CN1886132A - 用作降压药的卡维地洛和其它β阻断剂的硝基氧基衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式(I)：A－(Y－ONO2) sβ－肾上腺素能阻断剂的硝基氧基衍生物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中s为等于1或2的整数；A选自以下式(II)β－肾上腺素能阻断剂残基，其中R1选自：式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)或权利要求1中定义的其它残基；R2选自：－CH(CH3) 2、－C(CH3) 3或式(IIIa)、式(IIIb)，Z为H或为能与权利要求1中定义的Y结合的基团，Z1为H或能与Y结合的－C(O)－；其它取代基定义同权利要求1，含它们的药用组合物和它们在治疗高血压、心血管疾病、青光眼、偏头痛和血管疾病中的用途。
Description
本发明涉及β-肾上腺素能阻断剂衍生物。更尤其是本发明涉及β-肾上腺素能阻断剂硝基氧基衍生物、含它们的药用组合物和它们在治疗高血压、心血管疾病、青光眼、偏头痛、血管疾病和高眼内压中的用途。
β-肾上腺素能阻断剂(β-阻断剂)广泛用于治疗高血压和心血管疾病，包括心绞痛、心律失常、急性心肌梗塞、肥大性心肌病、充血性心力衰竭。它们阻断在心脏受体部位儿茶酚胺的作用，但它们阻断血管和肺中受体的能力略有不同。选择性β-阻断剂的主要作用在心脏，虽然仍阻断儿茶酚胺的主要作用，但其它一些是β-受体的弱兴奋剂，一些阻断心脏和血管中的β1和β2受体但无兴奋活性，且一些阻断可导致对血管进一步血管作用的其它儿茶酚胺受体。
一些副作用与这类药物有关，例如肌肉疲劳、睡眠障碍、心律减慢、低血压、四肢发冷、哮喘患者支气管痉挛、低血糖、血脂升高。此外，必须避免用β阻断剂长期治疗后突然停药，因为形成对β-肾上腺素能系统敏感性增加。
美国专利号6,242,432公开具有抗血栓形成活性的式A-(X1-NO2)t0的衍生物，其中A是β-肾上腺素能阻断剂的残基，X1是二价连接桥，且t0为1或2。该发明限制在β-肾上腺素能阻断剂的特殊残基上。
美国专利号5,502,237和美国专利号5,639,904公开用于治疗心血管疾病的式R1-Ar-O-CH2-CH(OH)-CH2-NH-CH(CH3)2的衍生物，其中R1为具有至少一个硝基氧基取代基的链。
美国专利号4,801,596公开用于预防和/或治疗心脏和循环疾病的下式氨基丙醇衍生物，
其中R3为含3-8个碳原子的烷基或硝基氧基烷基。
本发明的目的是提供新的β-肾上腺素能阻断剂硝基氧基衍生物，它与原β-阻断剂相比整体药理特征显著提高，不仅能去除或至少减少与其母体化合物有关的副作用，而且具有改善的药理活性和耐受性。
如此出乎意料之外地发现，本发明β-肾上腺素能阻断剂硝基氧基衍生物具有更好的药理活性和器官保护性质、改善抗炎作用和提高肾功能。另外，它们可有效治疗其它疾病，包括动脉粥样硬化、糖尿病、周围血管疾病(PVD)和高眼内压。
尤其是，已认识到本发明β-肾上腺素能阻断剂硝基氧基衍生物与上述现有技术化合物不同，本发明的衍生物具有提高的心血管系统活性和增强的耐受性，可用于治疗或预防高血压、心血管疾病、青光眼、偏头痛、血管疾病和高眼内压。
本发明的目的是通式(I)β-肾上腺素能阻断剂硝基氧基衍生物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐：
A-(Y-ONO2)s
其中s为等于1或2的整数；
A选自以下式(II)β-肾上腺素能阻断剂残基：
其中
R1选自：
R2选自：-CH(CH3)2、-C(CH3)3或
当基团R1选自式(IIa)、(IIc)、(IId)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIm)时，R2为-CH(CH3)2；
当基团R1选自式(IIe)、(IIf)或(IIn)时，R2为-C(CH3)3；
当R1为(IIb)基团时，R2为(IIIa)；
当R1为(IIL)基团时，R2为(IIIb)；
Z为H或为选自以下的能与Y结合的基团：-C(O)-、-C(O)O-或
其中R′和R″相同或不同，为H或直链或支链C1-C4烷基；
Z1为H或能与Y结合的-C(O)-；
条件是当式(I)的s为1时，Z或Z1为H；
优选当式(I)的s为2时，Z和Z1为-C(O)-；
Y为具有以下含义的二价基团：
a)-直链或支链C1-C20亚烷基，优选C1-C10亚烷基，更优选C3-C6亚烷基，任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤原子、羟基、-ONO2或T，其中T为-OC(O)(C1-C10烷基)-ONO2、-O(C1-C10烷基)-ONO2；
b)-亚环烷基环中具有5-7个碳原子的亚环烷基，该环任选被侧链T1取代，其中T1为具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，优选T1为CH3；
c)
其中：
n为0-20的整数，优选n为0-10的整数，更优选n为0或1，
n1为1-20的整数，优选为1-10，更优选n1为1；
n2、n3、n4和n5为彼此相同或不同的整数，等于0或1；
R3和R4独立选自H或CH3；
Y1为-CH2-或-(CH2)na-CH＝CH-，其中na为0-20的整数，优选na等于0；
X1为-WC(O)-或-C(O)W-，其中W为氧、硫或NH，优选W为氧；
d)
其中：
n1为1-20的整数，优选1-10；
X1为-WC(O)-或-C(O)W-，其中W为氧、硫或NH，优选W为硫或NH，
n6为1-20的整数，优选为1-5，更优选n6为1，
n7为0-20的整数，优选为0-5，更优选n7为1，
R5、R5′、R6和R6′独立选自：H、CH3、OH、NH2、NHCOCH3、COOH、CH2SH和C(CH3)2SH；
当CA与CB碳之间的键为双键时，R5和R6或R6′和R5′不存在；
条件是当Y选自c)-d)项下所述二价基团时，-ONO2基团与-(CH2)n1-基团连接；
e)
其中X2为O或S，
n10a、n10和n12为独立选自0-20的整数，
优选n10a选自0-10，更优选n10a为0或1，
优选n10和n12选自1-10，更优选n10和n12为1或2，
n11为0-6的整数，优选0-4，更优选n11为0或1，
R11为H、CH3或硝基氧基，优选R11为H或硝基氧基，和
R11a为CH3或硝基氧基；
f)
其中
n8为0-10的整数；
n9为1-10的整数；
R9、R10、R8、R7相同或不同，为H或直链或支链C1-C4烷基，优选R9、R10、R8、R7为H；
其中-ONO2基团连接
其中n9定义同上；
Y2为饱和、不饱和或芳族5或6元杂环，含一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子，并选自
一个实施方案提供式(I)化合物，其中：
s为2，
A选自以下式(II)的β-肾上腺素能阻断剂残基：
其中
R1选自：
R2选自：-CH(CH3)2、-C(CH3)3或
当R1基团选自式(IIa)、(IIc)、(IId)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIm)时，R2为-CH(CH3)2；
当R1基团选自式(IIe)、(IIf)或(IIn)时，R2为-C(CH3)3；
当R1为(IIb)基团时，R2为(IIIa)；
当R1为基团(IIL)时，R2为(IIIb)；
Z为选自以下的能与Y结合的基团：
-C(O)-、-C(O)O-或
其中R′和R″相同或不同，为H或直链或支链C1-C4烷基；
Z1为H或能与Y结合的-C(O)-，优选Z和Z1为-C(O)-；
Y为具有以下含义的二价基团：
a)-直链或支链C1-C20亚烷基，优选C1-C10亚烷基，更优选C3-C6亚烷基，任选被选自以下的一个或多个取代基取代：卤原子、羟基、-ONO2或T，其中T为-OC(O)(C1-C10烷基)-ONO2、-O(C1-C10烷基)-ONO2；
b)-亚环烷基环中具有5-7个碳原子的亚环烷基，该环任选被侧链T1取代，其中T1为具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，优选T1为CH3；
c)
其中：
n为0-20的整数，优选n为0-10的整数，更优选n为0或1，
n1为1-20的整数，优选1-10，更优选n1为1；
n2、n3、n4和n5为彼此相同或不同的整数，等于0或1；
R3和R4独立选自H或CH3；
Y1为-CH2-或-(CH2)na-CH＝CH-，其中na为0-20的整数，优选na等于0；
X1为-WC(O)-或-C(O)W-，其中W为氧、硫或NH，优选W为氧；
d)
其中：
n1为1-20的整数，优选1-10；
X1为-WC(O)-或-C(O)W-，其中W为氧、硫或NH，优选W为硫或NH；
n6为1-20的整数，优选为1-5，更优选n6为1，
n7为0-20的整数，优选为0-5，更优选n7为1，
R5和R5′、R6和R6′独立选自：H、CH3、OH、NH2、NHCOCH3、COOH、CH2SH和C(CH3)2SH；
当CA与CB碳之间的键为双键时，R5和R6或R6′和R5′不存在；
条件是当Y选自c)-d)项下所述二价基团时，-ONO2基团与-(CH2)n1-基团连接；
e)
其中X2为O或S，
n10a、n10和n12为独立选自0-20的整数，
优选n10a选自0-10，更优选n10a为0或1；
优选n10和n12选自1-10，更优选n10和n12为1或2；
n11为0-6的整数，优选0-4，更优选n11为0或1；
R11为H、CH3或硝基氧基，优选R11为H或硝基氧基(nitroxy)；
R11a为CH3或硝基氧基；
f)
其中
n8为0-10的整数；
n9为1-10的整数；
R9、R10、R8、R7相同或不同，为H或直链或支链C1-C4烷基，优选R9、R10、R8、R7为H；
其中-ONO2基团连接
其中n9定义同上；
Y2为饱和、不饱和或芳族5或6元杂环，含一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子，并选自
另一个实施方案提供式(I)化合物，其中：
s为1，
A选自以下式(II)β-肾上腺素能阻断剂的残基：
其中
R1选自：
R2选自：-CH(CH3)2、-C(CH3)3或
当R1基团选自式(IIa)、(IIc)、(IId)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIm)时，R2为-CH(CH3)2；
当R1基团选自式(IIe)、(IIf)或(IIn)时，R2为-C(CH3)3；
当R1为基团(IIb)时，R2为(IIIa)；
当R1为基团(IIL)时，R2为(IIIb)；
Z为H，且Z1为能与Y结合的-C(O)-；
Y为具有以下含义的二价基团：
a)-直链或支链C1-C20亚烷基，优选C1-C10亚烷基，更优选C3-C6亚烷基，任选被选自以下的一个或多个取代基取代：卤原子、羟基、-ONO2或T，其中T为-OC(O)(C1-C10烷基)-ONO2、-O(C1-C10烷基)-ONO2；
b)-亚环烷基环中具有5-7个碳原子的亚环烷基，该环任选被侧链T1取代，其中T1为具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，优选T1为CH3；
c)
其中：
n为0-20的整数，优选n为0-10的整数，更优选n为0或1，且
n1为1-20的整数，优选1-10，更优选n1为1；
n2、n3、n4和n5为彼此相同或不同的整数，等于0或1；
R3和R4独立选自H或CH3；
Y1为-CH2-或-(CH2)na-CH＝CH-，其中na为0-20的整数，优选na等于0；
X1为-WC(O)-或-C(O)W-，其中W为氧、硫或NH，优选W为氧；
d)
其中：
n1为1-20的整数，优选1-10；
X1为-WC(O)-或-C(O)W-，其中W为氧、硫或NH，优选W为硫或NH；
n6为1-20的整数，优选为1-5，更优选n6为1，
n7为0-20的整数，优选为0-5，更优选n7为1，
R5和R5′、R6和R6′独立选自：H、CH3、OH、NH2、NHCOCH3、COOH、CH2SH和C(CH3)2SH；
当CA与CB碳之间的键为双键时，R5和R6或R6′和R5′不存在；
条件是当Y选自c)-d)项下所述二价基团时，-ONO2基团与-(CH2)n1-基团连接；
e)
其中X2为O或S，
n10a、n10和n12为独立选自0-20的整数，
优选n10a选自0-10，更优选n10a为0或1；
优选n10和n12选自1-10，更优选n10和n12为1或2；
n11为0-6的整数，优选0-4，更优选n11为0或1；
R11为H、CH3或硝基氧基，优选R11为H或硝基氧基；
R11a为CH3或硝基氧基；
f)
其中
n8为0-10的整数；
n9为1-10的整数；
R9、R10、R8、R7相同或不同，为H或直链或支链C1-C4烷基，优选R9、R10、R8、R7为H；
其中-ONO2基团连接
其中n9定义同上；
Y2为饱和、不饱和或芳族5或6元杂环，含一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子，并选自
另一个实施方案提供式(I)化合物，其中：
s为1，
A选自以下式(II)β-肾上腺素能阻断剂残基：
其中
R1选自：
R2选自：-CH(CH3)2、-C(CH3)3或
当R1基团选自式(IIa)、(IIc)、(IId)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIm)时，R2为-CH(CH3)2；
当R1基团选自式(IIe)、(IIf)或(IIn)时，R2为-C(CH3)3；
当R1为基团(IIL)时，R2为(IIIb)；
Z1为H；
Z为选自以下的能与Y结合的基团：
-C(O)-、-C(O)O-或
其中R′和R″相同或不同，为H或直链或支链C1-C4烷基；
Y为具有以下含义的二价基团：
c)
其中：
n为0-20的整数，优选n为0-10的整数，更优选n为0或1，
n1为1-20的整数，优选1-10，更优选n1为1；
n2、n3、n4和n5为彼此相同或不同的整数，等于0或1；
R3和R4独立选自H或CH3；
Y1为-CH2-或-(CH2)na-CH＝CH-，其中na为0-20的整数，优选na等于0；
X1为-WC(O)-或-C(O)W-，其中W为氧、硫或NH，优选W为氧；
e)
其中
X2为O或S，
n10a为0或1，
n11为0或1，
n10和n12为1或2；
R11为H、CH3或硝基氧基；
R11a为CH3或硝基氧基；
f)
其中
n8为0-10的整数；
n9为1-10的整数；
R9、R10、R8、R7相同或不同，为H或直链或支链C1-C4烷基，优选R9、R10、R8、R7为H；
其中-ONO2基团连接
其中n9定义同上；
Y2为饱和、不饱和或芳族5或6元杂环，含一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子，并选自
另一个实施方案提供式(I)化合物，其中：
s为等于1或2的整数；
A为下式(II)β-肾上腺素能阻断剂残基：
其中
R1为(IIb)
R2为(IIIa)
Z为H或选自以下的能与Y结合的基团：-C(O)-、-C(O)O-或
其中R′和R″相同或不同，为H或直链或支链C1-C4烷基；
Z1为H或能与Y结合的-C(O)-；
条件是当式(I)的s为1时，Z或Z1为H；
优选当式(I)的s为2时，Z和Z1为-C(O)-；
Y为具有以下含义的二价基团：
a)-直链或支链C1-C20亚烷基，优选C1-C10亚烷基，更优选C3-C6亚烷基，任选被选自以下的一个或多个取代基取代：卤原子、羟基、-ONO2或T，其中T为-OC(O)(C1-C10烷基)-ONO2、-O(C1-C10烷基)-ONO2；
b)-亚环烷基环中具有5-7个碳原子的亚环烷基，该环任选被侧链T1取代，其中T1为具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，优选T1为CH3；
c)
其中：
n为0-20的整数，优选n为0-10的整数，更优选n为0或1，
n1为1-20的整数，优选1-10，更优选n1为1；
n2、n3、n4和n5为彼此相同或不同的整数，等于0或1；
R3和R4独立选自H或CH3；
Y1为-CH2-或-(CH2)na-CH＝CH-，其中na为0-20的整数，优选na等于0；
X1为-WC(O)-或-C(O)W-，其中W为氧、硫或NH，优选W为氧；
d)
其中：
n1为1-20的整数，优选1-10；
X1为-WC(O)-或-C(O)W-，其中W为氧、硫或NH，优选W为硫或NH；
n6为1-20的整数，优选为1-5，更优选n6为1，
n7为0-20的整数，优选为0-5，更优选n7为1，
R5和R5′、R6和R6′独立选自：H、CH3、OH、NH2、NHCOCH3、COOH、CH2SH和C(CH3)2SH；
当CA与CB碳之间的键为双键时，R5和R6或R6′和R5′不存在；
条件是当Y选自c)-d)项下所述二价基团时，-ONO2基团与-(CH2)n1-基团连接；
e)
其中X2为O或S，n10a、n10和n12为独立选自0-20的整数，
优选n10a选自0-10，更优选n10a为0或1；
优选n10和n12选自1-10，更优选n10和n12为1或2；
n11为0-6的整数，优选0-4，更优选n11为0或1；
R11为H、CH3或硝基氧基，优选R11为H或硝基氧基，
R11a为CH3或硝基氧基；
f)
其中
n8为0-10的整数；
n9为1-10的整数；
R9、R10、R8、R7相同或不同，为H或直链或支链C1-C4烷基，优选R9、R10、R8、R7为H；
其中-ONO2基团连接
其中n9定义同上；
Y2为饱和、不饱和或芳族5或6元杂环，含一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子，并选自
优选的化合物为式(I)的以下那些化合物，其中：
s为2，
A为以上定义的式(II)β-肾上腺素能阻断剂残基，
Z和Z1为-(CO)-，
Y为具有以下含义的二价基团：
a)直链C1-C10亚烷基，优选C3-C6亚烷基；
c)
其中-ONO2基团与(CH2)n1结合；
n、n2、n3、n4、n5等于0，n1为1，且-(CH2)n1-基团通过[C]2或[C]3或[C]4与苯环连接；
或n、n2、n5为1，n3和n4等于0，且
n1为1-10的整数，
Y1为-(CH2)na-CH＝CH-，其中na为0，X1为-WC(O)-，其中W为氧，且WC(O)基团通过[C]4与苯环连接，R4为CH3，且(OR4)基团通过[C]3与苯环连接；
d)
其中
n1为1-10的整数，
n6和n7为1，
X1为-WC(O)-，其中W为硫，
R5、R5′和R6′为H，R6为NHCOCH3和
-ONO2与-(CH2)n1-基团结合；
e)
其中
X2为O或S，且n11为0，
n10a为0-10的整数，
n12为1-10的整数，
R11为H或硝基氧基，
且-ONO2基团与(CH2)n12结合；
另一组优选的化合物包括以下的式(I)化合物，
其中
s为1，
A为以上定义的式(II)β-肾上腺素能阻断剂残基，
Z为H，
Z1为-(CO)-，
Y为具有以下含义的二价基团：
a)直链C1-C10亚烷基，优选C3-C6亚烷基；
c)
其中-ONO2基团与(CH2)n1结合；
n、n2、n3、n4、n5等于0，n1为1，且-(CH2)n1-基团通过[C]2或[C]3或[C]4与苯环连接；
或n、n2、n5为1，n3和n4等于0，且
n1为1-10的整数，
Y1为-(CH2)na-CH＝CH-，其中na为0，X1为-WC(O)-，其中W为氧，且WC(O)基团通过[C]4与苯环连接，R4为CH3，且(OR4)基团通过[C]3与苯环连接；
d)
其中
n1为1-10的整数；
X1为-WC(O)-，其中W为硫；
n6为1，
n7为1，
R5、R5′和R6′为H，R6为NHCOCH3，且
-ONO2与-(CH2)n1-基团结合；
e)
其中
X2为O或S，且n11为0，
n10a为0-10的整数，
n12为1-10的整数，
R11为H或硝基氧基，
且-ONO2基团与(CH2)n12结合；
另一组优选的化合物包括以下的式(I)化合物，
其中
s为1，
A为以上定义的式(II)β-肾上腺素能阻断剂的残基，
Z1为H，
Z为-(CO)-或-C(O)O-，且
Y为具有以下含义的二价基团：
c)
其中-ONO2基团与(CH2)n1结合；
n、n2、n3、n4、n5等于0，
n1为1，且-(CH2)n1-基团通过[C]2或[C]3或[C]4与苯环连接；
或在式(IV)中
n、n2、n5为1，
n3和n4等于0，
n1为1-10的整数，
Y1为-(CH2)na-CH＝CH-，其中na为0，X1为-WC(O)-，其中W为氧，且WC(O)基团通过[C]4与苯环连接，R4为CH3，且(OR4)基团通过[C]3与苯环连接；
另一组优选的化合物包括以下的式(I)化合物，其中
s为1，
A为式(II)β-肾上腺素能阻断剂的残基，其中
R1为
R2为
Z1为H，和
Z为-(CO)-或-C(O)O-，且
Y为具有以下含义的二价基团：
a)直链C1-C10亚烷基，优选C3-C6亚烷基；
c)
其中-ONO2基团与(CH2)n1结合；
n、n2、n3、n4、n5等于0，n1为1，且-(CH2)n1-基团通过[C]2或[C]3或[C]4与苯环连接；
或在式(IV)中
n、n2、n5为1，n3和n4等于0，
n1为1-10的整数，
Y1为-(CH2)na-CH＝CH-，其中na为0，
X1为-WC(O)-，其中W为氧，且WC(O)基团通过[C]4与苯环连接，R4为CH3，且(OR4)基团通过[C]3与苯环连接；
d)
其中
n1为1-10的整数，
n6和n7为1，
X1为-WC(O)-，其中W为硫，
R5、R5′和R6′为H，R6为NHCOCH3，和
-ONO2与-(CH2)n1-基团结合；
e)
其中
X2为O或S，且n11为0，
n10a为0-10的整数，
n12为1-10的整数，
R11为H或硝基氧基，
且-ONO2基团与(CH2)n12结合。
最优选的本发明式(I)化合物为下列化合物：
“直链或支链C1-C20亚烷基”的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、正亚丁基、亚戊基、正亚己基等。
如上所述，本发明还包括式(I)化合物及其立体异构体的药学上可接受的盐。
药学上可接受的盐的实例是那些与无机碱，例如钠、钾、钙和铝的氢氧化物形成的盐，或与有机碱，例如赖氨酸、精氨酸、三乙胺、二苄胺、哌啶和其它可接受的有机胺形成的盐。
当它们在分子中含有一个可成盐的氮原子时，可通过在有机溶剂例如乙腈、四氢呋喃中，使本发明化合物与相应的有机或无机酸反应转化为相应的盐。
药学上可接受的有机酸的实例有：草酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸。药学上可接受的无机酸的实例有：硝酸、盐酸、硫酸、磷酸。优选与硝酸形成的盐。
具有一个或多个不对称碳原子的本发明化合物可存在光学纯对映体、光学纯非对映体、对映体混合物、非对映体混合物、对映体外消旋混合物、消旋体或消旋体混合物。本发明的目的还包括式(I)化合物的所有可能的异构体、立体异构体及其混合物。
可通过任何可利用的和有效的递药系统，包括但不限于含常规无毒药学上可接受的载体、助剂和溶媒的口服、口颊、肠胃外、吸入喷雾、局部施用、注射、透皮或直肠(例如通过使用栓剂)剂量单位制剂，给予本发明化合物和组合物。肠胃外包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。
用于口服给药的固体剂型可包括例如胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂和凝胶剂。在此类固体剂型中，可将活性化合物与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。按通常实践，这种剂型还可包括除惰性稀释剂以外的其它物质，例如润滑剂，例如硬脂酸镁。
可按照已知技术，用合适的分散剂、湿润剂和/或悬浮剂配制注射制剂，例如无菌注射水溶液或油混悬液。
本发明组合物还可包括常规赋形剂，即不与活性化合物发生有害反应的药学上可接受的有机或无机物质。
可通过标准技术测得β-肾上腺素能阻断剂硝基氧基衍生物的剂量，这些剂量与Physician′s Desk Reference，Medical EconomicsCompany，Inc.，Oradell，N.J.，第58版，2004；The pharmacological basisof therapeutics，Goodman and Gilman，J.G.Hardman，L.e.Limbird，第20版报道的所述市售化合物的范围相同或小于报道所述范围。
实验
合成方法
可按流程1-6所示方法合成本发明化合物。可按流程1-3所示的方法制备通式(I)A-(Y-ONO2)s化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，如流程1-3中定义的式D化合物，其中s为1，Y定义同上，A为式(II)β-肾上腺素能阻断剂残基，其中Z为-C(O)-，且Z1为H。
流程1
通过将其中R1、R2、Z和Y定义同上，P1为胺保护基团，例如叔丁氧基羰基酯(t-Boc)，且X3为卤原子优选Cl、Br和I的式(i)化合物，在合适的有机溶剂例如乙腈、四氢呋喃中，与AgNO3反应转化为其中R1、R2、P1、Z和Y定义同上的式(L)化合物，优选使用摩尔过量的硝酸银和在暗处，在室温至溶剂的沸点温度下进行反应。通过脱去氨基保护(用强酸，例如HCl的二烷溶液或三氟乙酸除去氨基甲酸叔丁酯)，将式(L)化合物转化为式(D)化合物。优选的其它除去胺保护基团的方法为在T.W.Greene ″Protective groups in organicsynthesis″，Harvard University Press，1980中描述的那些方法。通过与其中Y和X3定义同上的式X3-Y-COOH的适当酸(Q1)反应，将其中R1、R2、Z、P1和Y定义同上的式(H)化合物转化为其中R1、R2、Y、Z、X3和P1定义同上的式(i)酯。通常在惰性有机溶剂，例如N，N′-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、二烷、多卤代脂族烃中，在0℃-50℃温度下，在脱水剂例如二环己基碳二亚胺(dycyclohexylcarbodiimide)DCC或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDAC HCl)和催化剂例如4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下进行反应。
可通过脱去其中R1、R2定义同上，且P为羟基保护基团例如甲硅烷基醚，例如三甲基甲硅烷基或叔丁基-二甲基甲硅烷基和在T.W.Greene ″Protective groups in organic synthesis″，Harvard University Press，1980中描述的那些保护基团的式(G)化合物的羟基，得到其中R1、R2和P1定义同上的式(H)化合物。氟离子是优选除去甲硅烷基醚保护基团的方法。
可通过使其中R1、R2和P定义同上的式(F)化合物与如上述合适的胺保护基团(P1)反应，得到其中R1、R2、P和P1定义同上的式(G)化合物。
将其中R1、R2定义同上的式(A)化合物的醇基团保护，得到其中R1、R2定义同上的式(F)化合物。优选的醇部分的保护基团为甲硅烷基醚，例如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。
其中R1、R2定义同上的(A)化合物有市售，其中X3定义同上的式X3-Y-COOH酸有市售。
流程2
通过在合适的有机溶剂例如乙腈、四氢呋喃中与AgNO3反应，将其中R1、R2、Z、Y定义同上和X3为卤原子，例如Cl、Br和I的式(B)化合物转化为其中R1、R2、Z和Y定义同上的式(D)化合物，优选使用摩尔过量的硝酸银和在暗处，在室温至溶剂的沸点温度下进行反应。
可通过使式(A)化合物与其中X3选自氯、溴，且Y定义同上的适当的式X3-Y-C(O)Cl酰氯(Q)反应，得到其中R1、R2、Z、Y和X3定义同上的式(B)化合物。在惰性有机溶剂，例如N，N′-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、氯仿中，在碱例如三乙胺、吡啶的存在下，在室温至50℃下进行酯化反应。反应在30分钟至24小时时间范围内完成。
或者，可通过在脱水剂如二环己基碳二亚胺(DCC)或N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)和催化剂例如N，N-二甲基氨基吡啶存在下，使式(A)化合物与式X3-Y-C(O)OH酸(Q1)反应，得到式(B)化合物。反应在惰性有机溶剂，例如N，N′-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、二烷、多卤代脂族烃中，在0℃-50℃下进行。反应在30分钟至36小时时间内完成。
其中X3为卤原子的式(Q1)化合物有市售，或可通过熟知的反应，例如通过在惰性溶剂，例如甲苯、氯仿、DMF等中使相应的市售羟基酸与亚硫酰氯或草酰氯、PIII或Pv卤化物反应得到。
其中R1、R2定义同上的(A)化合物有市售。
流程3
或者，可得到下述式(D)化合物。通过使羟基与含活化酰化基团的式Cl(O)C-Y-ONO2的硝基氧基衍生物反应，将式化合物转化为(D)化合物。
可通过使相应的式Cl(O)C-Y-OH醇与硝酸和乙酸酐在-50℃至0℃下反应；或通过在惰性溶剂，例如乙腈、四氢呋喃存在下，使相应的式Cl(O)C-Y-Hal卤素衍生物与硝酸银反应，得到硝基氧基化合物。优选使用摩尔过量的硝酸银和在暗处，在室温至沸点温度下进行反应。反应在30分钟至3天时间内完成。
可按流程4中所示的方法制备通式(I)A-(Y-ONO2)s化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，如流程4中定义的式(D1)化合物，其中s为1，Y定义同上，且A为式(II)β-肾上腺素能阻断剂的残基，其中Z为-C(O)O-，且Z1为H。
流程4
通过在合适的有机溶剂例如乙腈、四氢呋喃中与AgNO3反应，将其中R1、R2、Y定义同上，且X3为卤原子，例如Cl、Br和I的式(B1)化合物转化为其中R1、R2和Y定义同上的式(D1)化合物，优选使用摩尔过量的硝酸银和在暗处，在室温至溶剂的沸点温度下进行反应。
通过使其中R1和R2定义同上的式(A)化合物与具有式X3-Y-OC(O)Cl的其中X3为Cl、Br或I，且Y定义同上的合适化合物(Q2)反应，转化为(B1)化合物。通常反应在碱的存在下，在非质子极性溶剂或非极性溶剂，例如THF或CH2Cl2中，在0-65℃温度范围内，或在双相系统H2O/Et2O中，在20℃-40℃温度范围内进行。
式(Q2)化合物有市售，或可通过使相应的醇与三光气在有机碱的存在下反应得到。
可按流程5中所示的方法制备通式(I)A-(Y-ONO2)s化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，如流程5中定义的式(D)化合物，其中s为1，Y定义同上，且A为式(II)β-肾上腺素能阻断剂的残基，其中Z为
其中R′和R″为H或直链或支链C1-C4烷基，且Z1为H。
流程5
通过在合适的有机溶剂例如乙腈、四氢呋喃中与AgNO3反应，将其中R1、R2、Z和Y定义同上，P1为胺保护基团，例如叔丁氧基羰基酯(t-Boc)，且X3为卤原子例如Cl、Br和I的式(i)化合物转化为其中R1、R2、P1、Z和Y定义同上的式(L)化合物，优选使用摩尔过量的硝酸银和在暗处，在室温至溶剂的沸点温度下进行反应。通过脱去氨基保护(用强酸，例如HCl的二烷溶液或三氟乙酸除去氨基甲酸叔丁酯)，将式(L)化合物转化为式(D)化合物。除去胺保护基团的其它优选的方法为在T.W.Greene ″Protective groups in organicsynthesis″，Harvard University Press，1980中描述的那些方法。
可通过使其中R1、R2、P1、R′、R″和X3定义同上的式(M)化合物与其中X3为卤原子，且Y定义同上的式X3-Y-COOH酸(Q1)反应，得到其中R1、R2、Y、X3、Z和P1定义同上的式(i)化合物。该反应在惰性有机溶剂，例如N，N′-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、二烷、多卤代脂族烃中，在0℃-50℃温度范围内，在脱水剂例如二环己基碳二亚胺DCC或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDAC HCl)和催化剂例如4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下进行。
反应在30分钟至24小时时间范围内完成。
可通过使式(H)化合物与其中X3为卤原子的式X3-C(R′)(R″)-OC(O)X3化合物(S)反应，得到其中R1、R2、P1、R′、R″和X3定义同上的式(M)化合物。在有机或无机碱的存在下，在极性溶剂例如DMF、THF、乙腈中，在-5℃至60℃温度下或在根据文献中熟知方法的双相系统中进行反应。
将化合物(A)的氨基保护，以提供式(H)化合物，其中P1为合适的胺保护基团，例如叔丁氧基羰基酯(t-Boc)。化合物(S)有市售。
可按流程6中所示方法合成通式(I)A-(Y-ONO2)s化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，如流程6中定义的式(E)化合物，其中s为2，Y定义同上，且A为式(II)β-肾上腺素能阻断剂的残基，其中Z1和Z为-C(O)-。
流程6
通过在合适的有机溶剂例如乙腈、四氢呋喃中与AgNO3反应，将其中R1、R2、Z、Z1和Y定义同上，且X3为卤原子例如Cl、Br和I的式(C)化合物转化为其中R1、R2、Z和Y定义同上的式(E)化合物，优选使用摩尔过量的硝酸银和在暗处，在室温至溶剂的沸点温度下进行反应。
可通过使式(A)化合物与其中X3选自氯、溴，且Y定义同上的合适的式X3-Y-C(O)Cl酰卤(Q)反应，得到其中R1、R2、Z、Z1、Y和X3定义同上的式(C)化合物。在惰性有机溶剂，例如N，N′-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、氯仿中，在碱例如三乙胺、吡啶的存在下，在室温至50℃下进行反应。反应在30分钟至24小时时间范围内完成。
或者，可通过在脱水剂，例如二环己基碳二亚胺(DCC)或N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)和催化量的N，N-二甲基氨基吡啶的存在下，使式(A)化合物与式X3-Y-COOH酸(Q1)反应，得到式(C)化合物。在惰性有机溶剂，例如N，N′-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、二烷、多卤代脂族烃中，在0℃-50℃温度下进行反应。反应在30分钟至36小时时间内完成。
其中X3为卤原子的式(Q1)化合物有市售，或可通过熟知的反应，例如通过在惰性溶剂例如甲苯、氯仿、DMF等中，使相应的市售羟基酸与亚硫酰氯或草酰氯、PIII或Pv卤化物反应得到。
其中R1、R2定义同上的化合物(A)有市售。
也可如下所述得到式(E)化合物。通过与含活化酰化基团的式Cl(O)C-Y-ONO2的硝基氧基衍生物反应，将式A化合物转化为化合物(E)。
可通过使相应的式Cl(O)C-Y-OH醇与硝酸和乙酸酐在-50℃至0℃下反应；或通过在惰性溶剂，例如乙腈、四氢呋喃存在下，使相应的式Cl(O)C-Y-Hal卤素衍生物与硝酸银反应，得到硝基氧基化合物。优选使用摩尔过量的硝酸银和反应在暗处，在室温至沸点温度下进行。反应在30分钟至3天时间内完成。
实施例
通过以下非限制性实施例进一步说明，使本领域普通技术人员能够制备并使用本发明。
实施例1
式(8)4-(硝基氧基甲基)苯甲酸1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇酯
1a.4-(氯甲基)苯甲酸1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇酯
向卡维地洛(2g，5mmol)的氯仿(50ml)溶液中加入4-氯甲基苯甲酸(0.9g，5.5mmol)、EDAC(1.15g，6mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(催化量)。将反应物在室温下搅拌24小时。将溶液用水处理，有机层经硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，使残渣通过快速层析纯化，用正己烷/乙酸乙酯6/4洗脱(Rf＝0.2)。得到标题产物0.27g，为白色粉末。
1b.4-(硝基氧基甲基)苯甲酸1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇酯
在暗处，在60℃下，将实施例1a产物(0.27g，0.48mmol)和硝酸银(0.16g，0.96mmol)的乙腈(30ml)溶液搅拌36小时。将沉淀(银盐)滤除，将溶剂真空蒸发。将残渣用氯仿和水处理。有机层经硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，使残渣经快速层析纯化，用乙酸乙酯/正己烷6/4洗脱。得到标题产物0.03g，为白色粉末。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：11.31(1H，s)；8.15(2H，m)；7.8-7.5(2H，m)；7.43(1H，d)；7.30(2H，m)；7.15-6.85(7H，m)；6.77(1Hd)；6.03(1H，m)；5.65(2H，s)；4.55(2H，m)；4.33(2H，m)；4.0-3.7(5H，m)；3.51(2H，m)。
实施例2
式(11)4-(硝基氧基甲基)苯甲酸1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基][(4-硝基氧基甲基)苯甲酰基]氨基]-2-丙醇酯
2a.4-(氯甲基)苯甲酸1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基][(4-氯甲基)苯甲酰基]氨基]-2-丙醇酯
向卡维地洛(2g，5mmol)的氯仿(50ml)溶液中加入4-氯甲基苯甲酸(0.9g，5.5mmol)、EDAC(1.15g，6mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(催化量)。将反应物在室温下搅拌24小时。将溶液用水处理，有机层经硫酸钠干燥，过滤。将溶剂蒸发，使残渣通过快速层析纯化，用正己烷/乙酸乙酯1/1洗脱(Rf＝0.42)。得到标题产物(0.06g)，为白色粉末。
2b.4-(硝基氧基甲基)苯甲酸1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基][(4-硝基氧基甲基)苯甲酰基]氨基]-2-丙醇酯
在暗处，在60℃下，将实施例2a产物(0.06g，0.08mmol)和硝酸银(0.06g，0.32mmol)的乙腈(20ml)溶液搅拌36小时。将沉淀(银盐)通过过滤除去。将滤液浓缩，将残渣用氯仿和水处理。使合并的有机层萃取液经硫酸钠干燥，过滤。将溶剂蒸发，使残渣经快速层析纯化，用正己烷/乙酸乙酯6/4洗脱。得到标题产物0.015g，为粉末。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：1.24(1H，s)；8.1(3H，m)；7.7-7.2(8H，m)；7.2-6.7(8H，m)；6.05(1H，m)；5.6-5.8(4H，d)；4.55(1H，m)；4.30(2H，m)；4.15(3H，m)；3.71(5H，5)。
实施例3
式(15)1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基][(4-硝基氧基甲基)苯甲酰基]氨基]-2-丙醇
3a.1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基][(4-氯甲基)苯甲酰基]氨基]-2-丙醇
向卡维地洛(2g，5mmol)的氯仿(50ml)溶液中加入4-氯甲基苯甲酸(0.9g，5.5mmol)、EDAC(1.15g，6mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(催化量)。将反应物在室温下搅拌24小时。将溶液用水处理，有机层经硫酸钠干燥，过滤。将溶剂蒸发，使残渣通过快速层析纯化，用正己烷/乙酸乙酯6/4洗脱(Rf＝0.42)。得到标题产物1.05g，为白色粉末。
3b.1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基][(4-硝基氧基甲基)苯甲酰基]氨基]-2-丙醇
在暗处，在65℃下，将实施例3a产物(1.0g，1.78mmol)和硝酸银(0.6g，3.6mmol)的乙腈(100ml)溶液搅拌32小时。将沉淀(银盐)通过过滤除去。将滤液浓缩，将残渣用二氯甲烷和水处理。使合并的有机层萃取液经硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，使残渣经快速层析纯化，用正己烷/乙酸乙酯1/1洗脱。得到标题产物0.4g，为黄色粉末。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：11.24(1H，s)；8.406.50(15H，m)；5.61(2H，m)；5.51(1H，m)；5.36(1H，m)；4.40-3.90(4H，m)；3.74-3.71(7H，m)。
实施例4
式(112)1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基][(3-硝基氧基丙酰基)氨基]-2-丙醇
按与实施例3中所述类似方法，以卡维地洛和3-溴丙酸为原料合成该化合物。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：11.24(1H，s)；8.25(1H，dd)；7.46(1H，dd)；7.29(2H，m)；7.08(2H，m)；6.90(4H，m)；6.70(1H，dd)；5.50(1H，d)；4.80(2H，m)；4.35(1H，m)；4.20-3.6(9H，m)；3.6-2.8(4H，m)。
实施例5
式(113)1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基][(6-硝基氧基己酰基)氨基]-2-丙醇
按与实施例3中所述类似方法，以卡维地洛和6-溴己酸为原料合成该化合物。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：11.24(1H，s)；8.25(1H，dd)；7.46(1H，dd)；7.29(2H，m)；7.08(2H，m)；6.90(4H，m)；6.70(1H，dd)；5.40(1H，d)；4.50-3.50(13H，m)；2.6-2.3(2H，m)；1.70-0.50(6H，m)。
实施例6
式(111)6-(硝基氧基)己酸1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-[(6-硝基氧基己酰基]氨基]-2-丙醇酯
按与实施例2中所述类似方法，以卡维地洛和6-溴己酸为原料合成该化合物。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：11.24(1H，s)；8.15(1H，dd)；7.46(1H，dd)；7.29(2H，m)；7.08(2H，m)；6.90(4H，m)；6.70(1H，dd)；5.65(1H，m)；4.6-4.20(6H，m)；4.2-3.5(9H，m)；2.50(2H，m)；2.29(2H，m)；1.70-0.60(12H，m)。
实施例7
式(110)6-(硝基氧基)己酸1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇酯盐酸盐
按与实施例1中所述类似方法，以卡维地洛和6-溴己酸为原料合成该化合物。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：11.30(1H，s)；8.15(1H，dd)；7.44(1H，dd)；7.32(2H，m)；7.10-6.90(6H，m)；6.70(1H，dd)；5.65(1H，m)；4.50-4.20(7H，m)；3.90-3.40(7H，m)；2.40(2H，m)；1.60-1.10(6H，m)。
实施例8
测量大鼠PC12细胞系中cGMP
cGMP有助于一些类型血管细胞的功能和相互作用，它的功能障碍涉及主要的心血管疾病，例如高血压、糖尿病并发症、动脉粥样硬化和组织梗塞形成。因此，在大鼠嗜铬细胞瘤(PC12)细胞系中评价本发明化合物引起cGMP形成的程度。
测试化合物
1)卡维地洛(母体药物)
2)1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基][(4-硝基氧基甲基)苯甲酰基]氨基]-2-丙醇(实施例3化合物)；
3)4-(硝基氧基甲基)苯甲酸1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇酯(实施例1化合物)；
4)1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基][(3-硝基氧基丙酰基)氨基]-2-丙醇(实施例4化合物)；
5)1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基][(6-硝基氧基己酰基)氨基]-2-丙醇(实施例5化合物)。
方法
在5％CO2气氛和在37℃下，将细胞保持在富含10％马血清和5％胎牛血清的DMEM培养基中。在进行实验时，用补充0.05％抗坏血酸的Hank氏平衡盐溶液(HBSS)洗涤细胞一次，在浮水浴中，在相同缓冲液中预温育10min。预温育步骤后，在磷酸二酯酶抑制剂IBMX(100μM)和可溶性鸟苷酸环化酶的NO独立性活化剂YC-1(20μM)存在下，再将细胞暴露于对照条件或0.1-25μM递增浓度的测试化合物中45min。通过除去温育缓冲液和连续加入100μl无水乙醇终止反应。然后，将有机萃取液蒸发至干，将残渣溶于缓冲水溶液，用cGMP酶免疫测定试剂盒定量测定细胞内cGMP水平。
在表1中报道的所得结果以EC50(μM)和效能Emax(％溶媒)表示。如表中所示，卡维地洛的硝基衍生物在PC12细胞系中诱导细胞内cGMP形成一致增加。
表1：卡维地洛硝基氧基衍生物和卡维地洛在PC12细胞中对cGMP积聚的影响
| 化合物 | EC50(μM) | Emax(％溶媒) |
| 卡维地洛 | 无效 | 无效 |
| 实施例3化合物 | 1.8 | 565 |
| 实施例1化合物 | 2.3 | 480 |
| 实施例4化合物 | 1.7 | 395 |
| 实施例5化合物 | 0.6 | 322 |
Claims (98)
1.一种通式A-(Y-ONO2)s(I)化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
s为等于1或2的整数；
A选自以下式(II)β-肾上腺素能阻断剂残基：
其中
R1选自：
R2选自：-CH(CH3)2、-C(CH3)3或
当基团R1选自式(IIa)、(IIc)、(IId)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIm)时，R2为-CH(CH3)2；
当基团R1选自式(IIe)、(IIf)或(IIn)时，R2为-C(CH3)3；
当R1为基团(IIb)时，R2为(IIIa)；
当R1为基团(IIL)时，R2为(IIIb)；
Z为H或为选自以下的能与Y结合的基团：-C(O)-、-C(O)O-或
其中R′和R″相同或不同，并为H或直链或支链C1-C4烷基；
Z1为H或能与Y结合的-C(O)-基团；
条件是当式(I)的s为1时，Z或Z1为H；
Y为具有以下含义的二价基团：
a)-任选被一个或多个选自以下的取代基取代的直链或支链C1-C20亚烷基：卤原子、羟基、-ONO2或T，其中T为-OC(O)(C1-C10烷基)-ONO2、-O(C1-C10烷基)-ONO2；
b)-亚环烷基环中具有5-7个碳原子的亚环烷基，该环任选被侧链T1取代，其中T1为具有1-10个碳原子的直链或支链烷基；
c)
其中：
n为0-20的整数，
n1为1-20的整数；
n2、n3、n4和n5为彼此相同或不同的整数，等于0或1；
R3和R4独立选自H或CH3；
Y1为-CH2-或-(CH2)na-CH＝CH-，其中na为0-20的整数；
X1为-WC(O)-或-C(O)W-，其中W为氧、硫或NH；
d)
其中：
n1n1为1-20的整数，
X1为-WC(O)-或-C(O)W-，其中W为氧、硫或NH；
n6为1-20的整数，
n7为0-20的整数，
R5、R5′、R6和R6′独立选自：H、CH3、OH、NH2、NHCOCH3、COOH、CH2SH和C(CH3)2SH；
当CA与CB碳之间的键为双键时，R5和R6或R6′和R5′不存在；
当Y选自c)-d)项下所述二价基团时，-ONO2基团与-(CH2)n1-基团连接；
其中
X2为O或S，
n10a、n10和n12为独立选自0-20的整数，
n11为0-6的整数；
R11为H、CH3或硝基氧基；
R11a为CH3或硝基氧基；
f)
其中
n8为0-10的整数；
n9为1-10的整数；
R9、R10、R8、R7相同或不同，并为H或直链或支链C1-C4烷基；
其中-ONO2基团连接
其中n9定义同上；
Y2为饱和、不饱和或芳族5或6元杂环，含一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子，并选自：
2.权利要求1的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中s为2，且Z和Z1为-C(O)-。
3.权利要求2的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中Y为任选被一个或多个选自以下的取代基取代的直链或支链C1-C20亚烷基：卤原子、羟基、-ONO2或T，其中T为-OC(O)(C1-C10烷基)-ONO2、-O(C1-C10烷基)-ONO2。
4.权利要求3的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中Y为直链或支链C1-C10亚烷基。
5.权利要求2的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
Y为
其中
n为0-20的整数，
n1为1-20的整数；
n2、n3、n4和n5为彼此相同或不同的整数，等于0或1；
R3和R4独立选自H或CH3；
Y1为-CH2-或-(CH2)na-CH＝CH-，其中na为0-20的整数；
X1为-WC(O)-或-C(O)W-，其中W为氧、硫或NH。
6.权利要求5的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
n2、n3、n4、n5等于0，
n1为1，
n为0-10的整数，
Y1为CH2。
7.权利要求5的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
n、n2、n5为1，
n3和n4等于0，和
n1为1-10的整数，
Y1为-(CH2)na-CH＝CH-，其中na为0，
X1为-WC(O)-，其中W为氧，且X1通过[C]4与苯环连接，
R4为CH3，且基团(OR4)通过[C]3与苯环连接。
8.权利要求2的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
Y为
其中
X2为O或S，
n10a、n10和n12为独立选自0-20的整数；
n11为0-6的整数；
R11为H、CH3或硝基氧基；
R11a为CH3或硝基氧基。
9.权利要求8的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
Y为
其中
X2为O或S，
n10a为0-10的整数，
n11为0，
n12为1-10的整数，
R11为H或硝基氧基；
其中-ONO2基团与-(CH2)n12-基团结合。
10.权利要求2的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
Y为
其中：
n1为1-20的整数；
X1为-WC(O)-或-C(O)W-，其中W为氧、硫或NH；
n6为1-20的整数，
n7为0-20的整数，
R5、R5′、R6和R6′独立选自：H、CH3、OH、NH2、NHCOCH3、COOH、CH2SH和C(CH3)2SH；
当CA与CB碳之间的键为双键时，R5和R6或R6′和R5′不存在。
11.权利要求10的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
n1为1-10的整数，
n6和n7为1；
X1为-WC(O)-，其中W为硫；
R5、R5′和R6′为H，
R6为NHCOCH3；
条件是-ONO2基团与-(CH2)n1-基团结合。
12.权利要求1的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
s等于1，
A选自以下式(II)β-肾上腺素能阻断剂残基：
其中
R1选自：
R2选自：-CH(CH3)2、-C(CH3)3或
当基团R1选自式(IIa)、(IIc)、(IId)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIm)时，R2为-CH(CH3)2；
当基团R1选自式(IIe)、(IIf)或(IIn)时，R2为-C(CH3)3；
当R1为基团(IIL)时，R2为(IIIb)；
Z为选自以下的能与Y结合的基团：-C(O)-、-C(O)O-或
其中R′和R″相同或不同，并为H或直链或支链C1-C4烷基；
Z1为H，和
Y为具有以下含义的二价基团：
c)
其中：
n为0-20的整数，
n1为1-20的整数；
n2、n3、n4和n5为彼此相同或不同的整数，等于0或1；
R3和R4独立选自H或CH3；
Y1为-CH2-或-(CH2)na-CH＝CH-，其中na为0-20的整数；
X1为-WC(O)-或-C(O)W-，其中W为氧、硫或NH；
其中
X2为O或S，
n10a为0或1，
n11为0或1，
n10和n12为1或2，
R11为H、CH3或硝基氧基；
R11a为CH3或硝基氧基；
f)
其中：
n8为0-10的整数；
n9为1-10的整数；
R9、R10、R8、R7相同或不同，并为H或直链或支链C1-C4烷基；
其中-ONO2基团连接
其中n9定义同上；
Y2为饱和、不饱和或芳族5或6元杂环，含一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子，并选自：
13.权利要求12的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中Z为-C(O)-。
14.权利要求12和13的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
Y为
其中
n为0-20的整数，且n1为1-20的整数；
n2、n3、n4和n5为彼此相同或不同的整数，等于0或1；
R3和R4独立选自H或CH3；
Y1为-CH2-或-(CH2)na-CH＝CH-，其中na为0-20的整数；
X1为-WC(O)-或-C(O)W-，其中W为氧、硫或NH。
15.权利要求14的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
n2、n3、n4、n5等于0，
n1为1，
n为0-10的整数，
Y1为CH2。
16.权利要求14的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
n、n2、n5为1，
n3和n4等于0，
n1为1-10的整数，
Y1为-(CH2)na-CH＝CH-，其中na为0，
X1为-WC(O)-，其中W为氧，且X1通过[C]4与苯环连接，
R4为CH3，且(OR4)基团通过[C]3与苯环连接。
17.权利要求12和13的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
Y为
其中
X2为O或S，
n10a和n11为0，
n12为1，
R11为H；
其中-ONO2基团与-(CH2)n12-基团结合。
18.权利要求12的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中Z为-C(O)O-。
19.权利要求12和18的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
Y为
其中
n为0-20的整数，且n1为1-20的整数；
n2、n3、n4和n5为彼此相同或不同的整数，等于0或1；
R3和R4独立选自H或CH3；
Y1为-CH2-或-(CH2)na-CH＝CH-，其中na为0-20的整数；
X1为-WC(O)-或-C(O)W-，其中W为氧、硫或NH。
20.权利要求19的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
n2、n3、n4、n5等于0，
n1为1，
n为0-10的整数，
Y1为CH2。
21.权利要求12和18的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
Y为
其中
X2为O或S，
n10a和n11为0，
n12为1，
R11为H；
其中-ONO2基团与-(CH2)n12-基团结合。
22.权利要求12的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中Z为
23.权利要求12和22的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
Y为
其中
n为0-20的整数，
n1为1-20的整数；
n2、n3、n4和n5等于0；
Y1为-CH2-。
24.权利要求23的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中n为0，且n1为1。
25.权利要求12和22的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
Y为
其中
X2为O或S，
n10a和n11为0，
n12为1，
R11为H；
其中-ONO2基团与-(CH2)n12-基团结合。
26.权利要求1的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中s为1，Z为H，且Z1为-C(O)-。
27.权利要求26的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
Y为任选被选自以下的一个或多个取代基取代的直链或支链C1-C20亚烷基：卤原子、羟基、-ONO2或T，其中T为-OC(O)(C1-C10烷基)-ONO2、-O(C1-C10烷基)-ONO2。
28.权利要求27的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中Y为直链或支链C1-C10亚烷基。
29.权利要求26的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
Y为
其中
n为0-20的整数，
n1为1-20的整数；
n2、n3、n4和n5为彼此相同或不同的整数，等于0或1；
R3和R4独立选自H或CH3；
Y1为-CH2-或-(CH2)na-CH＝CH-，其中na为0-20的整数；
X1为-WC(O)-或-C(O)W-，其中W为氧、硫或NH。
30.权利要求29的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
n2、n3、n4、n5等于0，
n1为1，
n为0-10的整数，
Y1为CH2。
31.权利要求29的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
n、n2、n5为1，
n3和n4等于0，
n1为1-10的整数，
Y1为-(CH2)na-CH＝CH-，其中na为0，
X1为-WC(O)-，其中W为氧，且X1通过[C]4与苯环连接，
R4为CH3，且基团(OR4)通过[C]3与苯环连接。
32.权利要求26的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
Y为
其中
X2为O或S，
n10a、n10和n12为独立选自0-20的整数；
n11为0-6的整数；
R11为H、CH3或硝基氧基；
R11a为CH3或硝基氧基。
33.权利要求32的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
Y为
其中
X2为O或S，
n10a为0或1，
n11为0或1，
n10和n12为1或2，
R11为H或硝基氧基；
其中-ONO2基团与-(CH2)n12-基团结合。
34.权利要求26的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
Y为
其中：
n1为1-20的整数；
X1为-WC(O)-或-C(O)W-，其中W为氧、硫或NH；
n6为1-20的整数，
n7为0-20的整数，
R5和R5′、R6和R6′独立选自：H、CH3、OH、NH2、NHCOCH3、COOH、CH2SH和C(CH3)2SH；
当CA与CB碳之间的键为双键时，R5和R6或R6′和R5′不存在。
35.权利要求34的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
n1为1-10的整数，
n6和n7为1；
X1为-WC(O)-，其中W为硫；
R5、R5′和R6′为H，
R6为NHCOCH3；
条件是-ONO2基团与-(CH2)n1-结合。
36.权利要求1的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
s为等于1或2的整数；
A为式(II)β-肾上腺素能阻断剂残基：
其中
R1为
R2为
Z为H或为选自以下的能与Y结合的基团：-C(O)-、-C(O)O-或
其中R′和R″相同或不同，并为H或直链或支链C1-C4烷基；
Z1为H或能与Y结合的-C(O)-基团；
条件是当式(I)的s为1时，Z或Z1为H；
Y为具有以下含义的二价基团：
a)-任选被一个或多个选自以下的取代基取代的直链或支链C1-C20亚烷基：卤原子、羟基、-ONO2或T，其中T为-OC(O)(C1-C10烷基)-ONO2、-O(C1-C10烷基)-ONO2；
b)-亚环烷基环中具有5-7个碳原子的亚环烷基，该环任选被侧链T1取代，其中T1为具有1-10个碳原子的直链或支链烷基；
c)
其中：
n为0-20的整数，
n1为1-20的整数；
n2、n3、n4和n5为彼此相同或不同的整数，等于0或1；
R3和R4独立选自H或CH3；
Y1为-CH2-或-(CH2)na-CH＝CH-，其中na为0-20的整数；
X1为-WC(O)-或-C(O)W-，其中W为氧、硫或NH；
d)
其中：
n1n1为1-20的整数，
X1为-WC(O)-或-C(O)W-，其中W为氧、硫或NH；
n6为1-20的整数，
n7为0-20的整数，
R5、R5′、R6和R6′独立选自：H、CH3、OH、NH2、NHCOCH3、COOH、CH2SH和C(CH3)2SH；
当CA与CB碳之间的键为双键时，R5和R6或R6′和R5′不存在；
当Y选自c)-d)项下所述二价基团时，-ONO2基团与-(CH2)n1-基团连接；
e)
其中
X2为O或S；
n10a、n10和n12为独立选自0-20的整数；
n11为0-6的整数；
R11为H、CH3或硝基氧基；
R11a为CH3或硝基氧基；
f)
其中
n8为0-10的整数；
n9为1-10的整数；
R9、R10、R8、R7相同或不同，并为H或直链或支链C1-C4烷基；
其中-ONO2基团连接
其中n9定义同上；
Y2为饱和、不饱和或芳族5或6元杂环，含一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子，并选自：
37.权利要求36的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中s为2，且Z和Z1为-C(O)-。
38.权利要求37的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
Y为任选被选自以下的一个或多个取代基取代的直链或支链C1-C20亚烷基：卤原子、羟基、-ONO2或T，其中T为-OC(O)(C1-C10烷基)-ONO2、-O(C1-C10烷基)-ONO2。
39.权利要求38的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中Y为直链或支链C3-C6亚烷基。
40.权利要求37的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
Y为
其中
n为0-20的整数，
n1为1-20的整数；
n2、n3、n4和n5为彼此相同或不同的整数，等于0或1；
R3和R4独立选自H或CH3；
Y1为-CH2-或-(CH2)na-CH＝CH-，其中na为0-20的整数；
X1为-WC(O)-或-C(O)W-，其中W为氧、硫或NH。
41.权利要求40的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
n2、n3、n4、n5等于0，
n1为1，
n为0-10的整数，
Y1为CH2。
42.权利要求40的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
n、n2、n5为1，
n3和n4等于0，和
n1为1-10的整数，
Y1为-(CH2)na-CH＝CH-，其中na为0，
X1为-WC(O)-，其中W为氧，且X1通过[C]4与苯环连接，
R4为CH3，且(OR4)基团通过[C]3与苯环连接。
43.权利要求37的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
Y为
其中
X2为O或S；
n10a、n10和n12为独立选自0-20的整数；
n11为0-6的整数；
R11为H、CH3或硝基氧基；
R11a为CH3或硝基氧基。
44.权利要求43的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
Y为
其中
X2为O或S，
n10a为0-10的整数，
n11为0，
n12为1-10的整数，
R11为H或硝基氧基；
其中-ONO2基团与-(CH2)n12-基团结合。
45.权利要求37的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
Y为
其中：
n1为1-20的整数；
X1为-WC(O)-或-C(O)W-，其中W为氧、硫或NH；
n6为1-20的整数，
n7为0-20的整数，
R5、R5′、R6和R6′独立选自：H、CH3、OH、NH2、NHCOCH3、COOH、CH2SH和C(CH3)2SH；
当CA与CB碳之间的键为双键时，R5和R6或R6′和R5′不存在。
46.权利要求45的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
n1为1-10的整数，
n6和n7为1；
X1为-WC(O)-，其中W为硫；
R5、R5′和R6′为H，
R6为NHCOCH3；
条件是-ONO2基团与-(CH2)n1-基团结合。
47.权利要求36的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中s为1，Z为H，且Z1为-C(O)-。
48.权利要求47的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
Y为任选被选自以下的一个或多个取代基取代的直链或支链C1-C20亚烷基：卤原子、羟基、-ONO2或T，其中T为-OC(O)(C1-C10烷基)-ONO2、-O(C1-C10烷基)-ONO2。
49.权利要求48的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中Y为直链或支链C1-C10亚烷基。
50.权利要求47的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
Y为
其中
n为0-20的整数，
n1为1-20的整数；
n2、n3、n4和n5为彼此相同或不同的整数，等于0或1；
R3和R4独立选自H或CH3；
Y1为-CH2-或-(CH2)na-CH＝CH-，其中na为0-20的整数；
X1为-WC(O)-或-C(O)W-，其中W为氧、硫或NH。
51.权利要求50的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
n2、n3、n4、n5等于0，
n1为1，
n为0-10的整数，
Y1为CH2。
52.权利要求50的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
n、n2、n5为1，n3和n4等于0，
n1为1-10的整数，
Y1为-(CH2)na-CH＝CH-，其中na为0，
X1为-WC(O)-，其中W为氧，且X1通过[C]4与苯环连接，
R4为CH3，且(OR4)基团通过[C]3与苯环连接。
53.权利要求47的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
Y为
其中
X2为O或S，
n10a、n10和n12为独立选自0-20的整数；
n11为0-6的整数；
R11为H、CH3或硝基氧基；
R11a为CH3或硝基氧基。
54.权利要求53的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
Y为
其中
X2为O或S，
n10a和n11为0，
n12为1，
R11为H；
其中-ONO2基团与-(CH2)n12-基团结合。
55.权利要求47的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
Y为
其中：
n1为1-20的整数；
X1为-WC(O)-或-C(O)W-，其中W为氧、硫或NH，
n6为1-20的整数，
n7为0-20的整数，
R5和R5′、R6和R6′独立选自：H、CH3、OH、NH2、NHCOCH3、COOH、CH2SH和C(CH3)2SH；
当CA与CB碳之间的键为双键时，R5和R6或R6′和R5′不存在。
56.权利要求55的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
n1为1-10的整数，
n6和n7为1；
X1为-WC(O)-，其中W为硫；
R5、R5′和R6′为H，
R6为NHCOCH3；
条件是-ONO2基团与-(CH2)n1-结合。
57.权利要求36的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中s为1，Z1为H和Z-C(O)-。
58.权利要求57的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
Y为任选被选自以下的一个或多个取代基取代的直链或支链C1-C20亚烷基：卤原子、羟基、-ONO2或T，其中T为-OC(O)(C1-C10烷基)-ONO2、-O(C1-C10烷基)-ONO2。
59.权利要求58的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中Y为直链或支链C3-C6亚烷基。
60.权利要求57的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
Y为
其中
n为0-20的整数，
n1为1-20的整数；
n2、n3、n4和n5为彼此相同或不同的整数，等于0或1；
R3和R4独立选自H或CH3；
Y1为-CH2-或-(CH2)na-CH＝CH-，其中na为0-20的整数；
X1为-WC(O)-或-C(O)W-，其中W为氧、硫或NH。
61.权利要求60的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
n2、n3、n4、n5等于0，
n1为1，
n为0-10的整数，
Y1为CH2。
62.权利要求60的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
n、n2、n5为1，n3和n4等于0，
n1为1-10的整数，
Y1为-(CH2)na-CH＝CH-，其中na为0，
X1为-WC(O)-，其中W为氧，且X1通过[C]4与苯环连接，
R4为CH3，且(OR4)基团通过[C]3与苯环连接。
63.权利要求57的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
Y为
其中
X2为O或S，
n10a、n10和n12为独立选自0-20的整数；
n11为0-6的整数；
R11为H、CH3或硝基氧基；
R11a为CH3或硝基氧基。
64.权利要求63的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
Y为
其中
X2为O或S，
n10a和n11为0，
n12为1，
R11为H；
其中-ONO2基团与-(CH2)n12-基团结合。
65.权利要求57的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
Y为
其中：
n1为1-20的整数；
X1为-WC(O)-或-C(O)W-，其中W为氧、硫或NH，
n6为1-20的整数，
n7为0-20的整数，
R5和R5′、R6和R6′独立选自：H、CH3、OH、NH2、NHCOCH3、COOH、CH2SH和C(CH3)2SH；
当CA与CB碳之间的键为双键时，R5和R6或R6′和R5′不存在。
66.权利要求65的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
n1为1-10的整数，
n6和n7为1；
X1为-WC(O)-，其中W为硫；
R5、R5′和R6′为H，
R6为NHCOCH3；
条件是-ONO2基团与-(CH2)n1-结合。
67.权利要求36的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中s为1，Z1为H和Z-C(O)O-。
68.权利要求67的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
Y为任选被选自以下的一个或多个取代基取代的直链或支链C1-C20亚烷基：卤原子、羟基、-ONO2或T，其中T为-OC(O)(C1-C10烷基)-ONO2、-O(C1-C10烷基)-ONO2。
69.权利要求68的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中Y为直链或支链C3-C6亚烷基。
70.权利要求67的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
Y为
其中
n为0-20的整数，
n1为1-20的整数；
n2、n3、n4和n5为彼此相同或不同的整数，等于0或1；
R3和R4独立选自H或CH3；
Y1为-CH2-或-(CH2)na-CH＝CH-，其中na为0-20的整数；
X1为-WC(O)-或-C(O)W-，其中W为氧、硫或NH。
71.权利要求70的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
n2、n3、n4、n5等于0，
n1为1，
n为0-10的整数，
Y1为CH2。
72.权利要求70的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
n、n2、n5为1，n3和n4等于0，
n1为1-10的整数，
Y1为-(CH2)na-CH＝CH-，其中na为0，
X1为-WC(O)-，其中W为氧，且X1通过[C]4与苯环连接，
R4为CH3，且(OR4)基团通过[C]3与苯环连接。
73.权利要求67的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
Y为
其中
X2为O或S，
n10a、n10和n12为独立选自0-20的整数；
n11为0-6的整数；
R11为H、CH3或硝基氧基；
R11a为CH3或硝基氧基。
74.权利要求73的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
Y为
其中
X2为O或S，
n10a为0或1，
n11为0或1，
n12为1或2，
R11为H；
其中-ONO2基团与-(CH2)n12-基团结合。
75.权利要求67的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
Y为
其中：
n1为1-20的整数；
X1为-WC(O)-或-C(O)W-，其中W为氧、硫或NH，
n6为1-20的整数，
n7为0-20的整数，
R5和R5′、R6和R6′独立选自：H、CH3、OH、NH2、NHCOCH3、COOH、CH2SH和C(CH3)2SH；
当CA与CB碳之间的键为双键时，R5和R6或R6′和R5′不存在。
76.权利要求75的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
n1为1-10的整数，
n6和n7为1；
X1为-WC(O)-，其中W为硫；
R5、R5′和R6′为H，
R6为NHCOCH3；
条件是-ONO2基团与-(CH2)n1-结合。
77.权利要求36的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中s为1，Z1为H，且Z为
78.权利要求77的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
Y为
其中
n为0-20的整数，
n1为1-20的整数；
n2、n3、n4和n5等于0；
Y1为-CH2-。
79.权利要求78的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中n为0，且n1为1。
80.权利要求77的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，其中
Y为
其中
X2为O或S，
n10a和n11为0，
n12为1，
R11为H；
其中-ONO2基团与-(CH2)n12-基团结合。
81.权利要求36和57-67中任一项的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，所述化合物为：
82.权利要求12-17中任一项的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，所述化合物为：
83.权利要求36和67-76中任一项的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，所述化合物为：
84.权利要求36-46中任一项的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，所述化合物为：
85.权利要求2-11中任一项的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，所述化合物为：
86.权利要求36和47-55中任一项的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，所述化合物为：
87.权利要求26-35中任一项的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，所述化合物为：
88.权利要求36和47的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，所述化合物为4-(硝基氧基甲基)苯甲酸1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇酯。
89.权利要求36和57的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，所述化合物为4-(硝基氧基甲基)苯甲酸1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基][(4-硝基氧基甲基)苯甲酰基]氨基-2-丙醇酯。
90.权利要求36和47的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，所述化合物为1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基][(4-硝基氧基甲基)苯甲酰基]氨基]-2-丙醇。
91.权利要求36和47的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，所述化合物为6-(硝基氧基)己酸1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇酯盐酸盐。
92.权利要求36和47的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，所述化合物为6-(硝基氧基)己酸1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-[(6-硝基氧基己酰基]氨基]-2-丙醇酯。
93.权利要求36和47的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，所述化合物为1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基][(6-硝基氧基己酰基)氨基]-2-丙醇。
94.权利要求36和47的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐，所述化合物为1-(9H-咔唑-4-基氧基)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基][(3-硝基氧基丙酰基)氨基]-2-丙醇。
95.用作药物的权利要求1-94中任一项定义的式(I)化合物和/或其对映体、非对映体和药学上可接受的盐。
96.权利要求1-94中任一项定义的式(I)化合物和/或其对映体、非对映体和药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物可用于治疗或预防高血压、心血管和血管疾病。
97.权利要求1-94中任一项定义的式(I)化合物和/或其对映体、非对映体和药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物可用于治疗青光眼和高眼内压。
98.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1-94中任一项定义的式(I)化合物和/或其对映体、非对映体和药学上可接受的盐以及至少药学上可接受的载体。
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