KR20060120677A - 항고혈압제로서의 카베디롤의 니트로옥시유도체 및 다른베타차단제들 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 β-아드레날린 효능 차단제 니트로옥시유도체들:
A-(Y-ONO2)s
여기서 s는 1 또는 2인 정수이고;
A는 식(Ⅱ)의 다음 β-아드레날린 효능 차단제 잔기로부터 선택되며
R1은 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고: 식(Ⅱa), 식(Ⅱb),식(Ⅱc),
또는 청구항 1에 정의된 다른 잔기들; R2은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택되고 ; -CH(CH3)2, -C(CH3)3 또는 식(Ⅲa), 식(Ⅲb), Z은 H 또는 청구항 1에 정의된 것으로서 Y에 결합할 수 있는 기이며: Z1는 H 또는 Y에 결합할 수 있는 -C(O)-이며; 다른 치환기는 청구항 1에 정의되며; 및 그것들의 거울상 이성질체 및 부분입체이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들, 그것들을 포함하는 약물학적 조성물 및 고혈압, 심혈관질환, 녹내장, 편두통 및 혈관질환의 치료를 위한 용도에 관한 것이다.
β-아드레날린 효능 차단제, 니트로옥시유도체, 고혈압, 심혈관질환, 녹내장, 편두통, 혈관질환
Description
본 발명은 β-아드레날린 효능 차단제 유도체에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 β-아드레날린 효능 차단제 니트로옥시유도체, 이들을 함유하는 약물학적 조성물 및 고혈압, 심혈관질환, 녹내장, 편두통, 혈관질환 및 상승된 안압의 치료를 위한 용도에 에 관한 것이다.
β-아드레날린 효능 차단제(β-차단제)는 고혈압 및 협심증, 부정맥, 급성 심근경색증, 비후형 심근병증, 울혈성 심장병을 포함한 심혈관질환의 치료에서 폭넓게 사용된다.
그것들은 심장의 수용체사이트에서 카테콜아민의 효과를 차단하기위하여 작용하나, 그것들은 혈관 및 폐에서 수용체를 차단하는 능력에서 약간 다르다. 선택적인 β-차단제는 심장에 대하여 주요 작용을 가지고 있고, 몇몇 다른 것들은 카테콜아민의 주요 작용을 차단하는 동안 β-수용체의 약한 자극제들이고, 몇몇은 심장에서 β1 및 β2 수용체 둘다 및 혈관에서 그 둘다를 차단하고 자극성활성을 가지지 않으며 몇몇은 혈관상에 추가의 혈관효과를 초래할 수 있다.
몇몇 부작용들은 근육피로, 수면방해, 감소된 심장율, 저혈압, 사지냉증, 천식환자에서의 기관지경련, 저혈당증, 혈장지질에서의 증가와 같은 약품의 족과 관련한다.
또한, β-아드레날린 시스템에 대한 증가된 민감성이 발달하기 때문에 β-차단제와의 장기간 치료후에 갑작스런 금단은 피해져야만 한다.
미국특허 제6,242,432호는 항혈전활성을 가진, 일반식 A-(X1-NO2)to의 유도체를 개시하는데, 여기서 A는 β-아드레날린 효능 차단제의 잔기이고, X1은 이가연결다리이며, To는 1 또는 2이다. 본 발명은 β-아드레날린 효능 차단제의 잔기에 한정된다.
미국특허 제5,502,237호 및 미국특허 제5,639,904호는 심혈관질환의 치료를 위해 사용되는 일반식 R1-Ar-O-CH2-CH(OH)-CH2-NH-CH(CH3)2의 유도체를 개시하며, 여기서, R1은 치환기로서 적어도 하나의 니트로옥시기를 가지는 사슬이다.
미국특허 제4,801,596호는 다음의 일반식 아미노프로판올 유도체를 개시하는데,
이는 심장 및 혈관질환의 예방 및/또는 치료를 위해 사용될 수 있으며, R3는 3 내지 8 탄소원자들을 함유하는 알킬 또는 니트로옥시알킬라디칼이다.
본 발명의 목적은 모화합물과 관련한 부작용을 제거하거나 적어도 줄일수뿐만 아니라, 향상된 약물학적 활성 및 내성을 가지는 천연 β-차단제와 비교하여 현저히 향상된 약물학적 프로파일을 가진 새로운 β-아드레날린 효능 차단제 니트로옥시유도체를 제공하는 것이다.
놀랍게도 본 발명의 β-아드레날린 효능 차단제 니트로옥시유도체가 더 좋은 약물학적 활성 및 기관보호능, 항염증성으로서 및 신기능에 대한 향상된 효과를 가진다는 것을 발견하였다. 또한, 그것들은 동맥경화증, 당뇨병, 말초혈관질환(PVD) 및 상승된 안압을 포함하는 다른 질환들에서 효과적이다.
특히, 본 발명의 β-아드레날린 효능 차단제 니트로옥시유도체는 종래의 상기 언급된 화합물과 달리, 심혈관계에 대한 향상된 활성 및 향상된 내성을 나타내고 고혈압, 심혈관질환, 녹내장, 편두통, 혈관질환 및 상승된 안압을 치료하거나 예방하기 위하여 사용될 수 있다.
본 발명의 목적은 다음 일반식(Ⅰ)의 β-아드레날린 효능 차단제 니트로옥시유도체들 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들로서:
A-(Y-ONO2)s
s는 1 또는 2인 정수이고;
A는 화학식(Ⅱ)의 다음 β-아드레날린 효능 차단제 잔기로부터 선택되며
R1은 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고:
R2은 -CH(CH3)2, -C(CH3)3 또는
로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
라디칼 R1은 식 (Ⅱa),(Ⅱc),(Ⅱd),(Ⅱg),(Ⅱh),(Ⅱi),(Ⅱm)로부터 선택되고, R2은 -CH(CH3)3이며;
라디칼 R1는 식 (Ⅱe),(Ⅱf),(Ⅱn)로부터 선택되고, R2는 -C(CH3)3이며;
R1은 라디칼(Ⅱb)이고 R2은 (Ⅲa)이고;
R1은 라디칼(ⅡL), R2은 (Ⅲb)이며;
Z은 H 또는 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 Y에 결합할 수 있는 기이며:
-C(O)-, -C(O)O- 또는
여기서 R' 및 R"는 서로 다르거나 같으며, H 또는 직선형 또는 가지형 C1-C4알킬이며;
화학식(Ⅰ)의 s는 1, Z 또는 Z1이 H라는 조건하에서 Z1는 H 또는 Y에 결합할 수 있는 -C(O)-이며;
바람직하게는 화학식(Ⅰ)의 s는 2, Z 및 Z1는 -C(O)-이고;
Y는 다음의 의미들을 가진 이가라디칼이며:
a)
- 직선형 또는 가지형 C1-C20 알킬렌, 바람직하게는 C1-C10 알킬렌, 더욱 바람직하게는 C3-C6 알킬렌이며 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기들과 선택적으로 치환되며: 할로겐원자, 히드록시, -ONO2 또는 T, 여기서 T는 -OC(O)(C1-C10알킬)-ONO2, -O(C1-C10알킬)-ONO2;
b)
- 시클로알킬렌링내로 5 내지 7 탄소원자들을 가진 시클로알킬렌, 링은 곁사슬T1과 선택적으로 치환되며, T1은 1 내지 10 탄소원자들을 가진 직선형 또는 가지형 알킬이고 T1은 바람직하게는 CH3이며;
c)
- 
(Ⅳ)
여기서:
n은 0 내지 20인 정수이고, 바람직하게는 n은 0 내지 10인 정수이고, 더욱 바람직하게는 n은 0 또는 1이며,
n1은 1내지 20인 정수이고, 바람직하게는 n은 1 내지 10인 정수이고, 더욱 바람직하게는 n1 은 1이며
n2, n3, n4 및 n5는 동일하거나 서로 다른 0 또는 1이고;
R3 및 R4은 독립적으로 H 또는 CH3로부터 선택되며;
Y1은 -CH2 또는 -(CH2)na-CH=CH- 여기서 na은 0 내지 20인 정수이고, 바람직하게는 na은 0이고;
X1는 -WC(O)- 또는 -C(O)W-, 여기서 W는 산소, 황 또는 NH, 바람직하게는 W는 산소이고;
d)
여기서:
n1는 1 내지 20인 정수, 바람직하게는 1 내지 10인 정수이고;
X1는 -WC(O)- 또는 -C(O)W-, 여기서 W는 산소, 황 또는 NH이며, 바람직하게는 W는 황 또는 NH이며,
n6는 1 내지 20인 정수이고, 바람직하게는 1 내지 5인 정수이며, 더욱 바람직하게는 n6은 1이며,
n7는 0 내지 20인 정수이고, 바람직하게는 0 내지 5인 정수이며, 더욱 바람직하게는 n7은 1이며,
R5,R5',R6 및 R6'은 다음으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며: H, CH3, OH, NH2, NHCOCH3, COOH, CH2SH 및 C(CH3)2SH;
CA 및 CB 탄소사이의 결합은 R5와 R6 또는 R6'와 R5'사이에 이중결합이 없는 경우;
Y가 이하 c)-d) 언급되는 이가라디칼로부터 선택되는 조건하에서,
-ONO2기는 -(CH2)n1-기에 연결되고;
e)
X2는 O 또는 S이고,
n10a, n10 및 n12는 0 내지 20로부터 독립적으로 선택되는 정수이며,
n10a는 바람직하게는 0 내지 10로부터 선택되며, 더욱 바람직하게는 n10a는0 또는 1이며,
n10 및 n12는 바람직하게는 1 내지 10으로부터 선택되며, 더욱 바람직하게는 n10 및 n12는 1 또는 2이며
n11은 0 내지 6인 정수이고, 바람직하게는 0 내지 4, 더욱 바람직하게는 0 또는 1이며,
R11은 H, CH3 또는 니트로옥시기, 바람직하게는 R11는 H 또는 니트로옥시기이고
R11a는 CH3 또는 니트로옥시기이며;
f)
여기서
n8는 0 내지 10인 정수이고;
n9는 1 내지 10인 정수이며;
R9, R10, R8, R7는 동일하거나 서로 다르며, H 또는 직선형 또는 가지형 C1-C4알킬이고, 바람직하게는 R9, R10, R8 , R7는 H이며;
여기서 -ONO2기는 이하에 연결되며
여기서 n9는 상기 정의된 바이고;
Y2는 헤테로시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 5 또는 6 링으로 질소, 산소, 황 및 다음으로 구성되는 그룹으로 선택된 하나 이상의 이종원자를 함유하고
하나의 실시예는 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제공하며 여기서:
s는 2이고
A는 화학식(Ⅱ)의 다음 β-아드레날린 효능 차단제로부터 선택되며;
R1은 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고:
R2은 -CH(CH3)2, -C(CH3)3 또는
로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
라디칼 R1은 식 (Ⅱa),(Ⅱc),(Ⅱd),(Ⅱg),(Ⅱh),(Ⅱi),(Ⅱm)로부터 선택되고, R2은 -CH(CH3)3이며;
라디칼 R1는 식 (Ⅱe),(Ⅱf),(Ⅱn)로부터 선택되고, R2는 -C(CH3)3이며;
R1은 라디칼(Ⅱb)이고 R2은 (Ⅲa)이고;
R1은 라디칼(ⅡL), R2은 (Ⅲb)이며;
Z은 H 또는 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 Y에 결합할 수 있는 기이며:
-C(O)-, -C(O)O- 또는
여기서 R' 및 R"는 서로 다르거나 같으며, H 또는 직선형 또는 가지형 C1-C4알킬이며;
Z1은 H 또는 Y결합할 수 있는 -C(O)-이며, 바람직하게는 Z 및 Z1는 -C(0)-이고;
Y는 다음의 의미를 가진 이가라디칼이며:
a)
- 직선형 또는 가지형 C1-C20 알킬렌, 바람직하게는 C1-C10 알킬렌, 더욱 바람직하게는 C3-C6 알킬렌이며 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기들과 선택적으로 치환되며: 할로겐원자, 히드록시, -ONO2 또는 T, 여기서 T는 -OC(O)(C1-C10알킬)-ONO2, -O(C1-C10알킬)-ONO2;
b)
- 시클로알킬렌링내로 5 내지 7 탄소원자들을 가진 시클로알킬렌, 링은 곁사슬 T1과 선택적으로 치환되며, T1은 1 내지 10 탄소원자들을 가진 직선형 또는 가지형 알킬이고 T1은 바람직하게는 CH3이며;
c)
(Ⅳ)
여기서:
n은 0 내지 20인 정수이고, 바람직하게는 n은 0 내지 10인 정수이고, 더욱 바람직하게는n은 0 또는 1이며,
n1은 1내지 20인 정수이고, 바람직하게는 n은 1 내지 10인 정수이고, 더욱 바람직하게는 n1 은 1이며
R3 및 R4은 독립적으로 H 또는 CH3로부터 선택되며;
Y1은 -CH2 또는 -(CH2)na-CH=CH- 여기서 na은 0 내지 20인 정수이고, 바람직하게는 na은 0이고;
X1는 -WC(O)- 또는 -C(O)W-, 여기서 W는 산소, 황 또는 NH, 바람직하게는 W는 산소이고;
d)
여기서:
n1는 1 내지 20인 정수, 바람직하게는 1 내지 10인 정수이고;
X1는 -WC(O)- 또는 -C(O)W-, 여기서 W는 산소, 황 또는 NH이며, 바람직하게는 W는 황 또는 NH이며,
n6는 1 내지 20인 정수이고, 바람직하게는 1 내지 5인 정수이며, 더욱 바람직하게는 n6은 1이며,
n7는 0 내지 20인 정수이고, 바람직하게는 0 내지 5인 정수이며, 더욱 바람직하게는 n7은 1이며,
R5,R5',R6 및 R6'은 다음으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며: H, CH3, OH, NH2, NHCOCH3, COOH, CH2SH 및 C(CH3)2SH;
CA 및 CB 탄소사이의 결합은 R5와 R6 또는 R6'와 R5'사이 이중결합이 없는 경우;
Y가 이하 c)-d)로부터 언급되는 이가라디칼로부터 선택되는 조건하에서,
-ONO2기는 -(CH2)n1-기에 연결되고;
e)
X2는 O 또는 S이고,
n10a, n10 및 n12는 0 내지 20로부터 독립적으로 선택되는 정수이며,
n10a는 바람직하게는 0 내지 10로부터 선택되며, 더욱 바람직하게는 n10a는0 또는 1이며,
n10 및 n12는 바람직하게는 1 내지 10으로부터 선택되며, 더욱 바람직하게는 n10 및 n12는 1 또는 2이며
n11은 0 내지 6인 정수이고, 바람직하게는 0 내지 4, 더욱 바람직하게는 0 또는 1이며,
R11은 H, CH3 또는 니트로옥시기, 바람직하게는 R11는 H 또는 니트로옥시기이고
R11a는 CH3 또는 니트로옥시기이며;
f)
여기서
n8는 0 내지 10인 정수이고;
n9는 1 내지 10인 정수이며;
R9, R10, R8, R7는 동일하거나 서로 다르며, H 또는 직선형 또는 가지형 C1-C4알킬이고, 바람직하게는 R9, R10, R8, R7는 H이며;
여기서 -ONO2기는 이하에 연결되며
여기서 n9는 상기 정의된 바이고;
Y2는 헤테로시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 5 또는 6 링으로 질소, 산소, 황 및 다음으로 구성되는 그룹으로 선택된 하나 이상의 이종원자를 함유하고
다른 실시예는 화학식(Ⅰ)인 화학물을 제공하며 여기서:
s는 1이고,
A는 화학식(Ⅱ)의 다음 β-아드레날린 효능 차단제로부터 선택되며;
R1은 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고:
R2은 -CH(CH3)2, -C(CH3)3 또는
로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
R1은 식 (Ⅱa),(Ⅱc),(Ⅱd),(Ⅱg),(Ⅱh),(Ⅱi),(Ⅱm)로부터 선택되고, R2은 -CH(CH3)3이며;
라디칼 R1는 식 (Ⅱe),(Ⅱf),(Ⅱn)로부터 선택되고, R2는 -C(CH3)3이며;
R1은 라디칼(Ⅱb)이고 R2은 (Ⅲa)이고;
R1은 라디칼(ⅡL), R2은 (Ⅲb)이며;
Z은 H이고 Z1은 Y에 결합할 수 있는 -C(O)-기이며:
Y는 다음의 의미를 가진 이가라디칼이며:
a)
- 직선형 또는 가지형 C1-C20 알킬렌, 바람직하게는 C1-C10 알킬렌, 더욱 바람직하게는 C3-C6 알킬렌이며 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기들과 선택적으로 치환되며: 할로겐원자, 히드록시, -ONO2 또는 T, 여기서 T는 -OC(O)(C1-C10알킬)-ONO2, -O(C1-C10알킬)-ONO2;
b)
- 시클로알킬렌링내로 5 내지 7 탄소원자들을 가진 시클로알킬렌, 링은 곁사슬 T1과 선택적으로 치환되며, T1은 1 내지 10 탄소원자들을 가진 직선형 또는 가지형 알킬이고 T1은 바람직하게는 CH3이며;
c)
(Ⅳ)
여기서:
n은 0 내지 20인 정수이고, 바람직하게는 n은 0 내지 10인 정수이고, 더욱 바람직하게는 n은 0 또는 1이며, n1은 1내지 20인 정수이고, 바람직하게는 n은 1 내지 10인 정수이고, 더욱 바람직하게는 n1 은 1이며
R3 및 R4은 독립적으로 H 또는 CH3로부터 선택되며;
Y1은 -CH2 또는 -(CH2)na-CH=CH- 여기서 na은 0 내지 20인 정수이고, 바람직하게는 na은 0이고;
X1는 -WC(O)- 또는 -C(O)W-, 여기서 W는 산소, 황 또는 NH, 바람직하게는 W는 산소이고;
d)
여기서:
n1는 1 내지 20인 정수, 바람직하게는 1 내지 10인 정수이고;
X1는 -WC(O)- 또는 -C(O)W-, 여기서 W는 산소, 황 또는 NH이며, 바람직하게는 W는 황 또는 NH이며,
n6는 1 내지 20인 정수이고, 바람직하게는 1 내지 5인 정수이며, 더욱 바람직하게는 n6은 1이며,
n7는 0 내지 20인 정수이고, 바람직하게는 0 내지 5인 정수이며, 더욱 바람직하게는 n7은 1이며,
R5,R5',R6 및 R6'은 다음으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며: H, CH3, OH, NH2, NHCOCH3, COOH, CH2SH 및 C(CH3)2SH;
CA 및 CB 탄소사이의 결합은 R5와 R6 또는 R6'와 R5'사이 이중결합이 없는 경우;
Y가 이하 c)-d) 언급되는 이가라디칼로부터 선택되는 조건하에서,
-ONO2기는 -(CH2)n1-기에 연결되고;
e)
X2는 O 또는 S이고,
n10a, n10 및 n12는 0 내지 20로부터 독립적으로 선택되는 정수이며,
n10a는 바람직하게는 0 내지 10로부터 선택되며, 더욱 바람직하게는 n10a는0 또는 1이며,
n10 및 n12는 바람직하게는 1 내지 10으로부터 선택되며, 더욱 바람직하게는 n10 및 n12는 1 또는 2이며
n11은 0 내지 6인 정수이고, 바람직하게는 0 내지 4, 더욱 바람직하게는 0 또는 1이며,
R11은 H, CH3 또는 니트로옥시기, 바람직하게는 R11는 H 또는 니트로옥시기이고
R11a는 CH3 또는 니트로옥시기이며;
f)
여기서
n8는 0 내지 10인 정수이고;
n9는 1 내지 10인 정수이며;
R9, R10, R8, R7는 동일하거나 서로 다르며, H 또는 직선형 또는 가지형 C1-C4알킬이고, 바람직하게는 R9, R10, R8, R7는 H이며;
여기서 -ONO2기는 이하에 연결되며
여기서 n9는 상기 정의된 바이고;
Y2는 헤테로시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 5 또는 6 링으로 질소, 산소, 황 및 다음으로 구성되는 그룹으로 선택된 하나 이상의 이종원자를 함유하고
다른 실시예는 화학식(Ⅰ)인 화학물을 제공하며 여기서:
s는 1이고,
A는 화학식(Ⅱ)의 다음 β-아드레날린 효능 차단제로부터 선택되며;
R1은 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고:
R2은 -CH(CH3)2, -C(CH3)3 또는
로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
라디칼 R1은 식 (Ⅱa),(Ⅱc),(Ⅱd),(Ⅱg),(Ⅱh),(Ⅱi),(Ⅱm)로부터 선택되고, R2은 -CH(CH3)3이며;
라디칼 R1는 식 (Ⅱe),(Ⅱf),(Ⅱn)로부터 선택되고, R2는 -C(CH3)3이며;
R1은 라디칼(ⅡL)인 경우, R2은 (Ⅲb)이며;
Z1은 H이고 Z은 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 Y에 결합할 수 있는 기이며:
-C(O)-, -C(O)O- 또는
R' 및 R"은 동일하거나 서로 다르며, H 또는 직선형 또는 가지형 C1-C4알킬이며;
Y는 다음의 의미를 가진 이가라디칼이며:
c)
(Ⅳ)
여기서:
n은 0 내지 20인 정수이고, 바람직하게는 n은 0 내지 10인 정수이고, 더욱 바람직하게는n은 0 또는 1이며,
n1은 1내지 20인 정수이고, 바람직하게는 n은 1 내지 10인 정수이고, 더욱 바람직하게는 n1 은 1이며
R3 및 R4은 독립적으로 H 또는 CH3로부터 선택되며;
Y1은 -CH2 또는 -(CH2)na-CH=CH- 여기서 na은 0 내지 20인 정수이고, 바람직하게는 na은 0이고;
X1는 -WC(O)- 또는 -C(O)W-, 여기서 W는 산소, 황 또는 NH, 바람직하게는 W는 산소이고;
e)
X2는 O 또는 S이고,
n10a는 0 또는 1이며,
n11은 0 또는 1이며,
n10 및 n12는 1 또는 2이고,
R11은 H, CH3 또는 니트로옥시기
R11a는 CH3 또는 니트로옥시기이며;
f)
여기서
n8는 0 내지 10인 정수이고;
n9는 1 내지 10인 정수이며;
R9, R10, R8, R7는 동일하거나 서로 다르며, H 또는 직선형 또는 가지형 C1-C4알킬이고, 바람직하게는 R9 , R10, R8, R7는 H이며;
여기서 -ONO2기는 이하에 연결되며
여기서 n9는 상기 정의된 바이고;
Y2는 헤테로시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 5 또는 6 링으로 질소, 산소, 황 및 다음으로 구성되는 그룹으로 선택된 하나 이상의 이종원자를 함유하고
다른 실시예는 화학식(Ⅰ)인 화학물을 제공하며 여기서:
s는 1 또는 2인 정수이고,
A는 화학식(Ⅱ)의 다음 β-아드레날린 효능 차단제이며;
R1은 (Ⅱb)이고
R2은 (Ⅲa)이며
Z1은 H 또는 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 Y에 결합할 수 있는 기이며:
-C(O)-, -C(O)O- 또는
R' 및 R"은 동일하거나 서로 다르며, H 또는 직선형 또는 가지형 C1-C4알킬이며;
화학식(Ⅰ)의 s가 1, Z 또는 Z1 가 H라는 조건하에서;
Z1는 H 또는 Y에 결합할 수 있는 -C(O)-;
바람직하게는 화학식(Ⅰ)의 s가 2, Z 및 Z1가 -C(O)-;
Y는 다음의 의미를 가진 이가라디칼이며:
a)
- 직선형 또는 가지형 C1-C20 알킬렌, 바람직하게는 C1-C10 알킬렌, 더욱 바람직하게는 C3-C6 알킬렌이며 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기들과 선택적으로 치환되며: 할로겐원자, 히드록시, -ONO2 또는 T, 여기서 T는 -OC(O)(C1-C10알킬)-ONO2, -O(C1-C10알킬)-ONO2;
b)
- 시클로알킬렌링내로 5 내지 7 탄소원자들을 가진 시클로알킬렌, 링은 곁사슬 T1과 선택적으로 치환되며, T1은 1 내지 10 탄소원자들을 가진 직선형 또는 가지형 알킬이고 T1은 바람직하게는 CH3이며;
c)
(Ⅳ)
여기서:
n은 0 내지 20인 정수이고, 바람직하게는 n은 0 내지 10인 정수이고, 더욱 바람직하게는n은 0 또는 1이며,
n1은 1내지 20인 정수이고, 바람직하게는 n은 1 내지 10인 정수이고, 더욱 바람직하게는 n1 은 1이며
R3 및 R4은 독립적으로 H 또는 CH3로부터 선택되며;
Y1은 -CH2 또는 -(CH2)na-CH=CH- 여기서 na은 0 내지 20인 정수이고, 바람직하게는 na은 0이고;
X1는 -WC(O)- 또는 -C(O)W-, 여기서 W는 산소, 황 또는 NH, 바람직하게는 W는 산소이고;
d)
여기서:
n1는 1 내지 20인 정수, 바람직하게는 1 내지 10인 정수이고;
X1는 -WC(O)- 또는 -C(O)W-, 여기서 W는 산소, 황 또는 NH이며, 바람직하게는 W는 황 또는 NH이며,
n6는 1 내지 20인 정수이고, 바람직하게는 1 내지 5인 정수이며, 더욱 바람직하게는 n6은 1이며,
n7는 0 내지 20인 정수이고, 바람직하게는 0 내지 5인 정수이며, 더욱 바람직하게는 n7은 1이며,
R5,R5',R6 및 R6'은 다음으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며: H, CH3, OH, NH2, NHCOCH3, COOH, CH2SH 및 C(CH3)2SH;
CA 및 CB 사이의 결합은 R5와 R6 또는 R6'와 R5'사이에 이중결합이 없는 경우;
Y가 이하 c)-d) 언급되는 이가라디칼로부터 선택되는 조건하에서,
-ONO2기는 -(CH2)n1-기에 연결되고;
e)
X2는 O 또는 S이고, n10a, n10 및 n12는 0 내지 20로부터 독립적으로 선택되는 정수이며,
n10a는 바람직하게는 0 내지 10로부터 선택되며, 더욱 바람직하게는 n10a는0 또는 1이며,
n10 및 n12는 바람직하게는 1 내지 10으로부터 선택되며, 더욱 바람직하게는 n10 및 n12는 1 또는 2이며
n11은 0 내지 6인 정수이고, 바람직하게는 0 내지 4, 더욱 바람직하게는 0 또는 1이며,
R11은 H, CH3 또는 니트로옥시기, 바람직하게는 R11는 H 또는 니트로옥시기이고
R11a는 CH3 또는 니트로옥시기이며;
f)
여기서
n8는 0 내지 10인 정수이고;
n9는 1 내지 10인 정수이며;
R9, R10, R8, R7는 동일하거나 서로 다르며, H 또는 직선형 또는 가지형 C1-C4알킬이고, 바람직하게는 R9, R10, R8, R7는 H이며;
여기서 -ONO2기는 이하에 연결되며
여기서 n9는 상기 정의된 바이고;
Y2는 헤테로시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 5 또는 6 링으로 질소, 산소, 황 및 다음으로 구성되는 그룹으로 선택된 하나 이상의 이종원자를 함유하고
바람직한 화합물들은 화학식(Ⅰ)의 것들이며 여기서:
s는 2이고,
A는 상기 정의된 바와 같은 화학식(Ⅱ)의 β-아드레날린 효능 차단제잔기이며;
Z 및 Z1는 -(CO)-이며;
Y는 다음의 의미를 가진 이가라디칼이며:
a) 직선형 C1-C10 알킬렌, 바람직하게는 C3-C6 알킬렌;
c)
(Ⅳ)
여기서 -ONO2기는 (CH2)n1에 결합되고;
n, n2, n3, n4, n5는 0, n1은 1이며 -(CH2)n1기는 [C]2 또는 [C]3 또는 [C]4을 통해 페닐링에 결합되고;
또는 n, n2, n5는 1, n3 및 n4들은 0이고
n1은 1 내지 10인 정수이고,
Y1은 -(CH2)na-CH=CH- 여기서 na은 0, X1는 -WC(O)- 여기서 W는 산소이고 WC(O)기는 [C]4를 통해 페닐링에 결합되고, R4는 CH3이고 (OR4)기는 [C]3을 통해 페닐링에 결합되며;
d)
여기서:
n1는 1 내지 10인 정수이고;
n6 및 n7는 1,
X1는 -WC(O)- 여기서 W는 황,
R5,R5' 및 R6 및 R6'는 H, R6은 NHCOCH3이고,
-ONO2기는 -(CH2)n1-기에 연결되고;
e)
X2는 O 또는 S이고, n11은 0이고,
n10a는 0 내지 10인 정수이며,
n12는 1 내지 10인 정수이고,
R11은 H 또는 니트로옥시기이고
-ONO2기는 -(CH2)n12에 연결되며;
바람직한 화합물들의 다른 그룹은 화학식(Ⅰ)인 화학물로 구성되면 여기서:
s는 1이고,
A는 상기 정의된 바와 같은 화학식(Ⅱ)의 다음 β-아드레날린 효능 차단제잔기이며;
Z은 H이고
Z1은 -(CO)-기이며:
Y는 다음의 의미를 가진 이가라디칼이며:
a) 직선형 C1-C10 알킬렌, 바람직하게는 C3-C6 알킬렌;
c)
(Ⅳ)
여기서 -ONO2기는 (CH2)n1에 결합되고;
n, n2, n3, n4, n5는 0, n1은 1이며 -(CH2)n1기는 [C]2 또는 [C]3 또는 [C]4을 통해 페닐링에 결합되고;
또는 n, n2, n5는 1, n3 및 n4들은 0이고 n1은 1 내지 10인 정수이고,
Y1은 -(CH2)na-CH=CH- 여기서 na은 0, X1는 -WC(O)- 여기서 W는 산소이고 WC(O)기는 [C]4를 통해 페닐링에 결합되고, R4는 CH3이고 (OR4)기는 [C]3을 통해 페닐링에 결합되며;
d)
여기서:
n1는 1 내지 10인 정수이고;
X1는 -WC(O)- 여기서 W는 황,
n6는 1,
n7는 1,
R5,R5' 및 R6 및 R6'는 H, R6은 NHCOCH3이고,
-ONO2기는 -(CH2)n1-기에 연결되고;
e)
X2는 O 또는 S이고, n11은 0이고,
n10a는 0 내지 10인 정수이며,
n12는 1 내지 10인 정수이고,
R11은 H 또는 니트로옥시기이고
-ONO2기는 -(CH2)n12에 연결되며;
바람직한 화합물들의 다른 그룹은 화학식(Ⅰ)인 화학물로 구성되면
여기서:
s는 1이고,
A는 상기 정의된 바와 같은 화학식(Ⅱ)의 다음 β-아드레날린 효능 차단제잔기이며;
Z1은 H이고
Z1은 -(CO)- 또는 -C(O)O-기이며:
Y는 다음의 의미를 가진 이가라디칼이며:
c)
(Ⅳ)
여기서 -ONO2기는 (CH2)n1에 결합되고;
n, n2, n3, n4, n5는 0,
n1은 1이며 -(CH2)n1기는 [C]2 또는 [C]3 또는 [C]4을 통해 페닐링에 결합되고;
n, n2, n5는 1,
n3 및 n4들은 0이고
n1은 1 내지 10인 정수이고,
Y1은 -(CH2)na-CH=CH- 여기서 na은 0, X1는 -WC(O)- 여기서 W는 산소이고 WC(O)기는 [C]4를 통해 페닐링에 결합되고, R4는 CH3이고 (OR4)기는 [C]3을 통해 페닐링에 결합되며;
바람직한 화합물들의 다른 그룹은 화학식(Ⅰ)인 화학물로 구성되면 여기서:
s는 1이고,
A는 화학식(Ⅱ)의 다음 β-아드레날린 효능 차단제잔기이며;
여기서
R1은
R2는
Z1은 H이고 Z은 -(CO)- 또는 -C(O)O-기이며:
Y는 다음의 의미를 가진 이가라디칼이며:
a) 직선형 C1-C10 알킬렌, 바람직하게는 C3-C6 알킬렌;
c)
(Ⅳ)
여기서 -ONO2기는 (CH2)n1에 결합되고;
n, n2, n3, n4, n5는 0, n1은 1이며 -(CH2)n1기는 [C]2 또는 [C]3 또는 [C]4을 통해 페닐링에 결합되고;
또는 화학식(Ⅳ)에서
n, n2, n5는 1, n3 및 n4들은 0이고
n1은 1 내지 10인 정수이고,
Y1은 -(CH2)na-CH=CH- 여기서 na은 0,
X1는 -WC(O)- 여기서 W는 산소이고 WC(O)기는 [C]4를 통해 페닐링에 결합되고, R4는 CH3이고 (OR4)기는 [C]3을 통해 페닐링에 결합되며;
d)
여기서:
n1는 1 내지 10인 정수이고;
n6 및 n7는 1,
X1는 -WC(O)- 여기서 W는 황,
R5,R5' 및 R6 및 R6'는 H, R6은 NHCOCH3이고,
-ONO2기는 -(CH2)n1-기에 연결되고;
e)
X2는 O 또는 S이고, n11은 0이고,
n10a는 0 내지 10인 정수이며,
n12는 1 내지 10인 정수이고,
R11은 H 또는 니트로옥시기이고
-ONO2기는 -(CH2)n12에 연결되며;
본 발명에 따른 화학식(Ⅰ)의 가장 바람직한 화합물은 다음과 같으며:
"직선형 또는 가지형 C1-C20 알킬렌"의 예들은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, n-부틸렌, 펜틸렌, n-헥실렌 및 이와 유사한 것들을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
상기 지적한 것처럼, 본 발명은 또한 화학식(Ⅰ)의 화합물의 약물학적으로 수용가능한 염들 및 그것들의 입체이성질체들을 포함한다.
약물학적으로 수용가능한 염들의 예들은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 알루미늄수산화물과 같은 무기염기로 또는 리신, 아르기닌, 트리에틸아민, 디벤질아민, 피페라딘 및 다른 수용가능한 유기 아민과 같은 유기염기로의 염들이다.
본 발명에 따른 화합물들은 분자내에 하나의 염화가능한 질소원자를 포함할 경우, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란과 같은 유기용매에서 해당 유기 또는 무기산으로 반응에 의해 해당 염들로 전환될 수 있다.
약물학적으로 수용가능한 유기염들은 다음이다: 옥살산, 타르타르산, 말산, 숙신산, 시트르산. 약물학적으로 수용가능한 무기산들은 다음이다: 질산, 히드로클로릭산, 황산, 인산. 질산과의 염들이 바람직하다.
하나이상의 비대칭탄소원자를 가진 발명의 화합물들은 광학적으로 순거울상이성질체, 순부분입체이성질체, 거울상이성질체 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물, 거울상이성질체 라세미 혼합물, 라세미체 또는 라세미체혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명의 목적내에서 화학식(Ⅰ)의 화합물의 모든 가능한 이성질체들, 입체이성질체들 및 그들의 혼합물들이다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 구강으로, 볼로, 흡입스프레이에 의한, 국소적용에 의한, 비경구적으로, 피하적으로 또는 직장으로(예를들어 좌약의 사용에 의한), 종래 비독성 약물학적으로 수용가능한 캐리어들, 부형제 및 운반자들을 함유한 투약단위제제로 어떤 이용가능하고 효과적인 운반시스템에 의해 투약될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
구강투여를 위한 고체복용형태들은 예를들어 캡슐, 타블렛, 알약, 파우더, 과립 및 젤을 포함할 수 있다. 그러한 고체 복용형태에서, 활성화합물들은 설탕, 젖당 또는 녹말과 같은 적어도 하나의 불활성희석제와 혼합될 수 있다. 그러한 복용형태는 또한, 정상실행으로서 예를들어, 마그네슘 스테아르산과 같은 광택제인 불활성 희석제와 다른 부가적 물질을 포함할 수 있다.
예를들어 멸균 주사 수용성 또는 유지성 현탁액인, 주사처방들은 적당한 분산제, 습윤제 및/또는 현탁화제를 사용하여 공지기술에 따라서 제제될 수 있다.
이 발명의 조성물은 또한 종래의 부형제, 즉, 활성 화합물과 해롭게 반응하지 않는 약물학적으로 수용가능한 유기 또는 무기 물질을 포함한다.
β-아드레날린 효능 차단제 니트로옥시유도체들의 복용량은 표준임상기술에 의해 결정될 수 있으며 다음에서 기술된 것처럼 시판 화합물에 대한 기술된 것과 동일한 범위 또는 더 적은 범위들이다: Physician's Desk Reference, Medical Economics Company, Inc, Oradell, N. J., 58th Ed., 2004; The pharmacological basis of therapeutics, Goodman and Gilman, J. G. hardman, L. e. Limbird, 20th Ed.
< 실험 >
합성방법
본 발명의 화합물들은 1안 내지 6안에서 나타난 것처럼 합성될 수 있다.
화학식 D의 화합물로서 1-3안에서 정의된 일반화학식 (Ⅰ) A-(Y-ONO2)s의 화합물, 여기서 s는 1, Y는 상기 정의된 바와 같고 A는 화학식 (Ⅱ)의 β-아드레날린 효능 차단제 잔기, 여기서 Z는 -C(O)- 이고 Z1은 H, 그것들의 거울상이성질체, 부분이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염은 1-3안에서의 기술로서 제조될 수 있다.
1 안
화학식(ⅰ)의 화합물들 여기서 R1, R2, Z 및 Y들은 상기 정의된 바와 같으며, P1는 터-부틸옥시카보닐 에스테르(t-Boc)와 같은 아민보호기 및 X3는 할로겐원자 바람직하게는 Cl, Br 및 I,은 화학식(L)의 화합물로 전환되는데 여기서 R1, R2, P1, Z 및 Y는 상기 정의된 바와 같고 아세토니트릴, 테트라히드로푸란과 같은 적당한 유기용매에서 AgNO3과의 반응에 의하며, 질산은몰초과가 바람직하게 사용되며 반응은 암실에서 실온에서 용매의 끓는점까지의 온도에서 수행된다. 화학식(L)의 화합물은 탈보호 아민기(디옥산 또는 트리플루오로아세트산에서 HCl와 같은 강산이 t-부틸카바메이트를 제거하기 위해 사용되며)에 의해 화학식(D)의 화합물로 전환된다. 아민보호기를 제거하기 위한 다른 바람직한 방법들은 T.W. 그린 "유기합성에서 보호기들",하바드대학출판부, 1980에서 기술된 것들이다.
화학식(H)의 화합물들 여기서 R1, R2, Z, P1 및 Y들은 상기 정의된 바와 같으며,는 화학식 X3-Y-COOH 여기서 Y 및 X3는 상기 정의된 바와 같고, 적당한 산(Q1)와의 반응에 의해 화학식(ⅰ)의 에스테르로 전환되는데 여기서 R1, R2, Y, Z, X3 및 P1는 상기 정의된 바와 같다. 반응은 일반적으로 N,N'-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 디옥산, 폴리할로겐화 지방족 탄화수소와 같은 불활성유기용매에서 디시클로헥실카보디이미드 DCC 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 히드로클로라이드(EDAC HCl)와 같은 탈수제의 존재하에서 4-N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP)과 같은 촉매로 0℃ 내지 50℃의 온도에서 일반적으로 수행된다.
화학식(H)의 화합물 여기서 R1, R2, 및 P1는 상기 정의된 바와 같으며, 은 화학식(G)의 화합물의 히드록실기를 탈보호기작용에 얻어질 수 있는데 여기서 R1, R2들은 상기 정의된 바와 같고 P는 트리메틸실릴 또는 터-부틸-디메틸실리 및 T.W.그린 "유기합성에서 보호기들", 하바드대학출판부, 1980에서 기술된 것들과 같은 실릴에테르과 같은 히드록실보호기들이다. 플루오라이드이온은 실릴에테르보호기들을 제거하기 위한 바람직한 방법이다.
화학식(G)의 화합물 여기서 R1, R2, P 및 P1는 상기 정의된 바와 같으며,은 화학식(F)의 화합물을 제공하여 보호될 수 있는데 여기서 R1, R2들은 상기 정의된 바와 같고 알콜부를 위한 바람직한 보호기는 트리메틸실릴 또는 터-부틸-디메틸실릴과 같은 실릴 에테르들이다.
화합물(A) 여기서 R1, R2들은 상기 정의된 바와 같으며,는 시판용들이며, 화학식 X3-Y-COOH의 산들은 시판용이며, X3는 상기 정의된 바와 같다.
2 안
화학식(B)의 화합물 여기서 R1, R2, Z, Y 는 상기 정의된 바와 같으며 X3는 Cl, Br, 및 I와 같은 할로겐원자들이며,는 화학식(D)의 화합물로 전환되는데 여기서 R1, R2, Z 및 Y는 상기 정의된 바와 같으며, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란과 같은 적당한 유기용매에서 AgNO3와의 반응에 의하며, 질산은몰초과가 바람직하게 사용되며 반응은 실온에서 용매의 끓는점까지의 온도에서 암실에서 수행된다.
화학식(B)의 화합물 여기서 R1, R2, Z, Y 및 X3들은 상기 정의된 바와 같으며, 는 화학식 X3-Y-C(O)Cl의 적당한 아실 클로라이드(Q)로의 화학식(A)의 화합물의 반응에 의하여 수행될 수 있는데, 여기서 X3는 염소, 브롬사이에서 선택되며 Y는 상기 정의된 바와 같다. 에스테르화는 트리메틸아민, 피리딘처럼 염기의 존재하에서 N,N'-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 클로로포름과 같은 불활성 유기용매내 실온 내지 50℃의 온도에서 수행된다. 반응은 30분 내지 24시간의 범위에서 완성된다.
선택적으로 화학식(B)의 화합물들은 디시클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 N,-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카보디이미드 히드로클로라이드(EDAC)와 같은 탈수제 및 N,N-디메틸아미노 피리딘과 같은 촉매의 존재하에서 화학식 X3-Y-C(O)OH 의 산 (Q1)와의 화학식(A)의 화합물의 반응에 의해 얻어질 수 있다. 반응은 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 디옥산, 폴리할로겐화 방향족 탄화수소와 같은 불활성 유기용매내에서 0℃ 내지 50℃의 온도에서 수행된다. 반응은 30분 내지 36시간의 범위에서 완성된다.
화학식(Q1)의 화합물, 여기서 X3는 할로겐원자이며,는 시판용들이거나 공지된 반응, 예를들어 톨루엔, 클로로포름, DMF등과 같은 불활성용매내에서 티오닐 또는 옥살 클로라이드, PⅢ 또는 PⅤ의 할라이드와의 반응에 의해 해당 시판용 히드록시산으로부터 얻어질 수 있다.
화합물(A) 여기서 R1, R2는 상기 정의된 바와 같거나 시판용이다.
3 안
선택적으로 화학식(D)의 화합물은 이하에서 기술된 바에 의하여 얻어질 수 있다. 화학식의 화합물들은 화학식 Cl(O)C-Y-ONO2의, 활성아실기를 함유하는, 니트로옥시 유도체를 가진 히드록시기의 반응에 의해 화합물(D)로 전환된다.
니트로옥시 화합물들은 질산 및 아세트 무수화물로의 반응에 의해 화학식Cl(O)C-Y-OH의 해당 알콜로부터 또는 아세트니트릴, 테트라히드로푸란과 같은 불활성용매의 존재하에서 질산은과의 반응에 의해 화학식 Cl(O)C-Y-Hal의 해당 할로겐 유도체로부터 얻어질 수 있다. 질산은몰초과가 바람직하게 사용되며 반응은 끓는점으로부터 및 실온의 온도의 암실에서 수행된다. 반응은 30분 내지 3일동안 범위에서 완성된다.
화학식(D1)의 화합물로서 4 안에서 기술된, 일반화학식(Ⅰ) A-(Y-ONO2)s 화합물, 여기서 s는 1, Y는 상기 정의된 바와 같으며 A는 화학식(Ⅱ)의ㅣ β-아드레날린 효능 차단제 잔기이며, 여기서 Z는 -C(O)O-이고 Z1는 H이며, 그것들의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염이 4 안에서 기술된 것으로 제조될 수 있다.
4 안
화학식(B1)의 화합물 여기서 R1, R2, Y는 상기 정의된 바와 같으며 X3는 Cl ,Br 및 I와 같은 할로겐원자인데, 화학식(D1)의 화합물로 전환되는데 여기서 R1, R2 및 Y는 상기 정의된 바와 같으며, 아세트니트릴, 테트라히드로푸란과 같은 적당한 유기용매의 존재하에서 AgNO3와의 반응에 의해 전환되는데, 질산은몰초과가 바람직하게 사용되며 반응은 용매의 끓는점 및 실온의 온도의 암실에서 수행된다.
화학식(A)의 화합물 여기서 R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같으며, 는 화학식 X3-Y-OC(O)Cl를 가진 적당한 화합물(Q2)를 가진 반응에 의해 화합물(B1)로 전환되는데 여기서 X3는 Cl, Br 또는 I이고 Y는 상기 정의된 바와 같다. 반응은 THF 또는 CH2Cl2와 같은 비양성자성 극성 또는 비극성 용매내에서 염기의 존재하에서 0℃ -65℃온도에서 또는 이중상시스템 H2O/Et2O내에서 20℃-40℃온도에서 수행될 수 있다.
화학식(Q2)의 화합물들은 시판용이거나 유기염기의 존재하에서 트리포스겐과의 반응에 의해 해당 알콜로부터 얻어질 수 있거나 시판용이다.
화학식(D)의 화합물로서 5안에서 정의된, 일반화학식 (Ⅰ) A-(Y-ONO2)s의 화합물, 여기서 s는 1, Y는 상기 정의된 바와 같으며 A는 화학식 (Ⅱ)의 β-아드레날린 효능 차단제 잔기, 여기서 Z는 
여기서 R' 및 R"는 H 또는 직선형 또는 가지형 C1-C4알킬이고 Z1는 H, 그것들의 거울상이성질체, 부분이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염은 5안에서의 기술로서 제조될 수 있다.
5 안
화학식(ⅰ)의 화합물 여기서 R1, R2, Z 및 Y들은 상기 정의된 바와 같으며, P1는 터-부틸옥시카보닐 에스테르(t-Boc)와 같은 아민보호기이고 X3는 Cl, Br 및 I과 같은 할로겐원자들인데, 은 화학식(L)의 화합물로 전환되는데 여기서 R1 ,R2, P1, Z 및 Y는 상기 정의된 바와 같고, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란과 같은 적당한 유기용매내에서 AgNO3와의 반응에 의해 전환될 수 있으며, 질산은몰초과는 바람직하게 사용되며 반응은 실온에서 용매의 끓는점까지 온도의 암실에서 수행된다. 화학식(L)의 화합물은 아민기를 탈보호기화하여 화학식(D)의 화합물로 전환된다.(디옥산 또는 트리플루오로아세트산내에서 HCl와 같은 강산이 t-부틸 카바메이트를 제거하기 위하여 사용됨.) 아민보호기를 제거하기 위한 다른 바람직한 방법들은 T.W.그린 "유기합성에서 보호기들", 하바드출판부, 1980년도에서 기술된 것들이다.
화학식(ⅰ) 화합물 여기서 R1, R2, Y, X3, Z 및 P1는 상기 정의된 바와 같으며, 는 화학식(M)의 화합물을 반응시켜 얻어질 수 있는데 여기서 R1, R2, P1, P', P" 및 X3는 상기 정의된 바와 같으며 화학식 X3-Y-COOH의 산(Q1)로의 반응이며 여기서 X3는 할로겐원자이고 Y는 상기 정의된 바와 같다. 반응은 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 디옥산, 폴리할로겐화 방향족 탄화수소와 같은 불활성 유기용매내에서 0℃ 내지 50℃의 온도에서 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP)과 같은 촉매로 디시클로헥실카보디이미드 DCC 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드(EDAC HCl)와 같은 탈수제의 존재하에서 수행된다.
반응은 30분 내지 24시간의 범위에서 완성된다.
화학식(M)의 화합물 여기서 R1, R2, P1, R', R" 및 X3들은 상기 정의된 바와 같으며,는 화학식 X3-C(R')(R")-OC(O)X3의 화합물 (S)로의 화학식 (H)의 화합물을 반응시켜 얻어질 수 있는데 여기서 X3는 할로겐원자이다. 반응은 문헌에서 공지된 방법에 따라서 이중상시스템 -5℃ 내지 60℃범위의 온도에서 DMF, THF, 아세토니트릴과 같은 극성용매에서 유기 또는 무기염기의 존재하에서 수행된다.
화합물(A)의 아민기는 화학식(H)의 화합물을 제공하여 보호되며 여기서 P1는 터-부틸옥시카보닐 에스테르(t-Boc)와 같은 적당한 아민보호기이다. 화합물(S)는 시판용이다.
화학식(E)의 화합물로서 6안에서 정의된, 일반화학식(Ⅰ) A-(Y-ONO2)s의 화합물들, 여기서 s는 2, Y는 상기 정의된 바와 같고 A는 화학식 (Ⅱ)의 β-아드레날린 효능 차단제 잔기이고, 여기서 Z1 및 Z는 -C(O)-, 그것들의 거울상이성질체, 부분이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들은 6안에서 나타난 것처럼 합성될 수 있다.
6 안
화학식(C)의 화합물 여기서 R1, R2, Z, Z1 및 Y는 상기 정의된 바와 같고 X3는 Cl, Br 및 I과 같은 할로겐원자들이며,은 화학식(E)의 화합물로 전환되는데 여기서 R1 ,R2, Z 및 Y는 상기 정의된 바와 같고, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란과 같은 적당한 유기용매내에서 AgNO3와의 반응에 의해 전환될 수 있으며, 질산은몰초과는 바람직하게 사용되며 반응은 실온에서 용매의 끓는점까지 온도에서 암실에서 수행된다.
화학식(C) 화합물 여기서 R1, R2, Z, Z1 Y 및 X3들은 상기 정의된 바와 같으며,는 화학식 X3-Y-C(O)Cl의 적당한 아실 할라이드(Q)로의 화학식(A)의 화합물을 반응시켜 얻어질 수 있는데 여기서 X3는 염소, 브롬으로부터 선택되고, Y는 상기 정의된 바와 같다. 반응은 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 클로로포름과 같은 불활성유기용매내에서 트리틸아민, 피리딘처럼 염기의 존재하에서 실온 및 50℃의 온도에서 수행된다. 반응은 30분 내지 24시간 범위내에서 완성된다.
선택적으로 화학식(C)의 화합물은 디시클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카보디이미드 히드로클로라이드 (EDCA) 및 N,N'-디메틸아미노피리딘의 촉매양의 존재하에서 화학식 X3-Y-COOH의 산(Q1)로의 화학식(A)의 화합물과의 반응에 의해 얻어질 수 있다. 반응은 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 클로로포름과 같은 불활성유기용매내에서 실온 및 50℃의 온도에서 수행된다. 반응은 30분 내지 36시간 범위내에서 완성된다.
화학식(Q1)의 화합물, 여기서 X3는 할로겐원자이며,는 시판용들이거나 공지된 반응, 예를들어 톨루엔, 클로로포름, DMF등과 같은 불활성용매내에서 티오닐 또는 옥살 클로라이드, PⅢ 또는 PⅤ의 할라이드와의 반응에 의해 해당 시판용 히드록시산으로부터 얻어질 수 있다.
화합물(A) 여기서 R1, R2는 상기 정의된 바와 같으며,는 시판용이다.
화학식(E)의 화합물들은 이하에서 기술된 것으로서 얻어질 수 있다. 화학식 A의 화합물들은 활성아실기를 포함하는 Cl(O)C-Y-ONO2의 니트로옥시 유도체와의 반응에 의해 화합물(E)로 전환된다.
니트로옥시화합물들은 아세토니트릴, 테트라히드로푸란과 같은 불활성용매의 존재에서 질산은의 반응에 의해 화학식 Cl(O)C-Y-Hal의 해당 할로겐유도체로부터 -50℃ 내지 0℃의 범위에서 질산 및 아세트산 무수화물과의 반응에 의해 화학식Cl(O)C-Y-OH의 해당 알콜로부터 얻어질 수 있다. 질산은몰초과는 바람직하게 사용되며 반응은 실온에서 용매의 끓는점까지 온도에서 암실에서 수행된다. 반응은 30분 내지 3일간의 시간범위에서 완성된다.
다음 제한되지 않는 실시예들이 기술되고 당업자가 본 발명을 만들고 이용할수 있게 한다.
실시예 1
화학식 (8)의 4-(니트로옥시메틸)벤조산 1-(9H-타바졸-4-일옥시)-3-[[2-(2-메톡시페녹시)에틸]아미노]-2-프로파노에이트
1a. 4-(클로로메틸)벤조산 1-(9H-카바졸-4-일옥시)-3[[2-(2-메톡시페녹시)에틸]아미노]-2-프로파노에이트
클로로포름(50ml)에서 카베딜올(2g, 5mmol)의 용액에 대하여 4-클로로메틸 벤조산(0.9 g, 5.5 mmol), EDAC(1.15 g, 6mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(촉매양)이 첨가되었다. 반응물은 24시간동안 실온에서 교반되었다. 용액은 물로 처리되었고 유기층은 황산나트륨을 통해 건조되었다. 용매는 증발되었고 잔기는 n-헥산/에틸아세트산 6/4 (Rf=0.2)로 용리한 속성크로마토그래피에 의해 정제되었다. 제목인 생성물 0.27 g는 백색분말로 얻어졌다.
1b. 4-(니트로옥시메틸)벤조산 1-(9H-카바졸-4-일옥시)-3-[[2-(2-메톡시페녹시)에틸]아미노]-2-프로파노에이트
실시예 1a(0.27 g, 0.48mmol)의 생성물용액 및 질산은(0.16 g, 0.96 mmol)은 아세토니트릴(30ml)내 암실에서 36시간동안 60℃에서 교반되었다. 침전물(은염)는 여과제거되었고 용매는 진공에서 증발되었다. 나머지는 클로로포름 및 물로 처리되었다. 유기층은 황산나트륨을 통해 건조되었다. 용매는 증발되었고 나머지는 에틸아세트산/n-헥산 6/4를 용매하여 속성크로마토그래피에 의해 정제되었다. 제목인 화합물 0.03 g는 백색분말로 얻어졌다.
1H-NMR(DMSO) δ(ppm): 11.31 (1H, s); 8.15 (2H, m); 7.8-7.5(2H, m); 7.43 (1H, d); 7.30 (2H, m); 7.15-6.85 (7H, m); 6.77 (1Hd); 6.03 (1H,m); 5.65 (2H, s); 4.55 (2H,m); 4.33 (2H,m); 4.0-3.7 (5H,m); 3.51 (2H,m).
실시예 2
화학식 (11)의 4-(클로로메틸)벤조산 1-(9H-카바졸-4-일옥시)-3[[2-(2-메톡시페녹시)에틸][(4-니트로옥시메틸)벤조일]아미노]-2-프로파노에이트
2a. 4-(클로로메틸)벤조산 1-(9H-카바졸-4-일옥시)-3[[2-(2-메톡시페녹시)에틸][(4-니트로옥시메틸)벤조일]아미노]-2-프로파노에이트
클로로포름(50ml)에서 카베딜올(2g, 5mmol)의 용액에 대하여 4-클로로메틸 벤조산(0.9 g, 5.5 mmol), EDAC(1.15 g, 6mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(촉매양)이 첨가되었다. 반응물은 24시간동안 실온에서 교반되었다. 용액은 물로 처리되었고 유기층은 황산나트륨을 통해 건조되고 여과되었다. 용매는 증발되었고 나머지는 n-헥산/에틸아세트산 6/4 (Rf=0.42)로 용리한 속성크로마토그래피에 의해 정제되었다. 제목인 생성물(0.06 g)는 백색분말로 얻어졌다.
2b. 4-(니트로옥시메틸)벤조산 1-(9H-카바졸-4-일옥시)-3-[[2-(2-메톡시페녹 시)에틸][(4-니트로옥시메틸)벤조일]아미노]-2-프로파노에이트
실시예 2a(0.06 g, 0.08mmol)의 생성물용액 및 질산은(0.06 g, 0.32 mmol)은 아세토니트릴(20ml)내 암실에서 36시간동안 60℃에서 교반되었다. 침전물(은염)는 여과제거되었다. 여과물은 농축되었고 나머지는 클로로포름 및 물로 처리되었다. 결합된 유기층 추출물은 황산나트륨을 통해 건조여과되었다. 용매는 증발되었고 나머지는 에틸아세트산/n-헥산 6/4를 용매하여 속성크로마토그래피에 의해 정제되었다. 제목인 화합물 0.015 g는 백색분말로 얻어졌다.
1H-NMR(DMSO) δ(ppm): 1.24 (1H, s); 8.1 (3H, m); 7.7-7.2(8H, m); 7.2 -6.7(8H, m); 6.05 (1H, m); 5.6-5.8 (4H, d); 4.55 (1H,m); 4.30 (2H,m); 4.15 (3H,m); 3.71 (5H, s).
실시예 3
화학식 (15)의 1-(9H-카바졸-4-일옥시)-3[[2-(2-메톡시페녹시)에틸][(4-니트로옥시메틸)벤조일]아미노]-2-프로판올
3a. 1-(9H-카바졸-4-일옥시)-3[[2-(2-메톡시페녹시)에틸][(4-니트로메틸)벤조일]아미노]-2-프로판올
클로로포름(50ml)에서 카베딜올(2g, 5mmol)의 용액에 대하여 4-클로로메틸 벤조산(0.9 g, 5.5 mmol), EDAC(1.15 g, 6mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(촉매양)이 첨가되었다. 반응물은 24시간동안 실온에서 교반되었다. 용액은 물로 처리되었고 유기층은 황산나트륨을 통해 건조여과되었다. 용매는 증발되었고 나머지는 n-헥산/에틸아세트산 6/4 (Rf=0.42)로 용리한 속성크로마토그래피에 의해 정제되었다. 제목인 생성물 1.05 g는 백색분말로 얻어졌다.
3b. 1-(9H-카바졸-4-일옥시)-3[[2-(2-메톡시페녹시)에틸][(4-니트로옥시메틸)벤조일]아미노]-2-프로판올
실시예 3a(1.0 g, 1.78mmol)의 생성물용액 및 질산은(0.6 g, 3.6 mmol)은 아세토니트릴(100ml)내 암실에서 32시간동안 65℃에서 교반되었다. 침전물(은염)는 여과제거되었다. 여과물은 농축되었고 나머지는 염화메틸렌 및 물로 처리되었다. 결합된 유기층 추출물은 황산나트륨을 통해 건조되었다. 용매는 증발되었고 나머지는 에틸아세트산/n-헥산 1/1를 용매하여 속성크로마토그래피에 의해 정제되었다. 제목인 화합물 0.4 g는 백색분말로 얻어졌다.
1H-NMR(DMSO) δ(ppm): 11.24 (1H, s); 8.40-6.50 (15H, m); 5.61(2H, m); 5.51(1H, m); 5.36 (1H, m); 4.40-3.90 (4H, m); 3.74-3.71 (7H,m).
실시예 4
화학식 (112)의 1-(9H-카바졸-4-일옥시)-3[[2-(2-메톡시페녹시)에틸][(3-니트로옥시프로판올)아미노]-2-프로판올
화합물은 카베딜올 및 3-브로모프로판산으로부터 개시한 실시예 3에서 기술된 유사한 방법에서 합성되었다.
1H-NMR(DMSO) δ(ppm): 11.24 (1H, s); 8.25 (1H, dd); 7.46(1H, dd); 7.29(2H, m); 7.08 (2H, m); 6.90 (4H, m); 6.70 (1H,dd); 5.50(1H, d); 4.80(2H, m); 4.35(1H, m); 4.20-3.6(9H, m); 3.6-2.8(4H, m).
실시예 5
화학식 (113)의 1-(9H-카바졸-4-일옥시)-3[[2-(2-메톡시페녹시)에틸][(6-니트로옥시헥사노일)아미노]-2-프로판올
화합물은 카베딜올 및 6-브로모헥산으로부터 개시한 실시예 3에서 기술된 유사한 방법에서 합성되었다.
1H-NMR(DMSO) δ(ppm): 11.24 (1H, s); 8.25 (1H, dd); 7.46(1H, dd); 7.29(2H, m); 7.08 (2H, m); 6.90 (4H, m); 6.70 (1H,dd); 5.40(1H, d); 4.50-3.50(13H, m); 2.6-2.3(2H, m); 1.70-0.50(6H, m).
실시예 6
화학식 (111)의 6-(니트로옥시)헥산산 1-(9H-카바졸-4-일옥시)-3[[2-(2-메톡시페녹시)에틸][(6-니트로옥시헥사노일)아미노]-2-프로판올
화합물은 카베딜올 및 6-브로모헥산으로부터 개시한 실시예 2에서 기술된 유사한 방법에서 합성되었다.
1H-NMR(DMSO) δ(ppm): 11.24 (1H, s); 8.25 (1H, dd); 7.46(1H, dd); 7.29(2H, m); 7.08 (2H, m); 6.90 (4H, m); 6.70 (1H,dd); 5.65(1H, m); 4.6-4.20(6H, m); 4.2-3.5(9H, m); 2.50(2H, m); 2.29 (2H, m); 1.70-0.60(12H, m).
실시예 7
화학식 (110)의 6-(니트로옥시)헥산산 1-(9H-카바졸-4-일옥시)-3[[2-(2-메톡시페녹시)에틸]아미노]-2-프로판올 히드로클로라이드
화합물은 카베딜올 및 6-브로모헥산으로부터 개시한 실시예 1에서 기술된 유사한 방법에서 합성되었다.
1H-NMR(DMSO) δ(ppm): 11.30 (1H, s); 8.15 (1H, dd); 7.44(1H, dd); 7.32(2H, m); 7.10-6.90 (6H, m); 6.70 (1H, dd); 5.65 (1H, m); 4.50-4.20(7H, m); 3.90-3.40(7H, m); 2.40(2H, m); 1.60-1.10(6H, m).
실시예 8
쥐 PC12 세포라인에서 cGMP의 측정
몇몇 혈관세포형태의 기능 및 작용에 대한 cGMP의 공헌 및 기능장애는 고혈압, 당뇨복합증, 동맥경화증 및 조직경색과 같은 주요 심혈관질환에 관련된다. 그러므로 본 발명 화합물에 의해 유도된 cGMP 형성정도는 쥐 크롬친화세포종(PC12)세포라인에서 평가되었다.
실험된 화합물
1) 카베딜올(모화합물)
2) 1-(9H-카바졸-4-일옥시)-3[[2-(2-메톡시페녹시)에틸][(4-니트로옥시메틸) 벤조일]아미노]-2-프로판올(실시예 3의 화합물)
3) 4-(니트로옥시메틸)벤조산 1-(9H-타바졸-4-일옥시)-3-[[2-(2-메톡시페녹시)에틸]아미노]-2-프로파노에이트 (실시예 1의 화합물)
4) 1-(9H-카바졸-4-일옥시)-3[[2-(2-메톡시페녹시)에틸][(3-니트로옥시프로파노일)아미노]-2-프로판올 (실시예 4의 화합물)
5) 1-(9H-카바졸-4-일옥시)-3[[2-(2-메톡시페녹시)에틸][(6-니트로옥시헥사노일)아미노]-2-프로판올 (실시예 5의 화합물)
방법
세포들은 10% 말혈청 및 5% 소혈청으로 충만한 DMEM 배지에서 5% CO2분위기에서 유지되었다. 실험시 세포들은 0.05 % 아스코르브산으로 보충된 Hank's Balanced Salt 용액(HBSS)으로 일단 세척되었고 부유물배스에서 10분동안 동일한 완충액에서 조기배양되었다. 조기배양단계에서, 세포들은 조건들을 제어하거나 0.1 내지 25 μM의 범위인 실험화합물의 농도를 증가시키기 위하여 부가적인 45분동안 포스포디에스테라제 저해제, IBMX(100 μM) 및 NO-용해성 구아닐 시클라제의 독립활성제, YC-1 (20 μM)의 존재하에서 노출되었다. 반응은 배양완충액의 제거 및 절대에탄올의 연속적인 100μl의 첨가에 의해 종결되었다. 그리고나서 유기추출액은 증발되어 건조되었고 나머지는 cGMP 효소 면역에세이 키트를 사용하여 세포내 cGMP 수준의 양적 결정을 위해 수용완충액내에서 용해되었다.
표 1에 기록된 얻어진 결과들은 EC50(μM) 및 효능 이맥스(efficacy Emax)(운반체의 %)로서 표현된다. 표에 나타난 것처럼 카베딜올의 니트로유도체들은 PC12 세포라인에서 일관된 세포내 cGMP 형성의 증가를 유도하였다. 역으로, 이 효과는 모화합물에 의해 유도되지 않았다.
표 1: 카베딜올의 니트로유도체 및 카베딜올의 PC12 세포들에서 cGMP 축적에 대한 효과
| 화합물 | EC 50 (μM) | E max (운반체의 %) |
| 카베딜올 | 효과 없음 | 효과 없음 |
| 실시예 3의 화합물 | 1.8 | 565 |
| 실시예 1의 화합물 | 2.3 | 480 |
| 실시예 4의 화합물 | 1.7 | 395 |
| 실시예 5의 화합물 | 0.6 | 322 |
Claims (98)
- 일반식 A-(Y-ONO2)s (Ⅰ)의 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들로서:s는 1 또는 2인 정수이고;A는 화학식(Ⅱ)의 다음 β-아드레날린 효능 차단제 잔기로부터 선택되며
R1은 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고:
R2은 -CH(CH3)2, -C(CH3)3 또는
로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;라디칼 R1은 식 (Ⅱa),(Ⅱc),(Ⅱd),(Ⅱg),(Ⅱh),(Ⅱi),(Ⅱm)로부터 선택되고, R2은 -CH(CH3)3이며;라디칼 R1는 식 (Ⅱe),(Ⅱf),(Ⅱn)로부터 선택되고, R2는 -C(CH3)3이며;R1은 라디칼(Ⅱb)이고 R2은 (Ⅲa)이고;R1은 라디칼(ⅡL), R2은 (Ⅲb)이며;Z은 H 또는 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 Y에 결합할 수 있는 기이며:-C(O)-, -C(O)O- 또는
여기서 R' 및 R"는 서로 다르거나 같으며, H 또는 직선형 또는 가지형 C1-C4알킬이며;화학식(Ⅰ)의 s는 1, Z 또는 Z1이 H라는 조건하에서 Z1는 H 또는 Y에 결합할 수 있는 -C(O)-이며;Y는 다음의 의미들을 가진 이가라디칼이며:a)- 직선형 또는 가지형 C1-C20 알킬렌, 바람직하게는 C1-C10 알킬렌, 더욱 바람직하게는 C3-C6 알킬렌이며 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기들과 선택적으로 치환되며: 할로겐원자, 히드록시, -ONO2 또는 T, 여기서 T는 -OC(O)(C1-C10알킬)-ONO2, -O(C1-C10알킬)-ONO2;b)- 시클로알킬렌링내로 5 내지 7 탄소원자들을 가진 시클로알킬렌, 링은 곁사슬T1과 선택적으로 치환되며, T1은 1 내지 10 탄소원자들을 가진 직선형 또는 가지형 알킬이고;c)
(Ⅳ)여기서:n은 0 내지 20인 정수이고,n1은 1내지 20인 정수이고,n2, n3, n4 및 n5는 동일하거나 서로 다른 0 또는 1이고;R3 및 R4은 독립적으로 H 또는 CH3로부터 선택되며;Y1은 -CH2 또는 -(CH2)na-CH=CH- 여기서 na은 0 내지 20인 정수이고,X1는 -WC(O)- 또는 -C(O)W-, 여기서 W는 산소, 황 또는 NH,d)
여기서:n1는 1 내지 20인 정수,X1는 -WC(O)- 또는 -C(O)W-, 여기서 W는 산소, 황 또는 NH이며,n6는 1 내지 20인 정수이고,n7는 0 내지 20인 정수이고,R5,R5',R6 및 R6'은 다음으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며: H, CH3, OH, NH2, NHCOCH3, COOH, CH2SH 및 C(CH3)2SH;CA 및 CB 탄소사이의 결합은 R5와 R6 또는 R6'와 R5'사이에 이중결합이 없는 경우;Y가 이하 c)-d) 언급되는 이가라디칼로부터 선택되는 조건하에서,-ONO2기는 -(CH2)n1-기에 연결되고;e)
X2는 O 또는 S이고,n10a, n10 및 n12는 0 내지 20로부터 독립적으로 선택되는 정수이며,n11은 0 내지 6인 정수이고,R11은 H, CH3 또는 니트로옥시기,R11a는 CH3 또는 니트로옥시기이며;f)
여기서n8는 0 내지 10인 정수이고;n9는 1 내지 10인 정수이며;R9, R10, R8, R7는 동일하거나 서로 다르며, H 또는 직선형 또는 가지형 C1-C4알킬이고;여기서 -ONO2기는 이하에 연결되며
여기서 n9는 상기 정의된 바이고;Y2는 헤테로시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 5 또는 6 링으로 질소, 산소, 황 및 다음으로 구성되는 그룹으로 선택된 하나 이상의 이종원자를 함유하는
일반식 A-(Y-ONO2)s (Ⅰ)의 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들. - 제1항에 있어서, s는 2이고 Z 및 Z1는 -C(O)-인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제2항에 있어서, Y는 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기들과 선택적으로 치환되는 직선형 또는 가지형 C1-C20 알킬렌: 할로겐원자, 히드록시, -ONO2 또는 T, 여기서 T는 -OC(O)(C1-C10알킬)-ONO2, -O(C1-C10알킬)-ONO2인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제3항에 있어서, Y는 직선형 또는 가지형 C1-C20 알킬렌인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제2항에 있어서,Y는
(Ⅳ)여기서:n은 0 내지 20인 정수이고,n1은 1내지 20인 정수이고,n2, n3, n4 및 n5는 동일하거나 서로 다른 0 또는 1이고;R3 및 R4은 독립적으로 H 또는 CH3로부터 선택되며;Y1은 -CH2 또는 -(CH2)na-CH=CH- 여기서 na은 0 내지 20인 정수이고,X1는 -WC(O)- 또는 -C(O)W-, 여기서 W는 산소, 황 또는 NH인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들. - 제5항에 있어서,n2, n3, n4 및 n5는 0이고;n는 1이고,n는 0 내지 10인 정수이며,Y1은 -CH2 인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제5항에 있어서,n, n2, n5는 1,n3 및 n4들은 0이고n1은 1 내지 10인 정수이고,Y1은 -(CH2)na-CH=CH- 여기서 na은 0,X1는 -WC(O)- 여기서 W는 산소이고 X1는 [C]4를 통해 페닐링에 결합되고,R4는 CH3이고 (OR4)기는 [C]3을 통해 페닐링에 결합되는 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제2항에 있어서,Y는
여기서 X2는 O 또는 S이고,n10a, n10 및 n12는 0 내지 20로부터 독립적으로 선택되는 정수이며,n11은 0 내지 6인 정수이고,R11은 H, CH3 또는 니트로옥시기,R11a는 CH3 또는 니트로옥시기인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들. - 제8항에 있어서,Y는
여기서 X2는 O 또는 S이고,n10a는 0 내지 10인 정수이며,n11은 0,n12는 1 내지 10인 정수이며,R11은 H 또는 니트로옥시기,여기서 -ONO2기는 -(CH2)n12-기에 결합되는 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들. - 제2항에 있어서,Y는
여기서:n1는 1 내지 20인 정수,X1는 -WC(O)- 또는 -C(O)W-, 여기서 W는 산소, 황 또는 NH이며,n6는 1 내지 20인 정수이고,n7는 0 내지 20인 정수이고,R5,R5',R6 및 R6'은 다음으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며: H, CH3, OH, NH2, NHCOCH3, COOH, CH2SH 및 C(CH3)2SH;CA 및 CB 탄소사이의 결합은 R5와 R6 또는 R6'와 R5'사이에 이중결합이 없는 경우인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들. - 제10항에 있어서,-ONO2기는 -(CH2)n1-기에 연결되는 조건하에서,n1는 1 내지 10인 정수,n6 및 n7는 1이고,X1는 -WC(O)-, 여기서 W는황이며,R5,R5'및 R6'은H,R6은 NHCOCH3인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제1항에 있어서,s는 1이고,A는 화학식(Ⅱ)의 다음 β-아드레날린 효능 차단제로부터 선택되며;
R1은 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고:
R2은 -CH(CH3)2, -C(CH3)3 또는
로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;라디칼 R1은 식 (Ⅱa),(Ⅱc),(Ⅱd),(Ⅱg),(Ⅱh),(Ⅱi),(Ⅱm)로부터 선택되고, R2은 -CH(CH3)3이며;라디칼 R1는 식 (Ⅱe),(Ⅱf),(Ⅱn)로부터 선택되고, R2는 -C(CH3)3이며;R1은 라디칼(ⅡL)인 경우, R2은 (Ⅲb)이며;Z은 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 Y에 결합할 수 있는 기이며:-C(O)-, -C(O)O- 또는
R' 및 R"은 동일하거나 서로 다르며, H 또는 직선형 또는 가지형 C1-C4알킬이며;Y는 다음의 의미를 가진 이가라디칼이며:c)
(Ⅳ)여기서:n은 0 내지 20인 정수이고,n1은 1내지 20인 정수이고,n2, n3, n4 및 n5는 서로 다르거나 동일한 0 또는 1이며,R3 및 R4은 독립적으로 H 또는 CH3로부터 선택되며;Y1은 -CH2 또는 -(CH2)na-CH=CH- 여기서 na은 0 내지 20인 정수이고X1는 -WC(O)- 또는 -C(O)W-, 여기서 W는 산소, 황 또는 NH,e)
X2는 O 또는 S이고,n10a는 0 또는 1이며,n11은 0 또는 1이며,n10 및 n12는 1 또는 2이고,R11은 H, CH3 또는 니트로옥시기R11a는 CH3 또는 니트로옥시기이며;f)
여기서n8는 0 내지 10인 정수이고;n9는 1 내지 10인 정수이며;R9, R10, R8, R7는 동일하거나 서로 다르며, H 또는 직선형 또는 가지형 C1-C4알킬이고,여기서 -ONO2기는 이하에 연결되며
여기서 n9는 상기 정의된 바이고;Y2는 헤테로시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 5 또는 6 링으로 질소, 산소, 황 및 다음으로 구성되는 그룹으로 선택된 하나 이상의 이종원자를 함유하는
화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들. - 제12항에 있어서, Z는 -C(O)-인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제12항 또는 제13항에 있어서,Y는
(Ⅳ)여기서:n은 0 내지 20인 정수이고, n1은 1내지 20인 정수이고,n2, n3, n4 및 n5는 서로 다르거나 동일한 0 또는 1이며,R3 및 R4은 독립적으로 H 또는 CH3로부터 선택되며;Y1은 -CH2 또는 -(CH2)na-CH=CH- 여기서 na은 0 내지 20인 정수이고X1는 -WC(O)- 또는 -C(O)W-, 여기서 W는 산소, 황 또는 NH인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들. - 제14항에 있어서,n2, n3, n4 및 n5는 0이며,n1은 1이고,n은 0 내지 10인 정수이고,Y1은 -CH2인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제14항에 있어서,n, n2, n5는 1,n3 및 n4들은 0이고n1은 1 내지 10인 정수이고,Y1은 -(CH2)na-CH=CH- 여기서 na은 0,X1는 -WC(O)- 여기서 W는 산소이고 X1는 [C]4를 통해 페닐링에 결합되고,R4는 CH3이고 (OR4)기는 [C]3을 통해 페닐링에 결합되는 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제12항 또는 제13항에 있어서,Y는
X2는 O 또는 S이고,n10a 및 n11는 0이며,n12는 1이고,R11은 H;여기서 -ONO2기는 -(CH2)n12기에 결합되는 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들. - 제12항에 있어서, Z는 -C(O)O-인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제12항 또는 제18항에 있어서,Y는
(Ⅳ)여기서:n은 0 내지 20인 정수이고, n1은 1내지 20인 정수이고,n2, n3, n4 및 n5는 서로 다르거나 동일한 0 또는 1이며,R3 및 R4은 독립적으로 H 또는 CH3로부터 선택되며;Y1은 -CH2 또는 -(CH2)na-CH=CH- 여기서 na은 0 내지 20인 정수이고X1는 -WC(O)- 또는 -C(O)W-, 여기서 W는 산소, 황 또는 NH인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들. - 제19항에 있어서,n2, n3, n4 및 n5는 0이며,n1은 1이고,n은 0 내지 10인 정수이고,Y1은 -CH2인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제12항 또는 제18항에 있어서,Y는
X2는 O 또는 S이고,n10a 및 n11는 0이며,n12는 1이고,R11은 H;여기서 -ONO2기는 -(CH2)n12기에 결합되는 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들. - 제12항에 있어서,Z는인
화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들. - 제12항 또는 제22항에 있어서,Y는
(Ⅳ)여기서:n은 0 내지 20인 정수이고,n1은 1내지 20인 정수이고,n2, n3, n4 및 n5는 0이며,Y1은 -CH2인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들. - 제23항에 있어서,n은 0이고,n1은 1인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제12항 또는 제22항에 있어서,Y는
X2는 O 또는 S이고,n10a 및 n11는 0이며,n12는 1이고,R11은 H;여기서 -ONO2기는 -(CH2)n12기에 결합되는 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들. - 제1항에 있어서,s는 1, Z는 H이고 Z1는 -C(O)-인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제26항에 있어서,Y는 할로겐원자, 히드록시, -ONO2 또는 T로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기들과 선택적으로 치환되는 직선형 또는 가지형 C1-C20 알킬렌: , 여기서 T는 -OC(O)(C1-C10알킬)-ONO2, -O(C1-C10알킬)-ONO2인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제27항에 있어서,Y는 직선형 또는 가지형 C1-C20 알킬렌인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제26항에 있어서,Y는
(Ⅳ)여기서:n은 0 내지 20인 정수이고,n1은 1내지 20인 정수이고,n2, n3, n4 및 n5는 서로 동일하거나 다른 0 또는 1인 정수이며,R3 및 R4은 독립적으로 H 또는 CH3로부터 선택되며;Y1은 -CH2 또는 -(CH2)na-CH=CH- 여기서 na은 0 내지 20인 정수이고X1는 -WC(O)- 또는 -C(O)W-, 여기서 W는 산소, 황 또는 NH인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들. - 제29항에 있어서,n2, n3, n4 및 n5는 0이며,n1은 1이고,n은 0 내지 10인 정수이고,Y1은 -CH2인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제29항에 있어서,n, n2, n5는 1,n3 및 n4들은 0이고n1은 1 내지 10인 정수이고,Y1은 -(CH2)na-CH=CH- 여기서 na은 0,X1는 -WC(O)- 여기서 W는 산소이고 X1는 [C]4를 통해 페닐링에 결합되고,R4는 CH3이고 (OR4)기는 [C]3을 통해 페닐링에 결합되는 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제26항에 있어서,Y는
X2는 O 또는 S이고,n10a, n10 및 n12는 0 내지 20로부터 독립적으로 선택되는 정수이며,n11은 0 내지 6인 정수이고,R11은 H, CH3 또는 니트로옥시기,R11a는 CH3 또는 니트로옥시기인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들. - 제32항에 있어서,Y는
X2는 O 또는 S이고,n10a는 0 또는 1인 정수이며,n11은 0 또는 1이고,n10 및 n12는 1 또는 2이며,R11은 H 또는 니트로옥시기,여기서 -ONO2기는 -(CH2)n12-에 결합되는 화합물 및 그것들의 거울상이성질체 와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들. - 제26항에 있어서,Y는
여기서:n1는 1 내지 20인 정수,X1는 -WC(O)- 또는 -C(O)W-, 여기서 W는 산소, 황 또는 NH이며,n6는 1 내지 20인 정수이고,n7는 0 내지 20인 정수이고,R5,R5',R6 및 R6'은 다음으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며: H, CH3, OH, NH2, NHCOCH3, COOH, CH2SH 및 C(CH3)2SH;CA 및 CB 탄소사이의 결합은 R5와 R6 또는 R6'와 R5'사이에 이중결합이 없는 경우인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들. - 제34항에 있어서,-ONO2기는 -(CH2)n1-기에 연결되는 조건하에서,n1는 1 내지 10인 정수,n6 및 n7는 1이고,X1는 -WC(O)-, 여기서 W는황이며,R5,R5'및 R6'은 H,R6은 NHCOCH3인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제1항에 있어서,s는 1 또는 2인 정수이고,A는 화학식(Ⅱ)의 다음 β-아드레날린 효능 차단제이며;
R1은 (Ⅱb)이고
R2은 (Ⅲa)이며
Z1은 H 또는 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 Y에 결합할 수 있는 기이며:-C(O)-, -C(O)O- 또는
R' 및 R"은 동일하거나 서로 다르며, H 또는 직선형 또는 가지형 C1-C4알킬이며;화학식(Ⅰ)의 s가 1, Z 또는 Z1 가 H라는 조건하에서;Z1는 H 또는 Y에 결합할 수 있는 -C(O)-;Y는 다음의 의미를 가진 이가라디칼이며:a)- 직선형 또는 가지형 C1-C20 알킬렌, 바람직하게는 C1-C10 알킬렌, 더욱 바람직하게는 C3-C6 알킬렌이며 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기들과 선택적으로 치환되며: 할로겐원자, 히드록시, -ONO2 또는 T, 여기서 T는 -OC(O)(C1-C10알킬)-ONO2, -O(C1-C10알킬)-ONO2;b)- 시클로알킬렌링내로 5 내지 7 탄소원자들을 가진 시클로알킬렌, 링은 곁사슬 T1과 선택적으로 치환되며, T1은 1 내지 10 탄소원자들을 가진 직선형 또는 가지형 알킬이고 ;c)
(Ⅳ)여기서:n은 0 내지 20인 정수이고,n1은 1내지 20인 정수이고,n2, n3, n4 및 n5는 서로 동일하거나 다른 0 또는 1인 정수이고,R3 및 R4은 독립적으로 H 또는 CH3로부터 선택되며;Y1은 -CH2 또는 -(CH2)na-CH=CH- 여기서 na은 0 내지 20인 정수이고,X1는 -WC(O)- 또는 -C(O)W-, 여기서 W는 산소, 황 또는 NH,d)
여기서:n1는 1 내지 20인 정수이고;X1는 -WC(O)- 또는 -C(O)W-, 여기서 W는 산소, 황 또는 NH이며,n6는 1 내지 20인 정수이고,n7는 0 내지 20인 정수이고,R5,R5',R6 및 R6'은 다음으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며: H, CH3, OH, NH2, NHCOCH3, COOH, CH2SH 및 C(CH3)2SH;CA 및 CB 사이의 결합은 R5와 R6 또는 R6'와 R5'사이에 이중결합이 없는 경우;Y가 이하 c)-d) 언급되는 이가라디칼로부터 선택되는 조건하에서,-ONO2기는 -(CH2)n1-기에 연결되고;e)
X2는 O 또는 S이고,n10a, n10 및 n12는 0 내지 20로부터 독립적으로 선택되는 정수이며,n11은 0 내지 6인 정수이고,R11은 H, CH3 또는 니트로옥시기,R11a는 CH3 또는 니트로옥시기이며;f)
여기서n8는 0 내지 10인 정수이고;n9는 1 내지 10인 정수이며;R9, R10, R8, R7는 동일하거나 서로 다르며, H 또는 직선형 또는 가지형 C1-C4알킬이고,여기서 -ONO2기는 이하에 연결되며
여기서 n9는 상기 정의된 바이고;Y2는 헤테로시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 5 또는 6 링으로 질소, 산소, 황 및 다음으로 구성되는 그룹으로 선택된 하나 이상의 이종원자를 함유하고
인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들. - 제36항에 있어서,s는 2, Z 및 Z1는 -C(O)-인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제37항에 있어서,Y는 할로겐원자, 히드록시, -ONO2 또는 T로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기들과 선택적으로 치환되는 직선형 또는 가지형 C1-C20 알킬렌: , 여기서 T는 -OC(O)(C1-C10알킬)-ONO2, -O(C1-C10알킬)-ONO2인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제38항에 있어서,Y는 직선형 또는 가지형 C1-C20 알킬렌인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제37항에 있어서,Y는
(Ⅳ)여기서:n은 0 내지 20인 정수이고,n1은 1내지 20인 정수이고,n2, n3, n4 및 n5는 서로 동일하거나 다른 0 또는 1인 정수이며,R3 및 R4은 독립적으로 H 또는 CH3로부터 선택되며;Y1은 -CH2 또는 -(CH2)na-CH=CH- 여기서 na은 0 내지 20인 정수이고X1는 -WC(O)- 또는 -C(O)W-, 여기서 W는 산소, 황 또는 NH인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들. - 제40에 있어서,n2, n3, n4 및 n5는 0이며,n1은 1이고,n은 0 내지 10인 정수이고,Y1은 -CH2인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제40항에 있어서,n, n2, n5는 1,n3 및 n4들은 0이고n1은 1 내지 10인 정수이고,Y1은 -(CH2)na-CH=CH- 여기서 na은 0,X1는 -WC(O)- 여기서 W는 산소이고 X1는 [C]4를 통해 페닐링에 결합되고,R4는 CH3이고 (OR4)기는 [C]3을 통해 페닐링에 결합되는 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제37항에 있어서,Y는
X2는 O 또는 S이고,n10a, n10 및 n12는 0 내지 20로부터 독립적으로 선택되는 정수이며,n11은 0 내지 6인 정수이고,R11은 H, CH3 또는 니트로옥시기,R11a는 CH3 또는 니트로옥시기인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들. - 제43항에 있어서,Y는
X2는 O 또는 S이고,n10a는 0 또는 10인 정수이며,n11은 0이고,n12는 1 내지 10인 정수이며,R11은 H 또는 니트로옥시기,여기서 -ONO2기는 -(CH2)n12-에 결합되는 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들. - 제37항에 있어서,Y는
여기서:n1는 1 내지 20인 정수,X1는 -WC(O)- 또는 -C(O)W-, 여기서 W는 산소, 황 또는 NH이며,n6는 1 내지 20인 정수이고,n7는 0 내지 20인 정수이고,R5,R5',R6 및 R6'은 다음으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며: H, CH3, OH, NH2, NHCOCH3, COOH, CH2SH 및 C(CH3)2SH;CA 및 CB 탄소사이의 결합은 R5와 R6 또는 R6'와 R5'사이에 이중결합이 없는 경우인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들. - 제45항에 있어서,-ONO2기는 -(CH2)n1-기에 연결되는 조건하에서,n1는 1 내지 10인 정수,n6 및 n7는 1이고,X1는 -WC(O)-, 여기서 W는황이며,R5,R5'및 R6'은 H,R6은 NHCOCH3인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제36항에 있어서,s는 1, Z는 H이고 Z1는 -C(O)-인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제47항에 있어서,Y는 할로겐원자, 히드록시, -ONO2 또는 T로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기들과 선택적으로 치환되는 직선형 또는 가지형 C1-C20 알킬렌: , 여기서 T는 -OC(O)(C1-C10알킬)-ONO2, -O(C1-C10알킬)-ONO2인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제48항에 있어서,Y는 직선형 또는 가지형 C1-C20 알킬렌인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제47항에 있어서,Y는
(Ⅳ)여기서:n은 0 내지 20인 정수이고,n1은 1내지 20인 정수이고,n2, n3, n4 및 n5는 서로 동일하거나 다른 0 또는 1인 정수이며,R3 및 R4은 독립적으로 H 또는 CH3로부터 선택되며;Y1은 -CH2 또는 -(CH2)na-CH=CH- 여기서 na은 0 내지 20인 정수이고X1는 -WC(O)- 또는 -C(O)W-, 여기서 W는 산소, 황 또는 NH인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들. - 제50에 있어서,n2, n3, n4 및 n5는 0이며,n1은 1이고,n은 0 내지 10인 정수이고,Y1은 -CH2인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제50항에 있어서,n, n2, n5는 1, n3 및 n4들은 0이고n1은 1 내지 10인 정수이고,Y1은 -(CH2)na-CH=CH- 여기서 na은 0,X1는 -WC(O)- 여기서 W는 산소이고 X1는 [C]4를 통해 페닐링에 결합되고,R4는 CH3이고 (OR4)기는 [C]3을 통해 페닐링에 결합되는 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제47항에 있어서,Y는
X2는 O 또는 S이고,n10a, n10 및 n12는 0 내지 20로부터 독립적으로 선택되는 정수이며,n11은 0 내지 6인 정수이고,R11은 H, CH3 또는 니트로옥시기,R11a는 CH3 또는 니트로옥시기인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들. - 제53항에 있어서,Y는
X2는 O 또는 S이고,n10a 및 n11은 0이고,n12는 1,R11은 H,여기서 -ONO2기는 -(CH2)n12-에 결합되는 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들. - 제47항에 있어서,Y는
여기서:n1는 1 내지 20인 정수,X1는 -WC(O)- 또는 -C(O)W-, 여기서 W는 산소, 황 또는 NH이며,n6는 1 내지 20인 정수이고,n7는 0 내지 20인 정수이고,R5,R5',R6 및 R6'은 다음으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며: H, CH3, OH, NH2, NHCOCH3, COOH, CH2SH 및 C(CH3)2SH;CA 및 CB 탄소사이의 결합은 R5와 R6 또는 R6'와 R5'사이에 이중결합이 없는 경우인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들. - 제55항에 있어서,-ONO2기는 -(CH2)n1-기에 연결되는 조건하에서,n1는 1 내지 10인 정수,n6 및 n7는 1이고,X1는 -WC(O)-, 여기서 W는황이며,R5,R5'및 R6'은 H,R6은 NHCOCH3인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제36항에 있어서,s는 1, Z1는 H, Z는 -C(O)-인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제57항에 있어서,Y는 할로겐원자, 히드록시, -ONO2 또는 T로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기들과 선택적으로 치환되는 직선형 또는 가지형 C1-C20 알킬렌: , 여기서 T는 -OC(O)(C1-C10알킬)-ONO2, -O(C1-C10알킬)-ONO2인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제58항에 있어서,Y는 직선형 또는 가지형 C3-C6 알킬렌인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제57항에 있어서,Y는
(Ⅳ)여기서:n은 0 내지 20인 정수이고,n1은 1내지 20인 정수이고,n2, n3, n4 및 n5는 서로 동일하거나 다른 0 또는 1인 정수이며,R3 및 R4은 독립적으로 H 또는 CH3로부터 선택되며;Y1은 -CH2 또는 -(CH2)na-CH=CH- 여기서 na은 0 내지 20인 정수이고X1는 -WC(O)- 또는 -C(O)W-, 여기서 W는 산소, 황 또는 NH인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들. - 제60에 있어서,n2, n3, n4 및 n5는 0이며,n1은 1이고,n은 0 내지 10인 정수이고,Y1은 -CH2인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제60항에 있어서,n, n2, n5는 1, n3 및 n4들은 0이고n1은 1 내지 10인 정수이고,Y1은 -(CH2)na-CH=CH- 여기서 na은 0,X1는 -WC(O)- 여기서 W는 산소이고 X1는 [C]4를 통해 페닐링에 결합되고,R4는 CH3이고 (OR4)기는 [C]3을 통해 페닐링에 결합되는 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제57항에 있어서,Y는
X2는 O 또는 S이고,n10a, n10 및 n12는 0 내지 20로부터 독립적으로 선택되는 정수이며,n11은 0 내지 6인 정수이고,R11은 H, CH3 또는 니트로옥시기,R11a는 CH3 또는 니트로옥시기인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들. - 제63항에 있어서,Y는
X2는 O 또는 S이고,n10a 및 n11은 0이고,n12는 1,R11은 H,여기서 -ONO2기는 -(CH2)n12-에 결합되는 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들. - 제57항에 있어서,Y는
여기서:n1는 1 내지 20인 정수,X1는 -WC(O)- 또는 -C(O)W-, 여기서 W는 산소, 황 또는 NH이며,n6는 1 내지 20인 정수이고,n7는 0 내지 20인 정수이고,R5,R5',R6 및 R6'은 다음으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며: H, CH3, OH, NH2, NHCOCH3, COOH, CH2SH 및 C(CH3)2SH;CA 및 CB 탄소사이의 결합은 R5와 R6 또는 R6'와 R5'사이에 이중결합이 없는 경우인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들. - 제65항에 있어서,-ONO2기는 -(CH2)n1-기에 연결되는 조건하에서,n1는 1 내지 10인 정수,n6 및 n7는 1이고,X1는 -WC(O)-, 여기서 W는황이며,R5,R5'및 R6'은 H,R6은 NHCOCH3인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제36항에 있어서,s는 1, Z1는 H, Z는 -C(O)-인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제67항에 있어서,Y는 할로겐원자, 히드록시, -ONO2 또는 T로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기들과 선택적으로 치환되는 직선형 또는 가지형 C1-C20 알킬렌: , 여기서 T는 -OC(O)(C1-C10알킬)-ONO2, -O(C1-C10알킬)-ONO2인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제68항에 있어서,Y는 직선형 또는 가지형 C1-C20 알킬렌인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제67항에 있어서,Y는
(Ⅳ)여기서:n은 0 내지 20인 정수이고,n1은 1내지 20인 정수이고,n2, n3, n4 및 n5는 서로 동일하거나 다른 0 또는 1인 정수이며,R3 및 R4은 독립적으로 H 또는 CH3로부터 선택되며;Y1은 -CH2 또는 -(CH2)na-CH=CH- 여기서 na은 0 내지 20인 정수이고X1는 -WC(O)- 또는 -C(O)W-, 여기서 W는 산소, 황 또는 NH인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들. - 제70에 있어서,n2, n3, n4 및 n5는 0이며,n1은 1이고,n은 0 내지 10인 정수이고,Y1은 -CH2인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제70항에 있어서,n, n2, n5는 1, n3 및 n4들은 0이고n1은 1 내지 10인 정수이고,Y1은 -(CH2)na-CH=CH- 여기서 na은 0,X1는 -WC(O)- 여기서 W는 산소이고 X1는 [C]4를 통해 페닐링에 결합되고,R4는 CH3이고 (OR4)기는 [C]3을 통해 페닐링에 결합되는 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제67항에 있어서,Y는
X2는 O 또는 S이고,n10a, n10 및 n12는 0 내지 20로부터 독립적으로 선택되는 정수이며,n11은 0 내지 6인 정수이고,R11은 H, CH3 또는 니트로옥시기,R11a는 CH3 또는 니트로옥시기인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들. - 제73항에 있어서,Y는
X2는 O 또는 S이고,n10a는 0 또는 1이고,n11는 0 또는 1,n12는 1 또는 2,R11은 H,여기서 -ONO2기는 -(CH2)n12-에 결합되는 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들. - 제67항에 있어서,Y는
여기서:n1는 1 내지 20인 정수,X1는 -WC(O)- 또는 -C(O)W-, 여기서 W는 산소, 황 또는 NH이며,n6는 1 내지 20인 정수이고,n7는 0 내지 20인 정수이고,R5,R5',R6 및 R6'은 다음으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며: H, CH3, OH, NH2, NHCOCH3, COOH, CH2SH 및 C(CH3)2SH;CA 및 CB 탄소사이의 결합은 R5와 R6 또는 R6'와 R5'사이에 이중결합이 없는 경우인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들. - 제75항에 있어서,-ONO2기는 -(CH2)n1-기에 연결되는 조건하에서,n1는 1 내지 10인 정수,n6 및 n7는 1이고,X1는 -WC(O)-, 여기서 W는황이며,R5,R5'및 R6'은 H,R6은 NHCOCH3인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제36항에 있어서,s는 1, Z1는 H, Z는
인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들. - 제77항에 있어서,Y는
(Ⅳ)여기서:n은 0 내지 20인 정수이고,n1은 1내지 20인 정수이고,n2, n3, n4 및 n5는 0이며,Y1은 -CH2인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들. - 제78항에 있어서,n는 0이며,n1은 1인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제77항에 있어서,Y는
X2는 O 또는 S이고,n10a 및 n11는 0,n12는 1,R11은 H,여기서 -ONO2기는 -(CH2)n12-에 결합되는 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들. - 제36항 및 제57항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물들은 아래와 같은;
화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들. - 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물들은 아래와 같은;
화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들. - 제36항 및 제67항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물들은 아래와 같은;
화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들. - 제36항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물들은 아래와 같은;
화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들. - 제2항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물들은 아래와 같은;
화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들. - 제36항 및 제47항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물들은 아래와 같은;
화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들. - 제26항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물들은 아래와 같은;
화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들. - 제36항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,화합물은 4-(니트로옥시메틸)벤조산 1-(9H-타바졸-4-일옥시)-3-[[2-(2-메톡 시페녹시)에틸]아미노]-2-프로파노에이트인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제36항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,화합물은 4-(니트로옥시)벤조산 1-(9H-카바졸-4-일옥시)-3-[[2-(2-메톡시페녹시)에틸][(4-니트로옥시메틸)벤조일]아미노-2-프로파노에이트인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제36항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,화합물은 1-(9H-카바졸-4-일옥시)-3[[2-(2-메톡시페녹시)에틸][(4-니트로옥시메틸)벤조일]아미노]-2-프로판올인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제36항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,화합물은 6-(니트로옥시)헥산산 1-(9H-카바졸-4-일옥시)-3[[2-(2-메톡시페녹시)에틸]아미노]-2-프로판올 히드로클로라이드인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제36항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,화합물은 6-(니트로옥시)헥산산 1-(9H-카바졸-4-일옥시)-3[[2-(2-메톡시페녹 시)에틸][(6-니트로옥시헥사노일)아미노]-2-프로판올인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제36항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,화합물은 1-(9H-카바졸-4-일옥시)-3[[2-(2-메톡시페녹시)에틸][(6-니트로옥시헥사노일)아미노]-2-프로판올인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 제36항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,화합물은 1-(9H-카바졸-4-일옥시)-3[[2-(2-메톡시페녹시)에틸][(3-니트로옥시프로파노일)아미노]-2-프로판올인 화합물 및 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제94항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (Ⅰ)인 화합물 및/또는 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들.
- 고혈압, 심혈관 및 혈관질환의 치료 또는 예방에 적용할수 있는 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제94항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (Ⅰ)인 화합물 및/또는 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들의 용도.
- 녹내장 및 상승된 안압의 치료에 적용할수 있는 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제94항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (Ⅰ)인 화합물 및/또는 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들의 용도.
- 제1항 내지 제94항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (Ⅰ)인 화합물 및/또는 그것들의 거울상이성질체와 부분입체 이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 염들 및 적어도 약물학적 수용가능한 캐리어를 포함하는 약물학적 조성물.
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