n4 son iguales a 0 y n1
es un número entero de 1 a 10, Y^{1} es
-(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es 0,
X_{1} es -WC(O)-, donde W es oxígeno y el grupo
WC(O) está unido al anillo de fenilo a través del
[C]_{4}, R^{4} es CH_{3} y el grupo (OR^{4}) está
unido al anillo de fenilo a través del [C]_{3};
d)
en la
cual
n1 es un número entero de 1 a 10;
X_{1} es -WC(O)-, donde W es
azufre;
n6 es 1
n7 es 1,
R^{5}, R^{5'} y R^{6'} son H, R^{6} es
NHCOCH_{3} y
el -ONO_{2} está unido al grupo
-(CH_{2})_{n1}-;
e)
en la
cual
X_{2} es O o S y n11 es 0,
n10a es un número entero de 0 a 10,
n12 es un número entero de 1 a 10,
R^{11} es H o un grupo nitrooxi
y el grupo -ONO_{2} está unido a
(CH_{2})_{n12}.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo de compuestos preferidos comprende
compuestos de fórmula (I) en los cuales
s es 1,
A es un residuo de bloqueante
\beta-adrenérgico de fórmula (II) según se definió
anteriormente,
Z_{1} es H,
Z es -(CO)- o -C(O)O- e
Y es un radical bivalente que tiene los
significados siguientes:
c)
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual el grupo -ONO_{2} está
unido a
(CH_{2})_{n1};
n, n2, n3, n4, n5 son igual a 0,
n1 es 1 y el grupo -(CH_{2})_{n1}-
está unido al anillo de fenilo a través de [C]_{2} o
[C]_{3} o [C]_{4};
o en la fórmula (IV)
n, n2, n5 son 1,
n3 y n4 son igual a 0,
n1 es un número entero de 1 a 10,
Y^{1} es
-(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es 0,
X_{1} es -WC(O)-, donde W es oxígeno y el grupo
WC(O) está unido al anillo de fenilo a través del
[C]_{4}, R^{4} es CH_{3} y el grupo (OR^{4}) está
unido al anillo fenilo a través del [C]_{3}.
Otros grupos de compuestos preferidos comprenden
compuestos de fórmula (I) en los cuales:
s es 1,
A es el residuo de bloqueante
\beta-adrenérgico de fórmula (II) en el que
R_{1} es
R_{2} es
Z_{1} es H y Z es -(CO)- o
-C(O)O- e
Y es un radical bivalente que tiene los
significados siguientes:
a) alquileno C_{1}-C_{10}
lineal, preferiblemente alquileno
C_{3}-C_{6};
c)
en la cual el grupo -ONO_{2} está
unido a
(CH_{2})_{n1};
n, n2, n3, n4, n5 son igual a 0, n1 es 1 y el
grupo -(CH_{2})_{n1}- está unido al anillo de fenilo a
través de [C]_{2} o [C]_{3} o
[C]_{4};
o en la fórmula (IV)
n, n2, n5 son 1, n3 y n4 son igual a 0,
n1 es un número entero de 1 a 10,
Y^{1} es
-(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es 0,
X_{1} es -WC(O)-, donde W es oxígeno y
el grupo WC(O) está unido al anillo de fenilo a través del
[C]_{4}, R^{4} es CH_{3} y el grupo (OR^{4}) está
unido al anillo de fenilo a través del [C]_{3};
d)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
n1 es un número entero de 1 a 10;
n6 y n7 son 1,
X_{1} es -WC(O)-, donde W es
azufre;
R^{5}, R^{5'} y R^{6'} son H, R^{6} es
NHCOCH_{3} y
el -ONO_{2} está unido al grupo
-(CH_{2})_{n1}-;
e)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
X_{2} es O o S y n11 es 0,
n10a es un número entero de 0 a 10,
n12 es un número entero de 1 a 10,
R^{11} es H o un grupo nitrooxi
y el grupo -ONO_{2} está unido a
(CH_{2})_{n12}.
Los compuestos de fórmula (I) más preferidos de
acuerdo con la presente invención son los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de "alquileno
C_{1}-C_{20} lineal o ramificado" incluyen,
pero sin limitarse a, metileno, etileno, propileno, isopropileno,
n-butileno, pentileno, n-hexileno,
etcétera.
Según se manifestó anteriormente, la invención
incluye también las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) y estereoisómeros de los mismos.
Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables
son sales con bases inorgánicas tales como sodio, potasio, calcio e
hidróxidos de aluminio, o con bases orgánicas tales como lisina,
arginina, trietilamina, dibencilamina, piperidina y otras aminas
orgánicas aceptables.
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención, cuando contienen en la molécula un átomo de nitrógeno
salificable, pueden ser transformados en las sales correspondientes
mediante reacción en un solvente orgánico tal como acetonitrilo,
tetrahidrofurano, con los ácidos orgánicos o inorgánicos
correspondientes.
Ejemplos de ácidos orgánicos farmacéuticamente
aceptables son: ácido oxálico, tartárico, maleico, succínico,
cítrico. Ejemplos de ácidos inorgánicos farmacéuticamente aceptables
son: ácido nítrico, clorhídrico, sulfúrico, fosfórico. Se prefieren
las sales con ácido nítrico.
Los compuestos de la invención que tienen uno o
más átomos de carbono asimétricos pueden existir como enantiómeros
ópticamente puros, diastereómeros puros, mezclas de enantiómeros,
mezclas de diastereómeros, mezclas racémicas de enantiómeros,
racematos o mezclas de racematos. Dentro del objeto de la invención
están también todos los isómeros y estereoisómeros posibles de los
compuestos de fórmula (I) y sus mezclas.
Los compuestos y composiciones de la presente
invención pueden ser administrados mediante cualquier sistema de
administración disponible y eficaz incluyendo, pero sin limitarse a,
oralmente, bucalmente, parenteralmente, mediante un pulverizador
para inhalación, mediante aplicación tópica, mediante inyección,
transdérmicamente o rectalmente (por ejemplo mediante el empleo de
supositorios) en formulaciones de unidad de dosificación que
contienen transportadores, adyuvantes y vehículos convencionales, no
tóxicos, farmacéuticamente aceptables. La vía parenteral incluye la
inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, la inyección
intraesternal o una técnica de infusión.
Las formas de dosificación sólidas para
administración oral pueden incluir, por ejemplo, cápsulas, tabletas,
píldoras, polvos, gránulos y gel. En tales formas de dosificación
sólidas los compuestos activos pueden estar mezclados con al menos
un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tal forma
de dosificación puede contener también, como práctica normal, una
sustancia adicional distinta del diluyente inerte, por ejemplo un
agente lubricante tal como estearato de magnesio.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo
suspensiones inyectables acuosas u oleaginosas estériles, pueden
ser formuladas de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes
dispersantes, agentes humectantes y/o agentes de suspensión
adecuados.
La composición de esta invención puede incluir
además excipientes convencionales, esto es, sustancias orgánicas o
inorgánicas farmacéuticamente aceptables que no reaccionen de manera
nociva con los compuestos activos.
Las dosis de los derivados nitrooxi de
bloqueantes \beta-adrenérgicos pueden ser
determinadas mediante la técnica clínica estándar y están en los
mismos rangos o menores que los descritos para los compuestos
disponibles comercialmente, según está descrito en: Physician's
Desk Reference, Medical Economics Company, Inc., Oradell, N.J., 58ª
Ed., 2004; The pharmacological basis of therapeutics, Goodman y
Gilman, J.G. Hardman, L. e. Limbird, 20ª Ed.
Los compuestos de la invención pueden ser
sintetizados según está mostrado en los Esquemas 1 a 6.
Los compuestos de fórmula general (I)
A-(Y-ONO_{2})_{s}, definidos en los
Esquemas 1-3 como compuestos de fórmula D, en los
que s es 1, Y es según se definió anteriormente y A es un residuo de
bloqueante \beta-adrenérgico de fórmula (II),
donde Z es -C(O)- y Z_{1} es H, los enantiómeros,
diastereoisómeros y una sal de los mismos farmacéuticamente
aceptable, pueden ser preparados según está esquematizado en los
Esquemas 1-3.
Esquema
1
Los compuestos de fórmula (i) en los que
R_{1}, R_{2}, Z e Y son según se definieron anteriormente,
P_{1} es un grupo protector de amina tal como éster de
ter-butoxicarbonilo (t-Boc) y
X_{3} es un átomo de halógeno, preferiblemente Cl, Br y I, son
convertidos en compuestos de fórmula (L), en los que R_{1},
R_{2}, P_{1}, Z e Y son según se definieron anteriormente,
mediante reacción con AgNO_{3} en un solvente orgánico adecuado
tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, utilizándose
preferiblemente un exceso molar de nitrato de plata, y la reacción
es llevada a cabo en la oscuridad a una temperatura que varía desde
temperatura ambiente hasta la temperatura de ebullición del
solvente. Los compuestos de fórmula (L) son convertidos en los
compuestos de fórmula (D) mediante desprotección del grupo amina
(se utiliza un ácido fuerte tal como HCl en dioxano o ácido
trifluoroacético, para eliminar un carbamato de
t-butilo). Otros métodos preferidos para eliminar
los grupos protectores de amina son los descritos en T.W. Greene
"Protective groups in organic synthesis", Harvard University
Press, 1980.
Los compuestos de fórmula (H) en los que
R_{1}, R_{2}, Z, P_{1} e Y son según se definieron
anteriormente, son convertidos en los ésteres de fórmula (i), en
los que R_{1}, R_{2}, Y, Z, X_{3} y P_{1} son según se
definieron anteriormente, mediante reacción con un ácido apropiado
(Q1) de fórmula X_{3}-Y-COOH en la
que Y y X_{3} son según se definieron anteriormente. La reacción
es llevada a cabo generalmente en un solvente orgánico inerte tal
como N,N'-dimetilformamida, tetrahidrofurano,
benceno, tolueno, dioxano, un hidrocarburo alifático polihalogenado,
a una temperatura de 0ºC a 50ºC en presencia de un agente
deshidratante tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o clorhidrato
de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(EDAC HCl) con un catalizador, tal como
4-N,N-dimetilaminopiridina
(DMAP).
Los compuestos de fórmula (H) en los que
R_{1}, R_{2} y P_{1} son según se definieron anteriormente,
pueden ser obtenidos mediante desprotección del grupo hidroxílico de
los compuestos de fórmula (G) en los que R_{1}, R_{2} son según
se definieron anteriormente y P es un grupo protector de hidroxilo
tal como un éter de sililo, tal como trimetilsililo o
ter-butil-dimetilsililo y los
descritos en T.W. Greene "Protective groups in organic
synthesis", Harvard University Press, 1980. El ión fluoruro es el
método preferido para eliminar el grupo protector éter de
sililo.
Los compuestos de fórmula (G) en los que
R_{1}, R_{2}, P y P_{1} son según se definieron anteriormente,
pueden ser obtenidos mediante la reacción de los compuestos de
fórmula (F), en los que R_{1}, R_{2} y P son según se
definieron anteriormente, con un grupo protector de amina adecuado
(P_{1}) según se describió anteriormente.
El grupo alcohol de los compuestos de fórmula
(A), en los que R_{1}, R_{2} son según se definieron
anteriormente, es protegido para dar lugar a los compuestos de
fórmula (F) en los que R_{1}, R_{2} son según se definieron
anteriormente. El grupo protector preferido del resto alcohólico
está constituido por éteres de sililo, tales como trimetilsililo o
ter-butil-dimetilsililo.
Los compuestos (A) en los que R_{1} y R_{2}
son según se definieron anteriormente están disponibles
comercialmente, los ácidos de fórmula
X_{3}-Y-COOH en los que X_{3} es
según se definió anteriormente, están disponibles
comercialmente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
Los compuestos de fórmula (B) en los que
R_{1}, R_{2}, Z e Y son según se definieron anteriormente y
X_{3} es un átomo de halógeno tal como Cl, Br y I, son
convertidos en compuestos de fórmula (D), en los que R_{1},
R_{2}, Z e Y son según se definieron anteriormente, mediante
reacción con AgNO_{3} en un solvente orgánico adecuado tal como
acetonitrilo, tetrahidrofurano; se utiliza preferiblemente un exceso
molar de nitrato de plata y la reacción se lleva a cabo en la
oscuridad a una temperatura entre la temperatura ambiente y la
temperatura de ebullición del solvente.
Los compuestos de fórmula (B) en los que
R_{1}, R_{2}, Z, Y y X_{3} son según se definieron
anteriormente, pueden ser obtenidos mediante reacción de los
compuestos de fórmula (A) con un cloruro de acilo (Q) apropiado de
fórmula
X_{3}-Y-C(O)Cl, en
la que X_{3} es elegido entre cloro y bromo e Y es según se
definió anteriormente. La esterificación se lleva a cabo en un
solvente orgánico inerte tal como
N,N'-dimetilformamida, tetrahidrofurano, benceno,
tolueno, cloroformo, en presencia de una base tal como trietilamina,
piridina, a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta
50ºC. La reacción es completada en un tiempo que varía de 30 minutos
a 24 horas.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (B)
pueden ser obtenidos mediante la reacción de los compuestos de
fórmula (A) con un ácido (Q1) de fórmula
X_{3}-Y-C(O)OH en
presencia de un agente deshidratante tal como
diciclohexilcarbodiimida (DCC) o clorhidrato de
N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida
(EDAC) y un catalizador tal como
N,N-dimetilaminopiridina. La reacción se lleva a
cabo en un solvente orgánico inerte tal como
N,N'-dimetilformamida, tetrahidrofurano, benceno,
tolueno, dioxano, un hidrocarburo alifático polihalogenado, a una
temperatura de 0ºC a 50ºC. La reacción es completada en un tiempo
que varía de 30 minutos a 36 horas.
Los compuestos de fórmula (Q1), en los que
X_{3} es un átomo de halógeno, están disponibles comercialmente o
pueden ser obtenidos a partir del hidroxiácido correspondiente
disponible comercialmente mediante reacciones bien conocidas, por
ejemplo mediante reacción con cloruro de tionilo u oxalilo, haluros
de P^{III} o P^{V} en solventes inertes tales como tolueno,
cloroformo, DMF, etc.
Los compuestos (A) en los que R_{1} y R_{2}
son según se definieron anteriormente, están disponibles
comercialmente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
Alternativamente, los compuestos de fórmula (D)
pueden ser obtenidos según se describe a continuación. Los
compuestos de fórmula (A) son convertidos en los compuestos de
fórmula (D) mediante reacción del grupo hidroxi con un derivado
nitrooxi, que contiene un grupo acilante activado, de fórmula
Cl(O)C-Y-ONO_{2}.
Los compuestos nitrooxi pueden ser obtenidos a
partir de los alcoholes correspondientes de fórmula
Cl(O)C-Y-OH mediante
reacción con ácido nítrico y anhídrido acético en un rango de
temperatura desde -50ºC a 0ºC o a partir de los derivados de
halógeno correspondientes de fórmula
Cl(O)C-Y-Hal mediante
reacción con nitrato de plata en presencia de un solvente inerte
tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano. Se utiliza preferiblemente
un exceso molar de nitrato de plata y la reacción se lleva a cabo
en la oscuridad a una temperatura que varía desde la temperatura de
ebullición hasta la temperatura ambiente. La reacción es completada
en un rango de tiempo de 30 minutos a 3 días.
Los compuestos de fórmula general (I)
A-(Y-ONO_{2})_{s}, definidos en el
Esquema 4 como compuestos de fórmula (D1), en los que s es 1, Y es
según se definió anteriormente y A es un residuo de un bloqueante
\beta-adrenérgico de fórmula (II), en el que Z es
-C(O)O- y Z_{1} es H, los enantiómeros,
diastereoisómeros y una sal de los mismos farmacéuticamente
aceptable, pueden ser preparados según está esquematizado en el
Esquema 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
Los compuestos de fórmula (B1) en los que
R_{1}, R_{2} e Y son según se definieron anteriormente y X_{3}
es un átomo de halógeno tal como Cl, Br y I, son convertidos en los
compuestos de fórmula (D1), en los que R_{1}, R_{2} e Y son
según se definieron anteriormente, mediante reacción con AgNO_{3}
en un solvente orgánico adecuado tal como acetonitrilo,
tetrahidrofurano; se utiliza preferiblemente un exceso molar de
nitrato de plata y la reacción se lleva a cabo en la oscuridad a
una temperatura que varía desde temperatura ambiente hasta la
temperatura de ebullición del solvente.
Los compuestos de fórmula (A), en los que
R_{1} y R_{2} son según se definieron anteriormente, son
convertidos en los compuestos (B1) mediante reacción con un
compuesto apropiado (Q2) que tiene la fórmula
X_{3}-Y-OC(O)Cl en
la que X_{3} es Cl, Br o I, e Y es según se definió anteriormente.
La reacción se lleva a cabo generalmente en presencia de una base
en un solvente aprótico polar o no polar, tal como THF o
CH_{2}Cl_{2}, a un rango de temperatura entre
0-65ºC o en un sistema de doble fase
H_{2}O/Et_{2}O en un rango de temperatura entre
20-40ºC.
Los compuestos de fórmula (Q2) están disponibles
comercialmente o pueden ser obtenidos a partir de los alcoholes
correspondientes mediante reacción con trifosgeno en presencia de
una base orgánica.
Los compuestos de fórmula general (I)
A-(Y-ONO_{2})_{s}, definidos en el
Esquema 5 como compuestos de fórmula (D), en los que s es 1, Y es
según se definió anteriormente y A es un residuo de un bloqueante
\beta-adrenérgico de fórmula (II), en el que Z
es
donde R' y R'' son H o alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado y Z_{1} es H,
los enantiómeros, diastereoisómeros y las sales de los mismos
farmacéuticamente aceptables, pueden ser preparados según está
esquematizado en el Esquema
5.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
Los compuestos de fórmula (i) en los que
R_{1}, R_{2}, Z e Y son según se definieron anteriormente,
P_{1} es un grupo protector de amina tal como éster de
ter-butiloxicarbonilo (t-Boc) y
X_{3} es un átomo de halógeno tal como Cl, Br y I, son
convertidos en los compuestos de fórmula (L) en los que R_{1},
R_{2}, P_{1}, Z e Y son según se definieron anteriormente,
mediante reacción con AgNO_{3} en un solvente orgánico adecuado
tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano; se utiliza preferiblemente
un exceso molar de nitrato de plata y la reacción se lleva a cabo
en la oscuridad a una temperatura entre la temperatura ambiente y la
temperatura de ebullición del solvente. Los compuestos de fórmula
(L) son convertidos en los compuestos de fórmula (D) mediante
desprotección del grupo amina (se utiliza un ácido fuerte, tal como
HCl en dioxano o ácido trifluoroacético, para eliminar un carbamato
de t-butilo). Otros métodos preferidos para eliminar
los grupos protectores de amina son los descritos en T.W. Greene
"Protective groups in organic synthesis", Harvard University
Press, 1980.
Los compuestos de fórmula (i) en los que
R_{1}, R_{2}, Y, X_{3}, Z y P_{1} son según se definieron
anteriormente, pueden ser obtenidos mediante la reacción de los
compuestos de fórmula (M) en los que R_{1}, R_{2}, P_{1}, R',
R'' y X_{3} son según se definieron anteriormente, con un ácido
(Q1) de fórmula X_{3}-Y-COOH en
la que X_{3} es un átomo de halógeno e Y es según se definió
anteriormente. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico
inerte tal como N,N'-dimetilformamida,
tetrahidrofurano, benceno, tolueno, dioxano, un hidrocarburo
alifático polihalogenado, en un rango de temperatura entre 0ºC y
50ºC, en presencia de un agente deshidratante tal como
diciclohexilcarbodiimida (DCC) o clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(EDAC HCl), con un catalizador tal como
4-N,N-dimetilaminopiridina
(DMAP).
La reacción es completada en un rango de tiempo
desde 30 minutos a 24 horas.
Los compuestos de fórmula (M) en los que
R_{1}, R_{2}, P_{1}, R', R'' y X_{3} son según se definieron
anteriormente, pueden ser obtenidos mediante la reacción de los
compuestos de fórmula (H) con un compuesto (S) de fórmula
X_{3}-C(R')(R'')-OC(O)X_{3},
en la que X_{3} es un átomo de halógeno. La reacción se lleva a
cabo en presencia de una base orgánica o inorgánica en un solvente
polar tal como DMF, THF, acetonitrilo, a una temperatura en el
rango de -5ºC a 60ºC o en un sistema de doble fase de acuerdo con
métodos bien conocidos en la literatura.
El grupo amina de los compuestos (A) es
protegido para producir los compuestos de fórmula (H) en los que
P_{1} es un grupo protector de amina adecuado tal como éster de
ter-butiloxicarbonilo (t-Boc). Los
compuestos (S) están disponibles comercialmente.
Los compuestos de fórmula general (I)
A-(Y-ONO_{2})_{s}, definidos en el
Esquema 6 como compuestos de fórmula (E), en los que s es 2, Y es
según se definió anteriormente y A es un residuo de un bloqueante
\beta-adrenérgico de fórmula (II), donde Z_{1}
y Z son -C(O)-, los enantiómeros, diastereoisómeros y una sal
de los mismos farmacéuticamente aceptable, pueden ser sintetizados
según está mostrado en el Esquema 6.
\newpage
Esquema
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (C) en los que
R_{1}, R_{2}, Z, Z_{1} e Y son según se definieron
anteriormente y X_{3} es un átomo de halógeno tal como Cl, Br y
I, son convertidos en los compuestos de fórmula (E), en los que
R_{1}, R_{2}, Z e Y son según se definieron anteriormente,
mediante reacción con AgNO_{3} en un solvente orgánico adecuado
tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano; se utiliza preferiblemente
un exceso molar de nitrato de plata y la reacción se lleva cabo en
la oscuridad a una temperatura entre la temperatura ambiente y la
temperatura de ebullición del
solvente.
solvente.
Los compuestos de fórmula (C) en los que
R_{1}, R_{2}, Z, Z_{1}, Y y X_{3} son según se definieron
anteriormente, pueden ser obtenidos mediante la reacción de los
compuestos de fórmula (A) con un haluro de acilo (Q) apropiado de
fórmula
X_{3}-Y-C(O)Cl, en
la que X_{3} es elegido entre cloro, bromo, e Y es según se
definió anteriormente. La reacción se lleva a cabo en un solvente
orgánico inerte tal como N,N'-dimetilformamida,
tetrahidrofurano, benceno, tolueno, cloroformo, en presencia de una
base tal como trietilamina, piridina, a una temperatura entre la
temperatura ambiente y 50ºC. La reacción es completada en un rango
de tiempo entre 30 minutos y 24 horas.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (C)
pueden ser obtenidos mediante la reacción de los compuestos de
fórmula (A) con un ácido (Q1) de fórmula
X_{3}-Y-COOH en presencia de un
agente deshidratante tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o
clorhidrato de
N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida
(EDAC) y una cantidad catalítica de
N,N-dimetilaminopiridina. La reacción se lleva a
cabo en un solvente orgánico inerte tal como
N,N'-dimetilformamida, tetrahidrofurano, benceno,
tolueno, dioxano, un hidrocarburo alifático polihalogenado, a una
temperatura entre 0ºC y 50ºC. La reacción es completada en un rango
de tiempo de 30 minutos a 36 horas.
Los compuestos de fórmula (Q1), en los que
X_{3} es un átomo de halógeno, están disponibles comercialmente o
pueden ser obtenidos a partir del hidroxiácido correspondiente
disponible comercialmente mediante reacciones bien conocidas, por
ejemplo mediante la reacción con cloruro de tionilo u oxalilo,
haluros de P^{III} o P^{V} en un solvente inerte tal como
tolueno, cloroformo, DMF, etc.
Los compuestos (A) en los que R_{1} y R_{2}
son según se definieron anteriormente, están disponibles
comercial-
mente.
mente.
Los compuestos de fórmula (E) pueden ser
obtenidos también según se describe a continuación. Los compuestos
de fórmula (A) son convertidos en los compuestos (E) mediante
reacción con un derivado nitrooxi de fórmula
Cl(O)C-Y-ONO_{2} que
contiene un grupo de acilación activado.
Los compuestos nitrooxi pueden ser obtenidos a
partir de los alcoholes correspondientes de fórmula
Cl(O)C-Y-OH mediante
reacción con ácido nítrico y anhídrido acético en un rango de
temperatura de -50ºC a 0ºC o a partir de los derivados halogenados
correspondientes de fórmula
Cl(O)C-Y-Hal mediante
reacción con nitrato de plata en presencia de un solvente inerte
tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano. Se utiliza preferiblemente
un exceso molar de nitrato de plata y la reacción se lleva a cabo
en la oscuridad a una temperatura desde la temperatura de
ebullición a la temperatura ambiente. La reacción es completada en
un rango de tiempo de 30 minutos a 3 días.
Los ejemplos no limitantes siguientes describen
adicionalmente, y facilitan a las personas con experiencia habitual
en la técnica, la realización y la utilización de la presente
invención.
A una solución de carvedilol (2 g, 5 mmoles) en
cloroformo (50 ml), se añadieron ácido 4-clorometil
benzoico (0,9 g, 5,5 mmoles), EDAC (1,15 g, 6 mmoles) y
N,N-dimetilaminopiridina (cantidad catalítica). La
reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. La
solución fue tratada con agua y la capa orgánica fue secada sobre
sulfato de sodio. El solvente fue evaporado y el residuo fue
purificado mediante cromatografía instantánea, eluyendo con
n-hexano/acetato de etilo, 6/4 (Rf=0,2). El producto
del título, 0,27 g, fue obtenido como un polvo blanco.
Una solución del producto del Ejemplo 1a (0,27
g, 0,48 mmoles) y nitrato de plata (0,16 g, 0,96 mmoles) en
acetonitrilo (30 ml) fue agitada a 60ºC en la oscuridad, durante 36
horas. El precipitado (sales de plata) fue extraído por filtración
y el solvente fue evaporado bajo vacío. El residuo fue tratado con
cloroformo y agua. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de
sodio. El solvente fue evaporado y el residuo fue purificado
mediante cromatografía instantánea, eluyendo con acetato de
etilo/n-hexano, 6/4. El producto del título, 0,03 g,
fue obtenido como un polvo blanco.
^{1}H-RMN (DMSO) \delta
(ppm): 11,31 (1H, s); 8,15 (2H, m); 7,8-7,5 (2H, m);
7,43 (1H; d); 7,30 (2H, m); 7,15-6,85 (7H, m); 6,77
(1H, d); 6,03 (1H, m); 5,65 (2H, s); 4,55 (2H, m); 4,33 (2H, m);
4,0-3,7 (5H, m); 3,51 (2H, m).
A una solución de carvedilol (2 g, 5 mmoles) en
cloroformo (50 ml), se añadieron ácido 4-clorometil
benzoico (0,9 g, 5,5 mmoles), EDAC (1,15 g, 6 mmoles) y
N,N-dimetilaminopiridina (cantidad catalítica). La
reacción fue agitada durante 24 horas a temperatura ambiente. La
solución fue tratada con agua y la capa orgánica fue secada sobre
sulfato de sodio y filtrada. El solvente fue evaporado y el residuo
fue purificado mediante cromatografía instantánea, eluyendo con
n-hexano/acetato de etilo, 1/1 (Rf=0,42). El
producto del título (0,06 g) fue obtenido como un polvo blanco.
Una solución del producto del Ejemplo 2a (0,06
g, 0,08 mmoles) y nitrato de plata (0,06 g, 0,32 mmoles) en
acetonitrilo (20 ml) fue agitada a 60ºC en la oscuridad, durante 36
horas. El precipitado (sales de plata) fue extraído por filtración.
El filtrado fue concentrado y el residuo fue tratado con cloroformo
y agua. Los extractos de las capas orgánicas combinadas fueron
secados sobre sulfato de sodio y filtrados. El solvente fue
evaporado y el residuo fue purificado mediante cromatografía
instantánea, eluyendo con n-hexano/acetato de
etilo, 6/4. El producto del título, 0,015 g, fue obtenido como un
polvo.
^{1}H-RMN (DMSO) \delta
(ppm): 11,24 (1H, s); 8,1 (3H, m); 7,7-7,2 (8H, m);
7,2-6,7 (8H; m); 6,05 (1H, m);
5,6-5,8 (4H, d); 4,55 (1H, m); 4,30 (2H, m); 4,15
(3H, m); 3,71 (5H, s).
A una solución de carvedilol (2 g, 5 mmoles) en
cloroformo (50 ml), se añadieron ácido 4-clorometil
benzoico (0,9 g, 5,5 mmoles), EDAC (1,15 g, 6 mmoles) y
N,N-dimetilaminopiridina (cantidad catalítica). La
reacción fue agitada durante 24 horas a temperatura ambiente. La
solución fue tratada con agua y la capa orgánica fue secada sobre
sulfato de sodio y filtrada. El solvente fue evaporado y el residuo
fue purificado mediante cromatografía instantánea, eluyendo con
n-hexano/acetato de etilo, 6/4 (Rf=0,42). El
producto del título, 1,05 g, fue obtenido como un polvo
blanco.
blanco.
Una solución del producto del Ejemplo 3a (1,0 g,
1,78 mmoles) y nitrato de plata (0,6 g, 3,6 mmoles) en acetonitrilo
(100 ml) fue agitada a 65ºC en la oscuridad, durante 32 horas. El
precipitado (sales de plata) fue extraído por filtración. El
filtrado fue concentrado y el residuo fue tratado con cloruro de
metileno y agua. Los extractos de las capas orgánicas combinadas
fueron secados sobre sulfato de sodio. El solvente fue evaporado y
el residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea,
eluyendo con n-hexano/acetato de etilo, 1/1. El
producto del título, 0,4 g, fue obtenido como un polvo
amarillo.
^{1}H-RMN (DMSO) \delta
(ppm): 11,24 (1H, s); 8,40-6,50 (15H, m); 5,61 (2H,
m); 5,51 (1H; m); 5,36 (1H, m); 4,40-3,90 (4H, m);
3,74-3,71 (7H, m).
El compuesto fue sintetizado bajo un
procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3 partiendo de
carvedilol y ácido 3-bromopropanoico.
^{1}H-RMN (DMSO) \delta
(ppm): 11,24 (1H, s); 8,25 (1H, dd); 7,46 (1H, dd); 7,29 (2H; m);
7,08 (2H, m); 6,90 (4H, m); 6,70 (1H, dd); 5,50 (1H, d); 4,80 (2H,
m); 4,35 (1H, m); 4,20-3,6 (9H, m);
3,6-2,8 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto fue sintetizado bajo un
procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3 partiendo de
carvedilol y ácido 6-bromohexanoico.
^{1}H-RMN (DMSO) \delta
(ppm): 11,24 (1H, s); 8,25 (1H, dd); 7,46 (1H, dd); 7,29 (2H; m);
7,08 (2H, m); 6,90 (4H, m); 6,70 (1H, dd); 5,40 (1H, d);
4,50-3,50 (13H, m); 2,6-2,3 (2H, m);
1,70-0,50 (6H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto fue sintetizado bajo un
procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 2 partiendo de
carvedilol y ácido 6-bromohexanoico.
^{1}H-RMN (DMSO) \delta
(ppm): 11,24 (1H, s); 8,15 (1H, dd); 7,46 (1H, dd); 7,29 (2H; m);
7,08 (2H, m); 6,90 (4H, m); 6,70 (1H, dd); 5,65 (1H, m);
4,6-4,20 (6H, m); 4,2-3,5 (9H, m);
2,50 (2H, m); 2,29 (2H, m); 1,70-0,60 (12H, m).
El compuesto fue sintetizado bajo un
procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1 partiendo de
carvedilol y ácido 6-bromohexanoico.
^{1}H-RMN (DMSO) \delta
(ppm): 11,30 (1H, s); 8,15 (1H, dd); 7,44 (1H, dd); 7,32 (2H; m);
7,10-6,90 (6H, m); 6,70 (1H, dd); 5,65 (1H, m);
4,50-4,20 (7H, m); 3,90-3,40 (7H,
m); 2,40 (2H, m); 1,60-1,10 (6H, m).
El GMPc contribuye a la función y la interacción
de varios tipos celulares vasculares y su disfunción está implicada
en enfermedades cardiovasculares importantes tales como
hipertensión, complicaciones diabéticas, ateroesclerosis e infarto
tisular. Por tanto, se evaluó el grado de formación de GMPc inducido
por los compuestos de la invención en la línea celular de
feocromocitoma de rata (PC12).
1) Carvedilol (fármaco parental)
2)
1-(9H-Carbazol-4-iloxi)-3-[[2-(2-metoxifenoxi)etil][(4-nitrooximetil)benzoil]amino]-2-propanol
(compuesto
del Ejemplo 3);
del Ejemplo 3);
3)
1-(9H-Carbazol-4-iloxi)-3-[[2-(2-metoxifenoxi)etil]
amino]-2-propanoato del ácido
4-(nitrooximetil)benzoico (compuesto del Ejemplo 1);
4)
1-(9H-Carbazol-4-iloxi)-3-[[2-(2-metoxifenoxi)etil][(3-nitrooxipropanoil)amino]-2-propanol
(compuesto del
Ejemplo 4);
Ejemplo 4);
5)
1-(9H-Carbazol-4-iloxi)-3-[[2-(2-metoxifenoxi)etil][(6-nitrooxihexanoil)amino]-2-propanol
(compuesto del
Ejemplo 5).
Ejemplo 5).
Las células fueron mantenidas a 37ºC en medio
DMEM enriquecido con un 10% de suero de caballo y un 5% de suero
bovino fetal bajo una atmósfera de CO_{2} al 5%. En el momento de
los experimentos, las células fueron lavadas una vez con Solución
de Sales Equilibrada de Hank (HBSS) suplementada con un 0,05% de
ácido ascórbico y preincubadas en el mismo tampón durante 10
minutos en un baño de agua en movimiento. Después de la etapa de
preincubación, las células fueron expuestas durante 45 minutos
adicionales a condiciones control o bien a concentraciones
crecientes de los compuestos de ensayo que variaban desde 0,1 hasta
25 \muM, en presencia del inhibidor de fosfodiesterasa IBMX (100
\muM) y del activador independiente de NO de la guanilil ciclasa
soluble, YC-1 (20 \muM). La reacción fue
finalizada por la retirada del tampón de incubación y la adición
posterior de 100 \mul de etanol absoluto. Los extractos orgánicos
fueron evaporados posteriormente hasta sequedad y los residuos
disueltos en tampón acuoso para la determinación cuantitativa de los
niveles intracelulares de GMPc utilizando un kit de inmunoensayo
enzimático para GMPc.
Los resultados obtenidos, presentados en la
Tabla 1, están expresados como la CE_{50} (\muM) y la Emáx de
eficacia (% del vehículo). Según se muestra en la tabla, los
nitroderivados de carvedilol inducían un incremento consistente de
la formación de GMPc intracelular en la línea celular PC12. Por el
contrario, este efecto no fue inducido por el compuesto
parental.
Claims (98)
1. Un compuesto de fórmula general
A-(Y-ONO_{2})_{s} (I) y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables,
en la cual
s es un número entero igual a 1 ó 2;
A es seleccionado de entre los residuos de
bloqueantes \beta-adrenérgicos de fórmula (II)
siguientes:
en la
cual
R_{1} es seleccionado del grupo que consta
de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R_{2} es seleccionado del grupo que consta de:
-CH(CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3}
o
cuando el radical R_{1} es
elegido de entre las fórmulas (IIa), (IIc), (IId), (IIg), (IIh),
(IIi), (IIm), R_{2} es
-CH(CH_{3})_{2};
cuando el radical R_{1} es elegido de entre
las fórmulas (IIe), (IIf) o (IIn), R_{2} es
-(CH_{3})_{3};
cuando R_{1} es el radical (IIb), R_{2} es
(IIIa);
cuando R_{1} es el radical (IIL), R_{2} es
(IIIb);
Z es H o es un grupo capaz de unirse a Y
seleccionado del grupo que consta de:
-C(O)-, -C(O)O- o
donde
R' y R'' son iguales o diferentes y son H o
alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
Z_{1} es H o un grupo -C(O)- capaz de
unirse a Y;
con la condición de que cuando s de la fórmula
(I) sea 1, Z o Z_{1} sean H;
Y es un radical bivalente que tiene el
significado siguiente:
a)
- alquileno C_{1}-C_{20}
lineal o ramificado, estando sustituido opcionalmente con uno o más
de los sustituyentes seleccionados del grupo que consta de: átomos
de halógeno, hidroxi, -ONO_{2} o T, donde T es
-OC(O)(alquil
C_{1}-C_{10})-ONO_{2},
-O(alquil
C_{1}-C_{10})-ONO_{2};
b)
- cicloalquileno con 5 a 7 átomos de carbono en
el anillo de cicloalquileno, estando el anillo sustituido
opcionalmente con cadenas laterales T_{1}, donde T_{1} es
alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de
carbono;
c)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual:
n es un número entero de 0 a 20,
n1 es un número entero de 1 a 20;
n2, n3, n4 y n5 son números enteros iguales o
diferentes entre sí, iguales a 0 ó 1,
R^{3} y R^{4} son seleccionados
independientemente entre H o CH_{3};
Y^{1} es -CH_{2}- o
-(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es un
número entero de 0 a 20;
X_{1} es -WC(O)- o
-C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH;
d)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual:
n1 es un número entero de 1 a 20;
X_{1} es -WC(O)- o
-C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH;
n6 es un número entero de 1 a 20,
n7 es un número entero de 0 a 20,
R^{5}, R^{5'}, R^{6} y R^{6'} son
seleccionados independientemente del grupo que consta de: H,
CH_{3}, OH, NH_{2}, NHCOCH_{3}, COOH, CH_{2}SH y
C(CH_{3})_{2}SH;
cuando el enlace entre los carbonos C^{A} y
C^{B} es un doble enlace, R^{5} y R^{6} o R^{6'} y R^{5'}
están ausentes;
cuando Y es seleccionado de entre los radicales
divalentes mencionados en los puntos c)-d), el grupo
-ONO_{2} está ligado al grupo -(CH_{2})_{n1}-;
\newpage
e)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
X_{2} es O o S,
n10a, n10 y n12 son números enteros
seleccionados independientemente de 0 a 20,
n11 es un número entero de 0 a 6;
R^{11} es H, CH_{3} o un grupo nitrooxi;
R^{11a} es CH_{3} o un grupo nitrooxi;
f)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
n8 es un número entero de 0 a 10;
n9 es un número entero de 1 a 10;
R^{9}, R^{10}, R^{8}, R^{7} son iguales
o diferentes, y son H o alquilo C_{1}-C_{4}
lineal o ramificado;
donde el grupo -ONO_{2} está ligado a
\vskip1.000000\baselineskip
donde
n9 es según se definió anteriormente;
Y^{2} es un anillo de 5 ó 6 miembros
heterocíclico saturado, insaturado o aromático, que contiene uno o
más heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno,
azufre,
y es seleccionado del grupo que consta de
2. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 1, en el que s es 2 y Z y Z_{1} son
-C(O)-.
3. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 2, en el cual
Y es un alquileno
C_{1}-C_{20} lineal o ramificado que está
sustituido opcionalmente con uno o más de los sustituyentes
seleccionados del grupo que consta de: átomos de halógeno, hidroxi,
-ONO_{2} o T, donde T es -OC(O)(alquil
C_{1}-C_{10})-ONO_{2},
-O(alquil
C_{1}-C_{10})-ONO_{2}.
4. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 3, en el cual Y es un alquileno
C_{1}-C_{10} lineal o ramificado.
5. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 2, en el cual
Y es
donde:
n es un número entero de 0 a 20,
n1 es un número entero de 1 a 20;
n2, n3, n4 y n5 son números enteros iguales o
diferentes entre sí, iguales a 0 ó 1,
R^{3} y R^{4} son seleccionados
independientemente de H o CH_{3};
Y^{1} es -CH_{2}- o
-(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es un
número entero de 0 a 20;
X_{1} es -WC(O)- o
-C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH.
6. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 5, en el cual
n2, n3, n4, n5 son igual a 0,
n1 es 1,
n es un número entero de 0 a 10,
Y^{1} es CH_{2}.
7. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 5, en el cual
n, n2, n5 son 1,
n3 y n4 son igual a 0, y
n1 es un número entero de 1 a 10,
Y^{1} es
-(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es 0,
X_{1} es -WC(O)-, donde W es oxígeno y
X_{1} está unido al anillo de fenilo a través del
[C]_{4},
R^{4} es CH_{3} y el grupo (OR^{4}) está
unido al anillo de fenilo a través del [C]_{3}.
8. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 2, en el cual
Y es
\vskip1.000000\baselineskip
donde
X_{2} es O o S,
n10a, n10 y n12 son números enteros
seleccionados independientemente de 0 a 20,
n11 es un número entero de 0 a 6;
R^{11} es H, CH_{3} o un grupo nitrooxi;
R^{11a} es CH_{3} o un grupo nitrooxi.
9. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 8, en el cual
Y es
donde
X_{2} es O o S,
n10a es un número entero de 0 a 10,
n11 es 0,
n12 es un número entero de 1 a 10,
R^{11} es H o un grupo nitrooxi;
donde el grupo -ONO_{2} está unido al grupo
-(CH_{2})_{n12}-.
10. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 2, en el cual
Y es
donde:
n1 es un número entero de 1 a 20;
X_{1} es -WC(O)- o
-C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH;
n6 es un número entero de 1 a 20,
n7 es un número entero de 0 a 20,
R^{5}, R^{5'}, R^{6} y R^{6'} son
seleccionados independientemente del grupo que consta de: H,
CH_{3}, OH, NH_{2}, NHCOCH_{3}, COOH, CH_{2}SH y
C(CH_{3})_{2}SH;
cuando el enlace entre los carbonos C^{A} y
C^{B} es un doble enlace, R^{5} y R^{6} o R^{6'} y R^{5'}
están ausentes.
11. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 10, en el cual
n1 es un número entero de 1 a 10,
n6 y n7 son 1,
X_{1} es -WC(O)-, donde W es
azufre,
R^{5}, R^{5'} y R^{6'} son H,
R^{6} es NHCOCH_{3};
con la condición de que el grupo -ONO_{2} esté
unido al grupo -(CH_{2})_{n1}-.
12. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 1, en el cual
s es igual a 1
A es seleccionado de entre los residuos de
bloqueantes \beta-adrenérgicos de fórmula (II)
siguientes:
donde
R_{1} es seleccionado del grupo que consta
de:
R_{2} es seleccionado del grupo que consta de:
-CH(CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3}
o
cuando el radical R_{1} es
elegido de entre las fórmulas (IIa), (IIc), (IId), (IIg), (IIh),
(IIi), (IIm), R_{2} es
-CH(CH_{3})_{2};
cuando el radical R_{1} es elegido de entre
las fórmulas (IIe), (IIf) o (IIn), R_{2} es
-C(CH_{3})_{3};
cuando R_{1} es el radical (IIL), R_{2} es
(IIIb);
Z es un grupo capaz de unirse a Y seleccionado
del grupo que consta de:
-C(O)-, -C(O)O- o
en la
que
R' y R'' son iguales o diferentes, y son H o
alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
Z_{1} es H e
Y es un radical bivalente que tiene los
significados siguientes:
c)
donde:
n es un número entero de 0 a 20,
n1 es un número entero de 1 a 20,
n2, n3, n4 y n5 son números enteros iguales o
diferentes entre sí, iguales a 0 ó 1,
R^{3} y R^{4} son seleccionados
independientemente de H o CH_{3},
Y^{1} es -CH_{2}- o
-(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es un
número entero de 0 a 20,
X_{1} es -WC(O)- o
-C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH;
e)
donde
X_{2} es O o S,
n10a es 0 ó 1,
n11 es 0 ó 1,
n10 y n12 son 1 ó 2;
R^{11} es H, CH_{3} o un grupo nitrooxi;
R^{11a} es CH_{3} o un grupo nitrooxi;
f)
donde
n8 es un número entero de 0 a 10;
n9 es un número entero de 1 a 10;
R^{9}, R^{10}, R^{8}, R^{7} son iguales
o diferentes, y son H o alquilo C_{1}-C_{4}
lineal o ramificado;
en la cual el grupo -ONO_{2} está ligado a
donde
n9 es según se definió anteriormente;
Y^{2} es un anillo de 5 ó 6 miembros
heterocíclico saturado, insaturado o aromático, que contiene uno o
más heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno,
azufre,
y es seleccionado del grupo que consta de:
13. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 12, en el cual Z es -C(O)-.
14. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con las reivindicaciones 12 y 13, en el cual
Y es
donde:
n es un número entero de 0 a 20, y n1 es un
número entero de 1 a 20;
n2, n3, n4 y n5 son números enteros iguales o
diferentes entre sí, iguales a 0 ó 1;
R^{3} y R^{4} son seleccionados
independientemente de H o CH_{3};
Y^{1} es -CH_{2}- o
-(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es un
número entero de 0 a 20;
X_{1} es -WC(O)- o
-C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH.
15. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 14, en el cual
n2, n3, n4, n5 son igual a 0,
n1 es 1,
n es un número entero de 0 a 10,
Y^{1} es CH_{2}.
16. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 14, en el cual
n, n2, n5 son 1,
n3 y n4 son igual a 0,
n1 es un número entero de 1 a 10,
Y^{1} es
-(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es 0,
X_{1} es -WC(O)-, donde W es oxígeno y
X_{1} está unido al anillo de fenilo a través del
[C]_{4},
R^{4} es CH_{3} y el grupo (OR^{4}) está
unido al anillo de fenilo a través del [C]_{3}.
17. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con las reivindicaciones 12 y 13, en el cual
Y es
donde
X_{2} es O o S,
n10a y n11 son 0,
n12 es 1,
R^{11} es H;
donde el grupo -ONO_{2} está unido al grupo
-(CH_{2})_{n12}-.
18. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 12, en el cual Z es
-C(O)O-.
19. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con las reivindicaciones 12 y 18, en el cual
Y es
\newpage
donde:
n es un número entero de 0 a 20, y n1 es un
número entero de 1 a 20;
n2, n3, n4 y n5 son números enteros iguales o
diferentes entre sí, iguales a 0 ó 1;
R^{3} y R^{4} son seleccionados
independientemente de H o CH_{3};
Y^{1} es -CH_{2}- o
-(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es un
número entero de 0 a 20;
X_{1} es -WC(O)- o
-C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH.
20. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 19, en el cual
n2, n3, n4, n5 son igual a 0,
n1 es 1,
n es un número entero de 0 a 10,
Y^{1} es CH_{2}.
21. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con las reivindicaciones 12 y 18, en el cual
Y es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
X_{2} es O o S,
n10a y n11 son 0,
n12 es 1,
R^{11} es H;
donde el grupo -ONO_{2} está unido al grupo
-(CH_{2})_{n12}-.
22. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 12, en el que Z es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
23. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con las reivindicaciones 12 y 22, en el cual
\newpage
Y es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
n es un número entero de 0 a 20,
n1 es un número entero de 1 a 20,
n2, n3, n4 y n5 son igual a 0,
Y^{1} es -CH_{2}-.
24. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 23, en el que n es 0 y n1 es 1.
25. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con las reivindicaciones 12 y 22, en el cual
Y es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
X_{2} es O o S,
n10a y n11 son 0,
n12 es 1,
R^{11} es H;
donde el grupo -ONO_{2} está unido al grupo
-(CH_{2})_{n12}-.
26. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 1, en el que s es 1, Z es H y Z_{1}
es -C(O)-.
27. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 26, en el cual
Y es un alquileno
C_{1}-C_{20} lineal o ramificado que está
sustituido opcionalmente con uno o más de los sustituyentes
seleccionados del grupo que consta de átomos de halógeno, hidroxi,
-ONO_{2} o T, donde T es -OC(O)(alquil
C_{1}-C_{10})-ONO_{2},
-O(alquil
C_{1}-C_{10})-ONO_{2}.
28. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 27, en el cual Y es un alquileno
C_{1}-C_{10} lineal o ramificado.
29. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 26, en el cual
Y es
donde:
n es un número entero de 0 a 20,
n1 es un número entero de 1 a 20;
n2, n3, n4 y n5 son números enteros iguales o
diferentes entre sí, iguales a 0 ó 1,
R^{3} y R^{4} son seleccionados
independientemente de H o CH_{3};
Y^{1} es -CH_{2}- o
-(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es un
número entero de 0 a 20;
X_{1} es -WC(O)- o
-C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH.
30. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 29, en el cual
n2, n3, n4, n5 son igual a 0,
n1 es 1,
n es un número entero de 0 a 10,
Y^{1} es CH_{2}.
31. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 29, en el cual
n, n2, n5 son 1,
n3 y n4 son igual a 0, y
n1 es un número entero de 1 a 10,
Y^{1} es
-(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es 0,
X_{1} es -WC(O)-, donde W es oxígeno y
X_{1} está unido al anillo de fenilo a través del
[C]_{4},
R^{4} es CH_{3} y el grupo (OR^{4}) está
unido al anillo de fenilo a través del [C]_{3}.
32. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 26, en el cual
Y es
donde
X_{2} es O o S,
n10a, n10 y n12 son números enteros
seleccionados independientemente de 0 a 20,
n11 es un número entero de 0 a 6;
R^{11} es H, CH_{3} o un grupo nitrooxi;
R^{11a} es CH_{3} o un grupo nitrooxi.
33. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 32, en el cual
Y es
donde
X_{2} es O o S,
n10a es 0 ó 1,
n11 es 0 ó 1,
n10 y n12 son 1 ó 2,
R^{11} es H o nitrooxi;
donde el grupo -ONO_{2} está unido al grupo
-(CH_{2})_{n12}-.
34. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 26, en el cual
Y es
donde:
n1 es un número entero de 1 a 20;
X_{1} es -WC(O)- o
-C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH;
n6 es un número entero de 1 a 20,
n7 es un número entero de 0 a 20,
R^{5} y R^{5'}, R^{6} y R^{6'} son
seleccionados independientemente del grupo que consta de: H,
CH_{3}, OH, NH_{2}, NHCOCH_{3}, COOH, CH_{2}SH y
C(CH_{3})_{2}SH;
cuando el enlace entre los carbonos C^{A} y
C^{B} es un doble enlace, R^{5} y R^{6} o R^{6'} y R^{5'}
están ausentes.
35. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 34, en el cual
n1 es un número entero de 1 a 10,
n6 y n7 son 1,
X_{1} es -WC(O)-, donde W es
azufre,
R^{5}, R^{5'} y R^{6'} son H,
R^{6} es NHCOCH_{3};
con la condición de que el grupo -ONO_{2} esté
unido al grupo -(CH_{2})_{n1}-.
36. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 1, en el cual
s es un número entero igual a 1 ó 2,
A es el residuo del bloqueante
\beta-adrenérgico de fórmula (II):
en la
cual
R_{1} es
R_{2} es
Z es H o es un grupo capaz de unirse a Y
seleccionado del grupo que consta de:
-C(O)-, -C(O)O- o
donde
R' y R'' son iguales o diferentes y son H o
alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
Z_{1} es H o un grupo -C(O)- capaz de
unirse a Y;
con la condición de que cuando s de la fórmula
(I) sea 1, Z o Z_{1} sean H;
Y es un radical bivalente que tiene el
significado siguiente:
a)
- alquileno C_{1}-C_{20}
lineal o ramificado, estando sustituido opcionalmente con uno o más
de los sustituyentes seleccionados del grupo que consta de: átomos
de halógeno, hidroxi, -ONO_{2} o T, donde T es
-OC(O)(alquil
C_{1}-C_{10})-ONO_{2},
-O(alquil
C_{1}-C_{10})-ONO_{2};
b)
- cicloalquileno con 5 a 7 átomos de carbono en
el anillo de cicloalquileno, estando el anillo sustituido
opcionalmente con cadenas laterales T_{1}, donde T_{1} es
alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de
carbono;
c)
en la
cual:
n es un número entero de 0 a 20,
n1 es un número entero de 1 a 20;
n2, n3, n4 y n5 son números enteros iguales o
diferentes entre sí, iguales a 0 ó 1,
R^{3} y R^{4} son seleccionados
independientemente de H o CH_{3};
Y^{1} es -CH_{2}- o
-(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es un
número entero de 0 a 20;
X_{1} es -WC(O)- o
-C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH;
d)
en la
cual:
n1 es un número entero de 1 a 20;
X_{1} es -WC(O)- o
-C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH;
n6 es un número entero de 1 a 20,
n7 es un número entero de 0 a 20,
R^{5}, R^{5'}, R^{6} y R^{6'} son
seleccionados independientemente del grupo que consta de: H,
CH_{3}, OH, NH_{2}, NHCOCH_{3}, COOH, CH_{2}SH y
C(CH_{3})_{2}SH;
cuando el enlace entre los carbonos C^{A} y
C^{B} es un doble enlace, R^{5} y R^{6} o R^{6'} y R^{5'}
están ausentes;
cuando Y es seleccionado de entre los radicales
divalentes mencionados en los puntos c)-d), el grupo
-ONO_{2} está ligado al grupo -(CH_{2})_{n1}-;
e)
donde
X_{2} es O o S,
n10a, n10 y n12 son números enteros
seleccionados independientemente de 0 a 20,
n11 es un número entero de 0 a 6;
R^{11} es H, CH_{3} o un grupo nitrooxi;
R^{11a} es CH_{3} o un grupo nitrooxi;
f)
en la
cual
n8 es un número entero de 0 a 10;
n9 es un número entero de 1 a 10;
R^{9}, R^{10}, R^{8}, R^{7} son iguales
o diferentes, y son H o alquilo C_{1}-C_{4}
lineal o ramificado;
donde el grupo -ONO_{2} está ligado a
\vskip1.000000\baselineskip
donde
n9 es según se definió anteriormente;
Y^{2} es un anillo de 5 ó 6 miembros
heterocíclico saturado, insaturado o aromático, que contiene uno o
más heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno,
azufre,
y es seleccionado del grupo que consta de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
37. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 36, en el que s es 2 y Z y Z_{1} son
-C(O)-.
38. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 37, en el cual
Y es un alquileno
C_{1}-C_{20} lineal o ramificado que está
sustituido opcionalmente con uno o más de los sustituyentes
seleccionados del grupo que consta de: átomos de halógeno, hidroxi,
-ONO_{2} o T, donde T es -OC(O)(alquil
C_{1}-C_{10})-ONO_{2},
-O(alquil
C_{1}-C_{10})-ONO_{2}.
39. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 38, en el cual Y es un alquileno
C_{3}-C_{6} lineal o ramificado.
40. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 37, en el cual
\newpage
Y es
donde
n es un número entero de 0 a 20,
n1 es un número entero de 1 a 20;
n2, n3, n4 y n5 son números enteros iguales o
diferentes entre sí, iguales a 0 ó 1,
R^{3} y R^{4} son seleccionados
independientemente de H o CH_{3};
Y^{1} es -CH_{2}- o
-(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es un
número entero de 0 a 20;
X_{1} es -WC(O)- o
-C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH.
41. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 40, en el cual
n2, n3, n4, n5 son igual a 0,
n1 es 1,
n es un número entero de 0 a 10,
Y^{1} es CH_{2}.
42. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 40, en el cual
n, n2, n5 son 1,
n3 y n4 son igual a 0, y
n1 es un número entero de 1 a 10,
Y^{1} es
-(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es 0,
X_{1} es -WC(O)-, donde W es oxígeno y
X_{1} está unido al anillo de fenilo a través del
[C]_{4},
R^{4} es CH_{3} y el grupo (OR^{4}) está
unido al anillo de fenilo a través del [C]_{3}.
43. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 37, en el cual
Y es
donde
X_{2} es O o S,
n10a, n10 y n12 son números enteros
seleccionados independientemente de 0 a 20,
n11 es un número entero de 0 a 6;
R^{11} es H, CH_{3} o un grupo nitrooxi;
R^{11a} es CH_{3} o un grupo nitrooxi.
44. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 43, en el cual
Y es
donde
X_{2} es O o S,
n10a es un número entero de 0 a 10,
n11 es 0,
n12 es un número entero de 1 a 10,
R^{11} es H o un grupo nitrooxi;
donde el grupo -ONO_{2} está unido al grupo
-(CH_{2})_{n12}-.
45. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 37, en el cual
Y es
donde:
n1 es un número entero de 1 a 20;
X_{1} es -WC(O)- o
-C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH;
n6 es un número entero de 1 a 20,
n7 es un número entero de 0 a 20,
R^{5}, R^{5'}, R^{6} y R^{6'} son
seleccionados independientemente del grupo que consta de: H,
CH_{3}, OH, NH_{2}, NHCOCH_{3}, COOH, CH_{2}SH y
C(CH_{3})_{2}SH;
cuando el enlace entre los carbonos C^{A} y
C^{B} es un doble enlace, R^{5} y R^{6} o R^{6'} y R^{5'}
están ausentes.
46. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 45, en el cual
n1 es un número entero de 1 a 10,
n6 y n7 son 1,
X_{1} es -WC(O)-, donde W es
azufre,
R^{5}, R^{5'} y R^{6'} son H,
R^{6} es NHCOCH_{3};
con la condición de que el grupo -ONO_{2} esté
unido al grupo -(CH_{2})_{n1}-.
47. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 36, en el que s es 1, Z es H y Z_{1}
es -C(O)-.
48. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 47, en el cual
Y es un alquileno
C_{1}-C_{20} lineal o ramificado que está
sustituido opcionalmente con uno o más de los sustituyentes
seleccionados del grupo que consta de átomos de halógeno, hidroxi,
-ONO_{2} o T, donde T es -OC(O)(alquil
C_{1}-C_{10})-ONO_{2},
-O(alquil
C_{1}-C_{10})-ONO_{2}.
49. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 48, en el cual Y es un alquileno
C_{1}-C_{10} lineal o ramificado.
50. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 47, en el cual
Y es
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
n es un número entero de 0 a 20,
n1 es un número entero de 1 a 20;
n2, n3, n4 y n5 son números enteros iguales o
diferentes entre sí, iguales a 0 ó 1,
R^{3} y R^{4} son seleccionados
independientemente de H o CH_{3};
Y^{1} es -CH_{2}- o
-(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es un
número entero de 0 a 20;
X_{1} es -WC(O)- o
-C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH.
51. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 50, en el cual
n2, n3, n4, n5 son igual a 0,
n1 es 1,
n es un número entero de 0 a 10,
Y^{1} es CH_{2}.
52. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 50, en el cual
n, n2, n5 son 1, n3 y n4 son igual a 0,
n1 es un número entero de 1 a 10,
Y^{1} es
-(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es 0,
X_{1} es -WC(O)-, donde W es oxígeno y
X_{1} está unido al anillo de fenilo a través del
[C]_{4},
R^{4} es CH_{3} y el grupo (OR^{4}) está
unido al anillo de fenilo a través del [C]_{3}.
53. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 47, en el cual
Y es
donde
X_{2} es O o S,
n10a, n10 y n12 son números enteros
seleccionados independientemente de 0 a 20,
n11 es un número entero de 0 a 6;
R^{11} es H, CH_{3} o un grupo nitrooxi;
R^{11a} es CH_{3} o un grupo nitrooxi.
54. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 53, en el cual
Y es
donde
X_{2} es O o S,
n10a y n11 son 0,
n12 es 1,
R^{11} es H;
donde el grupo -ONO_{2} está unido al grupo
-(CH_{2})_{n12}-.
55. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 47, en el cual
Y es
donde:
n1 es un número entero de 1 a 20;
X_{1} es -WC(O)- o
-C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH;
n6 es un número entero de 1 a 20,
n7 es un número entero de 0 a 20,
R^{5} y R^{5'}, R^{6} y R^{6'} son
seleccionados independientemente del grupo que consta de: H,
CH_{3}, OH, NH_{2}, NHCOCH_{3}, COOH, CH_{2}SH y
C(CH_{3})_{2}SH;
cuando el enlace entre los carbonos C^{A} y
C^{B} es un doble enlace, R^{5} y R^{6} o R^{6'} y R^{5'}
están ausentes.
56. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 55, en el cual
n1 es un número entero de 1 a 10,
n6 y n7 son 1,
X_{1} es -WC(O)-, donde W es
azufre,
R^{5}, R^{5'} y R^{6'} son H,
R^{6} es NHCOCH_{3};
con la condición de que el grupo -ONO_{2} esté
unido al grupo -(CH_{2})_{n1}-.
57. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 36, en el que s es 1, Z_{1} es H y Z
es -C(O)-.
58. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 57, en el cual
Y es un alquileno
C_{1}-C_{20} lineal o ramificado que está
sustituido opcionalmente con uno o más de los sustituyentes
seleccionados del grupo que consta de átomos de halógeno, hidroxi,
-ONO_{2} o T, donde T es -OC(O)(alquil
C_{1}-C_{10})-ONO_{2},
-O(alquil
C_{1}-C_{10})-ONO_{2}.
59. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 58, en el cual Y es un alquileno
C_{3}-C_{6} lineal o ramificado.
60. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 57, en el cual
Y es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
n es un número entero de 0 a 20,
n1 es un número entero de 1 a 20;
n2, n3, n4 y n5 son números enteros iguales o
diferentes entre sí, iguales a 0 ó 1,
R^{3} y R^{4} son seleccionados
independientemente de H o CH_{3};
Y^{1} es -CH_{2}- o
-(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es un
número entero de 0 a 20;
X_{1} es -WC(O)- o
-C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH.
61. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 60, en el cual
n2, n3, n4, n5 son igual a 0,
n1 es 1,
n es un número entero de 0 a 10,
Y^{1} es CH_{2}.
62. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 60, en el cual
n, n2, n5 son 1, n3 y n4 son igual a 0,
n1 es un número entero de 1 a 10,
Y^{1} es
-(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es 0,
X_{1} es -WC(O)-, donde W es oxígeno y
X_{1} está unido al anillo de fenilo a través del
[C]_{4},
R^{4} es CH_{3} y el grupo (OR^{4}) está
unido al anillo de fenilo a través del [C]_{3}.
63. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 57, en el cual
\newpage
Y es
donde
X_{2} es O o S,
n10a, n10 y n12 son números enteros
seleccionados independientemente de 0 a 20,
n11 es un número entero de 0 a 6;
R^{11} es H, CH_{3} o un grupo nitrooxi;
R^{11a} es CH_{3} o un grupo nitrooxi.
64. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 63, en el cual
Y es
donde
X_{2} es O o S,
n10a y n11 son 0,
n12 es 1,
R^{11} es H;
donde el grupo -ONO_{2} está unido al grupo
-(CH_{2})_{n12}-.
65. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 57, en el cual
Y es
donde:
n1 es un número entero de 1 a 20;
X_{1} es -WC(O)- o
-C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH;
n6 es un número entero de 1 a 20,
n7 es un número entero de 0 a 20,
R^{5} y R^{5'}, R^{6} y R^{6'} son
seleccionados independientemente del grupo que consta de: H,
CH_{3}, OH, NH_{2}, NHCOCH_{3}, COOH, CH_{2}SH y
C(CH_{3})_{2}SH;
cuando el enlace entre los carbonos C^{A} y
C^{B} es un doble enlace, R^{5} y R^{6} o R^{6'} y R^{5'}
están ausentes.
66. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 65, en el cual
n1 es un número entero de 1 a 10,
n6 y n7 son 1,
X_{1} es -WC(O)-, donde W es
azufre,
R^{5}, R^{5'} y R^{6'} son H,
R^{6} es NHCOCH_{3};
con la condición de que el grupo -ONO_{2} esté
unido al grupo -(CH_{2})_{n1}-.
67. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 36, en el que s es 1, Z_{1} es H y Z
es -C(O)O-.
68. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 67, en el cual
Y es un alquileno
C_{1}-C_{20} lineal o ramificado que está
sustituido opcionalmente con uno o más de los sustituyentes
seleccionados del grupo que consta de átomos de halógeno, hidroxi,
-ONO_{2} o T, donde T es -OC(O)(alquil
C_{1}-C_{10})-ONO_{2},
-O(alquil
C_{1}-C_{10})-ONO_{2}.
69. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 68, en el cual Y es un alquileno
C_{3}-C_{6} lineal o ramificado.
70. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 67, en el cual
Y es
donde
n es un número entero de 0 a 20,
n1 es un número entero de 1 a 20;
n2, n3, n4 y n5 son números enteros iguales o
diferentes entre sí, iguales a 0 ó 1,
R^{3} y R^{4} son seleccionados
independientemente de H o CH_{3};
Y^{1} es -CH_{2}- o
-(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es un
número entero de 0 a 20;
X_{1} es -WC(O)- o
-C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH.
71. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 70, en el cual
n2, n3, n4, n5 son igual a 0,
n1 es 1,
n es un número entero de 0 a 10,
Y^{1} es CH_{2}.
72. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 70, en el cual
n, n2, n5 son 1, n3 y n4 son igual a 0,
n1 es un número entero de 1 a 10,
Y^{1} es
-(CH_{2})_{na}-CH=CH-, donde na es 0,
X_{1} es -WC(O)-, donde W es oxígeno y
X_{1} está unido al anillo de fenilo a través del
[C]_{4},
R^{4} es CH_{3} y el grupo (OR^{4}) está
unido al anillo de fenilo a través del [C]_{3}.
73. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 67, en el cual
Y es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
X_{2} es O o S,
n10a, n10 y n12 son números enteros
seleccionados independientemente de 0 a 20,
n11 es un número entero de 0 a 6;
R^{11} es H, CH_{3} o un grupo nitrooxi;
R^{11a} es CH_{3} o un grupo nitrooxi.
74. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 73, en el cual
\newpage
Y es
donde
X_{2} es O o S,
n10a es 0 ó 1,
n11 es 0 ó 1,
n12 es 1 ó 2,
R^{11} es H;
donde el grupo -ONO_{2} está unido al grupo
-(CH_{2})_{n12}-.
75. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 67, en el cual
Y es
donde:
n1 es un número entero de 1 a 20;
X_{1} es -WC(O)- o
-C(O)W-, donde W es oxígeno, azufre o NH;
n6 es un número entero de 1 a 20,
n7 es un número entero de 0 a 20,
R^{5} y R^{5'}, R^{6} y R^{6'} son
seleccionados independientemente del grupo que consta de: H,
CH_{3}, OH, NH_{2}, NHCOCH_{3}, COOH, CH_{2}SH y
C(CH_{3})_{2}SH;
cuando el enlace entre los carbonos C^{A} y
C^{B} es un doble enlace, R^{5} y R^{6} o R^{6'} y R^{5'}
están ausentes.
76. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 75, en el cual
n1 es un número entero de 1 a 10,
n6 y n7 son 1,
X_{1} es -WC(O)-, donde W es
azufre,
R^{5}, R^{5'} y R^{6'} son H,
R^{6} es NHCOCH_{3};
con la condición de que el grupo -ONO_{2} esté
unido al grupo -(CH_{2})_{n1}-.
77. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 36, en el que s es 1, Z_{1} es H y Z
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
78. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 77, en el que
Y es
\vskip1.000000\baselineskip
donde
n es un número entero de 0 a 20,
n1 es un número entero de 1 a 20,
n2, n3, n4 y n5 son igual a 0.
Y^{1} es -CH_{2}-.
79. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 78, en el que n es 0 y n1 es 1.
80. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la reivindicación 77, en el que
Y es
\vskip1.000000\baselineskip
donde
X_{2} es O o S,
n10a y n11 son 0,
n12 es 1,
R^{11} es H;
en la cual el grupo -ONO_{2} está unido al
grupo -(CH_{2})_{n12}-.
81. Los compuestos y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 36 y 57 a 67,
donde los compuestos son:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
82. Los compuestos y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17, donde
los compuestos son:
\newpage
83. Los compuestos y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 36 y 67 a 76,
donde los compuestos son:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
84. Los compuestos y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 36 a 46, donde
los compuestos son:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
85. Los compuestos y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11, donde los
compuestos son:
\newpage
86. Los compuestos y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 36 y 47 a 55,
donde los compuestos son:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
87. Los compuestos y los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 35, donde
los compuestos son:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
88. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereosiómeros y sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo
con las reivindicaciones 36 y 47, que es
1-(9H-carbazol-4-iloxi)-3-[[2-(2-metoxifenoxi)etil]amino]-2-propanoato
del ácido 4-(nitrooximetil)benzoico.
89. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereosiómeros y sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo
con las reivindicaciones 36 y 57, que es
1-(9H-carbazol-4-iloxi)-3-[[2-(2-metoxifenoxi)etil][(4-nitrooximetil)benzoil]amino]-2-propanoato
del ácido 4-(nitrooximetil)benzoico.
90. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereosiómeros y sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo
con las reivindicaciones 36 y 47, que es
1-(9H-carbazol-4-iloxi)-3-[[2-(2-metoxifenoxi)etil][(4-nitrooximetil)benzoil]amino]-2-propanol.
91. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereosiómeros y sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo
con las reivindicaciones 36 y 47, que es
1-(9H-carbazol-4-iloxi)-3-[[2-(2-metoxifenoxi)etil]amino]-2-propanol
del ácido 6-(nitrooxi)hexanoico, sal clorhidrato.
92. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereosiómeros y sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo
con las reivindicaciones 36 y 47, que es
1-(9H-carbazol-4-iloxi)-3-[[2-(2-metoxifenoxi)etil]-[(6-nitrooxihexanoil)amino]-2-propanol
del ácido 6-(nitrooxi)hexanoico.
93. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereosiómeros y sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo
con las reivindicaciones 36 y 47, que es
1-(9H-carbazol-4-iloxi)-3-[[2-(2-metoxifenoxi)etil][(6-nitrooxihexanoil)amino]-2-propanol.
94. Un compuesto y los enantiómeros,
diastereosiómeros y sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo
con las reivindicaciones 36 y 47, que es
1-(9H-carbazol-4-iloxi)-3-[[2-(2-metoxifenoxi)etil][(3-nitrooxipropanoil)amino]-2-propanol.
95. Un compuesto de fórmula (I) y/o los
enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo farmacéuticamente
aceptables según se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1
a 94 para ser utilizado como medicamento.
96. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
y/o de los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo
farmacéuticamente aceptables según se definió en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 94 para la preparación de un fármaco que puede
ser empleado en el tratamiento o profilaxis de la hipertensión, de
enfermedades cardiovasculares y de enfermedades vasculares.
97. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
y/o de los enantiómeros, diastereoisómeros y sales del mismo
farmacéuticamente aceptables según se definió en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 94 para la preparación de un fármaco que puede
ser empleado en el tratamiento del glaucoma y de la presión
intraocular elevada.
98. Una composición farmacéutica que contiene
un compuesto de fórmula (I) y/o los enantiómeros, diastereoisómeros
y sales del mismo farmacéuticamente aceptables según se definió en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 94 y al menos un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
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