CN1144799C - N-(亚氨基甲基)胺衍生物，其制备方法，其作为药物的用途以及含有该化合物的药物组合物 - Google Patents

N-(亚氨基甲基)胺衍生物，其制备方法，其作为药物的用途以及含有该化合物的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及在其结构中含有氨基苯基胺、氧代二苯基胺、咔唑、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪或氧代二苯基单元的新的N-(亚氨基甲基)胺衍生物、其作为药物的用途以及含有该化合物的药物组合物。本发明尤其涉及如下化合物：4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}-N-[2-(苯基氨基)苯基]-苯丁酰胺；4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯丁酰胺；N’-[4-(10H-吩噻嗪-2-基氧基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-(10H-吩噻嗪-3-基)丁酰胺；3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基)氨基]-N-(4-苯氨基苯基)丙酰胺；N’-(4-{2-[(10H-吩噻嗪-3-基甲基)氨基]乙基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺。

Description

N-(亚氨基甲基)胺衍生物，其制备方法， 其作为药物的用途以及含有该化合物的药物组合物
                          技术领域
本发明涉及在其骨架结构中含有氨基二苯基胺、氧代二苯基胺、咔唑、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪或氧代二苯基单元的新的N-(亚氨基甲基)胺衍生物。这些衍生物对生产一氧化氮NO的NO合酶具有抑制活性和/或具有捕获活性氧(ROS)的活性。本发明涉及以下定义的通式(I)的衍生物、其制备方法、含有该化合物的药物制剂及其用于治疗目的的用途，特别是其作为NO-合酶抑制剂和选择性或非选择性地捕获活性氧的用途。
                        背景技术
鉴于NO和ROS在病理生理学中的潜在作用，通式(I)的新衍生物可以在涉及这些化学物质的病症的治疗中产生有益或有利的效果。特别是：
●增殖性和炎性疾病，例如动脉粥样硬化、肺动脉高压、呼吸窘迫、肾小球性肾炎、门静脉高血压、牛皮癣、关节病和类风湿性关节炎、纤维组织形成、血管生成、淀粉样变性、胃肠系统炎症(溃疡或非溃疡性结肠炎、节段性回肠炎)、腹泻。
●影响肺系统或气道的疾病(哮喘、窦炎、鼻炎)。
●心血管和脑血管疾病，包括，例如偏头痛、高动脉压、脓毒性休克、局部缺血或出血性心梗塞或脑梗塞、局部缺血和血栓形成。
●中枢或外周神经系统疾病，例如神经变性疾病，特别是脑梗塞、蛛网膜下出血、衰老、老年性痴呆(包括早老性痴呆)、杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、Creutzfeld-Jacob病和朊病毒病、肌萎缩性侧索硬化；眼神经病如青光眼。以及疼痛、脑和骨髓创伤、对阿片类物质、酒精和成瘾性物质成瘾、认知障碍、脑病以及由病毒或中毒引起的脑病；
●骨骼肌和神经肌肉连结的疾病(肌病、缩瞳症)以及皮肤病。
●白内障
●器官移植
●自身免疫和病毒性疾病，例如狼疮、AIDS、寄生虫和病毒感染、糖尿病及其并发症、多发性硬化。
●癌症。
●与中毒(镉中毒、吸入正己烷、杀虫剂、除草剂)、治疗(放疗)有关的神经病学疾病或由遗传引起的疾病(Wilson病)。
●其特征在于NO和/或ROS过度生产或机能障碍的所有病变。
在所有这些疾病中，有实验证据表明与NO或ROS有关(《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)(1995)38，4343-4362；《自由基生物医学》(Free Radic.Biol.Med.)(1996)20，675-705；《神经学家》(TheNeuroscientist)(1997)3，327-333)。
此外，本发明人在早期的专利中已经描述了NO合酶抑制剂及其用途(专利US 5,081,148；US 5,360,925)，最近又描述了这些抑制剂与具有抗氧剂或抗自由基性质的物质联合使用(专利申请PCT WO 98/09653)。在尚未公开的申请中，还描述了其它的脒衍生物或氨基吡啶衍生物。这些脒衍生物或氨基吡啶衍生物的特点是它们既是NO合酶抑制剂又是ROS抑制剂。
                         发明内容
本发明的目的是提供新的脒衍生物，其制备方法及其在治疗中的用途。
本发明的化合物对应于通式(I)的化合物，
Figure C9981275200131
其中
Ф表示化学键或亚苯基，所述亚苯基除了已经在通式(I)中表示出的两条链外，还可以含有最多两个选自氢原子、卤素、OH基团和含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基的取代基；
A表示
基团
Figure C9981275200141
其中R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地表示氢原子、卤素、OH基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或氰基、硝基或NR6R7基团，
R6和R7彼此独立地表示氢原子、OH基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基或-COR8基团，
R8表示氢原子、OH基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基或NR9R10，
R9和R10彼此独立地表示氢原子、OH基团或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，
R11表示氢原子、OH基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基或-COR12基团，
R12表示氢原子、OH基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，或基团
Figure C9981275200142
其中R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地表示氢原子、卤素、OH基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或氰基、硝基或NR6R7基团，
R6和R7彼此独立地表示氢原子、OH基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基或-COR8基团，
R8表示氢原子、OH基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基或NR9R10，
R9和R10彼此独立地表示氢原子、OH基团或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，
B表示-CH2-NO2、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基、碳环芳基或含有1-4个选自O、S和N的杂原子的5或6元杂环芳基，特别是噻吩、呋喃、吡咯或噻唑基团，所述芳基选择性地被一个或多个选自含有1-6个碳原子的直链或支链烷基、链烯基或烷氧基的基团所取代，或者B表示NR13R14基团，其中R13和R14彼此独立地表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或氰基或硝基基团，或者R13和R14与氮原子合在一起形成非芳香性的5-6元杂环，环成员选自-CH2-、-NH-、-O-或-S-；
W不存在，或表示化学键或O、S或NR15，其中R15表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基；
X表示化学键或-(CH2)k-NR16-、-O-、-S-、-CO-、-NR16-CO-、-CO-NR16-、-O-CO-、-CO-O-、-NR16-CO-O-、-NR16-CO-NR17-基团，
k表示0或1；
Y表示化学键或选自-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、-(CH2)m-S-(CH2)n-、-(CH2)m-NR18-(CH2)n-、-(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n-、-(CH2)m-CO-NR18-(CH2)n-、-(CH2)m-Q-(CH2)n-的基团，
Q表示哌嗪、高哌嗪、2-甲基哌嗪、2，5-二甲基哌嗪、4-氧基哌啶或4-氨基哌啶基团，
m和n是0至6的整数；
R16、R17和R18彼此独立地表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基；
或上述化合物的盐。
含有1-6个碳原子的直链或支链烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、新戊基、异戊基、己基、异己基。含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基是指其中的烷基具有以上给出的含义。卤素是指氟、氯、溴或碘原子。
优选本发明的化合物是如下的通式(I)化合物，其中：
A表示
基团
其中R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地表示氢原子、OH基团或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，
R11表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，或基团
Figure C9981275200162
其中R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地表示氢原子、OH基团或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基；
B表示碳环芳基或含有1-4个选自O、S和N的杂原子的5或6元杂环芳基，特别是噻吩、呋喃、吡咯或噻唑基团，所述芳基选择性地被一个或多个选自含有1-6个碳原子的直链或支链烷基、链烯基或烷氧基的基团所取代；
W不存在，或表示化学键、S或NR15，其中R15表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基；
X表示化学键或-(CH2)k-NR16-、-O-、-S-、-CO-、-NR16-CO-、-CO-NR16-、-O-CO-、-CO-O-、-NR16-CO-O-、-NR16-CO-NR17-基团，
k表示0或1；
Y表示化学键或选自-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、-(CH2)m-S-(CH2)n-、-(CH2)m-NR18-(CH2)n-、-(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n-、-(CH2)m-CO-NR18-(CH2)n-、-(CH2)m-Q-(CH2)n-的基团，
Q表示哌嗪、高哌嗪、2-甲基哌嗪、2，5-二甲基哌嗪、4-氧基哌啶或4-氨基哌啶，
m和n是0至6的整数；
或上述化合物的盐。
更优选本发明的化合物是如下的通式(I)化合物，其中：
A表示
基团
其中R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地表示氢原子、OH基团或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，
R11表示氢原子或甲基，
或基团
Figure C9981275200172
其中R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地表示氢原子、OH基团或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基；
B表示选择性地被一个或多个选自含有1-6个碳原子的直链或支链烷基、链烯基或烷氧基的基团取代的苯基、噻吩、呋喃、吡咯或噻唑基团之一；
W不存在，或表示化学键、S或NR15，其中R15表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基；
X表示化学键或-(CH2)k-NR16-、-O-、-S-、-CO-、-NR16-CO-、-CO-NR16-、-O-CO-、-CO-O-、-NR16-CO-O-、-NR16-CO-NR17-基团，
k表示O或1；
Y表示化学键或选自-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、-(CH2)m-S-(CH2)n-、-(CH2)m-NR18-(CH2)n-、-(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n-、-(CH2)m-CO-NR18-(CH2)n-、-(CH2)m-Q-(CH2)n-的基团，
Q表示哌嗪、高哌嗪、2-甲基哌嗪、2，5-二甲基哌嗪、4-氧基哌啶或4-氨基哌啶，
m和n是0至6的整数；
或上述化合物的盐。
仍更优选本发明的化合物是如下的通式(I)化合物，其中：
A表示基团
Figure C9981275200181
其中R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地表示氢原子或甲基，
R11表示氢原子或甲基；
B表示噻吩基团；
W不存在，或表示单键或S；
X不存在或表示-(CH2)k-NR16-、-O-、-S-、-CO-、-NR16-CO-、-CO-NR16-、-O-CO-、-CO-O-、-NR16-CO-O-、-NR16-CO-NR17-基团，
k表示0或1；
Y表示化学键或选自-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、-(CH2)m-S-(CH2)n-、-(CH2)m-NR18-(CH2)n-、-(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n-、-(CH2)m-CO-NR18-(CH2)n-、-(CH2)m-Q-(CH2)n-的基团，
Q表示哌嗪，
m和n是0至6的整数；
R16、R17和R18表示氢原子；
或上述化合物的盐。
特别优选的是在实施例中描述的下列化合物：
-N-[4-(苯基氨基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；
-4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯乙酰胺；
-{4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}苯氧基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-乙酰胺；
-4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}-N-[2-(苯基氨基)苯基]-苯丁酰胺；
-4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯丁酰胺；
-4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}-N-[4-(4-甲氧基苯基氨基)苯基]-苯丁酰胺；
-2-{4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}苯基}-乙基[4-(苯基氨基)苯基]-氨基甲酸酯；
-N-{2-{4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}苯基}乙基}-N’-[4-(苯基氨基)苯基]-脲；
-4-{4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}苯基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-1-哌嗪-乙酰胺；
-1-{[(4-苯基氨基)苯基氨基]羰基}-4-{4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}苯基}-哌嗪；
-4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯丁胺；
-3-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯丙酰胺；
-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-[2-(4-甲苯氨基)苯基]丁酰胺；
-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}-苯基)丁酸4-苯氨基苯基酯；
-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-[2-(4-甲苯氨基)苯基]丁酰胺；
-N’-{4-[4-(3-苯氨基苯氧基)丁基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；
-N’-(9H-咔唑-3-基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；
-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-(9H-咔唑-3-基)丁酰胺；
-N’-[4-(10H-吩噻嗪-2-基氧基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；
-N’-{4-[(10-甲基-10H-吩噻嗪-2-基)氧基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；
-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-(10H-吩噻嗪-3-基)丁酰胺；
-N’-(4-{4-[2-(10H-吩噻嗪-2-基氧基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；
-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-[4-(4-甲苯氨基)苯基]丁酰胺；
-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}-苯基)丁酸3-苯氨基苯基酯；
-2-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-[2-(9H-咔唑-4-基氧基)乙基]乙酰胺；
-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-2-苯氨基苯甲酰胺；
-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-2-(2，3-二甲基苯氨基)苯甲酰胺；
-N’-{4-[4-(2-苯氨基苯甲酰基)-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；
-N’-(4-{4-[2-(2，3-二甲基苯氨基)苯甲酰基]-1-哌嗪基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；
-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-(4-苯氧基苯基)丁酰胺；
-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-4-(4-羟基苯氧基)苯甲酰胺；
-N-[2-(9H-咔唑-4-基氧基)乙基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；
-N-[3-(9H-咔唑-4-基氧基)丙基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；
-N-{4-[4-(10H-吩噻嗪-2-基氧基)丁基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；
-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}-苄基)氨基]-N-(4-苯氨基苯基)丙酰胺；
-N’-(4-{2-[(10H-吩噻嗪-3-基甲基)氨基]乙基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；
-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-2-甲氧基-10H-吩噻嗪-1-甲酰胺；
-N’-[4-(2-{[(2-甲氧基-10H-吩噻嗪-1-基)甲基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；
-N’-{4-[(10H-吩噻嗪-2-基氧基)甲基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；
或其盐。
在所列举的化合物中，特别优选如下化合物：
-{4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}苯氧基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-乙酰胺；
-4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}-N-[2-(苯基氨基)苯基]-苯丁酰胺；
-4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯丁酰胺；
-2-{4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}苯基}-乙基的[4-(苯基氨基)苯基]-氨基甲酸酯；
-4-{4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}苯基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-1-哌嗪-乙酰胺；
-3-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯丙酰胺；
-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-[2-(4-甲苯氨基)苯基]丁酰胺；
-N’-{4-[4-(3-苯氨基苯氧基)丁基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；
-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-(9H-咔唑-3-基)丁酰胺；
-N’-[4-(10H-吩噻嗪-2-基氧基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；
-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-(10H-吩噻嗪-3-基)丁酰胺；
-N’-(4-{4-[2-(10H-吩噻嗪-2-基氧基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；
-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基-N-(4-苯氧基苯基)丁酰胺；
-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基)氨基]-N-(4-苯氨基苯基)丙酰胺；
-N’-(4-{2-[(10H-吩噻嗪-3-基甲基)氨基]乙基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；
-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-2-甲氧基-10H-吩噻嗪-1-甲酰胺；
或其盐。
更特别优选如下化合物：
-4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}-N-[2-(苯基氨基)苯基]-苯丁酰胺；
-4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯丁酰胺；
-N’-[4-(10H-吩噻嗪-2-基氧基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；
-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-(10H-吩噻嗪-3-基)丁酰胺；
-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基)氨基]-N-(4-苯氨基苯基)丙酰胺；
-N’-(4-{2-[(10H-吩噻嗪-3-基甲基)氨基]乙基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；
或其盐。
总的来说，其中X表示化学键或-O-、-CH2-NR16-、-NR16-CO-或-NR16-CO-O-基团之一并且Y表示-(CH2)m-或-(CH2)m-NR18-(CH2)n-基团之一的通式(I)的化合物是优选的。
在某些情况下，本发明的化合物可以含有不对称碳原子。其结果是，本发明的化合物具有两种可能的对映体形式，即“R”和“S”构型。本发明包括这两种对映体形式和这些形式的所有组合，包括外消旋的“RS”混合物。为了简便，当未在结构式中指出具体构型时，应当认为它表示的是两种对映体形式及其混合物。
此外，本发明还涉及新的工业产品，通式(IS)的合成中间体，该产品用于制备以上定义的通式(I)化合物，
                 A-X-Y-Ф-T
                    (IS)
在通式(IS)中，
A表示
基团
其中R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地表示氢原子、卤素、OH基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或氰基、硝基或NR6R7基团，
R6和R7彼此独立地表示氢原子、OH基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基或-COR8基团，
R8表示氢原子、OH基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基或NR9R10，
R9和R10彼此独立地表示氢原子、OH基团或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，
R11表示氢原子、OH基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基或-COR12基团，
R12表示氢原子、OH基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，或基团
Figure C9981275200241
其中R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地表示氢原子、卤素、OH基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或氰基、硝基或NR6R7基团，
R6和R7彼此独立地表示氢原子、OH基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基或-COR8基团，
R8表示氢原子、OH基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基或NR9R10，
R9和R10彼此独立地表示氢原子、OH基团或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，
W不存在，或表示化学键或O、S或NR15，其中R15表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基；
X表示化学键或-(CH2)k-NR16-、-O-、-S-、-CO-、-NR16-CO-、-CO-NR16-、-O-CO-、-CO-O-、-NR16-CO-O-或-NR16-CO-NR17-基团，
k表示0或1；
Y表示化学键或选自-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、-(CH2)m-S-(CH2)n-、-(CH2)m-NR18-(CH2)n-、-(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n-、-(CH2)m-CO-NR18-(CH2)n-、-(CH2)m-Q-(CH2)n-的基团，
Q表示哌嗪、高哌嗪、2-甲基哌嗪、2，5-二甲基哌嗪、4-氧基哌啶或4-氨基哌啶，
m和n是0至6的整数；
Ф表示化学键或亚苯基，所述亚苯基除了已经在通式(I)中表示出的两条链外，还可以含有最多两个选自氢原子、卤素、OH基团和含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基的取代基；
T表示NO2或NH2；
R16、R17和R18彼此独立地表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基。
本发明还涉及新的工业产品，通式(IS’)的合成中间体，该产品用于制备其中X表示-NR16-CO-基团并且Y表示-(CH2)m-NR18-(CH2)n基团的通式(I)的化合物，
在通式(IS’)中，
A表示
基团
Figure C9981275200252
其中R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地表示氢原子、卤素、OH基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或氰基、硝基或NR6R7基团，
R6和R7彼此独立地表示氢原子、OH基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基或-COR8基团，
R8表示氢原子、OH基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基或NR9R10，
R9和R10彼此独立地表示氢原子、OH基团或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，
R11表示氢原子、OH基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基或-COR12基团，
R12表示氢原子、OH基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，或基团
其中R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地表示氢原子、卤素、OH基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或氰基、硝基或NR6R7基团，
R6和R7彼此独立地表示氢原子、OH基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基或-COR8基团，
R8表示氢原子、OH基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基或NR9R10，
R9和R10彼此独立地表示氢原子、OH基团或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，
W不存在，或表示化学键或O、S或NR15，其中R15表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基；
π表示氢原子或氨基甲酸酯类型的保护基；
R16、R17和R18彼此独立地表示氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基；
m和n是0至6的整数。
本发明还涉及用作药物的上述通式(I)的化合物或其可药用盐。本发明还涉及含有这些化合物或其可药用盐的药物组合物、这些化合物或其可药用盐在生产用于抑制神经元NO合酶或可诱导的NO合酶、抑制脂质过氧化或提供NO合酶抑制和脂质过氧化抑制双重功能的药物中的用途。
可药用盐应理解为是指无机酸的加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐和硝酸盐，或有机酸的加成盐如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、双羟萘酸盐、草酸盐和硬脂酸盐。如果可以使用的话，与碱例如氢氧化钠或氢氧化钾形成的盐也包括在本发明的范围内。其它可药用盐的例子可以参见“药用盐(Pharmaceutical salts)”，《药学杂志》(J.Pharm.Sci.)66：1(1977)。
药物组合物可以是固体的形式，例如散剂、颗粒剂、片剂、明胶胶囊、脂质体或栓剂。适宜的固体载体可以是，例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和蜡。
含有本发明化合物的药物组合物还可以是液体的形式，例如溶液剂、乳剂、混悬剂或糖浆。适宜的液体载体可以是，例如水、有机溶剂如甘油或二元醇以及它们在水中的各种比例的混合物。
本发明药物的给药可以通过局部、口服、胃肠外途径(如通过肌肉内注射)等进行。
根据所用活性化合物的种类，本发明药物的给药剂量为0.1mg至10g。
根据本发明，通式(I)的化合物可以通过下述方法进行制备。
通式(I)化合物的制备：
通式(I)的化合物可以从通式(II)的中间体按照流程图1制备，其中A、B、X、Y和Ф如上所定义，Gp是氨基甲酸酯类型的保护基例如叔丁氧羰基。
            (II)A-X-Y-Ф-NH2
                       流程图1
可将通式(II)的苯胺衍生物与通式(III)的化合物缩合以制备取代的脒类型的通式(I)的最终化合物，其中L表示离去基(例如烷氧基、烷硫基、芳烷硫基、磺酸、卤原子、芳基醇或甲苯磺酰基基团)(参见流程图1)。例如，当B＝噻吩时，可将通式(II)的衍生物与按照文献中的方法(Ann.Chim.(1962)，7，303-337)制备的S-甲基噻吩硫代甲酰胺氢碘酸盐缩合。缩合可以通过在醇(例如甲醇或异丙醇)中、在选择性地存在DMF和/或吡啶的条件下在20至100℃下加热来完成，反应时间通常为数小时至过夜。
当B是胺时，通式(I)的最终化合物是胍。该化合物可以通过例如将通式(II)的胺与通式(IV)或(IV’)的衍生物缩合来制备。将其中L表示例如吡唑环的通式(IV)的反应物与通式(II)的胺按照文献中描述的条件缩合(《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)(1992)57，2497-2502)，对于其中L表示例如吡唑环并且Gp表示tBuOCO基团的通式(IV’)的反应物(《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)(1993)34(21)，3389-3392)或者当L表示-N-SO2-CF3基团并且Gp表示tBuOCO基团时(《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)(1998)63，3804-3805)，情况类似。在合成的最后阶段，胍功能基的脱保护在强酸例如三氟乙酸的存在下进行。
因此，本发明还涉及以上所定义的通式(I)化合物的制备方法，其特征在于，将通式(II)的中间体
               A-X-Y-Ф-NH2
                  (II)
其中A、B、X、Y和Ф如上所定义，
与通式(III)的中间体反应
Figure C9981275200291
其中B如上所定义，L表示离去基，例如烷氧基、烷硫基、芳烷硫基、磺酸、卤原子、芳基醇或甲苯磺酰基。
此外，本发明还涉及其中B表示胺的通式(I)化合物的制备方法，其特征在于，将通式(II)的中间体
                A-X-Y-Ф-NH2
                  (II)
其中A、B、X、Y和Ф如上所定义，
a)与通式(IV)的中间体反应
其中L表示离去基，例如烷氧基、烷硫基、芳烷硫基、磺酸、卤原子、芳基醇或甲苯磺酰基，
b)或者与通式(IV’)的中间体反应
其中L表示离去基，例如烷氧基、烷硫基、芳烷硫基、磺酸、卤原子、芳基醇或甲苯磺酰基，Gp是氨基甲酸酯类型的保护基，例如叔丁氧羰基，
当选择与通式(IV’)的化合物反应时，在该反应之后在强酸例如三氟乙酸的存在下水解。
当-X-Y-Ф-表示化学键时：
当-X-Y-Ф-表示化学键时，通式(II)的中间体相当于“中间体的合成”章节中所述的通式(X)的化合物A-NH2。在该情况下，这些A-NH2胺可以直接与前述章节中所描述的通式(III)或(IV)的衍生物缩合。
通式(II)化合物的制备：
非市售的通式(II)的中间体可以通过脱除保护基或者将叠氮化物或硝基类型的前体还原制得，如下述合成流程图所示。
氨基的脱保护：
其中A、X、Y和Ф如上所定义的通式(II)的中间体可以从通式(V)的中间体制备(流程图2)，所述通式(V)的中间体是含有以例如邻苯二甲酰亚胺或2，5-二甲基吡咯形式保护的胺(N＝Gp’)的化合物。在邻苯二甲酰亚胺的情况下，可将其以常规方式用水合肼在回流的乙醇中脱保护，在吡咯的情况下，脱保护可以通过在盐酸羟胺的存在下加热来进行，最终生成通式(II)的伯胺。
      
            (v)              (II)
                         流程图2
叠氮基类型前体的还原：
其中A、X、Y和Ф如上所定义的通式(VI)的合成中间体(流程图3)是叠氮化物衍生物，可将该化合物用氢在Pd/C的存在下在适宜的溶剂例如乙醇中转变成通式(II)的伯胺。
                          流程图3
硝基类型前体的还原：
通式(VII)中间体(流程图4，其中A、X、Y和Ф如上所定义)的硝基功能基的还原通常通过催化氢化在乙醇中、在Pd/C的存在下进行，当分子对这些条件敏感时，可将硝基进行选择性地还原，例如，将化合物在适宜的溶剂例如含有少量乙醇的乙酸乙酯中在SnCl2的存在下加热(《杂环化学杂志》(J Heterocyclic Chem.)(1987)，24，927-930；《四面体通讯》(Tetrahedron Letters)(1984)，25(8)，839-842)，也可以使用SnCl2在Zn的存在下还原(《合成》(Synthesis)(1996)，(9)，1076-1078)，或用NaBH4-BiCl3(《合成通讯》(Synth.Com.)(1995)25(23)，3799-3803)在溶剂例如乙醇中还原，或者在例如硝基咔唑的情况下，使用阮内镍并加入水合肼(Monatshefte fur Chemie，(1995)，126，725-732；Pharmazie(1993)48(11)，817-820)。
           
               (VII)             (II)
                         流程图4
通式(V)化合物的制备
其中X＝-O-、Y＝-(CH2)m-并且A、R1、R2、R3、R4、R5、W、m和Ф如上所定义的通式(V)的中间体(流程图5)含有以邻苯二甲酰亚胺形式保护的胺，可以从通式(VIII)的羟基化的芳香族环制备。在羟基咔唑的情况下，通式(VIII)的化合物按照文献(《化学会志》(J.Chem.Soc.)(1955)，3475-3477；《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)(1964)7，158-161)中的实验方案制备，在羟基吩噻嗪的情况下，实验方案记载于《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)(1992)35，716中。将通式(VIII)的化合物与市售的卤代烷基-邻苯二甲酰亚胺在碱例如氢化钠的存在下在溶剂例如DMF中缩合生成通式(V)的中间体。
Figure C9981275200321
                           流程图5
通式(VI)化合物的制备：
其中A、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、W、m和Ф如上所定义的通式(VI)的中间体(流程图6)是叠氮基类型的衍生物。它们从通式(VIII)的中间体通过两步制得(流程图5)。通式(VIII)化合物的OH基团可以用二溴烷烃类型的二卤代衍生物在碱例如氢化钠或氢氧化钠的存在下烷基化生成通式(IX)的化合物，然后再将通式(IX)的化合物用叠氮化钠在DMF中取代生成通式(VI)的中间体。
                           流程图6
通式(VII)化合物的制备
在以下合成流程图中举例说明了其中A、X、Y和Ф如上所定义的带有末端硝基的通式(VII)化合物的合成。
通式(VII)的甲酰胺的合成
其中X表示-NR16-CO-并且A、Y、Ф和R16如上所定义的通式(VII)的甲酰胺(流程图7)通过将市售的通式(X)的胺与市售的通式(XI)的酸缩合来制备。甲酰胺键在肽合成的常规条件下(M.Bodanszky和A.Bodanszky，《肽合成的实践》(The Practice of Peptide Synthesis)，145(Springer-Verlag，1984))在THF、二氯甲烷或DMF中、在偶联剂例如二环己基碳二亚胺(DCC)、1，1’-羰基二咪唑(CDI)(《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)(1992)，35(23)，4464-4472)或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC或WSCI)(John Jones，《肽的化学合成》(The Chemical Synthesis of Peptides)，54(C1arendon Press，Oxford，1991))的存在下形成。非市售的通式(X)胺的合成和非市售的通式(XI)羧酸的合成如“中间体的制备”章节中所述。
                        流程图7
其中X表示-CO-NR16-并且A、Y、Q、Ф和R16如上所定义的通式(VII)的甲酰胺(流程图8)通过将市售的通式(XII)的酸与市售的通式(XIII)的胺或通式(XIV)的胺在前述肽合成的常规条件下缩合进行制备。非市售的通式(XII)的酸和通式(XIV)的胺的合成如“中间体的制备”章节中所述。
Figure C9981275200341
                        流程图8
其中X表示-O-，Y表示-(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n-并且A、R18、m、n和Ф如上所定义的通式(VII)的甲酰胺(流程图9)通过将通式(XI)的酸(流程图7)与通式(II)的胺进行常规的肽缩合来制备，通式(II)的胺的合成如流程图2和3所示。
Figure C9981275200342
                        流程图9
通式(VII)胺的合成
其中X＝-NR16-，Y＝-(CH2)m-并且A、R16、m和Ф如上所定义的通式(VII)的胺从通式(VII)的甲酰胺合成(流程图10)。甲酰胺功能基的还原在过量(5当量)乙硼烷的存在下在THF中通过将混合物加热至溶剂的回流温度来完成，生成通式(VII)的胺。
                       流程图10
通式(VII)的氨基甲酸酯的合成
其中X＝-NH-CO-O-，Y＝-(CH2)m-并且A、m和Ф如上所定义的通式(VII)的氨基甲酸酯衍生物(流程图11)通过将通式(X)的胺(流程图7)与市售的通式(XV)的醇在三光气和碱例如N，N-二甲基苯胺的存在下在惰性溶剂例如二氯甲烷中按照《四面体通讯》(TetrahedronLett.)(1993)34(44)，7129-7132中描述的方案缩合来制备。
Figure C9981275200352
                       流程图11
通式(VII)的脲的合成
其中X＝-NH-CO-NR17-，Y＝-(CH2)m-或X-Y＝-NH-CO-Q-(在含氮杂环的情况下)并且A、R17、m、Q和Ф如上所定义的通式(VII)的脲(流程图12)从通式(X)的伯胺(流程图7)和通式(XIII)或(XIV)的胺(流程图8)在三光气和叔胺例如二异丙基乙基胺的存在下在中性溶剂例如二氯甲烷中制备(《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)(1994)，59(7)，1937-1938)。
Figure C9981275200353
Figure C9981275200361
                        流程图12
通式(VII)的酯的合成：
其中X＝-O-CO-或-CO-O-，Y＝-(CH2)m-并且A、m和Ф如上所定义的通式(VII)的羧酸酯从通式(VIII)的醇(流程图5)和通式(XI)的羧酸(流程图7)或从通式(XII)的酸(流程图8)和通式(XV)的醇(流程图11)在偶联剂如羰基二咪唑或二环己基碳二亚胺的存在下在适宜的溶剂例如二氯甲烷中通过一步反应制得。
Figure C9981275200362
                        流程图13
通式(VII)的醚的合成
其中X＝-O-，Y＝-(CH2)m-并且A、m和Ф如上所定义的通式(VII)的醚(流程图14)在一步反应中通过将通式(VIII)的芳香族醇(流程图5)和通式(XV)的醇(流程图11)在常规的Mitsunobu条件下(《合成》(Synthesis)(1981)，1)在例如偶氮二甲酸二乙酯和三丁基膦的存在下在溶剂例如THF中缩合制得。
Figure C9981275200363
                      流程图14
当X-＝-O-，Y是化学键，Ф＝亚苯基并且A和n如上所定义时，通式(VII)的醚(流程图15)也可以在一步反应中通过将通式(VIII)的芳香族醇(流程图5)和通式(XVI)的卤代衍生物(其中Hal表示卤原子)在碱例如碳酸钾的存在下、在极性溶剂例如THF或DMF中、在20至140℃的反应温度下缩合进行制备。
                      流程图15
当X＝-O-，Y＝-(CH2)m-Q-(CH2)n-并且A、Ф、Q和m如上所定义时，通式(VII)的醚(流程图16)还可以通过将通式(VIII)的芳香族醇(流程图5)和通式(XVII)的卤代衍生物(其中Hal表示卤原子)在碱例如碳酸钾的存在下、在惰性溶剂例如二氯甲烷中、在40℃至反应混合物的回流温度下缩合进行制备。通式(XVII)的化合物的合成如“中间体的合成”章节中所述。
                       流程图16
通过还原胺化合成通式(VII)的胺：
其中X＝-NR16-CO-，Y＝-(CH2)m-NR18-(CH2)n-并且A、Ф、R16、R18、m和n如上所定义的通式(VII)的胺(流程图17)通过将通式(XIX)的醛和通式(XVIII)的胺在还原介质中缩合进行制备。反应在醇溶剂例如甲醇中、在预先活化的粉状4埃分子筛和还原剂例如NaBH4或NaBH3CN的存在下进行。非市售的通式(XVIII)的胺的合成如“中间体的制备”章节中所述。
Figure C9981275200381
                          流程图17
按照类似的方式，其中X＝-CH2-NR16-并且A、Y、Ф和R16如上定义的通式(VII)的胺(流程图18)通过将通式(XX)的醛与通式(XIII)的胺(流程图8)在还原介质中在上述条件下缩合进行制备。非市售的通式(XX)的醛的合成如“中间体的制备”章节中所述。
Figure C9981275200382
                          流程图18
通式(VII)化合物中A基团的修饰
其中A、X、Y、Ф、R1、R2、R3、R4和R5如上所定义的通式(VII)的中间体可以在A基团、特别是在氮原子上进行化学修饰(流程图19)，可将所述氮原子用以上所定义的R11-Hal试剂、特别是用碘甲烷在碱例如氢化钠的存在下在惰性溶剂例如THF中烷基化。
                     流程图19
不同合成中间体的制备：
中间体(X)的合成：
其中A是二苯基胺(W不存在)的通式(X)的中间体可以用文献(《合成》(Synthesis)(1990)430；《印度化学杂志》(Indian J.Chem.)(1981)20B，611-613；《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)(1975)18(4)，386-391)中描述的方法通过将硝基二苯基胺中间体还原进行制备。硝基功能基的还原以常规方式通过在催化量Pd/C的存在下氢化来完成，以生成通式(X)的氨基二苯基胺。
当A是咔唑衍生物(则W表示直连键)时，通式(X)的氨基咔唑通过合成硝基咔唑中间体来制备。这些方法记载于Pharmazie(1993)48(11)，817-820；《合成通讯》(Synth.Commun.)(1994)24(1)，1-10；《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)(1980)45，1493-1496；《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)(1964)29(8)，2474-2476；Org Prep.Proced.Int.(1981)13(6)，419-421或《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)(1963)28，884。在该情况下，硝基咔唑中间体的硝基功能基的还原优选用水合肼在阮内镍的存在下来完成。
其中A是吩噻嗪衍生物(W表示硫原子)的通式(X)的中间体可以通过文献中的方法制备，该方法通过合成硝基吩噻嗪衍生物来进行。3-硝基吩噻嗪记载于《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)(1972)37，2691。硝基功能基的还原以常规方式通过在催化量Pd/C的存在下在溶剂例如乙醇中氢化来完成，生成通式(X)的氨基吩噻嗪化合物。
中间体(XI)的合成
在流程图7.1和7.2中描述了非市售的通式(XI)酸的合成。
在Y＝-(CH2)n-Q-(CH2)n-，Ф是亚苯基并且Q、m和n如上所定义的具体情况下，通式(XI)的羧酸(流程图7.1)分两步从通式(XIV)的杂环胺(流程图8)例如4-硝基苯基哌嗪和通式(XI.1)的卤代酯例如溴乙酸乙酯制备。缩合在20℃在碱例如三乙胺的存在下在惰性溶剂例如二氯甲烷中进行，生成通式(XI.2)的中间体。用LiOH在20℃下皂化生成通式(XI)的羧酸。
在Y＝-(CH2)m-O-(CH2)n-，Ф是亚苯基并且m和n如上所定义的情况下，通式(XI)的羧酸(流程图7.1)的合成通过将通式(XI.1)的卤代衍生物与通式(XI.3)的醇在碱例如三乙胺或碳酸钾的存在下、在极性溶剂例如THF或DMF的回流下缩合来进行。然后将通式(XI.4)的中间体的酯功能基以常规方式在碱、或对于叔丁酯的情况，在强酸的存在下脱保护。
Figure C9981275200401
                        流程图7.1
其中Y＝-(CH2)n，Ф表示取代的亚苯基并且m如上所定义的通式(XI)的羧酸分3步从市售的通式(XI.3)的醇制备(流程图7.2)。以常规方式用甲磺酰氯(MsCl)在碱例如三乙胺的存在下、在惰性溶剂例如二氯甲烷中对醇进行活化，生成通式(XI.4)的中间体。然后将甲磺酸酯用氰化钠在DMF中置换生成通式(XI.5)的中间体。然后通过在乙醇和浓盐酸的混合物中加热将腈功能基水解生成通式(XI)的酸。
                         流程图7.2
中间体(XII)的合成
通式(XII)的吩噻嗪的羧酸衍生物的合成记载于文献(《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)(1992)35(4)，716-724)中。
中间体(XIV)的合成
其中Q表示高哌嗪、2-甲基哌嗪、2，5-二甲基哌嗪、4-氨基哌啶的以上所定义的非市售的通式(XIV)的胺分3步从相应的市售的二胺进行制备。将二胺以氨基甲酸酯的形式选择性地单保护(《合成》(Synthesis)(1984)，(12)，1032-1033；《合成通讯》(Synth.Commun.)(1990)，20，(16)，2559-2564)，然后与卤代硝基苯、特别是4-氟硝基苯进行亲核取代反应。将前述保护的胺在最后的步骤中按照文献中描述的方法游离(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis)，第2版(Wiley-Interscience，1991))得到通式(XIV)的中间体。
中间体(XVII)的合成
以上定义的通式(XVII)的卤代衍生物(流程图16.1)可以分2步从通式(XIII)或(XIV)的胺(流程图8)和市售的通式(XVII.1)的卤代衍生物制备。生成通式(XVII.2)或(XVII.3)的中间体的缩合反应以常规方式在碱例如碳酸钾的存在下在适宜的惰性溶剂例如二氯甲烷中进行。然后将醇功能基用例如四溴化碳在三苯膦的存在下以卤代衍生物的形式活化生成通式(XVII)的中间体。
Figure C9981275200421
                      流程图16.1
中间体(XVIII)的合成
其中A、R16、R18和m如上所定义的前述通式(XVIII)的胺(流程图17.1)通过将通式(X)的胺(流程图7)与通式(XVIII.1)的保护的氨基酸(Gp：保护基)在肽合成的常规条件下(参见“甲酰胺的合成”章节)缩合进行制备。然后以常规方式按照文献(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基》(Protective Groups in OrganicSynthesis)，第2版(Wiley-Interscience，1991))中描述的条件完成通式(XVIII.2)化合物的胺的脱保护。
                           流程图17.1
中间体(XX)的合成
以上所定义的通式(XX)的吩噻嗪的醛的合成如文献(《化学会志》(J.Chem.Soc.)(1951)，1834；《法国化学学会通报》(Bull.Soc.Chim.Fr.)(1969)，1769)中所述。
                        具体实施方式
若无另外说明，本文所用的所有科技术语均具有本领域普通技术人员通常理解的含义。同样，文中所提到的所有的公开文献、专利申请、专利以及其它参考文献均引入本文作为参考。
以下实施例是用来说明上述方法的，不应将其理解为是对本发明范围的限定。
实施例：
实施例1：N-[4-(苯基氨基)苯基]-2-噻吩-甲亚胺酸酰胺氢碘酸盐： 1
将0.92g(5mmol)4-氨基二苯基胺和2.85g(10mmol)S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺氢碘酸盐的15ml异丙醇溶液在氩气氛下在50ml烧瓶中混合。将反应混合物于70℃加热48小时。真空蒸除部分溶剂，将得到的固体过滤并依次用异丙醇和乙醚洗涤数次。得到黄色粉末，收率98％。熔点：216.3-216.8℃。
NMR1H(400MHz，DMSO d6，δ)：6.90(m，1H，芳族)；7.10-7.30(m，8H，芳族)；7.40(m，1H，噻吩)；8.10-8.20(m，2H，噻吩)；8.50(s，1H，NH)；8.75(s，1H，NH+)；9.70(s，1H，NH+)；11.15(s，1H，NH+)。
IR：νC＝N(脒)：1590cm-1。
实施例2：4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯乙酰胺盐酸盐： 2
2.1)4-硝基-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯乙酰胺：
将1.84g(10mmol)4-氨基二苯基胺、1.81g(10mmol)4-硝基苯基乙酸和1.48g(11mmol)羟基苯并三唑依次溶解在100ml烧瓶中的40ml THF中。然后加入2.27g(11mmol)1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)并将反应混合物搅拌15小时。滤除形成的二环己基脲(DCU)沉淀并用100ml乙酸乙酯冲洗。然后将滤液依次用50ml饱和碳酸钠溶液、50ml水、50ml 1M盐酸和2×50ml盐水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤然后真空浓缩。将残余物迅速在硅胶柱上纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯1/1)。收集纯净馏份并真空蒸发得到棕色粉末。将该产物直接用于随后的步骤。
NMR1H(100MHz，CDCl3，δ)：1.61(宽s，1H，NH)；3.82(s，2H，CH2)；5.70(宽s，1H，NH)；6.85-7.50(m，10H，芳族，NH-CO)；7.90(AB，4H，Ph-NO2)。
2.2)4-氨基-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯乙酰胺：
将中间体2.1(0.54g，1.54mmol)在40ml乙酸乙酯/乙醇混合物(1/1)中的溶液和0.1g 10％Pd/C加入到装有机械搅拌器的不锈钢高压釜中。将反应混合物在氢气压力(1.5巴)下于20℃搅拌1小时30分钟。然后滤除Pd/C并将滤液真空浓缩。将蒸发残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯：4/6)，收集纯净馏份并真空蒸发。得到白色粉末，收率90％。熔点：162-163℃。
NMR1H(100MHz，CDCl3，δ)：1.61(宽s，1H，NH)；3.61(s，2H，CH2)；3.70(宽s，2H，NH2)；5.62(宽s，1H，NH-CO)；6.68-7.40(m，13H，芳族)。
2.3)：4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯乙酰胺盐酸盐： 2
将0.44g(1.39mmol)中间体2.2和0.47g(1.67mmol)S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺氢碘酸盐溶解在50ml烧瓶中的15ml异丙醇中。将反应混合物于60℃搅拌20小时。真空蒸除溶剂后，将残余物用100ml 1N碳酸钠和乙酸乙酯的混合物(1/1)溶解。倾析后，将有机相依次用50ml水和50ml盐水洗涤。将有机溶液用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩并将残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)。收集纯净的馏份并真空浓缩。得到白色粉末，收率25％。将该化合物溶于甲醇并通过加入1N氯化氢的乙醚溶液(1ml)成盐。于20℃搅拌1小时后，将反应混合物真空浓缩得到浅黄色粉末。熔点：产物变成泡沫。
NMR1H(400MHz，DMSO d6，δ)：3.71(s，2H，CH2)；4.60(宽s，1H，NH)；6.75(m，1H，噻吩)；7.00(m，4H，芳族)；7.19(m，2H，芳族)；7.40(m，3H，芳族)；7.55(m，4H，芳族)；8.14(m，2H，噻吩)；8.95(宽s，1H，NH+)；9.86(宽s，1H，NH+)；10.41(s，1H，NH-CO)；11.60(宽s，1H，NH+)。
IR：νC＝O(酰胺)∶1649cm-1；νC＝N(脒)：1597cm-1。
实施例3：{4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}苯氧基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-乙酰胺氢碘酸盐： 3
3.1)4-硝基苯氧基乙酸叔丁酯：
将3g(21.6mmol)对硝基苯酚、8.94g(64.8mmol)碳酸钾和8.42g(43.2mmol)溴乙酸叔丁酯在氮气氛下加入到含有100ml THF的250ml烧瓶中。将反应混合物回流搅拌2小时。滤除固体并将滤液减压浓缩。将残余物加入50ml乙酸乙酯中并依次用50ml水和50ml盐水洗涤。
将有机相用硫酸钠干燥，过滤然后真空蒸发。在硅胶柱上纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷1∶8)并将纯净的馏份真空浓缩后，得到白色粉末，收率50％。熔点：81-83℃。
NMR1H(100MHz，CDCl3，δ)：1.50(s，9H，3xCH3)；4.60(s，2H，CH2)；7.57(AB，4H，Ph-NO2)。
3.2)4-硝基苯氧基乙酸：
将2.58g(10.2mmol)中间体3.1在氮气氛下在100ml烧瓶中溶于45ml二氯甲烷。将混合物冷却至0℃并滴加7.85ml(102mmol)三氟乙酸。将反应混合物室温搅拌3.5小时。然后将溶液减压浓缩。将蒸发残余物用30ml乙酸乙酯溶解并用20ml水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩。得到黄色固体，收率89％。得到的产物足够纯，可直接用于随后的步骤。熔点：190-192℃。
NMR1H(100MHz，CDCl3，δ)：2.00(宽s，1H，COOH)；4.80(s，2H，CH2)；7.60(AB，4H，Ph-NO2)。
3.3)(4-硝基苯氧基)-N-[(4-苯基氨基)苯基]乙酰胺：
将1.65g(8.98mmol)4-氨基二苯基胺、1.77g(8.98mmol)中间体3.2和1.27g(9.42mmol)羟基苯并三唑在100ml烧瓶中溶于40mlTHF。当所有物质溶解后，加入1.94g(9.42mmol)1，3-二环己基碳二亚胺并将反应液搅拌15小时。滤除形成的二环己基脲沉淀并用乙酸乙酯冲洗。将滤液真空蒸发并将蒸发残余物用乙酸乙酯溶解，将形成的沉淀过滤并用乙酸乙酯洗涤。得到绿色固体，收率65％。得到的产物足够纯，可直接用于随后的步骤。熔点：192-195℃。
NMR1H(100MHz，CDCl3，δ)：4.75(s，2H，CH2-O)；5.70(宽s，1H，NH)；7.10(m，9H，芳族)；7.85(AB，4H，Ph-NO2)；8.05(宽s，1H，NH-CO)。
3.4)(4-氨基苯氧基)-N-[(4-苯基氨基)苯基]乙酰胺：
将1g(2.75mmol)中间体3.3在200ml溶剂混合物(乙醇/二氯甲烷/THF 1∶1∶1)中的溶液和0.1g 10％钯炭加入到300ml高压釜中。将混合物置于1.5巴的氢气压力下并室温搅拌15分钟。滤除催化剂并将溶剂减压浓缩得到粉棕色固体，收率71％。熔点：146-148℃。
NMR1H(100MHz，CDCl3，δ)：3.50(宽s，2H，NH2)；4.50(s，2H，CH2-O)；5.70(宽s，1H，NH)；6.70(m，4H，芳族)；7.10(m，4H，芳族)；7.25(m，5H，芳族)；8.20(宽s，1H，NH-CO)。
3.5)[4-{[亚氨基(2-噻吩基)甲基]氨基}苯氧基]-N-[(4-苯基氨基)苯基]乙酰胺氢碘酸盐： 3
将0.3g(0.9mmol)中间体3.4和0.25g(0.9mmol)S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺氢碘酸盐的20ml异丙醇溶液于50℃加热15小时。将反应混合物过滤并将得到的固体用乙醚冲洗。得到黄色粉末，收率78％。熔点：163-166℃。
NMR1H(400MHz，DMSO d6，δ)：4.75(s，2H，CH2O)；6.77(m，1H，噻吩)；7.04(m，4H，芳族)；7.19(m，4H，芳族)；7.40(m，3H，芳族)；7.50(m，2H，芳族)；8.12(m，2H，噻吩)；8.81(宽s，1H，NH+)；9.70(宽s，1H，NH+)；10.01(s，1H，CO-NH)；11.20(宽s，1H，NH+)。
IR：νC＝O(酰胺)：1647cm-1；νC＝N(脒)：1598cm-1。
实施例4：4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}-N-[2-(苯基氨基)苯基]苯丁酰胺： 4
采用与实施例2所述相同的实验方案。以游离碱的形式得到产物(白色固体)。熔点：164-167℃。
NMR1H(400MHz，DMSO d6，δ)：1.86(m，2H，CH2)；2.35(m，2H，CH2)；2.55(m，2H，CH2)；6.37(宽s，2H，NH2)；6.76(m，3H，芳族)；6.87(m，2H，芳族)；6.96(m，1H，噻吩)；7.10(m，3H，噻吩)；7.18(m，2H，芳族)；7.25(m，1H，芳族)；7.33(s，1H，NH)；7.52(m，1H，噻吩)；7.73(m，1H，噻吩)；9.36(s，1H，NH-CO)。
IR：νC＝O(酰胺)：1627cm-1；νC＝N(脒)∶1591cm-1。
实施例5：4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯丁酰胺盐酸盐： 5
采用与实施例2所述相同的实验方案。得到浅橙色粉末状的盐酸盐。熔点：167-170℃。
NMR1H(400MHz，DMSO d6，δ)：1.90(m，2H，CH2)；2.35(m，2H，CH2)；2.70(m，2H，CH2)；6.70(m，1H，噻吩)；7.00(m，4H，芳族)；7.20(m，2H，芳族)；7.40(m，5H，芳族)；7.50(m，2H，芳族)；8.20(m，2H，噻吩)；8.90(s，1H，NH+)；9.85(s，1H，NH+)；9.90(s，1H，NHCO)；11.55(s，1H，NH+)。
IR：νC＝O(酰胺)：1654cm-1；νC＝N(脒)：1597cm-1。
实施例6：4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}-N-[4-(4-甲氧基苯基氨基)苯基]-苯丁酰胺盐酸盐： 6
采用与中间体2.3所述相同的实验方案，用中间体6.2代替4-氨基-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯乙酰胺。得到淡棕色粉末，收率65％。熔点：200-202℃。
NMR1H(400MHz，DMSO d6，δ)：1.91(m，2H，CH2)；2.33(m，2H，CH2)；2.67(m，2H，CH2)；3.69(s，3H，O-CH3)；4.71(宽s，1H，NH)；6.81-7.00(m，6H，芳族)；7.37-7.45(m，7H，芳族)；8.20(m，2H，噻吩)；8.90(宽s，1H，NH+)；9.87(宽s，1H，NH+)；9.92(s，1H，NH-CO)；11.67(宽s，1H，NH+)。
IR：νC＝O(酰胺)：1664cm-1；νC＝N(脒)∶1603cm-1。
实施例7：2-{4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}苯基}-乙基的[4-(苯基氨基)苯基]-氨基甲酸酯盐酸盐： 7
7.1)2-(4-硝基苯基)-乙基的[4-(苯基氨基)苯基]-氨基甲酸酯：
将1.18g(3.9mmol)三光气在氩气氛下在250ml烧瓶中溶于15ml二氯甲烷。用自动注射器在1小时内加入2g(12mmol)4-硝基苯基乙醇和1.7ml(13mmol)N，N-二甲基苯胺的40ml二氯甲烷溶液。将反应混合物于20℃搅拌数分钟，然后一次性加入2.2g(12mmol)4-氨基二苯基胺和1.7ml(13mmol)N，N-二甲基苯胺的40ml二氯甲烷溶液。于20℃搅拌1小时后，将烧瓶内的物质倒入100ml水中。将混合物用100ml二氯甲烷稀释并搅拌。倾析出有机相，用硫酸镁干燥，过滤然后真空蒸发。将得到的固体加入乙醚中，研制然后过滤。干燥后得到绿色粉末，收率22％。熔点：146.4-148℃。
NMR1H(400MHz，CDCl3，δ)：3.10(m，2H，CH2)；4.40(m，2H，CH2)；5.65(s，1H，NH)；6.50(s，1H，NH)；6.80-7.60(m，11H，芳族)；8.20(m，2H，芳族)。
7.2)2-(4-氨基苯基)-乙基的[4-(苯基氨基)苯基]-氨基甲酸酯：
采用与中间体2。2所述相同的实验方案，用中间体7.1代替4-硝基-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯乙酰胺。得到白色固体，收率48％。熔点：140-140.5℃。
NMR1H(400MHz，DMSO d6，δ)：2.75(m，2H，CH2)；4.15(m，2H，CH2)；5.20(s，2H，NH2)；6.50(m，2H，芳族)；6.70(m，1H，芳族)；7.00(m，6H，芳族)；7.15(m，2H，芳族)；7.30(m，2H，芳族)；8.00(s，1H，NH)；9.40(s，1H，NH)。
7.3)2-{4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}苯基}-乙基的[4-(苯基氨基)苯基]氨基甲酸酯盐酸盐： 7
采用与中间体2.3所述相同的实验方案，用中间体7.2代替4-氨基-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯乙酰胺。得到白色固体，收率34％。熔点：153-159℃。
NMR1H(400MHz，DMSO d6，δ)：3.00(m，2H，CH2)；4.30(m，2H，CH2)；6.60-7.70(m，14H，芳族)；8.20(m，2H，噻吩)；8.90(s，1H，NH+)；9.50(s，1H，NH-CO)；9.90(s，1H，NH+)；11.70(s，1H，NH+)。
IR：νC＝O(氨基甲酸酯)：1719cm-1；νC＝N(脒)：1598cm-1。
实施例8：N-{2-{4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}苯基}乙基}-N’-[4-(苯基氨基)苯基]-脲盐酸盐： 8
8.1)N-[2-(4-硝基苯基)-乙基]-N’-[4-(苯基氨基)苯基]-脲：
将0.5g(1.7mmol)三光气在氩气氛下在100ml烧瓶中溶于8ml二氯甲烷。用自动注射器在1小时内加入0.92g(5mmol)4-氨基二苯基胺和1.44ml(8.2mmol)二异丙基乙基胺的15ml二氯甲烷溶液。加料结束5分钟后，一次性加入1.01g(5mmol)4-硝基苯乙胺盐酸盐，随后加入1.44ml(8.2mmol)二异丙基乙基胺的10ml二氯甲烷溶液。于20℃搅拌2小时后，将反应混合物用50ml二氯甲烷和20ml水稀释。倾析出有机相并用20ml水洗涤。用硫酸镁干燥并过滤后，真空蒸除部分有机溶剂。过滤收集形成的沉淀并用二氯甲烷冲洗。得到黄色固体，收率40％。熔点：204-205℃。
NMR1H(100MHz，DMSO d6，δ)：2.96(m，2H，CH2)；3.50(m，2H，CH2-NH)；5.78(m，1H HN-CH2)；6.45(宽s，1H，Ph-NH-CO)；6.72-7.49(m，11H，芳族)；7.81(宽s，1H，NH)；8.15(m，2H，芳族)。
8.2)N-[2-(4-氨基苯基)-乙基]-N’-[4-(苯基氨基)苯基]-脲：
将中间体8.1(0.68g，1.81mmol)在40ml THF/乙醇混合物(3/1)中的溶液和0.1g 10％Pd/C加入到装有机械搅拌器的不锈钢高压釜中。将反应混合物在氢气压力(1.5巴)下于20℃搅拌1小时。然后滤除Pd/C并将滤液真空浓缩。将得到的固体依次用乙酸乙酯和二氯甲烷洗涤。得到淡棕色粉末，收率61％。熔点＞260℃。
NMR1H(100MHz，DMSO d6，δ)：2.70(m，2H，CH2)；3.40(m，2H，CH2-NH)；5.18(宽s，2H，NH2)；6.07(m，1H，HN-CH2)；6.60-7.45(m，13H，芳族)；8.00(宽s，1H，NH)；8.41(宽s，1H，Ph-NH-CO)。
8.3)N-{2-{4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}苯基}乙基}-N’-[4-(苯基氨基)苯基]-脲盐酸盐： 8
将0.38g(1.10mmol)中间体8.2和0.34g(1.21mmol)S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺氢碘酸盐在50ml烧瓶中溶于20ml异丙醇。将反应混合物于60℃搅拌20小时。真空蒸除溶剂后，将残余物加入50ml1/1饱和碳酸钠溶液和乙酸乙酯的混合物中。将反应液剧烈搅拌一段时间后出现沉淀。过滤收集沉淀，依次用乙酸乙酯和水冲洗。干燥后，将沉淀在硅胶柱上纯化(洗脱剂THF)。收集纯净馏份然后真空浓缩。将得到的固体(300mg)重新溶于80ml THF并向其中加入2ml 1N氯化氢的乙醚溶液。形成盐酸盐沉淀，滤出沉淀并依次用THF和乙醚洗涤得到浅灰色粉末。熔点：产物变为泡沫。
NMR1H(400MHz，DMSO d6，δ)：2.80(m，2H，CH2)；3.37(m，2H，CH2)；4.46(宽s，1H，NH)；6.40(宽s，1H，NH-CH2)；6.70(m，1H，噻吩)；6.94(m，4H，芳族)；7.15(m，2H，芳族)；7.28(m，2H，芳族)；7.40(m，5H，芳族)；8.17(m，2H，噻吩)；8.78(宽s，1H，Ph-NH-CO)；8.93(宽s，1H，NH+)；9.84(宽s，1H，NH+)；11.52(宽s，1H，NH+)。
IR：νC＝O(脲)：1654cm-1；νC＝N(脒)：1598cm-1。
实施例9：4-{4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}苯基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-1-哌嗪乙酰胺盐酸盐： 9
9.1)4-(硝基苯基)-1-哌嗪乙酸乙酯：
将3g(14.5mmol)1-(4-硝基苯基哌嗪)和1.8ml(15.9mmol)溴乙酸乙酯在100ml烧瓶中溶于60ml二氯甲烷。加入2.42ml(17.4mmol)三乙胺后，将反应混合物于20℃搅拌1小时。然后将溶液倒入100ml水中并用100ml二氯甲烷萃取。倾析后，将有机相用硫酸镁干燥，过滤然后真空浓缩。将得到的固体加入乙醚中，研制然后过滤。得到黄色粉末，收率89％。熔点：122.1-122.5℃。
NMR1H(400MHz，CDCl3，δ)：1.3(t，3H，CH3，J＝7Hz)；2.75(m，4H，哌嗪)；3.30(s，2H，CO-CH2)；3.50(m，4H，哌嗪)；4.20(q，2H，CH2-CH3，J＝7Hz)；7.45(AB，4H，Ph-NO2)。
9.2)4-(硝基苯基)-1-哌嗪乙酸：
将32.4ml 1M氢氧化锂水溶液于20℃下滴加到含有3.8g(13mmol)中间体9.1的80ml THF溶液的烧瓶中。搅拌1小时后，将反应混合物用2N盐酸酸化至pH＝5。滤出形成的沉淀并用最少量的THF和水洗涤。该产物直接用于随后的步骤。
NMR1H(100MHz，D2O，δ)：3.30(m，4H，哌嗪)；3.60(m，6H，哌嗪+CO-CH2)；7.45(AB，4H，Ph-NO2)。
9.3)4-(4-硝基苯基)-N-[4-(苯基氨基)苯基]-1-哌嗪乙酰胺：
采用与中间体2.1所述相同的方案，用中间体9.2代替4-硝基苯乙酸。得到黄色固体，收率84％。
熔点：212-213℃。
NMR1H(400MHz，CDCl3，δ)：2.80(m，4H，哌嗪)；3.25(s，2H，CO-CH2)；3.50(m，4H，哌嗪)；5.70(s，1H，NH)；6.90(m，3H，芳族)；7.10(m，4H，芳族)；7.30(m，2H，芳族)；7.85(AB，4H，Ph-NO2)；8.90(s，1H，NHCO)。
9.4)4-(4-氨基苯基)-N-[4-(苯基氨基)苯基]-1-哌嗪乙酰胺：
采用与中间体2.2所述相同的方案，用中间体9.3代替4-硝基-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯乙酰胺。得到棕色油，收率71％。
NMR1H(400MHz，CDCl3，δ)：2.80(m，4H，哌嗪)；3.15(m，4H，哌嗪)；3.20(s，2H，CO-CH2)；5.70(s，1H，NH)；6.70(m，2H，芳族)；6.90(m，3H，芳族)；7.10(m，4H，芳族)；7.30(m，2H，芳族)；7.50(m，2H，芳族)；9.10(s，1H，NHCO)。
9.5)4-{4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}苯基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-1-哌嗪乙酰胺盐酸盐： 9
采用与中间体2.3所述相同的方案，用中间体9.4代替4-氨基-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯乙酰胺。得到黄色固体，收率30％。熔点：230-240℃。
NMR1H(400MHz，DMSO d6，δ)：3.10-3.50(m，4H，哌嗪)；3.65(m，2H，哌嗪)；3.90(m，2H，哌嗪)；4.30(s，2H，CO-CH2)；6.80(m，1H，噻吩)；6.90-7.40(m，11H，芳族)；7.50(m，2H，芳族)；8.15(m，2H，噻吩)；8.75(s，1H，NH+)；9.80(s，1H，NH+)；10.9(m，2H，NHCO+NH+)；11.40(s，1H，NH+)。
IR：νC＝O(酰胺)：1680cm-1；νC＝N(脒)：1512cm-1。
实施例10：1-{[(4-苯基氨基)苯基氨基]羰基}-4-{4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}苯基}-哌嗪盐酸盐： 10
采用与实施例8所述相同的实验方案。将产物在与化合物 2相同的条件下成盐，所不同的是用THF代替甲醇。得到黄色粉末。熔点：239-240℃。
NMR1H(400MHz，DMSO d6，δ)：3.30(宽s，4H，哌嗪)；3.70(宽s，4H，哌嗪)；5.80(宽s，1H，NH)；6.73(m，1H，噻吩)；6.98(m，4H，芳族)；7.17(m，2H，芳族)；7.28-7.37(m，7H，芳族)；8.16(m，2H，噻吩)；8.65(宽s，1H，Ph-NH-CO)；8.80(宽s，1H，NH+)；9.80(宽s，1H，NH+)；11.52(宽s，1H，NH+)。
IR：νC＝O(脲)：1654cm-1；νC＝N(脒)：1597cm-1。
实施例11：4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]苯丁胺盐酸盐： 11
11.1)4-硝基-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯丁胺：
将1.12g(3mmol)4-硝基-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯丁酰胺(在与中间体2.1相同的条件下制得)在氩气氛下在250ml三颈烧瓶中溶于50ml无水THF。将溶液用冰浴冷却，然后滴加15ml(15mmol)乙硼烷/THF溶液。将反应混合物加热回流5小时。温度恢复至20℃后，缓慢滴加25ml盐酸(6N)，然后将混合物回流2小时。将溶液用冰浴冷却，然后加入20％碳酸钠溶液直至达到碱性pH。将产物用乙醚萃取(2×50ml)，将有机溶液用盐水洗涤(2×50ml)并用硫酸镁干燥。过滤并真空浓缩后，将残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯1/1)。收集纯净馏份并真空蒸发得到棕色油，收率28％。
NMR1H(400MHz，DMSO d6，δ)1.55(m，2H，CH2)；1.71(m，2H，CH2)；2.75(m，2H，CH2-芳族)；2.98(m，2H，HN-CH2)；5.29(m，1H，NH)；6.51-7.51(m，12H，芳族+NH)；8.15(m，2H，Ph-NO2)。
11.2)4-氨基-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯丁胺：
采用与中间体2.2所述相同的实验方案，用中间体11.1代替4-硝基-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯丁酰胺。得到棕色油，收率36％。
NMR1H(400MHz，DMSO d6，δ)1.55(m，4H，2xCH2)；2.44(m，2H，CH2)；2.97(m，2H，CH2)；4.81(s，2H，NH2)；5.27(m，1H，NH)；6.47-7.10(m，13H，芳族)；7.49(s，1H，NH)。
11.3)4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯丁胺盐酸盐： 11
将0.10g(0.3mmol)中间体11.2和0.11g(0.37mmol)S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺氢碘酸盐在50ml烧瓶中溶于5ml异丙醇并向其中加入0.05ml(0.6mmol)吡啶。将反应混合物于23℃搅拌20小时。真空蒸除溶剂后，将残余物用25ml饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷的混合物(1/1)溶解。倾析后，将有机相用2×25ml盐水洗涤。将有机溶液用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩并将残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：二氯甲烷+5％乙醇)。收集纯净馏份并真空浓缩。得到粉色粉末，通过向碱的丙酮溶液中加入1N氯化氢的乙醚溶液(1ml)使其成盐。于20℃搅拌1小时后，将反应混合物过滤并将粉末依次用20ml丙酮和20ml乙醚洗涤。熔点：165-166℃。
NMR1H(400MHz，DMSO d6，δ)1.71(m，4H，2xCH2)；2.66(m，2H，CH2)；3.20(m，2H，CH2)；6.85-7.41(m，14H，芳族)；8.16(m，2H，噻吩)；8.53(宽s，1H，NH)；8.87(宽s，1H，NH+)；9.83(宽s，1H，NH+)；11.19(宽s，2H，2xNH+)；11.56(宽s，1H，NH+)。
IR：νC＝N(脒)：1595cm-1。
实施例12：3-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]苯丙酰胺盐酸盐： 12
12.1)3-硝基苯基乙醇甲磺酸酯：
将用20ml二氯甲烷稀释的4.63ml(59.8mmol)甲磺酰氯滴加到用冰浴冷却的10g(59.8mmol)3-硝基苯基乙醇和8.31ml(59.8mmol)三乙胺的120ml二氯甲烷溶液中。于0℃搅拌1小时，然后于20℃搅拌2小时。然后将反应混合物真空浓缩并将残余物用125ml乙酸乙酯和100ml水溶解。搅拌并倾析后，将有机相依次用100ml水和100ml盐水洗涤。将有机溶液用硫酸镁干燥，过滤然后真空浓缩。将蒸发残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯6/4)，收集纯净馏份然后蒸发得到黄色油，收率71％。
NMR1H(100MHz，CDCl3，δ)：3.00(s，3H，CH3)；3.20(t，2H，CH2，J＝5.8Hz)；4.50(t，2H，CH2)；7.60(m，2H，芳族)；8.20(m，2H，芳族)。
12.2)3-硝基苯-丙腈：
将0.49g(10mmol)NaCN在氩气氛下一次性加入到含有1.22g(5mmol)中间体12.1的20ml无水DMF溶液的100ml烧瓶中。将反应混合物于60℃加热3小时，然后使温度恢复至20℃，倒入100ml水中。将溶液用5×50ml乙酸乙酯萃取，收集有机相并依次用100ml水和100ml盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，将有机溶液真空浓缩并将残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯：7/3)。收集纯净馏份然后真空浓缩得到浅黄色粉末，收率78％。熔点86-88℃。
NMR1H(100MHz，CDCl3，δ)：2.70(t，2H，CH2，J＝5.8Hz)；3.10(t，2H，CH2)；7.60(m，2H，芳族)；8.20(m，2H，芳族)。
12.3)3-硝基苯丙酸：
将2.33g(19.2mmol)中间体12.2在100ml 10％盐酸水溶液和100ml乙醇中的溶液回流72小时。使温度恢复至20℃，然后将反应混合物真空浓缩至干。将残余物用100ml乙酸乙酯溶解并用3×100ml水和50ml盐水洗涤。用硫酸钠干燥后，将有机溶液过滤并真空浓缩。将蒸发残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯95/5至80/20)。得到浅黄色粉末，收率21％。熔点：107-109℃。
NMR1H(100MHz，CDCl3，δ)：2.70(t，2H，CH2)；3.10(m，2H，CH2)；5.40(宽s，1H)；7.50(m，2H，芳族)；8.10(m，2H，芳族)。
12.4)3-硝基-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯丙酰胺：
采用与中间体2.1所述相同的实验方案，用中间体12.3代替4-硝基苯乙酸。得到棕色粉末，收率70％。熔点：130-132℃。
NMR1H(100MHz，CDCl3，δ)：2.70(t，2H，CH2，J＝5.8Hz)；3.20(t，2H，CH2)；5.70(宽s，1H，NH)；6.90-7.60(m，13H，芳族)。
12.5)3-氨基-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯丙酰胺：
采用与中间体2.2所述相同的实验方案，用中间体12.4代替4-硝基-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯乙酰胺。得到白色粉末，收率64％。
熔点：164-166℃。
NMR1H(CDCl3，100MHz，δ)：2.80(m，2H，CH2)；3.50(m，2H，CH2)；5.10(宽s，2H，NH2)；6.50(m，3H，芳族)；6.80-7.45(m，8H，芳族)；7.60(m，2H，芳族)；8.15(s，1H，NH)；9.88(s，1H，NH-CO)。
12.6)3-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]苯丙酰胺盐酸盐： 12
采用与中间体2.3所述相同的实验方案，用中间体12.5代替4-氨基-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯乙酰胺。成盐后得到淡棕色粉末，收率78％。熔点：228-230℃。
NMR1H(400MHz，DMSO d6，δ)：2.70(m，2H，CH2)；2.96(m，2H，CH2)；5.20(宽s，1H，NH)；6.74(m，1H，噻吩)；7.00(m，4H，芳族)；7.19(m，2H，芳族)；7.29(m，1H，芳族)；7.39(m，3H，芳族)；7.47(m，3H，芳族)；8.18(m，2H，噻吩)；8.96(宽s，1H，NH+)；9.90(宽s，1H，NH+)；10.07(s，1H，NH-CO)；11.60(宽s，1H，NH+)。
IR：νC＝O(酰胺)：1649cm-1；νC＝N(脒)：1596cm-1。
实施例13：4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-[2-(4-甲苯氨基)苯基]丁酰胺： 13
13.1)N’-(4-甲基苯基)-1，2-苯二胺：
在以上关于中间体2.2所描述的条件下，在Pd/C的存在下在乙醇中完成N-(4-甲基苯基)-2-硝基苯胺(《合成》(Synthesis)(1990)430)的硝基功能基的还原。得到半油-半结晶形式的紫色产物，收率90％。
13.2)4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-[2-(4-甲苯氨基)苯基]丁酰胺：
采用与实施例2所述相同的实验方案，用4-硝基苯基丁酸和中间体13.1作为原料。以游离碱的形式分离出产物。白色固体。熔点：66-68℃。
实施例14：4-苯氨基苯基-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)丁酸酯： 14
14.1)4-(4-硝基苯基)丁酸4-苯氨基苯基酯：
将0.98g(6.02mmol)1，1’-羰基二咪唑于20℃下缓慢加入到1.25g(5.96mmol)4-硝基苯基丁酸的25ml CH2Cl2溶液中。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入1g(5.42mmol)4-羟基-二苯基胺。搅拌3小时后，通过加入3ml MeOH停止反应并真空蒸除溶剂。将蒸发残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯：100/0至80/20)。得到黄色固体，收率89％。
14.2)：4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)丁酸4-苯氨基苯基酯：
采用与中间体2.2和2.3所述相同的实验方案，用中间体14.1作为原料。以游离碱的形式分离出产物。浅黄色固体。熔点：147-148℃。
实施例15：4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-[2-(4-甲苯氨基)苯基]丁酰胺： 15
15.1)N-{4-[4-(硝基苯基)丁氧基]苯基}-N-苯基胺：
将2.0g(10.88mmol)4-羟基-二苯基胺、2.0ml(12mmol)4-(4-硝基苯基)-1-丁醇和1.66ml(12mmol)三丁基膦依次加入到含有10ml二氯甲烷的烧瓶中。然后滴加1.90ml(12mmol)偶氮二甲酸二乙酯并将反应混合物于20℃搅拌16小时。真空蒸除溶剂并将残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯：100/0至80/20)。得到深红色油状的预期产物，收率35％。
15.2)N’-{4-[4-(4-苯氨基苯氧基)丁基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺：
采用与中间体2.2和2.3所述相同的实验方案，用中间体14.1作为原料。以游离碱的形式分离出产物。白色固体。熔点：120-121℃。
实施例16：N’-{4-[4-(3-苯氨基苯氧基)丁基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺： 16
采用与实施例15所述相同的实验方案，用3-羟基-二苯基胺作为原料。以游离碱的形式分离出产物。白色固体。熔点：73-74℃。
实施例17：N’-(9H-咔唑-3-基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺： 17
采用与实施例1所述相同的实验方案，用3-氨基咔唑(Pharmazie(1993)48(11)，817-820)作为原料。以游离碱的形式分离出产物。淡棕色固体。熔点：243-244℃。
实施例18：4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-(9H-咔唑-3-基)丁酰胺盐酸盐： 18
采用与实施例2所述相同的实验方案，用3-氨基咔唑(Pharmazie(1993)48(11)，817-820)和4-硝基苯基丁酸作为原料。淡棕色固体。熔点＞250℃。
MS：MH+：452.2。
实施例19：N’-[4-(10H-吩噻嗪-2-基氧基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺氢碘酸盐： 19
19.1)2-(4-硝基苯氧基)-10H-吩噻嗪：
将1.1g(5.11mmol)2-羟基-10H-吩噻嗪(《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)(1992)35，716)、1.34g(9.71mmol)K2CO3和0.94g(6.64mmol)4-氟-1-硝基苯在氩气氛下在烧瓶中在25ml无水DMF中混合。将反应混合物于70℃加热18小时。然后真空蒸除溶剂并将残余物加入50ml乙酸乙酯和50ml水中。将搅拌和倾析后，将有机相用50ml盐水洗涤。将有机溶液用硫酸镁干燥，过滤然后真空浓缩。将残余物用二异丙基醚结晶。干燥后得到黄色固体，收率83％。熔点：210-211℃。
19.2)N’-[4-(10H-吩噻嗪-2-基氧基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺氢碘酸盐：
采用与中间体2.2和2.3所述相同的实验方案，用中间体19.1作为原料。预期的最终产物直接从反应混合物中析出沉淀，将其通过过滤分离并用异丙醇洗涤。黄色固体。熔点：175-180℃。
实施例20：N’-{4-[(10-甲基-10H-吩噻嗪-2-基)氧基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺盐酸盐： 20
20.1)10-甲基-10H-吩噻嗪-2-基4-硝基苯基醚：
将0.014g(0.58mmol)NaH(60％)在氩气氛下加入到含有0.1g(0.29mmol)中间体19.1的10ml无水DMF溶液的烧瓶中。于20℃搅拌16小时。然后于20℃在搅拌下向反应混合物中加入0.04ml(0.58mmol)MeI。反应结束时，将全部反应混合物倒入50ml冰冷的水中并将产物用50ml乙酸乙酯萃取。倾析出有机相，用50ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤然后真空浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯：80/20)。得到橙色油，收率50％。
20.2)N’-{4-[(10-甲基-10H-吩噻嗪-2-基)氧基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺盐酸盐：
采用与中间体2.2和2.3所述相同的实验方案，用中间体20.1作为原料。得到白色固体。熔点：256-257℃。
实施例21：4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-(10H-吩噻嗪-3-基)丁酰胺盐酸盐： 21
21.1)3-氨基-10H-吩噻嗪：
在关于中间体2.2所描述的条件下将3-硝基一10H-吩噻嗪(《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)(1972)37，2691)的硝基功能基在Pd/C的存在下在EtOH/THF混合物中还原。得到灰色固体，收率97％。熔点：150-156℃。
21.2)4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-(10H-吩噻嗪-3-基)丁酰胺盐酸盐：
采用与实施例2所述相同的实验方案，用4-硝基苯基丁酸和中间体21.1作为原料。浅绿色固体。熔点：170-176℃。
实施例22：N’-(4-{4-[2-(10H-吩噻嗪-2-基氧基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺二盐酸盐： 22
22.1)2-[4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]-1-乙醇：
将7.5g(60mmol)2-溴乙醇在氩气氛下加入到10.35g(50mmol)1-(4-硝基苯基)哌嗪、7.6g(55mmol)K2CO3和9ml(65mmol)Et3N在200ml CH2Cl2中的混合物中。将反应混合物于45℃加热18小时。然后将反应混合物用50ml水稀释，搅拌然后倾析。将有机相用50ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤然后真空浓缩。将残余物用二异丙基醚结晶。得到黄色固体，收率89％。熔点：98-99℃。
22.2)1-(2-溴乙基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪：
将8.6g(26mmol)CBr4加入到5g(20mmol)中间体22.1的75mlCH2Cl2溶液中。将反应液用冰浴冷却，然后分批加入6.3g(24mmol)三苯膦。于20℃搅拌2小时。加入50ml水，搅拌然后倾析，然后将有机相用50ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤然后真空浓缩。将蒸发残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：CH2Cl2/EtOH：95/5)，然后用乙醚结晶。得到黄橙色固体，收率40％。熔点：134-135℃。
22.3)2-{2-[4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]乙氧基}-10H-吩噻嗪：
采用与中间体19.1所述相同的实验方案，用中间体22.2作为原料。得到黄色固体，收率43％。熔点：224-225℃。
22.4)N’-(4-{4-[2-(10H-吩噻嗪-2-基氧基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺二盐酸盐：
采用与中间体2.2和2.3所述相同的实验方案，用中间体22.3作为原料。淡棕色固体。熔点：198-200℃。
实施例23：4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-[4-(4-甲苯氨基)苯基]丁酰胺盐酸盐： 23
23.1)N’-(4-甲基苯基)-1，4-苯二胺：
在关于中间体2.2所述的条件下将N-(4-甲基苯基)-4-硝基苯胺(《印度化学杂志》(Indian J.Chem.)(1981)20B，611-613)的硝基功能基在Pd/C的存在下在乙醇中还原。得到灰色固体，收率85％。23.2)4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-[4-(4-甲苯氨基)苯基]丁酰胺盐酸盐：
采用与实施例2所述相同的实验方案，用中间体22.3和4-硝基苯基丁酸作为原料。黄色固体。熔点：142-145℃。
实施例24：4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)丁酸3-苯氨基苯基酯： 24
采用与实施例14所述相同的实验方案，用3-羟基-二苯基胺和4-硝基苯基丁酸作为原料。白色固体。熔点：110-112℃。
实施例25：2-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-[2-(9H-咔唑-4-基氧基)乙基]乙酰胺盐酸盐： 25
25.1)3-(2-溴乙氧基)-9H-咔唑：
将1.83g(10mmol)4-羟基咔唑(《化学会志》(J.Chem.Soc.)(1955)，3475-3477；《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)(1964)7，158-161)、1.08ml(12.5mmol)1，2-二溴乙烷和2.6ml(10.5mmol)4M氢氧化钠水溶液在2ml水中的混合物加热回流5小时。当温度恢复至20℃后，将产物用2×30ml CH2Cl2萃取。收集有机溶液，然后依次用20ml水和20ml盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，过滤然后真空浓缩，将残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯：80/20)。得到淡棕色粉末，收率32％。熔点：135-136℃。
25.2)3-(2-叠氮基乙氧基)-9H-咔唑：
将0.9g(3.1mmol)中间体25.1和0.20g(3.1mmol)NaN3在10mlDMF中的混合物于70℃加热1小时。然后将反应混合物倒入30ml冰水混合物中。加热50ml乙酸乙酯并搅拌后，倾析出有机相并依次用20ml水和20ml盐水洗涤。将有机溶液用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩。干燥后得到淡棕色粉末(定量收率)，该产物直接用于随后的步骤。
25.3)2-(9H-咔唑-3-基氧基)乙基胺：
将中间体25.2的50ml EtOH溶液和0.3g Pd/C(10％)加入到装有机械搅拌器的不锈钢高压釜中。将反应混合物于25℃在1.5巴氢气氛下搅拌2小时。滤除Pd/C并将滤液真空浓缩至干。将残余物用乙醚溶解，滤出形成的结晶并用大量乙醚冲洗。干燥后得到白色粉末，收率82％。熔点：145-146℃。
25.4)2-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-[2-(9H-咔唑-4-基氧基)乙基]乙酰胺盐酸盐：
采用与实施例2所述相同的实验方案，用中间体25.3和4-硝基苯基丁酸作为原料。淡棕色固体。熔点：233-234℃。
实施例26：N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-2-苯氨基苯甲酰胺盐酸盐： 26
采用与实施例2所述相同的实验方案，用N-苯基邻氨基苯甲酸和4-硝基苯乙基胺作为原料。浅黄色固体。熔点：163-165℃。
实施例27：N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-2-(2，3-二甲基苯氨基)苯甲酰胺盐酸盐： 27
采用与实施例2所述相同的实验方案，用甲芬那酸和4-硝基苯乙基胺作为原料。浅黄色固体。熔点：168-170℃。
实施例28：N’-{4-[4-(2-苯氨基苯甲酰基)-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺二盐酸盐： 28
采用与实施例2所述相同的实验方案，用N-苯基邻氨基苯甲酸和4-硝基苯基哌嗪作为原料。浅黄色固体。熔点：168-170℃。
实施例29：N’-(4-{4-[2-(2，3-二甲基苯氨基)苯甲酰基]-1-哌嗪基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺二盐酸盐： 29
采用与实施例2所述相同的实验方案，用甲芬那酸和4-硝基苯基哌嗪作为原料。浅黄色固体。熔点：166-168℃。
实施例30：4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-(4-苯氧基苯基)丁酰胺盐酸盐： 30
采用与实施例14所述相同的实验方案，用4-硝基苯基丁酸和4-苯氧基苯酚作为原料。浅黄色固体。熔点：119-123℃。
实施例31：N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-4-(4-羟基苯氧基)苯甲酰胺盐酸盐： 31
采用与实施例2所述相同的实验方案，用4-(4-羟基苯氧基)苯甲酸和4-硝基苯乙基胺作为原料。浅黄色固体。熔点：155-157℃。
实施例32：N-[2-(9H-咔唑-4-基氧基)乙基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺：32
采用与中间体2.3所述相同的实验方案，用中间体25.3作为原料。以游离碱的形式分离出预期产物。白色固体。熔点：180-181℃。
实施例33：N-[3-(9H-咔唑-4-基氧基)丙基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺：33
33.1)2-[3-(9H-咔唑-4-基氧基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)二酮：
将1g(5.46mmol)4-羟基咔唑(《化学会志》(J.Chem.Soc.)(1955)，3475-3477；《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)(1964)7，158-161)在氩气氛下加入到0.23g(5.73mmol)NaH(60％)的20ml无水DMF悬浮液中。于20℃搅拌30分钟后，向反应混合物中滴加1.46g(5.46mmol)3-溴丙基邻苯二甲酰亚胺的10ml无水DMF溶液。将反应混合物于80℃搅拌16小时。当温度恢复20℃后，加入5ml水并将混合物真空浓缩。将残余物用300ml CH2Cl2溶解并将有机溶液依次用50ml 1M NaOH、100ml水和100ml盐水洗涤。用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩后，得到油状残余物，该油状残余物缓慢结晶。将结晶用乙醚洗涤。得到淡棕色固体，收率40％。熔点：171-172℃。
33.2)3-(9H-咔唑-4-基氧基)丙基胺：
将0.13ml(3.24mmol)水合肼的5ml乙醇溶液滴加到加热回流的0.8g(2.16mmol)中间体33.1的30ml乙醇溶液中。将反应混合物在回流下搅拌加热4小时。当温度恢复至20℃后，将产物在100ml乙酸乙酯和50ml 1M NaOH之间进行分配。倾析后，将有机相依次用50ml水和50ml盐水洗涤。将有机溶液用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩。得到淡棕色粉末，收率41％。熔点：146-147℃。
33.3)N-[3-(9H-咔唑-4-基氧基)丙基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺：
采用与中间体2.3所述相同的实验方案，用中间体33.2作为原料。以游离碱的形式分离出所需产物。淡棕色固体。熔点：189-190℃。
实施例34：N-{4-[4-(10H-吩噻嗪-2-基氧基)丁基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺氢碘酸盐： 34
采用与实施例15所述相同的实验方案，用4-(4-硝基苯基)-1-丁醇和2-羟基-10H-吩噻嗪(《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)(1992)35，716)作为原料。预期的最终产物直接从反应混合物中析出沉淀，过滤收集沉淀并用异丙醇洗涤。黄色固体。熔点：262-270℃。
实施例35：3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基)氨基]-N-(4-苯氨基苯基)丙酰胺三盐酸盐： 35
35.1)3-(4-苯氨基苯氨基)-3-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯：
采用与中间体2.1所述相同的实验方案，用Boc-β-丙氨酸和4-氨基二苯基胺作为原料。在硅胶柱上迅速过滤(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯：1/1)后，以定量收率得到预期产物。
35.2)3-氨基-N-(4-苯氨基苯基)丙酰胺：
将15g(42.2mmol)中间体35.1溶于300ml乙酸乙酯并加入120ml6N HCl水溶液。将反应混合物于20℃剧烈搅拌1小时。倾析后，回收水相并通过加入2M氢氧化钠水溶液调至碱性(pH＞11)。然后将产物用2×50ml CH2Cl2萃取并将有机相用50ml盐水洗涤。用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩后，将残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：CH2Cl2/EtOH/NH4OH(20％)：20/5/0.5)。得到紫色粉末，收率73％。熔点：108-110℃。
35.3)N-(4-苯氨基苯基)一3-[(3-硝基苄基)氨基]丙酰胺：
将1.40g(5.5mmol)中间体35.2、0.92g(6mmol)3-硝基苯甲醛和3g预先活化的4埃粉状分子筛在惰性气氛下依次加入到含有100ml无水MeOH的烧瓶中。将反应混合物剧烈搅拌15小时，然后分批加入0.24g(6mmol)NaBH4。继续搅拌4小时，然后加入10ml水。15分钟后，滤出分子筛并将反应混合物用2×100ml CH2Cl2萃取。将有机相依次用50ml水和50ml盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：CH2Cl2/EtOH：20/1)。得到橙色油，收率94％。
35.4)3-[(3-氨基苄基)氨基]-N-(4-苯氨基苯基)丙酰胺：
在关于中间体2.2所描述的条件下，在Pd/C存在下在乙醇中完成中间体35.3的硝基功能基的还原。滤除Pd/C并真空浓缩后，将产物直接用于随后的步骤。35.5)3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基)氨基]-N-(4-苯氨基苯基)丙酰胺三盐酸盐：
将0.50g(1.40mmol)中间体35.4和0.50g(1.75mmol)S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺氢碘酸盐在50ml烧瓶中溶于含有0.11ml(1.40mmol)吡啶的15ml异丙醇和15ml DMF。将反应混合物于23℃搅拌20小时。真空蒸除溶剂后，将残余物用100ml 1N NaOH和乙酸乙酯(1/1)的混合物溶解。倾析后，将有机相依次用50ml水和50ml盐水洗涤。将有机溶液用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩并将残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：CH2Cl2/EtOH/NH4OH(20％)：20/5/0.5)。收集纯净馏份并真空浓缩。然后将混合物溶于甲醇并通过加入1N HCl的乙醚溶液(10ml)成盐。于20℃搅拌1小时后，将反应混合物真空浓缩得到浅黄色粉末。熔点：184-186℃。
实施例36：N’-(4-{2-[(10H-吩噻嗪-3-基甲基)氨基]乙基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺： 36
采用与中间体35.3、35.4和35.5所述相同的实验方案，用10H-吩噻嗪-3-甲醛(《化学会志》(J.Chem.Soc.)(1951)，1834；《法国化学学会通报》(Bull.Soc.Chim.Fr.)(1969)，1769)和4-硝基苯乙基胺作为原料。淡棕色泡沫。MS：MH+：457.1。
实施例37：N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-2-甲氧基-10H-吩噻嗪-1-甲酰胺盐酸盐： 37
采用与实施例2所述相同的实验方案，用2-甲氧基-10H-吩噻嗪-1-甲酸(《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)(1992)35(4)，716-724)和4-硝基苯乙基胺作为原料。浅黄色固体。熔点＞200℃(分解)。
实施例38：N’-[4-(2-{[(2-甲氧基-10H-吩噻嗪-1-基)甲基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺： 38
38.1)2-甲氧基-10H-吩噻嗪-1-甲醛：
将4.6g(20mmol)2-甲氧基-10H-吩噻嗪在氢气氛下在三颈烧瓶中溶于140ml无水乙醚。然后于20℃下滴加20ml(50mmol)nBuLi(2.5M)的己烷溶液。将反应混合物于20℃搅拌3小时，然后滴加6.2ml(80mmol)无水DMF。于20℃继续搅拌15小时。然后将反应混合物倒入150ml冰冷的水中并将产物用2×200ml乙酸乙酯萃取。将有机溶液用100ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤然后真空浓缩。将蒸发残余物用二异丙基醚溶解，过滤然后干燥得到红色固体状产物，收率30％。熔点：155-160℃。
38.2)N’-[4-(2-{[(2-甲氧基-10H-吩噻嗪-1-基)甲基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺：
采用与实施例36所述相同的实验方案，用中间体38.1和4-硝基苯乙基胺作为原料。灰色固体。MS：MH+：487.2。
实施例39：N’-{4-[(10H-吩噻嗪-2-基氧基)甲基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺： 39
39.1)2-[(4-硝基苄基)氧基]-10H-吩噻嗪：
将1.08g(mmol)2-羟基-10H-吩噻嗪(《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)(1992)35，716)在氩气氛下在烧瓶中溶于20ml无水THF。然后将溶液冷却至0℃并分批加入0.22g(5.5mmol)NaH(60％)。搅拌15分钟后，分批加入1.2g(5.5mmol)4-硝基苄基溴并将反应混合物于20℃搅拌15小时，然后将其倒入50ml冰冷的水中。将产物用2×25ml CH2Cl2萃取并将有机溶液依次用25ml水和25ml盐水洗涤。用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩后，将蒸发残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：CH2Cl2/EtOH：99/1至98/2)。将纯净馏份浓缩后，得到褐紫红色固体，将其用乙酸异丙酯重结晶。最后得到褐紫红色固体，收率37％。
39.2)4-[(10H-吩噻嗪-2-基氧基)甲基]苯胺：
将1.02g(4.52mmol)SnCl2·2H2O和0.29g(4.52mmol)Zn依次加入到0.65g(1.86mmol)中间体39.1在9.3ml冰醋酸和1.2ml HCl(12N)的混合物中的溶液中。将反应混合物于20℃搅拌18小时。然后通过加入30％氢氧化钠水溶液将反应混合物调至碱性。将产物用2×50ml CH2Cl2萃取。将有机溶液用50ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤然后真空浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯：1/1)。得到浅黄色固体，收率20％。熔点：＞175℃(分解)。
39.3)N’-{4-[(10H-吩噻嗪-2-基氧基)甲基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺：
采用与中间体2.3所述相同的实验方案，用中间体39.2作为原料。橙红色固体。熔点：105-116℃。
本发明产物的药理学研究
对大鼠小脑神经元组成性NO合酶影响的研究
本发明产物的抑制活性通过按照改良的Bredt和Snyder的方法(《美国国家科学院院报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，(1990)87：682-685)测定其对NO合酶将[3H]L-精氨酸转变成[3H]L-瓜氨酸的影响来确定。将Sprague-Dawley大鼠(300g-Charles River)的小脑迅速取出，于4℃切割并在1体积的提取缓冲液(HEPES 50mM，EDTA1mM，pH7.4，胃蛋白酶抑制剂A 10mg/ml，亮抑蛋白酶肽10mg/ml)中匀浆。然后将匀浆于4℃下以21000g离心15分钟。在玻璃试管中进行测定，在其中加有100μl含有100mM HEPES(pH7.4)，2mM EDTA，2.5mM CaCl2，2mM二硫苏糖醇，2mM还原的NADPH和10μg/ml钙调蛋白的保温缓冲液。加入25μl含有100nM[3H]L-精氨酸(比活性：56.4Ci/mmol，Amersham)和40μM非放射性L-精氨酸的溶液。通过加入50μl匀浆引发反应，终体积为200μl(缺的25μl是水或试验产物)。15分钟后，用2ml终止缓冲液(20mM HEPES，pH 5.5，2mM EDTA)终止反应。将样品通过1ml DOWEX树脂柱后，通过液体闪烁计数分光计定量测定放射性。上述实施例3至5、7、9至12、15、16、18、19、21、22、26、27、30、31和35至37的化合物显示低于3.5μM的IC50。
对大鼠大脑皮质脂质过氧化的影响的研究
本发明产物的抑制活性通过测定其对脂质过氧化程度的影响来确定，后者通过丙二醛的浓度来测定。由不饱和脂肪酸过氧化产生的MDA是脂质过氧化的很好的指示(H Esterbauer和KH Cheeseman，《酶学方法》(Meth.Enzymol.)(1990)186：407-421)。将体重为200至250g的雄性Sprague Dawley大鼠(Charles River)通过断头处死。取出大脑皮质，然后用Thomas potter在20mM Tris-HCl缓冲液(pH＝7.4)中匀浆。将匀浆于4℃下以50000g离心10分钟，共离心两次。将沉积物于-80℃下保存。在实验的当天，将沉积物以1g/15ml的浓度重新形成悬浮液，并于4℃下以515g离心10分钟。将上清液立即用于脂质过氧化的测定。将大鼠大脑皮质的匀浆(500μl)在试验化合物或溶剂(10μl)的存在下于37℃保温15分钟。通过加入50μl1mM FeCl2，1mM EDTA和4mM抗坏血酸引发脂质过氧化反应。于37℃保温30分钟后，通过加入50μl羟基化二叔丁基甲苯(BHT，0.2％)的溶液终止反应。通过将显色试剂(R)，N-甲基-2-苯基吲哚(650μl)与200μl匀浆于45℃反应1小时用比色法定量测定MDA。一分子MDA与两分子试剂R缩合生成稳定的生色团，其最大吸收波长等于586nm(Caldwell等，《欧洲药理学杂志》(European J.Pharmacol.)(1995)285，203-206)。上述实施例1至9、12至19、21至23、30和35至37的化合物显示出低于30μM的IC50。

Claims (12)

1.通式(I)的化合物，
其中
Ф表示亚苯基，
A表示
基团
其中R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地表示氢原子、OH基团或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，
R11表示氢原子、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，
或基团
其中R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地表示氢原子、OH基团或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基；
B表示噻吩基；
W不存在，或表示化学键或S；
X表示化学键或-(CH2)k-NR16-、-O-、-CO-、-NR16-CO-、-CO-NR16-、-O-CO-、-CO-O-、-NR16-CO-O-、-NR16-CO-NR17-基团，
k表示0或1；
Y表示化学键或选自-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、-(CH2)m-NR18-(CH2)n-、-(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n-、-(CH2)m-CO-NR18-(CH2)n-、-(CH2)m-Q-(CH2)n-的基团，
Q表示哌嗪、2-甲基哌嗪或2，5-二甲基哌嗪基团，
m和n是0至6的整数；
R16、R17和R18均表示氢原子；
或所述化合物的盐。
2.权利要求1的化合物，其特征在于：
A表示
基团
Figure C9981275200031
其中R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地表示氢原子、OH基团或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，
R11表示氢原子或甲基，
或基团
其中R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地表示氢原子、OH基团或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基；
B表示非必要地被一个或多个选自含有1-6个碳原子的直链或支链烷基、链烯基或烷氧基的基团取代的噻吩基；
Ф、W、X、k、Y、Q、m和n如权利要求1中所定义。
3.权利要求1或2所述的化合物，其特征在于：
A表示基团
Figure C9981275200041
其中R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地表示氢原子或甲基，
R11表示氢原子或甲基；
B表示噻吩基团；
W不存在，或表示单键或S；
X表示化学键或表示-(CH2)k-NR16-、-O-、-CO-、-NR16-CO-、-CO-NR16-、-O-CO-、-CO-O-、-NR16-CO-O-、-NR16-CO-NR17-基团，
k表示0或1；
Y表示化学键或选自-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、-(CH2)m-NR18-(CH2)n-、-(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n--(CH2)m-CO-NR18-(CH2)n-、-(CH2)m-Q-(CH2)n-的基团，
Q表示哌嗪，
m和n是0至6的整数；
R16、R17和R18表示氢原子。
4.权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物是如下化合物之一：-{4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}苯氧基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-乙酰胺；
-4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}-N-[2-(苯基氨基)苯基]-苯丁酰胺；
-4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯丁酰胺；
-4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}-N-[4-(4-甲氧基苯基氨基)苯基]-苯丁酰胺；
-2-{4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}苯基}-乙基[4-(苯基氨基)苯基]-氨基甲酸酯；
-N-{2-{4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}苯基}乙基}-N’-[4-(苯基氨基)苯基]-脲；
-4-{4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}苯基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-1-哌嗪-乙酰胺；
-1-{[(4-苯基氨基)苯基氨基]羰基}-4-{4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}苯基}-哌嗪；
-4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯丁胺；
-3-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯丙酰胺；
-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-[2-(4-甲苯氨基)苯基]丁酰胺；
-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}-苯基)丁酸4-苯氨基苯基酯；
-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-[2-(4-甲苯氨基)苯基]丁酰胺；
-N’-{4-[4-(3-苯氨基苯氧基)丁基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；
-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-(9H-咔唑-3-基)丁酰胺；
-N’-[4-(10H-吩噻嗪-2-基氧基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；
-N’-{4-[(10-甲基-10H-吩噻嗪-2-基)氧基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；
-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-(10H-吩噻嗪-3-基)丁酰胺；
-N’-(4-{4-[2-(10H-吩噻嗪-2-基氧基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；
-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-[4-(4-甲苯氨基)苯基]丁酰胺；
-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}-苯基)丁酸3-苯氨基苯基酯；
-2-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-[2-(9H-咔唑-4-基氧基)乙基]乙酰胺；
-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-2-苯氨基苯甲酰胺；
-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-2-(2，3-二甲基苯氨基)苯甲酰胺；
-N’-{4-[4-(2-苯氨基苯甲酰基)-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；
-N’-(4-{4-[2-(2，3-二甲基苯氨基)苯甲酰基]-1-哌嗪基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；
-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-(4-苯氧基苯基)丁酰胺；
-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-4-(4-羟基苯氧基)苯甲酰胺；
-N-{4-[4-(10H-吩噻嗪-2-基氧基)丁基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；
-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}-苄基)氨基]-N-(4-苯氨基苯基)丙酰胺；
-N’-(4-{2-[(10H-吩噻嗪-3-基甲基)氨基]乙基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；
-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-2-甲氧基-10H-吩噻嗪-1-甲酰胺；
-N’-[4-(2-{[(2-甲氧基-1 0H-吩噻嗪-1-基)甲基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；
-N’-{4-[(10H-吩噻嗪-2-基氧基)甲基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；或其一种盐。
5.权利要求4的化合物，其特征在于该化合物是如下化合物之一：
-{4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}苯氧基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-乙酰胺；
-4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}-N-[2-(苯基氨基)苯基]-苯丁酰胺；
-4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯丁酰胺；
-2-{4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}苯基}-乙基的[4-(苯基氨基)苯基]-氨基甲酸酯；
-4-{4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}苯基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-1-哌嗪-乙酰胺；
-3-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯丙酰胺；
-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-[2-(4-甲苯氨基)苯基]丁酰胺；
-N’-{4-[4-(3-苯氨基苯氧基)丁基]苯基}-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；
-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-(9H-咔唑-3-基)丁酰胺；
-N’-[4-(10H-吩噻嗪-2-基氧基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；
-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-(10H-吩噻嗪-3-基)丁酰胺；
-N’-(4-{4-[2-(10H-吩噻嗪-2-基氧基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；
-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基-N-(4-苯氧基苯基)丁酰胺；
-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基)氨基]-N-(4-苯氨基苯基)丙酰胺；
-N’-(4-{2-[(10H-吩噻嗪-3-基甲基)氨基]乙基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；
-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯乙基)-2-甲氧基-10H-吩噻嗪-1-甲酰胺；
或其一种盐。
6.权利要求5的化合物，其特征在于，该化合物是如下化合物之一：
-4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}-N-[2-(苯基氨基)苯基]-苯丁酰胺；
-4-{[2-噻吩基(亚氨基)甲基]氨基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯丁酰胺；
-N’-[4-(10H-吩噻嗪-2-基氧基)苯基]-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；
-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-(10H-吩噻嗪-3-基)丁酰胺；
-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苄基)氨基]-N-(4-苯氨基苯基)丙酰胺；
-N’-(4-{2-[(10H-吩噻嗪-3-基甲基)氨基]乙基}苯基)-2-噻吩甲亚胺酸酰胺；
或其一种盐。
7.通式(IS)的化合物，
                     A-X-Y-Ф-T
                        (IS)
其中
A表示
基团
其中R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地表示氢原子、OH基团或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，
R11表示氢原子、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，或基团
其中R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地表示氢原子、OH基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，
W不存在，或表示化学键或S；
X表示化学键或-(CH2)k-NR16-、-O-、-CO-、-NR16-CO-、-CO-NR16-、-O-CO-、-CO-O-、-NR16-CO-O-或-NR16-CO-NR17-基团，
k表示0或1；
Y表示化学键或选自-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、-(CH2)m-NR18-(CH2)n-、-(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n-、-(CH2)m-CO-NR18-(CH2)n-、-(CH2)m-Q-(CH2)n-的基团，
Q表示哌嗪、2-甲基哌嗪或2，5-二甲基哌嗪，
m和n是0至6的整数；
Ф表示亚苯基，
T表示NH2；
R16、R17和R18均表示氢原子。
8.通式(IS’)的化合物，
Figure C9981275200101
其中
A表示
基团
Figure C9981275200102
其中R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地表示氢原子、OH基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，
R11表示氢原子、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，或基团
其中R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地表示氢原子、OH基团、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，
W不存在，或表示化学键或S；
π表示氢原子或氨基甲酸酯类型的保护基；
R16表示氢原子；
m和n是0至6的整数。
9.含有至少一种权利要求1所述的化合物或其可药用盐作为活性成分的药物组合物，该药物组合物用于抑制NO合酶和/或脂质过氧化。
10.权利要求1所述的通式(I)的化合物或其可药用盐在生产用于抑制NO合酶的药物中的用途。
11.权利要求1所述的通式(I)的化合物或其可药用盐在生产用于抑制脂质过氧化的药物中的用途。
12.权利要求1所述的通式(I)的化合物或其可药用盐在生产同时具有NO合酶抑制活性和脂质过氧化抑制活性的药物中的用途。
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